特許 6842308 夜間食後血糖上昇抑制剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6842308

(24)【登録日】2021年2月24日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】夜間食後血糖上昇抑制剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/16 20060101AFI20210308BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210308BHJP

   A23L 33/185 20160101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/16

   A61K9/20

   A61P3/10

   A23L33/185

【請求項の数】10

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2017-16303(P2017-16303)

(22)【出願日】2017年1月31日

(65)【公開番号】特開2018-123084(P2018-123084A)

(43)【公開日】2018年8月9日

【審査請求日】2019年12月12日

(73)【特許権者】

【識別番号】000000918

【氏名又は名称】花王株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】斉藤 慎一郎

(72)【発明者】

【氏名】作田 利隆

【審査官】 梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０２９７２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０３２５８７２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 森本 聡尚 ほか，日本栄養・食糧学会誌，１９９９年，Vol.52, No.5，pp.285-291.

【文献】 APARICIO, N.J. et al，Diabetes，１９７４年，Vol.23, No.2，pp.132-137.

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／１６

Ａ２３Ｌ ３３／１８５

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｐ ３／１０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血糖上昇抑制剤。

【請求項2】

小麦アルブミンが０．１９小麦アルブミンを１０〜６０質量％含有する請求項１記載の夜間食後血糖上昇抑制剤。

【請求項3】

形態が経口固形製剤である請求項１又は２記載の夜間食後血糖上昇抑制剤。

【請求項4】

２１時以降の食事後の血糖上昇を抑制する、請求項１〜３のいずれか１項記載の夜間食後血糖上昇抑制剤。

【請求項5】

小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤。

【請求項6】

小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血糖上昇抑制用食品。

【請求項7】

小麦アルブミンが０．１９小麦アルブミンを１０〜６０質量％含有する請求項６記載の夜間食後血糖上昇抑制用食品。

【請求項8】

形態が経口固形製剤である請求項６又は７記載の夜間食後血糖上昇抑制用食品。

【請求項9】

２１時以降の食事後の血糖上昇を抑制する、請求項６〜８のいずれか１項記載の夜間食後血糖上昇抑制用食品。

【請求項10】

小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制用食品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、夜間の食後血糖値の上昇を抑える夜間食後血糖上昇抑制剤に関する。

【背景技術】

【0002】

食後の高血糖症状は、食後の血液中のブトウ糖が正常域を超えて上昇している状態をいい、空腹時血糖値や随時血糖値が常に正常域を超えている随時過血糖とは区別される。空腹時血糖値が正常域な健常人や境界型糖尿病患者においても、食後の高血糖症状がみられることがわかっている。食後の急激な血糖上昇と高血糖状態の持続はインスリン抵抗性と密接に関連し、ＩＩ型糖尿病等の誘因となるだけではなく、心血管イベントの独立した危険因子となることが報告され（非特許文献１、２）、食後の血糖管理は重要視されている。

【0003】

一方、小麦の胚乳部には約１０〜１５％のタンパク質が含まれ、タンパク質組成の約１１％を占めるアルブミン（水可溶性タンパク質）は、哺乳類の唾液及び膵α−アミラーゼ阻害活性を有し、食後血糖上昇抑制作用やインスリン抵抗性改善作用等の生理機能を有することが報告されている（非特許文献３、４、５）。なかでも、電気泳動の移動度が０．１９の小麦アルブミンはα−アミラーゼ阻害活性が高く、糖質の消化・吸収を遅延することにより食後の血糖上昇を抑制し、同時に食後のインスリン分泌を低下させることが報告されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】「ダイアベティス ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．）」、１９９９年、第２２巻、ｐ．９２０−９２４

【非特許文献2】「アーカイブス オブ インターナル メディシン（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００１年、第１６１巻、ｐ．３９７−４０５

【非特許文献3】「薬理と治療」、２００８年、第３６巻、第８号、ｐ．７６１−７６５

【非特許文献4】「ヨーロピアンジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」、２００５年、第５９巻、ｐ．３８４−３９２

