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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6826992
(24)【登録日】2021年1月20日
(45)【発行日】2021年2月10日
(54)【発明の名称】放射線塞栓粒子
(51)【国際特許分類】
A61L 31/02 20060101AFI20210128BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20210128BHJP
A61K 51/02 20060101ALI20210128BHJP
A61K 51/12 20060101ALI20210128BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210128BHJP
C03C 3/095 20060101ALI20210128BHJP
C03C 4/08 20060101ALI20210128BHJP
C03C 12/00 20060101ALI20210128BHJP
A61K 103/32 20060101ALN20210128BHJP
【ＦＩ】
A61L31/02
A61K47/02
A61K51/02 100
A61K51/12 100
A61P35/00
C03C3/095
C03C4/08
C03C12/00
A61K103:32
【請求項の数】9
【全頁数】95
(21)【出願番号】特願2017-547031(P2017-547031)
(86)(22)【出願日】2015年11月26日
(65)【公表番号】特表2017-537152(P2017-537152A)
(43)【公表日】2017年12月14日
(86)【国際出願番号】CA2015051239
(87)【国際公開番号】WO2016082045
(87)【国際公開日】20160602
【審査請求日】2018年10月5日
(31)【優先権主張番号】62/085,213
(32)【優先日】2014年11月26日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517186961
【氏名又は名称】エービーケー バイオメディカル インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＫ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100074332
【弁理士】
【氏名又は名称】藤本 昇
(74)【代理人】
【識別番号】100114432
【弁理士】
【氏名又は名称】中谷 寛昭
(72)【発明者】
【氏名】ボイド，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】エイブラハム，ロバート ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シアオファン
(72)【発明者】
【氏名】キーオ，シャロン
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，ジェイムズ
【審査官】
山村 祥子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００５／０９７９３８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２００７−１９７２４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１４／１４７０６２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
中国特許出願公開第１０２２２５８４６（ＣＮ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１４／１５９７５９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開平０６−２９３６６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００６−５２２１２３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｌ ３１／００
Ａ６１Ｋ ４７／００
Ａ６１Ｋ ５１／００
Ｃ０３Ｃ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
０．０５〜０．３０モル分率のＧａ2Ｏ3と、
０．５２〜０．８モル分率のＳｉＯ2と、
０．１１〜０．１７モル分率のＹ2Ｏ3と、
０．０２〜０．１５モル分率のＳｒＯとを含む、組成物。
０．５２〜０．８モル分率のＳｉＯ2と、
０．１１〜０．１７モル分率のＹ2Ｏ3と、
０．０２〜０．１５モル分率のＳｒＯとを含む、組成物。
【請求項2】
ＭｎＯ2及びＴｉＯ2をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
０．１１〜０．１７モル分率のＹ2Ｏ3と、
０．０２〜０．１５モル分率のＳｒＯと、
０．０５〜０．３０モル分率のＧａ2Ｏ3と、
０．５２〜０．８モル分率のＳｉＯ2と、
ＭｎＯ2及びＴｉＯ2のうち一方又は両方とを含み、
前記ＭｎＯ2のモル分率が０．３５０以下であり、
前記ＴｉＯ2のモル分率が０．１０以下である、請求項１に記載の組成物。
０．０２〜０．１５モル分率のＳｒＯと、
０．０５〜０．３０モル分率のＧａ2Ｏ3と、
０．５２〜０．８モル分率のＳｉＯ2と、
ＭｎＯ2及びＴｉＯ2のうち一方又は両方とを含み、
前記ＭｎＯ2のモル分率が０．３５０以下であり、
前記ＴｉＯ2のモル分率が０．１０以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
０．１１〜０．１７モル分率のＹ2Ｏ3と、
０．０２５〜０．０５モル分率のＳｒＯと、
０．１〜０．３０モル分率のＧａ2Ｏ3と、
０．５２〜０．７５モル分率のＳｉＯ2と、
ＭｎＯ2及びＴｉＯ2のうち一方又は両方とを含み、
前記ＭｎＯ2のモル分率が０．０５以下であり、
前記ＴｉＯ2のモル分率が０．１０以下である、請求項３に記載の組成物。
０．０２５〜０．０５モル分率のＳｒＯと、
０．１〜０．３０モル分率のＧａ2Ｏ3と、
０．５２〜０．７５モル分率のＳｉＯ2と、
ＭｎＯ2及びＴｉＯ2のうち一方又は両方とを含み、
前記ＭｎＯ2のモル分率が０．０５以下であり、
前記ＴｉＯ2のモル分率が０．１０以下である、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記組成物が放射線不透過性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物が１５〜８０ミクロンの粒子径を有する粒子を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記ＳｒＯがＳｒ−８９放射性同位体を含み、前記Ｇａ2Ｏ3がＧａ−７２放射性同位体を含み、前記Ｙ2Ｏ3が90Ｙ放射性同位体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
治療を要する対象の疾患又は症状を治療するための組成物であって、
前記対象の血管内に注入することによって投与される、請求項７に記載の組成物。
前記対象の血管内に注入することによって投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項9】
前記疾患が腫瘍である、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１４年１１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／８５，２１３号に対する優先権の利益を主張し、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
技術分野本発明は、放射線不透過性であって塞栓術を行うのに適した粒子に関する。
【背景技術】
【0003】
放射性ポリマー粒子及び放射性ガラス粒子（放射線塞栓剤）は、腫瘍の選択的な内部治療のために介入放射線医（Interventional radiologist）によって頻繁に使用されている。この治療は、動脈内に配された小さなカテーテルを通してこれらの放射性粒子を注入して腫瘍へと供給することを伴い、これらの腫瘍を放射線で内部的に治療できるようにすることによって、正常な周辺組織への損傷を最小限にする。放射性塞栓粒子に関する現在の技術水準は、多くの欠点を抱えており、その中には、粒子が放射線不透過性ではないため、処置（Ｘ線）を監視する及び腫瘍上での粒子の影響を追跡して理解する（ＣＴ及びＭＲＩを含むイメージング様式を使用するが、これらに限定されない）ために使用されるイメージングにおいて、これらの粒子を見ることができないという事実が含まれる。
【0004】
経動脈的塞栓術（ＴＡＥ）の間に塞栓微小球を正確に監視できないことによる影響は、標的組織内における末端位置の評価が曖昧であることを鑑みると、限定的である。しかしながら、９０Ｙ治療のための本質的に放射線不透過性な塞栓粒子を設計することは、些細な問題ではなく、重要な設計課題を示すものである。まず、身体と接触している物質は、溶解副産物の生成を含む多因子反応を誘起することが認識される必要がある。９０Ｙガラス微小球についての１つの設計要件は、生体内（in vivo）において９０Ｙの放出を制限するのに十分な耐久性を有することである。この設計要件と併せて、該物質が適切な放射線不透過元素の追加によって放射線不透過性にされる必要がある。しかしながら、典型的に生体物質の放射線不透過性を高めるのに適した多くの元素は、それらの生成物による中性子線放射化が極めて危険であるため、９０Ｙガラス微小球の合成においては禁忌である。多くの元素が中性子線放射化にとって不適切な断面を有し、ガラスネットワーク内の全ての同位体の放射化を可能にするのではなく中性子線を捕獲するように作用し得るため、この設計課題はさらに複雑になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
放射性同位体および放射線源の生成は、現代の医療サービスの提供において重要な要素である。適切な時間枠にわたってターゲット物質を中性子線束に暴露することにより放射性同位体が生じるが、これらの放射性同位体には医薬にて使用されるものが含まれる。この中性子線束とターゲット物質の核との相互作用は、核の断面積に関して定量的に表すことができる。断面積は、中性子線ビームに対する（該ビームに垂直な）核によって示される仮想断面積の観点から表される。例えば、中性子線がこの領域を通過すると、核反応が起こる。中性子線捕獲が達成されると、様々な放射性崩壊特性を有する新しい核種が生成される。イメージング可能なガラス微小球（例えば、ＬａおよびＴａ）の合成に適した放射線不透過性組成元素として直感的に考えられる多くの元素は、それらの断面、生成される核種、それらの連続崩壊副生成物及び半減期に基づく中性子線放射化については、禁忌である。本明細書に記載されるように、本発明者らは耐久性がありイメージング可能な９０Ｙガラス組成物の設計に成功した。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本明細書では、医療処置において有用な組成物について記載する。一態様では、組成物は、イットリウム（Ｙ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、ガリウム（Ｇａ）及びケイ素の１つ以上若しくはそれらの組み合わせ、又はそれらの酸化物及び塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３及びＳｉＯ２の組み合わせ又は混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、粒状物質組成物である。いくつかの実施形態では、該粒状物質組成物は、ビーズである。いくつかの実施形態では、組成物は、放射線不透過性の放射性塞栓粒子を含む。
【0007】
別の態様では、該組成物は、イットリウム（Ｙ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、ガリウム（Ｇａ）、マンガン（Ｍｎ）、チタン（Ｔｉ）及びケイ素、又はそれらの酸化物及び塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２及びＳｉＯ２を含む。
【0008】
別の態様では、該組成物は、マンガン（Ｍｎ）、チタン（Ｔｉ）及びケイ素、又はそれらの酸化物及び塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２及びＳｉＯ２を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．０５〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0010】
一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0011】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．０５〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0012】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．０５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0013】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0014】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．０５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0015】
別の態様では、該組成物は、ストロンチウム（Ｓｒ）、ガリウム（Ｇａ）、チタン（Ｔｉ）、マンガン（Ｍｎ）及びケイ素、又はそれらの酸化物及び塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＭｎＯ２及びＳｉＯ２を含む。この態様の一実施形態では、該組成物は、約０．０５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．０００〜約０．００５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．０００〜約０．００５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0016】
いくつかの態様では、該組成物は放射線不透過性であり、それによって、医療処置中に粒子を視覚化することができる。医療処置中とは、例えば、塞栓処置中又は塞栓処置後である。いくつかの実施形態では、該組成物は、他のイメージング様式（例えば、ＣＴ又はＭＲＩスキャン）を介して見ることができる。
【0017】
いくつかの態様では、該組成物は、生体適合性である。
【0018】
いくつかの実施形態では、該組成物は、生体内（in vivo）において非分解性又は非吸収性である。
【0019】
一態様では、該組成物（例えば、粒状物質）は、ＴＡＥに使用するのに有用な粒子径を含む。ＴＡＥは、腫瘍治療及び／又は臓器切除のためのものであってもよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、例えば、ヒト又は動物対象の腫瘍を治療するための放射線塞栓術に有用である。
【0020】
別の態様では、本明細書に記載の該組成物は、放射線照射される。したがって、本明細書では、本明細書に記載の該組成物に放射線照射することによって生成される又は該放射線照射に起因する放射線被照射組成物について記載する。いくつかの実施形態では、該放射線被照射組成物は、本明細書に記載の該非放射線照射組成物の放射性副生成物又は中性子線放射化副生成物を含むか、それらにより構成される。
【0021】
別の態様では、本明細書に記載の該組成物は、症状の治療において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の放射線被照射組成物は、症状の治療において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、該症状は癌であり、該組成物は腫瘍の治療に使用される。いくつかの実施形態では、組成物は腫瘍の放射線塞栓術において使用するためのものである。腫瘍の例には、以下に限定されないが、腎臓及び肝臓の腫瘍、又は腎臓及び肝臓に転移する他の腫瘍、例えば結腸直腸癌、カルチノイド腫瘍、乳癌及び腎細胞癌などが含まれる。
【0022】
いくつかの実施形態では、治療を要する対象の疾患又は症状を治療する方法が提供される。該方法は、本明細書に記載の放射線被照射組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該放射線被照射組成物は、対象の血管内に該組成物を注入することによって投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の放射線被照射組成物の腫瘍治療のための使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図6】図６は、全ての組成物設計空間（すなわち、＃ｓ Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２及びＯｃｃｌｕ８９Ｓｒ４）についての、ガラスの球状化処理前（Ａ群）及び球状化処理後（Ｂ群）の代表的なＳＥＭ画像を示す。
【図8】図８は、設計空間＃１における不規則粒子（Ａ群）として生成された各ガラス組成物についての１，３，７及び１４日の時間に関するＹ、Ｓｉ、Ｓｒ及びＧａ放出のイオン放出レベルと、ビーズ（Ｂ群）として生成された同じガラス組成物についての１，３，７及び２１日目の時間５に関する比較対象の放出レベルとを示す。
