特許 6824906 併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6824906

(24)【登録日】2021年1月15日

(45)【発行日】2021年2月3日

(54)【発明の名称】併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20210121BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20210121BHJP

   A61K 31/353 20060101ALI20210121BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20210121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210121BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K31/4412

   A61K31/353

   A61K39/395 N

   A61P35/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】13

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2017-559279(P2017-559279)

(86)(22)【出願日】2016年2月1日

(65)【公表番号】特表2018-503697(P2018-503697A)

(43)【公表日】2018年2月8日

(86)【国際出願番号】US2016016008

(87)【国際公開番号】WO2016126618

(87)【国際公開日】20160811

【審査請求日】2019年1月15日

(31)【優先権主張番号】62/111,030

(32)【優先日】2015年2月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515116098

【氏名又は名称】メイ ファーマ，インク．

【氏名又は名称原語表記】ＭＥＩ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．

(73)【特許権者】

【識別番号】517268038

【氏名又は名称】ザ スパニッシュ ナショナル キャンサー リサーチ センター

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＳＰＡＮＩＳＨ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＣＥＮＴＲＥ

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】特許業務法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ゴールド，ダニエル ピー．

(72)【発明者】

【氏名】キンテーラ−ファンディーニョ，ミゲル

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５４１５６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Breast Cancere Mangae.，２０１４年，Vol.3, No.2，p.173-193

【文献】 Journal of Investigative Dermatology，２００８年，Vol.128，p.2013-2023

【文献】 European Journal of Cancer，２０１４年，Vol.50，p.2057-2064

【文献】 Oncotarget，２０１４年，Vol.5, No.7，p.1846-1855

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／３５３

Ａ６１Ｋ ３１／４４１２

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効量の
（ｉ）ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブ；及び
（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）：
を含む、乳癌を治療するための医薬。

【請求項2】

前記（ｉ）は、ニンテダニブ又はレゴラフェニブである、請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

前記（ｉ）は、ニンテダニブである、請求項１に記載の医薬。

【請求項4】

前記（ｉ）は、ベバシズマブである、請求項１に記載の医薬。

【請求項5】

前記乳癌は、化学療法及び／又はハプロ幹細胞移植に対して不応性、非応答性又は抵抗性を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項6】

前記乳癌は、ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブに対して非応答性又は抵抗性を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項7】

前記（ｉ）ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブおよび（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）は、同時に又は連続して投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項8】

有効量の
（ｉ）ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブ；及び
（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）：
を含む、化学療法抵抗性の乳癌を治療するための医薬。

【請求項9】

前記乳癌は、ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブに対して抵抗性を示す、請求項８に記載の医薬。

【請求項10】

前記（ｉ）は、ニンテダニブ、ドビチニブ、又はレゴラフェニブである、請求項８に記載の医薬。

【請求項11】

前記（ｉ）は、ベバシズマブである、請求項８に記載の医薬。

【請求項12】

前記（ｉ）は、ニンテダニブである、請求項８に記載の医薬。

【請求項13】

（ｉ）ニンテダニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、又はベバシズマブ；
（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤；
を含む、癌を治療するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１５年２月２日に出願された米国特許仮出願第６２／１１１，０３０号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【背景技術】

【0002】

癌は世界中で主な死亡原因である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書では、医薬組成物、疾患の治療方法、及びキットが提供される。本明細書のある種の実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤及び解糖阻害剤を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非経口投与のための生理学的に許容される配合物を提供するための液体ビヒクルを含む。酸化的リン酸化阻害剤及び解糖阻害剤を、それを必要とする個体に投与することを含む併用療法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤は、ミトコンドリアオキシゲナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤はベンゾピラン誘導体である。いくつかの実施形態では、併用療法は、ベンゾピラン誘導体及び解糖阻害剤の投与を含む。本発明のいくつかの実施形態は、癌治療を必要とする個体への組成物の投与を含む、癌の治療方法を提供する。

【0005】

いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【化1】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0006】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、細胞増殖の調節異常に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする被検体に有効量の
（ｉ）解糖阻害剤；及び、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む方法について記述する。

【化2】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0007】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素又はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_７はメチル又は水素である。

【0008】

ある種の実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルキルであり；Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。ある種の実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素であり；Ｒ_７はアルキル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルであり；Ｒ_７はメチル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシ又はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素であり；Ｒ_７はメチル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシである。

【0009】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤はヘキソキナーゼ阻害剤である。場合によっては、ヘキソキナーゼ阻害剤は、２−デオキシグルコース、２−フルオロデオキシグルコース、又は３−ブロモピルベートである。

【0010】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤はグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。場合によっては、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は紅藻ブロモフェノールである。

【0011】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は血管新生阻害剤である。場合によっては、血管新生阻害剤はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）、ベバシズマブ（アバスチン）、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス（トーリセル）、レナリドマイド（レブリミド）、パゾパニブ（ヴォトリエント）、ラムシルマブ（サイラムザ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、サリドマイド（サロミド）、バンデタニブ（カプレルサ）、セジラニブ（レセンチン）、アキシチニブ（インライタ）、モテサニブ、バタラニブ、ドビチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、チボザニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ（スチバーガ）、フォレチニブ、テラチニブ、カボザンチニブ（コメトリク）、ニロチニブ（タシグナ）、タンヅチニブ、イマチニブ（グリベック）、ＢＭＳ−６９０５１４、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、オランチニブ、オララツマブ、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ）、ラパチニブ（タイケルブ）、バルリチニブ、ＡＥＥ−７８８、トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、ニモツズマブ、ペルツズマブ（オムニタルグ）、エルツマキソマブ、又はザルツムマブである。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）、ベバシズマブ（アバスチン）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、サリドマイド（サロミド）、又はイマチニブ（グリベック）である。ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0012】

いくつかの実施形態では、治療される疾患又は障害は癌である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、腎臓癌、膀胱癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、頭頸部癌、肺癌、黒色腫、又は血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態では、疾患又は障害は乳癌である。ある種の実施形態では、癌は、化学療法及び／又はハプロ幹細胞移植に対して不応性、非応答性、又は抵抗性を示す。いくつかの実施形態では、癌は、解糖阻害剤に対して非応答性又は抵抗性を示す。

【0013】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤及び式（ＩＩ）の化合物は、同時に又は連続して投与される。

【0014】

本明細書で提供される他の実施形態は、それを必要とする被検体に有効量の
（ｉ）解糖阻害剤；及び
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
を投与することを含む、化学療法抵抗性癌を治療する方法について記述する。

【化3】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0015】

いくつかの実施形態では、化学療法抵抗性癌は、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、腎臓癌、膀胱癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、頭頸部癌、肺癌、黒色腫、又は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、解糖阻害剤に対して抵抗性を示す。ある種の実施形態では、解糖阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0016】

本明細書ではまた、いくつかの実施形態では、癌細胞としてエネルギーのためにＡＴＰを嫌気的に産生する癌細胞及び好気的にＡＴＰを産生する癌細胞が含まれる、ヒトにおける癌細胞を死滅させる方法であって、この方法は、それを必要とする被検体に有効量の
（ｉ）解糖阻害剤；及び
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
を投与することを含む方法が提供される。

【化4】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0017】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、解糖阻害剤が充填された１つ以上の容器と、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が充填された１つ以上の容器とを含むキットについて記述する。

【化5】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）及び化合物５（ＭＥ）の連続治療による乳癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖を示す。

【図2】ビヒクルによる治療、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）による単剤治療、化合物５（ＭＥ）による単剤治療、並びにニンテダニブ（ＢＩＢＦ）及び化合物５（ＭＥ）の併用治療後の乳癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。

【図3】ビヒクル（ＶＥＨ）による治療、ドビチニブ（Ｄｏｖｉ）による単剤治療、化合物５（ＭＥ）による単剤治療、並びにドビチニブ（Ｄｏｖｉ）及び化合物５（ＭＥ）の併用治療後の乳癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。

【図4】ビヒクル（ＶＥＨ）による治療、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏ）による単剤治療、化合物５（ＭＥ）による単剤治療、並びにレゴラフェニブ（Ｒｅｇｏ）及び化合物５（ＭＥ）の併用治療後の乳癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害を示す。

【図5】ビヒクルによる治療、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）による単剤治療、化合物５（ＭＥ）による単剤治療、並びにニンテダニブ（ＢＩＢＦ）及び化合物５（ＭＥ）の併用治療後のマウス異種移植モデル（ＰＵＬＭ０２４）における非小細胞肺癌増殖阻害を示す。

【図6】ビヒクル（ＶＥＨ）による治療、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）による単剤治療、化合物５（ＭＥ）による単剤治療、並びにニンテダニブ（ＢＩＢＦ）及び化合物５（ＭＥ）の併用治療後のマウス異種移植モデル（ＥＣＢ１）における肺扁平上皮癌増殖阻害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の好ましい実施形態を図示し説明したが、こうした実施形態はあくまで例として与えられたものであることが当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、及び代用を思いつくであろう。本発明を実施するにあたって本明細書で述べた実施形態には、様々な代替例が採用され得る点が理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は発明の範囲を規定することを目的としたものであり、特許請求の範囲に含まれる方法及び構造並びにそれらの均等物を、これによって網羅することを目的としたものである。

【0020】

癌治療のための有効な療法を開発し、提供する必要性が引き続き存在する。癌治療のための組み合わせ組成物及び併用療法が本明細書に記載される。本明細書に記載の組成物及び療法は、ベンゾピラン誘導体（例えば、Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ（商標）及びＴｒｘ−１のような置換ジアリールクロマン誘導体並びにスーパーベンゾピラン）及び解糖阻害剤を含む。また、癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法、癌治療を必要とする個体において癌を治療する方法、並びに化学療法剤及び／又は放射線治療に対する癌細胞の感受性を増加させる（又は特定の化学療法に対して個体を増感する）方法も本明細書において提供される。

【0021】

特定の定義
別途注記のない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によって理解されるようなその通常の意味を与えられるべきである。

【0022】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、任意により置換されていてもよい直鎖又は任意により置換されていてもよい分枝鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れるときはいつでも、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１〜６アルキル」等の数値範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現をも包含する。

【0023】

本明細書で使用される「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」及び「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、それぞれ、１個の水素原子を除去することにより、１〜３個、１〜６個、及び１〜１２個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導された飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルが挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、１個の水素原子を除去することによって３〜２０個の炭素原子を含む単環式又は二環式の飽和炭素環式化合物から誘導される一価の基を指す。

【0025】

用語「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」は、１個の水素原子を除去することによって単環式又は二環式の飽和炭素環式化合物から誘導される一価の基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

【0026】

アルキル基又はシクロアルキル基は、任意により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜４アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、又はフェニルのうちの１つ以上により置換されていてもよい。

【0027】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、−Ｏ−脂肪族基及び−Ｏ−カルボシクリル基を含むアルキルエーテル基、即ち、−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基、脂肪族基、及びカルボシクリル基は、任意により置換されていてもよく、用語「アルキル」、「脂肪族」、及び「カルボシクリル」は本明細書で定義されている通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

【0028】

本明細書で使用される用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、先に定義したように、酸素原子を介して親分子部分に結合したＣ_１〜Ｃ_３アルキル基及びＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、及びｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。

【0030】

用語「ハロアルキル」は、水素の１個以上、例えば、１、２、３、４、又は５個がハロ原子で置換されている「アルキル」を含む。ハロアルキルは、直鎖又は分枝鎖「アルキル」単位であってよい。非限定的な例としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ_２、及びＣＢｒ_３が挙げられる。

【0031】

用語「フルオロアルキル」は、水素の１個以上、例えば、１、２、３、４、又は５個がフルオロで置換された「アルキル」を含む。フルオロアルキルは直鎖又は分枝鎖の「アルキル」単位であってもよい。好ましいフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。