【非特許文献5】「日本栄養・食糧学会誌、１９９９年、第５２巻、第５号、ｐ．２８５−２９１

【非特許文献6】「オベシティリサーチ・アンド・クリニカルプラクティス（Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」、２０１１年、第５、ｐ．ｅ２２０−ｅ２２８

【非特許文献7】「サーキュレイション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）」、２０１３年、第１２８巻、ｐ．３３７−３４３

【非特許文献8】「ネイチャー ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、２００８年、第４１巻、ｐ．７７−８１

【非特許文献9】「ディア ベトロギア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）」、１９８７年、第３０巻、ｐ．１６−２１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

通常、食後に上昇した血糖値は、インスリンの働きによって低下し、食後２〜３時間程で空腹時の値に戻る。
ところが、夜遅い時間の食事の後は、夜早い時間の食事の後と比べて血糖値が下がりにくく、夜間に高い血糖値が続きやすいことを本発明者らは見出している（非特許文献６）。
また、今般、本発明者らは、健常成人の夜間の食後血糖推移と朝の食後血糖推移とを観察したところ、夜間の食後２時間血糖値は、朝の食後２時間血糖値と比較して有意に高く、夜間は、朝の食事の後と比べて食後血糖値が上昇しやすいことを確認した。

【0006】

多忙な現代社会においては人々の生活は深夜まで及び、それに伴い夜遅い時間の食事が習慣化している。平成１８年の国民健康・栄養調査によれば就労男性の約１／３に２１時以降の食事習慣がある。しかし、夜遅い時間の食事習慣は、単純性肥満（原発性肥満）や耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧等の健康障害を招きやすいといわれている。夜遅くの食事習慣が、冠動脈性心疾患の発症率を５０％増大させるとの報告もある（非特許文献７）。斯かる夜遅くの食事習慣がもたらすリスクは、朝・昼間と比べて夜間で食後血糖値が上昇しやすく、夜間に高血糖状態が持続することと関連していると考えられる。

【0007】

膵β細胞におけるインスリンの分泌には日内変動があることが知られている。膵β細胞によるインスリンの分泌はメラトニンによって制御され、メラトニン分泌の日内変動に応じてインスリン分泌も変動する。メラトニン分泌が高い夜間に、インスリン値は最低値に達することが報告されている（非特許文献８）。健常者のインスリン分泌を２４時間観察したところ、朝・昼間の食事の後と比べて、夕食後のインスリン値は低いとの報告もある（非特許文献９）。斯様なインスリンの日内変動に、夜間の食後血糖推移が影響している可能性が考えられる。
近年、インスリンのように様々な生体機能に日内変動が観察され、また、薬物の効果や薬物動態が投薬時刻によって相違する可能性を受け、投薬の時刻を考慮した時間治療の検討が進められている。これまで食後の高血糖症状についての研究では食事時刻の考慮は一切されてこなかったが、上述したような朝・昼間と夜間との食後血糖推移の違い、特に夜間の食後の高血糖症状に起因する健康障害リスクより、夜間の食後血糖値を朝・昼間の食後血糖値と区別してコントロールすることが極めて必要と考えられる。

【0008】

従って、本発明は、夜間の食後血糖値の上昇を抑えることができる医薬品、医薬部外品、食品又は飼料、或いはこれらに配合可能な素材又は製剤を提供することに関する。なお、小麦アルブミンに係る従来の知見は、午前中の９時に摂取した食事後の血糖値について検討したもので、夜間の食後血糖値に関するものではない。また、食後血中インスリン濃度に関しては、その報告の全てで小麦アルブミンに統計的な有意差は認められていない。
すなわち、小麦アルブミンが、夜間における食後の血糖上昇及び血中インスリン濃度へ与える影響に関しては報告がない。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討したところ、小麦アルブミンの摂取によって夜遅くの食事後の血糖上昇が有意に抑制され、小麦アルブミンが夜間高血糖の改善に有用であることを見出した。また、小麦アルブミンの摂取によって食後の血中インスリン濃度の上昇も有意に低く抑えられることを見出した。