【図9】図９は、不規則粒子（Ａ群：上段）とビーズ（Ｂ群：中段）とを比較したＣＴ放射線不透過性レベル（７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐ）を示す。これらは空気中で評価されており、生理食塩水中で評価されたビーズ（Ｂ群：最下段）と比較される。
【図12】図１２は、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ設計空間＃２及びＯｃｃｌｕ８９Ｓｒ設計空間＃４についての、各組成物の球状化処理前（不規則粒子（灰色スペクトル））及び球状化処理後（ビーズ）のＸＲＤスペクトルを示す。
【図15】図１５は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて２４時間放射線照射した後の、配合物１の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【図18】図１８は、図１５の条件下での放射線照射後の９０Ｙの放射性核種純度を示す。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。ｙ軸は、９０Ｙの放射性核種純度を総放射能強度のパーセントとして示す。
【図19】図１９は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて７２時間放射線照射した後の、配合物１の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【図22】図２２は、図１９の条件下での放射線照射後の９０Ｙの放射性核種純度を示す。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。ｙ軸は、９０Ｙの放射性核種純度を総放射能強度のパーセントとして示す。
【図23】図２３は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて２４時間放射線照射した後の、配合物２の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【図26】図２６は、図２３の条件下での放射線照射後の９０Ｙの放射性核種純度を示す。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。ｙ軸は、９０Ｙの放射性核種純度を総放射能強度のパーセントとして示す。
【図27】図２７は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて７２時間放射線照射した後の、配合物２の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【図30】図３０は、図２７の条件下での放射線照射後の９０Ｙの放射性核種純度を示す。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。ｙ軸は、９０Ｙの放射性核種純度を総放射能強度のパーセントとして示す。
【図31】図３１は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて２４時間放射線照射した後の、配合物２の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【図34】図３４は、図３１の条件下での放射線照射後の９０Ｙの放射性核種純度を示す。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。ｙ軸は、９０Ｙの放射性核種純度を総放射能強度のパーセントとして示す。
【図35】図３５は、１００ｍｇの試料に２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ２・秒にて７２時間放射線照射した後の、配合物２の１００ｍｇあたりの総放射能強度を示す（放射能強度は全てＭＢｑ）。ｘ軸は、放射線照射終了からの経過時間（時間）を示す。縦のバーは、Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７０、Ｇａ−７２、９０Ｙ及びＳｉ−３１の放射能強度を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
定義本明細書で使用される場合、用語「約」は、任意の量を修飾する場合には、当業者が典型的に遭遇する量の変動、すなわち、塞栓術に適した組成物の製造における量の変動を示す。例えば、用語「約」は、バッチ又は試料内及びバッチ又は試料間の両方において、所与の分析技術の測定において遭遇する通常の変動を示す。したがって、用語「約」は、測定値の１〜１０％の変動、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％の変動を含み得る。本明細書に開示される量は、該量と同等のものを含み、用語「約」によって修飾される量又は修飾されない量を含む。
【0025】
用語「モル分率」は、組成物中の所与の組成元素の分子数を組成物中の全モル数で割ったものを示す。
【0026】
用語「重量パーセント」は、適切なモル質量を使用して組成物のモル数マトリックスから容易に導き出すことができる各組成元素の重量のパーセント（重量％）を示す。
【0027】
用語「不規則粒子」は、適切な粒子径範囲にまで粉砕されたガラスフリットを示す。
【0028】
用語「ビーズ」は、球状化処理後に得られる最終的な球状ガラス生成物を示す。
【0029】
発明の詳細な説明本明細書では、医療処置において有用な放射線不透過性組成物について記載する。一態様では、組成物は、イットリウム（Ｙ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、ガリウム（Ｇａ）及びケイ素の１つ以上、又はそれらの酸化物及び塩を含む。該組成物は、化学的耐久性及び危険でない中性子線放射化副生成物と併せて、放射線不透過性及び生体適合性の向上という予想されない利点を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３及びＳｉＯ２のうち２つ、３つ又は４つの組み合わせ又は混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、粒状物質組成物である。いくつかの実施形態では、該粒状物質組成物は、微小球又はビーズである。いくつかの実施形態では、組成物は、放射線不透過性の放射性塞栓粒子を含む。
【0030】
組成物いくつかの実施形態では、該組成物は約０．０５〜約０．２０モル分率のＹ２Ｏ３を含み、例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９又は０．２０モル分率のＹ２Ｏ３を含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０２０〜約０．１６０モル分率のＳｒＯを含み、例えば、約０．０２０、０．０２１、０．０２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３０、０．０３１、０．０３２、０．０３３、０．０３４、０．０３５、０．０３６、０．０３７、０．０３８、０．０３９、０．０４０、０．０４１、０．０４２、０．０４３、０．０４４、０．０４５、０．０４６、０．０４７、０．０４８、０．０４９、０．０５０、０．０５２、０．０５４、０．０５６、０．０５８、０．０６０、０．０７０、０．０８０、０．０９０、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５又は０．１６モル分率のＳｒＯを含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０２０〜約０．０６０モル分率のＳｒＯを含み、例えば、約０．０２０、０．０２１、０．０２２、０．０２３、０．０２４、０．０２５、０．０２６、０．０２７、０．０２８、０．０２９、０．０３０、０．０３１、０．０３２、０．０３３、０．０３４、０．０３５、０．０３６、０．０３７、０．０３８、０．０３９、０．０４０、０．０４１、０．０４２、０．０４３、０．０４４、０．０４５、０．０４６、０．０４７、０．０４８、０．０４９、０．０５０、０．０５２、０．０５４、０．０５６、０．０５８又は０．０６０モル分率のＳｒＯを含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０５０〜約０．１６０モル分率のＳｒＯを含み、例えば、約０．０５０、０．０６０、０．０７０、０．０８０、０．０９０、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５又は０．１６モル分率のＳｒＯを含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０５〜約０．３５モル分率のＧａ２Ｏ３を含み、例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４又は０．３５モル分率のＧａ２Ｏ３を含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．４０〜約０．８０モル分率のＳｉＯ２を含み、例えば、約０．４０、０．４２、０．４４、０．４６、０．４８、０．５０、０．５２、０．５４、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９４、０．６０、０．６２、０．６４、０．６６．０．６７、０．６８、０．７０、０．７２、０．７４、０．７５、０．７６、０．７８又は０．８０モル分率のＳｉＯ２を含む。
【0034】
いくつかの実施形態では、該組成物は、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３及びＳｉＯ２の組み合わせ又は混合物を、本明細書に列挙される各化合物の値の範囲から選択される量で含むか、それらにより構成される。したがって、一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３、約０．０２〜約０．１５モル分率のＳｒＯ、約０．０５〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３、及び／又は、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２を含むか、それらにより構成される。一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．０５〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0035】
一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0036】
一実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0037】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２を含み、例えば、約０．０、０．１００、０．１１０、０．１２０、０．１３０、０．１４０、０．１５０、０．１６０、０．１７０、０．１８０、０．１９０、０．２００、０．２１０、０．２２０、０．２３０、０．２４０、０．２５０、０．２６０、０．２７０、０．２８０、０．２９０、０．３００、０．３１０、０．３２０、０．３３０．０．３４０又は０．３５０モル分率のＭｎＯ２を含む。一実施形態では、該組成物は、約０．０〜約０．００６モル分率のＭｎＯ２を含み、例えば、約０．０００、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５又は０．００６モル分率のＭｎＯ２を含むか、それらにより構成される。一実施形態では、該組成物は、約０．１００〜約０．３００モル分率のＭｎＯ２を含み、例えば、約０．１００、０．１１０、０．１２０、０．１３０、０．１４０、０．１５０、０．１６０、０．１７０、０．１８０、０．１９０、０．２００、０．２１０、０．２２０、０．２３０、０．２４０、０．２５０、０．２６０、０．２７０、０．２８０、０．２９０又は０．３００モル分率のＭｎＯ２を含むか、それらにより構成される。
【0038】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．００〜約０．１１モル分率のＴｉＯ２を含み、例えば、約０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１０及び０．１１モル分率のＴｉＯ２を含む。
【0039】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．０５〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0040】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0041】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．０５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0042】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１０〜約０．１７モル分率のＹ２Ｏ３と、約０．０２〜約０．０５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２と、約０．００〜約０．３５０モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0043】
いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．１〜約０．３モル分率のＭｎＯ２と、約０．０〜約０．３モル分率のＴｉＯ２と、約０．５〜約０．７モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。いくつかの実施形態では、該モル分率合計ＭｎＯ２＋ＴｉＯ２＋ＳｉＯ２＝１．０である。
【0044】
いくつかの実施形態では、該組成物は、ストロンチウム（Ｓｒ）、ガリウム（Ｇａ）、チタン（Ｔｉ）、マンガン（Ｍｎ）及びケイ素、又はそれらの酸化物及び塩を含むか、それらにより構成される。いくつかの実施形態では、該組成物は、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＭｎＯ２及びＳｉＯ２のうち２つ、３つ、４つ又は５つの組み合わせ又は混合物を含むか、それらにより構成される。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＭｎＯ２及びＳｉＯ２を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＭｎＯ２及びＳｉＯ２の組み合わせ又は混合物を、本明細書に記載される各化合物の値の範囲から選択される量で含むか、それらにより構成される。一実施形態では、該組成物は、約０．０５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．０００〜約０．００５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２と、約０．５〜約０．８モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。いくつかの実施形態では、該組成物は、約０．０５〜約０．１５モル分率のＳｒＯと、約０．１０〜約０．３０モル分率のＧａ２Ｏ３と、約０．０００〜約０．００５モル分率のＭｎＯ２と、約０．００〜約０．１０モル分率のＴｉＯ２と、約０．５〜約０．７５モル分率のＳｉＯ２とを含むか、それらにより構成される。
【0045】
いくつかの実施形態では、該組成物は、実施例に記載される配合物を含むか、それらにより構成される。
【0046】
コアいくつかの実施形態では、該組成物の粒子は、コアを含む。いくつかの実施形態では、該コアは、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３及びＳｉＯ２のうち１つ以上、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、該コアは、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２及び／又はＳｉＯ２のうち１つ以上、又はそれらの組み合わせを含む。
【0047】
一実施形態では、組成物粒状物質は、ガラスセラミックの特性を有する。そのような実施形態では、該組成元素はネットワークを構成しており、該ネットワークはアモルファス又は結晶性であり得る。いくつかの実施形態では、該組成元素は、Ｙ２Ｏ３、ＳｒＯ、Ｇａ２Ｏ３、ＳｉＯ２及び場合によりＭｎＯ２及び／又はＴｉＯ２の１つ以上、又はそれらの組合せを含む。種々のコア組成元素の量（及び、互いに対する組成元素の比率）を変更することによって、該物質の特性を意図された用途に適合させることが可能になる。
【0048】
放射線不透過性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒状物質、ビーズ及びナノ微小球は、放射線不透過性である。したがって、該組成物は、例えば、Ｘ線、ＭＲＩ、及びＣＴスキャンを用いて視覚化可能であり、そのため、塞栓処置のような放射線不透過性が望まれる医療処置において有用である。
【0049】
本明細書に記載の該組成物は、以下の特性を有するように設計される。
【0050】
粒子径該組成物の個々の粒子は、直径が約１０〜約８０マイクロメートルとなり、例えば、直径が約１０〜約７０、約１０〜約６０、約１０〜約５０、約１５〜約８０、約１５〜約７０、約１５〜約６０、約１５〜約５０、約１５〜約４０、約１５〜約３０、約２０〜約８０、約２０〜約７０、約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４０又は約２０〜約３０マイクロメートル（ミクロン＝μｍ）となる。本明細書に記載の範囲は、全ての端点、端点間の部分範囲、及び、端点間の全ての整数値を含む。いくつかの実施形態では、組成物の個々の粒子は、例えば、直径が約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９又は８０μｍである。いくつかの実施形態において、該粒子径は、Ｄ０＝１５μｍ、Ｄ５０＝２５μｍ、Ｄ９５＝３５μｍである。該粒子径は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＩＳＯ１３３２０規格（２００９）に従うレーザー回折を用いて決定され得る。