【0032】

本明細書で使用される配合物、組成物、又は成分に関する用語「許容される」は、治療される被検体の全般的な健康に永続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。

【0033】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、比較的非毒性の塩、担体、又は希釈剤を含むが、これらに限定されない物質を指し、即ち、望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害なように相互作用することなく、物質を個体に投与することができる。

【0034】

用語「薬学的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは薬学的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７年）に詳細に記載しており、これは、この目的のために参照により本明細書に組み込まれる。塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、又は遊離塩基官能基を適切な有機酸と別々に反応させることによって別々に調製される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸を用いて、又はイオン交換のような他の文書化された方法論を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。

【0035】

塩への言及は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒による結晶化のプロセス中に形成されることが多い。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度のような様々な要因により、単結晶形態が支配し得る。

【0036】

本明細書で使用される用語「シクロデキストリン」は、環形成において少なくとも６〜８個の糖分子からなる環状炭化水素を指す。環の外側部分は水溶性基を含み、環の中心には、小さな分子を収容することができる比較的非極性の空洞がある。

【0037】

本明細書で使用する用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ、ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与」等は、化合物又は組成物の所望の生物学的作用部位への送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は注入等）、局所及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法と共に使用することができる投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。

【0038】

本明細書中で使用される用語「共投薬」等は、選択された治療薬の単一の患者への投与を包含することを意味し、これらの治療薬が同一若しくは異なる投与経路により、又は同時若しくは異なる時点で投与される治療計画を含むことを意図する。

【0039】

本明細書で使用される用語「有効量」は、治療される疾患又は状態の症状の１つ以上をある程度緩和する十分な量の投与される薬剤又は化合物を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の軽減及び／若しくは緩和、又は生物系の任意の他の所望の改変であり得る。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の技術を用いて決定することができる。

【0040】

本明細書で使用される用語「薬学的組み合わせ」は、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから得られる生成物を意味し、活性成分の固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び併用剤は、両方とも、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び併用剤は、特定の介在期限なしで別個の実体として、同時に、共に、又は連続して患者に投与され、このような投与は、患者の体における２つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。

【0041】

用語「患者」、「被検体」又は「個体」は同じ意味で用いられる。本明細書中で使用される場合、それらは、障害を患う個体等を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。これらの用語はいずれも、個体が医療専門家のケア及び／又は監督下にあることを必要としない。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類等の実験動物、例えば、ラット、マウス、及びモルモット等が挙げられるが、これらに限定されない哺乳類クラスの任意のメンバーである。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態では、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態において、個体はヒトである。

【0042】

本明細書中で使用される用語「治療する（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」は、疾患若しくは状態又はその１つ以上の症状を緩和、軽減又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の代謝原因を改善又は予防すること、疾患又は状態を抑制すること、例えば、疾患又は状態の進行を止めること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患又は状態の症状を止めることを含み、予防を含むことを意図している。この用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を達成することを更に含む。治療的利益とは、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、個体が依然として基礎障害に罹患しているにも関わらず、個体において改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は改善によって治療的利益が達成される。予防的利益に関しては、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある個体に、又はこの疾患の診断がなされていないにもかかわらず疾患の生理学的症状の１つ以上を報告する個体に投与される。

【0043】

用語「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得するリスクの低減（即ち、疾患に曝露されるか又は罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験も示してもいない被検体において疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようにする）を意味する。

【0044】

本明細書で使用される用語「担体」は、化合物の細胞又は組織への取り込みを促進する比較的非毒性の化合物又は薬剤を指す。

【0045】

酸化的リン酸化阻害剤又は解糖阻害剤の投与量は、絶対的又は相対的な用語で表すことができる。例えば、酸化的リン酸化阻害剤又は解糖阻害剤のいずれかの投与量は、患者に投与される酸化リン酸化阻害剤若しくは解糖阻害剤又はその薬学的に許容される塩の特定のミリグラム数（ｍｇ）として表すことができる。相対的には、本明細書における酸化的リン酸化阻害剤又は解糖阻害剤の投与量は、「ｍｇ／ｋｇ」として表すことができ、これは、患者の体重１ｋｇにつき患者に投与される酸化リン酸化阻害剤若しくは解糖阻害剤又はその薬学的に許容される塩のミリグラム数を表す。投与量はまた、患者の推定表面積の平方メートル当たりで投与される活性成分の質量を示す、ｍｇ／ｍ^２で表すこともできる。

【0046】

ベンゾピラン誘導体化合物
本発明のいくつかの実施形態は、ベンゾピラン誘導体について記述する。いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は、置換ジアリールクロマン誘導体、スーパーベンゾピラン、又はこれらの組み合わせである。

【0047】

いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は式（Ｉ）の構造又はその薬学的に許容される塩を有する。

【化6】

式中、
Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＯＯＲ_１２、ＣＯＲ_１３、（Ｏ）_ｎＣ_１〜４アルキレンＮＲ_１４Ｒ_１５、又は１個以上のヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはＮＲ_１４Ｒ_１５基によって任意により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、及びＲ_１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、ＣＯＯＲ_１２、ＣＯＲ_１３、又は１個以上のヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはＮＲ_１４Ｒ_１５基によって任意により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又は１個以上のヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはＮＲ_１４Ｒ_１５基によって任意により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり；
線

【化7】

及びＲ_２は一緒に二重結合を表すか、又は線

【化8】

は単結合を表し、並びにＲ_１１は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３フルオロアルキル、ハロ、又は１個以上のヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはＮＲ_１４Ｒ_１５基で任意により置換されていてもよいＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、又はトリアルキルシリルであり；
Ｒ_１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、又はＮＲ_１４Ｒ_１５であり；
ｎは０又は１を表し；
Ｒ_１４及びＲ_１５は、一緒になって、５員又は６員の複素環式芳香族又は複素環式を表す場合、独立して、水素又はＣ_１〜６アルキル又はＮＲ_１４Ｒ_１５を表す。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有するベンゾピラン誘導体又はその薬学的に許容される塩について記述する。

【化9】

式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり；
Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；
Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシである。他の実施形態では、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はイソプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はイソブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はｓｅｃ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はｔｅｒｔ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はペンチルオキシである。特定の実施形態では、Ｒ_１はヘキシルオキシである。更なる又は代替の実施形態では、Ｒ_１はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ_１はクロロである。他の実施形態では、Ｒ_１はヨードである。他の実施形態では、Ｒ_１はブロモである。他の実施形態では、Ｒ_１はハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_１はハロＣ_１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_１はハロＣ_１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_１はハロＣ_１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_１はモノフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_１はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_１はトリフルオロメチルである。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｒ_２はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はイソプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はイソブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はｓｅｃ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はペンチルオキシである。特定の実施形態では、Ｒ_２はヘキシルオキシである。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、アルコキシ、又はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素又はアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して水素である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はイソブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はｓｅｃ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_３はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_３はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_３はプロポキシである。更なる又は代替の実施形態では、Ｒ_３はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ_３はクロロである。他の実施形態では、Ｒ_３はヨードである。他の実施形態では、Ｒ_３はブロモである。他の実施形態では、Ｒ_３はハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３はハロＣ_１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３はハロＣ_１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_３はハロＣ_１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はモノフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_３はトリフルオロメチルである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はイソブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はｓｅｃ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_４はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_４はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_４はプロポキシである。更なる又は代替の実施形態では、Ｒ_４はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ_４はクロロである。他の実施形態では、Ｒ_４はヨードである。他の実施形態では、Ｒ_４はブロモである。他の実施形態では、Ｒ_４はハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４はハロＣ_１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４はハロＣ_１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４はハロＣ_１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はモノフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_４はトリフルオロメチルである。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ_５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はイソブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はｓｅｃ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_５はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_５はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_５はプロポキシである。更なる又は代替の実施形態では、Ｒ_５はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ_５はクロロである。他の実施形態では、Ｒ_５はヨードである。他の実施形態では、Ｒ_５はブロモである。他の実施形態では、Ｒ_５はハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_５はハロＣ_１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_５はハロＣ_１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_５はハロＣ_１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はモノフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_５はトリフルオロメチルである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｒ_６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はイソプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はイソブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はｓｅｃ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はペンチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_６はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_６はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_６はプロポキシである。更なる又は代替の実施形態では、Ｒ_６はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ_６はクロロである。他の実施形態では、Ｒ_６はヨードである。他の実施形態では、Ｒ_６はブロモである。他の実施形態では、Ｒ_６はハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６はハロＣ_１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６はハロＣ_１〜３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６はハロＣ_１〜２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はモノフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はジフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_６はトリフルオロメチルである。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｒ_７はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_７はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_７はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ_７はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ_７はエチルである。特定の実施形態では、Ｒ_７はプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ_７はイソプロピルである。代替実施形態では、Ｒ_７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ_７はメチル又は水素である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ_９はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ_９はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_９はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシである。更なる又は追加の実施形態では、Ｒ_９はＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はエトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はイソプロポキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はイソブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はｓｅｃ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はｔｅｒｔ−ブトキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はペンチルオキシである。特定の実施形態では、Ｒ_９はヘキシルオキシである。

【0058】

ある種の実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルキルであり；Ｒ_７は、アルキル又は水素であり；Ｒ_９は、ヒドロキシ又はアルコキシである。

【0059】

ある種の実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素であり；Ｒ_７はアルキル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシである。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルであり；Ｒ_７はメチル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシ又はメトキシである。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｒ_１はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_２はヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、独立して、水素であり；Ｒ_７はメチル又は水素であり；Ｒ_９はヒドロキシである。

【0062】

いくつかの実施形態では、一般式（ＩＩ）の化合物は、以下に示すように分布した置換基Ｒ_１、Ｒ_３、及びＲ_４を有する：

【化10】

【0063】

いくつかの実施形態では、一般式（ＩＩ）の化合物は、以下に示すように分布した置換基Ｒ_２、Ｒ_５、及びＲ_６を有する：

【化11】

【0064】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ−ａ）又は（ＩＩＩ−ｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物について記述する。

【化12】

【0065】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物について記述する。

【化13】

【0066】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（ＩＶ−ａ）又は（ＩＶ−ｂ）の構造を有する式（ＩＶ）の化合物について記述する。

【化14】

【0067】

いくつかの実施形態では、一般式（ＩＶ）の化合物は、以下に示すように分布した置換基Ｒ_３及びＲ_４を有する。

【化15】

【0068】

実施形態のいずれか及び全てについて、置換基は、列挙された選択肢のサブセットから選択される。

【0069】

種々の変数について上述された基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。本明細書を通して、当業者はそれらの基及び置換基を選択し、安定した部分及び化合物を提供することができる。

【0070】

例示的な化合物としては、以下の化合物又はそれらの塩若しくは誘導体が挙げられる。

【化16】

【0071】

例示的な化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物１）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物２）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物３）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（化合物４）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物６）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物７）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物８）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物９）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１０）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１１）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１２）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１３）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン（化合物１４）；
３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１５）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルクロマン−７−オール（化合物１６）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物１７）；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１８）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ｐ−トリルクロマン−７−オール（化合物１９）；
３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン（化合物２０）；
４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２１）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２２）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−アシル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２３）；
３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２４）；
３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２５）；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２６）；
４−（３−アミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２７）；及び
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）クロマン−７−オール（化合物２８）。

【0072】

本発明のある種の実施形態による化合物において、複素環上のアリール置換基は、互いに対してシス又はトランスであり得ることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の実施形態では、これらの置換基はシスである。

