特許 6840151 結晶形のゲムシタビン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6840151

(24)【登録日】2021年2月18日

(45)【発行日】2021年3月10日

(54)【発明の名称】結晶形のゲムシタビン

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/10 20060101AFI20210301BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20210301BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210301BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/10CSP

   A61K31/7068

   A61P35/00

【請求項の数】6

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2018-532772(P2018-532772)

(86)(22)【出願日】2016年12月21日

(65)【公表番号】特表2018-538341(P2018-538341A)

(43)【公表日】2018年12月27日

(86)【国際出願番号】GB2016054017

(87)【国際公開番号】WO2017109485

(87)【国際公開日】20170629

【審査請求日】2019年10月28日

(31)【優先権主張番号】1522771.3

(32)【優先日】2015年12月23日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】517395747

【氏名又は名称】ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100060759

【弁理士】

【氏名又は名称】竹沢 荘一

(74)【代理人】

【識別番号】100083389

【弁理士】

【氏名又は名称】竹ノ内 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100198317

【弁理士】

【氏名又は名称】横堀 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】ヒュー グリフィス

【審査官】 池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５０６３７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１７−５３０１７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５２８９５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，p.17-23,37-40,45-51,57-65

【文献】 高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年 １月１５日，Vol.6, No.10，p.20-25

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １９／０６

Ａ６１Ｋ ３１／７０６８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２から選ばれる２θに少なくとも４つのピークをもつＸＲＰＤパターンを有すること特徴とするゲムシタビン−［フェニル（ベンゾイル−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートの結晶。

【請求項2】

Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２にピークをもつＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項3】

結晶の示差走査熱量測定及び／又は熱重量／示差熱分析が、１２５．７±２．０℃に吸熱を示すことを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶。

【請求項4】

吸熱が１２５．７±０．５℃であることを特徴とする請求項３に記載の結晶。

【請求項5】

結晶の示差走査熱量測定及び／又は熱重量／示差熱分析が、１２５．７±２．０℃に吸熱を示すことを特徴とするゲムシタビン−［フェニル（ベンゾイル−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートの結晶。

【請求項6】

吸熱が１２５．７±０．５℃であることを特徴とする請求項５に記載の結晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾイル−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートに係る。

【背景技術】

【0002】

ゲムシタビン（（１）；ジェムザール（登録商標）として販売されている）は、現在、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌及び膵臓癌の治療用に認可され、膀胱癌、胆管癌、大腸癌及びリンパ腫を含む各種の他の癌を治療するために広く使用されている効果的なヌクレオシド類似体である。
ゲムシタビン（１）

【化1】

【0003】

ゲムシタビンの臨床有用性は、多数の本来の及び獲得した抵抗性機構によって制限される。細胞レベルでは、抵抗性は、３つのパラメーター：（ｉ）リン酸化部分への活性化に必要なデオキシシチジンキナーゼのダウンレギュレーション；（ｉｉ）ヌクレオシドトランスポーター、特に、癌細胞による取り込みに要求されるｈＥＮＴ１の低下した発現；及び（ｉｉｉ）触媒酵素、特に、ゲムシタビンを分解するシチジンデアミナーゼのアップレギュレーションに依存する。

【0004】

国際公開第２００５／０１２３２７号には、ゲムシタビン及び関連するヌクレオシド薬物分子に関する一連のヌクレオチドホスフェート誘導体が記載されている。それらの中でも、特に効果的な化合物として、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホフェート（ＮＵＣ−１０３１；（２））が認定されている。これらの誘導体は、ゲムシタビンの有用性を制限する多くの本来の及び獲得された抵抗性機構を回避することを示している（「ＲｒｏＴｉｄｅ技術のゲムシタビンへの適用：極めて重要な癌抵抗性機構を克服するための奏功のアプローチは、臨床開発において、新たな薬剤（ＮＵＣ−１０３１）をもたらす」；Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２０１４，５７，１５３１−１５４２）。