【0051】
放射化データ該組成物は、規制基準内での一定レベルの治療的放射線照射を伴う放射性同位体（例えば、Ｙ９０又はＳｒ８９）を生成することになると共に、規制基準を満たす許容可能な半減期を有する崩壊生成物（例えば、γ放射体）を含んでいてもよい。生成される放射性同位体の種類及び量は、当該技術分野で既知の方法及び実施例に記載の方法を用いて決定され得る。
【0052】
臨床放射線不透過性本明細書に記載の組成物は、ヒト又は動物対象への生体内（in vivo）送達の間に粒子状物質（例えば、ビーズ又は微小球）を視覚化するのに十分な臨床放射線不透過性を有する。いくつかの実施形態では、放射線不透過性は、コーンビーム及び従来のＣＴ評価によって決定される（S. Kehoe, M. Looney, N. Kilcup, E. Tonkopi, C. Daly, R.J. Abraham, D. Boyd, “Effects of γ-irradiation and accelerated aging on composition-structure-property relationships for radiopaque embolic microspheres.（放射線不透過性塞栓微小球におけるγ線放射線照射及び劣化促進が組成物と構造物との関係に及ぼす影響）”, Journal of Non-Crystalline Solids 402, 2014, 84-90. 10.1016/j.jnoncrysol.2014.05.016を参照のこと）。いくつかの実施形態では、放射線不透過性は、実施例１に記載されるようにして決定される。いくつかの実施形態では、平均ＣＴ放射線不透過性は、７０ｋＶｐのエネルギーにて６０００〜８０００ハウンスフィールドユニット（ＨＵ）であり、平均ＣＴ放射線不透過性は、１２０ｋＶｐのエネルギーにて約２０００〜４０００ＨＵである。
【0053】
再吸収性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、微小球が恒久的な塞栓効果を提供することを確実にするため、再吸収可能でない。再吸収性は、部分的に、ＩＳＯ１０９９３−１４（医療機器の生物学的評価−第１４部：分解生成物の同定及び定量）に記載されているようにして決定され得る。
【0054】
形態いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、流れ特性を向上させて望ましくないカテーテル詰まりを防止するため、球状の形態を有する。一実施形態では、該組成物は、少なくとも９０％の球状粒子を含む。該形態は、例えば、走査型電子顕微鏡を用いた球状体積試験の目視検査及び定量のような、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
【0055】
カテーテルの適合性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、マイクロカテーテル（０．０２１”ＩＤ）を詰まらせたり閉塞させたりすることはない。カテーテルの適合性及び送達性試験は、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
【0056】
非圧縮性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、非圧縮性であるように設計され、それによって機械的血管閉塞を提供する。圧縮性は、例えば機械的試験システムを使用することにより、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
【0057】
密度いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物の密度は、４ｇ／ｃｃを超えない。密度は、当該技術分野で既知の方法、例えばＡＳＴＭ Ｂ２９に従って決定され得る。
【0058】
生体適合性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、生体適合性の（中性子線照射前の）ベース物質を含む。生体適合性は、特異的な適応にて適切な宿主反応により働く物質の能力を示す。
【0059】
細胞毒性いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、毒性のない物質を含む（中性子線照射前の）ベース物質を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、塞栓形成装置において既知の生体適合性物質を含み、ベース物質の７０％を超える細胞適合性を確実にする。細胞毒性は、例えばＩＳＯ１０９９３−５（医療機器の生物学的評価−第５部：インビトロ細胞毒性試験）に従って、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
【0060】
滅菌いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、１回及び２回のガンマ線滅菌に影響されないままの（中性子線照射前の）ベース物質を含む。いくつかの実施形態では、ベース物質は、１回及び２回のガンマ線放射線照射（２５〜４５ｋＧｙ）によって滅菌される。滅菌線量は、当該技術分野で既知の方法、例えばＩＳＯ１１１３７規格に従って確認され得る。
【0061】
ベース物質ベース物質の組成元素析は、当該技術分野で既知の方法、例えばＡＳＴＭ Ｅ１４７９に従って決定され得る。
【0062】
貯蔵寿命いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、少なくとも約１年間、例えば少なくとも約１、２、３、４又は５年間の貯蔵寿命を有することになる。貯蔵寿命は、当該技術分野で既知の方法、例えばＡＳＴＭ Ｆ１９８０（加速劣化試験）に従って決定され得る。
【0063】
放射線被照射組成物本明細書に記載の組成物は、中性子線が照射された際に放射性同位元素を生成することとなる。中性子線放射化は一貫性があり、容易に予測可能な現象である。中性子線束の照射により生成される放射性同位体の量は、以下に示す式を用いて正確に予測することができる。原子数Ｎは、試料質量によって決定される。中性子線束φ及び放射線照射時間ｔは、核科学者によって選択される。中性子線吸収断面積σは、各安定同位体に固有の固定値である。減衰定数λは、形成される放射性同位体の物理的性質である。
Ａ＝Ｎφσ（１−ｅλｔ）
Ａ＝生じた放射能強度
Ｎ＝原子数
φ＝中性子線束
σ＝中性子線吸収断面積
λ＝減衰定数
ｔ＝放射線照射時間
明確にするため、放射性同位元素の科学者は、通常、放射性核種の不純物−試料中の不純物のために予期されず形成された放射性同位元素−と、試料組成のために形成された所望の種以外の放射性同位体である付随する放射化生成物とを区別する。放射性核種の不純物は、試料物質の慎重な調製、高純度の試薬の使用などによって最小化（又は、排除）可能である。中性子線放射化分析（ＮＡＡ）は、本明細書に記載の組成物中に不純物が存在するか否かを判定するために使用することができる。
【0064】
放射線照射後、放射線被照射組成物は、実施例３に記載の放射性同位体を含むこととなる。いくつかの実施形態では、放射線被照射組成物は、Ｓｒ−８９、Ｇａ−７２及び９０Ｙを含む。Ｓｒ−８９は治療用のベータ放射体であり、従って、放射性塞栓療法において、これもまたベータ放射体である９０Ｙと相乗的に作用することが期待される。
【実施例】
【0065】
実施例１該実施例は、本明細書に記載の組成物の試験的配合物の放射線不透過性について記載する（表１参照）。
【0066】
方法：軸方向ＣＴスキャン（各試験的配合物質を含有したガラスバイアルを通して、１ｍｍ）を、７０及び１２０ｋＶｐのエネルギーにてSiemens 128 Somatom flash definitionスキャナ上で撮影した。定量データは、平均ハウンズフィールド単位（ＨＵ）値±ＳＤ（ｎ＝４）として表した。
【0067】
【表1】
【0068】
図１は、試験的配合物のＣＴ放射線不透過性データを示す。試験された全ての配合物は、放射線不透過性であった。さらに、配合物１〜３は異なる程度に溶融し、これは、該配合物が非晶質組成物を形成するのに適している可能性があることを示している。
【0069】
実施例２微小球の調製
ＳｒＯ−Ｙ２Ｏ３−Ｇａ２Ｏ３−ＳｉＯ２四元ガラス系内の様々な範囲の組成元素の効果を評価するために、実験の混合設計（Stat-Ease社製Design Expert 8.0.4）を行った。調査された個々の組成元素の範囲は、以下の制約条件（モル分率）に設定された。
制約条件１：０．１０≦Ｙ２Ｏ３≦０．１７
制約条件２：０．０２５≦ＳｒＯ≦０．０５０
制約条件３：０．１０≦Ｇａ２Ｏ３≦０．３０
制約条件４：０．５０≦ＳｉＯ２≦０．７５
【0070】
この研究のため、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１からＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６まで（表２による）と示される物質組成物を合成した。分析等級試薬：炭酸ストロンチウム（Sigma-Aldrich社製、米国ミルウォーキー）、酸化イットリウム、酸化ガリウム及び二酸化ケイ素（Sigma-Aldrich社製、カナダ国オークビル）を、分析用天秤（ABT 320-4M、Kern＆Sohn社製、ドイツ国）を用いて秤量し、ラギッド回転装置（rugged rotator）（099A RD9912、Glas-Col社製、米国ジョージア州アトランタ）内にて１時間、均一に混合した。各組成物を、５０ｍＬ又は６０ｍＬの白金るつぼ（米国Alpha Aesar社製）に充填した後、高温炉（Carbolite RHF 1600、英国）を用いて焼成して（１５５０℃、３時間）、周囲温度にて蒸留水中で衝撃急冷した。得られたガラス不規則粒子を、オーブン内で乾燥させ（１００℃、２４時間）、メノウ遊星ミル（Pulverisette 7; Laval Labs社製、カナダ国）内で粉砕して、篩い分けすることにより２０〜７５μｍのサイズ範囲の不規則粒子を回収した。
【0071】
続いて、不規則粒子をガス／酸素の炎に導入し、溶融させて表面張力により球状の液滴を形成することにより、上記回収された粒子をガラス微小球に形成した。該液滴は、他の固体物に触れる前に急速に冷却することにより、その球状が固体にて保持された。球状化処理の前に、不規則粒子をガス／酸素バーナー上に位置する振動フィーダー内に配し、垂直ガラス管内にゆっくりと振動させて、５〜２５ｇ／時間の粉体供給速度で粉体粒子をガス／酸素バーナーの熱い炎の中に直接導いた。バーナーの炎をステンレススチール製容器内へと送り、小さなガラスビーズを炎から追い出しつつ集め、続いて音波篩を用いて選別した。
【0072】
【表2】
【0073】
Ｘ線回折不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物のＸ線回折（ＸＲＤ）測定は、Ｘ線発生器（４０ｋＶ、４０ｍＡ）に結合されると共にＣｕターゲットＸ線管を装備している高速LynxEye（登録商標）検出器を備えたBruker D8 Advance XRDシステムを用いて行った。各実験ガラスの標本は、物質（φ８．５ｍｍ）をポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）保持リング内へと圧迫することにより調製した。検出器は、走査角度範囲１０°＜２θ＜１００°における全ての散乱Ｘ線を収集した。システム内の処理ステーションにより、最大９種類の標本を自動かつ無人で連続的に分析するための測定及び移動操作が可能となった。
【0074】
粒子径分析各ガラスビーズ配合物（２０〜７５μｍ）の粒度分布を、Mastersizer 3000（Malvern社製、英国）を用いて測定した。脱イオン化したビーズ懸濁液を、不透明値を６〜８％の範囲にするように調製した。その後、青色（λ＝４７０ｎｍ）及び赤色（λ＝６３２．８ｎｍ）レーザーの両方を使用し、平均直径ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０として報告された値を用いて、懸濁液を測定した（ｎ＝５）。平均直径ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０はそれぞれ、９０％、５０％及び１０％の累積寸法での粒子直径を表す。
【0075】
ヘリウムピクノメトリー不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物（２０〜７５μｍの粒度範囲のガラスの０．７５ｃｃ）の真密度は、ヘリウムピクノメトリー（AccuPyc 1340、Micromeritics社製）を用いて測定し、組成物毎につき平均１０回の測定結果を示した。
【0076】
示差走査熱量測定示差走査熱量計（ＤＳＣ）404 F1 Pegasus（404 F1 Pegasus、Netzsch社製）を用いて、白金るつぼ内部にある不規則粒子及びビーズ両形態の各物質組成物についてのガラス転移温度（Ｔｇ）を、２０〜１０００℃の範囲の温度にわたって測定した。使用した加熱プロファイルは、３０℃／分の加熱速度で５００℃まで加熱した後、１０℃／分の加熱速度で５００℃から１０００℃まで加熱するという順番に従った。アルゴン（９９．９９９％、Air Liquide社製、カナダ国）を５０ｍＬ／分の流量で流しながら、測定を行った。ＤＳＣは、純粋なＩｎ、Ａｌ、Ｓｎ、Ａｕ及びＡｇの融点を用いて較正した。熱流曲線におけるステップ変化の変曲点におけるＴｇは、Proteus解析ソフトウェア（バージョン６．１）を用いて決定した。
【0077】
電子顕微鏡のスキャンHitachi S-4700走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を３ＫＶ加速電圧、１５．５μＡ加速電流及び１２．２ｍｍ作動距離で操作して使用し、各ビーズ組成物の炭素被覆形態を調査した。１５０ｘにて取得した３つの別々の画像から、真球度の平均パーセントを計算した。倍率には、以下の式を使用した。
％真球度＝球状のビーズ数／総ビーズ数×１００％ 式１
【0078】
抽出物は、ＩＳＯ １０９９３−１２に従って調製した。０．５ｇの各ガラス組成物（２５〜７５μｍ）を、１５ｍＬポリプロピレンBD falcon（登録商標）管（ｎ＝３）内の２．５ｍＬ脱イオン水（０．２ｇ／ｍＬ比）に浸漬した。続いて、不規則粒子については１、３、７及び１４日間、ビーズ組成物については１、３、７及び２１日間にわたり、標本を振とう式水槽（Model BS-11、Jeio Tech社製、韓国ソウル）中にて２Ｈｚ（縦方向運動）で撹拌しつつ培養した。各培養期間の後に、実験物質に由来する抽出物を、３ｍＬシリンジ（Sarstedt社製、カナダ国）を用いると共に滅菌０．２０μｍフィルターを介して分離した。その後、０．５ｍＬの抽出物を取り出して、２％硝酸溶液４．５ｍＬにより９倍（１：９）に希釈し、続くイオン含有量分析のために４℃にて保存した。
【0079】
化学的耐久性測定各抽出物のＹ、Ｓｒ、Ｇａ及びＳｉ濃度は、誘導結合プラズマ−原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ、Perkin Elmer Optima 8000、米国マサチューセッツ州）を用いて定量した。各測定サイクルの前に、脱イオン水中２％ＨＮＯ３中のＹ、Ｓｒ、Ｇａ及びＳｉ（Perkin Elmer社製、米国）を濃度０、０．１、０．５、１．０、２．０及び５．０ｐｐｍで含有する標準溶液を調製することにより、較正曲線を得た。標準試料濃度を定期的に測定し、それによって検量線の精度を確認した。各抽出物につき、ＩＣＰ−ＡＥＳ分析を３回実施した（変数毎にｎ＝３抽出物）。
【0080】
ＣＴ放射線不透過性の評価ＣＴ放射線不透過性を評価するため、Siemens Somatom
Definition AS + Scanner（Siemens Healthcare社製、ドイツ国エアランゲン）を使用し、（ｉ）空気中の不規則粒子又はビーズと、（ｉｉ）生理食塩水中のビーズとを含むガラスバイアルを通じて軸方向ＣＴスキャン（１ｍｍスライス厚、ピッチ＝０．５，７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐ）を撮影することにより、定量測定値を決定した。報告されたＨＵ値は、別々の測定±標準偏差（ＳＤ）に基づいている。スキャンには、拡張ＨＵ範囲オプションが使用された。
【0081】
生体適合性の評価細胞毒性評価のために、Ｌ−９２９（マウス線維芽細胞）細胞の培養物をAmerican
Type Culture Collection（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−１）から取得した。マイコプラズマを含まない細胞系をベンダーから購入し、使用するまで実験室で凍結した。感度を維持するために、細胞を最大１５回継代培養した後、廃棄した。この培養物を、５±１％ＣＯ２の空気中における加湿雰囲気中にて、使い捨て組織培養実験器具内において３７±１０℃で増殖させて、単層として使用した。細胞の増殖及び抽出物の調製に使用した培地は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を添加したイーグル最小必須培地（Ｅ−ＭＥＭ）であった。培地にはまた、２．０％Ｌ−グルタミン、１．０％ペニシリン及び１．０％ストレプトマイシンも添加した。細胞毒性アッセイは、代謝活性による細胞の生存率の測定に基づいている。黄色の水溶性のＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は、生存細胞中で青紫色の不溶性ホルマザンに代謝的に還元された。生存細胞の数は、ホルマザンをアルコールに溶解した後の光度測定によって決定された色強度に相関していた。
【0082】
