特許 6836834 乾燥粉末を含むカプセルを充填する投与装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6836834

(24)【登録日】2021年2月10日

(45)【発行日】2021年3月3日

(54)【発明の名称】乾燥粉末を含むカプセルを充填する投与装置

(51)【国際特許分類】

   A61J 3/00 20060101AFI20210222BHJP

【ＦＩ】

   A61J3/00 310E

   A61J3/00 310F

【請求項の数】20

【全頁数】28

(21)【出願番号】特願2015-541916(P2015-541916)

(86)(22)【出願日】2013年11月8日

(65)【公表番号】特表2015-536197(P2015-536197A)

(43)【公表日】2015年12月21日

(86)【国際出願番号】US2013069104

(87)【国際公開番号】WO2014074796

(87)【国際公開日】20140515

【審査請求日】2016年11月7日

【審判番号】不服2019-9300(P2019-9300/J1)

【審判請求日】2019年7月11日

(31)【優先権主張番号】61/724,781

(32)【優先日】2012年11月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/945,160

(32)【優先日】2013年7月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/884,436

(32)【優先日】2013年9月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/884,319

(32)【優先日】2013年9月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/679,245

(32)【優先日】2012年11月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/884,315

(32)【優先日】2013年9月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515108912

【氏名又は名称】サイヴィタス セラピューティックス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ペナチオ，アーネスト，ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ラヴィーン，カイル

【合議体】

【審判長】 内藤 真徳

【審判官】 莊司 英史

【審判官】 倉橋 紀夫

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第３６５６５１８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０００３８６６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特許第５１０６７３１（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61J 3/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

吸入可能な乾燥粉末でカプセルを充填するための投与器であって、前記乾燥粉末は４０％以上の微粒子割合を特徴とし、前記乾燥粉末の粒子の質量中央径は５μｍと１８μｍとの間にあり、前記投与器が、
長尺キャビティをその中に形成する軸方向通路を有する、前記投与器の頂部から前記投与器の底部までテーパするチューブと、
前記キャビティ内に配置された固定プランジャと、
前記固定プランジャおよび前記投与器の底部の間に配置された乾燥粉末の質量中央径（Ｄ_５０）よりも小さいメッシュサイズを有する着脱可能なメッシュスクリーンと、
前記メッシュスクリーンおよび前記投与器の事前決定された高さの底部の間に画成され、粉末源から粉末を受け取る０．２８０〜０．３１５インチの範囲内にある内径を有し、前記粉末が前記カプセル内に放出されるまで前記粉末を保持する投与器チャンバと、
前記投与器に動作可能にリンクされ、粉末源から前記投与器チャンバ内に乾燥粉末を引き込むように構成され、前記カプセル内に前記粉末の小塊を放出する前に、事前決定されたバルク密度を有する粉末の小塊に前記粉末を密集させる少なくとも１つの真空ポンプと、
前記投与器に動作可能にリンクし、かつ、前記投与器から前記粉末の小塊を放出するための正圧を提供するように構成された少なくとも１つの正圧源と、
を含む、投与器。

【請求項2】

前記投与器チャンバの高さが、５ｍｍ〜２０ｍｍの範囲内にある、請求項１に記載の投与器。

【請求項3】

前記投与器チャンバの内径が、０．２８６インチである、請求項１に記載の投与器。

【請求項4】

少なくとも２つの真空ポンプを含む、請求項１に記載の投与器。

【請求項5】

前記メッシュスクリーンが、２ミクロンのメッシュスクリーンである、請求項１に記載の投与器。

【請求項6】

前記メッシュスクリーンが、５ミクロンのメッシュである、請求項１に記載の投与器。

【請求項7】

前記正圧源が、窒素ガス源である、請求項１に記載の投与器。

【請求項8】

請求項１に記載の投与器を使用してカプセルを充填する方法であって、前記方法が、
前記投与器内に低圧真空を作り出すステップと、
粉末で充填されたボウル内に前記投与器を配置し、前記投与器チャンバに前記粉末を引き込むステップと、
前記低圧真空で前記投与器チャンバ内の粉末を維持して、事前決定されたバルク密度を有する粉末の小塊を形成するステップと、
カプセル内に前記粉末の小塊を放出するステップと、
を含む、方法。

【請求項9】

前記粉末の小塊のバルク密度が、０．０２ｇ／ｃｍ^３〜０．０５ｇ／ｃｍ^３である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記カプセルが、００カプセルである、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記粉末の小塊が、１５〜５０ミリグラムの粉末を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記粉末の小塊が、２５〜３５ミリグラムの粉末を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

前記少なくとも１つの真空ポンプが、−１気圧（ａｔｍ）の圧力を達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

少なくとも２つの真空ポンプが、−１ａｔｍの圧力を達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項15】

前記投与器チャンバの直径が、０．２８０〜０．３１５インチである、請求項８に記載の方法。

【請求項16】

前記投与器チャンバの直径が、０．２８６インチである、請求項８に記載の方法。

【請求項17】

前記ボウルが粉末で充填されて、前記投与器のストローク高さの２倍である床高さを達成する、請求項８に記載の方法。

【請求項18】

前記投与器が、２５〜５０ｍｇの粉末で前記００カプセルを充填する、請求項１０に記載の方法。

【請求項19】

前記投与器が、少なくとも３０ｍｇの乾燥粉末で前記００カプセルを充填する、請求項１０に記載の方法。

【請求項20】

前記投与器が、３０ｍｇ以上の乾燥粉末で２以上の００カプセルを充填し、かつ、全カプセル内に充填された粉末の量における相対標準偏差が４％未満である、請求項１０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７２４，７８１号、２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，３１９号、同じく２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，３１５号、および同じく２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，４３６号の利益を主張する。本願は、現在は米国特許第８，５４５，８７８号となった２０１２年１１月１６日に出願された米国特許出願第１３／６７９，２４５号の一部継続出願であり、２０１３年７月１８日に出願された米国特許出願第１３／９４５，１６０号の一部継続出願である。上記の出願の教示の全部は参照することにより本願に援用される。

【背景技術】

【0002】

パーキンソン病は中枢神経系においてドーパミンニューロンが死滅することに起因する衰弱性疾患である。パーキンソン病の患者は、手足の震え、動きが遅くなる、歩行が困難になるなどの、生活に変化を生じさせてしまう徴候を経験する。パーキンソン病の治療薬またはその進行を停止させる薬剤は存在しないが、その一方、症状に対処するための薬剤はいくつか存在する。最も一般的に使用される薬剤であり、パーキンソン病患者の全員が最終には使用する薬剤は、レボドパである。レボドパ（本明細書では「レボドパ」とも呼称される）は、現在では、１つまたは２つの他の薬剤を含むか、または含まないタブレットとして供給されている。これらの他の薬剤は通常、レボドパが効果を発揮する以前に身体によりレボドパが代謝されてしまわないよう、機能する。多数の患者は当初、レボドパ治療に対して良好に応答するが、時間の経過とともに効果は減衰する。患者は通常、疾患の進行とともにレボドパの服用量を増やし始める。レボドパを服用する初期段階の患者は、１日あたり２００ｍｇのみのレボドパを服用し得るが、後期段階の患者は１日あたり６００〜１２００ｍｇのレボドパを服用し得る。服用量が大きくなると、患者はジスキネジアを起こしがちとなる。ジスキネジアとは過剰なレボドパに起因して生じる不随意運動である。患者のレボドパ濃度が過剰に低下すると、患者はすくみ現象を経験する。すくみ現象が生じると患者は身体運動に著しい困難を経験する。すくみ現象が生じたとき患者がただちにレボドパの錠剤を服用したとしても、レボドパが吸収されて、すくみが解消されるまで患者は待機することを余儀なくされる。すくみ問題をさらに複雑化する要因は、パーキンソン病患者は胃の運動性が低下しているため、薬剤の吸収が遅くなることである。レボドパの吸入可能な調合は、患者に対してこれらのすくみ問題を解決することを支援し得る。吸入可能なレボドパ製品を作り出すことに関する困難は、レボドパが高服用量薬剤であるために、十分な服用量を患者に供給することである。他の困難は、吸入された薬剤をパーキンソン病患者に供給することである。パーキンソン病患者は運動が減衰しているため、レボドパを吸入するにあたっては迅速且つ簡単な過程が必要となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