【0073】

本発明のいくつかの実施形態による化合物は、２つのキラル中心を含む。本発明は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに任意の割合のそれらの混合物を含む。本発明は、単離されたエナンチオマー又は対のエナンチオマーにも及ぶ。本明細書の化合物（ベンゾピラン誘導体及び上記化合物を製造するための試薬が挙げられるが、これらに限定されない）のいくつかは、不斉炭素原子を有し、従って、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応、ジアステレオマーの分離、及び個々のジアステレオマーの対応する純粋なエナンチオマーへの変換（例えば、加水分解）によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びそれらの混合物を含む全てのこのような異性体は、本明細書に記載の組成物の一部として考えられる。

【0074】

いくつかの実施形態による化合物は、ラセミ混合物である。他の実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物は、光学的に純粋な形態（例えば、光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、ｄ−及びｌ−、又は（Ｄ）及び（Ｌ）−異性体）である。ある種の好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物はｄ−異性体である。従って、いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する光学活性ｄ−異性体が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物のｄ−異性体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９５％、又は９９．９％のエナンチオマー過剰率で提供される。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物のｄ−異性体は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％超のエナンチオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は９５％超のエナンチオマー過剰率を有する。

【0075】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の特定の光学活性化合物（即ち、エナンチオマー）としては、以下が挙げられる。
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−１）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−３）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−４）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−５）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−６）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−７）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−８）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−９）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−１０）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−１１）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−１２）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−１３）；
ｄ−シス−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン（ｄ−１４）；
ｄ−シス−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−１５）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルクロマン−７−オール（ｄ−１６）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−１７）；
ｄ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−１８）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ｐ−トリルクロマン−７−オール（ｄ−１９）；
ｄ−シス−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン（ｄ−２０）；
ｄ−シス−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２１）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２２）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−アシル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２３）；
ｄ−シス−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２４）；
ｄ−シス−３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２５）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２６）；
ｄ−シス−４−（３−アミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２７）；
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２８）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−１）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−３）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−４）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−５）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−６）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−７）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−８）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−９）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−１０）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−１１）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−１２）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−１３）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン（ｌ−１４）；
ｌ−シス−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−１５）；
ｌ−シス−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルクロマン−７−オール（ｌ−１６）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−１７）；
ｌ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−１８）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ｐ−トリルクロマン−７−オール（ｌ−１９）；
ｌ−シス−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−７−メトキシクロマン（ｌ−２０）；
ｌ−シス−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２１）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２２）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−アシル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２３）；
ｌ−シス−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２４）；
ｌ−シス−３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２５）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２６）；
ｌ−シス−４−（３−アミノフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２７）；
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２８）。

【0076】

特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オールである。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールである。

【0077】

ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、ｄ−異性体である。従って、いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有する光学活性ｄ−異性体が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｄ−異性体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９５．５％、又は９９．９％のエナンチオマー過剰率で提供される。他の実施形態では、ｄ−異性体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９５．５％、又は９９．９％超のエナンチオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は９５％超のエナンチオマー過剰率を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は９８％超のエナンチオマー過剰率を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は９９％超のエナンチオマー過剰率を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は９９．９％超のエナンチオマー過剰率を有する。

【0078】

いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体はスーパーベンゾピランである。いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は、「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）（ＴＲＸＥ−００９）、「Ｃａｎｔｒｉｘｉｌ」（商標）（ＴＲＸＥ−００２、Ｔｒｘ−１）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は、「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）である。いくつかの実施形態では、ベンゾピラン誘導体は「Ｃａｎｔｒｉｘｉｌ」（商標）である。

【0079】

追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で使用される。追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を生じるために使用される代謝産物を生成する必要がある生物に投与すると代謝される。

【0080】

本明細書に記載される任意の化合物は、スキーム１及び２に示される例示的合成に従って合成され得る。例えば、化合物６及び７は、４’−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−８−メチルジヒドロダイゼインから合成される。４’−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−８−メチルジヒドロダイゼインを、無水ＴＨＦ中の４−メトキシ−３−メチルフェニルマグネシウムブロミドで処理する。反応混合物を湿潤エーテル（５０：５０のＨ_２Ｏ／Ｅｔ_２Ｏ）で処理する。得られた混合物をＥｔ_２Ｏで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をｐＴｓＯＨ及びエタノールで処理する。反応混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（０℃）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して３−アルケン中間体を得る。中間体をＰｄ触媒及びエタノールで処理する。反応混合物を低圧で３時間水素化する。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して１５ｍＬの容量にする。得られた溶液を水に加える。混合物をＥｔ_２Ｏ（３回）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を再結晶により精製し、化合物７を得る。

【0081】

【化17】

【0082】

化合物７を窒素でパージしたフラスコに移す。酢酸中の臭化水素（３３重量％）を反応混合物に滴下添加する。混合物を１３０℃で７時間加熱還流する。反応混合物を氷浴に入れ、ｐＨを６に調整する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６を得る。

【0083】

【化18】

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をプロドラッグとして調製する。「プロドラッグ」は、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。更に又は代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物における改善された溶解性も有する。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効水溶性を増加させる。限定するものではないが、プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性実体を提供する、本明細書に記載の化合物である。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）である。ある種の実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態に、１つ以上のステップ又はプロセスによって酵素的に代謝される。

【0085】

本明細書に記載の化合物のプロドラッグとしては、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれているＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５年、及びＭｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５年，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９〜３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１年，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３〜１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２年，８，１〜３８を参照のこと。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基がアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、その後ヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、カルボキシル基は、エステル又はアミド（即ち、プロドラッグ）を提供するために使用され、その後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

【0086】

プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書において規定されるような本明細書に記載の化合物を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。

【0087】

追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を生じるために使用される代謝産物を産生する必要がある生物に投与すると代謝される。

【0088】

本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される用語「代謝された」は、生物によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）を合わせたものを指す。従って、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じ得る。例えば、シトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。本明細書中に開示される化合物の代謝産物は、任意により、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析によって、又は化合物のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での肝細胞とのインキュベーション及び得られた化合物の分析によって同定される。

【0089】

解糖阻害剤
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、細胞内の解糖経路の少なくとも１つの段階を阻害することができる解糖阻害剤について記述する。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤はヘキソキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ヘキソキナーゼ阻害剤は、２−デオキシグルコース、６−フルオログルコース、６−チオグルコース、２−フルオロデオキシグルコース、３−ブロモピルベート、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ヘキソキナーゼ阻害剤は、２−デオキシグルコース、２−フルオロデオキシグルコース、３−ブロモピルベート、又はその薬学的に許容される塩である。ある種の実施形態では、解糖阻害剤は、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの同族体、類似体、及び／又は誘導体である。２−デオキシグルコース誘導体の非限定的な例としては、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−Ｌ−グルコース；２−ブロモ−Ｄ−グルコース、２−フルオロ−Ｄ−グルコース、２−ヨード−Ｄ−グルコース、６−フルオロ−Ｄ−グルコース、６−チオ−Ｄ−グルコース、７−グルコシルフルオリド、３−フルオロ−Ｄ−グルコース、４−フルオロ−Ｄ−グルコース、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの１−Ｏ−プロピルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの１−Ｏ−トリデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの１−Ｏ−ペンタデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの３−Ｏ−プロピルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの３−Ｏ−トリデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの３−Ｏ−ペンタデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの４−Ｏ−プロピルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの４−Ｏ−トリデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの４−Ｏ−ペンタデシルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの６−Ｏ−プロピルエステル、２−デオキシ−Ｄ−グルコースの６−Ｏ−トリデシルエステルが挙げられ、６−Ｏ−グリコール分解阻害剤は３−ハロピルベートである。ある種の実施形態では、３−ハロピルベートは、３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、又は３−ヨードピルベートである。

【0090】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。ある種の実施形態では、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、オキサメート又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、ヨードアセテート又はその薬学的に許容される塩）である。

【0091】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤はグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。場合によっては、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は紅藻ブロモフェノールである。

【0092】

いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は血管新生阻害剤である。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤はマルチチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、上皮成長因子（受容体）（ＥＧＦ（Ｒ））、インスリン様成長因子（受容体）（ＩＧＦ−（Ｒ））、線維芽細胞成長因子（受容体）（ＦＤＦ（Ｒ））、血小板由来成長因子（受容体）（ＰＤＧＦ（Ｒ））、肝細胞成長因子（受容体）（ＨＧＦ（Ｒ））、又は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）若しくはＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とする（例えば阻害する）薬剤；並びに、トロンボスポンジン類似体、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＭＰ−２又はＭＭＰ−９）阻害剤、サリドマイド又はサリドマイド類似体、インテグリン、アンギオスタチン、エンドスタチン、血管破壊剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤等が挙げられる。

【0093】

いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）又はＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とする（例えば、阻害する）薬剤である。ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲを標的とする（例えば、阻害する）薬剤は、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲファミリー（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３）の１つ以上のメンバーを標的とする（例えば、阻害する）化合物に関し、任意の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）リガンド（例えば、リガンド抗体又は可溶性受容体）及び任意のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、又は受容体抗体）が挙げられる。小分子ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ソラフェニブ（ネクサバール、Ｒａｆ、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＲＥＴＲの阻害剤でもある）、スニチニブ（スーテント、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、及びＰＤＧＦＲの阻害剤でもある）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４、Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの阻害剤でもある）、セジラニブ（レセンチン、ＡＺＤ−２１７１）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６、ＰＤＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、バンデタニブ（ザクチマ、ＺＤ−６４７４、ＥＧＦＲ及びＲｅｔの阻害剤でもある）、バタラニブ（ＰＤＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、モテサニブ（ＡＭＧ−７０６、ＰＤＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、ブリバニブ（ＦＧＦＲ阻害剤でもある）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ３、及びＫｉｔの阻害剤でもある）、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１、ＰＤＧＦＲ、Ｋｉｔ、及びＭＡＰの阻害剤でもある）、ＢＭＳ−６９０５１４（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ−２の阻害剤でもある）、Ｅ−７０８０（Ｋｉｔ及びＫｄｒの阻害剤でもある）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ−７３−４５０６、Ｔｅｋの阻害剤でもある）、フォレチニブ（ＸＬ−８８０、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＭｅｔの阻害剤でもある）、テラチニブ（ＢＡＹ−５７−９３５２）、ＭＧＣＤ−２６５（ｃ−ＭＥＴ、Ｔｉｅ２、及びＲｏｎの阻害剤でもある）、ドビチニブ（ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＦＧＦＲの阻害剤でもある）、ニンテダニブ（ＦＧＦＲ及びＰＤＧＦＲの阻害剤でもある）、ＸＬ−１８４（カボザンチニブ、Ｍｅｔ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔ、Ｔｅｋ、及びＫｉｔの阻害剤でもある）が挙げられるが、これらに限定されない。ＶＥＧＦ（Ｒ）を阻害する生物学的実体の例としては、ベバシズマブ（アバスチン）等の抗ＶＥＧＦリガンド抗体；アフリベルセプト（ＶＥＧＦトラップ）等の可溶性受容体；ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１ｂ）又はＩＭＣ−１８Ｆ１等の抗ＶＥＧＦ受容体抗体；ＣＴ−３２２又はＣＤＰ−７９１等のＶＥＧＦＲアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

