特許 6843498 錠剤、固体分散体顆粒及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6843498

(24)【登録日】2021年2月26日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】錠剤、固体分散体顆粒及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20210308BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/02

   A61K9/20

   A61K31/4422

   A61K47/38

【請求項の数】11

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2015-202689(P2015-202689)

(22)【出願日】2015年10月14日

(65)【公開番号】特開2017-75106(P2017-75106A)

(43)【公開日】2017年4月20日

【審査請求日】2018年7月13日

【審判番号】不服2019-17571(P2019-17571/J1)

【審判請求日】2019年12月25日

(73)【特許権者】

【識別番号】513001606

【氏名又は名称】ＥＡファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100165179

【弁理士】

【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡

(74)【代理人】

【識別番号】100106574

【弁理士】

【氏名又は名称】岩橋 和幸

(74)【代理人】

【識別番号】100181722

【弁理士】

【氏名又は名称】春田 洋孝

(72)【発明者】

【氏名】小川 憲一

(72)【発明者】

【氏名】樋口 祐幸

(72)【発明者】

【氏名】草田 航

【合議体】

【審判長】 藤原 浩子

【審判官】 小川 知宏

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１５−３９１５号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−３２１７２６号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４０３４６号公報（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K47/00-47/69,A61K9/20-9/46,A61K31/4422

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＭＥＤＬＩＮＥ，ＥＭＢＡＳＥ，ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ，ＪＭＥＤＰｌｕｓ，ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体顆粒を含み、
前記水溶性高分子物質が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上であり、前記医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩である、
錠剤。

【請求項2】

試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上である、請求項１に記載の錠剤。

【請求項3】

錠剤硬度が２６０Ｎ以上である、請求項１又は２に記載の錠剤。

【請求項4】

前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項5】

前記医薬有効成分の含有量が１錠あたり５ｍｇ以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項6】

粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有し、
前記水溶性高分子物質が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上であり、前記医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩である、
固体分散体顆粒。

【請求項7】

打錠して２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上である、請求項６に記載の固体分散体顆粒。

【請求項8】

前記医薬有効成分の含有量が前記錠剤１錠あたり５ｍｇ以上である、請求項７に記載の固体分散体顆粒。

【請求項9】

前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の固体分散体顆粒。

【請求項10】

粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを主成分として含有する粉末と、水溶性高分子物質及び医薬有効成分を含有する結合液とを混合し、撹拌造粒機で造粒する工程を備え、
前記水溶性高分子物質が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上であり、前記医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩である、
固体分散体顆粒の製造方法。

【請求項11】

前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１０に記載の固体分散体顆粒の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、錠剤、固体分散体及びその製造方法、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びその評価方法に関する。

【背景技術】

【0002】

従来、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む錠剤が知られている。例えば、特許文献１には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、ヒプロメロースフタル酸エステルと、１，４−ジヒドロピリジン誘導体とを含有する固体分散体顆粒を含む錠剤が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許第５３２０７５９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む錠剤は、医薬有効成分の溶出速度向上の点で改良の余地があった。