レボドパの供給に関する上記の難点に加えて、いかなる薬剤であれ高服用量を経肺経路で供給することには、いくつかの難点が存在する。薬剤を含有する乾燥粉末は、濃度の変動が大きくなり得る。粉末の濃度が変動すると、安定性と、薬剤が適切に肺に到達する能力と、が影響され得る。一方、レボドパの吸入可能粉末の濃度が最適化されたなら、高服用量のレボドパを吸入により効果的に患者に供給することが可能となる。たとえ適切な濃度がレボドパ等の高服用量薬剤に対して到達可能となったとしても、粉末をカプセルから効果的に排出することもまた重要な要因である。カプセルの排出特性が低いと、カプセルへの粉末装填の最適化により達成された服用量の増大化が減殺されてしまう。

【0004】

薬剤製品の安定性と、患者にとっての薬剤製品の使い易さと、を保持しつつ、高服用量のレボドパをパーキンソン病患者に供給するにあたっては、いくつかの重大な難点が存在する。化合物の非晶質形態は、分解がより迅速であり、迅速な作用の到来を示す可能性が高くなることが見込まれるため、肺投与粉末は非晶質状で提供され得る。非晶質粉末は作用の到来が迅速であるという利点を有するにも関わらず、非晶質粉末は製造が困難であり、薬剤規制機関により要求されるように長期保管状況で安定性を保持することは困難である。さらに大容量の非晶質粉末をカプセル内に充填することは、静電気的帯電により困難となる場合がある。結晶質粉末に関しては、相対湿度を大きくすると粉末の静電気的帯電が低減され、より良好なカプセル充填が可能となるが、相対湿度を大きくすることは非晶質粉末に関しては実行可能な選択肢とはならない。非晶質粉末は、高い相対湿度の状況下では、非晶質−結晶質転移を生じがちである。したがって、静電気的帯電が低いことにより安定性を有する迅速作用性非晶質粉末を特定することにおいては著しい困難が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は吸入可能粉末組成物を含有するカプセルを提供する。なお、この組成物は、約７５重量％以上のレボドパと、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、塩とを含み、約０．１ｇ／ｃｍ^３より小さい作業密度（ｗｏｒｋｉｎｇ ｄｅｎｓｉｔｙ）により特徴付けられる。本発明は、吸入可能粉末組成物を含むカプセルを、さらに提供する。なおこの組成物は、約７５重量％以上のレボドパと、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と、塩と、を含み、約０．１ｇ／ｃｍ^３より小さい作業密度により特徴付けられ、カプセル物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および二酸化チタンを含む。本発明は、低密度・高流動性の粉末を、高い精度および反復性をもって、高い目標充填重量でカプセル内に吐出するための方法および投与装置も提供する。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】圧力ポットを用いるパージガス加湿構成の概略図である。

【図2A】パージガスの導入に対する標準的な対構成の概略図である。

【図2B】パージガスの導入に対する傾斜構成の概略図である。

【図3A】パージストリームに対して下向き０°の傾斜流入パージ構成の概略図である。

【図3B】パージストリームに対して上向き０°の傾斜流入パージ構成の概略図である。

【図3C】パージストリームに対して下向き２５〜３０°の傾斜流入パージ構成の概略図である。

【図3D】パージストリームに対して上向き２５〜３０°の傾斜流入パージ構成の概略図である。

【図4】全内径投与器構成の側面概略図である。

【図5】全内径投与器構成を利用するカプセル充填動作における処理ステップの概略図である（これらの処理は５つのステップで示される。ステップ１は、投与器が粉末床に浸漬される様子を図示する。ステップ２は、投与器に真空が印加され、それにより粉末が投与機内に引き込まれる様子を図示する。ステップ３は、真空の印加が継続され、投与器が粉末床からカプセル充填ステーションに移動される様子を図示する。ステップ４は、真空の印加が継続され、投与器がカプセル充填ステーションにおいて空のカプセルの上方に配置された様子を図示する。ステップ５は、投与器に真空が印加され、粉末を投与器から空のカプセル内に噴出する噴出圧力が投与器に印加され、それによりカプセルが充填される様子を図示する。）。

【図6】本発明の投与器と組み合わせて使用される様々なゼラチンカプセルに対する代表的な仕様を示す表である。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明に係るカプセルは、吸入装置において使用されるためのものであり、１つまたは複数の生理学的に許容される賦形剤が混合されたレボドパを、吸入可能粉末として含む。なお、この粉末は、約１００ｇ／Ｌ以下（約０．１ｇ／ｃｍ^３以下とも表現され得る）の作業密度（本明細書では「バルク密度」とも呼称される）を有することを特徴とする。レボドパは高服用量薬剤であり、多量のレボドパを肺に供給することが困難であるため、低密度粉末を有することが望まれるであろう。低密度粉末は、平均的密度の粉末よりも、単位カプセルあたりのレボドパの服用量を顕著に増やすことを可能にし得る。難点は、カプセル内への充填作業の容易性を保ちながら、低密度のレボドパ粉末を達成することが困難である点である。１つの実施形態では本発明は、レボドパを含む吸入可能粉末を含むカプセルを提供する。なおこのカプセルは、吸入器と併せて使用されるとき、作動時に粉末をカプセルから供給する際に優れた排出特性を有する。カプセルからの優れた排出性は、レボドパを含む吸入可能粉末を含むカプセルの重要な特性である。

【0008】

本発明に係る吸入用カプセルは、レボドパを含む吸入可能粉末で充填される。なお当該粉末は約０．１ｇ／ｃｍ^３より小さい作業密度を有し、好適には約０．０２ｇ／ｃｍ^３〜０．０８ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する。

【0009】

本明細書で使用される「作業密度」という用語は、「バルク密度」という用語と相互交換可能であり、本明細書では、粉末の重量（ｍ）を当該粉末が占める体積（Ｖｏ）で除算した値と定義され、本明細書では、メスシリンダ内での測定により決定された単位リットルあたりのグラム（ｇ／Ｌ）として表される。簡潔には、メスシリンダを最初に重量測定した後、メスシリンダは、密集させることなく粉末で充填され、必要に応じて密集させることなく水平化され、再び重量測定される。未定着状態の見かけ上の体積は最も近い段階的単位により測定される。作業密度は公式ｍ／Ｖｏにより計算される。作業密度は例えば単位立方センチメートルあたりのグラム（ｇ／ｃｍ^３）で表される場合もある。１つの実施形態では作業密度は０．１ｇ／ｃｍ^３より小さい。１つの実施形態では作業密度は約０．０２ｇ／ｃｍ^３〜約０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲である。

【0010】

１つの実施形態ではカプセルは、約０．０３ｇ／ｃｍ^３〜約０．０６ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。他の実施形態ではカプセルは、約０．０４ｇ／ｃｍ^３〜約０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。さらなる実施形態ではカプセルは約０．０４ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する粉末を含む。さらなる実施形態ではカプセルは約０．０４５ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する粉末を含む。さらなる実施形態ではカプセルは約０．０５ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する粉末を含む。さらなる実施形態ではカプセルは約０．０３５ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する粉末を含む。さらなる実施形態ではカプセルは約０．０３ｇ／ｃｍ^３の作業密度を有する粉末を含む。１つの実施形態ではカプセルは、約０．０３ｇ／ｃｍ^３〜約０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。他の実施形態ではカプセルは、約０．０４ｇ／ｃｍ^３〜約０．０６ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。他の実施形態ではカプセルは、約０．０５ｇ／ｃｍ^３〜約０．０６ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。他の実施形態ではカプセルは、約０．０６ｇ／ｃｍ^３〜約０．０７ｇ／ｃｍ^３の範囲の作業密度を有する粉末を含む。

【0011】

本発明のカプセルに含まれる吸入可能粉末は、粉末中に固体重量で少なくとも５０重量％の固体のレボドパを含む。いくつかの実施形態では本発明のカプセル内の吸入可能粉末は、乾燥重量で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％以上のレボドパを含み得る。１つの実施形態では吸入可能粉末は、乾燥重量で約７５％以上のレボドパを含み得る。１つの実施形態では吸入可能粉末は、乾燥重量で約８５重量％以上のレボドパを含み得る。１つの実施形態ではカプセル内の吸入可能粉末は、乾燥重量で約９０重量％以上のレボドパを含み得る。１つの実施形態ではカプセル内の吸入可能粉末は、粉末内に乾燥重量で８０〜９５％の固体のレボドパを含み得る。１つの実施形態ではカプセル内の吸入可能粉末は、粉末中に乾燥重量で８５〜９５％の固体のレボドパを含み得る。１つの実施形態ではカプセル内の吸入可能粉末は、粉末中に乾燥重量で８８〜９２％の固体のレボドパを含み得る。

