特許 6843767 抗がん剤としての三環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6843767

(24)【登録日】2021年2月26日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】抗がん剤としての三環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20210308BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20210308BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/547 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/683 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 101

   C07D471/14 102

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   C07F9/6561 ZCSP

   A61K31/4375

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/46

   A61K31/496

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K31/547

   A61K31/554

   A61K31/675

   A61K31/683

   A61P1/04

   A61P1/16

   A61P1/18

   A61P7/00

   A61P11/00

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】20

【全頁数】466

(21)【出願番号】特願2017-559003(P2017-559003)

(86)(22)【出願日】2016年5月11日

(65)【公表番号】特表2018-515525(P2018-515525A)

(43)【公表日】2018年6月14日

(86)【国際出願番号】US2016031707

(87)【国際公開番号】WO2016183118

(87)【国際公開日】20161117

【審査請求日】2019年5月10日

(31)【優先権主張番号】62/159,991

(32)【優先日】2015年5月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】15/150,492

(32)【優先日】2016年5月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】デレク・ジェイ・ノリス

(72)【発明者】

【氏名】ウェイン・バッカロ

(72)【発明者】

【氏名】ミッケル・ブイ・デベネデット

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・ピー・デグナン

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ・ブイ・デルッカ

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー・エイ・デスカス

(72)【発明者】

【氏名】ウェン−チン・ハン

(72)【発明者】

【氏名】ゴッドウィン・クワメ・クミ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ディ・シュミッツ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・イー・スターレット・ジュニア

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・ディ・ヒル

(72)【発明者】

【氏名】ホン・ホアン

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／１１０２６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／１３１００５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１６４５９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３４２３２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／００−４７１／２２

Ｃ０７Ｄ ５１９／００−５１９／０６

Ｃ０７Ｆ ９／００−９／９４

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_３は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^４、ＣＮまたはハロゲンであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項2】

式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項3】

式（ＩＩ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項4】

式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ａは

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項5】

式：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項6】

式：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項7】

Ａが

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

式：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項9】

Ａが

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

式：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項11】

Ａが

【化19】

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である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

式：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり；
ＸおよびＹは、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択されるものであって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはハロであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、置換されてもよい、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員モノまたはアザビシクロヘテロシクリル、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であって、前記各基の任意の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール；炭素原子ならびにＮおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロシクリル；ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、ニトロ、シアノ、またはカルボキシであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、アリール−ＳＯ_２、またはヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
前記ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、各々、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_２から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−１０員単環またはアザビシクロ環を意味する］
で示される請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項13】

Ａが

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

以下の群：
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−エトキシ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン；
［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］メタノール；
２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール；
１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝メタノール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン；または
２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール；
より選択される請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む、組み合わせ医薬品。

【請求項17】

請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ブロモドメインの阻害剤。

【請求項18】

１または複数の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、がんの治療剤。

【請求項19】

がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんである、請求項１８に記載の治療剤。

【請求項20】

がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである、請求項１９に記載の治療剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、全内容が出典を明示することで本明細書に組み込まれる、２０１５年５月１２日付け出願の米国仮特許出願番号６２／１５９,９９１、および２０１６年５月１０日付け出願の米国特許出願番号１５／１５０,４９２から由来の優先権を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、新規な三環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、例えば特定のがんの治療または予防のためのその使用方法、ならびに療法におけるその使用を提供する。

【背景技術】

【0003】

真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化される。二本鎖ＤＮＡの長鎖をヒストンタンパク質のオクトマーの回りに巻き付けヌクレオソームを形成する。次に、この基本単位は、ヌクレオソームを集め、折りたたむことでさらに圧縮され、高度に圧縮したクロマチン構造を形成する。一定の範囲で圧縮の異なる状態とすることも可能であり、この構造の気密性は細胞周期の間で変化し、細胞分裂の過程で最も密集した状態となる。最近では、クロマチン鋳型が、エピジェネティック制御と称される、基本的に重要な一連の遺伝子調節機構を形成するとの認識がある。ヒストンおよびＤＮＡに対して広範囲に及ぶ特異的な化学修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化およびＳＵＭＯ化など）を施すことで、エピジェネティックレギュレーターはゲノムの構造、機能およびアクセス性をモジュレートし、それが遺伝子発現にて非常に大きな衝撃を付与することとなる。

【0004】

修飾は静電気を変化させることでＤＮＡとヒストンオクトマーの相関性を緩めるため、ヒストンのアセチル化が遺伝子転写の活性化と関連付けられるのが最も一般的である。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合し、そのエピジェネティックコードを読み解く。ブロモドメインは、アセチル化レジン残基と共通してであるが、ヒストンとの関連で独占的でなく結合する、タンパク質内にある小型（約１１０個のアミノ酸）の他とは異なるドメインである。ブロモドメインを持つタンパク質であると認識されている約５０種のタンパク質のファミリーがあり、それらは細胞内で一連の機能を有する。ブロモドメインを持つタンパク質のＢＥＴファミリーは、タンデムブロモドメインを有する４種のタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、それらは近接している２つのアセチル化レジン残基と結合し、その相互作用の特異性を増大させる能力を有する。

【0005】

ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、活動的に転写される遺伝子と一緒にヒストンと交わり、転写伸長を容易にすることと関連付けられる可能性があると報告されており（Leroyら、Mol. Cell. 2008 30 (1) : 51-60）、一方でＢＲＤ４はｐＴＥＦ−Ｉ３複合体を誘導性遺伝子に補充し、ＲＮＡポリメラーゼのリン酸化および転写出力の強化が得られることと関連しているようである（Hargreavesら、Cell, 2009 138 (1)：1294145）。ファミリのすべての構成員は、細胞周期の局面を制御または遂行するにおいて何らかの機能があり、細胞分裂の間に染色体と複合したままであることが明らかにされ、エピジェネティック記憶の維持に一定の役割のあることを示唆すると報告されている。加えて、あるウイルスでは、これらのタンパク質を用いて、ウイルス複製の過程の一部として、そのゲノムを宿主細胞のクロマチンに繋ぎ止めている（Youら、Cell, 2004 117 (3)：349-60）。

【0006】

この標的に関連する最近の論文として、Prinjhaら、Trends in Pharmacalogical Sciences, March 2012, Vol.33, No.3, pp.146-153；Conway、ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 691-694；およびHewingsら、J. Med. Chem., 2012, 55, 9393-9413が挙げられる。

【0007】

開発中であると報告されている小分子のＢＥＴ阻害剤として、ＧＳＫ−５２５７６２Ａ、ＯＴＸ−０１５、ＴＥＮ−０１０、ならびにオックスフォード大学およびコンステレーション（Constellation）製薬会社から由来のものが挙げられる。

【0008】

数百種のエピジェネティックエフェクターがこれまでに同定されており、そのうちの多くはクロマチン結合タンパク質またはクロマチン修飾酵素である。これらのタンパク質は、神経変性障害、代謝疾患、炎症およびがんなどの種々の障害と関連付けられる。かくして、ブロモドメインとその同種のアセチル化タンパク質との結合を阻害するこれらの化合物は、一連の自己免疫および炎症疾患または症状の治療にて、および種々の型のがんの治療にて新たな解決策を約束する。

【発明の概要】

【0009】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_３は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^４、ＣＮ、またはハロゲンである］
で示される化合物；
および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0010】

別の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0011】

別の態様において、治療に用いるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。特に、その使用は、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療に用いるためである。

【0012】

別の態様において、自己免疫および炎症疾患または症状を治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。

【0013】

もう一つ別の態様において、がんを治療する方法であって、その治療の必要のある対象に、治療上有効量のブロモドメイン阻害剤を投与することを含む方法が提供される。

【0014】

本発明のもう一つ別の態様において、ブロモドメインを持つタンパク質が介在する障害を治療する必要のある患者にて該障害を治療する方法であって、該患者に本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_３は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^４、ＣＮ、またはハロゲンである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0016】

本発明のもう一つ別の態様において、式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、または所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、ここで置換基は１または複数のＲであり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＯＲ^４、ＣＮ、またはハロゲンである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0017】

本発明の第２の態様において、式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0018】

第１の２つの態様の範囲内にある本発明の第３の態様において、式（ＩＩ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３およびＵ_４は、独立して、−Ｎ−または−ＣＨ−である：ただし、その内の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
Ａは、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0019】

これまでの態様の範囲内にある第４の態様において、式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

［式中
Ａは

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0020】

これまでの態様の範囲内にある発明の第５の態様において、式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0021】

これまでの態様の範囲内にある発明の第６の態様において、式：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロから独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0022】

これまでの態様の範囲内にある発明の第７の態様において、式中のＡが

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である、化合物が提供される。

【0023】

これまでの態様の範囲内にある発明の第８の態様において、式：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0024】

これまでの態様の範囲内にある発明のもう一つ別の態様において、式：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である］
で示される化合物が提供される。

【0025】

これまでの態様の範囲内にある発明のもう一つ別の態様において、式（Ｖ）：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0026】

これまでの態様の範囲内にある発明のもう一つ別の態様において、式（Ｖ）の式中のＡが

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、化合物が提供される。

【0027】

これまでの態様の範囲内にある発明のもう一つ別の態様において、式（ＶＩ）：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ａは

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒは、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ、−ＯＲ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＲ^３、ＮＲ^６ＣＯＲ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３、ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^３（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
ＸおよびＹは、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロより独立して選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^１は、各々独立して、１または複数の水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＯＣＯＲ^３、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＣＯ−、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロシクリル−ＣＯ−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ^６ＳＯ_２−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^６ＳＯ_２−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−ＮＲ^６ＳＯ_２−であり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^４、−ＮＲ^６ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＣＯＲ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいアリール−ＳＯ_２、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、所望により置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、所望により置換されてもよいヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、または所望により置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0028】

これまでの態様の範囲内にある発明のもう一つ別の態様において、式（ＶＩ）中のＡが

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

である、化合物が提供される。

【0029】

第１の態様の範囲内にある実施例より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0030】

上記したいずれかの態様の範囲内にあるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物が提供される。

【0031】

もう一つ別の態様において、次の群：
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−エトキシ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン；
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン；
［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］メタノール；
２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール；
１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝メタノール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール；
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン；または
２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール；
より選択される化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。

【0032】

本発明の１の実施態様は、Ａが所望により置換されてもよいヘテロシクロまたは所望により置換されてもよいヘテロアリールであり、置換基が１または複数のＲである、化合物を提供する。

【0033】

本発明のもう一つ別の実施態様は、Ａが

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒが、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ＯＣＤ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、化合物を提供する。

【0034】

本発明のもう一つ別の実施態様は、Ａが

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒが、独立して、１または複数の水素、ＣＤ_３、ＯＣＤ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、化合物を提供する。

【0035】

発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0036】

別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。

【0037】

別の実施態様において、本発明は、医薬として用いるための、本発明に係る化合物、その医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体、および組成物と関連付けられる。

【0038】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つタンパク質が介在する障害の活性を阻害する必要のある患者にて、その活性を阻害する方法であって、該患者に少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0039】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、種々の型のがんを治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の１または複数の本発明の化合物を単独で、あるいは所望により、本発明の別の化合物および／または他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0040】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、膵臓がん、肝臓がん、肝細胞がん、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍、または他の血液がんを含む、種々の型のがんの治療および／または予防の方法を提供する。

【0041】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、限定されるものではないが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸がん、多発性骨髄腫、ＡＭＬを含む、種々の型のがんの治療および／または予防の方法を提供する。

【0042】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。

【0043】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法における同時の、別個の、または連続的な使用のための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。

【0044】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ブロモドメインを持つタンパク質を阻害する方法であって、該タンパク質を例示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、方法を提供する。

【0045】

治療適用
本発明の式（Ｉ）の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。

【0046】

ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

【0047】

もう一つ別の実施態様にて、慢性の自己免疫および／または炎症性症状の治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

【0048】

さらなる実施態様において、がんの治療方法であって、その必要とする対象において、治療上有効量の式（Ｉ）の１または複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。

【0049】

ある実施態様において、その必要とする対象は、哺乳類、特にヒトである。

【0050】

ブロモドメイン阻害剤は、全身性または組織炎症、感染または低酸素症に対する炎症性応答、細胞の活性化および増殖、脂質代謝作用、線維症と関連する種々の疾患または症状の治療にて、およびウイルス感染の予防および治療にて有用であると考えられる。

【0051】

ブロモドメイン阻害剤は、関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応などの、多種多様な慢性自己免疫または炎症性症状の治療に有用である可能性がある。

【0052】

ブロモドメイン阻害剤は、急性痛風、巨細胞動脈炎、腎炎（ループス腎炎を含む）、糸球体腎炎などの器官が関与する血管炎、血管炎（巨細胞動脈炎を含む）、ウェグナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、カワサキ病、高安動脈炎および移植臓器の急性拒絶反応などの多種多様な急性炎症性症状の治療に有用である可能性がある。

【0053】

ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、エンドトキシン血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺傷害、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性腎不全、劇症肝炎、熱傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染に伴うＳＩＲＳなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはそれらのトキシンでの感染に対する炎症性応答に関する疾患または症状の予防または治療に有用である可能性がある。

【0054】

ブロモドメイン阻害剤は、心筋梗塞、脳血管虚血（脳卒中）、急性冠症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植術、心肺バイパス術、ならびに肺、腎臓、肝臓、胃腸または末梢肢の塞栓症などの虚血−再灌流傷害に付随する症状の予防または治療に有用である可能性がある。

【0055】

ブロモドメイン阻害剤は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病などのＡＰＯ−Ａ１の制御を介して脂質代謝の障害を治療するのに有用である可能性がある。

【0056】

ブロモドメイン阻害剤は、突発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維性症状の治療に有用である可能性がある。

【0057】

ブロモドメイン阻害剤は、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよび他のＤＮＡウイルスなどのウイルス感染の予防および治療に有用である可能性がある。

【0058】

ブロモドメイン阻害剤は、血液性がん、肺、乳房および大腸がんを含む上皮性がん、正中線がん、ならびに間葉、肝臓、腎臓および神経性腫瘍を含むがんの治療にも有用である可能性がある。

【0059】

ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、肺血症、熱傷、膵炎、大きな外傷、出血および虚血などの全身性炎症応答症候群に付随する疾患より選択される。この実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、診断の時点で、ＳＩＲＳ、発作開始、多臓器機能不全症候群（急性肺傷害、ＡＲＤＳ、急性の腎臓、肝臓、心臓および胃腸の傷害を含む）の発生率および死亡率を減少させるのに投与される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は、敗血症、出血、広範囲に及ぶ組織損傷、ＳＩＲＳまたはＭＯＤＳ（多臓器機能不全症候群）のリスクが高い外科手術または他の操作の前に投与される。特定の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患または症状は、敗血症、敗血症性症候群、敗血症性ショックおよび内毒血症である。別の実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、急性膵炎または急性／慢性膵炎の治療にその必要性が示唆される。もう一つ別の実施態様にて、ブロモドメイン阻害剤は熱傷の治療に示唆される。

【0060】

ある実施態様において、ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状は、単純ヘルペスの感染および再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペスの感染および再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス症、頚部異常増殖、アデノウイルス感染（急性呼吸器疾患を含む）、およびポックスウイルス感染（牛痘および天然痘およびアフリカブタコレラウイルスなどの感染）より選択される。

【0061】

「ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状」なる語は、上記したいずれかの、あるいはすべての病状を包含するものとする。

【0062】

一の実施態様にて、ブロモドメインを阻害する方法であって、ブロモドメインを式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法が提供される。

【0063】

療法にて用いるのに、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を化合物そのものとして投与することも可能であるが、医薬組成物として投与されるのがより一般的である。

【0064】

医薬組成物は、単位用量に付き、所定量の活性成分を含有する単位剤形にて投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、活性成分を一日の用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する組成物である。かくして、かかる単位剤形は一日に１回よりも多く投与されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、上記されるように、活性成分を、一日の用量またはそれ以下の用量（一日に１回より多く投与する場合に適用）にて、あるいはその適切なフラクションにて含有する組成物である。

【0065】

本発明の化合物で処理され得るがんの型として、以下に限定されないが、脳がん、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、大腸がん、血液がん、肺がんおよび骨がんが挙げられる。かかる型のがんの例として、神経芽細胞腫、腸のがん、例えば直腸がん、大腸がん、家族性腺腫性ポリポーシスがんおよび遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、延髄甲状腺がん、乳頭甲状腺がん、腎臓がん、腎臓軟組織がん、卵巣がん、頚部がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛膜がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、乳がん、泌尿器がん、メラノーマ、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人型Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。