【0005】

そこで、本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含むにもかかわらず、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を提供することを目的とする。本発明はまた、上記錠剤の材料となる固体分散体及びその製造方法、並びに、上記錠剤又は上記固体分散体の材料となるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びその評価方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は以下の通りである。
［１］粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む、錠剤。
［２］試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上である、［１］に記載の錠剤。
［３］錠剤硬度が２６０Ｎ以上である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］前記医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］前記医薬有効成分の含有量が１錠あたり５ｍｇ以上である、［１］〜［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体。
［８］打錠して２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上である、［７］に記載の固体分散体。
［９］前記医薬有効成分の含有量が前記錠剤１錠あたり５ｍｇ以上である、［８］に記載の固体分散体。
［１０］前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステルである、［７］〜［９］のいずれかに記載の固体分散体。
［１１］前記医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩である、［７］〜［１０］のいずれかに記載の固体分散体。
［１２］粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを主成分として含有する粉末と、水溶性高分子物質及び医薬有効成分を含有する結合液とを混合し、撹拌造粒機で造粒する工程を備える、固体分散体の製造方法。
［１３］粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が下記式（３）を満たす、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム。
Ｄ９０／Ｄ１０＝（Ｌ−６３．５）／Ｋ （３）
［式（３）中、Ｌは前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合の９０分後の前記医薬有効成分の溶出率（％）を示し、Ｋは０．４７〜４．７の実数を示す。］
［１４］前記Ｄ９０／Ｄ１０が４以上である、［１３］に記載のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム。
［１５］前記水溶性高分子物質がヒプロメロースフタル酸エステルである、［１３］又は［１４］に記載のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム。
［１６］［１］〜［６］のいずれかに記載の錠剤又は［７］〜［１１］のいずれかに記載の固体分散体の製造用である、［１３］〜［１５］のいずれかに記載のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム。
［１７］メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの粒度分布を測定する工程と、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む錠剤の溶出試験を行う工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法。
［１８］メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをトルクメーター付撹拌造粒機で撹拌し、所定時間撹拌後の主軸最大電流値を測定する測定工程と、前記主軸最大電流値に基づいて、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを評価する工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含むにもかかわらず、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を提供することができる。また、上記錠剤の材料となる固体分散体及びその製造方法、並びに、上記錠剤又は上記固体分散体の材料となるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びその評価方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ９０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。

【図2】メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ５０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。

【図3】メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを造粒した場合の主軸最大電流値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0009】

［錠剤］
１実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む錠剤を提供する。本実施形態の錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上であってもよい。また、本実施形態の錠剤は、錠剤硬度が２６０Ｎ以上であってもよい。

【0010】

本実施形態の錠剤によれば、錠剤硬度を高く設定することにより、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体顆粒を含むにもかかわらず、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を提供することができる。

【0011】

従来、錠剤硬度が高くなると医薬有効成分の溶出速度が遅くなると考えられていた。これに対し、本実施形態の錠剤は、錠剤硬度が高いにもかかわらず医薬有効成分の溶出速度が速い。

【0012】

ここで、溶出速度が速いとは、より具体的には、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の医薬有効成分の溶出率が６５％以上、例えば７０％以上、例えば７５％以上、例えば８０％以上であることを意味する。

【0013】

溶出試験は、第十六改正日本薬局方に記載された溶出試験法（パドル法）にしたがって実施することができる。

【0014】

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、以下の化学式（Ｆ１）で表される化合物であってもよい。化学式（Ｆ１）で表される化合物は、明確な構造を有していないため、構造式で表すことができない。無定形構造を有しており、多孔質で比表面積が大きく、吸油性に優れる物質であることが知られている。
Ａｌ_２Ｏ_３・ＭｇＯ・１．７ＳｉＯ_２・７Ｈ_２Ｏ （Ｆ１）

【0015】

水溶性高分子物質としては、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース類及びその誘導体；ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシルビニルポリマー等の合成高分子；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム等の天然高分子；及び糖類等が挙げられる。水溶性高分子物質は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

【0016】

本実施形態の錠剤は、医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩であってもよい。シルニジピンは、（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボキシレートであり、その薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（例えば塩酸塩）等が挙げられる。

【0017】

本実施形態の錠剤は、医薬有効成分として複数の成分を含有していてもよい。すなわち、本実施形態の錠剤は合剤であってもよい。シルニジピン又はその薬学的に許容される塩以外の医薬有効成分としては、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、テルミサルタン、オルメサルタン メドキソミル、イルベサルタン、アジルサルタン及びこれらの薬学的に許容される塩等が挙げられる。

【0018】

上記の医薬有効成分の含有量は１錠あたり５ｍｇ以上であってもよく、１０ｍｇ以上であってもよく、２０ｍｇ以上であってもよい。錠剤中の医薬有効成分の含有量が多いと、医薬有効成分の溶出速度が遅くなる傾向にある。しかしながら、本実施形態の錠剤によれば、医薬有効成分の含有量が上記の量であっても十分な溶出速度を達成することができる。