【0012】

吸入粉末は追加的な賦形剤を含み得る。賦形剤の例としては、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、および塩化カリウムなどの塩と、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、不飽和ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）などのリン脂質と、が挙げられる。１つの実施形態ではカプセルは、粉末中の固体の％で測定して、９０％のレボドパ、８％のジパルミトイルホスファチジルコリン、および２％の塩化ナトリウムを含む。１つの実施形態ではカプセルは、９０：８：２の乾燥重量比のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを有する吸入可能粉末を含む。他の実施形態ではカプセルは、９０：５：５の乾燥重量比のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを有する吸入可能粉末を含む。

【0013】

吸入可能粉末を含む本発明のカプセルは、レボドパを肺系統、特に肺の深部に供給するにあたり有用である。本発明のカプセル内に含まれる吸入可能粉末は、微粒子割合（ＦＰＦ）、幾何学的粒度、ならびに空気力学的粒度により、および以下でさらに説明する他の特性により、特徴付けられる。

【0014】

カスケードインパクタを使用する重量分析は空気中の粒子の粒度分布を測定する方法である。アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）は空気力学的粒度に基づいてエアロゾルを９つの異なる部分に分離することが可能な８ステージ式インパクタである。各ステージの粒度遮断はＡＣＩが操作される流速に依存する。好適にはＡＣＩは６０Ｌ／分に較正される。１つの実施形態では、２ステージ折り畳み式ＡＣＩ（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ ｃｏｌｌａｐｓｅｄ ＡＣＩ）が粒子最適化のために使用される。２ステージ折り畳み式ＡＣＩは、８ステージ式ＡＣＩのステージ０、ステージ２、およびステージＦからなり、２つの別個の粉末部分を捕集することが可能である。各ステージでエアロゾルストリームはノズルを通過し、その表面に吹き付けられる。十分に大きい慣性力を有するエアロゾルストリーム中の粒子はプレートに衝突するであろう。プレートに衝突する十分な慣性力を有さないより小さい粒子はエアロゾルストリーム内に留まり、次のステージに運ばれるであろう。

【0015】

ＡＣＩは、第１ステージに捕集される粉末の部分が本明細書では「微粒子割合」または「ＦＰＦ」と呼称されるよう、較正される。ＦＰＦは、５．６μｍより小さい空気力学的粒径を有する粒子のパーセンテージに対応する。ＡＣＩの第１ステージを通過して捕集フィルタ上に付着した粉末の部分は「ＦＰＦ（３．４）」と呼称される。これは３．４μｍより小さい空気力学的粒径を有する粒子のパーセンテージに対応する。

【0016】

ＦＰＦ部分は、患者の肺に付着する粉末の部分に相関することが実証されている一方で、ＦＰＦ（３．４）は患者の肺の深部に到達する粉末の部分に相関することが実証されている。本発明によれば、カプセルに含まれる名目上の服用量の吸入可能粉末のＦＰＦ（すなわち５．６μｍより小さい空気力学的粒径を有するカプセルに含まれる粉末における粒子のパーセンテージ）は約４０％以上である。１つの実施形態ではカプセルに含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量のＦＰＦは約５０％、６０％、または７０％、または８０％、または９０％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５０％〜約６０％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５５％〜約６５％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５０％〜約７０％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５７％〜約６２％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５０％〜約６９％である。１つの実施形態ではＦＰＦは、吸入器に含まれる吸入可能粉末の名目上の服用量の約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、または６５％である。

【0017】

本明細書で使用する「名目上の粉末服用量」という用語はカプセル内に保持される粉末の総量である。本明細書で使用する「名目上の薬剤服用量」という用語は名目上の粉末服用量に含まれるレボドパの総量である。名目上の粉末服用量は、粉末内の薬剤の装填パーセントによる名目上の薬剤服用量に関連する。

【0018】

１つの実施形態では名目上の粉末服用量は乾燥重量で２５〜５０ｍｇである。さらなる実施形態では名目上の粉末服用量は乾燥重量で２５〜４０ｍｇである。さらなる実施形態では名目上の粉末服用量は、乾燥重量で３０〜３５ｍｇ、または乾燥重量で３２〜３８ｍｇである。

【0019】

空気中の粒子の粒度分布を測定するための他の方法は多段液インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。多段液インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）と同一の原理で作動するが、ＭＳＬＩでは８つのステージに代わって５つのステージが存在する。加えて、各ステージが固体プレートからなることに代わって、各ＭＳＬＩステージはメタノールで湿潤されたガラスフリットからなる。湿潤ステージは、跳ね返された後に再度捕集される現象（ＡＣＩを使用した場合には生じ得る）を防止するために使用される。ＭＳＬＩは粉末の流速依存度を示すために使用される。これは、ＭＳＬＩを３０、６０、および９０Ｌ／分で動作させ、ステージ１および捕集フィルタ上に捕集された粉末の部分を測定することにより、達成される。各ステージ上の部分が異なる流速にわたって比較的一定であるならば、粉末は流速非依存に近づきつつあると考えられる。

【0020】

１つの実施形態では本発明の吸入可能粉末は約０．４ｇ／ｃｍ^３より小さいタップ密度を有する。例えば粒子は、約０．３ｇ／ｃｍ^３より小さいタップ密度、または約０．２ｇ／ｃｍ^３より小さいタップ密度、約０．１ｇ／ｃｍ^３より小さいタップ密度を有する。タップ密度は、デュアルプラットフォーム・マイクロプロセッサ制御タップ密度テスタ（Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ）（ナースカロライナ州のＶａｎｋｅｌ社製）またはＧＥＯＰＹＣ（登録商標）計器（ジョージア州ノークロス３００９３のＭｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製）などの当業者に周知の計器を使用することにより測定され得る。タップ密度はエンベロープ質量密度の標準測定値である。タップ密度は、ＵＳＰ Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，１０^ｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０−４９５１，１９９９の方法を使用して判定され得る。低タップ密度に寄与し得る特徴は不規則表面テクスチャおよび多孔性構造を含む。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、その中に当該粒子を包囲し得る最小の球状エンベロープ体積で除算した値として定義される。本発明の１つの実施形態では、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ^３より小さいエンベロープ質量密度を有する。

【0021】

本発明の吸入可能粉末は、好適な粒径（例えば少なくとも１ミクロン（μｍ）の幾何学的体積中位粒径（ＶＭＧＤ：ｖｏｌｕｍｅ ｍｅｄｉａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する。噴霧乾燥された粒子の粒径（例えばＶＭＧＤ）は、レーザ回折機器（例えばニュージャージー州プリンストンのＳｙｍｐａｔｅｃ社製のＨｅｌｏｓ）を使用して測定が可能である。粒径測定用の他の器具も当該技術分野で周知である。試料中の粒子の粒径は粒子の組成および合成の方法などの要因に応じて上下するであろう。試料中の粒子の粒度分布は、気道内の標的部位への最適な付着が可能となるよう選択され得る。

【0022】

本発明の吸入可能粉末の粒子は好適には、約１μｍ〜約５μｍの範囲の、または約１μｍ〜約５μｍの範囲内に含まれる任意の部分範囲の、「空気力学的質量中位径」（ＭＭＡＤ）（本明細書では「空気力学的粒径」とも呼称される）を有する。例えばＭＭＡＤは、必ずしもこの範囲に限定されるわけではないが、約１μｍ〜約３μｍの範囲にあり、または約３μｍ〜約５μｍの範囲にある。実験的に空気力学的粒径は重力沈下方法を用いることにより判定され得る。なおこの重力沈下方法では、粉末粒子の集団が特定距離だけ沈下するために要する時間が粒子の空気力学的粒径を直接的に推測するために使用される。空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）を測定するための間接的方法は、多段液インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。空気力学的粒径、ｄ_ａｅｒ、は以下の式：
ｄ_ａｅｒ＝ｄ_ｇ√ρ_ｔａｐ
から計算され得る。式中、ｄ_ｇは幾何学的粒径（例えばＭＭＧＤ）であり、ρは粉末密度である。

