特許 6833896 リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6833896

(24)【登録日】2021年2月5日

(45)【発行日】2021年2月24日

(54)【発明の名称】リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20210215BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210215BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20210215BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20210215BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20210215BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210215BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20210215BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210215BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06CSP

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D403/04

   C07D403/06

   C07D403/12

   C07D403/14

   C07D487/10

   A61K31/416

   A61K31/4178

   A61K31/4439

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】23

【外国語出願】

【全頁数】175

(21)【出願番号】特願2019-86398(P2019-86398)

(22)【出願日】2019年4月26日

(62)【分割の表示】特願2016-575769(P2016-575769)の分割

【原出願日】2015年6月30日

(65)【公開番号】特開2019-172676(P2019-172676A)

(43)【公開日】2019年10月10日

【審査請求日】2019年5月27日

(31)【優先権主張番号】62/020,758

(32)【優先日】2014年7月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】ニエ，チェ

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−２５２８５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６５２５４２２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 Nature，２００５年，Vol.437, No.7057，pp.436-439

【文献】 Cancer Cell，２０１１年，Vol.20, No.4，pp.457-471

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ａ６１Ｋ ３１／４１６

Ａ６１Ｋ ３１／４１７８

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０３／０６

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１４

Ｃ０７Ｄ ４８７／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｙは、随意に置換されたアルキルであり、および、
Ｚは、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリル、随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｒ^３）_２から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｗ^２はＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｗ^１はＣ−Ｆである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｗ^１はＣ−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｘは随意に置換されたアリールである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

随意に置換されたピペリジンは随意に置換された３−アミノピペリジンである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは５員のＮ−ヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピロリジンである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

随意に置換されたピロリジンは随意に置換された３−アミノピロリジンである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

随意に置換されたアルキルはメチル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−１−メチル−２−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−３−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル、
Ｎ−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール２−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）メチル］［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］カルボキサミド、
（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド、
４−（５−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−（５−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
Ｎ−［（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）メチル］［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］カルボキサミド、
４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）ピロリル｝ブタン酸、及び
４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）ピロリル｝ブタンアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項21】

請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞のインビトロにおける遺伝子転写を調節する方法。

【請求項22】

患者の癌を処置するための請求項１−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項23】

前記癌が、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫である、請求項２２に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年７月３日に出願された米国仮出願第６２／０２０，７５８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題化合物と組成物は、酵素リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、ピロールまたはイミダゾールなどの中心の複素環系などに基づく。上記の中心の複素環系は４−シアノフェニル基と置換されたアミド基でさらに置換される。

【0004】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0005】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、あるいは、ＡはＮであり、ＢはＣであり、および、ＤはＮであり、
Ｒ^３はそれぞれ、水素または随意に置換されたアルキルから独立して選択され、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリル、随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｒ^３）_２から選択される。

【0006】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0007】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0008】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞

【0009】

本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

【0011】

（定義）
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。

【0012】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0013】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0014】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0015】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0016】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0017】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0018】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0019】

「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。

【0020】

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0021】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１乃至１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0022】

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

【0023】

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0024】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0025】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0026】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ_２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0027】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0028】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0029】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

【0030】

「アラルキニル」は式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0031】

「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒ^ｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0032】

「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0033】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0034】

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

【0035】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。

【0036】

【化2】

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アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0037】

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

【0038】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0039】

「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

【0040】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

【0041】

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

【0042】

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。

【0043】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0044】

「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0045】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、各Ｒ^ａは独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）、ヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0046】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0047】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0048】

「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0049】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0050】

本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

【0051】

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

【0052】

【化3】

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【0053】

「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じたり生じなかったりすること、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0054】

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0055】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0056】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0057】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0058】

「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。

【0059】

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で与えられる。文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。

【0060】

「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0061】

（置換された複素環誘導体化合物）
リジン特異的なデメチラーゼ−１阻害剤である置換された複素環誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの処置に有用である。

【0062】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0063】

【化4】

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式中、
ＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、あるいは、ＡはＮであり、ＢはＣであり、および、ＤはＮであり、
Ｒ^３はそれぞれ、水素または随意に置換されたアルキルから独立して選択され、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリル、随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｒ^３）_２から選択される。

【0064】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＡはＮであり、ＢはＣであり、および、ＤはＮである。

【0065】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３である。

【0066】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、Ｒ^３は水素である。

【0067】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、Ｒ^３は随意に置換されたアルキルである。

【0068】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＷ^２はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＮである。

【0069】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。

【0070】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＸは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される。

【0071】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された３−アミノピペリジンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは５員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピロリジンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＺは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピロリジンであり、随意に置換されたピロリジンは随意に置換された３−アミノピロリジンである。

【0072】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹはハロゲンである。

【0073】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルはメチル基である。

【0074】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＹは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。

【0076】

【表1-1】

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【0077】

【表1-2】

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【0078】

【表1-3】

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【0079】

【表1-4】

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【0080】

【表1-5】

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【0081】

【表1-6】

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【0082】

【表1-7】

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【0083】

【表1-8】

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【0084】

【表1-9】

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【0085】

【表1-10】

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【0086】

【表1-11】

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【0087】

【表1-12】

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【0088】

【表1-13】

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【0089】

【表1-14】

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【0090】

【表1-15】

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【0091】

【表1-16】

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【0092】

【表1-17】

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【0093】

【表1-18】

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【0094】

【表1-19】

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【0095】

【表1-20】

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【0096】

【表1-21】

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【0097】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表２で提供される構造を持つ。

【0098】

【表2-1】

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【0099】

【表2-2】

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【0100】

【表2-3】

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【0101】

【表2-4】

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【0102】

【表2-5】

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【0103】

【表2-6】

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【0104】

【表2-7】

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【0105】

【表2-8】

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【0106】

【表2-9】

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【0107】

【表2-10】

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【0108】

【表2-11】

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【0109】

【表2-12】

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【0110】

【表2-13】

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【0111】

【表2-14】

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【0112】

【表2-15】

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【0113】

【表2-16】

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【0114】

【表2-17】

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【0115】

【表2-18】

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【0116】

【表2-19】

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【0117】

【表2-20】

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【0118】

【表2-21】

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【0119】

【表2-22】

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【0120】

＜置換された複素環誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応物に使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。

【0121】

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0122】

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２」である。

【0123】

置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−２で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0124】

置換されたピロール誘導体化合物は、模式図１で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0125】

模式図１を参照すると、化合物ＡＥは、様々なアルキルハライドＡＮ−Ｘによる化合物ＡＣのＮ−アルキル化から得られる。化合物ＡＧは、ボロン酸ＡＦ−Ｂ（ＯＨ）_２とのパラジウム媒介アリール架橋結合条件を使用して、アリールハライド化合物ＡＥから調製される。化合物ＡＩは、ボロン酸ＡＨ−Ｂ（ＯＨ）_２とのパラジウム媒介アリール架橋結合条件を使用して、アリールハライド化合物ＡＧから調製される。化合物ＡＩの加水分解により化合物ＡＪを得た。アミド結合を様々なアミンＡＫＡＫ’−ＮＨ及び化合物ＡＪと共に行ない、化合物ＡＬを形成する。

【0126】

【化5】

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【0127】

置換したイミダゾール誘導体化合物を、模式図２で以下に記載される一般的な合成経路によって調製する。

【0128】

【化6】

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【0129】

模式図２を参照すると、置換したアニリン（ＢＬ−ＮＨ_２）を最初に塩基で処理し、その後芳香族ニトリル（ＢＫ−ＣＮ）と反応させて、アミジン中間体ＢＭを形成する。その後、化合物ＢＭを、室温で塩基の存在下で、又は加熱処理条件下で、α−ブロモ−オキソブタノアートにより処理する。第１のアルキル化中間体を形成した後、酸による処理は、化合物ＢＯを与えるために環化に影響する。アミンとのＨＡＴＵ結合の後の鹸化は、最終生成物ＢＱに影響する。

【0130】

＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））」（その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体）と組み合わされる。