ＰＤＧＦＲを標的とする（例えば、阻害する）薬剤は、ＰＤＧＦＲファミリーの１つ以上のメンバーを標的とする（例えば、阻害する）化合物に関し、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤（単一キナーゼ阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤のいずれかとして）並びに抗ＰＤＧＦＲ抗体が挙げられる。小分子ＰＤＧＦＲ阻害剤の例としては、ニンテダニブ（ＶＥＧＦＲ及びＦＧＦＲの阻害剤でもある）、アキシチニブ（ＶＥＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、ドビチニブ（ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＦＧＦＲの阻害剤でもある）、スニチニブ（ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、及びＫｉｔの阻害剤でもある）、モテサニブ（ＶＥＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、パゾパニブ（ＶＥＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、ニロチニブ（Ａｂｌ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、タンヅチニブ（Ｆｌｔ３及びＫｉｔの阻害剤でもある）、バタラニブ（ＶＥＧＦＲ及びＫｉｔの阻害剤でもある）、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１、ＶＥＧＦＲ、Ｋｉｔ、及びＭＡＰの阻害剤でもある）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３及びＫｉｔの阻害剤でもある）、ＴＳＵ−６８（ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）、ＫＲＮ−６３３（ＶＥＧＦＲ、Ｋｉｔ、及びＦｌｔ３の阻害剤でもある）、リニフィニブ（Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）、ソラフェニブ（ネクサバール、Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＲＥＴＲの阻害剤でもある）、イマチニブ（グリベック、Ａｂｌ及びＫｉｔの阻害剤でもある）が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤＧＦＲ抗体の例としてはＩＭＣ−３Ｇ３が挙げられる。

【0095】

ＦＧＦＲを標的とする薬剤は、ＦＧＦＲファミリーの１つ以上のメンバーを標的とする化合物に関し、線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤（単一キナーゼ阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤のいずれかとして）が挙げられる。小分子ＦＧＦＲ阻害剤の例としては、ニンテダニブ（ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲの阻害剤でもある）、ドビチニブ（ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＰＤＧＦＲの阻害剤でもある）、ＫＷ−２４４９（Ｆｌｔ３及びＡｂｌの阻害剤でもある）、ブリバニブ（ＶＥＧＦＲ阻害剤でもある）、ＴＳＵ−６８（ＰＤＧＦＲ及びＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

ＥＧＦＲを標的とする（例えば、阻害する）薬剤は、上皮成長因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ４）の１つ以上のメンバーを標的とする（例えば阻害する）化合物に関し、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーキナーゼ（単一キナーゼ阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤のいずれかとして）の１つ以上のメンバーの阻害剤及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの１つ以上のメンバーに結合する抗体が挙げられる。小分子上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤の例としては、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ、ラパチニブ（タイケルブ）、バンデタニブ（ザクチマ、ＶＥＧＦＲ、及びＲＥＴＲの阻害剤でもある）、ＢＭＳ−６９０５１４（ＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、バルリチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＡＣ−４８０、ＡＥＥ−７８８（ＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）が挙げられるが、これらに限定されない。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する抗体の例としては、抗ＥｒｂＢ１抗体であるセツキシマブ、パニツムマブ、又はニモツズマブ、抗ＥｒｂＢ２抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、ペルツズマブ（オムニタルグ）、又はエルツマキソマブ、及び抗ＥＧＦＲ抗体であるザルツムマブが挙げられる。

【0097】

ＩＧＦ（Ｒ）阻害剤は、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）ファミリー（例えば、ＩＧＦ１及び／又はＩＧＦ２）、特にチロシンキナーゼのＩＧＦＲファミリー、例えば、ＩＧＦＲ−１の１つ以上のメンバーを標的とする薬剤（単一キナーゼ阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤のいずれかとして）及び／又はインスリン受容体経路を標的とする薬剤であり、ＩＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）及び１−｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド（ＢＭＳ−７５４８０７）、並びに抗ＩＧＦ（Ｒ）抗体であるフィジツムマブ、シクスツムマブ、ダロツズマブ、ガニツマブ、及びロバツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

ＨＧＦ（Ｒ）阻害剤は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）ファミリー、特にチロシンキナーゼのＨＧＦＲファミリーの１つ以上のメンバーを標的とする薬剤（単一キナーゼ阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤のいずれかとして）であり、ＨＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるカボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔ、Ｔｅｋ、及びＫｉｔの阻害剤でもある）、クリゾチニブ（Ａｌｋの阻害剤でもある）、フォレチニブ（Ｆｌｔ３、Ｋｉｔ、及びＶＥＧＦＲの阻害剤でもある）、及びチバチニブ、並びに抗ＨＧＦ（Ｒ）抗体であるフィクラツズマブ及びオナルツズマブを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0099】

いくつかの実施形態では、血管破壊剤としては、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ、バジメザン）、コンブレタスタチンＡ４リン酸（ジブレスタット）、又はコンブレタスタチンＡ４類似体、例えば、オムブラブリン（ＡＶＥ−８０６２）が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、血管新生阻害剤はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０、バルガテフ）、ベバシズマブ（アバスチン）、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス（トーリセル）、レナリドマイド（レブリミド）、パゾパニブ（ヴォトリエント）、ラムシルマブ（サイラムザ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、サリドマイド（サロミド）、バンデタニブ（カプレルサ）、セジラニブ（レセンチン）、アキシチニブ（インライタ）、モテサニブ、バタラニブ、ドビチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、チボザニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ（スチバーガ）、フォレチニブ、テラチニブ、カボザンチニブ（コメトリク）、ニロチニブ（タシグナ）、タンヅチニブ、イマチニブ（グリベック）、ＢＭＳ−６９０５１４、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、オランチニブ、オララツマブ、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ）、ラパチニブ（タイケルブ）、バルリチニブ、ＡＥＥ−７８８、トラスツズマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、ニモツズマブ、ペルツズマブ（オムニタルグ）、エルツマキソマブ、又はザルツムマブである。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス（トーリセル）、パゾパニブ（ヴォトリエント）、アキシチニブ（インライタ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、サリドマイド（サロミド）、ドビチニブ、レゴラフェニブ（スチバーガ）、又はイマチニブ（グリベック）である。ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ドビチニブ、レゴラフェニブ（スチバーガ）、又はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ドビチニブ又はニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ドビチニブである。ある種の実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0100】

方法
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法について記述する。更に、他の実施形態では、癌治療を必要とする個体において癌を治療する方法も本明細書に記載される。特定の実施形態では、この方法は、癌又は癌細胞を酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤と接触させることを含む。ある種の実施形態では、癌又は癌細胞は、個体に存在する。特定の実施形態では、個体は癌治療を必要とする。

【0101】

他の実施形態では、細胞増殖の調節不全に関連する疾患又は障害を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は癌である。他の実施形態では、個体における癌治療に対する感受性を増加、誘発、又は回復させる方法が本明細書に提供される。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、化学療法抵抗性癌を治療する方法について記述する。特定の実施形態では、この方法は、癌又は癌細胞を酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤と接触させることを含む。ある種の実施形態では、癌又は癌細胞は、個体に存在する。特定の実施形態では、個体は癌治療を必要とする。

【0102】

いくつかの実施形態では、癌又は癌細胞は、化学療法剤、抗癌剤、又は放射線治療に対する感受性を失っている。いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤の組み合わせは、増強された効果を有する。他の実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）、解糖阻害剤、及び更なる抗癌剤の組み合わせは、増強された効果を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を化学増感し、併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を死滅させるのに必要な抗癌剤の量を低下させる。他の実施形態では、本明細書に記載の併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を化学増感し、併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を化学療法抵抗性から化学療法感受性の状態に変換する。更なる又は追加の実施形態では、本明細書に記載の併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を放射線増感し、併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を死滅させるのに必要なガンマ線照射量を低下させる。他の実施形態では、本明細書に記載の併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を放射線増感し、併用療法及び／又は組成物は、癌細胞を放射線抵抗性から放射線感受性の状態に変換する。

【0103】

いくつかの実施形態では、癌は薬物抵抗性又は化学療法抵抗性である。いくつかの実施形態では、癌は多剤抵抗性である。本明細書中で使用される場合、「薬物抵抗性癌」は、従来の一般的に知られている癌治療に抵抗性の癌である。従来の癌治療の例としては、メトトレキサート、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パミドロネート二ナトリウム、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、トレミフェン、レトロゾール、トラスツズマブ、メゲストロール、タモキシフェン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、酢酸ゴセレリン等の薬剤によるが癌治療が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、ニンテダニブに対して抵抗性である。「多剤抵抗性癌」は、複数のタイプ又はクラスの癌薬剤に抵抗性を示す癌であり、即ち、癌は、第１の作用機序を有する第１の薬物及び第２の作用機序を有する第２の薬物に抵抗性を示すことができる。

【0104】

いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤を個体に投与することを含む、個体における癌を治療する方法であって、化学療法、放射線治療、又は癌治療に伴う副作用が低減又は最小化される方法が本明細書で提供される。場合によっては、本明細書に記載の併用療法及び／又は組成物は、非癌性細胞に化学的保護及び／又は放射線防護特性を提供する。更なる又は追加の実施形態では、より少ない量の酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）、解糖阻害剤、又は更なる抗癌剤は、化学療法に伴う任意の望ましくない副作用を低減又は最小化する。化学療法、放射線治療、又は癌治療に伴う副作用の非限定的な例としては、疲労、貧血、食欲の変化、出血の問題、下痢、便秘、脱毛、嘔気、嘔吐、疼痛、末梢神経障害、腫脹、皮膚及び爪の変化、尿及び膀胱の変化、並びに嚥下困難が挙げられる。

【0105】

また、いくつかの実施形態では、個体における癌細胞を死滅させる方法であって、癌細胞は、エネルギーのためにＡＴＰを嫌気的に産生する癌細胞及び好気的にＡＴＰを産生する癌細胞を含み、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤を個体に投与することを含む方法が本明細書に記載される。

【0106】

場合によっては、癌細胞、例えば腫瘍の内核は、酸素化が不十分であり、結果として、生存のために嫌気的代謝に依存する。場合によっては、癌細胞は、エネルギーのために嫌気的にＡＴＰを産生するために、解糖経路の段階を使用する。場合によっては、これらの腫瘍細胞は、外側の増殖している好気性細胞よりもゆっくりと分裂し、その結果、急速に分裂する細胞を標的とする標準的な化学療法剤に対してより抵抗性を示す。場合によっては、嫌気性腫瘍細胞は好気性代謝（例えば、酸化的リン酸化）を標的とする化学療法剤に対して抵抗性である。場合によっては、嫌気的に増殖する細胞は多剤抵抗性（ＭＤＲ）の形態を示す。

【0107】

場合によっては、癌細胞はグルコースを高率で代謝して高レベルのＡＴＰを合成し、増強された解糖を示す。解糖経路が阻害される場合においては、癌細胞は脱出機構を発達させ、ＡＴＰを合成するためにミトコンドリア酸化的リン酸化に切り替える。場合によっては、癌細胞は、主要なエネルギー源としてミトコンドリア代謝に依存するようになる。

【0108】

いくつかの実施形態では、併用療法及び／又は組成物は、（酸化的リン酸化の阻害剤を用いて）嫌気性腫瘍細胞及び好気性腫瘍細胞を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、併用療法及び／又は組成物は、相乗的な抗腫瘍活性を提供する。場合によっては、酸化的リン酸化を阻害して好気性腫瘍細胞を嫌気性細胞に変換することにより、癌細胞を解糖阻害剤に対して超増感する。場合によっては、解糖を阻害して嫌気的腫瘍細胞を好気性細胞に変換することにより、癌細胞を酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）に対して超増感する。

【0109】

酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤の投与時間は制限されない。いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤は、個体に同時に投与される。他の実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）及び解糖阻害剤は、時間をずらして投与される。ある種の実施形態では、個体は、まず解糖阻害剤、続いて酸化的リン酸化阻害剤で治療される。ある種の実施形態では、個体は、まず酸化的リン酸化阻害剤、続いて解糖阻害剤で治療される。