【0010】

すなわち、本発明は、小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血糖上昇抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血糖上昇抑制用食品を提供するものである。
また、本発明は、小麦アルブミンを有効成分とする夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制用食品を提供するものである。
また、本発明は、小麦アルブミンを摂取させる、非治療的な夜間食後血糖上昇抑制方法を提供するものである。
また、本発明は、小麦アルブミンを摂取させる、非治療的な夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制方法を提供するものである。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、夜間の食後血糖値の上昇を抑えることができる。そして、夜間の食後の高血糖症状を抑制することができれば、それに起因する単純性肥満や耐糖能障害等の健康障害、動脈硬化性疾患、糖尿病等の疾患や症状の発症、病態の進展の予防、改善又は治療が期待できる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】プラセボ群における食後血糖値の夜間と午前中の比較。夜間は実線、午前中は点線（Ｎ＝２０）。

【図2】プラセボ群における食後血中インスリン濃度の夜間と午前中の比較。夜間は実線、午前中は点線（Ｎ＝２０）。

【図3】プラセボ群内をＨｂＡ１ｃが高い層（＞５．７，Ｎ＝５，実線）と低い層（≦５．７，Ｎ＝１５，点線）に層別した際の食後血糖値の変動。

【図4】小麦アルブミン群及びプラセボ群における夜間食後血糖値の変動（Ｎ＝２０）。小麦アルブミン群は実線、プラセボ群は点線。

【図5】小麦アルブミン群及びプラセボ群における夜間血中インスリン濃度の変動（Ｎ＝２０）。小麦アルブミン群は実線、プラセボ群は点線。

【図6】小麦アルブミン摂取による朝食後の血糖上昇抑制作用と夕食後の血糖上昇抑制作用の比較。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明で用いられる小麦アルブミンは、小麦の胚乳部に由来するアルブミンファミリーに属する水可溶性タンパク質である。小麦アルブミンは、夜間の食後血糖値の上昇を抑制する効果に優れる点から、電気泳動の移動度が０．１９の小麦アルブミンを多く含有することが好ましい。当該電気泳動の移動度が０．１９の小麦アルブミンは、１２４アミノ酸残基からなるポリペプチドである。
なお、ここでの電気泳動の移動度とは、試料をＤａｖｉｓの方法（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮｅｗＹｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１２１，４０４−４２７，１９６４）に従って、ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた際の移動度をさす。本明細書において、電気泳動の移動度が０．１９の小麦アルブミンを、以下「０．１９小麦アルブミン」ともいう。

【0014】

小麦アルブミン中の０．１９小麦アルブミンの含有量は、夜間の食後血糖値の上昇を抑制する効果に優れる点から、１０質量％以上、更に１５質量％以上、更に２０質量％以上、更に２５質量％以上が好ましく、また、小麦アルブミンの製造の容易性の点から、６０質量％以下、更に４０質量％以下、更に３５質量％以下、更に３１質量％以下であるのが好ましい。
０．１９小麦アルブミンの分析は、ＨＰＬＣにより行うことができる。例えば、特開平９−１７２９９９号公報に記載の０．１９アミラーゼ阻害物質の含量の測定方法を用いることができる。

【0015】

小麦アルブミンは、小麦の胚乳部から抽出により得ることができる。小麦アルブミンの小麦からの抽出法としては、例えば、特開平９−１７２９９９号公報に記載のアミラーゼ阻害物質の調整法を用いることができる。
また、小麦アルブミンＮＡ−１（日清ファルマ株式会社）等の市販品を用いてもよい。