【0131】

従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも１つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（即ち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。

【0132】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0133】

特定の実施形態において、式（Ｉ）により記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成法の工程の１以上において作られる約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満の汚染中間体又は副産物など他の有機小分子しか含まないという点で、ほぼ純粋である。

【0134】

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む。例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照。）

【0135】

本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

【0136】

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い疾患が無い期間及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

【0137】

経口用量は典型的に、１日につき１から４回、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。

【0138】

＜生態学＞
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェネティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。

【0139】

真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。莫大な圧縮が、ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へ包装するために要求される。クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

【0140】

２つの群に組織化された、合計６種類のヒストン（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）がある：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（ＨＩとＨ５）である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４それぞれの２つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。

【0141】

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に縮合されたクロマチン構造を形成する。縮合の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

【0142】

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に縮合されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３とＨ４）への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）である。ヒストンＨ２ＡとＨ３の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修複、及び染色体縮合どの多様な生物過程に必須である。

【0143】

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの１つであり；これらは、転写の調節、ＤＮＡの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレｍＲＮＡのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

【0144】

＜ヒストンデメチラーゼ＞
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び／又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。更に、ヒストンデメチラーゼは、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又はクロマチンに作用することができる。

【0145】

発見された第１のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化したと共にジメチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。

【0146】

より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。

【0147】

＜ＬＳＤ−１＞
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、加えてＫ９にてジメチル化したヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン（具体的にＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９）であると思われるが、ＬＳＤ１が、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、及びＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

【0148】

ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性／同族性を有しており、それら全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、及びとＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はまた、Ｎ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるＬＳＤ１の２つの転写物変異体が存在する。

【0149】

＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン４リジン３のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−３リジン−９のメチル化のレベルを調節することができる。

【0150】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂより大きな程度まで、ＬＳＤ１活性を阻害する。

【0151】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0152】

＜処置方法＞
本明細書には、通常、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

【0153】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0154】

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法であって、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

【0155】

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

【実施例】

【0156】

＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを基準ピークとして用いた。

【0157】

調製物１Ａ：エチル４−ブロモ−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート

【0158】

【化7】

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【0159】

トルエン／エタノール（３０／１０ｍＬ）中の、エチル４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流して、９０℃で３０分間撹拌した。水を加え、溶液をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、５３０ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１６ＢｒＮＯ_２， ３２２−３２４；Ｆｏｕｎｄ， ３２２−３２４。

【0160】

調製物１Ｂ：エチル４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート

【0161】

【化8】

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【0162】

エチル４−ブロモ−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−シアノフェニルボロン酸（３７１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）に加え、それを窒素で洗い流し、９０℃で４時間撹拌した。水を加え、溶液をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、２００ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δｐｐｍ １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０−４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２， ３４５；Ｆｏｕｎｄ，３４５。

【0163】

調製物１Ｃ：４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

【0164】

【化9】

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【0165】

２ＭのＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）を、エタノール／ＴＨＦ（６／２ｍＬ）中のエチル４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨを２−３に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、１６０ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。［Ｍ−Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２， ３１５；Ｆｏｕｎｄ，３１５。

【0166】

調製物１Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバマート

【0167】

【化10】

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【0168】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル・ピペリジン−３−イルカルバマート（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、１３０ｍｇ（５３％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３， ４９９；Ｆｏｕｎｄ，４９９。

【0169】

実施例１：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル

【0170】

【化11】

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【0171】

ＥＡ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバマート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮して、ＨＣｌ塩として１０８ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ １．６７−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．４６−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），７．２６−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ， ３９９；Ｆｏｕｎｄ，３９９。

【0172】

実施例２：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0173】

【化12】

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【0174】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７０−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．４７−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【0175】

実施例３：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル

【0176】

【化13】

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【0177】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７１−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６−３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１７−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２， ４２９；Ｆｏｕｎｄ，４２９。

【0178】

実施例４：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0179】

【化14】

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【0180】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１３％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７０−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１−３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１４−４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２， ４４７；Ｆｏｕｎｄ， ４４７。

【0181】

実施例５：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル

【0182】

【化15】

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【0183】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２１％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６７−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２−３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０−８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0184】

実施例６：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル

【0185】

【化16】

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【0186】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６７−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１３−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ， ３８６；Ｆｏｕｎｄ，３８６。

【0187】

実施例７：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ベンゾニトリル

【0188】

【化17】

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【0189】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６７−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１４−４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３， ４４５；Ｆｏｕｎｄ，４４５。

【0190】

実施例８：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0191】

【化18】

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【0192】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７０−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６−３．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８−４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ），７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_３， ４６３；Ｆｏｕｎｄ，４６３。

【0193】

実施例９：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0194】

【化19】

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【0195】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１３％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．５４−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１−４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８−４．４１ （ｍ， １Ｈ），６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４８ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２， ４６１；Ｆｏｕｎｄ，４６１。

【0196】

実施例１０：４−［５−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0197】

【化20】

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【0198】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２１％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．６９−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１７−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ，１Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0199】

調製物１１Ａ：４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【0200】

【化21】

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【0201】

０℃でのＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中で６０％）（２．３４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、６０％、１．５当量）の懸濁液に、ｐ−トルイジン（４．６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び１，４−ジシアノベンゼン（５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間保管し、次に室温で１時間撹拌した。激しい撹拌を維持しつつ、氷水（５００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、黄色固形物（６７％）として６．１１ｇの所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３， ２３６；Ｆｏｕｎｄ，２３６。

【0202】

調製物１１Ｂ：エチル２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボキシラート

【0203】

【化22】

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【0204】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−シアノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル−３−ブロモ−２−オキソブタノアート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、その後重炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。固形物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、それを酢酸（５ｍＬ）中で溶解し、３時間で１２０℃に加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オレンジ色の固形物として表題化合物（２７０ｍｇ、４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２， ３４６；Ｆｏｕｎｄ，３４６。

【0205】

調製物１１Ｃ：２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸

【0206】

【化23】

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【0207】

ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）の混合物中の、エチル２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を１ＮのＨＣｌにより酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を分離し、乾燥し、濃縮して、オレンジ色の固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、４８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２， ３１８；Ｆｏｕｎｄ， ３１８。

【0208】

実施例１１：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0209】

【化24】

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【0210】

ＤＭＦ中の２−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ｂｏｃ−アミノピペリジン（１１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２６ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分離された。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残留物を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物としてのギ酸塩として表題化合物（２０ｍｇ、１６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３５−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．７４ （１Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．５７ （２Ｈ． ｍ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0211】

調製物１２Ａ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【0212】

【化25】

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【0213】

１０ｍＬのＴＨＦ中の２０ｍＬのＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１Ｍ）に、ｐ−アニシジン（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。室温で撹拌して３０分後、５ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンニトリル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。激しい撹拌を維持しつつ、氷水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分離した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残留物を得て、それをＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。画分を集め、濃縮し、アセトンとＥｔＯＡｃで粉砕して、赤みがかった固形物として１．５ｇの所望の生成物（４６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１４Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ， ３２４；Ｆｏｕｎｄ，３２４。

【0214】

調製物１２Ｂ：エチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボキシラート

【0215】

【化26】

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【0216】

酸で処理することなく生成物を１つのポット中で形成したことを除き、表題化合物を調製物１１Ｂの手順に従い９７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８ＢｒＦＮ_２Ｏ_３， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【0217】

調製物１２Ｃ：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸

【0218】

【化27】

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【0219】

表題化合物を、調製物１１Ｃの手順に従い、８８％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ_３， ４０６；Ｆｏｕｎｄ， ４０６。

【0220】

調製物１２Ｄ：Ｎ−［（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバマート

【0221】

【化28】

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【0222】

ＤＭＦ中の２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ｂｏｃ−アミノピペリジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３３１μＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分離した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残留物を得て、それをＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３２ＢｒＦＮ_４Ｏ_４， ５８８；Ｆｏｕｎｄ， ５８８。