【0005】

ＰｒｏＧｅｍ１は、進行した固形悪性腫瘍の被験者において、２つの並行投与量スケジュールで投与されたＮＵＣ−１０３１の安全性、忍容性、臨床有効性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を調査するための、ヒトへの最初の投与（ＦＴＩＨ）、フェーズ１、オープンラベル、２ステージ治験である（ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１１−００５２３２−２６）。被験者は、治験登録時、次の腫瘍を有していた：大腸癌（対象７人）、原発不明癌（３人）、卵巣癌（１２人）、乳癌（４人）、膵臓癌（９人）、胆管癌（７人）、子宮内膜癌（３人）、子宮頸癌（２人）、肺癌（７人）、中皮腫（３人）、食道癌（３人）、卵管癌（１人）、トロホブラスト（１人）、腎臓癌（１人）、胃癌（１人）、肛門癌（１人）、胸腺癌（１人）、及び骨肉腫（１人）。治験では、進行した進行癌の患者（全ての標準的な治療オプションを尽くしており、その多くは、従来のヌクレオシド類似体（ゲムシタビンを含む）治療に対して抵抗性又は不応性であった）において、ＮＵＣ−１０３１の抗腫瘍活性が確認された。特に注目すべきことには、薬物動態データが、単剤としてのＮＵＣ−１０３１は、当モル用量での単剤ゲムシタビンよりも約１０倍高い活性トリホスフェート部分（ｄＦｄＣＴＰ）のピーク細胞内濃度（Ｃ_ｍａｘ）を生ずることを示した。さらに、ｄＦｄＣＴＰへの細胞内経時露出又は曲線下面積は、公表された多くの研究からのゲムシタビンに関する履歴データと比較して、ＮＵＣ−１０３１について、２７倍大きいものであった。最後に、分析では、ＮＵＣ−１０３１は、ゲムシタビンと通常関連する潜在的に有毒性の代謝物２’，２’−ジフルオロ−２’−ジオキシウリジン（ｄＦｄＵ）のレベルの半分未満を放出することが示された。

【0006】

ＮＵＣ−１０３１（２）は、代表的には、ホスフェート中心においてエピマーである２つのジアステレオ異性体の混合物として調製される。
ＮＵＣ−１０３１（２）

【化2】

【0007】

ＮＵＣ−１０３１は、極めて親油性であり、このように、水溶性に乏しく（計算によれば、＜０．１ｍｇ／ｍｌ）であり、イオン化できる部分は、ｐＫａを計算すると、非経口投与に適するｐＨ範囲外にある値を示す。最近では、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの（Ｓ）−エピマー（３）が、多数の極性有機溶媒と水との混合物において十分な溶解度を有し、治療剤としての処方及び投与について、好適性を提供することが見出されている。（Ｒ）−エピマー（示していない）の溶解度は、かなり低い。
ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートの（Ｓ）−エピマー（３）

【化3】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

（Ｓ）−及び（Ｒ）−エピマーは、いずれも、治療的には活性であるが、本願の出願時には、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェートは、（Ｓ）−エピマーとして投与されることが好ましいと見られていた。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の具体例の目的は、好適な結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェート（３）を提供することにある。本発明の特定の具体例の目的は、他の結晶形よりも、より安定である結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェート（３）を提供することにある。

【0010】

本発明の特定の具体例の目的は、他の結晶形よりも、より溶解性である結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェート（３）を提供することにある。

【0011】

本発明の特定の具体例は、上記の目的のいくつか又は全てを満足する。

【0012】

本発明は、結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートに係り、結晶形はＶＩＩＩ型である。

【0013】

ＶＩＩＩ型は、安定性苛酷テストにおいて、物理的に安定であることを示す。４０℃、周囲光下、相対湿度７５％における７日間の保存時、結晶形における変化は観察されなかった。同様に、純度の低下も観察されなかった。