【0066】

腫瘍にて認められるアポトーシスの欠如に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果たしていると考えられる。自己免疫疾患は、免疫系細胞が自分自身の臓器および分子に対する抗体を産生するか、あるいは分子の破壊をもたらす組織を直接攻撃する点で特徴付けられる。その自己反応性細胞がアポトーシスを受けないことは疾患の発症をもたらす。アポトーシス制御の欠陥は、全身性エリトマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患にて確認されている。

【0067】

かくして、もう一つ別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者に本発明の化合物または組成物を付与することからなる方法を提供する。かかる自己免疫疾患の例として、以下に限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象症候群、下部食道拡張症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（ウェゲナー病）およびシェーグレン症候群などの膠原病；グッドバスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎などの腎疾患；Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症、悪性貧血、生殖腺機能不全、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫などの内分泌疾患；尋常性天疱瘡、水疱類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および主要多形性紅斑などの皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性１型肝炎、自己免疫性２型肝炎、原発性硬化性胆管炎などの肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症症候群、後天性神経筋緊張症、ギランバレー症候群（ミラー・フィッシャ症候群）、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調症、眼球クローヌス、感覚神経障害およびアカラシアなどの神経性疾患；自己免疫溶血性貧血、突発性血小板減少性紫斑病（ヴェールホフ病）などの血管疾患；ＡＩＤＳ、マラリアおよびシャーガス病などの自己免疫反応に付随する感染症が挙げられる。

【0068】

本発明の化合物は、それ単独で、あるいは他の治療薬または放射線療法と組み合わせもしくは共同投与することで、特定の型のがんを治療するのに有用である。かくして、一の実施態様にて、本発明の化合物は、放射線療法あるいは細胞分裂停止または抗悪性腫瘍活性を有する別の治療薬と共同投与される。適切な細胞分裂停止のための化学療法用化合物として、以下に限定されないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤；（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤；（ｉｖ）挿入剤；（ｖ）タンパク質合成阻害剤；（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ−Ｉ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒；（ｖｉｉｉ）微小管作用性（microtubule-directed）剤；（ｉｘ）キナーゼ阻害剤；（ｘ）多種多様な治験剤；（ｘｉ）ホルモン；および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、上記した１２種に分類される既知の薬剤、ならびに現在開発中の将来性のある薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。特に、本発明の化合物は、現行の治癒標準薬ならびに将来予知可能な薬剤よりも発展する薬剤と併用して用いるのが有用である可能性がある。個々の投与量および投与計画は、医師の高度な知識あるいは当該分野における一般的な技法に基づいて定められる。

【0069】

さらには、本発明の化合物が１または複数の免疫−腫瘍学の薬剤（immuno-oncology agent）と一緒に投与される、治療方法が提供される。がんの免疫治療薬としても知られる、本発明にて使用される免疫−腫瘍学の薬剤は、対象での免疫応答を強化し、刺激し、および／またはアップレギュレートするのに効果的である。一の態様にて、本発明の化合物と、免疫−腫瘍学の薬剤との投与は腫瘍増殖の阻害にて相乗効果を有する。

【0070】

一の態様にて、本発明の化合物は、免疫−腫瘍学の薬剤を投与する前に順次投与される。もう一つ別の態様にて、本発明の化合物は、免疫学−腫瘍学の薬剤と同時に投与される。さらにもう一つ別の態様にて、本発明の化合物は免疫−腫瘍学の薬剤を投与した後に順次投与される。

【0071】

もう一つ別の態様において、本発明の化合物は免疫−腫瘍学の薬剤と一緒に共同処方されてもよい。

【0072】

免疫−腫瘍学の薬剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または他の生物学的または小分子を包含する。生物学的な免疫−腫瘍学の薬剤の例として、限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一の態様において、抗体はモノクローナル抗体である。もう一つ別の態様にて、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。

【0073】

一の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞に対する阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらは共に抗原特異的Ｔ細胞応答（しばしば、免疫チェックポイントレギュレータとも称される）をもたらす。

【0074】

特定の刺激および阻害分子は免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）の構成員である。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドのうちの一の重要なファミリーがＢ７ファミリーであり、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ_４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６を包含する。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドのもう一つ別のファミリーが、同種ＴＮＦ受容体ファミリーの構成員に結合するＴＮＦファミリーの分子であり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを包含する。

【0075】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）であるか、免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

【0076】

一の態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、１または複数の（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、および（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈとを併用することによって刺激され得る。

【0077】

がんを治療するのに本発明の化合物と合わせることのできる他の薬剤として、ＮＫ細胞に対する阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞に対する活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、リリルマブなどのＫＩＲのアゴニストと併用され得る。

【0078】

併用療法のさらに別の薬剤として、限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７を含む）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストを含む、マクロファージまたは単球を阻害するかまたは枯渇させる薬剤が挙げられる。

【0079】

もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、１または複数の、共刺激陽性受容体をライゲートするアゴニスト剤；阻害受容体、アンタゴニストを介してシグナル化を弱める遮断剤；および１または複数の、抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる薬剤、腫瘍微小環境の範囲内で異なる免疫抑制経路を克服する（例えば、阻害受容体の関与（例、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用）を遮断するか、Ｔｒｅｇを（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例、ダクリズマブ）を用いて、またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）枯渇させるかまたは阻害するか、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害するか、あるいはＴ細胞アネルギーまたはその枯渇を反転／防止する）薬剤；および腫瘍部位での固有の免疫活性化および／または炎症にトリガー作用を及ぼす薬剤と共に使用され得る。

【0080】

一の態様にて、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用を有するＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブを包含する。

【0081】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤はアンタゴニスト作用を有するＰＤ−１抗体などのＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体は、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）を包含する。免疫−腫瘍学の薬剤はまた、そのＰＤ−１結合についての特異性は問題であるが、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）を包含する。ＰＤ−１受容体を標的とする別の方法が、ＡＭＰ−２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質である。

【0082】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、ヅルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）を包含する。

【0083】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＬＡＧ−３抗体などのＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）を包含する。

【0084】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体は、例えばウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）を包含する。

【0085】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）を包含する。

【0086】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）を包含する。

【0087】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９を包含する。

【0088】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）を包含する。

【0089】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アンタゴニスト作用のあるＣＤ抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体は、例えばルカツムマブまたはダセツズマブを包含する。

【0090】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、アゴニスト作用のあるＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体は、例えばバルリルマブを包含する。

【0091】

もう一つ別の態様において、免疫−腫瘍学の薬剤は、ＭＧＡ２７１（ないしＢ７Ｈ３）（ＷＯ１１／１０９４００）である。

【0092】

併用療法は、これらの治療剤を、別々の方法で投与すること、すなわち、各治療剤が異なる時間に投与されること、ならびにこれらの治療剤を、あるいは少なくとも２種のこれらの治療剤を実質的に同時に投与することを含むものである。実質的に同時に投与することは、例えば、各治療剤を一定割合で含む単一の剤形を、あるいは各治療剤の単一の剤形を複数で対象に投与することにより達成され得る。各治療剤の連続的投与または実質的に同時に投与することは、以下に限定されないが、経口投与、静脈内経路、筋肉内投与、および粘膜組織を介する直接吸収を含む、いずれか適切な経路によりなされ得る。治療剤は同じ経路でも異なる経路でも投与され得る。例えば、選択される組み合わせの第１の治療剤は静脈内注射により投与され、一方でその組み合わせの別の治療剤は経口的に投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口的に投与されても、またはすべての治療剤が静脈内注射により投与されてもよい。併用療法はまた、上記の治療剤の投与と、生物学的に活性な他の薬剤または非薬物療法（例えば、手術または放射線療法）とのさらなる組み合わせを包含しうる。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤と非薬物治療との組み合わせの共同作用から由来の効果的な作用が得られる限り、その非薬物治療を適当な時期に行ってもよい。例えば、適切な場合には、非薬物治療を時間的に、おそらくは数日、または数週間にもわたって治療剤の投与から離したとしても、その効果的な作用はまだ得られる。

【0093】

本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせをも包含する。本発明のいかなる実施態様も、いずれか他の実施態様と一緒になってさらなる実施態様を記載しうると考えられる。実施態様の個々の要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも考えられる。さらには、一の実施態様のいずれの要素も、どのような実施態様のいずれか他の要素と合わさってさらなる実施態様も記載するものとする。

【0094】

医薬組成物および投与量
本発明はまた、治療上有効量の一または複数の式Ｉの化合物を含み、１または複数の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方され、所望により１または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の適用：（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与；（３）局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与；（４）経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与；（５）舌下投与；（６）点眼投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与；に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。

【0095】

「医薬的に許容される」なる文言は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、これらの化合物、材料、組成物および／または剤形についていう。

【0096】

本明細書にて使用されるような「医薬的に許容される担体」なる文言は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、あるいはステアリン酸）、対象となる化合物を体内の一の器官または部分から体内の別の器官または部分に運ぶまたは輸送することに関与する溶媒カプセル化材料などの、医薬的に許容される材料、組成物またはベヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合可能であり、患者に対して傷害性がない、という意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体として供することのできる材料のいくつかの例として、（１）乳糖、グルコースおよびシュークロースなどの糖；（２）コーンデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂肪および坐剤用ワックス；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのグリコール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン不含水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および（２２）医薬製剤にて利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

【0097】

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、保存剤および酸化防止剤も組成物に配合することができる。

【0098】

医薬的に許容される酸化防止剤の例として、（１）アスコルビン酸、システイン・塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水可溶性酸化防止剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、胆汁酸プロピル、アルファ−トコフェロール等などの油溶性酸化防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート化剤が挙げられる。

【0099】

本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適する製剤を包含する。該製剤は、都合よくは、単位剤形にて投与されてもよく、製薬の分野にて周知ないずれの方法で調製されてもよい。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療されるべき患者、および個々の投与方法に応じて変化するであろう。単一の剤形を生成するのに担体材料と合わせることのできる活性成分の量は、一般に、治療的効果を引き起こす化合物の量であろう。一般に、１００％の内の量であり、この量は約０.１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲にあろう。

【0100】

ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群より選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。ある実施態様にて、上記した製剤は本発明の化合物を経口的に生物学的に利用可能なものとする。

【0101】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と会合させる工程を含み、所望により１または複数のアクセサリー成分と会合させてもよい工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体と、または細分化した固体担体と、あるいはその両方と均一かつ緊密に会合させ、ついで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。

【0102】

経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カシュ、ピル、錠剤、トローチ（フレーバー基剤、通常はシュークロース、およびアカシアまたはトラガントを含む）、散剤、顆粒の形態であってもよく、あるいは水性または非水性液体の溶液または懸濁液の形態として、または水中油型または油中水型液体乳濁液の形態として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンとグリセリン、またはシュークロースとアカシアなどの不活性基剤を用いる）として、および／または洗口剤等として処方されてもよく、その各々が所定量の本発明の化合物を活性成分として含有してもよい。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。

【0103】

経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの１または複数の医薬的に許容される担体と、および／または次の：（１）デンプン、乳糖、シュークロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーとラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出調整剤からなる群より選択されるいずれかの担体と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ソフトおよびハード殻ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同型の固形組成物を利用してもよく、かかる賦形剤として、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等が用いられる。

【0104】

錠剤は、所望により１または複数のアクセサリー成分と共に、圧縮または成型により製造されてもよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成型錠は、不活性な液体希釈剤と、それで湿らせた化合物の粉末との混合物を適切な成形機にて成型することで製造されてもよい。

【0105】

本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、所望により、腸溶性コーティング、および他のコーティング、例えば製薬の分野にて周知のコーティング剤、および殻でコア（score）に供され、あるいは製造されてもよい。錠剤等は、その中に含まれる活性成分の放出を遅延または制御するように処方されてもよく、例えば、所望の放出特性を得るのに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いてもよく、あるいは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いてもよい。迅速な放出を提供するために、例えば凍結乾燥して処方されてもよい。例えば、細菌捕獲フィルターを通して濾過することで、あるいは使用する直前に滅菌剤を滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体に溶かすことのできる滅菌した固形組成物の形態にて配合することで、滅菌処理されてもよい。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含有してもよく、活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、胃腸管の特定の部分で、所望により遅延様式にて、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋剤の例として、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。活性成分は、可能ならば、上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセルの形態とすることができる。

【0106】

本発明の化合物の経口投与用の液体剤形として、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分の他に、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。

【0107】

不活性な希釈剤の他に、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および保存剤などの補助剤を含み得る。

【0108】

活性化合物の他に、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。

【0109】

経直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として投与されてもよく、それは本発明の１または複数の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む、１または複数の適切な刺激性の少ない賦形剤または担体と混合することで調製されてもよく、該製剤は、室温にて固体であるが、体温では液体であって、したがって直腸または膣腔にて融解し、活性成分を放出するであろう。

【0110】

経膣投与に適する本発明の製剤はまた、当該分野にて適切であることが分かっている担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫体またはスプレー製剤を包含する。

【0111】

本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体と、そして必要となる可能性がある保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されてもよい。

【0112】

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分の他に、動物または植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。

【0113】

散剤およびスプレーは、本発明の化合物の他に、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有しうる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の置換されていない炭化水素、例えばブタンまたはプロパンなどの通常の噴射剤を含有しうる。

【0114】

経皮パッチは本発明の化合物の体内へのデリバリーを制御するさらなる利点がある。かかる剤形は該化合物を適切な媒体に溶かすか分散させることで製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を大きくするために使用され得る。かかる流量の速度は、速度調整膜を設けるか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかで制御され得る。

【0115】

眼用製剤、すなわち眼の軟膏、散剤、液剤等もまた、本発明の範囲内あると考えられる。

【0116】

非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、本発明の１または複数の化合物と、１または複数の医薬的に許容される滅菌性等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンとを、あるいは使用する直前に注射可能な滅菌性溶液または分散液に復元され得る滅菌散剤とを組み合わせて含み、該組成物は、糖類、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、あるいは懸濁化剤または増粘剤を含有してもよい。

【0117】

本発明の医薬組成物に利用され得る適切な水性または非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合に必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。

【0118】

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の対象となる化合物に対する作用の妨げは、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を配合することで確保されてもよい。糖類、塩化ナトリウム等などの等張剤を組成物に配合することも望ましい。さらには、注入可能な医薬形態の長期にわたる吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を配合することでもたらされてもよい。

【0119】

ある場合には、薬物の作用を延ばすために、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水可溶性に乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を用いることで、達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存しており、それは、順次、結晶の大きさおよび結晶形に依存することとなる。あるいはまた、非経口的に投与される形態の薬物の吸収の遅れは、薬物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。

【0120】

注射可能なデポー形態は、目的とする化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにマイクロカプセル化したマトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する割合、および使用される個々のポリマーの特性に応じて、薬物の放出速度は調整され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー形態はまた、薬物を、体内組織と適合しうる、リポソームまたはマイクロサスペンジョンに封入することで調製される。

【0121】

本発明の化合物が、医薬として、ヒトまたは動物に投与される場合、該化合物はそのままで、あるいは、例えば０.１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。

【0122】

選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物（適切な水和形態にて使用されてもよい）、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法により医薬的に許容される剤形に処方される。

【0123】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、個々の患者、組成物および投与経路に対して所望の治療応答を達成するのに効果的であって、該患者に対して毒性でない量の活性成分が得られるように変動させてもよい。

【0124】

選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度または吸収度、治療期間、他の薬物、使用される特定の化合物と併用して用いられる化合物および／または物質、治療すべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、およびこれまでの病歴、および医学分野にて周知の同様の因子を含む、種々の要因に応じて変化する

【0125】

当該分野にて通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を所望の治療的効果を達成するのに必要とされる量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、その投与量を徐々に増加させることができる。

【0126】

一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療的効果を生じさせるのに効果的である最低用量である、化合物の量であろう。かかる効果的な用量は、一般に、上記した因子に依存するであろう。一般に、一人の患者に対して、本発明の化合物の経口的、静脈内的、脳室内的および皮下的用量は、一日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。

【0127】

所望により、活性な化合物の効果的な日用量を、一日を通して適当な間隔で分けて、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に細分割した用量で、必要に応じて、単位剤形にて投与してもよい。本発明のある態様において、投与は一日に１回である。

【0128】

本発明の化合物はそれだけで投与することも可能であるが、該化合物は医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。

【0129】

定義
本明細書にて特記されない限り、単数形での言及は複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。

【0130】

特に断りがなければ、原子価が満たされないヘテロ原子はいずれも原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものと考えらえる。