【0110】

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、被検体の癌又は腫瘍を治療する方法であって、本方法は、ｉ）被検体を解糖阻害剤で治療すること；ｉｉ）被検体に陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン（又は解糖阻害剤による抗癌又は抗腫瘍治療の有効性を評価するのに適した他のイメージング処置）を行うこと；及びｉｉｉ）ステップｉｉにおけるＰＥＴスキャン（又は他のイメージング）試験処置の結果が陽性である場合（即ち、癌又は腫瘍が応答性である場合）、被検体を解糖阻害剤及び酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）で治療することを含む方法について記述する。場合によっては、ステップｉｉのＰＥＴスキャン（又は他のイメージング処置）の結果が陰性である場合（即ち、腫瘍又は癌が解糖阻害剤に不応答性である場合）、解糖阻害剤による治療が継続され、ＰＥＴスキャン（又は他のイメージング処置）は１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月後に再び行われ、その時点でステップｉｉにおけるＰＥＴスキャン（又は他のイメージング）試験処置の結果が陽性である場合（即ち、癌又は腫瘍が応答性である場合）、被検体を解糖阻害剤及び酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）で治療する。

【0111】

いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、転移性乳癌、転移性ＨＥＲ２陰性乳癌、大腸癌、直腸癌、転移性結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、白血病、肺癌（小細胞及び非小細胞の両方）、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、黒色腫、ルイス肺癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、及び脳の癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、非限定的な例として、ヒト乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、又は子宮頸癌から選択される。ある種の特定の実施形態では、癌は、ヒト乳癌又は卵巣癌である。

【0112】

被検体又は個体における腫瘍細胞は、任意のタイプの癌の一部であり得る。癌のいくつかの例としては、胆管癌；膀胱癌；膠芽腫及び髄芽腫を含む脳腫瘍；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；大腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；急性リンパ性白血病及び骨髄性白血病を含む血液学的新生物；多発性骨髄腫；ＡＩＤＳ関連の白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；ボーエン病及びパジェット病を含む上皮内新生物；肝臓癌；肺癌；ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽細胞腫；扁平上皮細胞癌を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、及び間充織細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含む肉腫；黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌；セミノーマ、非セミノーマ、奇形腫、絨毛癌等の胚腫瘍を含む精巣癌；間質性腫瘍及び胚細胞腫瘍；甲状腺癌及び髄様癌を含む甲状腺癌；並びに腺癌及びウィルムス腫瘍を含む腎臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0113】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫等を含む骨癌、聴神経腫、神経芽腫、神経膠腫、及び他の脳腫瘍を含む脳及びＣＮＳ腫瘍、脊髄腫瘍、管腺癌、転移性乳管癌を含む乳癌、大腸癌、進行結腸直腸腺癌、大腸癌、副腎皮質癌、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺腫を含む内分泌癌、胃癌、食道癌、小腸癌、肝臓癌、肝外胆管癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胆嚢癌を含む胃腸癌、睾丸癌、陰茎癌、前立腺癌を含む泌尿生殖器癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮癌／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛癌、ファローピウス管癌、子宮肉腫を含む婦人科癌、口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌を含む頭頸部癌、小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病、赤白血病、骨髄腫を含む白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ワルデンストレームマクログロブリン血を含む血液学的疾患、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮癌、ルイス肺癌、中皮腫を含む肺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ腫、網膜芽腫、眼内黒色腫を含む眼癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、扁平上皮細胞癌、メルケル細胞癌を含む皮膚癌、小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫等の軟部組織肉腫、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌、及び移行上皮癌を含む泌尿器系癌が挙げられるがこれらに限定されない様々な癌の治療に有用である。

【0114】

いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、血栓溶解性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患、難治性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は未分化白血病である。いくつかの特定の実施形態では、癌は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。非ホジキンリンパ腫の非限定的な例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。

【0115】

本明細書に記載の方法によって治療することができる他の例示的な癌としては、白血病、例えば、赤白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、並びにリンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、及び末梢Ｔ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

追加の薬剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、個体又は患者に癌治療を行うことを更に含む。ある種の実施形態では、癌治療は、非限定的な例として、少なくとも１つの抗癌剤（例えば、化学療法剤）、放射線治療、又は外科手術である。いくつかの実施形態では、（１）有効量の本明細書に記載の化合物の投与と、（２）（ｉ）有効量の更なる抗癌剤の投与、（ｉｉ）有効量のホルモン療法剤の投与、及び（ｉｉｉ）非薬物療法からなる群から選択される１〜３つの治療との組み合わせにより、癌をより効果的に予防及び／又は治療する。

【0117】

併用療法／組成物及び併用抗癌剤の投与時間は制限されない。いくつかの実施形態では、併用療法／組成物及び併用抗癌剤は、同時に個体に投与される。他の実施形態では、併用療法／組成物及び併用抗癌剤は、時間をずらして投与される。

【0118】

抗癌剤としては、化学療法剤、免疫療法剤、細胞成長因子、及びその受容体の作用を阻害する医薬等が挙げられるが、これらに限定されない。任意により使用される化学療法剤には、非限定的な例として、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、又はドキソルビシンがある。更に、化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌抗生物質、植物由来の抗癌剤等が挙げられる。

【0119】

アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸ナトリウムエストラムスチン、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロマイド、トレオスルファン、トロホスファアミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレジン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0120】

代謝拮抗剤としては、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0121】

抗癌抗生物質としては、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

植物由来の抗癌剤としては、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

免疫療法剤としては、ピシバニール、クレスチン、シゾフラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）、レバミゾール、ポリサッカリドＫ、プロコダゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0124】

細胞成長因子又は細胞成長因子受容体の作用を阻害する医薬中の細胞成長因子の非限定的な例としては、細胞増殖を促進する任意の物質が挙げられ、これらは、通常、（１）ＥＧＦ（上皮成長因子）又はこれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、ＥＧＦ、ヘレグリン等］、（２）インスリン又はこれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）−１、ＩＧＦ−２等］、（３）ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）又はこれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＦＧＦ−１０等］、（４）他の細胞成長因子［例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＴＧＦβ（トランスホーミング成長因子β）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）等］等を含む、受容体に結合することにより低濃度でその活性を示すことができる２０，０００以下の分子量を有するペプチドである。

【0125】

細胞成長因子受容体としては、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１、又はＦＧＦ受容体−２等を含む、上記の細胞成長因子に結合することができる任意の受容体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0126】

細胞成長因子の作用を阻害する医薬としては、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９、又はＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）、ＶＥＧＦに対する抗体（例えば、ベバシズマブ）、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、及びＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0127】

上記の薬物に加えて、他の抗癌剤としては、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン−コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン−ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ等）、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばアトラセンタン等）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ等）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ等）、スピロノラクトン、ミノキシジル、１１α−ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害／転移抑制剤（例えば、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸）等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

ホルモン療法剤の非限定的な例としては、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲ抑制薬（例えば、フルベストラント等）、ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害剤（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５αリダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン薬（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン等）、並びにレチノイド及びレチノイド代謝を遅延させる薬物（例えば、リアロゾール等）等並びにＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）が挙げられる。

【0129】

非薬物療法は、外科手術、放射線治療、遺伝子治療、温熱療法、寒冷療法、レーザ焼灼等、及びそれらの任意の組み合わせにより例示される。

【0130】

配合物
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、１つ以上の薬学的担体、賦形剤、助剤、結合剤、及び／又は希釈剤を更に含む、医薬組成物について記述する。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用される製剤への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容される不活性成分を用いて、従来の方法で配合される。適切な配合は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、このような開示について本明細書に参照により組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０年；並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９年）に見出される。

【0131】

本明細書に記載される任意の組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、並びに他の薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリンを任意により含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、又はそれらの組み合わせのうち１つ以上を更に含む。任意により使用される薬学的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤、又はキレート剤、並びに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としてそのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。

【0133】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性又は塩基性基を有し、従って、複数の無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで、又はその遊離形態の精製化合物を適切な酸又は塩基と個別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより、調製する。

【0134】

薬学的に許容される塩の例としては、本明細書に記載の化合物と、鉱物、有機酸、又は無機塩基との反応により調製された塩が挙げられ、当該塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリン酸塩、クロロ安息香酸塩、クロリド、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、二ニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨージド、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。

【0135】

更に、本明細書中に記載される化合物は、いくつかの実施形態では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸；並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸等の有機酸が挙げられるがこれらに限定されない薬学的に許容される無機又は有機酸と遊離塩基形態の化合物を反応させることによって形成される薬学的に許容される塩として調製される。いくつかの実施形態では、シュウ酸等の他の酸は、それ自体が薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に用いられる。

【0136】

いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩等の適切な塩基と、アンモニア又は薬学的に許容される有機第一級、第二級、若しくは第三級アミンと反応する。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４等が挙げられる。

【0137】

塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化も含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。本明細書に記載の化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換された場合に、又は有機塩基と配位結合した場合に形成される薬学的に許容される塩として調製することができる。塩基付加塩は、遊離酸形態の本明細書に記載の化合物を、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基及び水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられるが、これらに限定されない薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることによって調製される。更に、開示された化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製することができる。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で投与される。本明細書に記載の化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、これらに限定されないが、経腸経路（経口、胃又は十二指腸栄養管、肛門坐剤及び直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を含む注射又は注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔、及び局所（経皮、真皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣内を含む）投与による送達が挙げられるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物は、例えば、外科手術中の局所注入、クリーム若しくは軟膏のような局所適用、注射、カテーテル、又はインプラントによって、治療を必要とする領域に局所的に投与することができる。投与は、罹患した組織又は器官の部位に直接注射することによっても行うことができる。

【0139】

いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、若しくは錠剤等の別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルションとして提供される。いくつかの実施形態では、活性成分は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提供される。

【0140】

経口で使用することができる医薬組成物としては、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅ）、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできた軟質密封カプセルが挙げられる。錠剤は、任意により１つ以上の副成分を用いて、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性形態の活性成分を、任意により、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、表面活性剤、若しくは分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造され得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティング又は分割（ｓｃｏｒｅ）され、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように配合される。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくても、又は薬物の味を隠すか、若しくは胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長い期間にわたって持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味覚遮蔽物質、又はエチルセルロース又は酢酸酪酸セルロース等の時間遅延物質を適宜使用することができる。経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール、若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供できる。

【0141】

経口投与のための全ての配合物は、そのような投与に適した投与量でなければならない。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、並びに任意により安定剤との混合体で含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意で含み得る濃縮糖液を使用することができる。識別のため、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。

【0142】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために配合される。注射用の配合物は、単位剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器中に、防腐剤を添加して提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤のような調合剤を含み得る。組成物は、１回用量又は複数用量の容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、粉末形態で、又は使用直前に滅菌液体担体、例えば、生理食塩水若しくは発熱性物質除去蒸留水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。

【0143】

非経口投与のための医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び配合物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射溶液；並びに沈殿防止剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン等の、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤を含有してもよい。

【0144】

医薬組成物は、デポー製剤として配合することもできる。そのような長時間作用性配合物は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー若しくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と、又は難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として配合され得る。

【0145】

口腔又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で配合された錠剤、トローチ、香錠、又はゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントのような風味ベースの活性成分を含むことができる。

【0146】

医薬組成物はまた、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬又は停留浣腸のような直腸用組成物に配合されてもよい。

【0147】

医薬組成物は、局所的に、即ち、非全身投与によって投与することができる。これは、化合物が血流に著しく入り込まないように、本発明の化合物の表皮又は口腔への外用並びにこのような化合物の耳、目、及び鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、及び筋肉内投与を意味する。

【0148】

局所投与に適した医薬組成物としては、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、又はペースト等の炎症部位への皮膚浸透に適した液体又は半液体製剤、及び眼、耳、又は鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与のために、配合物の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を構成し得る。