【0016】

後記実施例に示すように、健常成人の夜間の食後血糖推移と朝の食後血糖推移とを観察すると、夜間の食後２時間血糖値は、朝の食後２時間血糖値と比較して有意に高く、夜間は、朝の食事の後と比べて食後血糖値が上昇しやすく、高血糖状態が持続する（図１）。これに対して、小麦アルブミンを摂取すると、プラセボ摂取時と比較して食後の血糖上昇は有意に抑制される（図４）。すなわち、小麦アルブミンは、夜間の食後血糖値の上昇を抑制する作用を有する。小麦アルブミンによる夜間の食後血糖値の上昇を抑制する作用は朝食後の血糖値の上昇を抑制する作用より高いことが確認された（図６）。尚、本明細書において食後の血糖上昇抑制は、食後に引き起こされる血糖値の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、小麦アルブミンを投与又は摂取しない場合に比べて、血糖値の上昇の度合いを穏やかにすることを含む概念である。
夜間の食後の高血糖症状は、単純性肥満や耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症等の健康障害を招くリスクをより増大させると考えられる。そのため、夜間の食後血糖値の上昇を抑制することができれば、それに起因する上記の単純性肥満や健康障害、ひいては動脈硬化性疾患や糖尿病等の疾患や症状の発症・病態の進展を予防、改善又は治療することが可能となる。
ここで、本明細書において、夜間は、日没時刻から日出時刻までの時間である。夜間と夜は同義である。なお、朝と昼間は、日出時刻から日没時刻までの時間である。通常、夜間は、一日２４時間で、１８時以降、翌６時までの時間である。夜遅い時間の食事の後の血糖値は、夜早い時間の食事、例えば１９時の食事の後と比べて上昇しやすいことから（非特許文献６）、夜間は、好ましくは２１時以降の時間であり、より好ましくは２１時半以降の時間であり、更に好ましくは２２時以降の時間であり、また、好ましくは２４時までの時間である。

【0017】

また、食事により体内に糖が取込まれ血糖値が上昇するとインスリンが分泌されて血中インスリン濃度が上昇するが、小麦アルブミンを摂取すると、プラセボ摂取時と比較して食後の血中インスリン濃度の上昇が有意に抑制される（図５）。すなわち、小麦アルブミンは、夜間の食後の血中インスリン濃度の上昇を抑制する作用も有する。当該食後の血中インスリン濃度の上昇の抑制は、食後に引き起こされる血中インスリン濃度の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、小麦アルブミンを投与又は摂取しない場合に比べて、血中インスリン濃度の上昇の度合いを穏やかにすることを含む概念である。

【0018】

従って、小麦アルブミンは、夜間の食後血糖値の上昇を抑制するのに有用な夜間食後血糖上昇抑制剤となり得、また、該夜間食後血糖上昇抑制剤を製造するために使用することができる。また、小麦アルブミンは、夜間の食後血糖値の上昇を抑制するために使用することができる。さらに、小麦アルブミンは、夜間の食後血中インスリン濃度の上昇を抑制するのに有用な夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤となり得、また、該夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤を製造するために使用することができる。また、小麦アルブミンは、夜間の食後血中インスリン濃度の上昇を抑制するために使用することができる。
当該「使用」は、ヒトを含む動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。

【0019】

本発明の夜間食後血糖上昇抑制剤と夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤は、ヒトを含む動物に投与又は摂取した場合に夜間の食後血糖値の上昇抑制効果、又は夜間の食後血中インスリン濃度の上昇抑制効果を発揮する医薬品、医薬部外品、食品又は飼料となり、また当該夜間食後血糖上昇抑制剤と夜間食後血中インスリン濃度上昇抑制剤は、当該医薬品、医薬部外品、食品又は飼料に配合して使用される素材又は製剤となり得る。

【0020】

当該食品には、夜間の食後血糖値の上昇抑制、又は夜間の食後血中インスリン濃度の上昇抑制を訴求とし、必要に応じてその旨の表示が許可された食品（特定保健用食品、機能性表示食品）が含まれる。表示の例としては、「夕食後の血糖値の上昇をおだやかにする」「夜遅い食後の血糖値の上昇をおだやかにする」「夜間の血糖値の上昇をおだやかにする」「睡眠中の血糖値の上昇をおだやかにする」「夕食後の糖の吸収をおだやかにする」「夜遅い食後の糖の吸収をおだやかにする」「夜間の糖の吸収をおだやかにする」「睡眠中の糖の吸収をおだやかにする」「夕食後の血中インスリン濃度の上昇をおだやかにする」「夜遅い食後の血中インスリン濃度の上昇をおだやかにする」「夜間の血中インスリン濃度の上昇をおだやかにする」「睡眠中の血中インスリン濃度の上昇をおだやかにする」がある。機能表示が許可された食品は、一般の食品と区別することができる。