【0131】

明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式および名称は、立体異性体および光学異性体ならびにそのような異性体が存在する場合のそのラセミ体のすべてを包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。本発明の化合物には、Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も存在し得、そのような安定した異性体もすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体を分割することにより、または光学活性な出発材料より合成することにより調製され得る。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離されてもよい。そのプロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）形態または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩は共に本発明の範囲内にある。必要とあれば、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物は個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、複数の互変異性体型で存在してもよく、その場合、水素原子はその分子の他の部分に移動し、結果として、分子の原子間の化学結合が転位することとなる。互変異性体型はすべて、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれると、認識すべきである。

【0132】

「（所望により）置換されてもよい」のように置換基が示される場合、置換基は、特記されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例、−ＳＯ_２ＮＨ_２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例、−ＣＯＮＨ_２、置換カルバミル、例、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、あるいは窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルより選択される２個の置換基がある基；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等、および置換ヘテロサイクリルなどの置換基より選択される。

【0133】

明確にすることを目的とするものであって、当該分野における慣習によれば、記号：

【化27】

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は、式および表中で、部分または置換基が構造物のコア／核と連結する結合点を示すのに使用される。

【0134】

さらには、明確にすることを目的とするものであって、置換基が２つの文字または記号の間にないダッシュ（−）を有する場合、これは置換基の連結する点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ_２は炭素原子を通して連結される。

【0135】

さらには、明確にすることを目的とするものであって、実線の末端に置換基がない場合、これはメチル（ＣＨ_３）基がその結合に連結することを示す。

【0136】

本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例として、、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。

【0137】

「アルケニル」なる語は、１または複数の二重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。アルケニル基として、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。

【0138】

「アルキニル」なる語は、１または複数の三重結合を有し、鎖長が典型的には２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル」は２〜８個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基として、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。

【0139】

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

【0140】

「アリール」なる語は、それ単独であっても、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部分の一部としてのいずれであっても、合計で５ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、その環系のうちの少なくとも１つの環が芳香族であり、該環系の各環が３ないし７個の環原子を有する環系をいう。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む芳香族環系をいう。「アラルキル」または「アリールアルキル」なる語は、アリール環に連結したアルキル残基をいう。限定されるものではないが、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。縮合アリールは、例えば、

【化28】

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に示されるように、シクロアルキル環または芳香族環上のいずれかの適当な位置で他の基に連結してもよい。

【0141】

環系より示される矢印は、適当ないずれかの環原子に連結して結合しうることを示す。

【0142】

「シクロアルキル」なる語は環状アルキル基をいう。Ｃ_３−６シクロアルキルはＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基も「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環化アルケニル基をいう。Ｃ_４−６シクロアルケニルは、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６シクロアルケニル基を含むものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

【0143】

「シクロアルキルアルキル」なる語は、本発明の化合物のコアに連結するアルキル基に結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。

【0144】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてまた、１または複数のフッ素原子で置換される、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする「フルオロアルキル」が挙げられる。

【0145】

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して連結した、所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えばトリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

【0146】

本明細書にて使用されるような「ベンジル」なる語は水素原子の一つがフェニル基で置換されているメチル基をいう。

【0147】

本明細書で使用されるような「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和の、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環もしくは二環のヘテロ環式環あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環のヘテロ環式環であって、上記したいずれかのヘテロ環式環が一のベンゼン環に縮合するどのような多環基を含むことを意味するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。窒素原子は置換されても、されなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクリル中の窒素は所望により四級化されてもよい。そのヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数は多くて１であることが好ましい。「ヘテロサイクリル」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むものとする。

【0148】

ヘテロサイクリルの例として、限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ １,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ− インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３− オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、上記のヘテロサイクルを含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

【0149】

本明細書にて使用されるような、「二環式ヘテロサイクリル」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうちの一つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員または６員の単環式芳香族環であり、その各々が別の環に縮合している。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５員または６員の単環式環であり、５員のヘテロサイクル、６員のヘテロサイクルまたはカルボサイクルを含む（ただし、第２の環がカルボサイクルの場合、第１の環はベンゾ以外の環である）。

【0150】

二環式ヘテロ環基は、安定構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数が１より大きい場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロサイクリル中のＳおよびＯの総数は多くて１であることが好ましい。

【0151】

二環式ヘテロ環基の例として、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリルが挙げられる。

【0152】

本明細書で使用されるような「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、されていないかである。窒素原子は置換されているか、されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここでｐは０、１または２である））。

【0153】

架橋環もヘテロサイクルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。例えば、架橋環は、限定されるものではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋により単環式環は常に三環式環に変換される。環が架橋されると、その環にある置換基が架橋上に存在することもある。

【0154】

「ヘテロサイクリルアルキル」なる語は、化合物のコアに連結したアルキル基に結合したヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルをいう。

【0155】

「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシ、アセタート、およびサルファートなどの負に荷電した種を、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（Ｒ_ｎＮＨ_ｍ＋、ここでｎ＝０−４で、ｍ＝０−４である）等などの正に荷電した種を表すのに使用される。

【0156】

「電子求引基」（ＥＷＧ）なる語は、結合を分極化させ、電子密度を該基そのものに引っ張り、他の結合基より遠ざける置換基をいう。ＥＷＧの例として、以下に限定されないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧの好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびヘテロアリールが挙げられる。ＥＷＧのより好ましい例として、以下に限定されないが、ＣＦ_３およびＣＮが挙げられる。

【0157】

本明細書で用いるように、「アミン保護基」なる語は、アミン基の保護について、有機合成の分野で知られる基であって、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ^４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核物質、ヒドラジン還元剤、アクチベータ、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定しているいずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.およびGreene, T.W.、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) およびThe Peptide: Analysis, Synthesis, Biology, vol.3, Academic Press, New York (1981)（出典を明示することでその内容が本明細書に組み込まれる）に列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、以下に限定されないが、次の基：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。

【0158】

本明細書に言及されるように、「置換される」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の原子と置換されることを意味する；ただし、規定の結合価は維持されており、置換が安定した化合物をもたらすものとする。本明細書で使用されるように環二重結合は、隣接する２個の環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。

【0159】

本発明の化合物に窒素原子がある場合（例えば、アミンの場合）には、これらの窒素は酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）と反応することでＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物が得られる。かくして、特定される窒素原子は、その示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶと考えられる。

【0160】

任意の可変基が化合物の構成要素または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0161】

置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、結合する所定の式で示される化合物の残基に存する原子を示すことなく、示される場合には、その時にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0162】

本発明は、本発明の化合物に存する原子のあらゆる同位元素を包含するものとする。同位元素は原子番号は同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般例として、限定されるものではないが、水素の同位元素として、重水素および三重水素が挙げられる。水素の同位元素は^１Ｈ（水素）、^２Ｈ（重水素）および^３Ｈ（三重水素）で表すことができる。それらはまた一般には、重水素についてはＤで、三重水素についてはＴで表される。本願において、ＣＤ_３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位元素として^１３Ｃおよび^１４Ｃが挙げられる。同位元素で標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは本明細書の記載の技法と同様の技法によって利用される非標識の試薬の代わりに同位元素で標識された試薬を用いて調製され得る。

【0163】

本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）より形成される塩を包含する。

【0164】

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Wdition, Allen, L.V.Jr.編; Pharcaceutical Press, London, UK (2012) に記載されており、出典を明示することでその内容を本明細書に組み入れることとする。

【0165】

また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および適用」(Design and Application of Prodrugs), A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J (編集者)、Prodrug and Targeted Delivery (Method and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011

【0166】

カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。

【0167】

プロドラッグの調製は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。

【0168】

「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

【0169】

本明細書で用いるように、「患者」なる語は、本発明の方法により治療されるべき生物をいう。かかる生物は、好ましくは、以下に限定されないが、哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を包含し、最も好ましくはヒトをいう。

【0170】

本明細書で用いるように、「有効量」なる語は、例えば、研究員または臨床医により探求されている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう、薬物または医薬品、すなわち本発明の化合物の量を意味する。さらには、「治療上の有効量」なる語は、有効量が投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の治療、治癒、防止または寛解の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす量を意味する。有効量は１または複数の投与、適用または投与量で投与でき、特定の処方または投与経路に限定されないものとする。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を亢進するのに効果的な量を包含する。

【0171】

本明細書で用いるように、「治療する」なる語は、病態、疾患、障害等の改善をもたらすか、それらの症状を寛解するいずれの作用も、例えば、和らげる作用、小さくする作用、調整する作用、改良する作用、または排除する作用も包含する。

【0172】

本明細書で用いるように、「医薬組成物」なる語は、活性剤と、その組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療に用いるのに特に適するようにする、不活性または活性な担体との組み合わせをいう。

【0173】

塩基の例として、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）の水酸化物、アンモニア、および式：ＮＷ_４^＋（ここで、ＷはＣ_１−４アルキルである）で示される化合物等が挙げられる。

【0174】

療法にて用いるのに、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されるものと考えられる。しかしながら、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、医薬的に許容される化合物の調製または精製においてその用途を見出す可能性がある。

【0175】

調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0176】

本発明の化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。反応は利用される試薬および材料に適切な溶媒中で実施され、その反応は変形がなされるのに適している。また、下記の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応温度、実験の継続時間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、そのことは当業者であれば容易に認識すると理解すべきである。当業者であれば分子の種々の部分にある官能基が提案される試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は当業者に明らかであり、制限がある場合には変法を用いる必要がある。このことは、時に、本発明の所望とする化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のスキームに優先して選択する判断を要求するであろう。また、この分野での合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが理解されよう。当業者に対して多くの変形を教示する権威あるアカウントがGreeneおよびWuts（有機合成における保護基（protective Groups in Organic Synthesis）、第4版、Wiley and Sons, 2007）である。

【0177】

式（Ｉ）の化合物は次のスキームで説明される方法に言及することで調製されてもよい。それらのスキームに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式を有する化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も適切な置換基を有する試薬を適切に選択することにより該スキームに従って生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。出発材料は商業的に利用可能であるか、または当業者により容易に調製される。化合物の構成要素は本明細書のスキームにて、あるいはいずれかの箇所に定義されるとおりである。

【0178】

本発明に記載の化合物に至る一般的経路は、スキーム１−７にて説明されており、その中でＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ_１、Ｕ_２、Ｕ_３、Ｕ_４、およびＡ置換基は、本文中に上記されているか、あるいは所望の最終置換基に変換され得る官能基である。置換基Ｌはハライドあるいはトリフラートなどの脱離基に容易に変換され得るＯＨなどの脱離基である。スキーム１に示されるように、本発明の化合物を調製するための一般的操作は、スキーム１にて図示されるように適宜置換されたヘテロサイクル１とニトロピリジン２とで開始することを含む。１（ここでＭはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適切なカップリングパートナーである）と２（例えば、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン）との間でスズキ反応に付すことで官能基付与されたピリジン３を付与しうる。１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）などのホスフィン試薬が介在する還元的環化に付し、三環性化合物４を得ることができる。次に、スキーム１に示されるように、４を適切な触媒を用いて芳香族へテロ環Ａ（５、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）とカップリングさせて６を生成する。

【0179】

最終工程において、６の窒素は、ミツノブ条件下、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピル アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）を用いてアルコール７で置換され得る。別法として、６の窒素は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、６の窒素とアルキル化剤８（ここでＬはハライド、メシラートまたはトリラートなどの脱離基である）との間の置換反応により置換されて、官能基付与された三環性化合物９を得ることができる。

【0180】

あるいはまた、中間体４の窒素は、ミツノブ条件下にて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アルコール７と、またはアルキル化剤８（ここでＬはハライド、メシラートまたはトリラートなどの脱離基である）と最初に置換されて中間体１０を得ることができる。次に１０を芳香族ヘテロ環Ａ（５、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）と適切な触媒を用いてカップリングさせて最終の三環性化合物９を生成する。スキーム１に示されるように、中間体１０をパラジウム介在性Ｃ−Ｈ活性化を介して適切な芳香族ヘテロ環Ａ（５、ＭはＨである）と直接カップリングさせ、化合物９を得ることもできる。

【0181】

９がラセミ体である場合には、キラル分離を行い、エナンチオマー的に純粋な生成物を得ることができる。Ｒ^１およびＲ^２をさらに誘導化に付し、本発明のさらなる化合物を得ることができる。例えば、Ｒ^１がエステルである場合、グリニャール試薬またはアルキルリチウムを添加し、第３アルコールを生成することができる。同じＲ^１エステルは、例えば、水酸化ナトリウムを用いて、代わりに加水分解され、最終置換基としてカルボン酸（Ｒ^１＝ＣＯ_２Ｈ）を得ることができる。

【0182】

スキーム１

【化29】

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【0183】

三環性化合物９の別の合成はスキーム２に要点が記載されるように達成され得る。１０（スキーム１に示されるように調製された）の脱離基Ｌは、パラジウム触媒の作用によって、適切なカップリングパートナーであるＭ（好ましくは、ボロン酸エステルまたはボロン酸）に変換され、１１を得る。１１を、適切な触媒を用いて、芳香族ヘテロ環Ａ（５.１、ここでＬはハロゲンまたはトリフラートなどの適切な脱離基である）とカップリングさせ、三環性化合物９を得ることができる。

【0184】

スキーム２

【化30】

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【0185】

１４などのヒドロキシメチルピラゾール誘導体は、スキーム３に従って、入手され得る。中間体１１（ここでＭはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適切なカップリングパートナーである；スキーム２に記載されるように調製された）は、適切な触媒の作用により、適宜保護されたトリアゾール１２にカップリングされ得る。トリアゾール１２は、（アジドメチル）トリメチルシランの保護されたプロパルギルアルコールとの銅介在性付加環化反応より、一工程で利用され得る。次に中間体１３は様々な条件を用いて脱保護され得る。例えば、ＰＧがtert−ブチルジメチルシリルである場合、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて最終の化合物１４を得ることができる。ヒドロキシル基をさらに誘導化（例えば：アルキル化し、脱離基に変換して置換し、アルデヒドまたはカルボン酸のいずれかに酸化し、その後で変化させる）し、当業者にとって自明であろう、方法を適用することにより、本発明のさらなる化合物を得ることができる。

【0186】

スキーム３

【化31】

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【0187】

三環性化合物４の別の合成はスキーム４に要点が記載されるように達成され得る。アニリン１５を、ブッフバルト（Buchwald）Ｎ−アリール化反応を用い、ピリジン１６（ここでＬおよびＬ’はハライドまたはトリフラートなどの２つの脱離基である）とカップリングさせ、中間体１７を得ることができる。スキーム４にて示されるように、トリフルオロ酢酸などの酸性媒体中、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの適切な触媒を用い、酸化的閉環に付し、三環性化合物４を得ることができる。

【0188】

スキーム４

【化32】

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【0189】

アルコキシ置換のトリアゾール２３はスキーム５に要点が記載されるように調製され得る。アルデヒド１８は、アルコール１９（ここでＡｌｋは所望により重水素で置換されてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである）と酸またはＣａＣｌ２などの脱水剤の存在下で反応させることでアセタール２０に変換され得る。アセタール２０は、リチウムジエチルアミドまたはナトリウムアミドなどの強塩基で処理することによりアルコキシ置換のアルキン２１に変換され得る。化合物２１はアジド２２との銅介在性３＋２付加環化反応を通してトリアゾール２３に変換され得る。トリアゾール２３はスキーム１にて示されるように三環性化合物１０と直接カップリングされ得る。大抵のケースで、該カップリングはトリメチルシリル基の喪失をもたらす。トリメチルシリル基が喪失されない場合には、それはフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより除去され得る。

【0190】

スキーム５

【化33】

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【0191】

アルキル置換のトリアゾール３１はスキーム６にて要点が記載されるように調製され得る。アセチレン２４は、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基の作用により、２５（ここでＡｌｋは所望により重水素で置換されてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｌはヨーダイド、ブロミド、クロリド、またはスルホナートなどの適切な脱離基である）でアルキル化され得る。アルキン２６は２７との銅介在性３＋２付加環化反応を通してトリアゾール２８に変換され得る。トリアゾール２８はスキーム１にて示されるように三環性化合物１０と直接カップリングされ得る。あるいはまた、２８のトリメチルシリル基はフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により直接除去され、Ｎ−メチル−トリアゾール２９を付与することができる。２９をｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱保護に付し、つづいて適切な求電子剤３０（ここでＬはハライドまたはアルコキシドなどの脱離基であり、Ｍはトリブチルスズまたはボロン酸エステルなどの金属介在性カップリングを容易にするための適切な基である；例えばＭ−Ｌ＝Ｂｕ_３ＳｎＣｌまたはＢ（ＯＭｅ）_３）と反応させ、トリアゾール３１を得ることができ、それはスキーム１にて示されるように、容易にカップリングされ得る。