【0023】

１つの実施形態では粒子は、約５μｍ〜約１８μｍの範囲の幾何学的質量中位径（ＭＭＧＤ：ｍａｓｓ ｍｅａｎ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する。他の実施形態では粒子は、約５μｍ〜約１２μｍの範囲の幾何学的質量中位径（ＭＭＧＤ）を有する。他の実施形態では粒子は、約８μｍ〜約１０μｍの範囲の幾何学的質量中位径（ＭＭＧＤ）を有する。他の実施形態では粒子は、約８μｍ〜約１５μｍの範囲の幾何学的質量中位径（ＭＭＧＤ）を有する。

【0024】

本発明のカプセル内で使用するための粉末は通常、噴霧乾燥により作られる。いくつかの場合では噴霧乾燥は極度に乾燥された粒子を作ることが可能である。係る乾燥粒子は取り扱い適性が低く、カプセル内に稠密に密集させることは困難となり得る。特定の湿度レベルを有する窒素源が、特定の含水量を乾燥粉末に加えるために、乾燥粉末の上方を、乾燥粉末を横切って、または乾燥粉末を通過して、飛ばされ得る。係る湿度は、粉末の望ましい作業密度を提供し得る。本発明に係る噴霧乾燥方法は、本明細書の実施例において、および米国特許第６，８４８，１９７号および米国特許第８，１９７，８４５号において、説明される。これらの特許文献は参照することにより本明細書に援用される。

【0025】

上述のレボドパを含む吸入可能粉末は、吸入器における使用に好適なカプセルを充填するために使用される。本明細書で使用される「カプセル物質」という用語は、吸入用カプセルのシェルの原料となる物質を指す。１つの実施形態では本発明に係るカプセル物質は、ゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサン、および合成プラスチックの中から選択される。

【0026】

ゼラチンがカプセル物質として使用される場合、本発明に係る事例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ３３５０、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、および他の多価アルコールならびにポリエーテルの中から選択され得る。セルロース誘導体がカプセル物質として使用される場合、本発明に係る事例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースの中から選択され得る。合成プラスチックがカプセル物質として使用される場合、本発明に係る事例は、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン、およびポリエチレンテレフタレートの中から選択され得る。１つの実施形態ではカプセル物質は二酸化チタンをさらに含む。１つの好適な実施形態ではカプセルはＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含む。１つの実施形態ではカプセルはカラギーナンを含む。さらなる実施形態ではカプセルは塩化カリウムを含む。さらなる実施形態ではカプセルはＨＰＭＣ、カラギーナン、塩化カリウム、および二酸化チタンを含む。１つの実施形態ではカプセルサイズは０００、００、０、１、または２から選択される。特定的な実施形態ではカプセルサイズは００である。

【0027】

１つの特定的な実施形態ではカプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。他の特定的な実施形態ではカプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース・サイズ００カプセルである。１つの好適な実施形態ではカプセル物質はＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含み、カプセルサイズは００である。

【0028】

１つの実施形態では００カプセルは乾燥重量で１５〜５０グラムの範囲のレボドパを含む。他の実施形態では００カプセルは乾燥重量で２０〜４０グラムのレボドパを含む。他の実施形態では００カプセルは乾燥重量で２５〜３５グラムのレボドパを含む。他の実施形態では００カプセルは乾燥重量で約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０グラムのレボドパを含む。

【0029】

本発明の１つの態様では粉末は低い静電気的帯電を有し、なおこの低い静電気的帯電はカプセルからの高い分散を十分に可能にする。

【0030】

本発明は、低密度・高流動性の粉末を、高い精度および反復性をもって、高い目標充填重量でカプセル内に吐出するための方法および投与装置をさらに提供する。図４を参照すると、本発明の投与器２０について説明される。本発明の吐出器は、メッシュスクリーン２６において測定された投与器チャンバの内径が大きい（約０．２８０〜０．３１５インチ、好適には０．２８６インチである）ため、本明細書では「全内径投与器」とも呼称される。これは標準サイズの投与器（通常０．２５０インチの直径を有する）の投与器チャンバの内径よりも大きい。本発明の投与器の投与器チャンバの内径がより大きいため、粉末による圧力低下により、より大量の粉末が保持されることが可能となる。

【0031】

引き続き図４を参照すると、投与器２０は好適にはチューブの形状である。なおこのチューブ形状は、投与器の頂部５０から投与器の底部５６までテーパし、長尺キャビティを形成する軸方向通路をチューブ内に有する。固定プランジャ２２がキャビティ内に配置される。πｄ^２／４（式中、ｄはメッシュスクリーンにおいて測定された投与器チャンバの内径）に等しい面積と、乾燥粉末の質量中央径（Ｄ_５０）より小さいメッシュサイズと、を有する着脱可能メッシュスクリーン２６が、固定プランジャ２２と投与器の底部５６との間に配置される。事前決定された高さの投与器チャンバ２７は、メッシュスクリーン２６と投与器の底部５６との間の空間により画成される。なお投与器チャンバ２７は、粉末源から粉末を受け取り、粉末がカプセルに放出されるまで粉末を保持するためのものである。１つの実施形態では投与器チャンバの高さは５ｍｍ〜２０ｍｍの範囲である。投与器チャンバの高さは、カプセルの要求される充填重量が収容されるよう、選択され得る。少なくとも１つの真空ポンプがポート２４などのリンク手段を介して動作可能にリンクされる。この真空ポンプは、粉末源から投与器チャンバ２７に乾燥粉末を引き込むことと、事前決定されたバルク密度を有する粉末の小塊へと粉末を密集させた後に粉末の小塊がカプセル内に放出されることと、を行うことが可能である。かくして少なくとも１つの正圧源が、投与器に動作可能にリンクされ、粉末小塊が投与器から放出されるよう、正圧を提供することが可能となる。

【0032】

メッシュスクリーン２６は、着脱可能および交換可能となるよう設計され、幾何学的形状および形質に基づいて粉末が充填されることが可能となるよう設計される。メッシュスクリーン２６は、投与器に動作可能にリンクされた真空ポンプに向かって上向きに粉末が移動してシステムを詰まらせることを防止するために、必要である。これにより、充填作業の経路の全域を通して一定の真空が保持され、その結果、目標充填重量の精度が保たれることとなる。粉末がメッシュスクリーン２６を通過するならば、充填重量は、充填作業が進行するにつれて低下し続けるであろう。スクリーン２６のメッシュサイズは、粉末が管を詰まらせることがないよう、所与の粉末のＤ_５０よりも小さい。粒径がより大きい場合、抵抗が最小化されそれにより充填重量が最大化されるよう、より大きいメッシュが使われ得る。１つの実施形態ではメッシュスクリーンは２ミクロンメッシュスクリーンである。１つの実施形態ではメッシュスクリーンは５ミクロンメッシュスクリーンである。

【0033】

１つの実施形態では投与器２０は少なくとも１つの真空ポンプに動作可能にリンクされる。１つの実施形態では投与器は少なくとも２つの真空ポンプに動作可能にリンクされる。投与器２０は、例えば１つまたは複数のポート２４を介して、１つまたは複数の真空ポンプにリンクされ得る。

【0034】

１つの実施形態では投与器２０は、投与器チャンバ２７からカプセル内に小塊を放出するための正圧を印加するにあたり好適な正圧源にリンクされる。１つの実施形態では正圧源は窒素タンクなどの窒素を含む供給源である。

【0035】

ここで図５を参照すると、本発明の全内径投与器を動作させるために、粉末がホッパに装填され、空気を除去し充填作業を通して粉末床高さ５１を保持するためにオーガを介してボウル５２に搬送される。床高さ５１は投与器のストローク高さの２倍の高さに保持される。本明細書で使用される「ストローク高さ」という用語は投与器の底部５６からメッシュスクリーン２６までの測定値を意味する。

【0036】

マニホールド６０は、使用される負圧システムおよび正圧システムの両方に共通である。１つの実施形態では真空が２つの真空ポンプにより生成され、１ａｔｍ（−９８ＫＰａ）より低い圧力が達成される。低い圧力により、メッシュスクリーン２６全面に大きい圧力差（ΔＰ）が生成される。

【0037】

本発明によれば、大きい真空および大きい内径の設計により、所与の粉末に対して高い充填重量を達成することが可能となる。粉末が充填された投与器２０がカプセル６２（好適にはサイズ００のカプセル）上で位置合わせされると、ただちにマニホールド６０が正圧へと遷移され、小塊６４が投与器からカプセル６２内に放出される。本明細書で使用される「小塊」という用語は、図５の要素６４に示すように、投与器を通して真空が印加された後に密集された粉末を指す。生成される「推進」圧力は、粉末を投与器２０から移動させるにあたり過不足のない圧力である。圧力が過剰に高いと小塊６４は粉末の密度および流動性により分裂しカプセル６２から放出されてしまう。圧力が過小に低いと、小塊６４は投与器からの放出が不十分となってしまう。