【0019】

ここで、十分な溶出速度とは、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の医薬有効成分の溶出率が６５％以上、例えば７０％以上、例えば７５％以上、例えば８０％以上であることを意味する。

【0020】

本明細書において、粒度分布は、動的光散乱法、レーザー回折・散乱法、画像イメージング法等のいずれの方法によって測定してもよい。例えば、乾式レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置で測定してもよい。

【0021】

本実施形態の錠剤は、医薬有効成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水溶性高分子物質以外にも、薬学上許容される適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含んでいてもよい。

【0022】

賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖等の糖類、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン等のデンプン類、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩類、結晶セルロース等が挙げられる。

【0023】

結合剤としては、例えば、部分けん化ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、アラビアゴム、デンプン類等が挙げられる。

【0024】

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。

【0025】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油、タルク等が挙げられる。

【0026】

滑沢剤は、医薬有効成分、賦形剤等中に予め添加しておき、医薬有効成分、賦形剤等と滑沢剤との混練物を打錠するようにしてもよく（このような錠剤の製造方法は、内部滑沢法と称される）、また、医薬有効成分、賦形剤等中には添加せずに、杵や臼の表面に滑沢剤を噴霧して、表面に滑沢剤層を有する杵や臼を用いて、医薬有効成分、賦形剤等の混練物を打錠するようにしてもよい（このような錠剤の製造方法は、外部滑沢法と称される）。また、コーティング法としては、慣用のコーティング法であれば、種々のコーティング法を用いることができ、例えば、パン（あるいはドラム）コーティング法や流動コーティング法等を用いることができる。このようなコーティングの膜厚は、例えば１０〜１５０μｍ程度であってもよい。

【0027】

［固体分散体］
１実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を提供する。本実施形態の固体分散体は、打錠して２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上であってもよい。また、本明細書において、固体分散体は固体分散体顆粒であってもよい。また、水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。

【0028】

本実施形態の固体分散体は、打錠して高い錠剤硬度を有する錠剤を製造した場合に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含むにもかかわらず、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を提供することができる。上記の錠剤は、医薬有効成分の含有量が１錠あたり５ｍｇ以上であるものであってもよい。また、上記の錠剤が含有する医薬有効成分の上限としては、例えば１錠あたり２０ｍｇが挙げられる。

【0029】

本実施形態の固体分散体は、医薬有効成分がシルニジピン又はその薬学的に許容される塩であってもよい。また、本実施形態の錠剤は、医薬有効成分として複数の成分を含有していてもよい。本実施形態の固体分散体が含有する医薬有効成分としては、上述したものと同様のものを挙げることができる。

【0030】

［固体分散体の製造方法］
１実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを主成分として含有する粉末と、水溶性高分子物質及び医薬有効成分を含有する結合液とを混合し、撹拌造粒機で造粒する工程を備える、固体分散体の製造方法を提供する。なお、本明細書において、Ｄ１０とは、粒度分布において、粒径が小さい側からの体積累積が１０％に相当する粒径を意味する。同様に、Ｄ９０とは、粒度分布において、粒径が小さい側からの体積累積が９０％に相当する粒径を意味する。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。

【0031】

別の実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ５０／Ｄ１０が２以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを主成分として含有する粉末と、水溶性高分子物質及び医薬有効成分を含有する結合液とを混合し、撹拌造粒機で造粒する工程を備える、固体分散体の製造方法を提供する。なお、本明細書において、Ｄ５０とは、粒度分布において、粒径が小さい側からの体積累積が５０％に相当する粒径を意味する。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。

【0032】

上記実施形態の製造方法によれば、錠剤を製造した場合に医薬有効成分の溶出速度が速い、固体分散体を製造することができる。上記の錠剤は、医薬有効成分の含有量が１錠あたり５ｍｇ以上であるものであってもよい。