【0192】

スキーム６

【化34】

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【0193】

スキーム７に示されるように、トリアゾールの置換基に変化を持たせることができる。２５（ここでＡｌｋは所望により重水素で置換されてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｌはヨーダイド、ブロミド、クロリドまたはスルホナートなどの適切な脱離基である）の脱離基は、アジ化ナトリウムで処理することにより置き換えられ、３２を生成し得る。アルキン３３または３４はアジド３２とカップリングし、銅触媒性３＋２付加環化反応を介してトリアゾール３５を生成し得る。トリアゾール３５は、スキーム１に示されるように、三環性化合物と直接カップリングされ得る。あるいはまた、３５をｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基で脱保護に付し、つづいて適切な求核剤３０（ここでＬはハライドまたはアルコキシドなどの脱離基であり、Ｍはトリブチルスズまたはボロン酸エステルなどの金属介在性カップリングを容易にするための適切な基である；例えばＭ−Ｌ＝Ｂｕ_３ＳｎＣｌまたはＢ（ＯＭｅ）_３）と反応させてトリアゾール３６を得ることができ、それはスキーム１に示されるように容易にカップリングされ得る。

【0194】

スキーム７

【化35】

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【0195】

三環性化合物６の別の合成はスキーム８に要点が記載されるように達成され得る。３７の２つの脱離基（Ｌ、Ｌ’）の内の一つの脱離基の、適切な触媒を用いての、芳香族ヘテロ環Ａ（５、ここでＭはボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンなどの適切なカップリングパートナーである）との選択的カップリングは次に３８を生成する。３８のアミノ基の３９（ここでＬ’’はハライドなどの適切な脱離基である）とのカップリングは、Ｓ_ＮＡｒ化学またはブッフバルトＮ−アリール化反応のいずれかを介して達成され、４０を得ることができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適切な触媒を用いる環化により三環性化合物６が得られ、スキーム１−２に示されるようにさらに三環性化合物９へと変化され得る。

【0196】

スキーム８

【化36】

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【0197】

三環性化合物４の別の合成はスキーム９に示されるように達成され得る。４１の２つの脱離基（Ｌ’、Ｌ’’）の内の一つの脱離基の適切なカップリングパートナーであるＭ（好ましくは、ボロン酸エステルまたはボロン酸）への選択的変換はパラジウム触媒の作用によって達成され、４２を得ることができる。４２は、順次、４３の２つの脱離基（Ｌ、Ｌ’’’）の１つの脱離基と、適切な触媒の作用によって、選択的にカップリングし、ビアリール４４を生成し得る。４４のニトロ基は当業者に既知の方法を用いて対応するアミンに還元され、４５を得ることができる。三環性化合物４とする環化は、分子内Ｓ_ＮＡｒ反応にて塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳまたはカリウムtert-ブトキシド）を用いて、あるいは分子内ブッフバルトＮ−アリール化反応を介して達成され得る。三環性化合物４は、スキーム１−２に示されるように、三環性化合物９にさらに変化され得る。

【0198】

スキーム９

【化37】

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【0199】

実施例
本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。実施例は単なる例示として記載されていると理解すべきである。上記の記載および該実施例から、当業者は発明の必須の特性を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明が種々の使用および条件に適合するように、種々の変形および修飾を行うことができる。結果として、本発明は、下記に示される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により限定されるものである。

【0200】

略語

【表1】

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【表2】

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【表3】

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【0201】

実施例１および２
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール

【化38】

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【0202】

工程１：２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（５.１１ｇ、２４.６ミリモル）、（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（３.４７ｇ、２４.６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.２１６ｇ、０.２９６ミリモル）の混合物を窒素（３ｘ）で真空パージに付した。リン酸三カリウム（水中３Ｍ、２４.６ｍＬ、７３.９ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、該混合物を再び窒素（３ｘ）で真空パージに付した。得られた混合物を加温に付し、７５℃で一夜攪拌した。該混合物を室温に冷却し、分離漏斗に移し、水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の残渣を得た。その残渣をＤＣＭおよび酢酸エチルに懸濁させ、十分な量のシリカゲル上で濃縮して自由流動性の粉末を得た。該粉末をＩＳＣＯ固形ロードカートリッジに入れ、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（１２０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出、８５ｍＬ／分）に付して精製し、２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（３.８２ｇ、１７.１ミリモル、６９.３％収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９０８分（ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0203】

工程２：メチル ４−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピコリナート
反応はテフロン（登録商標）製スクリュー式キャップを備えた厚肉容器中で行われた。メチル ４−クロロピコリナート（３.９５ｇ、２３.０ミリモル）および２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（１.０３ｇ、４.６１ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１.１５１ｍＬ、４.６１ミリモル）で処理した。得られた混合物を８０℃で一夜攪拌した。該混合物を室温に冷却した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物（ｍ／ｚ ３５９（ｍ＋１））が出発アニリン（ｍ／ｚ ２２４（ｍ＋１））に対して５４／１１の割合であることを示す。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。得られた残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液でｐＨが９になるまで処理し、音波処理に付し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、水で洗浄した。生成物を２、３時間風乾させ、ついで真空下で一夜乾燥させ、メチル ４−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピコリナート（０.９４３ｇ、２.６３ミリモル、５７.１％収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.２６（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.８６２分（ウォーターズ・アクイティ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0204】

工程３：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート
還流冷却器および窒素吸気口を装着した丸底フラスコ中のメチル ４−（（２−クロロ−５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピコリナート（９４３ｍｇ、２.６３ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８４ｍｇ、０.２６３ミリモル）および酢酸ナトリウム・トリ水和物（５３９ｍｇ、６.５７ミリモル）のＤＭＡ（１５ｍＬ）中混合物を窒素（３ｘ）での真空パージに付した。得られた混合物を１７０℃に加熱した。１時間後、該混合物を室温に冷却し、クロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、クロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を濃縮してアンバー色の残渣を得た。該残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液に溶かし、十分な量のシリカゲル上で濃縮して自由流動性の粉末を得た。該粉末をＩＳＣＯ固形ロードカートリッジに入れ、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの、つづいて１０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出、４０ｍＬ／分）に付して精製した。該化合物は溶解性に乏しく、ゆっくりと溶離することに注意すること。同様のフラクションを合わせ、濃縮してメチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（５００ｍｇ、１.５５ミリモル、５９.０％収率）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.２７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、９.４９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.５１（３Ｈ，ＤＭＳＯのピーク下）、２.３０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１１８分（ウォーターズ・アクイティ ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0205】

工程４：メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート
ジイソプロピル ジアゼン−１,２−ジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（０.２０６ｍＬ、１.０５ミリモル）をメチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０.６９８ミリモル）、（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ、１.０５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１.０５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の０℃懸濁液に滴下して加えた。冷却浴を取り外し、有機懸濁液を室温で一夜攪拌した。該反応体を真空下で濃縮した。残渣を最小量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１００％酢酸エチル／ＤＣＭでの、つづいて０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出、４０ｍＬ／分）に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、濃縮してアンバー色の残渣を得た。その残渣を最小量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（４０ｇシリカゲルカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの、つづいて０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出、４０ｍＬ／分）に付して再び精製した。同様のフラクションを合わせ、メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０.４３７ミリモル、６２.６％収率）を得た。

【0206】

工程５：２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２.１８６ｍＬ、６.５６ミリモル）をメチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（２２５ｍｇ、０.４３７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の−１０℃（ＭｅＯＨ／氷）溶液に添加した。約２時間後、ＬＣ／ＭＳはＳＭ（ｍ／ｚ ５１５（ｍ＋１））の消費および生成物（ｍ／ｚ ５１５（ｍ＋１））の形成を示す。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせ、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して有機残渣を得た。残留物を最小量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィーシステム（２４ｇのシリカカートリッジ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、次に１０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの３５ｍＬ／分でのフラッシュに供する）に付して精製し、ラセミ体の２−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（８３ｍｇ、０.１６１ミリモル、３６.９％収率）を橙色の固体として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（分取性キラルＳＦＣクロマトグラフィー条件：装置：ベルガー（Berger）ＳＦＣ ＭＧＩＩ：カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ、流速：５０.０ｍＬ／分、移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、検出器波長：２２０ｎｍ；サンプル分取および注入容量：３０００μＬ（８６ｍｇを７ｍＬのＭｅＯＨに溶かした））に付して分離し、実施例１（エナンチオマー１）（２５.６ｍｇ）および実施例２（エナンチオマー２）（２６.０ｍｇ）を得た。各エナンチオマーの立体異性体の純度は＞９９％であると評価された。実施例１（エナンチオマー１）：２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オールの場合：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、５.９３−５.７９（ｍ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９９−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.３９−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０９−１.０８（ｍ，１Ｈ）、１.０５−０.９０（ｍ，１Ｈ）；３１個のＨのうちの３０個を説明する。他のＨは溶媒のピークに埋もれているかもしれない。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９９６分（ウォーターズ・アクイティ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、勾配＝１５分間 サンファイア（Sunfire）Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝６.１２分；２２０ｎｍでの純度：１００％；２５４ｎｍでの純度：１００％；エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝７.４１分；２２０ｎｍでの純度：１００％；２５４ｎｍでの純度：１００％；解析性ＳＦＣクロマトグラフィー条件：装置：ベルガー解析性ＳＦＣカラム：キラル（Chiral）ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５μｍ；流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；エナンチオマー１、ＲＴ：８.８８８分；実施例２（エナンチオマー２）：２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オールの場合：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、３.９８−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.３９−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.０５−０.９０（ｍ，１Ｈ）；３１個のＨのうちの３０個を説明する。他のＨは溶媒のピークに埋もれているかもしれない。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝０.９９５分（ウォーターズ・アクイティＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１.５分間の勾配、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ純度：９５／５〜５／９５ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝０.５ｍＬ／分、勾配＝１５分間 サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝６.１２分；２２０ｎｍでの純度：１００％；２５４ｎｍでの純度：１００％ エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ：ＲＴ＝７.４１分；２２０ｎｍでの純度：１００％；２５４ｎｍでの純度：９８.８％；解析性ＳＦＣクロマトグラフィー条件：装置：ベルガー解析性ＳＦＣ：カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５μｍ：流速：２.０ｍＬ／分；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；エナンチオマー２、ＲＴ：１３.０３９分

【0207】

実施例３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化39】

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【0208】

工程１：５−ブロモ−２’−フルオロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３.００ｇ、１０.７ミリモル）および（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１.５ｇ、１０.７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を、４０ｍＬのバイアル中、窒素流でのパージに付し、次に２Ｍ水性リン酸カリウム（１０.６５ｍＬ、２１.３ミリモル）で、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２アダクツ（０.４３５ｇ、０.５３２ミリモル）で処理した。該バイアルをセプタムで栓をし、排気および窒素でのパージに３回供し、その後で加熱ブロックにて８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮して黒色の残渣を得た。該材料をＩＳＣＯコンパニオン（Companion）の８０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０−１００％）で溶出し、５−ブロモ−２’−フルオロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（１.０ｇ、３.３５ミリモル、３１.５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９８.０、３００.０：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９.３、７.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.３、５.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）

【0209】

工程２：３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
４０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−２’−フルオロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（１ｇ、３.３５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.６７１ｇ、４.１９ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）中混合物を添加し、該バイアルに栓をし、加熱ブロックにて１７０℃で５時間加熱した。ロータリーエバポレーターにて高真空ポンプを用いて濃縮し、残渣をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３０−１００％）で溶出し、３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（４６０ｍｇ、１.７３ミリモル、５１.５％収率）を明黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.６９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６５.９、２６７.９：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）

【0210】

工程３：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１００１ｍｇ、２.５９ミリモル）、３−ブロモ−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（４６０ｍｇ、１.７３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５.９ｍｇ、０.３４６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２００ｍｇ、０.１７３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を添加した。トリエチルアミン（０.４８２ｍＬ、３.４６ミリモル）を加え、そのバイアルをセプタムで栓をし、加熱ブロックにて９０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮して明褐色の油を得た。該材料をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ２の勾配（０−１０％）で溶出した。生成物のフラクションを集め、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３４０ｍｇ、１.２０ミリモル、６９.７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.５８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８３.１：ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １０.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）

【0211】

工程４：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
ＲＢフラスコに、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.３５４ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１３６ｍｇ、０.７０９ミリモル）、およびＰｈ_３Ｐ（１８６ｍｇ、０.７０９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を添加し、室温で攪拌した。次にＤＩＡＤ（０.１３８ｍＬ、０.７０９ミリモル）を滴下して加え、その得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該材料をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、最初に酢酸エチル（１００％）で溶出し、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに変えて溶出した。生成物を含むフラクションを集め、白色の固体（１５ｍｇ）を得、それを次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で分取性ＬＣ／ＭＳに付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、標記化合物（１.５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５７.２：（ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0212】

実施例４
１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化40】

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【0213】

工程１：５−ブロモ−２’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン.
ＲＢフラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（８.７８ｇ、３１.１ミリモル）および（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（５ｇ、３１.８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中混合物を添加し、その溶液を窒素流でのパージに付した。２Ｍ水性リン酸カリウム（３９.７ｍＬ、７９ミリモル）を加え、窒素でのパージを続け、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ２アダクツ（１.２９７ｇ、１.５９ミリモル）を添加し、該混合物を窒素下で２.５時間加熱して還流させた。室温に冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水で洗浄して濃縮した。該材料をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンの１２０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０−５０％）で溶出し、５−ブロモ−２’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン（５ｇ、１５.９ミリモル、５０.０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１４.０、３１６.０.（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル−０.１％ＴＦＡ）

【0214】

工程２：３−ブロモ−８−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
２個の４０ｍＬのバイアルの各々に、５−ブロモ−２’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン（１ｇ、３.１８ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.５８３ｇ、３.９７ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中混合物を添加した。該バイアルに蓋をし、加熱ブロックにて１６０℃で３時間加熱した。両方のバイアルを加熱ブロックから取り外し、合わせ、高真空下で濃縮し、残りの残渣をＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３０−６０−１００％）で溶出し、２つの異性体の生成物を得た。主たる異性体で３−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（４２０ｍｇ、０.７７９ミリモル、２４.４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８２、２８４（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.３９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）；従たる異性体で（３−ブロモ−８−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.１７７ミリモル、５.５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８２、２８４.：ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）

【0215】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−８−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
ＲＢフラスコに、３−ブロモ−８−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.３５４ミリモル）、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４９ｍｇ、０.７０８ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０.７０８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液を添加した。該懸濁液を室温で攪拌し、ＤＩＡＤ（０.１３８ｍＬ、０.７０８ミリモル）を滴下して処理し、次に室温で５時間攪拌した。その混合物をシリカゲルカラムに直接加え、ＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０−６０％）で溶出し、（Ｓ）−３−ブロモ−８−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１６０ｍｇ、０.３３７ミリモル、９５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.１０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４.２、４７６.２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）

【0216】

工程４：１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−８−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１６０ｍｇ、０.３３７ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１５６ｍｇ、０.４０４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２.８４ｍｇ、０.０６７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３８.９ｍｇ、０.０３４ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.１４１ｍＬ、１.０１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を添加した。該バイアルに蓋をし、加熱ブロックにて１００℃で３時間加熱した。水酸化アンモニウムおよび水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮した。該材料をＩＳＣＯコンパニオンの４０ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、最初に酢酸エチル（１００％）で、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。フラクションを集め、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（６５ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１.４（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.７３−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｔｄ，Ｊ＝７.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.１２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０５（ｍ，３Ｈ）、４.０４−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３−０.９５（ｍ，１Ｈ）

【0217】

実施例５
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化41】

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【0218】

標記化合物は、３−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（実施例４の工程２にて得られる主たる異性体）を用いることを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１.１：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.２３（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４３（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0219】

実施例６
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化42】

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【0220】

工程１：（Ｓ）−３−ブロモ−６−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
３−ブロモ−６−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（０.２５ｇ、０.８８５ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.３４０ｇ、１.７７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（０.４６４ｇ、１.７７ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.３４４ｍＬ、１.７７ミリモル）を２５℃にて１０分間にわたって滴下して加え、次に室温で１６時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに添加し、ＩＳＣＯコンパニオンの２４ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、０〜５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出し、（Ｓ）−３−ブロモ−６−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１８０ｍｇ、０.３９４ミリモル、４４.５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.１２分.ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、アクイティ（Acquity）ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ（５０ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝３分、波長＝２２０ｎｍ）