ビーズ組成物を抽出容器内に配し、抽出媒体２０ｍＬに対して０．２ｇの割合で調製した。陰性対照、陽性対照、媒体対照（ＶＣ）及びブランクについて、並行して実施した。試験条件下において無毒であることが知られた陰性対照（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））は、抽出媒体２０ｍＬに対して６０ｃｍ２の割合で調製した。試験条件下において有毒であることが知られた陽性対照である０．２５％亜鉛ジブチルジチオカルバメート（ＺＤＢＣ）は、抽出媒体１０ｍＬに対して６０ｃｍ２の割合で調製した。媒体対照（ＭＴＴアッセイ培地）は、試験試料及び各対照と並行して培養した。未処理のＭＴＴアッセイ培地もまた、ベースライン対照として役立つように外周ウェル内に播種した。使用する１日前（２４±２時間）に、アッセイプレートを作製した。新鮮なＭＴＴアッセイ培地に、細胞１×１０５個／ｍＬの濃度で細胞を懸濁させた。９６ウェルプレートの外側のウェルには、１００μＬのＭＴＴアッセイ培地のみを充填した。１００μＬの細胞懸濁液は、９６ウェル組織培養プレートの残りの各ウェルに分注した。ビーズ組成物及びＺＤＢＣ抽出物について、４つの濃度（無溶媒、７５％、５０％及び２５％）で試験した。ＨＤＰＥについては、無溶媒にのみ試験した。全てのウェルから、消費された培地を除去した。１００μＬのブランク（未処理のＭＴＴアッセイ培地）又は抽出物を、ウェル内へと三重に添加した。
【0083】
これらのプレートを、５±１％ＣＯ２の空気中における加湿雰囲気中にて、３７±１０℃で２４±２時間培養した。培養の後、抽出物を除去して、ＭＴＴ溶液を各ウェルに添加した。これらのプレートを、加湿培養器内にて３７±１０℃で２時間培養した。培養の後、ＭＴＴ溶液を各ウェルから除去し、イソプロパノールを各ウェルに添加した。全てのＭＴＴ結晶を溶解させた後、イソプロパノールを添加してから約３０分後かつ１時間以内に、自動マイクロプレートリーダーを用いて各試験ウェルの吸光度を測定した。アッセイ及び試験物の結果の妥当性について最終評価は、以下に列挙した基準及び科学的判断に基づいている。１．媒体対照の平均ＯＤ５７０は、０．２を超える必要がある。
２．媒体対照の左右の平均は、全ての媒体対照ウェルの平均と１５％以上異なるべきではない。
３．陽性対照は、生存率の３０％以上の減少を誘起すべきである。
４．陰性対照は、生存率の３０％以下の減少を誘起すべきである。
データの分析には、以下の式を適用する。
生存率＝１００×（平均ＯＤ試料）／（平均ＯＤｖｃ） 式２
【0084】
統計密度、Ｔｇ及び真球度パーセントのために一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、続いてニューマン＝コイルス試験により平均値を比較した。ｐ≦０．５の場合に、データは有意であるとみなした。全ての計算は、Mac OS XのPrism 6（GraphPad Software社製、米国ラホヤ）を使用して行った。
【0085】
混合物の設計−実験的設計アプローチＤＯＭ実験的設計アプローチを用いて、各ガラスベースの実験的な不規則粒子及びビーズについての密度、Ｔｇ、真球度、ＣＴ放射線不透過性（７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐ）、細胞生存率（２５％及び５０％）並びにイットリウム放射（１、３、７及び２１日）応答に、線形、線形＋二乗、二次及び三次多項式の混合方程式を適合させた。混合ＤＯＭ回帰モデルは、疑似組成元素の割合に応答を関連付けるために開発された。下限（Ｌｉ）を有する組成元素比率（ｘｉ）について、擬似組成元素比率（ｚｉ）を以下のようにして計算した：
ｚｉ＝（ｘｉ−Ｌｉ）／（１−ΣＬ） 式３
ここで、ｘｉは元の組成元素の割合を表し、Ｌｉはｉ番目の組成元素についての下限の制約条件（限界）表し、Ｌは設計内の全ての組成元素についての全ての下限の制約条件（限界）の合計を表し、１は混合物の合計を表す。これらの擬似組成元素は、元の（実際の）組成元素の組み合わせであり、各擬似組成元素の最小許容割合がゼロになるように拘束された組成領域を再スケーリングする。この変換は、実際の組成元素システムの使用に比べてより正確なモデル係数の推定を提供することができるため、擬似組成元素のスケーリングに基づいて得られる係数は、以下の説明での文脈において参照される。多項式混合回帰モデル（密度及び放射線不透過性）の有意性のための試験は、各係数（組成の異体）と共に、Design-Expert 8.0.4を用いて実施した。有意なモデル係数項を自動的に決定するために、逆回帰法又は段階的回帰法のいずれかが選択された。いくつかの応答特性ｙ１、ｙ２…ｙｎ組成元素は、ｑ組成元素の同じ集合の割合でモデル化されているが、自然に生じる問題は、合成空間において最良の全体的な特性集合が得られるところである。この場合、望ましさ関数（desirability function）アプローチが実施される。
【0086】
Ｘ線回折粘性又は容易な「融解容易性」のいずれかを可能にする設計空間＃１からの全ての組成物（表２に示す）に対して、その非晶質性を確認するためにＸ線回折（ＸＲＤ）を行った。全ての組成物のスペクトル（図３に示す）は、潜在的結晶相と見られる鋭く強いピークを含むＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．２及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１１（それぞれは不規則粒子及びビーズの形態である）を除いて完全に非晶質であることを示したが、それでもＪＣＰＤＳ標準に対して識別できなかった。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．２についてのこの観測は、全てがそれぞれのスペクトルにおいて広範な非晶質隆起を示した粘性溶融物に比べてこれらの溶融物が注ぎ易いことを考慮すると、驚くべきかつ予想外のものであった。溶融の容易さの観点から、０．６６７モルを超えるＳｉＯ２画分を含む組成物は、溶融物（すなわち、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．３、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．８、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．９、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１０、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１３及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１４）の任意の品質低下を生じることが観測された。
【0087】
ヘリウムピクノメトリー合成され得る物質に関する密度が提供される。１６個のうち計１０個の配合物において、平均密度が３．７〜４．３ｇ／ｃｍ３の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均密度が３．６〜４．１ｇ／ｃｍ３の範囲のビーズに変換した（図４参照）。
【0088】
表３は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は０．９を超えており、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較については、（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表４に示す。
【0089】
【表3】
【0090】
【表4】
【0091】
表５は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表５は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0092】
【表5】
【0093】
示差走査熱量測定合成され得る物質に関するＴｇが提供される。１６個のうち計１０個の配合物において、平均Ｔｇが７９６〜８４８℃の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均Ｔｇが７９８〜８５４℃の範囲のビーズに変換した（図５参照）。
【0094】
表６は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は０．９を超えており、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較については、（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表７に示す。
【0095】
【表6】
【0096】
【表7】
【0097】
表８は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表８は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0098】
【表8】
【0099】
不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した各組成物のＴｇには、有意差は観測されなかった。しかしながら、組成元素のＴｇに対する該組成元素の影響の順序は、以下のように有意に変化した：１．不規則粒子：Ｙ２Ｏ３＞ＳｒＯ＞ＳｉＯ２＞Ｇａ２Ｏ３
２．ビーズ：Ｙ２Ｏ３＞ＳｉＯ２＞Ｇａ２Ｏ３＞ＳｒＯ
【0100】
さらに、影響の順序は密度と異なっており、容易には明らかでない。高いＴｇ（安定性）を有するには最大充填量のＳｉＯ２が必要である一方で、密度のレベルを下げるには最大充填量のＳｒＯが必要である。
【0101】
電子顕微鏡のスキャン合成され得る物質に関する形態が、（図６に示されるような）ＳＥＭ画像及びそれらの相対パーセント真球度により提供される。１６個のうち計１０個の配合物において、平均真球度が９０〜９８％の範囲のビーズを形成した（図６及び図７参照）。
【0102】
表９は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は０．８を超えており、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較についても、（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表１０に示す。
【0103】
【表9】
【0104】
【表10】
【0105】
表１１は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表１１は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0106】
【表11】
【0107】
しかしながら、その後の形態学的品質の点で真球度のレベルが高められたことが示された様々な組成物がある。真球度のレベルを高めることに関する組成元素の影響の順序は、ＳｒＯ＞Ｙ２Ｏ３＞Ｇａ２Ｏ３＞ＳｉＯ２の順になった。この影響力の順序は自明ではないが、高品質の成形ビーズを製造するためには重要である。密度に関して以前に示されたように、ガラス中のＳｒＯの負荷が最小であることを考慮すると、影響の順序は驚くべきことであり、ビーズ密度と同じ序列に従うことが観測されたのは予想外である。
【0108】
図７は、ビーズ形態（設計空間＃１）についての、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ組成物の真球度パーセントの一覧を示す。
【0109】
化学的耐久性測定合成され得る物質に関するイットリウム放射が提供される。１６個のうち計１０個の配合物において、平均イットリウム放射レベルが１日の期間にわたって０〜０．５ｐｐｍの範囲のガラス不規則粒子であって、ビーズに変換された該物質については平均イットリウム放射レベルが０．３２〜１．８４ｐｐｍ、０．６４〜２．２０ｐｐｍ及び０．７８〜２．００ｐｐｍの範囲であるガラス不規則粒子を形成した（図８参照）。
【0110】
表１２は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は０．７を超えており、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較については、それぞれ（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表１３及び表１４に示す。
【0111】
【表12】
【0112】
【表13】
【0113】
【表14】
【0114】
表１５は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表１５は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0115】
【表15】
【0116】
Ｙ２Ｏ３放射の制御に関してこの設計空間で評価されたガラスの化学的耐久性は、ＳｒＯ及びＧａ２Ｏ３の両方に決定的に依存することが示された。そのような傾向は当該技術分野においては知られておらず、特に、いずれの組成元素も、ガラスマトリクス中においてネットワーク改質剤又は中間体のいずれかとして作用し、それによって該ガラスマトリクスのネットワークを潜在的に開放するため、その安定性を低下させることで知られている。
【0117】
図８は、設計空間＃１における不規則粒子（Ａ群）として生成された各ガラス組成物についての１，３，７及び１４日の時間に関するＹ、Ｓｉ、Ｓｒ及びＧａ放出のイオン放出レベルと、ビーズ（Ｂ群）として生成された同じガラス組成物についての１，３，７及び２１日目の時間に関する比較対象の放出レベルとを示す。
【0118】
ＣＴ放射線不透過性の評価合成され得る物質に関するＣＴ放射線不透過性が提供される（図９及び図１０参照）。１６個のうち計１０個の配合物において、平均ＣＴ放射線不透過性レベルが７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐにおいて３５３２ＨＵ〜６１３２ＨＵ及び３１４１〜４３９３ＨＵの範囲のガラス不規則粒子をそれぞれ形成した。比較すると、ビーズは、７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐにおいて５０６６ＨＵ〜８０４３ＨＵ及び５０６６ＨＵ〜６７６１ＨＵの範囲の（空気中で測定された）平均ＣＴ放射線不透過性レベルをそれぞれ示すことが示された。しかし、生理食塩水で測定されたガラスビーズは、７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐにおいて１３，６６４ＨＵ〜１７，８３５ＨＵ及び７，３４１ＨＵ〜９，７７６ＨＵの有意に高い平均ＣＴ放射線不透過性レベルをそれぞれ示すことが示された。
【0119】
【表16】
【0120】
表１６は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は０．６を超えており、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較についても、（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表１７に示す。
【0121】
【表17】
【0122】
表１８は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表１８は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0123】
【表18】
【0124】
ｋＶｐ値を変化させた際に組成物と放射線不透過性との間に観測された変化は、各元素のＫ吸収端を調べることによって説明される。この研究において考慮される元素は、以下の光子エネルギーにおけるＫ吸収端を有する：２．１４ｋｅＶ（Ｓｉ）、１１．１２（Ｇａ）、１７．０４（Ｓｒ）、１７．９９（Ｙ）。７０ｋＶｐでは、Ｘ線スペクトルの実効エネルギーは、Ｋ吸収端エネルギーに近い。したがって、塞栓粒子の減衰特性は、１２０ｋＶｐよりも組成変化に対して敏感である。
【0125】
Ｙ２Ｏ３−ＳｒＯ−Ｇａ２Ｏ３−ＳｉＯ２ガラス系のＣＴ放射線不透過性についての定量的尺度は、現在のところ文献には存在しない。
【0126】
驚くべきことに、製造された物質のＣＴ放射線不透過性レベルは、２４５５ＨＵ値（Kilcup et al., 2015）における造影剤（５０：５０）であるIsovue造影剤のＣＴ放射線不透過性レベルを超えていた。７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐのいずれにおいても、最終ビーズの放射線不透過性を高めることに対する組成元素の影響は、ＳｒＯ＞Ｙ２Ｏ３＞Ｇａ２Ｏ３の順であることが決定された。したがって、放射線不透過性をさらに高めるためには、ガラスマトリックス内のＳｒＯ、Ｙ２Ｏ３及びＧａ２Ｏ３の添加量を増加させることが必要である。
【0127】
ＣＴ放射線不透過性レベルは、生理食塩水中で評価されたビーズの方が空気中で評価された不規則粒子及びビーズよりも実質的に高いことが示されたが（図１０参照）、ビーズの形態である全ての物質は、７０ｋＶｐにおいて従来のＹＡＳガラスよりも有意に高いことが観測され、７／１０の物質は、１２０ｋＶｐにおいて同じＹＡＳガラスよりも有意に高いと評価された。生理食塩水中で評価された物質に比べて空気中で評価された物質のＣＴ放射線不透過性の増加は期待されるが（ｃ．０ＨＵでの生理食塩水のＨＵ値に比べて、空気は負のＨＵ値を有するため）、これらの観測結果は予想外であった。
【0128】
驚くべきことに、大気中で評価された物質のＣＴ放射線不透過性レベルは、それらの密度が球状化処理後に減少することが示されたとしても、（以下の図に示すように、７０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐの両方において）ビーズの方が不規則粒子よりも有意に高いことが観測された。ビーズ製品開発にとって望ましい特徴は、現在のところ当該技術分野では知られていない。
【0129】