【0223】

実施例１２：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0224】

【化29】

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【0225】

マイクロウェーブ容器において、５ｍＬのＤＭＦ中で、Ｎ−［（３Ｒ）−１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバマート（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を電子レンジ中で１時間、１２０℃で加熱した。次に反応混合物をＩＳＣＯフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。画分を濃縮して残留物を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固形物としてのギ酸塩として表題化合物（４０ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ （２Ｈ， ｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【0226】

実施例１３：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0227】

【化30】

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【0228】

２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸から出発して、実施例１２の調製のための基本手順に従い、表題化合物を７％の収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３３−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２， ４２０；Ｆｏｕｎｄ， ４２０。

【0229】

実施例１４：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0230】

【化31】

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【0231】

２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸から出発して、実施例１２の調製のための基本手順に従い、表題化合物を１０％の収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３３−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２， ４２０；Ｆｏｕｎｄ， ４２０。

【0232】

実施例１５：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0233】

【化32】

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【0234】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、２２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．９８ （２Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_２， ４３５；Ｆｏｕｎｄ，４３５。

【0235】

実施例１６：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0236】

【化33】

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【0237】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、１５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．００ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２， ４５２；Ｆｏｕｎｄ，４５２。

【0238】

実施例１７：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0239】

【化34】

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【0240】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４２ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２， ４５２；Ｆｏｕｎｄ，４５２。

【0241】

実施例１８：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0242】

【化35】

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【0243】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７１ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２， ４３８；Ｆｏｕｎｄ， ４３８。

【0244】

実施例１９：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0245】

【化36】

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【0246】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、１５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （２Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２， ４３８；Ｆｏｕｎｄ， ４３８。

【0247】

実施例２０：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0248】

【化37】

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【0249】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、８％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７１−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６−４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２， ４２４；Ｆｏｕｎｄ，４２４。

【0250】

実施例２１：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0251】

【化38】

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【0252】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．４６−４．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．７６−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0253】

実施例２２：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0254】

【化39】

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【0255】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、７％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （４Ｈ， ｓ ＆ ｍ）， ３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２９ （３Ｈ， ｓ）， ７．１１−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ７．７４−７．９５ （４Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0256】

実施例２３：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0257】

【化40】

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【0258】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７７ （１Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１３ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．８６−７．９１ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0259】

実施例２４：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0260】

【化41】

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【0261】

表題化合物を、実施例１２の調製に関する基本手順に従い、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７１−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．００−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６ （４Ｈ， ｓ ＆ ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ７．３６−７．４２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0262】

実施例２５：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0263】

【化42】

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【0264】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．９９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ４．４２−４．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ ａｎｄ １．４ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ，ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0265】

実施例２６：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0266】

【化43】

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【0267】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６８−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１−２．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．４１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．８６ （３Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （４Ｈ， ｓ ＆ ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１ ａｎｄ ２．１ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７ ａｎｄ １．４ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【0268】

実施例２７：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0269】

【化44】

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【0270】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （３Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７６−７．８５ （３Ｈ， ｔ ＆ ｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0271】

実施例２８：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0272】

【化45】

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【0273】

表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを用いて実施例１２の調製に関する基本手順に従い、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８０−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．８２ （３Ｈ， ｍ）， ４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （４Ｈ， ｓ ＆ ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ），７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_７Ｏ， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【0274】

実施例２９：４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−１−メチル−２−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−３−イル｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0275】

【化46】

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【0276】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．７６−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７− ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0277】

実施例３０：Ｎ−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール２−イル］カルボキサミド

【0278】

【化47】

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【0279】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１８％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ２．２０−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．４６ （ｍ， １Ｈ），３．３８−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５８−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ，２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ））， ７．７７−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ， ４４３；Ｆｏｕｎｄ，４４３。

【0280】

実施例３１：Ｎ−（（２−アミノエチル）［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］−Ｎ−メチルカルボキサミド

【0281】

【化48】

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【0282】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ３．２７−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ， ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。

【0283】

実施例３２：［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルボキサミド

【0284】

【化49】

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【0285】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２１％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ），７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ， ４３１；Ｆｏｕｎｄ， ４３１。

【0286】

実施例３３：Ｎ−［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）メチル］［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］カルボキサミド

【0287】

【化50】

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【0288】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１９％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δｐｐｍ １．８４−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．７３ （ｍ， １Ｈ），３．０７−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0289】

実施例３４：（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0290】

【化51】

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【0291】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６１−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２−４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_２， ５０１；Ｆｏｕｎｄ，５０１。

【0292】

実施例３５：（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0293】

【化52】

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【0294】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１−４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_２， ４８７；Ｆｏｕｎｄ，４８７。

【0295】

実施例３６：（Ｒ）−４−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0296】

【化53】

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【0297】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２６％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７６−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７−１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８−４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６２−４．６５ （ｍ，１Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_２， ５０１；Ｆｏｕｎｄ，５０１。

【0298】

実施例３７：（Ｒ）−２−（５−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド

【0299】

【化54】

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【0300】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２５％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６４−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７６−４．７８ （ｍ，１Ｈ）， ５．２２−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５５ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_３， ４７６；Ｆｏｕｎｄ，４７６。

【0301】

実施例３８：４−（５−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0302】

【化55】

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【0303】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２１％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７５−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６−４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４９−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_３， ５１７；Ｆｏｕｎｄ，５１７。

【0304】

実施例３９：４−（５−（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0305】

【化56】

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【0306】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１８％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７５−１．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８−３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６−４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_３， ５１７；Ｆｏｕｎｄ，５１７。

【0307】

実施例４０：Ｎ−［（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）メチル］［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル（２Ｈ−インダゾール−５−イル））ピロール−２−イル］カルボキサミド

【0308】

【化57】

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【0309】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、４％の全収率で塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８６−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６，１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ−Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0310】

実施例４１：４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）ピロリル｝ブタン酸

【0311】

【化58】

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【0312】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６０−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．４１ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_４， ５０５；Ｆｏｕｎｄ， ５０５。

【0313】

実施例４２：４−｛５−［（（３Ｒ）−３−アミノピペリジル）カルボニル］−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）ピロリル｝ブタンアミド

【0314】

【化59】

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【0315】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、２％の全収率で塩酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．５８−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２−１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．４０ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_３， ５０４；Ｆｏｕｎｄ，５０４。

【0316】

調製物４３Ａ：２−メチル−５−ニトロインダゾール

【0317】

【化60】

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【0318】

酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の５−ニトロインダゾール（１５ｇ、９１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＦ_４ＯＭｅ_３（１７．６８ｇ、１１９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ｐＨを７−８に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（１５ｇ、９２．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２， １７８；Ｆｏｕｎｄ，１７８。

【0319】

調製物４３Ｂ：２−メチルインダゾール−５−アミン

【0320】

【化61】

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【0321】

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２０／１２０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロインダゾール（１２ｇ、０．０６７８ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０％）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２と共に、５０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、表題化合物（８．４１４ｇ、８５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_９Ｎ_３， １４８；Ｆｏｕｎｄ，１４８。

【0322】

調製物４３Ｃ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルインダゾール−５−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【化62】

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【0323】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（３０ｍＬ、２７．２１ｍｍｏｌ、０．９Ｍ）の溶液に、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルインダゾール−５−アミン（２ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２．９７８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、滴下で加え、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したこと示した。Ｈ_２Ｏを加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．２１ （３Ｈ， ｓ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝９．０ Ｈｚ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ）， ７．１３−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７２ （４Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４， ３４７；Ｆｏｕｎｄ，３４７。

【0324】

調製物４３Ｄ：エチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート

【0325】

【化63】

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【0326】

ＤＣＭ中のエチル２−オキソブタノアート（５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ_２（６．１５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）を滴下で加え、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中で溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（７ｇ、８８％）を得た。

【0327】

調製物４３Ｅ：エチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボキシラート

【0328】

【化64】

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【0329】

トルエン／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ、１／１）中の、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルインダゾール−５−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド（３．３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート（１．９８３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（１．０１１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解し、１２０℃で１時間撹拌した。次に残留物を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、３２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１８ＢｒＦＮ_４Ｏ_２， ４５７；Ｆｏｕｎｄ， ４５７。