【0014】

前記の結晶形（すなわち、ＶＩＩＩ型）は、Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２から選ばれる２θに、少なくとも２つのピーク（例えば、少なくとも３つのピーク又は少なくとも４つのピーク）をもつＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。前記の結晶形は、Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、２θにおけるピーク４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２をもつＸＲＰＤパターンを有していてもよい。

【0015】

前記の結晶形（すなわち、ＶＩＩＩ型）は、Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．１、６．８±０．１、９．１±０．１、１０．４±０．１、２０．３±０．１、及び２１．０±０．１から選ばれる２θに、少なくとも２つのピーク（例えば、少なくとも３つのピーク又は少なくとも４つのピーク）をもつＸＲＰＤパターンを有することを特徴としていてもよい。前記形は、Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．１、６．８±０．１、９．１±０．１、１０．４±０．１、２０．３±０．１、及び２１．０±０．１の２θにピークをもつＸＲＰＤパターンを有していてもよい。

【0016】

前記の結晶形は、実質的に、図１に示すＸＲＰＤパターンを有していてもよい。

【0017】

前記の結晶形は、ヌジョールにおける懸濁液として測定する際、実質的に、図２に示すＦＴＩＲパターンを有していてもよい。

【0018】

結晶形の示差走査熱量測定及び／又は熱重量／示差熱分析は、１２５．７±２．０℃に吸熱を示す。吸熱は、１２５．７±１．０℃であってもよい。吸熱は、１２５．７±０．５℃であってもよい。

【0019】

本発明は、下記の番号を付した項に記載のとおりでもよい：
１．結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートであって、結晶形はＶＩＩＩ型である。
２．Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２から選ばれる２θにおける少なくとも２つのピークをもつＸＲＰＤパターンを有すること特徴とする、項１の結晶形。
３．Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．０±０．２から選ばれる２θにおける少なくとも４つのピークをもつＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項２の結晶形。
４．Ｃｕ線を使用し、Ｋα_２／Ｋα_１比０．５にて測定する際、４．９±０．２、６．８±０．２、９．１±０．２、１０．４±０．２、２０．３±０．２、及び２１．９±０．２におけるピークをもつＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項３の結晶形。
５．実質的に図１に示すＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項１の結晶形。
６．ヌジョールにおける懸濁液として測定する際、実質的に、図２に示すＦＴＩＲパターンを有することを特徴とする、項１〜５のいずれかの結晶形。
７．結晶形の示差走査熱量測定及び／又は熱重量／示差熱分析が、１２５．７±２．０℃に吸熱を示すことを特徴とする、項１〜６のいずれかの結晶形。
８．吸熱が１２５．７±０．５℃であることを特徴とする、項７の結晶形。

【0020】

添付図面を参照して、以下に、本発明の具体例をさらに記載する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ＶＩＩＩ型の結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートのＸＲＰＤスペクトルである。

【図2】ＶＩＩＩ型の結晶形のゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェートのＦＴＩＲスペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件（例えば、使用する装置、サンプル調製、又は器具）に応じて、１又はそれ以上の測定誤差を有して得られることは知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強さは、測定条件及びサンプルの調製に応じて変動することは一般的に知られている。例えば、Ｘ線粉末回折に関連する当業者は、ピークの相対強さが、テストに供されるサンプルの配向性及び使用する装置のタイプ及び設定に従って変化することに思い至るであろう。また、当業者であれば、反射位置が、サンプルが回折計内において位置する正確な高さ及び回折計のゼロ校正によって、影響されることも思い至るであろう。サンプルの表面の平面性も、小さい影響を有する。従って、当業者であれば、ここに示す回折パターンデータは、本明細書の範囲内に属し、ここに開示するものと実質的に同一の粉末回折パターンを提供する絶対的及び各種の結晶形として解釈されるべきではないと認識するであろう（更なる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ＆Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｘ線粉末回折法入門，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９６参照）。