【0221】

工程２：１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
（Ｓ）−３−ブロモ−６−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.２１９ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８５ｍｇ、０.２１９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１２２ｍＬ、０.８７６ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の攪拌した溶液にＮ_２を通気することにより脱気処理に付した。その混合物をＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２５.３ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（６.２５ｍｇ、０.０３３ミリモル）で処理し、９５℃で２時間加熱した。該混合物を水および水酸化アンモニウムと水でクエンチさせ、酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄し、濃縮した。該材料をＩＳＣＯコンパニオンの１２ｇのシリカゲルカラムでのクロマトグラフフィーに付し、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（２％）で溶出した。分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０＊ ７ｕ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ溶解性：ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ；流速：１５ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、１１／６０）でさらに精製し、標記化合物（３５ｍｇ、０.０７２ミリモル、３２.８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９０分（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ_４、アズセンティス・エクスプレス（Ascentis Express） Ｃ８ ２.７μｍ（５ｘ２.１）ｍｍ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９９分；カラム：エックスブリッジ（XBridge）（１５０ｘ４.６ｍｍ）３.５ミクロン；移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ：（９５：５）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：水中０.０５％ＴＦＡ：（９５：５）；流速：１.０ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.８９分；サンファイア Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５ミクロン；移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ（９５：５）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：水中０.０５％ＴＦＡ（９５：５）；流速：１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ,ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６−３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0222】

実施例７
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−（モルホリン−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化43】

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【0223】

１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）およびモルホリン（９２ｍｇ、１.０６ミリモル）の混合物にマイクロ波を１７０℃で５時間照射した。これを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０ｍｍ：７ｕ）、移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（８.０ｍｇ、０.０１４ミリモル、２６.６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.９４分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.４９分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝１２.０５、１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、９.７９Ｈｚ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０４−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５５、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝１３.０５、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９３−１.０１（ｍ，２Ｈ）

【0224】

実施例８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化44】

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【0225】

１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および１−メチルピペラジン（１０６ｍｇ、１.０６ミリモル）の混合物に１７０℃で３時間マイクロ波を照射した。これを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０ｍｍ；７ｕ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（１４ｍｇ、０.０２６ミリモル、３４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８０分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.６６分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.９８分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５６−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.３０−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５５、３.０１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、９.７９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３−３.５２（ｍ，６Ｈ）、３.１１−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝１１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.５５Ｈｚ，３Ｈ）、１.６０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｄｄ，Ｊ＝１３.０５、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５５Ｈｚ，１Ｈ）

【0226】

実施例９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−アミン

【化45】

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【0227】

１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および２−メトキシエタナミン（７９ｍｇ、１.０６ミリモル）の混合物にマイクロ波を１７０℃で３時間照射した。これを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０ｍｍ；７ｕ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（９ｍｇ、０.０１７ミリモル、２７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.８７分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.４４分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.５７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.３９−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.９８−１.０６（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0228】

実施例１０
（２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル］オキシ｝エチル）ジメチルアミン

【化46】

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【0229】

１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（９４ｍｇ、１.０６ミリモル）の混合物にマイクロ波を１７０℃で３時間照射した。これを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０ｍｍ；７ｕ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（１１ｍｇ、０.０２１ミリモル、３２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.８７分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.４０分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝１２.０５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｔｄ，Ｊ＝１２.０５、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.９５−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，６Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.５５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.６４（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝１４.０６Ｈｚ，１Ｈ）

【0230】

実施例１１
２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル］アミノ｝エタン−１−オール

【化47】

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【0231】

１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および２−アミノエタノール（６４.６ｍｇ、１.０６ミリモル）の混合物にマイクロ波を１７０℃で３時間照射した。これを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８（２５０ｘ３０ｍｍ；７ｕ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間にわたって１０−６０％Ｂとする；流速：１５ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（７ｍｇ、０.０１４ミリモル、２６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.４７分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝５.８１分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８４−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，５Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，３Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0232】

実施例１２
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化48】

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【0233】

標記化合物は、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用い、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発して（スキーム１に示されるように）合成された。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０５４分（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＨＣＯ_２、カラム−アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｎｍ−２.７μｍ）、勾配＝４分、波長＝２５４ｎｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９.４［Ｍ＋Ｈ］；^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.４、１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.９６（ｓ＋ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１２１分（エックスブリッジ・フェニル（４.６ｘ１５０ｎｍ）、３.５ミクロン、５／９５〜９５／５ Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ、流速＝１ｍＬ／分、勾配＝１５分）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.０４３分（サンファイア Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｎｍ、３.５ミクロン、５／９５〜９５／５ Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ、流速＝１ｍＬ／分、勾配＝１５分）

【0234】

実施例１３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化49】

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【0235】

標記化合物は、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて出発することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８９８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９.２［Ｍ＋Ｈ］（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ_４、アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７ｕ）、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ,ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄｔ，Ｊ＝２.３、１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１５.３３１分（サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ、９５／５〜５／９５ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ、流速＝１ｍＬ／分；勾配＝２５分）

【0236】

実施例１４
１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化50】

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【0237】

標記化合物は、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて出発することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０２８分ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３.２［Ｍ＋Ｈ］（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ_４、アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μ）、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.８２−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８０、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１４.０５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＳＦＣ ＲＴ＝６.９０分（カラム：ラックス・セルロース（Lux Cellulose）−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／（０.３％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ）；流速：４ｍＬ／分）

【0238】

実施例１５
１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化51】

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【0239】

標記化合物は、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて出発することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０２８分ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３.２［Ｍ＋Ｈ］（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ_４、アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μ）、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.８２−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８０、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１４.０５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＳＦＣ ＲＴ＝４.５９分（カラム：ラックス・セルロース−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／（０.３％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ）；流速：４ｍＬ／分）

【0240】

実施例１６
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メトキシ−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化52】

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【0241】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（３−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９９１分ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ_４、アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μ）、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.８７４分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.０２１分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｍ，２Ｈ）

【0242】

実施例１７
８−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メトキシ−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化53】

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【0243】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（２,３−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９８３分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.１２５分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１６３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５１−８.４８（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｍ，１Ｈ）

【0244】

実施例１８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化54】

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【0245】

標記化合物は、ラセミ体の（２−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー１では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.８０６分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.６６６分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.９２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９７−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.５７−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１４.０５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.６８（ｍ，２Ｈ）、０.８８−１.０１（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝５.２８分（カラム：キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）

【0246】

実施例１９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化55】

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【0247】

標記化合物は、ラセミ体の（２−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー２では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.８０６分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.６６６分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.９２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９７−４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.５７−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１４.０５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.６８（ｍ，２Ｈ）、０.８８−１.０１（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＧＣ ＲＴ＝３.８８分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）

【0248】

実施例２０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化56】

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【0249】

標記化合物は、ラセミ体の（３−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：ウェルク（Whelk）−０１（Ｒ,Ｒ）、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー１では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.１５５分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１２３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５４−８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.５０（ｍ，３Ｈ）、６.９９−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，３Ｈ）、３.９４−４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.８０−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.５５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０−１.５８（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１５.０６Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.９５分（カラム：ウェルク−０１（Ｒ,Ｒ）、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）

【0250】

実施例２１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化57】

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【0251】

標記化合物は、ラセミ体の（３−フルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：ウェルク−０１（Ｒ,Ｒ）、２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７５ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー２では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.１５５分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１２３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５４−８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.５０（ｍ，３Ｈ）、６.９９−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，３Ｈ）、３.９４−４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.８０−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.５５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０−１.５８（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１５.０６Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝５.７６分（カラム：ウェルク−０１（Ｒ,Ｒ）、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：６０／４０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：４ｍＬ／分）

【0252】

実施例２２
８−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化58】

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【0253】

標記化合物は、ラセミ体の（２,３−ジフルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー１では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.４１９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１５８分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５５−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.９４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８０−４.０５（ｍ，５Ｈ）、３.５４−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１４.０６Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝４.８２分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）

【0254】

実施例２３
８−［（２,３−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化59】

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【0255】

標記化合物は、ラセミ体の（２,３−ジフルオロフェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、キラル分取性ＳＦＣ（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５ｘ２.１ｃｍ、５μｍ；移動相：６５／３５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：７０ｍＬ／分）を用いて最終エナンチオマーを分離することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。エナンチオマー２では：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.４１９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.１５８分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５５−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.９４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８０−４.０５（ｍ，５Ｈ）、３.５４−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１４.０６Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝７.２７分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７５／２５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ中０.２５％ＤＥＡ；流速：３ｍＬ／分）

【0256】

実施例２４
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−８−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化60】

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【0257】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２,４,６−トリフルオロフェニル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９３５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.６６１分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.２１６分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，３Ｈ）、４.２６（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.００−４.０９（ｍ，４Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、９.７９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0258】

実施例２５
８−［（２,４−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化61】

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【0259】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（２,４−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９４１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.２８１分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.０４１分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.０４−８.２０（ｍ，３Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−７.０１（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９２−４.０５（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｔ，Ｊ＝１１.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９０−１.０１（ｍ，１Ｈ）

【0260】

実施例２６
８−［（２,５−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化62】

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【0261】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（２,５−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９２４分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.０２９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９２２分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.９９（ｍ，２Ｈ）、６.９０−７.１８（ｍ，３Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−４.０６（ｍ，４Ｈ）、３.８２−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，Ｊ＝１０.７９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.９２−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.０５Ｈｚ，１Ｈ）

【0262】

実施例２７
８−［（２,６−ジフルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メトキシ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化63】

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【0263】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（２,６−ジフルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９１５分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９５３分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.７９２分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝１０.０４、８.５３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，４Ｈ）、３.８０−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１３.０５Ｈｚ，１Ｈ）

【0264】

実施例２８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メトキシ−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（Ｒａｃ）

【化64】

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【0265】

標記化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、ラセミ体の（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された（スキーム１に従う）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９６７分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋（カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ；２.７μｍ）、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋ＮＨ_４ＯＡｃ、勾配＝４分、波長＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝８.９８３分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝９.０５３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.５１−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，１Ｈ）

【0266】

実施例２９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−フルオロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化65】

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【0267】

標記化合物は、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７５.３（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４３−８.２６（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５７−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0268】

実施例３０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化66】

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【0269】

標記化合物は、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.４５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８７.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.７６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0270】

実施例３１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−（メチルスルファニル）−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化67】

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【0271】

２ドラムのバイアルに、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）およびナトリウムチオメトキシド（２８.６ｍｇ、０.４０７ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を添加し、該バイアルに栓をし、加熱ブロックにて８０℃で３時間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を介して精製し、標記化合物を収率５９％で得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８４７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０３.１０：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４５（ｍ，１Ｈ）、０.７９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0272】

実施例３２
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１２−メタンスルホニル−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化68】

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【0273】

２ドラムのバイアルに、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（４１.６ｍｇ、０.４０７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７.７６ｍｇ、０.０４１ミリモル）、プロリン（９.３８ｍｇ、０.０８１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６.５ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を添加し、該バイアルに栓をし、加熱ブロックにて９５℃で７日間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）を介して精製し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０３３ミリモル、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.３２４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３５.０（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８４（ｍ，２Ｈ）、８.７９−８.７０（ｍ，２Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0274】

実施例３３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化69】

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【0275】

標記化合物は、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.３６６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７.１５（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６８（ｍ，４Ｈ）、３.５５−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0276】

実施例３４
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化70】

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【0277】

標記化合物は、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0278】

実施例３５
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化71】

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【0279】

標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0280】

実施例３６
１０,１３−ジクロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化72】

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【0281】

標記化合物は、（２,５−ジクロロピリジン−３−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７.３.：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５８（ｂｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｂｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.０７（ｍ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.１１（ｍ，２Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0282】

実施例３７
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化73】

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【0283】

標記化合物は、（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９１.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.１０−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６−３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0284】

実施例３８
１０−ブロモ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化74】

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【0285】

標記化合物は、（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４７.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９−７.０４（ｍ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６−２.９７（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.５８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0286】

実施例３９
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化75】

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【0287】

標記化合物は、（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸で出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０３.３（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.０６−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２０（ｍ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.５８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0288】

実施例４０
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化76】

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【0289】

標記化合物は、（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて出発することを除いて、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載される操作を用いて合成された。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０３.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0290】

実施例４１
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化77】

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【0291】

２ドラムのバイアルに、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）の、ジメチルアミン／ＴＨＦ２Ｍ溶液（１ｍｌ、２.００ミリモル）中の溶液を添加し、該溶液を室温で２時間攪拌した。メタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）を介して精製し、標記化合物（１４.５ｍｇ、０.０２８ミリモル、６９.０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３０−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，６Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0292】

実施例４２
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化78】

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【0293】

２ドラムのバイアルに、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２０.７９ｍｇ、０.２０４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を添加し、その溶液を加熱ブロックにて７５℃で一夜加熱した。さらなるメタンスルフィン酸ナトリウム（２０.７９ｍｇ、０.２０４ミリモル）を添加し、９５℃でさらに４時間加熱した。メタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（６.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１.０（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.３３（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0294】

実施例４３
１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化79】

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【0295】

２ドラムのバイアルに、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（４１.１ｍｇ、０.３６７ミリモル）のエタノール（１ｍｌ、１７.１ミリモル）中溶液を添加し、その得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、メタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）を介して精製し、標記化合物（５.８ｍｇ、０.０１０ミリモル、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.０２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７.０（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３０−３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，５Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0296】

実施例４４
１０−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化80】

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【0297】

２ドラムのバイアルに、１０−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびシクロプロピルアミン（４４ｍｇ、０.６３１ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液を添加し、その得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３７−７７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０３３ミリモル、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.３７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４２.１（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６０（ｂｓ，１Ｈ）、８.１５（ｂｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１３（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.４８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.３０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）

【0298】

実施例４５
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化81】

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【0299】

工程１：５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン
５−メタンスルホニル−２−メトキシ−３−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６６４ｍｇ、２.１２ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（５９８ｍｇ、２.１２ミリモル）／ＴＨＦ（１２ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、リン酸三カリウム（２Ｍ水溶液、３.１８ｍＬ、６.３６ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ_２Ｃｌ２（８７ｍｇ、０.１０６ミリモル）を添加した。窒素気体を該反応混合物に２分間通気し、その後で加熱して１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ついで濃縮した。水を加え、その混合物をＣＨＣｌ_３で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。残渣を８０ｇシリカゲルカラムにてＣＨ_２Ｃｌ２から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ２の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、濃縮して標記化合物を淡黄色の固体（４０５ｍｇ、４９.２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.０３３分（カラム：クロモリス（Chromolith）ＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0300】

工程２：５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン（４０５ｍｇ、１.０４ミリモル）／１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｈ_３Ｐ（８２１ｍｇ、３.１３ミリモル）を加え、その反応混合物を１７０で１.５時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を８０ｇシリカゲルカラムにてＣＨ_２Ｃｌ２から６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ２の勾配で溶出して直接精製した。生成物を含む管を濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、標記化合物をクリーム色の固体（１４８.９ｍｇ、４０.１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.８８０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0301】

工程３：５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ−［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１００ｍｇ、０.２８１ミリモル）および（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メタノール（１０８ｍｇ、０.５６１ミリモル）／トルエン（２ｍＬ）含有の２０ｍＬのバイアルを氷／水浴にて冷却し、それにＰｈ_３Ｐ（１４７ｍｇ、０.５６１ミリモル）およびＤＩＡＤ（０.１０９ｍＬ、０.５６１ミリモル）を添加した。その反応混合物を氷／水浴から取り出し、室温で１時間攪拌させ、次に８０ｇシリカゲルカラムにてＣＨ_２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃの勾配で溶出して直接精製した。生成物を含む管を集め、それを濃縮して標記化合物（１４７ｍｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.２２（ｍ，４Ｈ）、３.００−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４８（ｍ，１Ｈ）、０.３６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７８３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0302】

工程４：５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５０ｍｇ、０.０９４ミリモル）および（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸（１９.９ｍｇ、０.１４１ミリモル）／ＴＨＦ（１ｍＬ）を含有する８ｍＬのバイアルに、リン酸三カリウム（２Ｍ水応益、０.１４１ｍＬ、０.２８３ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ_２Ｃｌ２（７.７ｍｇ、０.００９ミリモル）を添加した。窒素気体を該反応混合物に３０秒間通気させ、次にＮ_２下で密封し、８０℃の加熱ブロックにて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで濃縮した。残渣を４０ｇシリカゲルカラムにおいてＣＨ_２Ｃｌ２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、それを濃縮して標記化合物をオフホワイトの固体（３６.４ｍｇ、７０.６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.０１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６３２分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0303】