【0033】

本実施形態の製造方法において、医薬有効成分は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩であってもよい。固体分散体に含有させる医薬有効成分としては、上述したものと同様のものを挙げることができる。

【0034】

［メタケイ酸アルミン酸マグネシウム］
１実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が下記式（３）を満たす、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを提供する。式（３）中、Ｌは前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合の９０分後の前記医薬有効成分の溶出率（％）を示し、Ｋは０．４７〜４．７の実数を示す。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。
Ｄ９０／Ｄ１０＝（Ｌ−６３．９）／Ｋ （３）

【0035】

本実施形態のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、錠剤を製造した場合の医薬有効成分の溶出速度が式（３）を満たす。したがって、本実施形態のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを材料に用いることにより、所望の範囲の医薬有効成分の溶出速度を示す錠剤を製造することができる。

【0036】

上記のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ９０／Ｄ１０は４以上であってもよい。Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを材料に用いることにより、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を製造することができる。

【0037】

１実施形態において、本発明は、粒度分布において、Ｄ５０／Ｄ１０が下記式（４）を満たす、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを提供する。式（４）中、Ｌは前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤を製造し、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を前記錠剤について行った場合の９０分後の前記医薬有効成分の溶出率（％）を示し、Ｋ’は１．０〜４．７の実数を示す。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。
Ｄ５０／Ｄ１０＝（Ｌ−６４．３）／Ｋ’ （４）

【0038】

本実施形態のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、錠剤を製造した場合の医薬有効成分の溶出速度が式（４）を満たす。したがって、本実施形態のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを材料に用いることにより、所望の範囲の医薬有効成分の溶出速度を示す錠剤を製造することができる。

【0039】

上記のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ５０／Ｄ１０は２以上であってもよい。Ｄ５０／Ｄ１０が２以上であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを材料に用いることにより、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を製造することができる。

【0040】

上記のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、上述した錠剤又は固体分散体の製造用であるということもできる。

【0041】

［メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法］
１実施形態において、本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの粒度分布を測定する工程と、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含む錠剤の溶出試験を行う工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法を提供する。本実施形態の評価方法は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの粒度分布を測定する工程と、前記粒度分布において、Ｄ９０／Ｄ１０が４以上であった場合に、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上になると判断する工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法であってもよい。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。

【0042】

別の実施形態において、本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの粒度分布を測定する工程と、前記粒度分布において、Ｄ５０／Ｄ１０が２以上であった場合に、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上になると判断する工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法を提供する。水溶性高分子物質としては上述したものと同様のものが挙げられる。

【0043】

本実施形態の評価方法によれば、対象のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いて錠剤を製造した場合に、医薬有効成分の溶出速度が所定の値を達成できるか否かを、実際に錠剤を製造することなく予測することができる。

【0044】

１実施形態において、本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをトルクメーター付撹拌造粒機で撹拌し、所定時間撹拌後の主軸最大電流値を測定する測定工程と、前記主軸最大電流値に基づいて、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを評価する工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法を提供する。本実施形態の評価方法は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをトルクメーター付撹拌造粒機で撹拌し、所定時間撹拌後の主軸最大電流値を測定する測定工程と、前記主軸最大電流値に基づいて、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上になるか否かを判断する判断工程と、を備える、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価方法を提供する。

【0045】

上記実施形態の評価方法は、測定工程が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１７．５ｇをトルクメーター付撹拌造粒機に投入し、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを２分間撹拌し、撹拌後の前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムに、マクロゴール４００ ３．３３質量部、ヒプロメロースフタル酸エステル１９．０４質量部、メタノール５７．８質量部及びジクロルメタン５７．８質量部を含有する結合液２６ｇを添加して、更に１２分間撹拌後の主軸最大電流値を測定する工程であり、判断工程が、主軸最大電流値が０．０４８Ａ以上であった場合に、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、前記ヒプロメロースフタル酸エステルと、前記医薬有効成分とを含有する固体分散体顆粒を含み、２６０Ｎ以上の錠剤硬度を有する錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後の前記医薬有効成分の溶出率が６５％以上になると判断する工程であってもよい。