生体適合性の評価合成され得るビーズの関連する細胞生存率が提供される（図１１参照）。要約すると、全ての試験濃度にてＩＳＯ１０９９３−５の最小基準を満たす組成物の細胞生存率は、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．２、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．６、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１１、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．５及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６であり、それらの細胞生存率は７５％（１００％濃度でのＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６）から９９．７７７％（２５％濃度でのＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１１）の範囲であった。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１２は、その細胞生存率が２５％濃度にて１４．８％という低さであり、評価された１０種のビーズ組成物の中で最も細胞毒性が高いとみなされた。
【0130】
アッセイの妥当性に関し、媒体対照の平均ＯＤは０．２以上であり、媒体対照間の分散は１５％以下であった。陽性対照は生存率の３０％以上の低下を誘起し、陰性対照は生存率の３０％以下の低下を誘起した。したがって、試験系は正常に応答しており、妥当なアッセイの基準を満たしていた。陰性対照及び陽性対照を試験品と同時に実行して、生存範囲を提供した。陽性対照は生存率の９９％超の低下を誘起し、陰性対照は生存率の０％低下を誘起した。媒体対照ウェルの分散は１５％未満であった。全ての媒体対照ウェルの平均ＯＤは、０．７８０５〜１．１８７の範囲であった。したがって、妥当なアッセイの基準を満たしていた。
【0131】
【表19】
【0132】
表１９は、（Ｌ−擬似組成元素コーディング及び実際の組成元素コーディングに関する）実際の回帰モデルの妥当性、追加の妥当性の尺度、並びに、Ｒ２、調整されたＲ２及び予測されたＲ２のようなＡＮＯＶＡを示す。全ての妥当性値は、５０％濃度での細胞生存率モデルを除いて０．７を超えている。このことは、２５％、７５％及び１００％にて生じた細胞生存率モデルについて、有意な回帰モデルが実現されていることを示している。また、不規則粒子の形態とビーズの形態とを比較した物質組成物の観測された挙動と計算された挙動とについての表形式における比較については、（Ｌ−擬似コーディングを用いた回帰モデルに基づく）表２０に示す。
【0133】
【表20】
【0134】
表２１は、主要な組成元素をランク付けした一覧を提供する。表２１は、主要な構造及びデータからのプロパティ応答を提供する。
【0135】
【表21】
【0136】
Ｙ２Ｏ３−ＳｒＯ−Ｇａ２Ｏ３−ＳｉＯ２ガラス系に対する細胞生存率についての定量的尺度は、現在のところ文献には存在しない。
【0137】
様々なレベルの物質濃度における細胞生存率に対する組成元素の効果は、予測されない。線形又は二次モデリング手法を用いて決定できる有意なモデルは存在しないからである。
【0138】
初期の組成元素間の複雑な関係を調べるために、ＳｒＯとＧａ２Ｏ３との間の実質的な相互作用効果を同定して高い物質濃度（７５％及び１００％）での細胞生存率を高めるための立方体モデルが必要であった。
【0139】
驚くべきことに、５０％濃度（モデルｐ値０．９７５０）における細胞生存率については、何の予測関係も確立されなかった。さらに、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．４、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．７及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１２は、全ての濃度にて最高レベルの細胞毒性を生じる、設計空間内の上位３つの組成物であることが示された。また、同じ組成物が、臨床レベル（１２０ｋＶｐ）におけるＣＴ放射線不透過性が最高レベルの上位３つを生じることも示された。これと同時に、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１５及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６は、ＣＴ放射線不透過性レベルがわずかに低いことが示されたものの、各濃度にて最高レベルの細胞生存率が示された。ＳｒＯとＧａ２Ｏ３との間の複雑な相互作用は、そのような効果が現在のところ当技術分野では知られていないため、実験設計を実施することなく予測することはできなかった。
【0140】
【表22】
【0141】
ＴＡＥのための本質的に放射線不透過性な塞栓粒子を提供することによって、（ｉ）塞栓物質の真の空間分布を達成すること、及び、（ｉｉ）ＴＡＥ中に医師が手技中のフィードバックをリアルタイムで得ることが可能になる。設計の観点からは、現在の組成設計空間は、空間が９０Ｙの治療効果を保持しつつ放射線不透過性を高めるために開発された。
【0142】
続いて、従来のＹＡＳガラス系からＡｌ２Ｏ３を除去し、ケイ酸塩系ガラス系のためのこれまで知られていない未検査レベルのＳｒＯ及びＧａ２Ｏ３を含む組成設計空間の再配置及び増強を行った。このアプローチの第一の関心事は、ガラスネットワークにおける役割がネットワーク修飾物質及び中間物質として機能することであるＳｒＯ及びＧａ２Ｏ３が、それぞれ、全体的なネットワーク接続性を潜在的に低下させ、結果としてイオン放出レベルが高くなる（そして、このガラス系の化学的耐久性を最小化する）可能性にある。また、このようなアプローチは、その熱力学的不安定性の結果としてガラスの処理能力に悪影響を及ぼし、それにより結晶化を生じさせる可能性もある。
【0143】
表２２に示すように、ＳｒＯ及びＧａ２Ｏ３は、Ｙ２Ｏ３−ＳｉＯ２ガラス系の各臨界特性の重要な組成決定要因であることが判明した。そして、各特性に関するそれらの影響は、現在のところ当該技術分野では知られていない。
【0144】
ここでは、Ｓｉ、Ｇａ、Ｓｒ及びＹを含む耐久性のある４元ガラスが示される。これらの物質は、優れた耐久性を示し、シミュレートされた生理学的条件下では、Ｙを１ｐｐｍ未満、他の組成元素のそれぞれについては１５ｐｐｍ未満放出することが観察された。さらに、合成の観点からは、ＳｉＯ２が０．６６７モル分率以上であるガラスは製造できないことが注目された。他のすべての元素については、制約条件に関する最小及び最大濃度は、ガラス合成に適していた。
【0145】
物質最適化【表23】
【0146】
表２３は、完全な組成設計空間の範囲内における最適化設計基準を規定する。ここでは、ガラス系内のＹ２Ｏ３のロードについては、最大重要度（５）で０．１７モル分率を目標とする。ビーズ密度及び真球度のような他の全ての組成元素及び出力は、低レベルの重要度（３）に保たれた。各濃度の細胞生存率には同程度の重要度（３）が付されていたが、その範囲は最小８０％かつ最大１００％に制限されていた。ＣＴ放射線不透過性及びイットリウム放出もまた範囲内に保たれたが、ここでは中間レベルの重要度（４）が付された。
【0147】
【表24】
【0148】
表２４は、望ましさ（desirability）分析から導かれた上位３つの組成変化について列挙する。上位３つのうち、わずか２つの組成変化が、Ｙ２Ｏ３について０．１７モル分率のロードレベルの設計基準を満たすことが注目される。残りの２つのバリエーションのうち、溶液＃２は最小密度を予測すると共に、最小真球度、７０ｋＶｐでのＣＴ放射線不透過性、及び最大Ｙ放出も予測する。溶液＃１は、２１日の期間にわたってその真球度の向上及びＹ放出の最小化の点で望ましい特性を有することが予測される一方で、より高い密度を予測する。
【0149】
実施例３，４微小球の調製
線形スクリーニング混合物設計を採用し、それによって放射線不透過性の放射性塞栓粒子の１５種類のＹ２Ｏ３−ＳｒＯ−Ｇａ２Ｏ３−ＭｎＯ２−ＴｉＯ２−ＳｉＯ２配合物（表２５による）を得ると共に、Design Expert Ver 9（Stat-Ease社製）を使用した標準偏差分析（ＡＮＯＶＡ）を通じて非単体アルゴリズムを用いることにより分析することとする。実施例３において調査された個々の組成元素の範囲は、以下の制約条件（モル分率）に設定された。
制約条件１：０．１０≦Ｙ２Ｏ３≦０．１７
制約条件２：０．０２５≦ＳｒＯ≦０．０５０
制約条件３：０．１０≦Ｇａ２Ｏ３≦０．３０
制約条件４：０．００≦ＴｉＯ２≦０．１０
制約条件５：０．００≦ＭｎＯ≦０．０５
制約条件６：０．５０≦ＳｉＯ２≦０．７５
＊Ｙ２Ｏ３＋ＳｒＯ＋Ｇａ２Ｏ３＋ＴｉＯ２＋ＭｎＯ２＋ＳｉＯ２＝１．０
【0150】
実施例４は、本明細書に記載のストロンチウムを含む組成物のさらなるスクリーニング及び最適化研究について記載する。二次の最適化混合物設計を採用し、それによって放射線不透過性の放射性塞栓粒子の１１種類のＳｒＯ−Ｇａ２Ｏ３−ＭｎＯ２−ＴｉＯ２−ＳｉＯ２配合物（表２６による）を得ると共に、Design Expert Ver 9（Stat-Ease社製）を使用した標準偏差分析（ＡＮＯＶＡ）を通じてＩＶ−最適化アルゴリズムを用いることにより分析することとする。調査された個々の組成元素の範囲は、以下の制約条件（モル分率）に設定された。制約条件１：０．０５≦ＳｒＯ≦０．１５
制約条件２：０．１０≦Ｇａ２Ｏ３≦０．３０
制約条件３：０．００≦ＴｉＯ２≦０．１０
制約条件４：０．００≦ＭｎＯ≦０．０５
制約条件５：０．５０≦ＳｉＯ２≦０．７５
＊ＳｒＯ＋Ｇａ２Ｏ３＋ＴｉＯ２＋ＭｎＯ２＋ＳｉＯ２＝１．０
【0151】
【表25】
【0152】
表２６は、イットリウムなしで配合された組成物について記載する。この場合、マンガン及びチタンが治療効果を提供することとなる。
【0153】
【表26】
【0154】
Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．１〜Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．１５及びＯｃｃｌｕＳｒ８９ ４．１〜４．１１（表２５及び２６による）と示される物質組成物を合成した。分析等級試薬：炭酸ストロンチウム（Sigma-Aldrich社製、米国ミルウォーキー）、酸化イットリウム、酸化ガリウム及び二酸化ケイ素（Sigma-Aldrich社製、カナダ国オークビル）を、分析用天秤（ABT 320-4M、Kern＆Sohn社製、ドイツ国）を用いて秤量し、ラギッド回転装置（rugged rotator）（099A RD9912、Glas-Col社製、米国ジョージア州アトランタ）内にて１時間、均一に混合した。各組成物を、５０ｍＬ又は６０ｍＬの白金るつぼ（米国Alpha Aesar社製）に充填した後、高温炉（Carbolite RHF 1600、英国）を用いて焼成して（１５５０℃、３時間）、周囲温度にて蒸留水中で衝撃急冷した。得られたガラス不規則粒子を、オーブン内で乾燥させ（１００℃、２４時間）、メノウ遊星ミル（Pulverisette 7; Laval Labs社製、カナダ国）内で粉砕して、篩い分けすることにより２０〜７５μｍのサイズ範囲の不規則粒子を回収した。
【0155】
続いて、不規則粒子をガス／酸素の炎に導入し、溶融させて表面張力により球状の液滴を形成することにより、上記回収された粒子をガラス微小球に形成した。該液滴は、他の固体物に触れる前に急速に冷却することにより、その球状が固体にて保持された。球状化処理の前に、不規則粒子をガス／酸素バーナー上に位置する振動フィーダー内に配し、垂直ガラス管内にゆっくりと振動させて、５〜２５ｇ／時間の粉体供給速度で粉体粒子をガス／酸素バーナーの熱い炎の中に直接導いた。バーナーの炎をステンレススチール製容器内へと送り、小さなガラスビーズを炎から追い出しつつ集め、続いて音波篩を用いて選別した。
【0156】
Ｘ線回折不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物のＸ線回折（ＸＲＤ）測定は、Ｘ線発生器（４０ｋＶ、４０ｍＡ）に結合されると共にＣｕターゲットＸ線管を装備している高速LynxEye（登録商標）検出器を備えたBruker D8 Advance XRDシステムを用いて行った。各実験ガラスの標本は、物質（φ8.5mm）をポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）保持リング内へと圧迫することにより調製した。検出器は、走査角度範囲１０°＜２θ＜１００°における全ての散乱Ｘ線を収集した。システム内の処理ステーションにより、最大９種類の標本を自動かつ無人で連続的に分析するための測定及び移動操作が可能となった。
【0157】
粒子径分析各ガラスビーズ配合物（２０〜７５μｍ）の粒度分布を、Mastersizer 3000（Malvern社製、英国）を用いて測定した。脱イオン化したビーズ懸濁液を、不透明値を６〜８％の範囲にするように調製した。その後、青色（λ＝４７０ｎｍ）及び赤色（λ＝６３２．８ｎｍ）レーザーの両方を使用し、平均直径ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０として報告された値を用いて、懸濁液を測定した（ｎ＝５）。平均直径ｄ９０、ｄ５０及びｄ１０はそれぞれ、９０％、５０％及び１０％の累積寸法での粒子直径を表す。
【0158】
ヘリウムピクノメトリー不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物（２０〜７５μｍの粒度範囲のガラスの０．７５ｃｃ）の真密度は、ヘリウムピクノメトリー（AccuPyc 1340、Micromeritics社製）を用いて測定し、組成物毎につき平均１０回の測定結果を示した。
【0159】
示差走査熱量測定示差走査熱量計（ＤＳＣ）404 F1 Pegasus（404 F1 Pegasus、Netzsch社製）を用いて、白金るつぼ内部にある不規則粒子及びビーズ両形態の各物質組成物についてのガラス転移温度（Ｔｇ）を、２０〜１０００℃の範囲の温度にわたって測定した。使用した加熱プロファイルは、３０℃／分の加熱速度で５００℃まで加熱した後、１０℃／分の加熱速度で５００℃から１０００℃まで加熱するという順番に従った。アルゴン（９９．９９９％、Air Liquide社製、カナダ国）を５０ｍＬ／分の流量で流しながら、測定を行った。ＤＳＣは、純粋なＩｎ、Ａｌ、Ｓｎ、Ａｕ及びＡｇの融点を用いて較正した。熱流曲線におけるステップ変化の変曲点におけるＴｇは、Proteus解析ソフトウェア（バージョン６．１）を用いて決定した。
【0160】
電子顕微鏡のスキャンHitachi S-4700走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を３ＫＶ加速電圧、１５．５μＡ加速電流及び１２．２ｍｍ作動距離で操作して使用し、各ビーズ組成物の炭素被覆形態を調査した。
【0161】
密度、Ｔｇ及び真球度パーセントのために一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、続いてニューマン＝コイルス試験により平均値を比較した。ｐ≦０．５の場合に、データは有意であるとみなした。全ての計算は、Mac OS XのPrism 6（GraphPad Software社製、米国ラホヤ）を使用して行った。
【0162】
Ｘ線回折ここでは、設計空間＃２からの３つの組成物であって、（ｉ）高Ｔｉ及び低Ｍｎロード、（ｉｉ）Ｔｉ及びＭｎの両方についての中程度のロード、及び（ｉｉｉ）低Ｔｉ及び高Ｍｎロードにより構成される３つの組成物について調製した。さらに、設計空間＃４からの３つの組成物であって、高、中及び低ロードのＳｒにより構成される３つの組成物についても調製した。「融解容易性」を可能にする６つの組成物全てについて、図１２に示すようなＸＲＤスペクトルに基づいて結晶性を何ら示さない非晶質であることが確認された。
【0163】
ヘリウムピクノメトリー及び示差走査熱量測定各設計空間にて調製された物質に関する密度は、平均密度が３．２〜４．３ｇ／ｃｍ３の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均密度が３．２〜３．９ｇ／ｃｍ３の範囲のビーズに変換した（図１３参照）。調製されたＯｃｃｌｕ９０Ｙ設計空間＃２物質に関するＴｇは、平均Ｔｇが７８７〜８２１℃の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均Ｔｇが７８０〜８０９℃の範囲のビーズに変換した（図１４参照）。
【0164】
実施例５該実施例は、本明細書に記載の組成物に放射線照射することによって生成される、計画された理論上の放射性同位体組成物について記載する。
【0165】
【表27】
【0166】
【表28】
【0167】
配合物１：２４時間放射線照射１００ｍｇの配合物１組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて２４時間放射線照射した。表２９は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0168】
【表29】
【0169】
図１５及び図１６は、各同位体の総活性を表２９中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図１７は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図１８は、ＥＯＩからの経過時間に基づくＹ−９０組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから１０８時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0170】
配合物１：７２時間放射線照射１００ｍｇの配合物１組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて７２時間放射線照射した。表３０は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0171】
【表30】
【0172】
図１９及び図２０は、各同位体の総活性を表３０中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図２１は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図２２は、ＥＯＩからの経過時間に基づく９０Ｙ組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから１０８時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0173】