【0021】

上記医薬品（医薬部外品も含む、以下同じ）の投与形態としては、例えば錠剤（チュアブル錠、発泡錠等を含む）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤等を含む）、散剤、トローチ剤、シロップ剤等による経口投与が挙げられる。
このような種々の剤型の製剤は、本発明の小麦アルブミン、又は他の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、保存剤、増粘剤、流動性改善剤、嬌味剤、発泡剤、香料、被膜剤、希釈剤等や、小麦アルブミン以外の薬効成分を適宜組み合わせて調製することができる。
なかでも、好ましい剤型は経口投与用の固形製剤であり、錠剤が好ましい。

【0022】

上記食品の形態としては、固形、半固形又は液状であり得、例えば、清涼飲料水、茶系飲料、コーヒー飲料、果汁飲料、炭酸飲料、ゼリー、ウエハース、ビスケット、パン、麺、ソーセージ等の飲食品や栄養食等の各種食品組成物の他、さらには、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物が挙げられる。なかでも、固形製剤が好ましく、錠剤がより好ましい。

【0023】

種々の形態の食品は、小麦アルブミン、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、ｐＨ調整剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、流動性改善剤、発泡剤、香科、調味料、小麦アルブミン以外の有効成分等を適宜組み合わせて調製することができる。

【0024】

上記飼料の形態としては、好ましくはペレット状、フレーク状又はマッシュ状であり、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、犬、猫、小鳥等に用いるペットフード等が挙げられる。

【0025】

飼料は、小麦アルブミン、又は他の飼料材料、例えば、肉類、蛋白質、穀物類、ぬか類、粕類、糖類、野菜、ビタミン類、ミネラル類、ゲル化剤、保型剤、ｐＨ調整剤、調味料、防腐剤、栄養補強剤等を適宜組み合わせて常法により調製することができる。

【0026】

上記製剤における小麦アルブミンの含有量は、好ましくは５質量％以上、より好ましくは１０質量％以上、更に好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは３０質量％以上であり、また、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは６０質量％以下、更に好ましくは５５質量％以下、更に好ましくは５０質量％以下である。
また、製剤全質量中の０．１９小麦アルブミンの含有量は、１質量％以上、好ましくは２質量％以上、更に好ましくは５質量％以上であり、また、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、更に好ましくは１３質量％以下である。

【0027】

本発明の製剤の投与量又は摂取量は、投与又は摂取対象者の体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得るが、通常、成人１人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、小麦アルブミンとして、好ましくは０．１ｇ以上であり、また、好ましくは７．５ｇ以下である。
また、通常、成人１人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、０．１９小麦アルブミンとして、好ましくは０．０２ｇ以上であり、また、好ましくは２ｇ以下である。
本発明では斯かる量を１日に１回〜複数回で投与又は摂取するのが好ましい。

【0028】

上記製剤は、任意の計画に従って投与又は摂取され得る。
投与又は摂取期間は特に限定されず、単回投与又は摂取でもよく、反復・連続して投与又は摂取してもよい。反復・連続して投与又は摂取する場合は、５日間以上連続して投与又は摂取することがより好ましく、１５日間以上連続して投与又は摂取することが更に好ましい。