【0023】

この明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及びその変形は、「含んでなるが、限定されない」を意味し、これらは、他の部分、付加、成分、整数及び工程を除外することを意図するものではない（除外しない）。この明細書の記載及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に、内容が要求しない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、他に、内容が要求しない限り、単数とともに、複数を意図するものと理解されなければならない

【0024】

特殊な態様と合わせて記載する本発明の特徴、整数、特性、化合物、化学部分及び基、具体例又は実施例は、矛盾しない限り、ここに記載する他の態様、具体例又は実施例のいずれにも適用できるものであると理解されなければならない。この明細書（特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示する特徴の全て、及び／又は同様に開示された方法及びプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが、相互に排他的である組み合わせを除き、いかようにも組み合わされる。本発明は、上述の具体例の詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示された特徴のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに、又は同様に開示されたいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに及ぶものである。

【0025】

読者の注目は、この出願に関連するこの明細書と同時に又はこれよりも先に提出された、又はこの明細書と一緒に縦覧に供される全ての論文及び文献に向けられるが、このような全ての論文及び文献の内容は、参照することによって、ここに組み込まれる。

【実施例1】

【0026】

ＶＩＩＩ型の（Ｓ）−エピマーを単離する方法
２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ＮＵＣ−１０３１）の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物を、下記の条件下における分取ＨＰＬＣに供した。
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（２５０×５０）ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水
移動相Ｂ：メタノール
流速：８０ｍｌ／分
グラディエント：（Ｔ／Ｂ％）：０／４０、５／４０、１５／５５、３１／５５、３２／１００、３６／１００、３７／４０、４０／４０
検出：２６７ｎｍにおけるＵＶ
サンプル濃度：５７ｍｇ／ｍｌ
注入容積：約６ｍｌ
カラムへの装填：約３４０ｍｇ
溶離される第１の生成物は、（Ｒ）−異性体である（相対保持時間（ＲＲＴ）０．９７）である。第２の生成物は、（Ｓ）−異性体である（ＲＲＴ１．０）。実質的に純粋な（Ｓ）−異性体を含んでなるフラクションを合わせ、回転エバポレーターを使用して、溶媒を４０℃で蒸留し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、５５〜６０℃において、１０時間、真空下で乾燥した。得られた固体は、ＶＩＩＩ型の結晶形であった。
下記の同定方法を使用することによって、ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェートの各異性体を同定できる：
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００分光計で、２５℃において、プロトン（^１Ｈ）、炭素（^１３Ｃ）、リン（^３１Ｐ）及びフッ素（^１９Ｆ）ＮＭＲスペクトルを記録した。スペクトルを、重水素化溶媒ピークに自動補正し、^１３ＣＮＭＲ及び^３１ＰＮＭＲを、プロトンデカップリングした。

【0027】

２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｓ）−ホスフェート（３）
（ＥＳ＋） ｍ／ｚ， 実測値： （Ｍ ＋ Ｎａ^＋） ６０３．１４． Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_８ＮａＰ 理論値： （Ｍ^＋） ５８０．４７
^３１Ｐ ＮＭＲ （２０２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｐ ３．６６
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｈ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−６）， ７．３８−７．３２ （ｍ， ７Ｈ， ＡｒＨ）， ７．２６−７．２０ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１’）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−５）， ５．２０ （ＡＢシステム， Ｊ_ＡＢ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ４．４６−４．４３ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５’）， ４．３６−４．３１ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５’）， ４．２５−４．１９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−３’）， ４．０７−４．００ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−４’， ＣＨＣＨ_３）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨＣＨ_３）
^１９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｆ− １１８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４１ Ｈｚ， Ｆ）， １２０．２４ （ブロードｄ， Ｊ＝ ２４１ Ｈｚ， Ｆ）
^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｃ １７４．６１ （ｄ， ^３Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ， Ｃ＝Ｏ， エステル）， １６７．６３ （Ｃ−ＮＨ_２）， １５７．７４ （Ｃ＝Ｏ 塩基）， １５２．１０ （ｄ， ^２Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｃ−Ａｒ）， １４２．４０ （ＣＨ−塩基）， １３７．２２ （Ｃ−Ａｒ）， １３０．９０， １２９．６３， １２９．３９， １２９．３２， １２６．３２ （ＣＨ−Ａｒ）， １２４．５１ （ｄ， ^１Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ２５７ Ｈｚ， ＣＦ_２）， １２１．４７， １２１．４３ （ＣＨ−Ａｒ）， ９６．６７ （ＣＨ−塩基）， ８５．９２ （ブロードシグナル， Ｃ−１）， ８０．３１ （Ｃ−４）， ７１．２７ （見かけｔ， ^２Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ２３．７ Ｈｚ， Ｃ−３）， ６８．０３ （ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ６５．７３ （ｄ， ^２Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．３０ Ｈｚ， Ｃ−５’）， ５１．６６ （ＣＨＣＨ_３）， ２０．４２ （ｄ， ^３Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ＣＨＣＨ_３）