【0330】

調製物４３Ｆ：エチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボキシラート

【0331】

【化65】

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【0332】

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボキシラート（１．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．４１ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管の中１１０℃で、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことを示し、混合物を濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）により精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、３８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_２， ４０４； Ｆｏｕｎｄ， ４０４。

【0333】

調製物４３Ｇ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸

【0334】

【化66】

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【0335】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で一晩撹拌し、酸性化してｐＨ３−４とし、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（３３４ｍｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１４ＦＮ_５Ｏ_２， ３７６； Ｆｏｕｎｄ， ３７６。

【0336】

実施例４３：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］２−フルオロベンゾニトリル

【0337】

【化67】

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【0338】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して、ｂｏｃ保護した中間体（２３９ｍｇ、１００％）を得た。ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）中の中間体（２３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことを示し、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１０７ｍｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６１−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０−４．６０ （２Ｈ， ｍ ）， ７．３２−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７４ （２Ｈ， ｍ ）， ７．９５ （１ Ｈ， ｓ）， ８．３７ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0339】

実施例４４：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド

【0340】

【化68】

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【0341】

表題化合物を、実施例４３の調製に関する基本手順に従い、３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．３３−３．４０ （５Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （３Ｈ， ｓ）， ７．４７−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１ Ｈ， ｓ）， ８．５３ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【0342】

実施例４５：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルイミダゾール−４−カルボキサミド

【0343】

【化69】

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【0344】

表題化合物を、実施例４３の調製に関する基本手順に従い、２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８９−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．１５−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．３６ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．３７ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５０ （２Ｈ， ｍ ）， ７．６１−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１ Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0345】

実施例４６：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルイミダゾール−４−カルボキサミド

【0346】

【化70】

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【0347】

表題化合物を、実施例４３の調製に関する基本手順に従い、３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２７−２．２８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３−２．４８ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （３Ｈ， ｓ）， ４．７０−４．７２ （１Ｈ， ｍ ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．９６ （１ Ｈ， ｓ）， ８．５２ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0348】

調製物４７Ａ：Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド

【0349】

【化71】

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【0350】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルアニリン（５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ（４．０８ｇ、０．０４ｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．８４８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（６ｇ、９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０ＦＮＯ， １６８；Ｆｏｕｎｄ，１６８。

【0351】

調製物４７Ｂ：Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド

【0352】

【化72】

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【0353】

９８％のＨ２ＳＯ４（３６ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（６ｇ、３．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で７０％のＨＮＯ_３（３．２３ｇ、３．５９３ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを示し、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（６ｇ、７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_３， ２１３；Ｆｏｕｎｄ，２１３。

【0354】

調製物４７Ｃ：５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロアニリン

【0355】

【化73】

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【0356】

５ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（６ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了したことを示し、溶液を冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを７−８に調整し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（４．９ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_２， １７１；Ｆｏｕｎｄ， １７１。

【0357】

調製物４７Ｄ：６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【0358】

【化74】

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【0359】

ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロアニリン（４．９ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷槽の中にある水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（２．１８ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷槽の中で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（１．１４ｇ、２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １３．７１ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_４ＦＮ_３Ｏ_２， １８２；Ｆｏｕｎｄ，１８２。

【0360】

調製物４７Ｅ：６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロインダゾール

【0361】

【化75】

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【0362】

ＥＡ（１５０ｍＬ）中の６−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．１４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＦ_４−ＯＭｅ_３（１．３９７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ｐＨを７−８に調整し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（１ｇ、８１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＦＮ_３Ｏ_２， １９６；Ｆｏｕｎｄ，１９６。

【0363】

調製物４７Ｆ：６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミン

【0364】

【化76】

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【0365】

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチル−５−ニトロインダゾール（１ｇ、５．１２８ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）の混合物を、Ｈ_２の下、室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＦＮ_３， １６６；Ｆｏｕｎｄ，１６６。

【0366】

調製物４７Ｇ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【0367】

【化77】

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【0368】

トルエン（５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のＡｌ（ＣＨ_３）_３（０．５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に混合物を室温で３．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、滴下で加え、７５℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことを示し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）により精製して、濃縮後、表題化合物（１２０ｇ、５４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_４， ３６５；Ｆｏｕｎｄ，３６５。

【0369】

実施例４７：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0370】

【化78】

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【0371】

４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）ベンゼンカルボキシミドアミドを用いて実施例４３の調製に関する基本手順に従い、表題化合物を１％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−２．００ （３Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．５４ （３Ｈ， ｍ）， ４．１２−４．４８ （５Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４２ （１Ｈ， ｍ ）， ７．５６−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．７２−７．７７ （１Ｈ， ｍ ）， ８．１７−８．２０ （１ Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ， ４７６；Ｆｏｕｎｄ，４７６。

【0372】

実施例４８：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0373】

【化79】

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【0374】

表題化合物を、実施例４７の調製に関する手順に従い、０．４％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２５−２．２９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （６Ｈ， ｓ）， ４．００−４．１５ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ ）， ４．４９−４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．６２ （３Ｈ， ｍ ）， ７．９１−７．９７ （１ Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１ Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ， ４９０；Ｆｏｕｎｄ，４９０。

【0375】

実施例４９：２−フルオロ−４−［１−（６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0376】

【化80】

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表題化合物を、実施例４７の調製のための手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３０−２．５１ （５Ｈ， ｍ）， ２．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１−４．４１ （８Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．７０ （４Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｂｒ）， ８．５２ （１ Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ、４７６；Ｆｏｕｎｄ、４７６。

【0377】

調製物５０Ａ：７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【0378】

【化81】

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９８％のＨ_２ＳＯ_４（７０ｍＬ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（７．２ｇ、５２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＮＯ_３（５．６２ｇ、５５．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、同じ温度で４時間反応混合物を撹拌し、その後、氷水へと注ぎ、ＥＡで抽出し、組み合わせた有機質層を、Ｈ_２Ｏ、ＮａＨＣＯ_３水溶液によって洗浄し、およびＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃度後に、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．２３ｇ、８６％）の混合物を得た。

【0379】

調製物５０Ｂ：７−フルオロ−２−メチル−５−ニトロインダゾールおよび７−フルオロ−２−メチル−４−ニトロインダゾール

【0380】

【化82】

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ＥＡ（１００ｍＬ）中の７−フルオロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．２３ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、室温でＢＦ_４−ＯＭｅ_３（１０．０８ｇ、６８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて、ｐＨ＝７−８に調整し、反応混合物をＥＡで抽出し、組み合わせた有機質層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を真空内で除去し、化合物７−フルオロ−２−メチル−５−ニトロインダゾールおよび７−フルオロ−２−メチル−４−ニトロインダゾール（３．２ｇ、３６％）の混合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＦＮ_３Ｏ_２、１９６；Ｆｏｕｎｄ、１９６。

【0381】

調製物５０Ｃ：７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミンおよび７−フルオロ−２−メチルインダゾール−４−アミン

【0382】

【化83】

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８０％のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−５−ニトロインダゾールおよび７−フルオロ−２−メチル−４−ニトロインダゾール（３．２ｇ、１６．４１ｍｏｌ）、Ｆｅ（９．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、およびＮＨ_４Ｃｌ（４３９ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流させた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。
混合物を、濾過し、濃縮し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミン（３２６ｍｇ）および７−フルオロ−２−メチルインダゾール−４−アミン（７２４ｍｇ）の混合物を得た。
７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ４．９６ （２Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ｄ）， ６．５３ （１Ｈ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １．２ Ｈｚ， ｄｄ）， ７．９６ （１Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ｄ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＦＮ_３、１６６；Ｆｏｕｎｄ、１６６。
７−フルオロ−２−メチルインダゾール−４−アミン：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ４．１２ （３Ｈ， ｓ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．８４ （１Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， ｄｄ）， ６．６７ （１Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， ｄｄ）， ８．３２ （１Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ｄ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＦＮ_３、１６６；Ｆｏｕｎｄ、１６６。