【0029】

投与又は摂取対象者としては、夜間の食後血糖値の上昇の抑制を必要とする若しくは希望するヒト又は非ヒト動物等であれば特に限定されない。対象の好ましい例として、２１時以降の夜遅くの食事習慣がある者が挙げられる。また、ＨｂＡ１ｃ値が低い（≦５．７）健常成人において夜間と朝とで食後血糖推移に差が大きく認められ、夜間の食後血糖値が上昇しやすい傾向が見られたため、対象の好ましい例として、ＨｂＡ１ｃ値が低い（≦５．７）健常成人や単純性肥満者の予備軍が挙げられる。
本発明の製剤は、効果を有効に発揮する点から、夜間における摂食（摂餌）時又は摂食（摂餌）前に投与又は摂取することが好ましい。より好ましくは夜間における摂食（摂餌）時又は摂食（摂餌）前３０分以内の投与又は摂取であり、更に好ましくは夜間における摂食（摂餌）時又は摂食（摂餌）前１分から１０分以内の投与又は摂取である。小麦アルブミンを夜間に投与又は摂取する方が、朝・昼間に投与又は摂取するよりも効果的である。
摂食（摂餌）の内容としては、特に限定されないが、糖質を含む食事又は餌が好ましい。糖質は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類があり、例えば、米飯、澱粉、小麦粉、砂糖、果糖、ブドウ糖、グリコーゲン等が挙げられる。

【実施例】

【0030】

試験例１ 夜間食後血糖値に及ぼす小麦アルブミンの影響
〔試験食及び対照食〕
小麦アルブミンとして「小麦アルブミンＮＡ−１」（日清ファルマ（株）製、０．１９小麦アルブミン含有量２５質量％）を用い、表１に記載の配合組成で原料成分を混合した。次に単発式打錠機（ＲＩＫＥＮ社製）を用いてチュアブル錠（１１００ｍｇ／錠）を得た。

【0031】

【表1】

【0032】

〔試験概要〕
（１）被験者及び方法
健常成人男性２０名（空腹時平均血糖値９２ｍｇ／ｄＬ）を対象とし、無作為化割付二
重盲検プラセボ対照交叉比較試験を実施した。本試験は、５日間以上の休止期間を設け、試験食及び対照食を無作為の順序で単回摂取し、検証を行う試験である。
被験者は、前日は２１時までに夕食を摂取、２１時以降は水のみ摂取可能とした。
試験当日は、起床後、８時に朝食（５９３ｋｃａｌ）、１２時に昼食（６９４ｋｃａｌ）、２２時に夕食（６１６ｋｃａｌ、タンパク質：脂質：糖質比＝７：１１：８１）を摂取し、０時３０分就寝とした。１９時以降は水の自由摂取を禁止とし、夕食時に１５０ｍＬ、採血後に各５０ｍＬずつを摂取可能とした。夕食開始３分前に、小麦アルブミン群は試験食を、また、プラセボ群は対照食を、それぞれ３錠ずつを水なしで噛んで摂取した。
夕食前の２１時３０分（０時間）から、夕食後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、９時間に採血を行った。
翌朝６時３０分の起床を経て、７時３０分に規定の朝食（６１６ｋｃａｌ、タンパク質：脂質：糖質比＝７：１１：８１）を摂取し、朝食前の７時（０時間）から、朝食後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間に採血を行った（朝食前の試験食又は対照食の摂取はなし）。

【0033】

有意差の検定は、統計解析ソフト（Ｄｒ．ＳＰＳＳ，ＩＢＭ Ｉｎｃ．）を使用し、食後血糖値（０〜２時間）の最大濃度増加量（ΔＣｍａｘ、０時間からの増加量で最も高い
値）および増加分曲線下面積（ｉＡＵＣ、０時間からの変化量における曲線下面積）について２群間の比較を対応のあるｔ検定で解析した（＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１，＊＊＊ｐ＜０．００１）。得られた数値は平均値±標準誤差で示した。

【0034】

（２）結果
プラセボ群における夜間と朝の食後血糖値の変動を図１に、血中インスリン濃度の変動を図２に示す。
その結果、夜間の食後２時間血糖値は、朝の食後２時間血糖値と比較して有意に高く、夜遅くの食事後は血糖が上昇しやすいことが確認された。
また、血糖は夜間が、インスリンは朝が有意に高く、食事の時間帯によって糖代謝が異なることが示唆された。