【0028】

２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−Ｄ−シチジン−５’−Ｏ−［フェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）］−（Ｒ）−ホスフェート
（ＥＳ＋） ｍ／ｚ， 実測値： （Ｍ ＋ Ｎａ^＋） ６０３．１４． Ｃ_２５Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_８ＮａＰ 理論値： （Ｍ^＋） ５８０．４７
^３１Ｐ ＮＭＲ （２０２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｐ ３．８３
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｈ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−６）， ７．３８−７．３１ （ｍ， ７Ｈ， ＡｒＨ）， ７．２３− ７．１９ （ｍ， ３Ｈ， ＡｒＨ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１’）， ５．８８ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−５）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．４９−４．４６ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５’）， ４．３８−４．３４ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５’）， ４．２３−４．１７ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−３’）， ４．０７−４．０１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ−４’， ＣＨＣＨ_３）， １．３８ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ， ＣＨＣＨ_３）
^１９Ｆ ＮＭＲ （４７０ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｆ −１１８．３ （ｄ， Ｊ＝ ２４１ Ｈｚ， Ｆ）， −１２０．３８ （ブロードｄ， Ｊ＝ ２４１ Ｈｚ， Ｆ）
^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ_Ｃ １７４．６５ （ｄ， ^３Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ５．０ Ｈｚ， Ｃ＝Ｏ， エステル）， １６７．６５ （Ｃ−ＮＨ_２）， １５７．７５ （Ｃ＝Ｏ 塩基）， １５２．１０ （ｄ， ^２Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｃ−Ａｒ）， １４２．２８ （ＣＨ−塩基）， １３７．５０ （Ｃ−Ａｒ）， １３０．８６， １２９．６３， １２９．４０， １２９．３２， １２６．３１ （ＣＨ−Ａｒ）， １２４．５０ （ｄ， ^１Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ２５７ Ｈｚ， ＣＦ_２）， １２１．４４， １２１．４０ （ＣＨ−Ａｒ）， ９６．６７ （ＣＨ−塩基）， ８５．９０ （ブロードシグナル， Ｃ−１）， ８０．２７ （Ｃ−４）， ７１．３０ （見掛けｔ， ^２Ｊ_Ｃ−Ｆ ＝ ２３．７ Ｈｚ， Ｃ−３）， ６８．０２ （ＯＣＨ_２Ｐｈ）， ６５．５０ （Ｃ−５’）， ５１．８３ （ＣＨＣＨ_３）， ２０．２２ （ｄ， ^３Ｊ_Ｃ−Ｐ ＝ ７．５ Ｈｚ， ＣＨＣＨ_３）