実施例４６
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化82】

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【0304】

５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］− ３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５０ｍｇ、０.０９４ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）含有の８ｍＬのバイアルに、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５４.６ｍｇ、０.１４１ミリモル）、ＣｕＩ（２.６９ｍｇ、０.０１４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０２６ｍＬ、０.１８９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（８.１７ｍｇ、０.００７ミリモル）を添加した。窒素気体を該反応混合物に３０秒間通気させ、次にＮ_２下で密封し、１００℃の加熱ブロックにて３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水で希釈した。得られた沈殿物を濾過で集め、シリカゲルカラム（４０ｇ）にてＣＨ_２Ｃｌ_２から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配で溶出して精製した。所望の化合物を含む管を集め、それを濃縮し、真空下で乾燥させて標記化合物（３３.６ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４００分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0305】

実施例４７
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化83】

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【0306】

５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３５ｍｇ、０.０６６ミリモル）／ＮＭＰ（０.１３ｍＬ）を含有する４ｍＬのバイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２２.７ｍｇ、０.１３２ミリモル）、酢酸テトラブチルアンモニウム（３９.８ｍｇ、０.１３２ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（６.８ｍｇ、０.００６ミリモル）を添加した。該バイアルをＮ_２下で密封し、１００℃の加熱ブロックにて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（０.６６ｍＬ、０.６６ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌し、次に水酸化アンモニウム飽和水溶液で希釈した。反応物を濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェン・ルナ（Phen Luna）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１２分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含む管をＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和し、濃縮してＣＨ_３ＣＮを除去した。白色の沈殿物が形成されし、それを水で希釈し、濾過し、真空下で乾燥させ、標記化合物（１２.２ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３８７分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0307】

実施例４８
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化84】

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【0308】

工程１：５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（７５ｍｇ、０.２１１ミリモル）および（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（８９ｍｇ、０.４２１ミリモル）は標記化合物（８５.５ｍｇ、７４％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｑ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.８５（ｍ，３Ｈ）、０.５１（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７０３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0309】

工程２：５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル）は標記化合物（２２.５ｍｇ、７２％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｑ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，４Ｈ）、２.０１−１.８９（ｍ，２Ｈ）、０.５１（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３２分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0310】

実施例４９
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化85】

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【0311】

工程１：５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（７５ｍｇ、０.２１１ミリモル）および（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メタノール（８９ｍｇ、０.４２１ミリモル）は標記化合物（９１.４ｍｇ、７９％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４４（ｍ，１Ｈ）、０.３４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８７３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0312】

工程２：５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル）は標記化合物（２１ｍｇ、６６％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０９（ｍ，４Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６８６分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0313】

実施例５０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化86】

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【0314】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル）は標記化合物（１５.９ｍｇ、５１％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.７、８.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，３Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３４５分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0315】

実施例５１
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化87】

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【0316】

１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２４ｍｇ、０.０４４ミリモル）は標記化合物（９ｍｇ、３５％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.３１−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９３（ｍ，３Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３４８分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0317】

実施例５２
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化88】

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【0318】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル）は標記化合物（２１.４ｍｇ、６８％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.５６−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ，１Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.４７７分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0319】

実施例５３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化89】

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【0320】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１６ｍｇ、０.０２９ミリモル）／ＥｔＯＨ（０.７５ｍＬ）含有の４ｍＬのバイアルに、ＫＯｔＢｕ（２３ｍｇ、０.２０５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。その反応混合物をＮＭＰ（０.１５ｍＬ）で希釈し、室温でさらに３時間攪拌し、次に１Ｍクエン酸水溶液（０.０７３ｍＬ、０.０７３ミリモル）を添加した。反応混合物を濃縮し、次に水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させ、標記化合物（１０.７ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８９（ｍ，Ｊ＝１１.３、１１.３、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５８７分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0321】

実施例５４
１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化90】

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【0322】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２３.４ｍｇ、０.０４３ミリモル）／ＣＤ_３ＯＤ（１.５ｍＬ）を含有する４ｍＬのバイアルに、ＫＯｔＢｕ（２２.１ｍｇ、０.１９７ミリモル）を添加し、その反応混合物を８０℃の加熱ブロックにて１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸１Ｍ水溶液（０.０４３ｍＬ、０.０４３ミリモル）を加えた。該反応混合物を濃縮し、ついで水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させた。その粗固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ＫＯｔＢｕ（２２.１ｍｇ、０.１９７ミリモル）を添加し、その反応物を室温で２０分間攪拌した。次にその反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ついでＭｅＯＨを蒸発で除去し、水で希釈して白色の沈殿物を得た。その白色の沈殿物を濾過で集め、真空下で乾燥させて標記化合物（１５.５ｍｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.０２−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.０１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６３６分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0323】

実施例５５
８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化91】

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【0324】

１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ−［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１５ｍｇ、０.０２７ミリモル）は標記化合物（３.４ｍｇ、２１％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，４Ｈ）、１.９６−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４８（ｍ，１Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７００分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0325】

実施例５６
１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化92】

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【0326】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３１ｍｇ、０.０５６ミリモル）は標記化合物（６.４ｍｇ、１９.９％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９５（ｑｄ，Ｊ＝７.０、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，Ｊ＝７.１、７.１Ｈｚ，４Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５９０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0327】

実施例５７
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化93】

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【0328】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）／ｉＰｒＯＨ（０.７５ｍＬ）は標記化合物（１８.７ｍｇ、８４％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓｐｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，Ｊ＝１１.４、６.３Ｈｚ，７Ｈ）、０.４０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７４５分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0329】

実施例５８
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化94】

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【0330】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０５５ミリモル）／ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）は標記化合物（１６.９ｍｇ、５０％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓｐｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９０（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.２Ｈｚ，７Ｈ）、０.４１（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７４１分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0331】

実施例５９
１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化95】

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【0332】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２７ｍｇ、０.０４９ミリモル）／シクロプロピルメタノール（０.４ｍＬ）は標記化合物（１４.２ｍｇ、４８.５％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９−４.６７（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５８（ｍ，２Ｈ）、０.７５−０.６４（ｍ，２Ｈ）、０.６０−０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.４１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.７９３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0333】

実施例６０
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化96】

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【0334】

１０−メタンスルホニル−１３−（^２Ｈ_３）メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）／ＣＨ_３ＯＤ（１.５ｍＬ）は標記化合物（９ｍｇ、４４％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，４Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６３１分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0335】

実施例６１
２−（｛１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝オキシ）エタン−１−オール

【化97】

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【0336】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１４ｍｇ、０.０２５ミリモル）／エチレングリコール（０.６ｍＬ）は標記化合物（９.３ｍｇ、６１％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２−４.９０（ｍ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９１（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.６２（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８０；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２８５分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0337】

実施例６２
１３−エトキシ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化98】

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【0338】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０３５ミリモル）は標記化合物（１３.９ｍｇ、６６％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３８分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0339】

実施例６３
２−（｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝オキシ）エタン−１−オール

【化99】

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【0340】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５.６ｍｇ、０.０４５ミリモル）／エチレングリコール（１ｍＬ）は標記化合物（１６ｍｇ、５８.８％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、８.０、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２−４.８８（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｑ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−１.９３（ｍ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.２４７分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0341】

実施例６４および６５
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化100】

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【0342】

工程１：５−ブロモ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１５０ｍｇ、０.４２１ミリモル）およびラセミ体の（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（１７８ｍｇ、０.８４２ミリモル）は標記化合物（１５４.９ｍｇ、６６.９％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.３７（ｍ，４Ｈ）、３.３５−３.２８（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.７６（ｍ，３Ｈ）、０.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６１５分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）

【0343】

工程２：８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１５４.９ｍｇ、０.２８２ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１９５ｍｇ、０.４２３ミリモル）、ＣｕＩ（８.０ｍｇ、０.０４２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０７９ｍＬ、０.５６４ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２４.４ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。窒素気体を該反応混合物に３０秒間通気させ、次にＮ_２下で密封し、９５℃の加熱ブロックにて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（０.５６４ｍＬ、０.５６４ミリモル）で希釈した。室温で２５分間攪拌した後、反応物を濃縮した。その残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集め、シリカゲルカラム（４０ｇ）においてＣＨ_２Ｃｌ_２から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する管を集め、濃縮してラセミ体の標記化合物（１２５.２ｍｇ、７８％）を得た。該ラセミ体の化合物（４１ｍｇ、０.０７２ミリモル）に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（１８.２ｍｇ、４４％）およびエナンチオマーＢ（１８.６ｍｇ、４５％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄｔ，Ｊ＝３.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０６−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，３Ｈ）、０.５２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.１７３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.１分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３３（ｍ，３Ｈ）、４.４５（ｓ，３Ｈ）、４.０７−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.８４（ｍ，３Ｈ）、０.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６９；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.１６３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１５.６分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0344】

実施例６６および６７
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−（^２Ｈ_３）メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化101】

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【0345】

１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（７６ｍｇ、０.１３４ミリモル）はラセミ体の標記化合物に変換された。そのラセミ体の化合物に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（２９.１ｍｇ、３７.９％）およびエナンチオマーＢ（２８.８ｍｇ、３７.５％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.４０（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｔｄ，Ｊ＝１１.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝１２.５、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.５８−０.４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３８０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝９.１分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，３Ｈ）、４.４０（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９８−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７７（ｍ，２Ｈ）、０.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３８３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.７分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0346】

実施例６８および６９
１３−エトキシ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化102】

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【0347】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４２ｍｇ、０.０７４ミリモル）はラセミ体の標記化合物に変換された。そのラセミ体の化合物に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（１５.３ｍｇ、３５.６％）およびエナンチオマーＢ（１５.８ｍｇ、３６％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、４.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３５２分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.８分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、４.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.３５３分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１１.２分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0348】

実施例７０および７１
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化103】

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【0349】

１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４２ｍｇ、０.０７４ミリモル）はラセミ体の標記化合物に変換された。ラセミ体の化合物に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（９.０ｍｇ、２０.４％）およびエナンチオマーＢ（１１.２ｍｇ、２５.５％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３−８.４７（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.８３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３２分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.０分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、５.８３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.４２−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｄｄ，Ｊ＝９.６、６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.５３７分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１２.５分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0350】

実施例７２および７３
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化104】

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【0351】

工程１：５−ブロモ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１００ｍｇ、０.２８１ミリモル）およびラセミ体の（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１３８ｍｇ、０.５６１ミリモル）は標記化合物に変換された。

【0352】

工程２：８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１６４ｍｇ、０.２８１ミリモル）はラセミ体の標記化合物（９２.１ｍｇ、５４.４％）に変換された。ラセミ体の化合物（４６ｍｇ、０.０７６ミリモル）に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（２３ｍｇ、４９.５％）およびエナンチオマーＢ（２１.６ｍｇ、４７％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｔ，Ｊ＝３.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.８１（ｍ，４Ｈ）、０.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６９０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.０分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｔ，Ｊ＝３.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.３６−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.８０（ｍ，４Ｈ）、０.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０３；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.６９０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１０.９分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0353】

実施例７４および７５
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化105】

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【0354】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−エトキシ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンについて記載される操作と同様の操作に従って、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４６ｍｇ、０.０７６ミリモル）はラセミ体の標記化合物に変換された。ラセミ体の化合物に対してキラル分取性ＳＦＣでキラル分離を行い、エナンチオマーＡ（１８.６ｍｇ、３９％）およびエナンチオマーＢ（２１.４ｍｇ、４５.５％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５−８.５０（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２９（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.８０（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、０.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８３１分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝７.５分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４−８.４９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、３.３５−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１１−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、０.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１７；ＨＰＬＣ ＲＴ＝２.８４０分（カラム：クロモリスＯＤＳ Ｓ５ ４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分）；ＳＦＣ ＲＴ＝１４.２分（カラム：キラルＡＳ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0355】

実施例７６〜９６は、実施例４５、４６、４７および５６の合成について記載される操作を用いて合成された。

【0356】

実施例７６
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化106】

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【0357】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０８.１５：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.２０−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.５２（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.５５−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.６１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）

【0358】

実施例７７
１３−エトキシ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化107】

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【0359】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６１５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８２.２５.：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.４４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0360】

実施例７８
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化108】

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【0361】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５５１分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０８.００：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.６５−０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.４９−０.４２（ｍ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0362】

実施例７９
８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化109】

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【0363】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５４４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９６.１：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０−５.６８（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.４９−０.４１（ｍ，１Ｈ）

【0364】

実施例８０
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化110】

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【0365】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７３９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９６.１：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.５７−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）、０.７１−０.６３（ｍ，１Ｈ）

【0366】

実施例８１
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化111】

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【0367】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８４.２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１１.８７分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１１.６７分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.１９（ｍ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝６.３８９分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５ｍｍ、流速：２.０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）

【0368】

実施例８２
８−［（Ｒ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化112】

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【0369】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.８９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８４.２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１１.８７分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１１.６７分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.１９（ｍ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ ＲＴ＝１１.０６９分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５ｍｍ、流速：２.０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）

【0370】

実施例８３
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化113】

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【0371】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５１５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０４.１：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.４９（ｍ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝７.５３分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン中４５％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）

【0372】

実施例８４
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［オキサン−４−イル（２,４,６−トリフルオロフェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化114】

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【0373】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５１５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０４.１：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.０１−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，１Ｈ）、３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.４９（ｍ，３Ｈ）、０.８２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝９.３４分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン中４５％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）

【0374】

実施例８５
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−（３−フルオロプロポキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化115】

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【0375】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.４５７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１４.１：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１１−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.７３（ｍ，３Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.７０−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.６９（ｍ，３Ｈ）、０.６６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0376】

実施例８６
８−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化116】

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【0377】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６８.２（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５７６分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５６３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.４０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）. キラルＳＦＣ ＲＴ＝８.３７８分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５ｍｍ、流速：２.０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）

【0378】

実施例８７
８−［（３−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化117】

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【0379】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６８.２（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５７６分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.５６３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，４Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.４０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝１０.６８０分（カラム：キラルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ、５ｍｍ、流速：２.０ｍＬ／分、移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）

【0380】

実施例８８
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化118】

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【0381】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１.１：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，４Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１８.１分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン中１４％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）

【0382】

実施例８９
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化119】

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【0383】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１.１：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，４Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝１９.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝２０.２分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン中１４％エタノール（０.１％ＤＥＡ）；流速：１ｍＬ／分）

【0384】

実施例９０
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー１）

【化120】

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【0385】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７４９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１.１５：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，７Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＳＧＣ ＲＴ＝４.５８分（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0386】

実施例９１
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（エナンチオマー２）

【化121】

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【0387】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７４９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８１.１５：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ，７Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝５.４５分（カラム：キラルパックＩＢ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：７０／３０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0388】

実施例９２
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−オール

【化122】

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【0389】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５４２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７０.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.５６（ｍ，４Ｈ）、０.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0390】

実施例９３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−オール

【化123】

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【0391】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.１３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３.２（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，１Ｈ）、１.７４−１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.４８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0392】

実施例９４
１３−（シクロプロピルメトキシ）−８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化124】

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【0393】

ＬＣＭＳ：：ＲＴ＝０.９８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２４.３：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１３.５２９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１３.１６９分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，４Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１−４.６７（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０２−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９５−０.８４（ｍ，１Ｈ）、０.７６−０.６１（ｍ，３Ｈ）、０.６０−０.５２（ｍ，２Ｈ）

【0394】

実施例９５
８−［（Ｓ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化125】

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【0395】

ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６０２.２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.８４９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.４８３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０６−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.３６−１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.６０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝１２.４０分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0396】

実施例９６
８−［（Ｒ）−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化126】

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【0397】

ＬＣＭＳ：：ＲＴ＝０.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６０２.２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ（１.６分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.８４９分（カラム：サンファイア Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０.４８３分（カラム：エックスブリッジ・フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.０６−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.３６−１.２３（ｍ，２Ｈ）、０.６０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ＝１４.７５分（カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：８０／２０ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ；流速：２ｍＬ／分）

【0398】

実施例９７
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド

【化127】

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【0399】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４０.０ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびシクロプロパンスルホンアミド（３５.５ｍｇ、０.２９３ミリモル）のＮＭＰ（０.５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２０.５ｍｇ、０.１８３ミリモル）を添加した。その反応混合物を９５℃で５.５時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳを介して以下の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド（１２.２ｍｇ、２６.２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５８８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３６.０；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：１００％