【0038】

床高さ、真空、および推進圧力は高い充填重量の達成を可能にする。精度はストローク高さを調節することにより達成される。係る調節により、意図される充填重量に戻すための細かい調節がなされる。

【0039】

本発明の改善された投与器の特長は、真空投与構成により、低密度・高流量粒子（例えば互いに付着することがない粒子）が、高い精度および反復性をもって、高い目標充填重量で充填されることが可能となる点である。各作業に対して、９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ粉末などのレボドパ粉末の充填に対する相対標準偏差（ＲＳＤ）は、００カプセルを使用する３２ｍｇカプセル充填に対して、４％よりも小さい。使用される高い真空（−１気圧未満）により低密度粉末が密集され、５０ｍｇもの粉末をサイズ００のＨＰＭＣカプセル内に充填することが可能となる。図６は、本発明の投与器にしたがって使用される様々なゼラチンカプセルに対する代表的な技術仕様を示す表である。

【0040】

したがって１つの実施形態では、本発明は、本発明の投与器を使用してカプセルを充填する方法を含み、この方法は、投与器内に低圧真空を形成するステップと、粉末が充填されたボウルに投与器を配置し、粉末を投与器チャンバ内に吸い込むステップと、低圧真空を用いて粉末を投与器チャンバ内に保持し、それにより事前決定されたバルク密度を有する粉末の小塊を形成し、その粉末の小塊をカプセル内に放出するステップと、を含む。

【0041】

１つの実施形態では粉末小塊のバルク密度は約０．０２ｇ／ｃｍ^３〜約０．０５ｇ／ｃｍ^３の範囲である。１つの実施形態ではカプセルは００サイズのカプセルである。１つの実施形態では粉末小塊は約１５〜５０ミリグラムの範囲の粉末を含む。１つの実施形態では粉末小塊は約２５〜３５ミリグラムの範囲の粉末を含む。

【0042】

１つの実施形態では少なくとも１つの真空ポンプが約−１気圧（ａｔｍ）の圧力を達成する。１つの実施形態では少なくとも２つの真空ポンプが約−１ａｔｍの圧力を達成する。

【0043】

１つの実施形態ではメッシュスクリーンにおいて測定された投与器チャンバの直径は０．２８０〜０．３１５インチの範囲である。１つの実施形態ではメッシュスクリーンにおいて測定された投与器チャンバの直径は０．２８６インチである。１つの実施形態ではホッパは、投与器のストローク高さの２倍となる床高さが達成されるよう、粉末で充填される。

【0044】

１つの実施形態では投与器は約２５〜５０ｍｇの粉末で００カプセルを充填する。１つの実施形態では投与器は少なくとも３０ｍｇの乾燥粉末で００カプセルを充填する。

【0045】

１つの実施形態では投与器は２つ以上の００カプセルを約３０ｍｇ以上の乾燥粉末で充填する。なお全カプセルに充填された粉末の量における相対標準偏差は４％より小さい。

【0046】

本発明のカプセルは、レボドパを含む乾燥粉末組成物を例えばレボドパによる治療を必要とするパーキンソン病を患う患者に供給するために、乾燥粉末吸入器における使用に対して特に好適である。治療を必要とする患者は、パーキンソン病に起因する急性現象および／またはすくみ現象の場合に必要となり得る、パーキンソン病に対する維持療法またはパーキンソン病に対する救援療法を必要とし得る。１つの実施形態ではカプセルは、米国特許第６，８５８，１９９号および米国特許第７，５５６，７９８号に説明されるように、効果的分量の乾燥粉末組成物を１回の呼吸で患者に供給するために、乾燥粉末吸入器において使用される。なおこれらの特許文献は参照することにより本明細書に援用される。

【0047】

本明細書で使用される「効果的分量」は、所望の効果または効力を達成するために必要とされる分量を意味する。薬剤の実際の効果的分量は、利用される特定の薬剤または薬剤の組み合わせ、配合された特定の組成、服用の様式、ならびに患者の年齢、体重、状況、および治療対象となる現象の重大さに応じて変動し得る。ドーパミン前駆体、ドーパミン前駆体の作用薬または組み合わせの場合、療法を必要とするパーキンソン病の徴候を低減するのは分量である。特定患者に対する服用量についてここで説明する。係る服用量は、従来の考慮を使用して（例えば適切な従来の薬理学的な手続きにより）当業者により決定され得る。例えばレボドパの効果的分量は約５０ミリグラム（ｍｇ）〜約５００ｍｇの範囲である。多くの事例では、一般的な持続的（経口）レボドパ治療スケジュールは１００ｍｇを１日に８回である。

【0048】

２つ以上のドーパミン前駆体、ドーパミン前駆体の作用薬または組み合わせ、特にレボドパ、カルビドパ、アポモルヒネ、および他の薬剤、の服用は、同時に、または時間的に順次に、提供され得る。例えばカルビドパまたはベンセラジドが、周辺部のカルボキシラーゼ活性を完全に阻害するために、しばしば投与される。筋肉内投与、経皮投与、経口投与、および他の投与経路が用いられ得る。１つの実施形態ではこれらの他の薬品が肺系統に供給される。これらの化合物または組成物は、前に、後に、または同時に、投与され得る。好適な実施形態では、気道に投与される粒子はレボドパおよびカルビドパの両方を含む。本明細書で使用される「同時投与」という用語は、特定のドーパミン前駆体、ドーパミン前駆体の作用薬または組み合わせ、および／または他の組み合わせが、現象、ならびに本明細書で説明される基礎症状を治療するために、投与されることを意味するために使用される。

【0049】

１つの実施形態では、習慣的レボドパ療法は、経口カルビドパと併せてレボドパを肺に供給するために乾燥粉末吸入器における本発明のカプセルを使用することを含む。他の実施形態では、レボドパを肺に供給することは現象の間に提供される。その一方で、習慣的治療では、レボドパ／カルビドパの従来の経口投与が用いられ得る。さらなる実施形態では、習慣的レボドパ療法は、経口ベンセラジドと併せてレボドパを肺に供給するために乾燥粉末吸入器において本発明のカプセルを使用することを含む。他の実施形態では、レボドパを肺に供給することは、現象の間に提供される一方で、習慣的療法では、レボドパ／ベンセラジドの従来の経口投与が用いられ得る。

【0050】

本発明は、他の非限定的な事例を参照することにより、さらに理解されるであろう。

【0051】

実施例
実施例１
この実施例では、本明細書では「９０：８：２」と呼称される９０：８：２のレボドパ：ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）：塩化物（ＮａＣｌ）組成物を生成するための噴霧乾燥動作に対して実施された改変例を調査するための一連の研究についてまとめられる。レボドパを含む粉末の初期ロットを生成するために開発された９０：８：２噴霧乾燥動作は、約４％の含水量、５．４ミクロンより小さい５０〜６０％の範囲の微粒子割合、およびサイズ００カプセルあたり約２３ｍｇの最大カプセル充填重量を有する完全に非晶質である９０：８：２レボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ粉末の生成を伴った。特性のこの組み合わせにより、供給された最大レボドパ服用量（レボドパの微粒子量）は約１２ｍｇであった。なおこれらの粉末は、高い静電気帯電と、低いバルク密度（通常０．０１〜０．０２ｇ／ｃｃ）と、タップ密度（通常０．０２〜０．０４ｇ／ｃｃ）とを示した。これにより、これらの粉末をサイズ００カプセルに再現性をもって充填することは極めて困難なものとなった。これに基づいて、単位カプセルあたり供給されるレボドパ服用量を１７ｍｇ以上に増加させるよう試みることが望まれた。加えて９０：８：２粉末の物理的安定性を増大させることも望まれた。なぜなら、いくつかの粉末ロットは、特に実験室湿度が制御されない状態で充填されたロットに対して、保管時に非晶質−結晶質変換が生じ、その結果、これらのロットが高い湿度にさらされる可能性が生じたことが観察されたからである。