【実施例2】

【0029】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＶＩＩＩ型の結晶形の（Ｓ）ＮＵＣ−１０３１のサンプルを、３〜３５°２θにおいて走査した。物質を、カプトン膜上に取り付けたウエル内に、穏やかに圧縮した。ついで、サンプルを、伝送モードで走行するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ‘Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計に装填し、下記の実験条件を使用して、分析した。
生データ起源 ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
開始位置（°２θ） ３．００６６
終端位置（°２θ） ３４．９８６６
ステップサイズ（°２θ） ０．０１３０
走査のステップ時間（秒） ６７．９３７７
走査のタイプ 連続
ＰＳＤモード スキャンニング
ＰＳＤ長さ（°２θ） ３．３５
オフセット（°２θ） ０．００００
発散スリットのタイプ 固定
発散スリットのサイズ（°） １．００００
試料の長さ（ｍｍ） １０．００
測定温度（℃） ２５．００
アノード材料 Ｃｕ
Ｋ_α１（Å） １．５４０６０
Ｋ_α２（Å） １．５４４４３
Ｋ_α２／Ｋ_α１の比率 ０．５００００
発生装置の設定 ４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーターの半径（ｍｍ） ２４０．００
焦点−分散スリットの距離（ｍｍ） ９１．００
入射ビームモノクロメーター なし
スピンニング なし
得られたスペクトルを図１示した。観察されたピークは下記のとおりである。

【0030】

【表1】

２Ｔｈ．＝°２θ。一般的にＸＲＰＤピーク位置には、±０．２°２θの誤差が存在する。

【実施例3】

【0031】

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
ＶＩＩＩ型の結晶形のＮＵＣ−１０３１のサンプルの赤外分光法を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計にて行った。サンプルを、ヌジョールにおける懸濁液として測定したところ、２９５０〜２８００ｃｍ^−１、１４６５〜１４５０ｃｍ^−１、及び１３８０〜１３７０ｃｍ^−１における主要ピークを有していた。従って、記録したスペクトルは、物質の吸収ピークに加えて、これらの吸収を示した。懸濁液を、分光計のプレートの中心に置き、下記のパラメーターを使用してスペクトルを得た。
分解能： ４ｃｍ^−１
バックグラウンド走査時間： １６走査
サンプル走査時間： １６走査
データ収集： ４０００〜４００ｃｍ^−１
結果スペクトル： 透過率
ソフトウエア： ＯＰＵＳ バージョン６
得られたスペクトルを図２に示す。得られたピークは下記のとおりである。

【0032】

【表2】

イタリック体で示すピークは、ヌジョールのピークに相当する（ＩＲ吸収を、ヌジョールマルとして集めた）。１３７２．１９３７ｃｍ^−１及び１４８８．０２２８ｃｍ^−１におけるピークは、ヌジョールと、ＶＩＩＩ型の物質とのオーバーラップであると見られる。

【実施例4】

【0033】

熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
物質約５ｍｇを、オープンアルミニウムパンに量り取リ、熱重量／示差熱同時分析装置に装填し、室温において、平衡化した。ついで、サンプルを、速度１０℃／分で、２５℃から３００℃に加熱し、その間に、全ての示差熱イベントとともに、サンプルの質量の変化を記録した。パージガスとして、流量１００ｃｍ^３／分で、窒素を使用した。
ＶＩＩＩ型のＮＵＣ−１０３１（Ｓ）に関するＴＧ／ＤＴＡデータは、開始１２６．０℃の単一のわずかにブロードな吸熱を示した（可及的に溶融を伴う）。物質は、ＴＧ／ＤＴＡによって、乾燥が認められた（吸熱過程の間、わずかに０．２％の質量損失を示す）。２００℃付近で、サンプルの分解が観察された。

【実施例5】

【0034】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
物質約５ｍｇを、アルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穴を開けたアルミニウムの蓋にて、密閉することなく閉じた。サンプルを、Ｓｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００（冷却器を備えている）に装填した。サンプル及び対照を、加熱速度１０℃／分で、１８０℃まで加熱した。
ＶＩＩＩ型のＮＵＣ−１０３１（Ｓ）のＤＳＣ分析は、ＴＧ／ＤＴＡと矛盾せず、開始１２５．５℃の単一のブロードな吸熱を示した。最初のブロードな吸熱が、６６℃付近で観察された。

【図1】

【図2】