【0400】

実施例９８
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド

【化128】

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【0401】

５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２３.０ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびエタンスルホンアミド（９０.４ｍｇ、０.５７９ミリモル）のＮＭＰ（１.２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５５.６ｍｇ、０.４９６ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で１４.５時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（テレダイン（Teledyne）ＩＳＣＯ コンビフラッシュ（CombiFlash）０％〜１００％溶媒Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、レジセップ（RediSep）ＳｉＯ_２ ２４ｇ、２５４ｎｍで検出、２２０ｎｍでモニター観察）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、不純物の化合物を得た。その化合物を分取性ＨＰＬＣ（３−ルナ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ、４０ｍＬ／分、１２分間にわたって３０〜８０％の勾配とし、１００％で６分間保持する；Ａ：９０％水−１０％ＭｅＯＨ−０.１％ＴＦＡ；Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ、２２０ｎｍで検出）に付してさらに精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させてＴＦＡ塩とした。このＴＦＡ塩／ＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄することにより遊離アミン塩に遊離させた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して油状物を得、次に分取性ＬＣ／ＭＳ（以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、（Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル−（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］シクロプロパンスルホンアミド（６.５ｍｇ、６.１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８７８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３６.５；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分 ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：９８％

【0402】

実施例９９
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］エタン−１−スルホンアミド

【化129】

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【0403】

５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２３.０ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびエタンスルホンアミド（１６.１ｍｇ、０.１４７ミリモル）のＤＭＦ（０.２５ｍＬ；注意点；ＤＭＦの代わりにＮＭＰを用いたならば、ＮＭＰは塩基中で加熱することでＤＭＦからの副生成物の生成を回避し得る）中の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫを添加した。反応混合物を９５℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得た。この粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］エタン−１−スルホンアミド（２.８ｍｇ、１０.７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.５１−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.５９６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２５.０；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：１００％

【0404】

実施例１００
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］プロパン−２−スルホンアミド

【化130】

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【0405】

Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］エタン−１−スルホンアミドの調製について記載される操作と同様の操作に従って、５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２３.０ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびプロパン−２−スルホンアミド（１８.１ｍｇ、０.１４７ミリモル）はＮ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２.２ｍｇ、７.５％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）、０.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.９４０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３８；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：９１％

【0406】

実施例１０１
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化131】

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【0407】

工程１：５−ブロモ−１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５０.０ｍｇ、０.０９４ミリモル）のシクロプロピルアルコール（１.２０ｍＬ、１６.８ミリモル）中の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２２.０ｍｇ、０.１９６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２１.５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（テレダイン（Teledyne）ＩＳＣＯコンビフラッシュ（CombiFlash） ０％〜１００％溶媒 Ａ／Ｂ＝ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、レジセップ ＳｉＯ_２ １２ｇ、２５４ｎｍで検出、２２０ｎｍでモニター観察）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮し、５−ブロモ−１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５３.４ｍｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４８（ｍ，２Ｈ）、０.７０−０.６２（ｍ，２Ｈ）、０.５７−０.４９（ｍ，２Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.１４５分（クロモリスＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.％ＴＦＡを含有する）で溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター観察）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７０.４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0408】

工程２：１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１３−（シクロプロピルメトキシ）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５.０ｍｇ、０.０４４ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３０.５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.８ｍｇ、３.２９マイクロモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中の攪拌した混合物に、窒素をパージした。パージしながら、ヨウ化銅（１.２５ｍｇ、６.５７マイクロモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０１３ｍＬ、０.０９６ミリモル）を添加した。窒素パージを５分間続けた。該混合物を８５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３０.５ｍｇ、０.０７９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０１３ｍＬ、０.０９６ミリモル）、ヨウ化銅（１.２５ｍｇ、６.５７マイクロモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.８ｍｇ、３.２９マイクロモル）のもう一つ別のバッチを窒素をパージしながら添加した。その混合物を９５℃で１４時間加熱し、室温に冷却した。該混合物を１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮した。粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（以下の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１０.９ｍｇ、４２.４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，６Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.３１−０.３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８７.４；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：９７％

【0409】

実施例１０２
Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド

【化132】

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【0410】

工程１：Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝メタンスルホンアミド
５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４５.０ｍｇ、０.０８５ミリモル）およびメタンスルホンアミド（７２.６ｍｇ、０.７６４ミリモル）のＤＭＦ（１.００ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６０.０ｍｇ、０.５３５ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で１３.５時間加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（テレダインＩＳＣＯコンビフラッシュ ０％〜１００％溶媒 Ａ／Ｂ＝ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、レジセップＳｉＯ_２ ２４ｇ、２５４ｎＭで検出、２２０ｎＭでモニター観察）に付して精製した。適切なフラクションを濃縮してＮ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝メタンスルホンアミド（２４.０ｍｇ、４７.７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.２７（ｍ，３Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１１−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.４１（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.７８０分（クロモリスＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.％ＴＦＡを含有する）で溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター観察）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９３；５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0411】

工程２：Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝メタンスルホンアミド（１２.０ｍｇ、０.０２０ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（５.７ｍｇ、０.０４０ミリモル）のジオキサン（０.５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４の２Ｍ溶液（０.０２５ｍＬ、０.０５１ミリモル）を添加した。混合物を窒素でパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（５.３３ｍｇ、６.５３マイクロモル）を添加し、次に９５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮した。粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳ（次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に通して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド（３.５ｍｇ、２８.４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，２Ｈ）、０.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.７５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１０.３；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：９６％

【0412】

実施例１０３
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化133】

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【0413】

Ｎ−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミドの工程２の調製について記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５.０ｍｇ、０.０４４ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１２.４ｍｇ、０.０８８ミリモル）は１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］−トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１５.７ｍｇ、６１.１％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.８４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８７.２；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：１００％

【0414】

実施例１０４
１−シクロプロピル−Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド

【化134】

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【0415】

工程１：Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝メタンスルホンアミドの調製について記載される操作と同様の操作に従って、５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４０.０ｍｇ、０.０７５ミリモル）およびシクロプロピルメタンスルホンアミド（８８.０ｍｇ、０.６５１ミリモル）はＮ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド（５０.０ｍｇ、定量的収率）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １０.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.１２（ｍ，１Ｈ）、０.７６−０.６４（ｍ，２Ｈ）、０.４５−０.３７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.０５８分（クロモリスＯＤＳ ４.６ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.％ＴＦＡを含有する）で溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニター観察）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３３；６３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0416】

工程２：１−シクロプロピル−Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの調製について工程２に記載される操作と同様の操作に従って、Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド（２５.０ｍｇ、０.０３９ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２７.４ｍｇ、０.０７１ミリモル）は１−シクロプロピル−Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド（２.９ｍｇ、１１.３％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.６９８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５０.２；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：１００％

【0417】

実施例１０５
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド

【化135】

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１−シクロプロピル−Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミドの調製について記載される操作と同様の操作に従って、Ｎ−｛５−ブロモ−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝メタンスルホンアミド（１２.０ｍｇ、０.０２０ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４.５ｍｇ、０.０３６ミリモル）は、Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル］メタンスルホンアミド（３.２ｍｇ、２６.０％）に変換された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，６Ｈ）、１.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.４１８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１０.０５；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：１００％

【0418】

実施例１０６
３−（｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル］スルホニル｝メチル）オキセタン−３−オール

【化136】

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【0419】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２４.０ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＴＨＦ（１.５０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、窒素下にて室温でＴＨＦ中１Ｍ ＫＨＭＤＳ（０.０７７ｍＬ、０.０７７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌し、オキセタン−３−オン（１１.２ｍｇ、０.１５５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物を濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳ（次の条件：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、３−（｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル］スルホニル｝メチル）オキセタン−３−オール（１１.３ｍｇ、４１.６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，５Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７８−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４７（ｍ，１Ｈ）、０.４２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１.２５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９.３；ＬＣＭＳ：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；ＨＰＬＣ純度（２２０ｎｍ）：９８％

【0420】

実施例１０７
１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化137】

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【0421】

乾燥処理に付し、窒素をフラッシュした１ドラムのバイアルに、酢酸テトラメチルアンモニウム（３０.１ｍｇ、０.２２６ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７.９４ｍｇ、０.０１１ミリモル）、および（Ｓ）−３−ブロモ−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（６０.０ｍｇ、０.１１３ミリモル）を充填した。これに４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４１.９ｍｇ、０.２２６ミリモル）を加えた。該バイアルを再び窒素のフラッシュ処理に付した。これにＮ−メチル−２−ピロリドン（０.８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。該バイアルを予め９５℃に加熱した油浴に入れ、一夜加熱した。酢酸テトラメチルアンモニウム（３０.１ｍｇ、０.２２６ミリモル）を加え、該反応物を９５℃でさらに３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液で、次に水、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３０分間にわたって２０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、３９.４ｍｇ（６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，ｃ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，３.９２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１１ｘ２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、０.３５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５.５

【0422】

実施例１０８
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（２−メチルプロポキシ）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化138】

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【0423】

２ドラムの圧力バイアルに、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０３６ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（２０.４１ｍｇ、０.１８２ミリモル）を充填した。その混合物に、２−メチル−１−プロパノール（５００μＬ、５.４０ミリモル）を室温で添加した。２.５時間後、該反応混合物を２、３滴の１.０Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。フラクションを集め、７.２ｍｇ（収率３３％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.７２−３.６２（ｍ，４Ｈ）、３.５６−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0424】

実施例１０９
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イルメトキシ］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化139】

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【0425】

標記化合物は、（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアルコールより、１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（２−メチルプロポキシ）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ−［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、８.６ｍｇ（収率３８％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.８１（ｍ，２Ｈ）、４.６１−４.５３（ｍ，１Ｈ）、４.１１−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｑｄ，Ｊ＝１２.４、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４−０.７９（ｍ，３Ｈ）、０.４０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：キラルパック ＩＤカラム、６０％ＭｅＯＨ、２ｍＬ／分、１５０バール、温度：３５℃、流速：４０ｍＬ／分（１７分間）、ＵＶモニター観察（２５２ｎｍ）、注入：０.２５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ当たり約６ｍｇ）（１２ｇを積層注入（stacked injection）により精製）；ＳＦＣ ＲＴ：１１分；質量：測定値 ６２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0426】

実施例１１０
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イルメトキシ］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化140】

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【0427】

標記化合物は、テトラヒドロフルフリルアルコールより、１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１３−（２−メチルプロポキシ）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、５.９ｍｇ（収率２６％）の生成物を得た。最終工程において生成されたジアステレオマーをキラルＳＦＣに付して分離した。キラルパック ＩＤ分取性カラム、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒径、移動相：６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１３０バール、温度：３５℃、流速：４０ｍＬ／分（１７分間）；ＵＶモニター観察（２５２ｎｍ）；注入：０.２５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ当たり約６ｍｇ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｑｄ，Ｊ＝６.８、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.９５−０.７７（ｍ，３Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）キラルＳＦＣ ＲＴ：１３.５分；質量：測定値 ６２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0428】

実施例１１１
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化141】

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【0429】

工程１：１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２４／４０−５０ｍＬの丸底フラスコに１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３３６ｍｇ、０.６１１ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（６１１３μＬ）に溶かした。その溶液に、ＰＯＣｌ_３（５７０μＬ、６.１１ミリモル）を添加した。そのフラスコを予め８０℃に加熱した油浴に入れ、窒素でいくらか満たしたバルーンを通気口に取り付けた。１.５時間後、該反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。その溶液を分離漏斗に移し、層を分離し、有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、水相を破棄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れ、乾燥、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ＤＣＭ中アセトン ０％［７５ｍＬ］、０−２５％［２５０ｍＬ］、２５％［２００ｍＬ］、２５−１００％［４００ｍＬ］での溶出）に付して精製した。フラクションを集め、２８２ｍｇ（収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０４−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５９（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0430】

工程２：１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２ドラムの圧力バイアルに、１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３８ｍｇ、０.０６９ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（３８.５ｍｇ、０.３４３ミリモル）を充填した。その混合物に、オキセタン−３−オール（７５０μＬ、１１.８２ミリモル）を添加した。２時間後、揮発性物質を窒素流で蒸発させた。その混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、０.４５μシリンジチップフィルターを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；％Ｂ：３３％の定組成（１０分）；流速：３０ｍＬ／分；４回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して精製した。生成物を含有するフラクションをスピードバキュームで一夜濃縮した。生成物をシリカゲルのスモールプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、アセトンで溶出して１８.５ｍｇ（収率４５％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９−５.１１（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.８、７.５、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0431】

実施例１１２
１３−（２,２−ジフルオロエトキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化142】

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【0432】

工程１：１３−（２,２−ジフルオロエトキシ）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、２,２−ジフルオロエタノールより、１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（オキセタン−３−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、５.７ｍｇ（収率２３％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.４４−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９−６.２５（ｍ，１Ｈ）、５.１７−４.９７（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.３９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ６００（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0433】

実施例１１３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化143】

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【0434】

１ドラムの圧力バイアルに１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１７.３ｍｇ、０.０３１ミリモル）を充填し、ＤＭＳＯ（２５０μＬ）に溶かした。その溶液に、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタナミン（５３.２ｍｇ、０.６２４ミリモル）を添加した。２時間後、該混合物を５００μＬのメタノールで希釈し、０.４５μシリンジチップフィルターを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、％Ｂ勾配 ５２％（１５分）、流速：３０ｍＬ／分、１回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して精製した。生成物を含有するフラクションをスピードバキュームで一夜濃縮した。該生成物をシリカゲルのスモールプラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、アセトンで溶出して１７.２ｍｇ（収率９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.４６（ｍ，５Ｈ）、０.４１（ｄｑ、Ｊ＝９.１、４.７Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0435】

実施例１１４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化144】

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【0436】

標記化合物は、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタナミン・０.５二塩基性硫酸塩より、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、６.８ｍｇ（収率５２％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，４Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.８６−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６−０.４４（ｍ，５Ｈ）、０.４２−０.３４（ｍ，１Ｈ）；質量：測定値 ６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0437】

実施例１１５
Ｎ−エチル−１０−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化145】

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【0438】

標記化合物は、Ｎ−エチルメチルアミンより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、１４.８ｍｇ（収率９３％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−３.９８（ｍ，３Ｈ）、３.８４−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0439】

実施例１１６
１０−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化146】

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【0440】

標記化合物は、Ｎ−イソプロピルメチルアミンより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、１５.７ｍｇ（収率９６％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.８Ｈｚ，６Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0441】

実施例１１７
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化147】

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【0442】

標記化合物は、２,２−ジフルオロエチルアミンより、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、１８.４ｍｇ（収率５６％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２−５.９６（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４.５、６.３、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５６（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0443】

実施例１１８および１１９
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化148】

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【0444】

工程１：３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
１０−２０ｍＬのマイクロ波バイアルに１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６５０ｍｇ、１.６８ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（７０１９μＬ）で希釈した。その溶液に、３−ブロモ−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（５００ｍｇ、１.４０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０.１ｍｇ、０.２１１ミリモル）、トリエチルアミン（２９３μＬ、２.１１ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１２２ｍｇ、０.１０５ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を用いて２分間脱気処理に付した。該バイアルを予め８０℃に加熱した油浴に入れた。１.５時間後、その加温処理に付した反応物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、濾過で集めた。濾過ケーキを少量のＤＣＭで、つづいて数倍の容量のヘキサンで洗浄し、１６５ｍｇの所望の生成物を得た。上澄をカラムに直接積め、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れ、乾燥、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ＤＣＭ中メタノール ０％［７５ｍＬ］、０−４％［２０１ｍＬ］、４％［２０１ｍＬ］、４−１０％［２００ｍＬ］での溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、以前に濾過した材料と合わせ、３７０ｍｇ（収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）；質量：測定値 ３７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0445】

工程２：５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
２４／４０−５０ｍＬにトリフェニルホスフィン（４２３ｍｇ、１.６１ミリモル）を充填し、ＴＨＦ（４０２８μＬ）に溶かした。該混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３７１ｍｇ、１.６１ミリモル）を一度に加えた。３０分後、粘度の高い乳白色の固体を形成し、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（３６５ｍｇ、１.６１ミリモル）を添加した。２０分後、３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３００ｍｇ、０.８０６ミリモル）を固体として加えた。４ｍＬのＴＨＦを反応混合物中にある残りのカルボリンを洗浄するのに用いた。１時間後、ＴＦＡ（６２１μＬ、８.０６ミリモル）を添加し、該混合物を３０分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。黄色の油状物を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍリン酸三カリウム溶液でクエンチさせ、分離漏斗に移した。層を分離した。粘度の高いエマルジョンを残り、それを濾過で集め、６５ｍｇの所望の生成物を得た。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー：（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れ、乾燥、フラクションの大きさ：２１ｍＬ １６ｘ１５０ｍｍ、ＤＣＭ中アセトン ０％［１０２ｍＬ］、０−３０％［４００ｍＬ］、３０％［４００ｍＬ］、３０−１００％［４００ｍＬ］で溶出）に付して精製した。フラクションを集め、ロットを合わせ、３４３ｍｇ（７３.３％収率）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，４Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７１−１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量：測定値 ５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0446】