配合物２：２４時間放射線照射１００ｍｇの配合物２組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて２４時間放射線照射した。表３１は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0174】
【表31】
【0175】
図２３及び図２４は、各同位体の総活性を表３１中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図２５は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図２６は、ＥＯＩからの経過時間に基づく９０Ｙ組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから８４時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0176】
配合物２：７２時間放射線照射１００ｍｇの配合物２組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて７２時間放射線照射した。表３２は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0177】
【表32】
【0178】
図２７及び図２８は、各同位体の総活性を表３２中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図２９は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図３０は、ＥＯＩからの経過時間に基づく９０Ｙ組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから８４時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0179】
配合物３：２４時間放射線照射１００ｍｇの配合物３組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて２４時間放射線照射した。表３３は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0180】
【表33】
【0181】
図３１及び図３２は、各同位体の総活性を表３３中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図３３は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図３４は、ＥＯＩからの経過時間に基づく９０Ｙ組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから６０時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0182】
配合物３：７２時間放射線照射１００ｍｇの配合物２組成物に、２Ｅ＋１４ｎ／ｃｍ・秒にて７２時間放射線照射した。表３４は、放射線照射終了（ＥＯＩ）の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の９０Ｙ放射性核種純度も示されている（パーセント）。
【0183】
【表34】
【0184】
図３５及び図３６は、各同位体の総活性を表３４中のデータに基づいて棒グラフとして示し、Ｙ軸上の異なる線形尺度を有する。図３７は、Ｙ軸が対数スケールであるデータを示す。図３８は、ＥＯＩからの経過時間に基づく９０Ｙ組成物の放射性核種純度を示す。ＥＯＩから３６時間経過後には、純度は９９．０％より高かった。
【0185】
実施例６製造条件に基づいて計画された放射性同位体組成物
方法論
まず、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ設計空間＃１及び３にて調製した１０個のビーズ配合物の組成物及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ設計空間＃２で調製したビーズ配合物の組成物を、各元素についてモル分率から重量パーセントへと変換した。次に、これらのパーセントを、イットリウム、ストロンチウム、ガリウム、ケイ素、チタン及びマンガンの全ての安定同位体の天然存在比と組み合わせて、各配合物中における各安定同位体の重量パーセントのマスターリストを作成した。これらの核種の表は、どの同位体が中性子線捕獲を受けて放射性同位体を生成するかを決定するために参照された。中性子線放射化を受けない全ての同位体は、以降の分析から取り除いた。
【0186】
１２個のビーズ組成物の各々について、全ての場合にて１ｇの試料質量を使用し、一連の計算を実施した。これらの計算には、２×１０１４ｎ／ｃｍ２・秒の熱中性子線束値を使用した。該束値は、ＮＲＵ（カナダ国チョーク川）、ＭＵＲＲ（ミズーリ大学）、ＳＡＦＡＲＩ（南アフリカ国）、ＯＰＡＬ（オーストラリア国）及びＢＲ−２（ベルギー国）を含む世界中の複数の放射性同位体製造研究炉において達成可能である。各ビーズ配合物について３つの異なる放射線照射時間（２４時間、７２時間、１６８時間）を検討し、生成された放射性同位元素の放射能強度を３８４時間（約８週間）の減衰期間にわたって追跡した。
【0187】
全１１種の配合物についての完全なデータ表を表３５〜表６７に示す。データの強調部分は、イットリウム−９０放射性核種純度が９５％を超えていることを示している。暗黄色は、各放射線照射シナリオについて達成可能な最も高い放射性核種純度を示すのに使用されている。
【0188】
ＥＯＩの際に存在する各放射性同位体の相対量に対する放射線照射時間変更の影響を強調するために、各ビーズ配合物について３つの異なる製造シナリオを検討した。ゼロでない中性子線捕捉断面積を備える特定の安定同位体が中性子線束に曝されると、該同位体は、断面積、中性子線束及び存在する安定同位体の質量に正比例する一定速度で、放射性同位元素を形成するように放射化する。しかしながら、放射性同位元素は、形成されるとすぐに崩壊し始める。その結果、放射化は同じ初期速度で継続するものの、存在する放射性同位体の量は、時間経過と共に直線的に増加するわけではない。結果として、連続放射線照射下における所与の放射性同位体の最大収率には、約５半減期後に達する。
【0189】
ガリウム−７０は、その半減期が２１分間であり、２時間未満の放射線照射の後に最大収率に達する。一方で、Ｇａ−７２の量（ｔ１／２＝１４時間）は約４０時間の放射線照射の後に平坦域に達する。これらに対し、長寿命のストロンチウム放射性同位体Ｓｒ−８５（ｔ１／２＝６４．９日）及びＳｒ−８７（ｔ１／２＝５０．５日）は、数ヶ月もの放射線照射期間にわたって直線的に累積し続ける。イットリウム−９０（ｔ１／２＝６４ｈ）レベルは約３００時間の放射線照射後に安定するが、その増加速度は約１５０時間を大幅に下回る。結果として、イットリウム含有ビーズの比放射能強度、すなわち、ビーズ１グラムあたりのＹ−９０のＢｑの数は、１７０時間（約１週間）を超える放射線照射時間を延長しても、実質的に増加しない。この情報を念頭に置いて、全ての１１ビーズ配合物について３つの異なる放射線照射時間が考慮された。第１の最も短い放射線照射時間（２４時間）は、作成される長寿命のストロンチウム放射性同位体の量を最小限にするという利点を有するが、比較的低い比放射能（Ｂｑ／ｇ）のイットリウム−９０を生成するという欠点がある。この１４時間のガリウム放射性同位体は、２４時間の期間にわたって直線的に累積するため、放射線照射終了時におけるＹ−９０に対するＧａ−７２の比率も最大になるという特徴を有することとなる。２４時間の放射線照射期間を用いて生成された全てのデータには、追加のデータテーブルでは「シナリオ１」と付されている。第２のシナリオは、７２時間の放射線照射期間を用い、それによってイットリウム−９０の直線的増加期間内に留まる。そのため、このシナリオは３つのシナリオの中で最もコスト効果の高いシナリオであり得る。また、放射線照射終了時におけるＹ−９０に対するＧａ−７２と比がわずかに低くなり、それによってＧａ−７２が許容レベルまで減衰するのに必要な時間がわずかに短くなるため、有益となる。これらの同位体（Ｓｒ−８５、Ｓｒ−８７及びＹ−９０）の３つ全てが依然として直線的な様式で累積しているため、イットリウム−９０に対する長寿命ストロンチウムの比は、本質的にはシナリオ１と同じである。７２時間の放射線照射期間を用いて生成された全てのデータには、表３５〜６７では「シナリオ２」と付されている。
【0190】
最後に、１週間（１６８時間）の放射線照射を考慮した。このシナリオは、Ｙ−９０の平坦領域（約１８０時間以降）に入らずに製造されたイットリウム−９０の比放射能強度を最大化するために選択された一方で、長寿命の放射性ストロンチウムの形成は抑制されなかった。これらの条件下では、Ｇａ−７２収率は約６０時間後に平坦域になるため、Ｙ−９０に対するＧａ−７２の比率は実質的に低くなる。逆に、Ｓｒ−８５とＳｒ−８９の割合はわずかに高くなる。１６８時間（７日）の放射線照射期間を用いて生成された全てのデータには、添付のデータ表では「シナリオ３」と付されている。３つのシナリオ全てにおいて、熱中性子線捕獲反応のみを考慮した。高速中性子線相互作用による核変換は、それらの断面積が使用される特定の放射線照射サイトの磁束特性に大きく依存するため、除外した。さらに、設計空間＃1では、高速中性子線が存在することによって、生成される放射性同位体プロファイルが大きく変わることは想定されない。これらのビーズ（Ｙ、Ｓｒ、Ｇａ、Ｓｉ、Ｏ）の成分は、限られた数の高速中性子線反応を起こし、これらの反応により生成される放射性同位元素は一般に短寿命である：ケイ素２８はＡｌ−２８（ｔ１／２＝２．２４分）を生成し、Ｓｉ−２９はＡｌ−２９（ｔ１／２＝６．５分）を生成し、Ｓｒ−８８はＲｂ−８８（ｔ１／２＝１５．２分）を生成する。これに対する唯一の例外はＹ−８９であり、Ｙ−８９は（ｎ，ｐ）反応を受けてＳｒ−８９を生成し得る。しかしながら、この反応の断面積は非常に小さく（σ＝０．３ｍｂ）、Ｓｒ−８８の熱中性子線放射化に比べると、このルートからのＳｒ−８９総量への寄与は無視されると想定される。チタン−４６は（ｎ，ｐ）反応を受けて半減期が８４日のスカンジウム４６を生成し得るため、設計空間＃２の特定の配合物にとっては、高速中性子線反応は比較的問題が大きい可能性がある。もっとも、他の高速中性子線反応と同様に、この変換の断面は非常に低く、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３及び２．８に存在する少量のチタンと組み合わせると、Ｓｃ−４６の生成量は無視できる程度になるはずである。
【0191】
理論的な収率予測の結果を表３５〜表６７に示す。全般的に、ビーズは放射線照射終了後約４〜５日で９５％超のＹ−９０放射性核種純度（ＲＮＰ）に達し、その時点での主要な放射性核種不純物は、常にガリウム−７２である。最大の放射性核種純度は、これに続いて４〜６日、すなわちＥＯＩ後の１０〜１２日で一貫して達成される。４ＧＢｑの患者線量を処方するのに必要なビーズの質量は、ビーズ組成及び放射線照射時間の両方の関数として変化することが示され、これは予想外ではなかった。このことを表６８に示す。表６８は、様々な配合のビーズについて選択されたデータを含んでいる。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．４はイットリウムとガリウムが多い一方で、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６はイットリウムを同等量含み、ガリウムを半分しか含まないが、ストロンチウムを実質的により多く含んでいる。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１及び１．２は両方ともイットリウムが少ないが、種々の濃度のストロンチウム及びガリウムを含有している。設計空間＃２からの化合物はこの比較に含まれていないが、ストロンチウム、ガリウム及びイットリウムに関する組成は設計空間＃１のものと非常に類似しており、マンガン及びチタンの添加はそれらの放射性崩壊パターンには有意に影響しない。
【0192】
【表35】
【0193】
【表36】
【0194】
【表37】
【0195】
【表38】
【0196】
【表39】
【0197】
【表40】
【0198】
【表41】
【0199】
【表42】
【0200】
【表43】
【0201】
【表44】
【0202】
【表45】
【0203】
【表46】
【0204】
【表47】
【0205】
【表48】
【0206】
【表49】
【0207】
【表50】
【0208】
【表51】
【0209】
【表52】
【0210】
【表53】
【0211】
【表54】
【0212】
【表55】
【0213】
【表56】
【0214】
【表57】
【0215】
【表58】
【0216】
【表59】
【0217】
【表60】
【0218】
【表61】
【0219】
【表62】
【0220】
【表63】
【0221】
【表64】
【0222】
【表65】
【0223】
【表66】
【0224】
【表67】
【0225】
前述の原理と一致して、放射線照射が長くなるにつれてＹ−９０の比放射能強度がより高くなり、その結果、特定の配合物についてシナリオ１からシナリオ３に移る際に、患者線量を処方するのに必要なビーズの質量がより小さくなる。また、上述のように、「シナリオ３」において考慮される７日放射線照射の結果、４ＧＢｑ線量中に存在するＳｒ−８５及びＳｒ−８９の量が実質的により多くなる。しかしながら、存在する放射性ストロンチウムの絶対量は全体的に非常に少なく、表６８で考慮される場合におけるＹ−９０放射能強度の０．１％未満であることに注目されたい。より高いイットリウム含有ビーズを使用することによる影響は、任意の所与の列において、上２列（低イットリウム）のビーズ質量と下２列（高イットリウム）のビーズ質量とを比較することによって示される。すなわち、酸化イットリウムのモル分率を０．１から０．１７まで増加させると、４ＧＢｑ線量に必要なビーズの総質量は約１／２に減少する。表６８に示された限定的なデータに基づくと、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６は、理想的に近い特性の組み合わせを有するように見られる。すなわち、治療量のＹ−９０を送達するために必要なビーズの量がかなり少なく、同じ放射線照射シナリオにおいてＳｒ−８５／８７の負荷量が他の３つの配合物のうち２つよりも低い。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６は他のどのビーズ配合物よりも大きい酸化ストロンチウムのモル分率（０．０５）を含み、理論的にはより多量のＳｒ−８５／８７が予想されていたため、このことはまず驚くべきことである。加えて、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６中の酸化イットリウムのモル分率（０．１７）はかなり大きいため、ビーズ１ｇあたりのＹ−９０の量が多量になるが、その量はＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．４と変わらない。データをより詳細に調査すると、これらの２つの配合物間の重要な相違点は、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６の酸化ガリウムのモル分率がＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．４よりも低い（０．１６７対０．２９５）ことであることがわかる。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．１６において生じるＧａ−７２の負荷量がより低いことは、９９％を超える放射性核種純度を達成するのにこれらのビーズが多くの崩壊時間を必要としないことを意味し、したがって、ビーズ１ｇ当たりのＹ−９０放射能強度がより高い場合に、放射線照射終了のより近くにて使用することができる。最後に、表３５に含まれると共にここで説明されたデータは、イットリウム−９０の放射性純度が、典型的にはＥＯＩの１６８−１９２時間後において９９％を超えるビーズ配合物を考慮する。より低い放射性核種純度（おそらく９７〜９８％）が許容可能であり得る。その場合には、全てのビーズ配合物は、放射線照射終了のより近くにて使用することができ、それによって、４ＧＢｑの患者線量を送達するのに必要なビーズの量及び該患者線量におけるＳｒ−８５／８７の量が（場合によっては劇的に）減少する。
【0226】
【表68】
【0227】
実施例７短寿命中性子線放射化分析
方法
各ビーズ配合物約１００ｍｇをラベル付きポリエチレンバイアルに秤量して、試料の正確な質量を小数点以下４桁まで記録し、バイアルをヒートシールすることにより、中性子線放射化のための試料を調製した。各配合物の重複試料を調製した。その後、各ポリエチレンバイアルをより大きなバイアルに封入し、続いてヒートシールした。
【0228】
正確に知られた濃度のイットリウム、ガリウム、ストロンチウム、チタン及びマンガンの水溶液のTraceCERT認証参照物質（Ｆｌｕｋａ）水溶液から、標準物質を調製した。０．１００ｍＬ（Ｍｎ標準物質）から３．０００ｍＬ（Ｇａ標準物質）までの範囲の正確な体積を、別個のポリエチレンバルブ内へとピペット注入して、それらのポリエチレンバルブをヒートシールし、次いでより大きなポリエチレンバイアル内に封入した（ヒートシールも行った）。これらの標準物質試料の各々を重複して調製した。標準物質についての正確な体積及び検体質量については、表６９を参照のこと。
【0229】
【表69】
【0230】
試料及び標準物質をMcMaster核反応炉（ＭＮＲ）でサイトＲＡＢ−４において４．２×１０１２ｎ／ｃｍ２・秒の熱中性子線束で照射した。このとき、原子炉は、定格電力２．５ＭＷにて動作していた。まず、６００−２５−６００の放射線照射−遅延−計数時間（秒）を、全ての試料に対して用いた。４日（設計スペース＃１）又は５日（設計空間＃２）遅らせた後、より短い放射線照射時間及び計数時間（６０−３０−６０）を用いて、試料及び標準を再分析した。
【0231】