【0149】

吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、ネブライザ、加圧パック、又はエアゾールスプレーを送達する他の便利な手段から便利に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス等の適切な噴射剤を含むことができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。あるいは、吸入又は注入による投与のために、薬学的製剤は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物と乳糖又はデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、又はブリスターパック等の単位剤形で提供され得、そこから粉末が吸入器又は注入器の助けを借りて投与され得る。

【0150】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合体で活性物質を含有する。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドとポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとポリエチレンソルビタンモノオレエート等の脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物であってよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料添加剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含み得る。

【0151】

適切な薬学的担体としては、不活性希釈剤又は充填剤、水、及び種々の有機溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、矯味剤、結合剤、賦形剤等の追加の成分を含有する。従って、経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩と、また、結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン、及びアカシアと共に用いる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、しばしば打錠目的で有用である。他の実施形態では、同様のタイプの固体組成物が、軟及び硬充填ゼラチンカプセルに用いられる。従って、好ましい物質としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与のために望ましいある種の実施形態では、その中の活性化合物は、種々の甘味剤又は香料添加剤、着色剤又は染料と、また、必要に応じて乳化剤又は沈殿防止剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせと一緒に混合される。

【0152】

いくつかの実施形態では、油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油中、又は液体パラフィン等の鉱油中に活性成分を懸濁することによって配合される。ある種の実施形態では、油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有する。更なる又は追加の実施形態では、上記のような甘味剤及び香料添加剤を添加して味のよい経口製剤を提供する。他の実施形態では、これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロール等の酸化防止剤の添加によって保存される。

【0153】

水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤、及び１つ以上の防腐剤との混合体で活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、既に上述したものによって例示される。いくつかの実施形態では、更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香料添加剤、及び着色剤もまた存在する。更なる又は追加の実施形態では、これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加によって保存される。

【0154】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である。いくつかの実施形態では、油性相は植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物である。適切な乳化剤としては、天然リン脂質、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物、例えば、モノオレイン酸ソルビタンから誘導されるエステル又は部分エステル、並びに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。更なる又は追加の実施形態では、エマルジョンは、甘味剤、香料添加剤、防腐剤、及び酸化防止剤を含有する。

【0155】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、リン酸緩衝食塩水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩水、エタノール、並びに１，３−ブタンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

更に、滅菌不揮発性油は、任意により、溶媒又は懸濁媒として使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリド等の任意の無刺激性の不揮発性油を任意により使用する。適切な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームが挙げられ、あるいは他の微粒子系を使用して、血液成分又は１つ以上の器官に対する薬剤を標的とすることができる。いくつかの実施形態では、滅菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンである。ある種の実施形態では、活性成分は、まず、大豆油とレシチンとの混合物に溶解される。次いで、油剤を水及びグリセロール混合物に導入し、マイクロエマルジョンを形成するように処理する。更なる又は追加の実施形態では、注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって個体の血流に導入される。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明の化合物の一定の血中濃度を維持するように溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利である。そのような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置が利用される。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。

【0157】

他の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態である。更なる又は追加の実施形態では、この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤を用いて配合される。いくつかの実施形態では、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての滅菌注射用溶液又は懸濁液である。更に、滅菌性不揮発性油は従来、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、いくつかの実施形態では、合成モノ又はジグリセリド等の任意の無刺激性の不揮発性油を任意により使用する。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製での使用が見出されている。

【0158】

ある種の実施形態では、医薬組成物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与される。これらの組成物は、活性成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され、従って、直腸内で溶解して薬物を放出する。そのような物質としては、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

【0159】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物は、小胞、例えば、リポソームに送達される。更なる又は代替の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は制御放出系で送達されるか、又は制御放出系を治療標的の近傍に配置することができる。一実施形態では、ポンプが使用される。

【0160】

局所使用のために、活性薬剤を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液等が使用される。本明細書で使用される場合、局所適用としては口内洗浄剤及びうがい薬が挙げられる。

【0161】

ある種の実施形態では、医薬組成物は、適切な経鼻ビヒクル及び送達装置の局所使用によって、又は経皮皮膚パッチを用いて経皮経路によって経鼻形態で投与される。経皮送達系の形態で投与するためには、用量投与は、投薬計画を通して断続的ではなく連続的なものとなる。

【0162】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、シクロデキストリンを更に含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約０．００１％〜約５０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約２％〜約４８％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約４％〜約４５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約１０％〜約４３％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約１５％〜約４０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約２０％〜約３８％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約２２％〜約３７％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。他の実施形態では、シクロデキストリンは、約２５％〜約３５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、約２８％〜約３２％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。

【0163】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、シクロデキストリンを更に含む組成物を提供し、シクロデキストリンは、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」（登録商標））である場合、約１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、又は３８％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。一実施形態では、シクロデキストリンは、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」（登録商標））である場合、約３０％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。別の実施形態では、溶解度向上剤は、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」（登録商標））である場合、約２９．４％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。

【0164】

本明細書に記載される静脈内組成物における使用に適した更なるシクロデキストリン誘導体は、当技術分野において公知であり、例えば、それぞれがその開示について本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号及び同第５，３７６，６４５号に記載される。更に、適切なシクロデキストリン誘導体の例を以下に記載する。

【0165】

本明細書に記載の組成物、方法、及びキットのある種の実施形態に有用な適切なシクロデキストリン及び誘導体としては、例えば、それぞれがそのような開示について本明細書中に参照により組み込まれる、Ｃｈａｌｌａら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ６（２）：Ｅ３２９〜Ｅ３５７（２００５年）、米国特許第５，１３４，１２７号、同第５，３７６，６４５号、同第５，８７４，４１８号に記載されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法、及びキットのある種の実施形態での使用に適したシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」（登録商標））、及びＳＢＥ−γ−ＣＤ）（Ｃｙｄｅｘ、Ｉｎｃ．、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（２−及び３−ヒドロキシプロピルを含む）、及びジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテル、並びにα−、β−、及びγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチルエーテル、エチルヒドロキシエチルエーテル、及びエチルヒドロキシプロピルエーテル等のメチル又はエチル基との更なる混合エーテル；１個以上の糖残基を含有し得るα−、β−、及びγ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシル、及びマルトトリオシル誘導体、例えば、グルコシル又はジグルコシル、マルトシル又はジマルトシル、並びにそれらの種々の混合物、例えば、マルトシル及びジマルトシル誘導体の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に用いるための特定のシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、及びジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、並びにメチル−β−シクロデキストリン、並びにそれらの混合物、例えば、マルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンが挙げられる。このようなシクロデキストリンを調製するために、例えば、その開示について本明細書中に参照により組み込まれる米国特許第５，０２４，９９８号に記載されている手順を含む任意の適切な手順を利用することができる。本明細書に記載の組成物、方法、及びキットのある種の実施形態での使用に適した他のシクロデキストリンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えば、ＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ）によるＯＲＧ２６０５４及びＯＲＧ２５９６９、ＥＡＳＴＭＡＮによるヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキルヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキルアルキルエーテル誘導体、並びにそれぞれがそのような開示について本明細書中に参照により具体的に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号、同第２００４／０１０６５７５号、同第２００４／０１０９８８８号、及び同第２００４／００６３６６３号、又は米国特許第６，６１０，６７１号、同第６，４７９，４６７号、同第６，６６０，８０４号、又は同第６，５０９，３２３号に記載されているような他の誘導体が挙げられる。

【0166】

ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．（ニュージャージー州フランダース）から得ることができる。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、「Ｅｎｃａｐｓｉｎ」（登録商標）（置換度約４）及び「Ｍｏｌｅｃｕｓｏｌ」（登録商標）（置換度約８）が挙げられるが、他の置換度を含む実施形態も利用可能であり、本発明の範囲内である。

【0167】

ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ、スイス）又はＷａｃｋｅｒ（アイオワ州）から入手可能である。本発明における使用に適した他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。例示的な水溶性誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；及びカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えば、スクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）が挙げられる。これらの物質は全て、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができ、且つ／又は市販されている。適切な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、１９９９年）及びＮｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｅｄ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｄｕｃｈｅｎｅ、Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ Ｓａｎｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ、１９９１年）に開示されている。

【0168】

投薬及び治療計画
一実施形態では、本明細書に記載の阻害剤及び薬剤又はその薬学的に許容される塩は、疾患又は状態の治療のための医薬の調製に使用される。このような治療を必要とする個体において本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載の医薬組成物を当該個体に投与することを含む。

【0169】

ある種の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。ある種の治療用途では、組成物は、すでに疾患又は状態に罹患している患者に、疾患又は状態の症状の少なくとも１つを治癒又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、並びに薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増及び／又は用量決定臨床試験を含むが、これらに限定されない方法によって任意により決定される。

【0170】

予防的用途において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は状態に影響を受けるか、そうでなければリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重等にも依存する。患者に使用する場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、又は状態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、並びに薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療は、疾患又は状態の症状の再発を防止するために、治療する疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験しており、現在緩解中である哺乳動物に、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0171】

患者の状態が改善されないある種の実施形態では、医師の裁量により、化合物の投与は、慢性的に、即ち、長期間、例えば、患者の疾患又は状態の症状を改善、又は制御若しくは限定するために患者の寿命を通して行われる。

【0172】

患者の状態が改善するある種の実施形態では、投与される薬物の用量は、一時的に減少されるか、又は一定の時間（即ち、「休薬期間」）の間、一時的に停止される。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、１日〜１年、単なる例として１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日等である。休薬期間中の用量減少は、１０〜１００％、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％等である。

【0173】

患者の状態の改善が生じたら、必要に応じて維持用量を投与する。続いて、特定の実施形態では、投与量若しくは投与頻度又はその両方が、症状に応じて、改善された疾患、障害、又は状態が保持されるレベルまで低減される。しかし、ある種の実施形態では、患者は、症状の再発時に長期間にわたる間欠的治療を必要とする。

【0174】

このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態、及びその重症度、治療を必要とする被検体又は宿主の同一性（例えば、体重、性別）等の因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、及び治療される被検体又は宿主を含む、患者を取り巻く特定の状況に応じて決定される。

【0175】

活性薬剤に適切な１日の投与量は、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇであり、１日４回まで又は徐放形態が挙げられるがこれらに限定されない分割した用量で都合よく投与される。経口投与に適した単位剤形としては、約０．１〜１０００ｍｇの活性成分、約０．１〜５００ｍｇの活性成分、約１〜２５０ｍｇの活性成分、約１〜約１００ｍｇの活性成分、約１〜約７５ｍｇの活性成分、約１〜約５０ｍｇの活性成分、約１〜約３０ｍｇの活性成分、約１〜約２０ｍｇの活性成分、又は約１〜約１０ｍｇの活性成分が挙げられる。そのような投与量は、使用される化合物の活性、投与様式、個体の必要条件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断に限定されない複数の変数に応じて任意に変更される。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に若しくは適切な間隔で、例えば１日２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で都合よく提供される。

【0176】

一実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に適した投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の薬剤の投与量又は活性量（ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ）は、個々の治療計画に関する複数の変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも少ないか又は多い。種々の実施形態では、単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の被検体の必要条件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医者の判断を含むが、これらに限定されない複数の変数に応じて変更される。

【0177】

いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）又はその薬学的に許容される塩の投与量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、酸化的リン酸化阻害剤の投与量は、酸化的リン酸化阻害剤が解糖阻害剤と組み合わせて有効なレベルまで低減される。いくつかの実施形態では、低減された投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇである。ある種の実施形態では、低減された投与量は、約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤の投与頻度は、酸化的リン酸化阻害剤の投与量の低減とは独立して、又はそれと併せて低減される。