【0383】

実施例５０：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0384】

【化84】

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表題化合物を、７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミンを使用して、実施例４７の調製のための手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１５−２．２３ （１Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ２．４７−２．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７−４．３４ （８Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ），， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１０．２ Ｈｚ）， ７．６７−７．７４ （２ Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１ Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ、４６２；Ｆｏｕｎｄ、４６２。

【0385】

実施例５１：２−フルオロ−４−［１−（７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0386】

【化85】

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表題化合物を、７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミンを使用して、実施例４７の調製のための手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２２−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５−４．４０ （８Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．７４ （３Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１ Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_７Ｏ、４７６；Ｆｏｕｎｄ、４７６。

【0387】

実施例５２：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0388】

【化86】

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表題化合物を、７−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−アミンを使用して、実施例４７の調製のための手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２２−２．５２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．７０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３ （６Ｈ， ｓ）， ３．７６−４．５７ （８Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１ Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ、４９０；Ｆｏｕｎｄ、４９０。

【0389】

調製物５３Ａ：エチル１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸塩

【0390】

【化87】

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ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（３３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２８−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８４ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＦＮ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0391】

調製物５３Ｂ：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸

【0392】

【化88】

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中のエチル１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸塩（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で一晩撹拌し、ｐＨ＝３−４に酸性化し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１３ＣｌＦＮ_５Ｏ_２（４１０）；Ｆｏｕｎｄ、４１０。

【0393】

実施例５３：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0394】

【化89】

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表題化合物を、エチル１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾール−４−カルボン酸塩から開始する実施例４７の調製のための手順に従って、３７％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６３−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．７０−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ２．１４ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９−３．３３ （３Ｈ， ｍ）， ３．９９−４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０−４．３０ （１Ｈ， ｍ ）， ７．１９−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．５７ （１Ｈ， ｍ ）， ７．６６−７．７１ （２ Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0395】

実施例５４：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0396】

【化90】

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表題化合物を、実施例５３の調製のための手順に従って、２３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３７−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６４ （１Ｈ， ｍ）， ２．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９−４．３８ （５Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ７．４９−７．６３ （３Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0397】

実施例５５：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0398】

【化91】

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表題化合物を、実施例５３の調製のための手順に従って、７％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７７−２．０７ （３Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．３４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９−４．５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＦＮ_７Ｏ、５０６；Ｆｏｕｎｄ、５０６。

【0399】

実施例５６：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0400】

【化92】

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表題化合物を、実施例５３の調製のための手順に従って、７％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７０−２．１４ （４Ｈ， ｍ）， ２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８８−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３−３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６０ （２Ｈ， ｍ ）， ７．７０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝９．０ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＦＮ_７Ｏ、５０６；Ｆｏｕｎｄ、５０６。

【0401】

調製物５７Ａ：３−クロロ−２−メチル−５−ニトロインダゾール

【0402】

【化93】

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ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロインダゾール（９ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６．７９ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。濃縮し、ＥＡ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＨ_２Ｏによって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空内で濃縮し、表題化合物（１０．７ｇ、１００％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２．１ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）。

【0403】

調製物５７Ｂ：３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−アミン

【0404】

【化94】

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８０％のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチル−５−ニトロインダゾール（１０．７ｇ、５０．８５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２８．４０ｇ、５０８．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．３６ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間間還流させた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、濾過後、残留物を濃縮して、表題化合物（９．２ｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮ_３、１８２；Ｆｏｕｎｄ、１８２。

【0405】

実施例５７：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0406】

【化95】

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表題化合物を、３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−アミンを使用して、実施例４７の調製のための手順に従って、２３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３６−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８ （６Ｈ， ｓ）， ３．８６−４．２５ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ４．６２−４．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６９ （２Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．７８ （２Ｈ， ｍ）， ８．１２−８．１５ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0407】

実施例５８：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−フルオロイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0408】

【化96】

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ＡＣＮ中の４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（７２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下において７０℃で一晩撹拌し、濃度後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７ｍｇ、１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２０−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （６Ｈ， ｓ）， ３．５５−４．７１ （５Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８４ （２Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ、５１０；Ｆｏｕｎｄ、５１０。

【0409】

実施例５９：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0410】

【化97】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための手順に従って、５％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７０−２．１４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８９−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１ （３Ｈ， ｓ）， ４．３０−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．７５ （４Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１ Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0411】

実施例６０：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0412】

【化98】

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表題化合物を、実施例４３の調製のための基本手順に従って、５％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６４−２．１５ （４Ｈ， ｍ）， ２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ２．９３−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５９ （２Ｈ， ｍ ）， ７．７４−７．９３ （２Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0413】

実施例６１：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−フルオロイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0414】

【化99】

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表題化合物を、実施例５８の調製のための手順に従って、３％の収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３０−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８０ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．８５−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３−４．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ、４９６；Ｆｏｕｎｄ、４９６。

【0415】

実施例６２：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0416】

【化100】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８７−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０９−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．４０ （１Ｈ， ｍ ）， ７．２５−７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８１ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0417】

実施例６３：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0418】

【化101】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８７−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０９−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．４０ （１Ｈ， ｍ ）， ７．２５−７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８１ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0419】

実施例６４：２−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0420】

【化102】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、１％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１８−２．３２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９３−４．３５ （５Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．７２−７．７７ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0421】

実施例６５：２−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0422】

【化103】

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表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを使用して、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．６％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１８−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９３−４．３５ （５Ｈ， ｍ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．２３−８．２７ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0423】

調製物６６Ａ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【0424】

【化104】

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ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（４８ｍＬ、４２．５５ｍｍｏｌ、０．９Ｍ）の溶液に、室温でのＴＨＦ（３０ｍＬ）中に３−フルオロ−４−メトキシアニリン（３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（４．６５７ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下で加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、Ｈ_２Ｏを加え、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）によって精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド（４．６８ｇ、６５％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ ；Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ、３４１；Ｆｏｕｎｄ、３４１。

【0425】

調製物６６Ｂ：エチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩

【0426】

【化105】

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トルエン／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、１／１）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンカルボキシミドアミド（４．６８ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（２．６８４ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ_３（１．４５９ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、残留物を、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１からＥＡ）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、１８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_３、４３７；Ｆｏｕｎｄ、４３７。

【0427】

調製物６６Ｃ：エチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩

【0428】

【化106】

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ＤＭＡ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（１．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．５１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管において１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡへのＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、６０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、３８４；Ｆｏｕｎｄ、３８４。

【0429】

調製物６６Ｄ：エチル５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩

【0430】

【化107】

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ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加え、その後、５０℃で一晩撹拌し、濃縮し、Ｈ_２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（１９６ｍｇ、９０％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３、４１８；Ｆｏｕｎｄ、４１８。

【0431】

調製物６６Ｅ：５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸

【0432】

【化108】

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中のエチル５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（１９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、ｐＨ＝３−４に酸性化し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（１８２ｍｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３、３９０；Ｆｏｕｎｄ、３９０。

【0433】

調製物６６Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩

【0434】

【化109】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（３Ｒ）（３−ピペリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を、濃縮し、表題化合物（２６０ｍｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４、５７２；Ｆｏｕｎｄ、５７２

【0435】

実施例６６：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0436】

【化110】

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ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、溶液を、濃縮し、分取ＨＰＬＣによて精製し、表題化合物（１１７ｍｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６５−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．３０ （３Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０−４．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．３７ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_２、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0437】

調製物６７Ａ：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸

【0438】

【化111】

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１６５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、ｐＨ＝３−４に酸性化し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（２７８ｍｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、３５６；Ｆｏｕｎｄ、３５６。

【0439】

調製物６７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩

【0440】

【化112】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（３Ｒ）（３−ピペリジル））（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５８ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を、濃縮し、表題化合物（４２０ｍｇ、１００％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４、５３８；Ｆｏｕｎｄ、５３８。

【0441】

実施例６７：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0442】

【化113】

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ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−１−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸塩（４２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、が９０℃でそのために一晩撹拌した、セレクトフルオル（５５４ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＡｃＯＨを加え、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、４．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９８−２．３０ （３Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．５５ （３Ｈ， ｍ）， ４．２０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６２−４．７３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５９ （５Ｈ， ｍ）， ７．９１−７．９４ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。