【0046】

測定工程で測定する主軸最大電流値は、０．０３Ａ以上であってもよく、０．０４５Ａ以上であってもよく、０．１Ａ以上であってもよい。トルクメーター付撹拌造粒機としては、例えば、井元製作所社製の商品名「ＰａｌｍＸｅｒ」が挙げられる。トルクメーター付撹拌造粒機としてＰａｌｍＸｅｒ（商品名、井元製作所社製）を用いる場合、測定工程で測定する主軸最大電流値は、０．４８Ａ以上であってもよく、０．１Ａ以上であってもよく、０．１２５Ａ以上であってもよい。

【0047】

本実施形態の評価方法によれば、対象のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いて錠剤を製造した場合に、医薬有効成分の溶出速度が所定の値を達成できるか否かを、実際に錠剤を製造することなく予測することができる。

【実施例】

【0048】

以下、実験例により本発明を説明するが、本発明は以下の実験例に限定されるものではない。

【0049】

＜メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの評価＞
［Ｄ９０／Ｄ１０の測定］
ロット１〜５のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを準備し、乾式レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（型式「ＬＡ−９５０Ｓ２」、株式会社堀場製作所製）でそれぞれ粒度分布を測定した。続いて、粒度分布の測定結果に基づいて、Ｄ９０／Ｄ１０の値をそれぞれ算出した。結果を表１に示す。

【0050】

［Ｄ５０／Ｄ１０の測定］
Ｄ９０／Ｄ１０の測定と同様にして、ロット１〜５のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ５０／Ｄ１０の値をそれぞれ算出した。結果を表１に示す。

【0051】

［造粒した場合の撹拌造粒機の主軸最大電流値の測定］
続いて、ロット１〜５のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをトルクメーター付撹拌造粒機（商品名「ＰａｌｍＸｅｒ」、井元製作所社製）で造粒し、所定時間撹拌後の主軸最大電流値を測定した。

【0052】

具体的には、まず、各ロットのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムそれぞれ１７．５ｇをトルクメーター付撹拌造粒機に投入し、２分間撹拌した。続いて、撹拌後のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに、マクロゴール４００ ３．３３質量部、ヒプロメロースフタル酸エステル１９．０４質量部、メタノール５７．８質量部及びジクロルメタン５７．８質量部を含有する結合液２６ｇを添加して、更に１２分間撹拌後の主軸最大電流値を測定した。測定した結果を表１に示す。

【0053】

【表1】

【0054】

＜錠剤の製造＞
［実施例１］
（Ａ顆粒の製造）
１錠あたり、シルニジピン１０．０ｍｇ、マクロゴール４００ ７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｍｇをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒１８０ｍｇに溶解した溶液を、上記ロット１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１１０．０ｍｇ、適量の乳糖、結晶セルロース３１．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２５ｍｇに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去して実施例１の固体分散体顆粒（Ａ顆粒）２４８ｍｇを製造した。

【0055】

（Ｂ顆粒の製造）
１錠あたり、シルニジピン１０．０ｍｇ、マクロゴール４００ ７ｍｇ、ヒプロメロースフタル酸エステル４０．０ｍｇをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒２４２ｍｇに溶解した溶液を、上記ロット１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１１０．０ｍｇ、適量の乳糖、結晶セルロース３１．４ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２５．０ｍｇに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去して実施例１の固体分散体顆粒（Ｂ顆粒）２４８ｍｇを製造した。

【0056】

（錠剤の製造）
上記Ａ顆粒及びＢ顆粒を３：７の質量比で混合し、１錠あたりステアリン酸マグネシウム２ｍｇとタルク２ｍｇを加えて打錠することにより、１錠あたり２０ｍｇのシルニジピンを含有する、実施例１の錠剤（素錠）（１錠あたり５００ｍｇ）を製造した。錠剤の形状は分割するための割線を有する楕円形とした。