【0178】

いくつかの実施形態では、ソラフェニブ（ネクサバール）の投与量は、１日２回４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、スニチニブ（スーテント）の投与量は、１日５０ｍｇを４週間、その後２週間は休薬期間である。いくつかの実施形態では、パゾパニブの投与量は１日８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、アキシチニブの投与量は１日２回５ｍｇである。場合によっては、アキシチニブの維持量は、１日２回２〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、レゴラフェニブの投与量は、２８日間のサイクルごとに２１日間、１日１回１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、カボザンチニブの投与量は１日１回１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、テムシロリムスの投与量は、１週間に１回３０〜６０分にわたる２５ｍｇの静脈内注入である。いくつかの実施形態では、エベロリムスの投与量は１日当たり１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、エルロチニブの投与量は１日当たり１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニンテダニブの投与量は１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニンテダニブの投与量は１日２回１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ドビチニブの投与量は、２８日間のサイクルで５日間は約５００ｍｇ／ｋｇ、２日間は休薬期間である。いくつかの実施形態では、ドビチニブの投与量は、２８日間のサイクルで５日間は約２５０ｍｇ／ｋｇ、２日間は休薬期間である。いくつかの実施形態では、ドビチニブの投与量は、２８日間のサイクルで５日間は約４００ｍｇ／ｋｇ、２日間は休薬期間である。

【0179】

前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量が、（ａ）個体に全身投与される；及び／又は（ｂ）個体に経口投与される；及び／又は（ｃ）個体に静脈内投与される；及び／又は（ｄ）個体への注射によって投与される；及び／又は（ｅ）個体に局所投与される；及び／又は（ｆ）個体に非全身的又は局所的に投与される、更なる実施形態がある。

【0180】

前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が単回投与のように連続的又は断続的に投与される；（ｉｉ）複数回の投与の間隔は６時間毎である；（ｉｉｉ）化合物は８時間毎に個体に投与される；（ｉｖ）化合物は１２時間毎に個体に投与される；（ｖ）化合物は２４時間毎に個体に投与される、更なる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回の投与を含む更なる実施形態がある。更なる又は代替の実施形態では、本方法は、化合物の投与が一時的に中止されるか、又は投与される化合物の用量が一時的に低減される休薬期間を含み、休薬期間が終わると、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の期間は１日から１年まで変動する。

【0181】

いくつかの実施形態では、酸化的リン酸化阻害剤（例えば、ベンゾピラン誘導体）又はその薬学的に許容される塩は被検体に週３回投与され、解糖阻害剤は被検体に週５日（例えば、月曜日から金曜日まで）投与される。

【0182】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形では、配合物は、適切な量の１つ以上の有効成分を含有する単位用量に分割される。いくつかの実施形態では、単位投与量は、個別の量の配合物を含むパッケージの形態である。非限定的な例は、パッケージ化された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルに入った粉末である。いくつかの実施形態では、水性懸濁組成物は、単回用量の再密封できない容器に入れられる。あるいは、複数用量の再密封できる容器が使用され、その場合、典型的には組成物中に防腐剤を含む。単なる例として、非経口注射のための配合物は、アンプルが挙げられるが、これに限定されない単位剤形で、又は防腐剤が添加された複数用量容器で提供される。

【0183】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマーを含む医薬組成物を提供する。

【0184】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマー及び本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

【0185】

いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマーを含む医薬組成物と組み合わせて使用するための解糖阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

【0186】

いくつかの好ましい実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物を含む。いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて使用するためのｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は、本明細書に記載されるように、ヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤である。

【0187】

いくつかの好ましい実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物及び解糖阻害剤を含む医薬組成物を含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載のように、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール及び解糖阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は、本明細書に記載されるように、ヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤である。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0188】

いくつかの好ましい実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための本明細書に記載されるヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む医薬組成物を含む。いくつかの好ましい実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む医薬組成物と組み合わせて使用するための本明細書に記載されるヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％以上のエナンチオマー過剰率の本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物のｄ−異性体を含む医薬組成物と組み合わせて使用するためのヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態では、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％以上のエナンチオマー過剰率のｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む医薬組成物と組み合わせるためのヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0189】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマーの使用を提供する。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0190】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマー及び解糖阻害剤の使用を提供する。

【0191】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物又はそのエナンチオマーを含む医薬組成物と組み合わせて使用するための医薬を製造するための、解糖阻害剤の使用を提供する。

【0192】

いくつかの好ましい実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される解糖阻害剤を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための医薬を製造するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の使用を含む。医薬は、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む。いくつかの実施形態では、解糖阻害剤は、本明細書に記載されるように、ヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤である。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【0193】

いくつかの好ましい実施形態は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物と組み合わせて使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されるヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤の使用を含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む医薬組成物と組み合わせて使用するためのものである。ある種の実施形態では、医薬は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％以上のエナンチオマー過剰率の本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物のｄ−異性体を含む医薬組成物と組み合わせて使用するためのヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む。ある種の実施形態では、本明細書に記載されるヘキソキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、又は血管新生阻害剤を含む医薬は、本明細書に記載されるように、細胞増殖の調節異常と関係した疾患又は障害の治療のために、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又は９９．９％以上のエナンチオマー過剰率のｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含む医薬組成物と組み合わせて使用するためのものである。いくつかの実施形態では、血管新生阻害剤は、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）である。

【実施例】

【0194】

以下の実施例は、説明の目的でのみ提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。

【0195】

材料及び方法
マウスモデル：ＰｙＭＴ［ＦＶＢ／ＮＴｇ（ＭＭＴＶ−ＰｙＶＴ）６３４Ｍｕｌ／Ｊ］マウスをＷ．Ｍｕｌｌｅｒ（ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オンタリオ、カナダ）から入手した。Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄは、ＣＮＩＯ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ（マドリッド、スペイン）から入手した。４〜６週齢のメス無胸腺ヌードマウス（Ｈｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（スペイン）から購入した。Ｐｕｌｍ２４ ＰＤＸは親切にもＭａｎｕｅｌ Ｈｉｄａｌｇｏ博士から提供された。腫瘍を、Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕの腰部に皮下移植し、マウス間で継代を行って実験動物コホートを得た。

【0196】

動物の治療：治療の割り当ては、コンピュータ生成乱数（ｗｗｗ．ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ．ｃｏｍ）を用いてランダムに割り当てた。腫瘍の測定を行っている研究者は治療の割り当てを知らされなかった。治療は、７週齢（Ｔ０）で異なる薬物を用いて開始した。動物は、臨床現場のように、連続的なスケジュールで治療した。治療中に起こる適応変化は、時間経過Ｔ０、Ｔ１（治療の第１週）、及びＴｅｎｄに沿ってモニターした。試験された有効性パラメーターは、ビヒクルで治療した動物が安楽死終点（Ｔｅｎｄ）に達した時点での腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）であった。

【0197】

月曜日から金曜日の強制経口投与によって、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）を８５ｍｇ／ｋｇ／日で、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏ）を１０ｍｇ／ｋｇ／日でそれぞれ投与した。化合物５（ＭＥ）を週に３回、５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。ドビチニブ（Ｄｏｖｉ）を、ｐＨ２．５の水中で新しく調製し、月曜日から金曜日まで４０ｍｇ／ｋｇ／日を強制経口投与によって投与した。

【0198】

腫瘍測定及び治療組み合わせ効果：腫瘍寸法を、キャリパーを用いて週に１回測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝（Ｄ×ｄ２）／２ｍｍ３を用いて計算し、式中、Ｄは最長直径であり、ｄは最短直径であり、全ての測定値はミリメートル単位である。乳腺で発生した全ての腫瘍を各動物で測定した。ＴＧＩを計算するために、ＴＧＩ＝［１−（ＴＦ／Ｔ０）Ａ／（ＴＦ／Ｔ０）Ｖ］×１００の式を用い、式中、ＴＦは分析された時点、Ｔ０は初期時点、Ａは対応する薬物であり、Ｖはビヒクルである。

【0199】

治療組み合わせの場合、拮抗作用、相加効果、又は相乗効果の閾値は、ＴＡ＝Ｆａ＋Ｆｂ（１−Ｆａ）で計算され、式中、Ｆａは第１の薬物についての所定の時点における相対的ＴＧＩ（０〜１）値であり、Ｆｂは、第２の薬物についての同じ時点における相対的なＴＧＩ値である。相加閾値の±１５％以内の変動は、相加薬物の相互作用の結果であると考えられ、予測される相加効果の８５％未満を発揮する組み合わせは、無作用（且つ７０％未満の拮抗性）であるとみなされ、予測される効果の閾値の１１５％超を発揮する組み合わせは相乗的であるとみなされる。

【0200】

実施例１；乳癌マウスモデル
乳癌の遺伝子操作されたマウスモデルとして使用されるＦＶＢ−ＰｙＭＴマウスを、ニンテダニブによる腫瘍細胞増殖が最初に出現した時点で治療した（図１）。ほぼ犠牲サイズ（１０週間）に達すると、動物コホートは２つに分割され、一方のコホートはニンテダニブ及び化合物５（ＢＩＢＦ−ＢＩＢＦ＋ＭＥ）が投与され、他方のコホートは継続してニンテダニブ（ＢＩＢＦ−ＢＩＢＦ）のみが投与された。ニンテダニブへの慢性的な曝露は、腫瘍増殖の初期遅延にもかかわらず腫瘍細胞抵抗をもたらし、獲得抵抗性が、主に解糖代謝からほとんどミトコンドリア代謝に切り替わることによって特徴付けられることを示唆した。ニンテダニブ＋化合物５で治療した動物は、持続的な腫瘍退縮を経験した。

【0201】

実施例２；乳癌マウスモデル（ニンテダニブ＋化合物５）
ＦＶＢ−ＰｙＭＴマウスを、ビヒクル、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ１１２０）、化合物５（ＭＥ）、又はニンテダニブ＋化合物５（ＢＩＢＦ＋ＭＥ）の組み合わせを用いて、腫瘍細胞増殖が最初に出現した時点で治療した。ニンテダニブ＋化合物５の組み合わせで治療した動物は、持続的な腫瘍成長阻害を経験した（図２）。

【0202】

実施例３；乳癌マウスモデル（ドビチニブ＋化合物５）
ＦＶＢ−ＰｙＭＴマウス（乳癌モデル）を、ビヒクル、ドビチニブ（Ｄｏｖｉ）、化合物５（ＭＥ）、又はドビチニブ＋化合物５（Ｄｏｖｉ＋ＭＥ）の組み合わせを用いて、腫瘍細胞増殖が最初に出現した時点で治療した。ドビチニブ＋化合物５の組み合わせで治療した動物は、持続的な腫瘍成長阻害を経験した（図３）。

【0203】

実施例４；乳癌マウスモデル（レゴラフェニブ＋化合物５）
ＦＶＢ−ＰｙＭＴマウス（乳癌モデル）を、ビヒクル、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏ）、化合物５（ＭＥ）、又はレゴラフェニブ＋化合物５（Ｒｅｇｏ＋ＭＥ）の組み合わせを用いて、腫瘍細胞増殖が最初に出現した時点で治療した。単独療法としてのレゴラフェニブは有効性に欠けていた。レゴラフェニブ＋化合物５の組み合わせで治療した動物は、持続的な腫瘍成長阻害を経験した（図４）。

【0204】

実施例５；肺癌マウスモデル
マウス異種移植モデル（Ｐｕｌｍ０２４）を非小細胞肺癌モデルとして使用した。Ｐｕｌｍ０２４は、肺癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）である。このＰＤＸは肺腺癌であり、ＫＲＡＳの突然変異体、ＥＧＦＲの野生型であり、これは肺癌の最も頻度の高い変異型を表す。腫瘍増殖阻害分析は、ニンテダニブ単独で腫瘍増殖を遅延させることができたが、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ）及び化合物５（ＭＥ）の組み合わせは腫瘍増殖を完全に阻止することを示した（図５）。