【0443】

実施例６８：２−フルオロ−４−［５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0444】

【化114】

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ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−［２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸塩（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、セレクトフルオル（５２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＡｃＯＨを加え、これを９０℃で一晩撹拌した。その後、これを、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．００−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．５５−４．２９ （５Ｈ， ｍ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．６９ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．７５−８．９４ （２ Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。

【0445】

実施例６９：２−フルオロ−４−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0446】

【化115】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３０−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．４７−２．４８ （１Ｈ， ｍ）， ２．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８−４．３９ （５Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ７．１１−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ． Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２、４３４；Ｆｏｕｎｄ、４３４。

【0447】

実施例７０：２−フルオロ−４−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0448】

【化116】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−２．０２ （３Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６−２．２７ （１Ｈ， ｍ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３０−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７−４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．８１ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２、４４８；Ｆｏｕｎｄ、４４８。

【0449】

実施例７１：２−フルオロ−４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0450】

【化117】

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表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを使用して、実施例１２の調製のための基本手順に従って、６％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．４４−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （３Ｈ， ｍ）， ３．８５−４．３８ （５Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４８−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_２、４２０；Ｆｏｕｎｄ、４２０。

【0451】

実施例７２：２−フルオロ−４−［１−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0452】

【化118】

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表題化合物を、ブロモピルビン酸エチルを使用して、実施例１２の調製のための基本手順に従って、６％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７０−２．２７ （４Ｈ， ｍ）， ２．８０ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４３ （３Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５−４．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２、４３４；Ｆｏｕｎｄ、４３４。

【0453】

実施例７３：２−フルオロ−４−［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0454】

【化119】

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表題化合物を、実施例５８の調製のための基本手順に従って、０．１％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．２０−４．２３ （５Ｈ， ｍ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ７．０２−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３２ （４Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0455】

実施例７４：２−フルオロ−４−［５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0456】

【化120】

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表題化合物を、実施例６８の調製のための基本手順に従って、０．５％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−２．１８ （４Ｈ， ｍ）， ２．６３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９−３．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７−４．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３７ （４Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0457】

実施例７５：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−クロロ−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0458】

【化121】

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表題化合物を、実施例６６の調製のための基本手順に従って、０．４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0459】

調製物７６Ａ：エチル５−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）イミダゾール−４−カルボン酸塩

【0460】

【化122】

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ＡＣＮ／ＡｃＯＨ（１０／１ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸塩（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（５５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２４ （３Ｈ， ｓ）， ４．４９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．０７−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１４Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ_２、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0461】

実施例７６：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0462】

【化123】

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表題化合物を、エチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−４−カルボン酸塩から開始する実施例５３の調製のための手順に従って、３％の全収率でＴＦＡ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７７−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．９５−１．９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．６９ （３Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．２２ （４Ｈ， ｍ）， ４．４６−４．６９ （１Ｈ， ｍ ）， ７．２７−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６５ （１Ｈ， ｍ ）， ７．７９−７．８１ （２ Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２０Ｃｌ_２ＦＮ_７Ｏ、５１２；Ｆｏｕｎｄ、５１２。

【0463】

実施例７７：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0464】

【化124】

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表題化合物を、実施例５８の調製のための基本手順に従って、０．１％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．８９ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２ ａｎｄ ８．９ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ、４６２；Ｆｏｕｎｄ、４６２。

【0465】

実施例７８：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0466】

【化125】

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表題化合物を、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９ （２Ｈ， ｓ）， １．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．９７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ、４４５；Ｆｏｕｎｄ、４４５。

【0467】

実施例７９：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0468】

【化126】

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表題化合物を、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．８％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９ （２Ｈ， ｓ）， １．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ）， １．７６ （１Ｈ， ｍ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （１Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ、４３１；Ｆｏｕｎｄ、４３１。

【0469】

実施例８０：４−［４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボニル］−５−クロロ−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0470】

【化127】

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表題化合物を、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して、実施例６６の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９ （２Ｈ， ｓ）， １．１２ （２Ｈ， ｓ）， １．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．８２ （１Ｈ， ｍ）， １．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＦＮ_６Ｏ、４６５；Ｆｏｕｎｄ、４６５。

【0471】

実施例８１：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−５−クロロ−１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0472】

【化128】

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表題化合物を、６−シクロプロピルピリジン−３−アミンを使用して、実施例６６の調製のための基本手順に従って、３％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９ （２Ｈ， ｓ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ ＨＪｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦＮ_６Ｏ、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。

【0473】

実施例８２：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0474】

【化129】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９８−２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８−４．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ ａｎｄ ８．２ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ ａｎｄ ８．７ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ ａｎｄ １１．５ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．３ ａｎｄ ８．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ９．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0475】

実施例８３：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0476】

【化130】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９９−２．０７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ４．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ９．１６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0477】

実施例８４：５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0478】

【化131】

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表題化合物を、実施例６６の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５６−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， ２．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_２、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0479】

実施例８５：５−クロロ−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0480】

【化132】

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表題化合物を、実施例６６の調製のための基本手順に従って、３％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ）， ２．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_２、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0481】

実施例８６：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0482】

【化133】

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表題化合物を、実施例６８の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０９ （２Ｈ， ｍ）， １．２３ （１Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｍ）， １．７６ （１Ｈ， ｍ）， ２．７６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２、４５６；Ｆｏｕｎｄ、４５６。

【0483】

実施例８７：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルイミダゾール−４−カルボキサミド

【0484】

【化134】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．８２ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ ａｎｄ ８．２ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ ａｎｄ １１．６ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ ａｎｄ １０．９ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４５２；Ｆｏｕｎｄ、４５２。

【0485】

実施例８８：４−［４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボニル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0486】

【化135】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．９％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７２ （１Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ４．３６ （１Ｈ， ｍ）， ４．６６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ ａｎｄ ８．３ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ ａｎｄ １１．６ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２、４３８；Ｆｏｕｎｄ、４３８。

【0487】

実施例８９：４−［４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0488】

【化136】

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表題化合物を、実施例６８の調製のための基本手順に従って、０．１％の全収率でギ酸塩として調製した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２、４４２；Ｆｏｕｎｄ、４４２。

【0489】

実施例９０：４−［４−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0490】

【化137】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、１％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７７−１．９２ （６Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８３ （３Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１Ｈ， ｍ）， ８．５０ （１Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４８４；Ｆｏｕｎｄ、４８４。

【0491】

実施例９１：４−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0492】

【化138】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２．３％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．０６−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．７６−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４７０；Ｆｏｕｎｄ、４７０。

【0493】

実施例９２：４−［４−（１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）−５−メチル−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0494】

【化139】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．７６−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４７０；Ｆｏｕｎｄ、４７０。

【0495】

実施例９３：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−（１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボニル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0496】

【化140】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、０．８％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１４ （１Ｈ， ｍ）， ２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９０；Ｆｏｕｎｄ、４９０。

【0497】

実施例９４：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0498】

【化141】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、３％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７１−１．７９ （１Ｈ， ｍ）， １．９９−２．１３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．２６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４ ａｎｄ １１．２ Ｈｚ）， ７．７６−７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0499】

実施例９５：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0500】

【化142】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、３．５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７１−１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0501】

実施例９６：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0502】

【化143】

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表題化合物を、実施例５３の調製のための手順に従って、１１％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７９−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．８５ （３Ｈ， ｍ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＦＮ_７Ｏ、５０６；Ｆｏｕｎｄ、５０６。

【0503】

実施例９７：２−フルオロ−４−［５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0504】

【化144】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２．５％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７６−１．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ）， ２．６６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ ）， ７．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0505】

実施例９８：２−フルオロ−４−［５−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］ベンゾニトリル

【0506】

【化145】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．４４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ）， ２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ４．４１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ ）， ７．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0507】

実施例９９：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0508】

【化146】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．５％の全収率でギ酸塩として調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0509】

実施例１００：４−［５−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0510】

【化147】

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表題化合物を、ＮＣＳを使用して、４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリルから開始する９％の収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６８−１．８３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （６Ｈ， ｓ）， ２．６７−２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （３Ｈ， ｓ）， ４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0511】