【0035】

プラセボ群における食後血糖値の変動について、ＨｂＡ１ｃが中央値（５．７％）より高い層（ＨｂＡ１ｃ５．７％超６．５％未満）と低い層（ＨｂＡ１ｃ５．２％以上５．７％以下）の比較を行なった。
その結果、図３に示すように、食後２時間の血糖ｉＡＵＣにおいて、夜間、朝ともにＨｂＡ１ｃが高い層は高値を示したものの、ＨｂＡ１ｃが高い層と低い層とで夜間は有意差がなく、朝は有意差を示した。これはＨｂＡ１ｃが低い層においても、夜間は高い層との差が見えにくくなることを示唆するものである。このデータからも、健常人であっても夜間は食後血糖が上昇しやすい傾向があると考えられた。なお、ＨｂＡ１ｃが高い層において、夜間の食後血糖と朝の食後血糖との間には有意差は認められなかった（データは示さず）。

【0036】

小麦アルブミン群とプラセボ群における夜間の食後血糖値の変動を図４に示す。
その結果、食後２時間のΔＣｍａｘ及びｉＡＵＣにおいて、小麦アルブミン群がプラセ
ボ群と比較して有意に低い結果を示した。

【0037】

また、血中インスリン濃度の変動を図５に示す。
その結果、食後２時間のΔＣｍａｘ及びｉＡＵＣにおいて、小麦アルブミン群がプラセ
ボ群と比較して有意に低い結果を示した。
これらの結果から、小麦アルブミンは、夜間の食後血糖値の上昇を抑えることが確認された。また、小麦アルブミンは、食後の血中インスリン濃度の上昇を抑えることも確認された。

【0038】

試験例２ 朝と夜の小麦アルブミンの食後血糖値への効果の比較
〔試験食及び対照食〕
試験例１と同じチュアブル錠（１１００ｍｇ／錠）を用いた。

【0039】

〔試験概要〕
（１）被験者及び方法
健常成人男女４名（空腹時平均血糖値８９ｍｇ／ｄＬ）を対象とし、無作為化割付二重盲検プラセボ対照交叉比較法にて、朝食摂取後の血糖値の推移を観察した。当該方法は、５日間以上の休止期間を設け、試験食及び対照食を無作為の順序で単回摂取し、検証を行う試験法である。
また、試験例１の被験者２０名のうち、空腹時平均血糖値が同等となるよう空腹時血糖値が低い順に選択した健常成人男性８名（空腹時平均血糖値８９ｍｇ／ｄＬ）の夕食摂取後
の血糖値の推移を解析した。
いずれの試験の場合も被験者らは１０時間以上の絶食後、同等の負荷食（６１６ｋｃａｌ、タンパク質：脂質：糖質比＝７：１１：８１）を摂取し、その摂取開始３分前に、小麦アルブミン群は試験食を、また、プラセボ群は対照食を、それぞれ３錠ずつを水なしで噛んで摂取した。朝食後の血糖値の推移観察においては、朝食を９時に負荷した。採血は、いずれも食前(０時間）、食後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間に行った。食後血糖値（０〜２時間）の増加分曲線下面積（ｉＡＵＣ、０時間からの変化量における曲線下面積）を求めた。得られた数値は平均値±標準誤差で示した。

【0040】

朝食後と夕食後の血糖値の上昇に対する小麦アルブミンの効果の比較は、朝食後、および夕食後それぞれ、プラセボ群に対する小麦アルブミン群の血糖値の推移を比較することで検討した。

【0041】

有意差の検定は、統計解析ソフト（Ｄｒ．ＳＰＳＳ，ＩＢＭ Ｉｎｃ．）を使用し、食後血糖値（０〜２時間）の増加分曲線下面積（ｉＡＵＣ）について２群間の比較を対応のあるｔ検定で解析した（＊ｐ＜０．０５）。

【0042】

（２）結果
図６に示すとおり、小麦アルブミン群の食後２時間のｉＡＵＣは、プラセボ群を１００％とした場合、朝食後で９７．０％であったのに対して、夕食後は８２．３％で有意に低かった。このことより、小麦アルブミンによる夜間の食後血糖値の上昇を抑制する作用は、朝食後の血糖値の上昇を抑制する作用より高く、小麦アルブミンを夜間に摂取する方が、朝や昼間に摂取するよりも効果的であることが確認された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】