【0052】

噴霧乾燥動作の間、製品フィルタのフィルタバッグ上に捕集される粉末は、水蒸気が噴霧乾燥ユニットから製品フィルタバッグの全域で排出管に向かって移動するため、製品フィルタの湿気を多く含んだ環境にさらされる。この粉末が捕集のためにフィルタバッグからふるい落とされたとき、粉末は、粉末が製品フィルタにおいて捕捉した残留湿度を保持する傾向を有する。この傾向は、即時の、または保管中のいずれかの時点における非晶質形態から結晶形態への固定変換を支援するよう作用し得る。この変換を防止するにあたっては、捕集の前に粉末が効果的に乾燥されることが必要である。係る効果的な乾燥は、製品フィルタと捕集容器との間にパージストリームとして乾燥窒素を導入することにより達成される。しかしこの乾燥動作の間、粉末は、おそらく流入する窒素パージガスの乾燥状態により、静電気的に帯電する。この静電気的帯電は粉末のバルク密度を低下させ、それによりカプセル内に充填され得る粉末量が低下することとなる。その結果、単位カプセルあたりの微粒子量（ＦＰＭ）が低下する。粉末上の静電気的帯電を排除すること、および／または固体変換を発生する傾向を粉末に持たせることなく粉末のバルク密度を増加させること、によりＦＰＭを増加するための以下で示す方法および改変が実行および評価された。

【0053】

したがって本明細書で説明する研究は、（１）単位カプセルあたりの微粒子量（ＦＰＭ）の最適化と、（２）カプセル充填重量の増加と、（３）バルク噴霧乾燥された９０：８：２の非晶質固体構造の安定化と、を目的として実行された。プロセスパラメータ、ユニット動作、および調合変更が、評価項目（１〜３）を達成する上での有効性に対して実行および評価された。

【0054】

変更の種類
３種類の変更すなわち（１）ユニット動作変更と、（２）プロセスパラメータ変更と、（３）調合変更と、が評価された。

【0055】

（１）ユニット動作変更
２種類のユニット動作変更すなわち（ｉ）加湿パージガスと、（ｉｉ）インライン・イオン化と、についての研究がなされた。静電気的帯電の低下と、カプセルの最大充填重量の増加と、に関して、これら２つのうち加湿パージガスの使用が最善の結果を示した。この変更の詳細について以下で説明する。

【0056】

空気中の湿気により空気の伝導性が増大し、それによりガスの放出が可能となるため、加湿環境に曝露することは、物質に蓄えられた静電気的帯電を減少させることを支援する。粉末を乾燥させるためのパージガスとして使用される乾燥窒素が９０：８：２粉末に静電気的帯電を発生させる根本原因であると考えられため、パージガスの加湿化により、帯電の消失が可能となり、粉末粒子の表面に蓄えられた静電気的帯電を解消することが支援され得る。それによりバルク密度が大きくなり、その結果、単位カプセルあたりの微粒子量が大きくなる。

【0057】

パージガスの加湿化は、２種類の流入パージガス構成、すなわち（ｉ）図２Ａに示す標準的流入構成（この構成ではパージガスが製品フィルタの底部において水平に流入した）と、（ｉｉ）図２Ｂに示す傾斜流入構成（この構成ではパージガスが製品フィルタの底部において垂直軸に対して傾斜した状態で流入した）と、を使用して実行された。

【0058】

標準構成においては製品フィルタバッグからふるい落とされた粉末が乾燥パージガスと接触する時間は、係る構成ではパージガスの狭い流れが流入するため、ほんの一瞬にすぎない。傾斜流入構成の場合のようにパージガス流入の角度を変化させることにより、バッグからふるい落とされた粉末が流入する乾燥パージガスに曝露される時間を長くすることが可能である。この構成は、加湿パージガスが標準的水平流入口を通って流入する構成とは対照的に、静電気的帯電をより効果的に排除することを支援し得る。それにより、微粒子量は増大され、粉末の静電気的帯電は軽減され得る。

【0059】

図１を参照するとパージガスの加湿は、洗浄用の水２が充填された圧力ポット１にガスを通すことにより、実行された。制御バルブ８を有するバイパス管３が圧力ポット１と平行に取り付けられた。圧力ポット１を通過する窒素量と圧力ポット１をバイパスする窒素量との比を制御することにより、結果的に生成されるパージガスの相対湿度（ＲＨ）の制御が可能である。流出するパージガスの湿度は加湿圧力ポット１装置の下流側に直列に取り付けられた露点計４を使用して測定された。

【0060】

次にパージガスは回転流量計５を通過する。この回転流量計５は、製品フィルタへのパージガスの流れを制御するよう機能し、最終的粉末の含水量を調節することを支援する。バタフライバルブ３１は、捕集容器７を交換するときに製品フィルタを環境から分離するよう機能する。バタフライバルブ３２は、捕集容器から最適な温度および相対湿度で保管された保持容器に製品を移送ステップの間に、環境から捕集容器を分離するよう機能する。

【0061】

次に加湿パージガスは、（ｉ）標準的水平パージ流入構成（図２Ａ）または（ｉｉ）傾斜パージ流入構成（図２Ｂ）を通して製品フィルタ装置６の底部に導入された。

【0062】

傾斜流入構成（図２Ｂ）では、標準的水平流入口１０（図２Ａ）とは対照的に、指向性流入口９がパージガスストリームに対して使用された。この指向性流入口９は流入口９自体の軸に沿って回転可能であり、したがって図１および図３Ａ〜図３Ｄに示すように、製品フィルタ６に向かって、または捕集容器７に向かって、指向され得る。

【0063】

使用される指向性流入口９の構成は、下向き０°（図３Ａ）と、上向き０°（図３Ｂ）、下向き傾斜２５〜３０°（図３Ｃ）と、上向き傾斜２５〜３０°（図３Ｄ）と、を含んだ。なお括弧内の項目は、製品フィルタの垂直軸に対する角度を示す。

【0064】

加えてパージガス流入口が垂直軸に対して０°の状態で、異なる噴霧ガス流速（２５ｇ／分〜５５ｇ／分）が評価された。

【0065】

実験条件
パージガスは異なる相対湿度レベルに加湿された。パージガス流入口に対する回転流量計は３．５ｇ／分または２０ｓｃｆｈに設定された。

【0066】

結果
標準的構成
異なるＲＨに加湿された窒素パージガスを使用して生成された粉末が、０％の相対湿度の標準的パージガス条件下で製造された粉末と対比して同様の粒径および微粒子割合を有することが観察された（表１）。

【表1】

【0067】

一方、粉末を視覚的に観察したかぎり、粉末は、標準的粉末と比較すると遥かに稠密であった。加えてこれらの粉末のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析では、１０％を越えるパージガス加湿で生成された粉末に対して結晶ピークが形成を開始する証拠が示された。結晶相のこの初期量がさらに、保管時におけるこれらの粉末の再結晶化に対して触媒作用を及ぼすであろうことが期待される。このことによりＦＰＦおよび含水量において望ましくない減少がもたられたことが観察されている。したがって５〜１０％ＲＨの範囲におけるパージガス加湿が、標準的構成を利用して噴霧乾燥された粉末の静電気的帯電を減少させることに関して最適であることが判定された。

【0068】

傾斜構成
異なる配向のパージガス流入口と、一定の噴霧ガス流速と、の使用から得られた結果について、以下の表２にまとめる。

【表2】

【0069】

下向き傾斜配向で生成された粉末は、サンプリングために捕集容器を開いたとき極めて高い静電気的帯電が存在したため、サンプリングできなかった。

【0070】

単一配向のパージガス流入口と、異なる噴霧ガス流速と、の使用から得られた結果について、以下の表３にまとめる。

【表3】

【0071】

視覚的に、下向き傾斜配向で生成された粉末を除いて全粉末は、標準的パージガス流入口配向で生成された粉末と比較して、遥かに稠密であり且つ比較的少量の静電気的帯電を有するものと見受けられた。

【0072】

結果
パージガスの加湿により、ＦＰＦおよび含水量が同一に保持される一方で粉末が稠密化されることが観察されたが、これらの調合は、いくつかの場合では、特に１０％を越えるパージガス加湿に対して、ＸＲＰＤによる結晶相の形成の証拠を示すことが観察された。結果として、１０％ＲＨを越えて加湿されたパージガスの使用は、実行可能な選択肢ではないことが判定された。なお５〜１０％の範囲のパージガス相対湿度を使用することにより、粉末の静電気的帯電の軽減と、粉末ＦＰＦの減少または非晶質−結晶質変換を生じさせることなく粉末密度の増大と、をもたらすための機構が提供された。