全てのガンマ発光スペクトルを、ＧＭＸ３０％効率、７０ｍｍエンドキャップ高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器（ORTEC社製、テネシー州オークリッジ）を用いて記録した。試料は、「位置９」の検出器面から約３２．５ｃｍのところに配置した。合計１６，３８３のエネルギーチャネルが使用され、エネルギーウィンドウは０〜２１１６ｋｅＶに及んだ。スペクトルは、Windowsバージョン5.31のGammaVision（ORTEC社製、テネシー州オークリッジ、2001）を用いて記録し、Aptec MCA Application Version 7.04（Canberra社製、2002）を用いて分析した。
【0232】
Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ配合物の元素組成は、標準物質試料のスペクトルにおける選択されたガンマ線の計数率（計数毎秒、ｃｐｓ）を、ビーズ試料のスペクトルにおける対応する放射の計数率と比較することによって、経験的に決定した。これは、以下の単純な比例関係で数学的に表わされる。ｃｐｓsampleとｃｐｓstandardの項は、それぞれビーズ試料及び標準物質についての特定のガンマ線の計数率であり、質量の項は、標準物質（表２の質量standard）及び試料（質量sample、経験的に決定される）中に存在する分析物（例えば、イットリウム、ガリウム等）の質量に関する。ｃｐｓsample/質量sample＝ｃｐｓstandard/質量standard
【0233】
用語「質量standard」を切り離すように並べ替えることによって、ビーズ試料中におけるその分析物の総質量が得られる。（以下に示すように）試料の総質量で割って１００％を掛けることにより、ビーズ試料中における分析物の重量パーセントが得られる。重量％＝（質量sample/質量total sample）×１００％
【0234】
各ビーズ配合物の重複試料を調製及び分析したため、各元素の重量パーセントの値は、２つの重複物の平均として報告される。これらの分析中に生成された放射性同位体のリスト、並びに、５つの分析物（Ｙ、Ｓｒ、Ｇａ、Ｔｉ、Ｍｎ）を同定及び定量するために使用された主要なガンマ線については、表７０を参照のこと。
【0235】
【表70】
【0236】
Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ配合物についての適切な中性子線放射化パラメータを決定するため、５つの分析物（Ｙ、Ｓｒ、Ｇａ、Ｔｉ及びＭｎ）の予想される濃度範囲を同定する目的でモル分率組成を重量パーセントに変換した（表７１参照）。これらの５つの元素の放射性同位体が形成される速度を決定するために、これらの質量パーセントを用いて放射化収率の計算を行った。
【0237】
【表71】
【0238】
ストロンチウム約１００ｍｇの試料はわずかしか放射化せず、短寿命放射化生成物であるＳｒ−８５ｍ及びＳｒ−８７ｍ（表７０参照）が検出可能であるためには、数分間の放射化時間が必要となる。また、ビーズ中のイットリウムの量はストロンチウムに比べて実質的に多いにもかかわらず、準安定なＹ−９０ｍの形成をもたらす核反応の断面が小さいため、イットリウムを定量するには同様の放射線照射パラメータが必要とされた。
【0239】
所望の放射化生成物の量はまた、放射線照射時間を数十分に延長するか使用される試料の質量を増やすかによって増加させることができる一方、さらなる計算は、これにより生成されるガリウム放射性同位元素Ｇａ−７０及びＧａ−７２の量は検出器が分析するには多すぎることを示している。結果として、最初の実験には６００秒の放射線照射時間が選択され、続いてガンマ計数の開始前に短い遅延（２５秒）が行われ、その間に、放射線照射システムから試料を物理的に取り除いて検出器の前に配置した。Ｓｒ−８５ｍ、Ｓｒ−８７ｍ及びＹ−９０ｍについて、崩壊によりこれらの放射性同位体の重要な部分を失うことなく最も有効な計数統計を得るために、６００秒という比較的長い計数時間が選択された。
【0240】
ビーズ配合物の１つであるＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８の典型的なガンマ線スペクトルを、図３９に示す。このスペクトルは、１７６ｋｅＶ、６１０ｋｅＶ、６３０ｋｅＶ及び８３４ｋｅＶでのＧａ−７２線により支配されているが、マンガン及びチタンの単一光子放射もまた、それぞれ８４６ｋｅＶ及び３２０ｋｅＶで容易に識別可能である。これらの３つの元素（Ｇａ、Ｔｉ、Ｍｎ）は、これらのＮＡＡパラメータ（６００−２５−６００）に基づいて容易に定量された。
【0241】
このスペクトル（図４０）の低エネルギー領域をより詳細に見ると、Ｓｒ−８５ｍ（２３２ｋｅＶ）及びＳｒ−８７ｍ（３８８．５３ｋｅＶ）からのガンマ線放射を識別することができるが、前者の信号対雑音比は正確な量的データを生成するには低すぎる。そのため、ビーズ配合物中のストロンチウムの重量パーセントは、Ｓｒ−８７ｍラインのみに基づいて計算した。その場合でも、ストロンチウムの質量の誤差は５〜１０％程度であり得る。ビーズ配合物中のストロンチウム含有量は、ビーズのコア内放射線照射に続いて実施されるＳｒ−８５の５１４．０ｋｅＶガンマ線放射（ｔ１／２＝６４．８日）を用いた長寿命中性子線放射化分析によって最もよく決定される。
【0242】
Ｙ−９０ｍガンマ線放射に基づくイットリウムの定量もまた、低質な計数統計（低い信号対雑音比）によって妨げられた。図４０を再び参照すると、予想されるＹ−９０ｍガンマ線（２０２．５ｋｅＶ）の１つはベースライン中に完全に埋まっており、また、４７９．５ｋｅＶは放射が識別可能であるが、スペクトルのベースライン中のこの小さな「突起」は、このスペクトル中におけるより強い放射についての鋭くはっきりしたライン形状を欠いている。さらに、このラインの総計数率に関連する誤差は、いくつかの試料では２０％〜６０％の範囲であった。このような大きな不確実性があると、このガンマ線放射に基づく分析は良くても半定量的になる。そのため、Ｙ−９０ｍ放射性同位元素に基づいてビーズ配合物中のイットリウムの重量パーセントを決定することはできなかった。
【0243】
結果として、ＮＡＡパラメータの第２セットが選択され、この時間を非常に短寿命の準安定放射性同位体Ｙ−８９ｍ（ｔ１／２＝１６秒）の定量に向けた。この同位体の収率は１分未満の放射線照射の後に最大に達するため、各試料には６０秒間放射線照射し、さらに６０秒間計数した。これは、放射性崩壊により全てのＹ−８９ｍを失うことなく、良好な計数統計が生成されるのに十分な長さであった。このようにして処理したＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８のガンマ線スペクトルを、図４１に示す。図３９と対照的に、顕著なＹ−８９ｍピークが９０８．９６ｋｅＶにてはっきりと現れ、これによりビーズ配合物中のイットリウムの定量が可能になる。この短い放射線照射時間を使用することにより、Ｓｒ−８５ｍ、Ｓｒ−８７ｍ及びＹ−９０ｍガンマ線放射が全く検出されないことに注目されたい。すなわち、ガリウム放射性同位元素によるガンマ線のみが、Ｙ−８９ピークに加えて存在している。したがって、２つの異なるパラメータセットを利用することにより、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ設計空間＃１及び＃２における５つ全ての重要な分析物−イットリウム、ストロンチウム、ガリウム、チタン及びマンガン−が、短寿命中性子線放射化分析によって定量された。
【0244】
実施例８コア内での中性子線照射：長寿命放射化生成物の同定及び定量
方法
各ビーズ試料の一部を石英管内に秤量し、続いて石英ウールで栓をした後、アルミニウム箔で包んだ。これらの試料のうち４つ−２つの重複した配合物Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．２及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．６が含まれる−を、参照物質である酸化ストロンチウムの試料と共に、アルミニウム放射線照射カプセル内部に配置した。該カプセルには固有の識別子ＭＮＲ１５９８４５を割り当て、該識別子は、冷間溶接、漏れ試験及び原子炉コアへの挿入を行う前にカプセルに刻印された。このカプセルに含まれる試料の完全なリストは、表７２の「カプセル１」という見出しの下に列挙されている。
【0245】
５つの追加のビーズ配合物−２つの重複した配合物Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．４及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．７が含まれる−を含有する石英管を、別のカプセル内部に配置した。該カプセルには、刻印、冷間溶接及び漏れ試験を行う前に、名称ＭＮＲ１５９８４６を割り当てた。このカプセルの内容物は、表７２の「カプセル２」の見出しの下に列挙されている。
【0246】
積み重ねられたカプセルの長さにわたって均一な中性子線束分布を維持しつつ２つのカプセルが単一の放射線照射部位に挿入され得るため、この放射線照射中に経験した総中性子線束を確認するために必要なのは、単一の参照物質（カプセル１）試料のみである。カプセル１及び２は、２０１５年９月２１日月曜日における稼働開始時にコア内位置２Ａに挿入し、２０１５年１０月９日金曜日の稼働終了時にこの部位から取り除いた。この期間には、平日及び２度の土曜日（９月２６日と１０月３日）に１日約１４時間、原子炉を稼働した。カプセルは、１０月２６日月曜日に安全に回収可能になるまで、水中保管ラック内に保管された。残りの４つのビーズ試料を放射線照射のために同様の方法で調製し、参照物質である酸化ストロンチウムの試料と共に放射線照射キャニスター内に配置した。このカプセルには、固有の識別子ＭＮＲ１５９８７７を割り当てた。その内容物は、表７２の「カプセル３」の見出しの下に列挙されている。
【0247】
【表72】
【0248】
コア位置２Ａは、ＭＮＲにおける他のコア内放射線照射部位における中性子線束よりも、約５０％高い中性子線束を経験している（３ＭＷにおいて、１．６×１０１３ｎ／ｃｍ２×秒と比較して、２．５×１０１３ｎ／ｃｍ２×秒）。結果として、コア位置２Ａは、高出力原子炉における条件を模倣しようとする放射線照射には好ましい部位である。しかしながら、単一の放射線照射部位内に第３のカプセルを挿入することは、３つのカプセルの長さにわたって不均一な中性子線束分布を生じさせることなしに行うことはできない。これには、３つの試料のそれぞれが経験する流束を概算すると共に得られた定量的データに不確実性を導入するための計算モデリングの使用が必要になることとなる。このことを回避するため、カプセル３を別のコア内位置（８Ｂ）内に挿入して、９月２８日月曜日から１０月９日金曜日まで、より低い中性子線束を照射した。カプセル１及び２を原子炉コア内から取り出した後、カプセル３をさらに２週間（１０月１３日火曜日〜１０月２４日土曜日）放射線照射するために部位２Ａ内に配置し、その後１１月９日月曜日まで水中に保存した。
【0249】
上記の日に各カプセルを開封し、アルミホイルで包まれた管を、換気フードを有する放射性同位体研究室へと輸送した。これらの試料を適切なシールドの後ろに配置して、ホイル及び石英ウールを廃棄した。さらなる分析のために、各試料を、予めラベル付けされたスナップ蓋付きの円筒状ポリエチレン製バイアル（５．５ｃｍ×１．８ｃｍ、ｈ×ｄ）に移した。
【0250】
全てのガンマ線発光スペクトルを、ＧＭＸ３０％効率、７０ｍｍエンドキャップ高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器（ORTEC社製、テネシー州オークリッジ）を用いて記録した。試料は、検出器面（「位置９」）から３２．５ｃｍのところに配置した。合計１６，３８３のエネルギーチャネルが使用され、エネルギーウィンドウは０〜２１１６ｋｅＶに及んだ。スペクトルは、Windowsバージョン5.31のGammaVision（ORTEC社製、テネシー州オークリッジ、2001）を用いて記録し、Aptec MCA Application Version 7.04（Canberra社製、2002）を用いて分析した。６０〜１４０８ｋｅＶのエネルギー範囲にわたる検出器の効率は、Ｅｕ−１５２／１５４／１５５マルチガンマ線標準物質（ＭＧＳ）ディスク源（Canberra社製）を用いて測定した。
【0251】
ビーズのストロンチウム含有量は、（既知質量の）ストロンチウム標準物質におけるＳｒ−８５の５１４．０ｋｅＶ放射の強度を該ビーズのガンマ線スペクトルにおける対応するラインと比較することにより定量された。標準物質のＳｒ−８５含量は、ユーロピウムＭＧＳ源を使用して作成した検出器効率曲線を用いて検証された。
【0252】
放射性核種不純物は、ガンマ線ラインに基づいて同定され、過去に生成した検出器効率曲線を用いて定量された。可能な限りにおいて、放射性同位体の同定は、予想される相対強度における少なくとも２つのガンマ線放射の存在によって確認された。この例外はＳｃ−４７、Ｃｒ−５１、Ｚｎ−６５、Ｓｒ−８５及びＣｅ−１４１であり、これらはすべて１つのガンマ線ラインしか有していない。
【0253】
安定な微量不純物及び超微量不純物は、観察された放射性同位体への最も妥当な生成経路に基づいて同定した。各放射性同位体の放射能強度はＥＯＩまで崩壊補正され、各カプセルが経験する中性子線照射条件を正確に捕らえるため、一連の中性子線放射化方程式を質量について解き、合計した。カプセル１及び２内の試料については、稼動日数１７日及び稼動電力の変更１０回を考慮して２７回の個別の放射化計算の結果を合計する必要があった。カプセル３内の試料については、稼働日数２２日及び作動中の稼働電力の変更１３回を考慮して３５回の計算を用いた。これらの計算は、試料内に存在する安定な前駆体同位体の総質量を示した。この質量は、同位体の相対的な天然存在比を考慮して修正し、それによって存在する該化学元素の総質量を明らかにする。この最終工程は、ランタン、タンタル又はテルビウムについては必須ではない。それらの全ては、本質的にモノアイソトピックである。
【0254】
線量率の測定は、ベータスライドシールド（０．３ｍｍ厚、０．４４ｍｇ／ｃｍ２）を備えたVictoreen 451Bイオンチャンバーサーベイメータを用いて行った。各試料をその側部に配し、４度の読み取りを行った。２度はバイアルと接触させて（ビーズから約１．５ｃｍ）ベータスライドを交互に開閉させて行い、２度はバイアルの頂部から８．０ｃｍの距離で（ビーズから約９．５ｃｍ）ベータスライドを交互に開閉させて行った。ＥＯＩ後２０日（カプセル１及び２）及び１９日（カプセル３）において測定を記録した。この測定は、１０％の範囲内で正確であると考えられる。
【0255】
３つのカプセルが経験した総中性子線暴露は、９月２１日から１０月２４日までの間の正確な原子炉稼働時間及び電力を記録し、稼働時間にその電力でのその部位の中性子線束を掛けることによって決定された。例えば、カプセル３は、２．０ＭＷで１７．０時間稼働している間及び２．５ＭＷで１２９．５時間稼働している間において、部位８Ｂにあった。その後、２．０ＭＷで１９．０時間、２．５ＭＷで１２５．３時間、２Ａにて放射線照射された。したがって、カプセル３が経験する総束は、以下の合計により与えられる。
【0256】
中性子線総暴露量＝（１７．０時間・３，６００秒・１．０７×１０１３ｎ／ｃｍ２・秒）＋（１２９．５時間・３，６００秒・１．３３×１０１３ｎ／ｃｍ２・秒）＋（１９．０時間・３，６００秒・１．６７×１０１３ｎ／ｃｍ２・秒）＋（１２５．３時間・３，６００秒・２．０８×１０１３ｎ／ｃｍ２×秒）これは、放射線照射の持続時間にわたって合計すると、１．７４×１０１９ｎ／ｃｍ２になる。カプセル１及び２は、合計１．６６×１０１９ｎ／ｃｍ２、すなわちカプセル３よりも５％少ない量まで暴露された。このことは、カプセル１及び３に含まれる酸化ストロンチウム参照物質中のＳｒ−８５の収率を定量することによって裏付けられた。
【0257】
これらの放射線照射によって生じた総中性子線曝露は、製造シナリオにおいて妥当に使用される放射線照射条件に容易に関連し得る。例えば、チョークリバー研究所のNational Research Universal（ＮＲＵ）原子炉のような施設において中性子線束２．０×１０１４ｎ／ｃｍ２×秒に曝された試料は、それぞれ２３．１時間及び２４．１時間、カプセル１／２及びカプセル３と同じ総中性子線暴露を経験することになる。したがって、本明細書で説明する中性子線照射から生じる放射性核種不純物プロファイルは、製造タイプのシナリオから取得される不純物プロファイルの現実的な概算値を提供する。
【0258】
ストロンチウム放射化分析ＥＯＩ後１７〜２０日で得られたビーズ試料のガンマ線スペクトルは、５１４ｋｅＶでの強い放射が支配的であり、存在する主なガンマ線放射性同位体はストロンチウム−８５（ｔ１／２＝６４．８日）であり、イットリウム−９０は、ガンマ線分光法では検出不可能であることが注目される。Ｓｒ−８４前駆体（０．５６％）の天然存在比が低く、またその中性子線捕捉断面積が比較的小さい（０．８７ｂ）ものの、ビーズ配合物は１．７〜３．９％のストロンチウムを含有することが予想されていたことから、このことは予想外ではなかった。各試料中に存在するストロンチウムの質量は、その５１４ｋｅＶガンマ線ラインの強度を酸化ストロンチウム参照物質のスペクトル中の対応するラインと比較することによって決定した（表７３参照）。
【0259】
実験的に決定されたストロンチウムの重量パーセントは、予想されたビーズの組成と十分に比較された。これは、以前に報告した短寿命中性子放射化の結果と一致しており、ガリウム、チタン、マンガン及びイットリウムの理論的に決定された量（実施例７）と実験的に決定された量との間の密接な相関関係を示している。２つの重複配合物Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．２及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．６のストロンチウム含有量は７％以内で一致し、さらにＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．４／Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．７のペア（３％未満）間にて観察されたより近い一致は、これらのビーズを製造するために使用されるプロセスにおいて良好な再現性を示した。