実施例１０１：４−［５−クロロ−１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0512】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、過剰のＮＣＳを用いて４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリルから始まる１０％の収率でギ酸塩として調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２Ｃｌ_２ＦＮ_７Ｏ、５２６；Ｆｏｕｎｄ、５２６。

【0513】

実施例１０２：４−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−１−（２，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0514】

【化149】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９５−２．０７ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ４．０２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_７Ｏ、４８６；Ｆｏｕｎｄ、４８６。

【0515】

実施例１０３：４−［１−（２，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0516】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、１．７％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８１ （１Ｈ， ｍ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．３９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４−３．７０ （４Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0517】

実施例１０４：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0518】

【化151】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．２％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ２．８１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０ （３Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_７Ｏ、４７２；Ｆｏｕｎｄ、４７２。

【0519】

実施例１０５：４−［１−（２，３−ジメチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0520】

【化152】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、０．６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．８２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０ （３Ｈ， ｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ７．３７−７．４８ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２７ＦＮ_７Ｏ、４８６；Ｆｏｕｎｄ、４８６。

【0521】

実施例１０６：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0522】

【化153】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、１４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）， ２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （３Ｈ， ｓ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０ （２Ｈ， ｓ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0523】

実施例１０７：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0524】

【化154】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、１４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８７−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１７ （３Ｈ， ｓ）， ４．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２ ａｎｄ ９．１ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１ ａｎｄ １０．６ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0525】

実施例１０８：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0526】

【化155】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、３％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２３ （３Ｈ， ｓ）， ４．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ８．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0527】

実施例１０９：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチルインダゾール−５−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0528】

【化156】

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表題化合物を、実施例１２の調製のための基本手順に従って、４％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （１Ｈ， ｍ）， ２．３０ （６Ｈ， ｓ）， ２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２ （３Ｈ， ｓ）， ４．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0529】

実施例１１０：４−［１−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0530】

【化157】

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１当量のＮＣＳで実施例４８を処理することによって、表題化合物を９％の収率でギ酸塩として調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ、５１０；Ｆｏｕｎｄ、５１０。

【0531】

実施例１１１：４−［１−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0532】

【化158】

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１当量のＮＣＳで実施例４９を処理することによって、表題化合物を１５％の収率でギ酸塩として調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ、５２４；Ｆｏｕｎｄ、５２４。

【0533】

実施例１１２：４−［１−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルイミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0534】

【化159】

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１当量のＮＣＳで実施例５１を処理することによって、表題化合物を１５％の収率でギ酸塩として調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ、５２４；Ｆｏｕｎｄ、５２４。

【0535】

実施例１１３：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0536】

【化160】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．０８−２．３９ （３Ｈ， ｍ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0537】

実施例１１４：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0538】

【化161】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、４．６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＦＮ_７Ｏ、４７８；Ｆｏｕｎｄ、４７８。

【0539】

実施例１１５：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0540】

【化162】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５６ （１Ｈ， ｍ）， １．６８ （１Ｈ， ｍ）， １．８３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２ （２Ｈ， ｓ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0541】

実施例１１６：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0542】

【化163】

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表題化合物を、実施例５７の調製のための基本手順に従って、６％の全収率でギ酸塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．５４ （１Ｈ， ｍ）， １．６４ （１Ｈ， ｍ）， １．８２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （１Ｈ， ｍ）， ２．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0543】

実施例１１７：１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド

【0544】

【化164】

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Ｂｏｃ保護した実施例９７を１当量のＮＣＳで処理することによって、表題化合物を、２％の全収率でギ酸塩として調製し、その後、脱保護がした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．７６−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｍ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＦＮ_７Ｏ、４９２；Ｆｏｕｎｄ、４９２。

【0545】

実施例１１８：４−［１−（３−クロロ−２−メチルインダゾール−５−イル）−５−メチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］イミダゾール−２−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0546】

【化165】

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Ｂｏｃ保護した実施例９８を１当量のＮＣＳで処理することによって、表題化合物を、２．５％の全収率でギ酸塩として調製し、その後、脱保護がした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１４ （１Ｈ， ｓ）， １．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．７６ （１Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ）， ３．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４３ （１Ｈ， ｍ）， ４．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＦＮ_７Ｏ、５０６；Ｆｏｕｎｄ、５０６。

【0547】

ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＬＳＤ−１
このアッセイは、ＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現した全長ヒトＬＳＤ１（受入番号Ｏ６０３４１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ（Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。

【0548】

ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットにおいて判定した：０．１−０．５ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチン標識化したペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭのＦＡＤ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の１．８ｍＭのトラニルシプロミン塩酸塩（２−ＰＣＰＡ）などのＬＳＤ１阻害剤の存在下で検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユーロビウム−抗−未修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を１２．５ｎＭおよび０．２５ｎＭの終末濃度まで加えた後に、反応生成物を、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【0549】

アッセイ反応を、以下の手順に従って実行した：３％のＤＭＳＯ中の１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１ビオチン標識化したペプチドと２μＬの１１点連続希釈した試験化合物との混合物２μＬを、プレートの各ウェルに加え、その後、０．３ｎＭのＬＳＤ１および６μＭのＦＡＤを２μＬ加えて、反応を開始させた。その後、反応混合物を、１時間室温でインキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび０．５ｎＭのユウロピウム−抗−未修飾Ｈ３Ｋ４抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝液に１．８ｍＭの２−ＰＣＰＡを６μｌ加えることによって終了した。０．５ＬＳＤ１酵素がプレートにおいて使用される場合、酵素反応は１５分以内に終了する。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ_５０）の決定に適合させた。

【0550】

ＬＳＤ１活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を決定した。表３は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【0551】

【表3-1】

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【0552】

【表3-2】

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【0553】

【表3-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0554】

【表3-4】

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【0555】

【表3-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0556】

【表3-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

【表3-7】

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【0558】

【表3-8】

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【0559】

【表3-9】

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【0560】

【表3-10】

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【0561】

実施例２：インビトロでの酵素阻害アッセイ − ＭＡＯ選択性
ヒトの組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質のＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを得る。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性及び／又は対象の阻害剤によるその阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）―スクリーニングアッセイを実行する。非蛍光化合物である、３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択する。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性のための非特異的基質である。キヌラミンは、ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けながら、結果として生じる蛍光生成物である、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）に変換される。

【0562】

モノアミンオキシダーゼ活性は、４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を測定することによって推測される。アッセイを、１００μｌの最終容量の透明の底を備える９６ウェルの黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において行う。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である。各実験を、同じ実験内で３回繰り返して実行する。

【0563】

簡潔には、固定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａに対して０．２５μｇおよびＡＯ−Ｂに対して０．５μｇ）を、本明細書に開示されるような化合物の様々な濃度（例えば、阻害剤の強度によって０〜５０μΜ）の存在下及び／又は不存在下で、反応緩衝液において１５分間氷上でインキュベートする。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害に対する対照として使用する。

【0564】

試験化合物と相互作用する酵素を放置した後に、６０〜９０μΜのキヌラミンを、それぞれ、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのアッセイに対する各反応に加え、反応物を、暗所に３７℃で１時間放置する。基質の酸化的脱アミノ化を、２ＮのＮａＯＨを５０μｌ加えることによって止める。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００， Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（３２０ｎｍでの励起および３６０ｎｍでの発光）によってモニタリングする。試験化合物の存在下及び／又は不存在下で生成された蛍光のレベルを測定するために、任意単位を使用する。

【0565】

酸化的脱アミノ化活性の最大値を、試験化合物の存在下でキヌラミン脱アミノ化から形成された４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって得て、背景蛍光のために校正した。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ_５０）を、Ｖｍａｘ／２で決定する。