【0073】

（２）調合変更
９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ粉末に対する代替的な調合が、ＦＰＦ、充填重量、および固体安定性の最適化における有効性に関して評価された。

【0074】

ＤＰＰＣ：塩化ナトリウム比の変更
ＤＰＰＣ：ＮａＣｌの代替的な比を有する粉末が、９０％レボドパ粉末の密度の増大化および静電気的帯電の低減化における効率に関して評価された。粉末の塩含有量の増大化が粉末の静電気的帯電を解消させ、それにより静電気的帯電を低減させることを支援するよう機能するのではないかという仮説が立てられた。

【0075】

実験計画：
４：６のＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比が当初、多量の塩化ナトリウムが９０：８：２粉末のＦＰＦおよび密度に対して及ぼす影響を評価するための開始点として選択された。パージガス相対湿度が０％および１０％の両方に維持された。

【0076】

結果:
９０：８：２調合に対する標準的条件を利用して生成された９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌロットの物理的特性および空気力学的特性を表４に示した。

【表4】

【0077】

表４に見られるように、生成された９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ粉末は、同様の条件（通常、バルク密度に対して０．０２ｇ／ｃｃ、およびタップ密度に対して０．０４ｇ／ｃｃ）を使用して作られた９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ粉末に対して見られるバルク密度およびタップ密度よりも、実質的に高いバルク密度およびタップ密度を有した。この試行により、ＦＰＦおよびｇＰＳＤに対する好適な結果とともに好適なバルク密度およびタップ密度の結果がもたらされたため、２：８および６：４の追加的な代替的ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比を評価し、それらの結果を４：６の粉末および対照（８：２）粉末と比較することが決定された。９０：８：２調合に対する標準的条件を利用して生成された粉末に対する結果を表５に示した。

【表5】

【0078】

４：６のＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比が高いＦＰＦおよび高いバルク密度／タップ密度の両方を生成することが観察されたため、この調合は再現可能性をチェックするために反復された。９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合に対する反復実行に対する結果を以下の表６に示す。

【表6】

【0079】

レボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合。
これらの結果に基づいて、５：５のＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比も生成および分析された。この調合の３回の実行に対する微粒子割合、バルク密度／タップ密度、および幾何学的粒径を以下の表７にまとめる。

【表7】

【0080】

９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合は、標準的な９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合と同一の範囲にある非常に望ましいＦＰＦ値を示し、同時に望ましいバルク密度値およびタップ密度値も示す。なお係る望ましいバルク密度値およびタップ密度値は、９０：８：２調合と比較すると実質的により大きく、以前に評価された９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合の範囲内にある。

【0081】

Ｌ−ロイシン、クエン酸ナトリウム、または塩化カルシウムの添加
賦形剤または賦形剤の代表品の添加も、９０：８：２粉末のＦＰＭおよびバルク密度の最適化に向かう潜在的な経路として調査された。賦形剤であるＬ−ロイシン、クエン酸ナトリウム、および塩化カルシウム（これらは組織内で入手可能である）が、添加物として、または現在の９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合における賦形剤の代表品として、使用および評価された。

【0082】

実験設定
クエン酸ナトリウムが塩化ナトリウムに対する潜在的な代替物として評価され、塩化カルシウムが、現在の調合に対する他の潜在的な塩添加物として調査され、Ｌ−ロイシンがＤＰＰＣに対する潜在的な代替物として評価された。塩化カルシウムが使用されたとき、レボドパの量は９０％から５０％に減少された。噴霧乾燥されるための溶液に対する固体濃度は１ｇ／Ｌに維持された。

【0083】

観察： Ｌ−ロイシン、クエン酸ナトリウム、および塩化カルシウムが添加物として、または調合における代用品として使用されたときに観察された結果を以下の表８にまとめる。

【表8】

【0084】

考察
Ｌ−ロイシンの添加により粉末のタップ密度およびバルク密度は大きくなったが、ＦＰＦは、標準的な９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合のＦＰＦよりも顕著に小さくなった。

【0085】

同一の比率で塩化ナトリウムをクエン酸ナトリウムで代用することにより、カプセル充填重量は２７．３ｍｇとなった。粉末のＸＲＰＤ分析では、粉末が非晶質状態を保持したことが結論された。しかし歩留まりが顕著に低いものであったため、それ以外の試験は実施できなかった。

【0086】

ＤＰＰＣの装填を増加させレボドパの装填を減少させることに加えてクエン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを添加すること（５０：２５：１５：１０のレボドパ：ＤＰＰＣ：クエン酸ナトリウム：ＣａＣｌ_２）により、粉末のＦＰＦが６５％に増加したことが観察された。一方、粉末をＸＰＲＤ分析することにより、結晶成長が存在したことが結論された。

【0087】

実施例２ カプセル充填動作の最適化
標準的な９０：８：２調合粉末は高い静電気的帯電を有する低密度粉末である。低密度９０：８：２粉末が大きい体積を占有するため、その空気力学的性能を影響することなくカプセル内に充填され得る粉末の量は大きく制限される。係る低密度粉末が高い静電気的帯電を有する場合、帯電した粉末がカプセルおよび充填用機材の壁部と常に相互作用することにより、カプセルの充填重量に高程度の変動性が見られ得る。係る粉末に対するカプセル充填動作（同時に低い充填重量と高い重量変動とを示す）は、一連の特異的な難題を提示した。これらの難題の全部は、充填機材の変更を必要とした。係る変更は、粉末の物理的特性および化学的特性に影響を及ぼすことなく充填重量目的の達成を支援した。

【0088】

この事例では、実験および変更により、９０：８：２粉末をサイズ００のカプセルに充填するためにＨａｒｒｏ Ｈｏｆｌｉｇｅｒ ＫＦＭ ＩＩＩ−Ｃカプセル充填機械を使用して実施された粉末充填動作が最適化されたことがまとめられる。

【0089】

異なるＫＦＭ ＩＩＩ−Ｃ変量および調合組成物が、異なる９０：８：２調合に関して最適且つ再現可能な充填重量を達成することにおけるそれぞれの有効性に関して、異なる真空構成下で評価された。３つの真空構成、すなわち（ｉ）投与器に対して真空を印加しない、（ｉｉ）投与器に対して事前設置されたＫＦＭ真空を使用する、および（ｉｉｉ）投与器に対して外部真空を使用する、が使用された。９０：８：２活性粉末に対して、外部真空により支援されるサイズ００の全内径真空投与器が、ＫＦＭ ＩＩＩ−Ｃカプセル充填機械上で正確且つ再現可能な充填重量を達成するにあたり最適な構成であることが判定された。この構成の分析について以下で説明する。

【0090】

投与器上に外部真空を使用する充填
この真空構成では、Ｇａｓｔ真空ポンプ（モデル＃１０２３−１０１Ｑ−Ｇ６０８Ｘ）が、ＫＦＭ機械に搭載された真空に代わって、投与器に対する真空として使用された。

【0091】

外部真空を使用するカプセル充填の精度および再現可能性に関して評価された投与器構成および調合変量は、
（ｉ）９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、標準的なサイズ００の真空投与器と、
（ｉｉ）９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、標準的なサイズ００真空投与器と、
（ｉｉｉ）９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、標準的なサイズ００真空投与器と、
（ｉｖ）９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、全内径サイズ００の真空投与器と、
（ｖ）ラクトース１水和物ＮＦを含む、全内径サイズ００の真空投与器、サイズ４プランジング投与器、およびサイズ５プランジング投与器と、
を含んだ。

【0092】

９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む標準的サイズ００真空投与器：
この実験に対して、標準的サイズ００投与器が、９０：４：６のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合を噴霧乾燥することにより得られた粉末を充填するために使用された。この実験において充填重量精度に関して評価された変量は、（ｉ）粉末床に対する水平ブレード体プラットフォーム、および（ｉｉ）低対高の粉末床高さ、を含んだ。この実験に対する結果を以下の表９にまとめる。

【表9】

【0093】

９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、標準的なサイズ００真空投与器：
この実験では、標準的なサイズ００投与器が９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合を充填するために使用された。充填重量精度に対して評価された変量は、（ｉ）低粉末床高さ、（ｉｉ）粉末床における粉末を分冊するためにブレードおよびレーキの使用、および（ｉｉｉ）高対低の投与器真空、を含んだ。この実験に対する結果を表１０にまとめる。