【0260】
【表73】
【0261】
主な放射性核種の不純物Ｓｒ−８５放射に加えて、４つの主要なラインが、１３個のビーズ試料の全てにおけるガンマ線スペクトルに観察された（図４３及び表７４参照）。後の日々において所与の試料について再計数すると、エネルギー強度の検出可能な減少のない同一のスペクトルが得られた。これにより、これらのラインを生成する放射性同位体は、半減期が１週間を十分に上回ることが示された。この情報及び該放射の相対強度に基づいて、これらのガンマ線放射は、スカンジウム４６（ｔ１／２＝８３．４日）及びイットリウム８８（ｔ１／２＝１０６．７日）に明確に割り当てられた。
【0262】
【表74】
【0263】
核種の表を調査すると、スカンジウム４６の唯一の妥当な前駆体が安定同位体スカンジウム−４５であることが示された。スカンジウム及びイットリウムはいずれも第３族元素であり、多くの化学的性質を共有しているため、これは合理的であると思われた。スカンジウムは、ビーズを製造するために使用された酸化イットリウム中の微量不純物として存在していたと仮定された。しかしながら、ビーズ配合物のスカンジウム含量の定量的分析は、この仮説を裏付けるものではなかった（表７５参照）。
【0264】
各試料中に存在するＳｃ−４６の放射能強度は、その８８９ｋｅＶラインの毎秒の総計数に基づき、このエネルギーでの検出効率の知識と組み合わせて決定された。観察された放射能強度をカプセル１〜３が経験した条件下で生成するために必要な天然スカンジウム（１００％Ｓｃ−４５）の総質量を得るため、一連の中性子放射化方程式を質量について解き、合計した。次に、実験的に決定されたスカンジウムの各質量を対応するビーズ試料の質量で割ることにより、ビーズのスカンジウム含有量を百万分率（ｐｐｍ）にて算出した。ストロンチウムの長寿命中性子放射化分析（ＬＬ ＮＡＡ）の場合と同様に、スカンジウム含有量の合理的に近い一致が２組の重複配合物にて観察され、再び、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．２／Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．６のペア間の一致がＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．４／Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ１．７間よりも近かったことが再現された。
【0265】
スカンジウム含有量とイットリウムの理論重量パーセントとの比較（表７５）は、２つの元素の間における相関関係を示さなかった。また、経験上のスカンジウム含有量とガリウム又はストロンチウム含有量のいずれかとの間には、明らかな相関はなかった。しかしながら、スカンジウム含有量とビーズ中におけるケイ素の重量パーセントとの間には、緩やかな相関が検出された。
【0266】
配合物Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８は、他の１１個の試料より有意に高いスカンジウム含量を示した。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３と類似のケイ素含有量を備えた他のビーズ配合物とを比較すると、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３は、観測された０．６０ｐｐｍではなく、０．２０〜０．２５ｐｐｍのスカンジウム含有量を有することが予想されるはずであった。同様に、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．８は、０．４４ｐｐｍではなく、０．２６〜０．３０ｐｐｍのスカンジウムを含むことが予想されるはずであった。この知見は、これらの２つの試料においてケイ素が唯一のスカンジウム源ではないことを示唆している。
【0267】
【表75】
【0268】
Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８は、２つだけのチタンを含有するビーズ配合物である。さらに、「予想された」スカンジウム含有量と観察されたスカンジウム含有量との間における観察された差異は、これらの２つの配合物の相対的なチタン含有量に正比例する（Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３：Δ＝０．３５−０．４０ｐｐｍ、Ｔｉ＝４．１７％。Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．８：Δ＝０．１４−０．１８ｐｐｍ，Ｔｉ＝１．８２％）。したがって、合理的には、Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８を作製するために使用される二酸化チタンが、これら２つの配合物中におけるスカンジウム汚染物質の他の供給源であると結論付けられる。しかしながら、二酸化ケイ素は、相変わらず他の１１個のビーズ試料中に見られる低レベルのスカンジウムの最も有力な供給源である。したがって、ビーズ製造プロセスにおいて超純粋なケイ素及び二酸化チタンを使用することにより、主要な放射性核種不純物Ｓｃ−４６の量を減少させることが可能であると思われる。
【0269】
Ｓｒ−８５及びＳｃ−４６に加えて、ビーズ試料のガンマ線スペクトルは、長寿命イットリウム同位体Ｙ−８８の存在を示した。この放射性同位体の生成をもたらす唯一の中性子ベースの核変換は、高速中性子誘導８９Ｙ（ｎ、２ｎ’）８８Ｙ反応である。イットリウムがＹ−８８の供給源であるという結論は、表７６に示すデータによって裏付けられている。表７６は、イットリウム重量パーセントとビーズ１グラムあたりに存在するＹ−８８の放射能強度との間の相関を示す。
【0270】
しかしながら、Ｙ−８８は化学的汚染物質によって生じるものではないため、より高純度の試薬を使用しても、この放射性核種不純物の量を減少させることはできない。しかし、８９Ｙ（ｎ、２ｎ’）８８Ｙ変換の断面を調査すると、この反応のエネルギー閾値が１１．５ＭｅＶであることがわかる。これは、研究炉内に存在する典型的な熱中性子線のエネルギー（約０．０２５ｅＶ）より何桁も大きい。なおも高い中性子線エネルギーでは、反応断面積は０．００１９ｂ（Ｅｎ＝１１．７ＭｅＶ）から１．２ｂ（Ｅｎ＝１６．０ＭｅＶ）へと指数関数的に増加する。したがって、Ｙ−８８の形成は、高熱中性子線束において製造照射を行うことによって、すなわち、高エネルギー中性子、特に１２ＭｅＶより大きいエネルギーを有する中性子の部分が非常に少ない照射部位を使用することにより、最小限に抑えることができる。
【0271】
【表76】
【0272】
Ｙ−８８の形成は、放射線照射前に試料を鉛シートに包むことによって完全に排除することが可能であり得る。したがって、現在市販されているイットリウムベースのデバイスは少量のＹ−８８を含有していると仮定され得る。この場合、既存のイットリウム９０ベースの治療薬に匹敵する品質のビーズを製造するには、Ｙ−８８を完全に排除する必要はない。
【0273】
最後に、イットリウム８８及びスカンジウム４６はいずれも、ストロンチウム８５に比べて極めて少量存在する（表７４及び図４２及び４３参照）。そのため、これらは半減期が長いにもかかわらず、Ｓｒ−８５と同程度に速くバックグランドレベルまで減衰することとなる。これは、その高エネルギーガンマ線が患者又は傍観者のいずれかに対する線量率に悪影響を及ぼす場合にのみ、その存在が問題になることを示唆している。この決定を助けるために、１３個のビーズ試料の全ての線量率を、ベータスライドシールドが有る場合と無い場合の両方において測定した。表７７に示される結果データは、ＥＯＩ後１７〜２０日（Ｙ−９０の７〜８半減期）でさえ、放射線場の大部分がγ線ではなくβ粒子によるものであることを示している。
【0274】
【表77】
【0275】
マイナー放射性核種不純物Ｓｃ−４６、Ｓｒ−８５及びＹ−８８に起因するはっきりとした５つのラインに加えて、ビーズ試料のいくつかのガンマ線スペクトルには、３０本もの小さなラインが観察された。これらの排出のエネルギー及び相対強度を用いることによって、１１の微量元素及び超微量元素の存在を同定した（表７８参照）。各放射性同位体の検出限界（ＬＯＤ）は、その特徴的なガンマ線放射の少なくとも１つについて、少なくとも３：１の信号対雑音比を生成するために必要な最小放射能強度として定義した。以下を含む多くの要因のため、検出限界は元素毎に大きく異なる。
・安定な前駆体同位体の天然存在比。
・その中性子捕獲断面積の大きさ。
・検出される放射性同位体の半減期。
・照射終了からガンマ線計数開始までの遅延時間。
・放射性同位体の特徴的なガンマ線ラインの相対強度。
・放射性同位体を明確に識別するために、副次的で比較的低強度のガンマ線ラインを検出する必要性。
・該エネルギーに干渉する任意の種の存在。
・該エネルギーにおける検出器の効率。
【0276】
各放射性同位体の定量限界（ＬＯＱ）は、その特徴的なガンマ線放射の少なくとも１つについて、信頼できる計数統計（誤差８％未満）を生成するのに必要な最小放射能強度として定義した。定量限界は本質的にＬＯＤ値に依存するが、ガンマ線スペクトルにわたって大きく変動し得るバックグラウンド計数率のような実用上の懸念によっても変動する。したがって、所与の放射性同位体についてのＬＯＤとＬＯＱとの間の大きさの変動は、放射性同位体ごとに異なる。
【0277】
１１の放射性同位体のそれぞれについてのＬＯＤ値及びＬＯＱ値を一連の放射化収率方程式に入力し、この方程式を質量について解いて、ＬＯＤ及びＬＯＱ放射能強度を発生させるために必要である安定な前駆体同位体の量を明らかにした。これらの質量値を安定な前駆体同位体の相対的な天然存在比を考慮して修正し、親種の化学元素のＬＯＤ値及びＬＯＱ値を生成した。これらの値は表８に示されている。表８には、それらの放射化生成物を定量するために使用される放射性同位体及び主要なガンマ線放射も共に示されている。Ｌａ−１４０の短い半減期（ｔ１／２＝４０．３時間）のため、ランタンのＬＯＤ値及びＬＯＱ値は、照射終了後に特定の試料を分析した時間に応じて変動する。
【0278】
【表78】
【0279】
表７８に列挙される１１個の化学元素のうち、ユウロピウム及びテルビウムのみが、１３個のビーズ試料の全てにおいてＬＯＱを超える量で存在していた放射性同位体を有している。さらに２つの元素−鉄及び亜鉛−は、試料の大半において正確に定量可能な放射性同位体を有している。放射性同位体の放射能強度は、前述のようにして存在する化学元素の総質量を計算するために用いた。続いて、ビーズ試料中のこれら４つの元素の濃度を決定した。ユウロピウム、鉄、テルビウム及び亜鉛の定量的データを表７９に示す。これらのデータは、１３個の各ビーズ配合物中の分析物の千分率（ｐｐｔ、ｍｇ／ｇ）又は百万分率（ｐｐｍ、ｍｇ／ｇ）にて表される。検出可能な（ＬＯＤを超える）量ではないが定量可能な（ＬＯＱ未満の）量で存在する元素は、それらがＬＯＤ及びＬＯＱ量で存在することにより生じることとなる濃度の範囲として示される。
【0280】
ビーズ中のユウロピウム、テルビウム、及び亜鉛の濃度は、全て非常に低い百万分率の範囲であり、先に同定されたスカンジウムの量（表５）と同等である。スカンジウムのデータとは対照的に、これらの３つの元素の濃度とビーズ配合物中の設計によって存在するバルク元素のいずれかの濃度との間には、明らかな相関はない（表１参照）。代わりに、これらの微量の不純物は、試料全体にわたってランダムな分布を有するように見える。これらの汚染物質の発生源を特定するためのさらなる分析は、表７９中の値に関する有効数字の数が少ないために、妥当性が限定されている。
【0281】
【表79】
【0282】
ビーズ試料中において鉄の濃度がはるかに大きいことは、この元素のほとんど何処にでも存在する性質のため、全く驚くべきことではない。表７９中の他の３つの元素と同様に、計算値の有効数字の数が限られているため、この汚染物質の潜在的な発生源に関してさらなる結論を引き出すのは得策でない。
【0283】
ビーズ試料中において、７つのさらなる元素すなわちセリウム（Ｃｅ）、クロム（Ｃｒ）、コバルト（Ｃｏ）、ハフニウム（Ｈｆ）、イリジウム（Ｉｒ）、ランタン（Ｌａ）及びタンタル（Ｔａ）が検出された。多くの場合において、存在する放射性同位体の量は、検出限界及び定量限界の間に収まった。そのような場合については、値の範囲により示される。他の例では、所与の放射性同位体は、検査された試料の一部にしか検出できなかった。そのような試料中における分析物の濃度はＬＯＤ未満として掲載され、「Ｘ．ＸＸ未満」という表記で示される。数値データについては、表８０を参照のこと。
【0284】
【表80】
【0285】
濃度として表される所定の元素の検出限界は、分析されている試料の質量によって変動することに注目されたい。例えば、タンタルの検出限界は０．３２μｇである（表７８参照）。これは、カプセル１〜３と同じ中性子照射条件に曝されたどの試料にも該当する絶対値である。この数（０．３２μｇ）をＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１ビーズ試料（１．９９６４ｇ）の質量で割ると、この特定の試料におけるタンタルの検出限界は０．１７ｐｐｍであることがわかる。しかし、同じ質量のタンタル（０．３２μｇ）をずっと小さなＯｃｃｌｕ９０Ｙ１．１１ビーズ試料（０．９４５６ｇ）の質量で割ると、検出限界は０．３４ｐｐｍとなる。
【0286】
ビーズ試料中に１１個以上の化学汚染物質が存在すると、まずは警報の原因になるように思われるが、これらの元素及び放射性同位体が存在するレベルは、極めて低い。図４２におけるガンマ線スペクトルに戻って参照すると、ｙ軸（総数）が全範囲で表示されている場合には、表７８に列挙される放射性同位体を区別することはできない。図４４のように、Ｃｏ−６０（１，１７４ｋｅＶ）、Ｆｅ−５９（１，０９９ｋｅＶ）及び他の放射性同位体のガンマ線放射が観測可能なのは、相当大きな倍率を用いた場合のみである。このことは、それらが本ビーズ配合物の臨床的特性にごくわずかな影響しか及ぼさないことを示唆している。
【0287】
この仮説をさらに探究するために、２組の「製造シナリオ」放射化収率計算を、２．０×１０１４ｎ／ｃｍ２×秒の中性子束での２４時間及び７日の照射時間を考慮して１１個の異なるビーズ組成物に対して行った。これまでに報告した予測計算とは異なり、これらの計算は、ビーズのバルク化学成分（Ｇａ、Ｙ、Ｓｒ、Ｔｉ、Ｓｉ）を無視し、その代わりに、経験的に決定された汚染物質濃度を用いることにより、照射終了時に予想される放射性核種不純物を半定量的に概算した。正確に定量可能な化学元素の不純物−すなわち、ユウロピウム、鉄、スカンジウム及びテルビウム−のみを考慮した。この研究の結果を、表８１にまとめる。
【0288】
【表81】
【0289】
表８０の値を、ガリウム及びストロンチウムのような元素の存在から予想される付随的な放射化生成物の量と比較すると、ビーズ配合物の放射性同位体プロファイルに対するそれらの全体的な寄与は無視できることが明らかになる。２つのビーズ試料Ｏｃｃｌｕ９０Ｙ２．３及びＯｃｃｌｕ９０Ｙ２．８は、少量の短寿命放射性スカンジウムＳｃ−４７（ｔ１／２＝３．４２日、Ｅγ＝１５９．５ｋｅＶ）をも含有していたことに注目されたい。この同位体は高速中性子線反応４７Ｔｉ（ｎ，ｐ）４７Ｓｃから形成される。したがって、その同位体の存在は、これらの２つのビーズ配合物中にチタンを含めることによって説明される。高速中性子線放射化生成物の形成速度は、使用される照射部位の中性子線エネルギープロファイルに大きく依存するため、製造シナリオで生じるＳｃ−４７の量を追加の情報なしに予測することは不可能である。
【0290】
予想される汚染物質ビーズ製造プロセスは、ビーズ自体に汚染物質を潜在的に導入し得る多数の物質の使用を伴う。これらの元素は、クロム、鉄、白金、ルテニウム、タングステン及びジルコニウムを含む。鉄は全てのビーズ試料（表７９参照）において低い千分率レベルで存在することが判明したが、クロムは１３個の試料のうち７個において同定された（表８０参照）。しかしながら、他の予想される不純物（Ｐｔ、Ｒｕ、Ｗ、Ｚｒ）は観察されなかった。このことは、これらの元素が全く存在しないことを示すものではないが、これらの元素の存在が表８２に示されている検出限界より低いという決定的な証拠である。
【0291】
【表82】
【0292】
白金は、１９４Ｐｔ（ｎ，γ）１９５ｍＰｔ反応（σ＝０．０９ｂ）の小さい断面、及び、白金の特徴的なガンマ線放射の低い強度のため、検出限界が特に高い。また、タングステンの検出限界もかなり高い。これは、タングステンの半減期が短いこと、及び、ビーズ試料を安全にカプセル化することなく分析するために照射の終了後少なくとも２週間待機する必要があるためである。ビーズ試料は２日の期間にわたって計数されたため、タングステンのＬＯＤは範囲として表される。
【0293】
参考文献N. Kilcup, E. Tonkopi, R.J. Abraham, D.Boyd, S. Kehoe. Composition-property relationships for radiopaque composite materials: pre-loaded drug-eluting beads for transarterial chemoembolization.（放射線不透過性複合物質についての組成−特性関係：動脈内化学塞栓術のために予めロードされた薬剤溶出ビーズ） Journal of Biomaterials Applications 30(1), 2015, 93-103. doi:10.1177/0885328215572196.
【産業上の利用可能性】
【0294】
本明細書に記載の組成物は、以下の工業的用途において有用である：ヒト又は動物被験体の腫瘍を治療するための、放射線塞栓術及びＴＡＥのような医療処置。
【0295】
本明細書に記載された実施例及び実施例は単に説明の目的のためのものであり、それらの光の様々な変更又は変化が当業者によって示唆されると共に本出願の趣旨及び範囲内及び添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることとなる。本明細書に引用された全ての刊行物、発行された特許及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。