【0205】

実施例６；肺癌マウスモデル
マウス異種移植モデル（ＥＣＢ１）を肺扁平上皮癌モデルとして使用した。腫瘍増殖阻害分析は、ビヒクル、ニンテダニブ、及び化合物５の単剤治療、並びにニンテダニブ及び化合物５の併用治療の後に行った。腫瘍増殖阻害分析は、ニンテダニブ及び化合物５の併用治療が腫瘍増殖を顕著に遅延させることを示した（図６）。

【0206】

実施例７；卵巣癌のための併用治療
卵巣癌のための併用治療の安全性及び／又は有効性のヒト臨床試験

【0207】

目的：化合物５及びニンテダニブの投与の安全性及び薬物動態を比較すること。

【0208】

試験デザイン：この試験は、卵巣癌患者における第Ｉ相の、単一施設、非盲検、無作為化用量漸増試験、その後、第ＩＩ相試験である。患者は、試験開始前に化合物５に曝露してはならない。患者は、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0209】

第Ｉ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。化合物５の用量は、以下に概説される評価に基づいて毒性のために保持又は変更してもよい。患者は、１〜２８日目にニンテダニブ（１５０ｍｇ）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）投与される。疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ２８日毎にクールを繰り返す。化合物５及びニンテダニブの最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで、３〜６人の患者のコホートには、化合物５及びニンテダニブの漸増用量が投与される。ＭＴＤは、患者３人のうち２人又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。用量制限毒性は、国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び基準に従って決定される。

【0210】

第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで、第I相のように化合物５及びニンテダニブを投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0211】

実施例８；小細胞肺癌の併用治療
小細胞肺癌のための併用治療の安全性及び／又は有効性のヒト臨床試験

【0212】

目的：化合物５及びニンテダニブの投与の安全性及び薬物動態を比較すること。

【0213】

試験デザイン：この試験は、小細胞肺癌患者における第Ｉ相の、単一施設、非盲検、無作為化用量漸増試験、その後、第ＩＩ相試験である。患者は、試験開始前に化合物５に曝露してはならない。患者は、ニンテダニブを除いて、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0214】

第Ｉ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。化合物５の用量は、以下に概説される評価に基づいて毒性のために保持又は変更してもよい。患者は、１〜２８日目にニンテダニブ（１５０ｍｇ）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）投与される。疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ２８日毎にクールを繰り返す。化合物５及びニンテダニブの最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで、３〜６人の患者のコホートには、化合物５及びニンテダニブの漸増用量が投与される。ＭＴＤは、患者３人のうち２人又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。用量制限毒性は、国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び基準に従って決定される。

【0215】

第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで、第Ｉ相のように化合物５及びニンテダニブを投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0216】

実施例９；乳癌のための併用治療
乳癌の治療のための化合物５及びニンテダニブの安全性及び有効性のヒト臨床試験

【0217】

試験デザイン：この試験は、乳癌患者における第ＩＩ相試験である。患者は、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0218】

第ＩＩ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。患者は、１〜２８日目にニンテダニブ（１５０ｍｇ）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0219】

採血：連続血液が化合物５の投与前後の直接血管穿刺により採取される。血清濃度の決定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）は、投薬の約１０分前、並びにおよそ投薬後１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に採取する。各血清サンプルは２つのアリコートに分割する。全ての血清サンプルは−２０℃で保管する。血清サンプルはドライアイス上で輸送する。

【0220】

薬物動態：患者は、治療開始前、並びに１、８、１５、及び２２日目に薬物動態評価のために血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用して、Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ ８６００コンピューターシステムでモデル依存法により計算する。薬物動態パラメーター、即ち、ピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；血清濃度ピークまでの時間（ｔ_ｍａｘ）；線形台形公式を使用して計算した０時点から最後の採血時間までの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_０〜７２）；及び排泄速度定数から計算される最終排泄相の半減期（ｔ_１／２）が決定される。排泄速度定数は、対数線形血中濃度−時間プロットの終末線形領域における連続データ点の線形解析により概算される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）は、各治療について計算される。パラメーター平均の比（保存配合物／非保存配合物）を計算する。

【0221】

併用療法に対する患者の応答：患者の応答は、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩによるイメージングを介して評価され、イメージングは、試験の開始前及び第１のサイクルの終了時に行われ、更なるイメージングは４週間毎又は後のサイクルの終了時に行われる。イメージング様式は、癌の種類及び実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じイメージング様式が、同様の癌の種類に対して、各患者の試験クール中利用される。応答速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準を用いて決定される（Ｔｈｅｒａｓｓｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００年２月２日；９２（３）：２０５〜１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。患者はまた、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、及びＩＨＣによる前駆細胞癌表現型及びクローン性増殖の変化を評価するために、またＦＩＳＨによる細胞遺伝学的変化について、癌／腫瘍生検を受ける。試験治療の完了後、患者を４週間、定期的に追跡する。

【0222】

実施例１０；卵巣癌のための併用治療
卵巣肺癌のための併用治療の安全性及び／又は有効性のヒト臨床試験

【0223】

目的：「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）及びニンテダニブの投与の安全性及び薬物動態を比較すること。

【0224】

試験デザイン：この試験は、小細胞肺癌患者における第Ｉ相の、単一施設、非盲検、無作為化用量漸増試験、その後、第ＩＩ相試験である。患者は、試験開始前に「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）に曝露してはならない。患者は、ニンテダニブを除いて、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0225】

第Ｉ相：患者は、「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目にその腹腔に腹腔内注射を受ける。「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）の用量は、以下に概説される評価に基づいて毒性のために保持又は変更してもよい。患者は、１〜２８日目にニンテダニブ（１５０ｍｇ）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）投与される。疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ２８日毎にクールを繰り返す。「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）及びニンテダニブの最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで、３〜６人の患者のコホートには、「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）及びニンテダニブの漸増用量が投与される。ＭＴＤは、患者３人のうち２人又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。用量制限毒性は、国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び基準に従って決定される。

【0226】

第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで、第I相のように「Ｔｒｉｌｅｘｉｕｍ」（商標）及びニンテダニブを投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0227】

本発明の好ましい実施形態を図示し説明したが、こうした実施形態はあくまで例として与えられたものであることは当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、及び代用を思いつくであろう。本発明を実施するにあたって本明細書で述べた本発明の実施形態には、様々な代替例が採用され得る点が理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は発明の範囲を規定することを目的としたものであり、特許請求の範囲に含まれる方法及び構造並びにそれらの均等物を、これによって網羅することを目的としたものである。

【0228】

実施例１１；腎細胞癌のための併用治療
腎細胞癌の治療のための化合物５及びソラフェニブ（ネクサバール）の安全性及び有効性のヒト臨床試験

【0229】

試験デザイン：この試験は、腎細胞癌患者における第ＩＩ相試験である。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0230】

第ＩＩ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。患者は、１〜２８日目に４００ｍｇのソラフェニブ（２つの２００ｍｇ錠剤）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）、食事の１時間前又は２時間後に投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0231】

実施例１２；肝癌のための併用治療
肝癌の治療のための化合物５及びソラフェニブ（ネクサバール）の安全性及び有効性のヒト臨床試験

【0232】

試験デザイン：この試験は、肝癌患者における第ＩＩ相試験である。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0233】

第ＩＩ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。患者は、１〜２８日目に４００ｍｇのソラフェニブ（２つの２００ｍｇ錠剤）を経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）、食事の１時間前又は２時間後に投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0234】

実施例１３；卵巣癌のための併用治療
卵巣癌のための併用治療の安全性及び／又は有効性のヒト臨床試験

【0235】

目的：化合物５及びドビチニブの投与の安全性及び薬物動態を比較すること。

【0236】

試験デザイン：この試験は、卵巣癌患者における第Ｉ相の、単一施設、非盲検、無作為化用量漸増試験、その後、第ＩＩ相試験である。患者は、試験開始前に化合物５に曝露してはならない。患者は、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0237】

第Ｉ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。化合物５の用量は、以下に概説される評価に基づいて毒性のために保持又は変更してもよい。患者は、２８日サイクルにおいて、５日間はドビチニブ（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口（ＰＯ）投与され、２日間は休薬する。疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ２８日毎にクールを繰り返す。化合物５及びドビチニブの最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで、３〜６人の患者のコホートには、化合物５及びドビチニブの漸増用量が投与される。ＭＴＤは、患者３人のうち２人又は６人のうち２人が用量制限毒性を経験する前の用量として定義される。用量制限毒性は、国立癌研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義及び基準に従って決定される。

【0238】

第ＩＩ相：患者は、第Ｉ相で決定されたＭＴＤで、第Ｉ相のように化合物５及びドビチニブを投与される。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0239】

実施例１４；乳癌のための併用治療
乳癌の治療のための化合物５及びドビチニブの安全性及び有効性のヒト臨床試験

【0240】

試験デザイン：この試験は、乳癌患者における第ＩＩ相試験である。患者は、試験の開始から２週間以内に癌の治療を受けてはならない。治療には、化学療法、造血因子、及びモノクローナル抗体等の生物療法の使用が含まれる。患者は、以前の治療に関連する全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。全ての被検体は安全性について評価され、薬物動態解析のための全ての採血は予定通りに行われる。全ての試験は、施設倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行われる。

【0241】

第ＩＩ相：患者には、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）を各２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に静脈内投与した。患者は、２８日サイクルにおいて、５日間はドビチニブ（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口（ＰＯ）投与され、２日間は休薬する。治療は、疾患の進行又は許容不可能な毒性がなければ、２〜６クールを４週間毎に繰り返す。試験治療が２クール完了した後、完全又は部分的な応答を達成する患者は、更に４クールを受ける場合がある。６クールの試験治療の完了後に２ヶ月超安定した疾患を維持している患者は、疾患の進行時に元の適格基準を満たしていれば、更に６クールを受ける場合がある。

【0242】

採血：連続血液が化合物５の投与前後の直接血管穿刺により採取される。血清濃度の決定のための静脈血サンプル（５ｍＬ）は、投薬の約１０分前及びおよそ投薬後１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に採取する。各血清サンプルは２つのアリコートに分割する。全ての血清サンプルは−２０℃で保管する。血清サンプルはドライアイス上で輸送する。

【0243】

薬物動態：患者は、治療開始前並びに１、８、１５、及び２２日目に薬物動態評価のために血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態パラメーターは、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新版を使用して、Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ ８６００コンピューターシステムでモデル依存法により計算する。薬物動態パラメーター、即ち、ピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；血清濃度ピークまでの時間（ｔ_ｍａｘ）；線形台形公式を使用して計算した０時点から最後の採血時間までの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_０〜７２）；及び排泄速度定数から計算される最終排泄相の半減期（ｔ_１／２）が決定される。排泄速度定数は、対数線形血中濃度−時間プロットの終末線形領域における連続データ点の線形解析により概算される。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）は、各治療について計算される。パラメーター平均の比（保存配合物／非保存配合物）を計算する。

【0244】

併用療法に対する患者の応答：患者の応答は、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩによるイメージングを介して評価され、イメージングは、試験の開始前及び第１のサイクルの終了時に又は後続のサイクルの終わりに行われ、更なるイメージングは４週間毎又は後のサイクルの終了時に行われる。イメージング様式は、癌の種類及び実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じイメージング様式が、同様の癌の種類に対して、各患者の試験経過にわたって利用される。応答速度は、ＲＥＣＩＳＴ基準を用いて決定される（Ｔｈｅｒａｓｓｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００年２月２日；９２（３）：２０５〜１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。患者はまた、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、及びＩＨＣによる前駆細胞癌表現型及びクローン性増殖の変化を評価するために、またＦＩＳＨによる細胞遺伝学的変化について、癌／腫瘍生検を受ける。試験治療の完了後、患者を４週間、定期的に追跡する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】