【表10】

【0094】

９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む標準的サイズ００真空投与器：
この実験では、標準的なサイズ００投与器が９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ調合を充填するために使用された。この実験では、１つのみの変量、すなわち低い投与器真空対高い投与器真空、が充填重量精度に対して評価された。この実験に対する結果を以下の表１１にまとめる。

【表11】

【0095】

９０：８：２および９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む、全内径サイズ００の真空投与器
ここで図４を参照すると、全内径投与器２０は、標準的な投与器チャンバの通常の内径である０．２５０インチと比較して、メッシュスクリーン２６における投与器チャンバの内径が０．２８６インチに増大化されるよう変更された標準的真空投与器である。投与器２０は、図５に示すように、投与器プランジャ２２が静止状態に留まり、真空を印加することにより粉末が投与器２０内に引き込まれ、噴出圧力を印加することにより粉末が投与器２０から排出されるようにも、変更された。真空は適切な配管を用いてポート２４において投与器２０に取り付けられたポンプにより生成された。粉末が定位置を越えて侵入し真空ポンプおよび配管と干渉することを防止するために、２ミクロンのメッシュスクリーン２６がプランジャ２２の底部に追加された。噴出圧力は外部貯蔵タンクから加圧された窒素源により提供された。

【0096】

この実験では、全内径真空投与器が、水相に対して窒素ガスオーバーレイを使用して生成された９０：８：２粉末を充填するために使用された。前述のように９０：５：５および９０：８：２の粉末調合は、バルク密度値およびタップ密度値が大きくなったために元の充填重量の２倍の充填重量を有することが観察された。全内径真空投与器を使用することにより、標準的な９０：８：２ ９０：８：２粉末を使用して同様に高い充填重量を生成することが可能となった。

【0097】

目標カプセル充填重量を達成するために投与器チャンバ高さは、望ましい充填重量の十分な精度および再現可能性を有するカプセルが生成されるまで、−１５”Ｈｇの標準的な真空に調整された。室温はおよそ２０℃に保持され、部屋の相対湿度はおよそ２０％Ｒ．Ｈ．に保持された。

【0098】

９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌの１つのロットが試行充填のために充填され、その後、同一組成の他のロットが充填された。これらの２つのロットが生成された後、９０：５：５のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを含む第３ロットが充填された。３つのロットの全部は、精密且つ再現可能性を有する充填重量を生成することにおけるＫＦＭの有効性に関して評価された。

【0099】

この実験に対する結果を以下の表１２にまとめる。

【表12】

【0100】

９０：８：２調合に対する以前の試行は結果として、単位カプセルあたり２３ミリグラムという最大充填重量をもたらした。全内径真空投与器を使用して得られた充填重量は以前の試行よりも顕著に大きい。例えば２８〜４０ｍｇの充填重量が達成され得る。充填重量の例としては２８〜３２ｍｇ、３０〜３４ｍｇ、または３５〜４０ｍｇが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。

【0101】

ラクトース１水和物ＮＦを含む、全内径サイズ００真空投与器、サイズ４プランジング投与器、およびサイズ５プランジング投与器：ラクトース１水和物ＮＦが９０：８：２調合に対するプラセボ薬として使用された。ラクトースの目標充填重量は１０ｍｇであった。

【0102】

結論
通常、多量粉末の充填は肺用製品に対しては一般的ではない。出願者らは、経肺供給用のカプセルに多量の粉末を充填することを可能にする新規パラメータおよび処理を特定した。９０：８：２の活性粉末に対して、外部真空により支援されるサイズ００全内径真空投与器は、９０：８：２粉末に対して見られた２３ｍｇの以前の最大充填重量と比較して、より高い最大充填重量（最大で３８ｍｇ以上）と、ＫＦＭ ＩＩＩ−Ｃカプセル充填機械上での精度および再現可能性を有する充填重量と、を達成するために使用され得る。

【0103】

加えて、この構成を使用して評価された粉末の３つの比率のうち、９０：８：２のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌ比を有する粉末は、９０：５：５および９０：４：６の比と比較して、遥かに高い精度および再現可能性を持って目標充填重量に充填されることが可能である。

【0104】

ラクトースプラセボ薬粉末に対して、外部真空により支援されるサイズ５プランジャ投与器は、精度および再現可能性をもって望ましい目標重量を達成するための選択の構成である。

【0105】

実施例３−カプセル物質および放出された服用量の分析
特定種類のカプセルが放出される粉末の服用量を増加させる上で有用ではないかという仮説が立てられた。ＨＰＭＣ「透明」カプセルとＨＰＭＣ／二酸化チタン「白色」カプセルが選択された。放出服用量管で構成された吸入器を有する２つの作業台が提供された。透明または白色のカプセルが、実質例１により目標装填量まで調合され吸入器内に配置された吸入可能レボドパ粉末（レボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌが９０：８：２の乾燥重量比）で２８ｍｇまで充填された。分析者が各ステーションに割り当てられ、２８．３Ｌ／分で４．２秒間にわたり吸入器をＥＤチューブに作動させ、内容物を洗滌した。内容物のＦＰＦが標準的な手順を使用して測定された。分析者は、作業台を切り替え、それぞれ他の吸入器技法を使用した。結果を以下の表１３〜表２０に示す。表１３および表１４は、透明カプセル（二酸化チタンを含まない）と、シオノギ製の白色カプセルと、の比較を示す。表１５および表１６は、同一研究を示すが、分析者は作業台を切り替えて、それぞれ他の吸入器技法を使用した。表１７および表１８は、表１５および表１６からの結果の編集である。表１９および表２０は透明カプセル（二酸化チタンを含まない）と、Ｃａｐｓｕｇｅｌ社製の白色カプセルと、の比較を示す。

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【0106】

考察
カプセル物質に二酸化チタンを含まない透明カプセルから放出された粉末と比較して、より多量の粉末が、ＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含むカプセル物質を有する白色カプセルから放出されたことが、データにより示される。このデータは驚くべきである。いかなる理論にも限定されるものではないが、カプセル物質中に存在する二酸化チタンが、カプセルから放出する際にカプセル壁部に固着する粉末の量を減少させたものと考えられる。

【0107】

実施例４ 安定性の研究
目的
重量測定ＡＣＩ−３およびＸＲＰＤを使用して７５％の相対湿度および２５℃に１５分間、３０分間、および６０分間曝露された機械充填されたカプセル内の９０／８／２および９０／５／５のレボドパ粉末を特徴付けること。追加的な時間ポイントが曝露の２４０分および３６０分において加えられ、白色カプセルおよび透明カプセルはロット４１０２１（９０／８／２）を用いてテストされた。

【0108】

実験設計：ロット２８１００（９０／８／２）およびロット２８１０９（９０／５／５）が加湿チャンバ内で前述の条件に曝露された後、ただちに分析された。

【表21】

【表22】

【0109】

物質および方法
１．物質
・白色および透明のＨＰＭＣカプセルに封入された手動充填９０％Ｌ−ドパ
１回の引き込みあたり４カプセル
・ロット４１０１８で充填された
２．テストスケジュール
・カプセルは以下の表２３に列挙した時間にわたり２５℃／７５％ＲＨチャンバに保管される。カプセルは、曝露の間カプセルキャップが装着された状態で、各種類のカプセルに対して曝露の間キャップが装着されない状態で、テストされる。

【表23】

【0110】

３．結果
ａ．ｇＰＳＤ

【表24】

【0111】

ｂ．ＸＲＰＤ

【表25】

【0112】

ｃ．％ＦＰＦ＜５．６μｍ

【表26】

【0113】

本明細書で参照された特許文献および科学文献は、当業者に入手可能な知識を確立する。本明細書で引用された米国特許および公開または未公開の米国特許出願の全部は参照することにより援用される。本明細書で引用された、外国の特許および特許出願の全部は参照することにより本明細書に援用される。本明細書で引用された他の公開された参考文献、文書、原稿、および科学文献は参照することにより本明細書に援用される。

【0114】

本発明について、本明細書の好適な実施形態を参照して説明してきたが、形態および詳細における様々な変更が添付の請求項により含まれる本発明の範囲から逸脱することなく可能であることは当業者により理解されるであろう。本明細書で説明した実施形態が相互排他的ではないこと、および様々な実施形態に含まれる特徴が全体的に、または部分的に、本明細書にしたがって組み合わされ得ることも理解されるべきである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4】

【図5】

【図6】