【0566】

実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ
細胞中のＬＳＤ１阻害剤の有効性を分析するために、ＣＤ１１ｂフローサイトメトリーアッセイを実行した。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーによって測定され得るＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞中でＣＤ１１ｂ発現を引き起こす。ＴＨＰ−１細胞を、１ウェル当たり５００μＬの最終容量を有する２４ウェルのプレートにおいてＲＰＭＩ １６４０培地を含有している１０％のウシ胎児血清中の１００，０００細胞／ウェルで播種した。ＬＳＤ１試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈した。希釈したものを、０．２％のＤＭＳＯの終末濃度まで各ウェルに適宜加えた。細胞を、４日間５％のＣＯ_２において摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底プレート中のウェルに移した。プレートを、５分間Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機において摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。培地を除去し、ウェルの底に細胞を残した。細胞を、１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス液）＋２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液中で洗浄し、５分間摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。洗剤を除去した。細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１：１５希釈のＡＰＣ共役マウスの抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃５５５７５１）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁し、２５分間氷上でインキュベートした。細胞を、遠心分離にかけ、１００μｌのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡ中で２回洗浄した。最終的な沈殿後、細胞を、１００μＬのＨＢＳＳ＋１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を含有している２％のＢＳＡ中で再懸濁した。その後、細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａのマシンにおいてフローサイトメトリーによって分析した。細胞を、ＣＤ１１ｂ発現のために分析した。各阻害剤濃度に対するＣＤ１１ｂ発現する細胞のパーセントを、分析される各化合物に対するＩＣ_５０曲線を判定するために使用した。

【0567】

表４は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0568】

【表4-1】

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【0569】

【表4-2】

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【0570】

【表4-3】

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【0571】

【表4-4】

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【0572】

【表4-5】

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【0573】

【表4-6】

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【0574】

【表4-7】

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【0575】

【表4-8】

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【0576】

【表4-9】

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【0577】

【表4-10】

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【0578】

実施例４：Ｋａｕｍｉ−１ ＡＭＬ細胞株増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）
樹立されたＡＭＬ癌細胞株Ｋａｕｍｉ−１の増殖を達成するＬＳＤ−１小分子阻害剤の能力を評価するための比色測定細胞アッセイ。

【0579】

アッセイバックグラウンド
ＬＳＤ−１タンパク質は、ＳＣＬＣおよびＡＭＬを含む様々ながんタイプの生物学において重要な役割を果たすと示されてきた。考えられる抗癌治療としてのＬＳＤ−１の小分子阻害を実証するために、ＡＭＬの確樹立された癌細胞株において増殖阻害の程度を測定するアッセイを実施した。

【0580】

アッセイ原則
このＣｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の存在下および不存在下で新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色測定アッセイである。これらのＮＡＤＨレベルは、癌細胞増殖の定量化に取って代わるものとして使用される。

【0581】

簡潔なアッセイ方法
確証されたｐ５３突然変異性を有する樹立された癌細胞株Ｋａｕｍｉ−１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）から購入し、ＡＴＣＣが公開したプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、９６ウェル当たり２０，０００細胞の密度で播種した。プレーティングの２４時間後に、細胞は、１００μＭから２．０ｎＭの終末濃度範囲を有する試験化合物の１１点希釈を受けた。細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２で１６８時間、化合物の存在下でインキュベートする。この化合物のインキュベーション期間の終わりに、８０μｌ培地を除去し、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６となるまで、細胞をインキュベートする。ＩＣ_５０値は、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用して計算され、バックグラウンド除去したＯＤ４９０値およびＤＭＳＯ対照への正規化を含む。

【0582】

表５は、に本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＫａｕｍｉ−１の細胞ＩＣ_５０値を提供する。

【0583】

【表5-1】

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【0584】

【表5-2】

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【0585】

実施例５：インビボでの異種移植試験 − ＭＣＦ−７異種移植
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に埋め込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０^７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの埋め込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅^２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ^３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。

【0586】

実施例６：インビボでの異種移植試験 − ＬＮＣａＰ異種移植
ＬＳＤｌ（ｓｈＬＳＤｌ細胞）または対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）の安定したノックダウンを有するＬＮＣａＰ細胞を、皮下注射によってヌードマウスの背側脇腹に接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０^６細胞など）。マウスの重量および腫瘍のサイズを、１週間に１回測定し、腫瘍容積を、式（７ｉ／６）（ＬｘＷ）を使用して推測し、式中、Ｌ＝腫瘍の長さ、およびＷ＝腫瘍の幅である。２つの群間の平均の腫瘍容積の統計的差を判定するために、２サンプルのｔ検定を行う。

【0587】

未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、ヌードマウスの背側脇腹へと皮下注射によって接種させる（５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌの１００μｌ中の３×１０^６細胞など）。３週間後に、マウスに、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇまたは１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１ｍＭまたは３ｍＭの終末濃度）、またはＸＢ１５４（４μｇまたは２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜまたは５μΜの終末濃度）を、１日１回腹腔内に注射するか、あるいはマウスを試験化合物（毎週５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。

【0588】

ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞または対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注射する。３週間後に、マウスを、３週間１日１回腹腔内に、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測される終末濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクルで処置する。他の例では、未修飾のＬＮＣａＰ細胞を、上記のようにヌードマウスに注射する。

【0589】

３週間後に、マウスを、試験化合物、または上記のようなビヒクルに加えて、ＭＭＣまたはオラパリブで処置する。処置を３週間継続し、その間、マウスの重量および腫瘍容積を上記のように測定する。

【0590】

ｓｈＬＳＤｌ細胞を注射したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。

【0591】

同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注射し、本明細書に開示される化合物で処置したマウスにおける対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。最終的に、本明細書に開示される化合物単独で処置したマウスと比較して、ＬＮＣａＰ細胞を注射し、本明細書に開示される化合物に加えて、オラパリブで処置したマウスにおける腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌの阻害＋ＰＡＲＰの阻害が、インビボで腫瘍増殖を減少させることを示す。

【0592】

採取した異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証拠のために検査する。これを、ｓｈＲＮＡ細胞の場合における、２ＭＫ４および２ＭＫ９のヒストンマークの全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２ユビキチン化、およびＬＳＤｌタンパク質レベルを検査するために、ウェスタンブロットで評価する。これらのパラメーターの１つ以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示す。さらに、ＤＮＡ損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸ焦点（ｆｏｃｉ）に対する染色を用いて評価する。

【0593】

ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、２５０−５００ｍｇに維持する。
本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
（実施形態１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化166】

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式中、
ＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３であり、あるいは、ＡはＮであり、ＢはＣであり、および、ＤはＮであり、
Ｒ^３はそれぞれ、水素または随意に置換されたアルキルから独立して選択され、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｙは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Ｚは、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリル、随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｒ^３）_２から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２）
Ｗ^２はＣ−Ｈである、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態３）
Ｗ^１はＣ−Ｆである、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態４）
Ｗ^１はＣ−Ｈである、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態５）
Ｗ^１はＮである、実施形態１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態６）
Ｘは随意に置換されたアリールである、実施形態１−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態７）
随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、実施形態６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態８）
Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである、実施形態１−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態９）
随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される、実施形態８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１０）
Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである、実施形態１−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１１）
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６員のＮ−ヘテロシクリルである、実施形態１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１２）
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、実施形態１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１３）
随意に置換されたピペリジンは随意に置換された３−アミノピペリジンである、実施形態１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１４）
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは５員のＮ−ヘテロシクリルである、実施形態１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１５）
随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピロリジンである、実施形態１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１６）
随意に置換されたピロリジンは随意に置換された３−アミノピロリジンである、実施形態１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１７）
Ｙは水素である、実施形態１−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１８）
Ｙはハロゲンである、実施形態１−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態１９）
Ｙは随意に置換されたアルキルである、実施形態１−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２０）
Ｙは随意に置換されたシクロアルキルである、実施形態１−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２１）
Ｙは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである、実施形態１−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２２）
随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである、実施形態１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２３）
随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１アルキルである、実施形態１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２４）
随意に置換されたアルキルはメチル基である、実施形態１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２５）
ＡはＮであり、ＢはＣであり、および、ＤはＮである、実施形態１−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２６）
ＡはＣであり、ＢはＮであり、および、ＤはＣ−Ｒ^３である、実施形態１−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２７）
Ｒ^３は水素である、実施形態２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２８）
Ｒ^３は随意に置換されたアルキルである、実施形態２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（実施形態２９）
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
（実施形態３０）
式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法。
（実施形態３１）
患者の癌を処置する方法であって、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法。