【0057】

［実施例２〜４、比較例１］
ロット１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの代わりに、それぞれロット２、ロット３、ロット４、ロット５のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用した以外は実施例１と同様にして、それぞれ実施例２、実施例３、実施例４、比較例１の固体分散体顆粒（Ａ顆粒）、固体分散体顆粒（Ｂ顆粒）及び錠剤を製造した。

【0058】

＜錠剤の評価＞
上記実施例１〜４、比較例１の錠剤について、錠剤硬度及びシルニジピンの溶出速度を測定した。

【0059】

（錠剤硬度）
錠剤硬度計（岡田精工社製、ＴＳ−５０Ｎ又はＴＳ−７５Ｎ）を用いて、各錠剤の長軸方向に圧力をかけ、錠剤硬度を測定した。１０錠の錠剤について錠剤硬度を測定し、その平均値を錠剤硬度とした。結果を表２に示す。

【0060】

（溶出速度）
第十六改正日本薬局方に記載された溶出試験法（パドル法）にしたがって、シルニジピンの溶出速度を測定した。測定条件は以下の通りとした。結果を表２に示す。
（溶出速度の測定条件）
試験液：０．１％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０・ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
試験液温度：３７±０．５℃
溶出率（％）：９０分後のシルニジピンの溶出率を測定

【0061】

【表2】

【0062】

＜Ｄ９０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係＞
図１は、上記のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ９０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。Ｄ９０／Ｄ１０の値と錠剤の溶出率との間には正の相関が認められ、溶出率をｙ、Ｄ９０／Ｄ１０をｘとした場合に下記式（５）が成り立つことが示された。式（５）において、相関係数（Ｒ^２）は０．７４８であった。
ｙ＝０．９７２６ｘ＋６３．５４１ （５）

【0063】

ここで、式（５）で表される直線の傾きをＫに、溶出率をＬに置き換えて変形すると式（３）が得られる。
Ｄ９０／Ｄ１０＝（Ｌ−６３．５）／Ｋ （３）

【0064】

Ｄ９０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係について、同様の検討を多数行った結果、式（３）におけるＫが０．４７〜４．７の範囲にあると、錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率が６５％以上となる傾向が認められた。

【0065】

＜Ｄ５０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係＞
図２は、上記のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのＤ５０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。Ｄ５０／Ｄ１０の値と錠剤の溶出率との間には正の相関が認められ、溶出率をｙ、Ｄ５０／Ｄ１０をｘとした場合に下記式（６）が成り立つことが示された。式（６）において、相関係数（Ｒ２）は０．７３８３であった。
ｙ＝１．７４７８ｘ＋６３．２９１ （６）

【0066】

ここで、式（６）で表される直線の傾きをＫ’に、溶出率をＬに置き換えて変形すると式（４）が得られる。
Ｄ５０／Ｄ１０＝（Ｌ−６３．３）／Ｋ’ （４）

【0067】

Ｄ５０／Ｄ１０の値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係について、同様の検討を多数行った結果、式（４）におけるＫ’が１．０〜４．７の範囲にあると、錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率が６５％以上となる傾向が認められた。

【0068】

＜主軸最大電流値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係＞
図３は、上記の主軸最大電流値と錠剤（２０ｍｇ錠）の溶出率との関係をプロットしたグラフである。主軸最大電流値と錠剤の溶出率との間には正の相関が認められ、溶出率をｙ、主軸最大電流値をｘとした場合に下記式（７）が成り立つことが示された。式（７）において、相関係数（Ｒ^２）は０．７３０６であった。
ｙ＝６４．６４１ｘ＋６１．９２２ （７）

【産業上の利用可能性】

【0069】

本発明によれば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、水溶性高分子物質と、医薬有効成分とを含有する固体分散体を含むにもかかわらず、医薬有効成分の溶出速度が速い錠剤を提供することができる。また、上記錠剤の材料となる固体分散体及びその製造方法、並びに、上記錠剤又は上記固体分散体の材料となるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びその評価方法を提供することができる。

【図1】

【図2】

【図3】