工程３：９−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
２４／４０−１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３４３ｍｇ、０.５９１ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（１７３７μＬ）に溶かし、ＰＯＣｌ_３（５０μＬ、０.５３６ミリモル）を添加した。そのフラスコを予め８０℃に加熱した反応ブロックに置いた。２時間後、該反応物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。そのクエンチさせた溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機相を水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、水性部を破棄した。有機部をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムに入れるために生成物をＤＣＭに溶かそうとする一方で、白色の固体が残存したままであった。固体を濾過で集め、ＮＭＲはそれが所望の生成物であることを示した。上澄を濃縮し、トリチュレーション工程を３回以上繰り返し、１９７ｍｇ（総収量）の純粋な生成物を得た。上澄をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れ、乾燥、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ＤＣＭ中酢酸エチル ０％［１０２ｍＬ］、０−３０％［２５２ｍＬ］、３０％［３００ｍＬ］、３０−１００％［２５２ｍＬ］で溶出）に付して精製した。フラクションを集め、７０ｍｇの所望の生成物を得、それを前に集めたロットと合わせ、２６７ｍｇ（収率７７％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０１−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.７５−１.５６（ｍ，２Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0447】

工程４：８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
１ドラムの圧力バイアルに２−プロパノール（５００μＬ、６.４９ミリモル）を充填した。ＫＯｔＢｕ（９６ｍｇ、０.８５５ミリモル）を添加し、３０分間攪拌させた。９−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.０８５ミリモル）を、つづいてＮＭＰ（５００μＬ）を加えた。１０分後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、水相を破棄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。分取性ＨＰＬＣに付して精製した。粗質量：４４ｍｇ。その粗材料をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かした。カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、％Ｂの勾配 ５０％（１３分）、流速：３０ｍＬ／分、生成物のＲＴ：１０.４５分間、４回の注入を２５４ｎｍでモニター観察した。生成物を含有するフラクションをスピードバキュームで一夜濃縮し、３６ｍｇのラセミ体の生成物を得た。そのラセミ体の混合物をキラルＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ 分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ粒径；移動相：２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１３０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（１５分間）；ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）、注入液：０.３５ｍＬ（１ｍＬの１：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ中に約７ｍｇ）（３６ｍｇを積層注入により精製））に付して分離し、エナンチオマーＡ（１５.２ｍｇ、収率２９％）およびエナンチオマーＢ（１３.５ｍｇ、収率２６％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，４Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓｐｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，４Ｈ）、０.６７−０.５８（ｍ，１Ｈ）；ＳＦＣ ＲＴ：１０.９５分；質量：測定値 ６０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３１（ｍ，４Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓｐｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９−３.６３（ｍ，３Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，４Ｈ）、０.６８−０.５８（ｍ，１Ｈ）；ＳＦＣ ＲＴ：１３分；質量：測定値 ６０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0448】

実施例１２０および１２１
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化149】

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【0449】

標記化合物は、３−メトキシアゼチジン・ＨＣｌより、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、３３ｍｇのラセミ体の生成物を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒径、移動相：２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１５０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（３９分間）、ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）、注入液：０.７５ｍＬ（１ｍＬのＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１：１）に付き約８ｍｇ）（３３ｍｇを積層注入により精製））に付して分離し、エナンチオマーＡ（１３.２ｍｇ、収率４０％）およびエナンチオマーＢ（１３ｍｇ、収率３９％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−４.７５（ｍ，２Ｈ）、４.７２−４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｔｔ，Ｊ＝６.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.８３−２.７１（ｍ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０４−１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.７５−１.５７（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＳＦＣ ＲＴ：２５分；質量：測定値 ６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２８（ｍ，４Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３−４.７５（ｍ，２Ｈ）、４.７５−４.４５（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｔｔ，Ｊ＝６.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.６９（ｍ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７４−１.６１（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＳＦＣ ＲＴ：３３.７５分；質量：測定値 ６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0450】

実施例１２２および１２３
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化150】

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【0451】

標記化合物は、イソプロピルアミンより、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、３０ｍｇのラセミ体の生成物を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒径、移動相：２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１３０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（１９分間）、ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）、注入液：０.３５ｍＬ（１ｍＬのＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１：１）に付き約１１ｍｇ（２３ｍｇを積層注入により精製））に付して分離し、エナンチオマーＡ（１１.６ｍｇ、収率３１％）およびエナンチオマーＢ（１１.８ｍｇ、収率３１％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６５（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.０４−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.７３−０.６２（ｍ，１Ｈ）. ＳＦＣ ＲＴ：１２.６分；質量：測定値 ６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，４Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５−４.６４（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.０５−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.７４−０.６３（ｍ，１Ｈ）. ＳＦＣ ＲＴ：１５.５分；質量：測定値 ６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0452】

実施例１２４および１２５
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化151】

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【0453】

標記化合物は、イソブチルアミンより、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、１９.６ｍｇのラセミ体の生成物を得た。そのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒径、移動相：２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１５０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（１８分間）、ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）、注入液：０.２５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨに付き約７ｍｇ）（２０ｍｇを積層注入により精製））に付して分離し、エナンチオマーＡ（７.８ｍｇ、収率２０.６％）およびエナンチオマーＢ（９.８ｍｇ、収率２６％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.６５（ｍ，５Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.７１（ｍ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.７７−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.７３−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＳＦＣ ＲＴ：１２.９分；質量：測定値 ６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.６５（ｍ，５Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.７１（ｍ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.８３（ｍ，４Ｈ）、１.７６−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）、０.７６−０.６６（ｍ，１Ｈ）. ＳＦＣ ＲＴ：１４.５分；質量：測定値 ６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0454】

実施例１２６および１２７
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化152】

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【0455】

標記化合物は、Ｎ−イソプロピルメチルアミンより、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、３０.３ｍｇのラセミ体の生成物を得た。エナンチオマーキラルＳＦＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ 分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ 粒径、移動相：３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１５０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（１２分間）、ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）、注入液：０.５ｍＬ（１ｍＬのＭｅＯＨ当たり約１０ｍｇ）（３０ｍｇを積層注入により精製））に付して分離し、エナンチオマーＡ（１４.４ｍｇ、収率４４.５％）およびエナンチオマーＢ（１４.５ｍｇ、収率４４.８％）を得た。エナンチオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，３Ｈ）、１.７７−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）. ＳＦＣ ＲＴ：１６.１分；質量：測定値 ６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋；エナンチオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.６２（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、２.７８（ｓ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、０.６７（ｓ，１Ｈ）. ＳＦＣ ＲＴ：１８.６分；質量：測定値 ６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0456】

実施例１２８
１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化153】

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【0457】

工程１：５−ブロモ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
２４／４０−２００ｍＬの丸底フラスコに、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３.５４ｇ、１２.６ミリモル）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２.０１７ｇ、１３.２ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.５１３ｇ、０.６２８ミリモル）を充填した。その混合物をＴＨＦ（５０.２ｍｌ）に溶かし、２Ｍリン酸三カリウム（１８.８４ｍｌ、３７.７ミリモル）を添加した。その混合物を音波処理および超純粋なアルゴンを５分間にわたって用いて脱気させた。該混合物を８０℃に加熱した。４.５時間後、その混合物を冷却し、濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、次に酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。この材料をＤＣＭ中のブロー乾燥させたドライカラムに入れ、ＳｉＯ_２（４０ｇ）にて、ヘキサン（９６ｍＬ）、５０％ＤＣＭ／ヘキサン（４８０ｍＬ）、５０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン（３８４ｍＬ、線形勾配）、ＤＣＭ（２４０ｍＬ）、０〜１０％酢酸エチル／ＤＣＭ（３８４ｍＬ、線形勾配）、１０％酢酸エチル／ＤＣＭ（３６０ｍＬ）で溶出して精製し、２.６ｇ（収率６７％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）；質量：測定値 ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0458】

工程２：３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
５−ブロモ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（２.６ｇ、８.３８ミリモル）およびＤＰＰＥ（５.０１ｇ、１２.６ミリモル）の４０ｍＬの圧力定格バイアルに、１,２−ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）を添加した。該バイアルを密封し、１６５℃に加熱した。３時間後、該バイアルを外界温度にまで冷却させ、次にその溶液をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートし、濾過した。この固体を再びトリチュレートし、ＤＣＭから濾過し、１.０２ｇ（収率４４％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｓ，３Ｈ）；質量：測定値 ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0459】

工程３：１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
オーブン乾燥の２−５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４２０ｍｇ、１.０８ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（４４９５μＬ）で希釈した。その溶液に３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（２５０ｍｇ、０.８９９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５.７ｍｇ、０.１３５ミリモル）、トリエチルアミン（１８８μＬ、１.３５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７８ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、超純粋なアルゴンおよび音波処理を２分間用いて脱気処理に供した。該バイアルを密封し、予め８０℃に加熱した油浴に入れた。３５分後、その混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。該溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れて乾燥させ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ＤＣＭ中メタノール ０％［１００ｍＬ］、０−５％［１７５ｍＬ］、５％［１２５ｍＬ］、５−７％［２０１ｍＬ］、７％［１５０ｍＬ］で溶出させる）に付して精製した。フラクションを集め、２６０ｍｇ（収率９７％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）；質量：測定値 ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0460】

工程４：１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２４／４０−５０ｍＬにトリフェニルホスフィン（４５９ｍｇ、１.７５ミリモル）を充填し、ＴＨＦ（４３７２μＬ）に溶かした。その混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（４０３ｍｇ、１.７５ミリモル）を一度に添加した。３０分後、その黄色溶液は粘度の高い乳白色のスラリーになった。（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３３６ｍｇ、１.７５ミリモル）を加え、１０分後に、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２６０ｍｇ、０.８７４ミリモル）を固体として加え、さらなる量のＴＨＦ（４３７２μＬ）を添加し、残りのカルボリンを溶かし、それを反応混合物に加えた。氷浴を取り外した。４５分後、ＴＦＡ（６７４μＬ、８.７４ミリモル）を添加して反応物をクエンチさせ、その混合物を１０分間攪拌させ、減圧下で濃縮した。その黄色の油状物を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍリン酸三カリウム溶液でクエンチさせ、該溶液を分離漏斗に移した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れて乾燥させ、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、およびＤＣＭ中アセトン ０％［１３０ｍＬ］、０−３０％［２５０ｍＬ］、３０％［２５０ｍＬ］、３０−５０％［２５０ｍＬ］、５０％［２５０ｍＬ］、５０−７０％［２５０ｍＬ］で溶出）に付して精製した。フラクションを集め、１９４ｍｇ（収率４７.０％）の生成物を得た。１０ｍｇの精製した生成物を１ｍＬのメタノールで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、％Ｂの勾配 ３０％（１５分）、流速：３０ｍＬ／分）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.２８（ｍ，４Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｑｔ，Ｊ＝１１.１、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0461】

実施例１２９
１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化154】

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【0462】

工程１：１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２.０−５.０ｍＬのマイクロ波バイアルに１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１９６ｍｇ、０.４１６ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（４１５６μＬ）に溶かした。その溶液に、ＰＯＣｌ_３（３８７μＬ、４.１６ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、予め８０℃に加熱した反応ブロックに置いた。４時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム固体で中和した。その粗混合物を酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移し、そこで層を分離した。有機部をブライン（ｘ３）で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水性部を破棄した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ＤＣＭ中に／ＤＣＭで入れ、乾燥、フラクションの大きさ：９ｍＬ １３ｘ１００ｍｍ、ＤＣＭ中アセトン ０％［１２５ｍＬ］、０−３５％［３３３ｍＬ］、３５％［１６５ｍＬ］、３５−１００％［２０１ｍＬ］で溶出）に付して精製した。フラクションを集め、１３３ｍｇ（収率６７.２％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３３（ｍ，５Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，１Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0463】

工程２：１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
１ドラムの圧力バイアルにエタノール（２５０μＬ、４.２８ミリモル）を充填し、ＫＯｔＢｕ（２３.５７ｍｇ、０.２１０ミリモル）を一度に加えた。１０分後、ＮＭＰ（１５０μＬ）に溶かした１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。そのバイアルを予め５５℃に加熱した反応ブロックに置いた。２時間後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、メタノールで希釈した。無機固体を０.４５μシリンジチップフィルターを通して濾過し、その透明な溶液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、％Ｂ：３２％（２０分）、流速：３０ｍＬ／分、１注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出して５.１ｍｇ（収率４９.５％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0464】

実施例１３０
１３−（シクロプロピルメトキシ）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化155】

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【0465】

標記化合物は、シクロプロパンメタノールより、１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、５.８ｍｇ（収率５３.４％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６−４.５４（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.６８−０.６１（ｍ，２Ｈ）、０.５４−０.４８（ｍ，２Ｈ）；質量：測定値 ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0466】

実施例１３１
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化156】

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【0467】

標記化合物は、２−プロパノールより、１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、５.６ｍｇ（収率５２.８％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓｐｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｄｄ，Ｊ＝６.３、４.３Ｈｚ，７Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.０２（ｍ，１Ｈ）；質量：測定値 ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0468】

実施例１３２
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化157】

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【0469】

１ドラムの圧力バイアルに１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）を充填し、ＮＭＰ（１５０μＬ）に溶かした。Ｎ−エチルメチルアミン（１５０μＬ、１.７３ミリモル）を加え、予め９０℃に加熱した加熱ブロックに置いた。４時間後、反応が完了し、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／ＡＣＮ；Ｂ：９５：５ ＡＣＮ／水；バッファー：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、％Ｂ：４３％（１０分）、流速：３０ｍＬ／分、１回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して直接精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して洗浄し、該生成物をアセトンで溶出し、７.５ｍｇ（収率６９.４％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−３.９６（ｍ，３Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ，４Ｈ）、３.１４−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２８（ｍ，３Ｈ）、１.１０−１.０３（ｍ，１Ｈ）；質量：測定値 ４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例１３３
Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化158】

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【0470】

標記化合物は、２,２−ジフルオロエチルアミンより、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、１２.４ｍｇ（収率８９％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２−５.９７（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.０９（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，４Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１−２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0471】

実施例１３４
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化159】

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【0472】

標記化合物は、２,２,２−トリフルオロエチルアミンより、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの合成について記載されている操作と同様の操作に従って調製され、６.３ｍｇ（収率５５％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，４Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｑｄ，Ｊ＝９.１、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，４Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；質量：測定値 ５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0473】

実施例１３５
メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート

【化160】

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【0474】

工程１：メチル ６−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチナート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル ５−ブロモ−６−メトキシニコチナート（３.７７ｇ、１５.３ミリモル）を充填し、ジオキサン（６１.３ｍｌ）に溶かした。その攪拌溶液に、酢酸カリウム（３.０１ｇ、３０.６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４.４７ｇ、１７.６ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０.１１２ｇ、０.１５３ミリモル）を添加した。該フラスコを密封し、該溶液にアルゴン気体を通気しながら５分間音波処理に付すことで脱気処理に供した。反応フラスコを予め８０℃に加熱した油浴に入れ、一夜攪拌した。１７.５時間後、該混合物を室温に冷却し、さらなる量のビス（ピナコラト）ジボロン（２.０ｇ、７.８７ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４５０ｍｇ、０.６１５ミリモル）を添加した。該フラスコを密封し、上記されるように脱気処理に供し、加熱を４時間続け、次に混合物を冷却し、減圧下で濃縮して黒色の固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶かした。水を加え、該混合物をセライトパッドを通して濾過した。その濾液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水（ｘ１）およびブライン（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、０％−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）に付して精製し、標記化合物（３.５２ｇ、１２.０ミリモル、７８％収率）を結晶性の白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０.９７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２９４：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ（１.５分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）

【0475】

工程２：メチル ５−ブロモ−２’−メトキシ−３−ニトロ−［２,３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート
メチル ６−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチナート（３.５２ｇ、１２.０ミリモル）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。この溶液に、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（４.０６ｇ、１４.４ミリモル）、２.０Ｍ三塩基性リン酸カリウム（１２.０１ｍＬ、２４.０ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０.３００ｇ、０.４１０ミリモル）を添加した。該フラスコを密封し、該溶液にアルゴン気体を通気しながら音波処理に供することにより脱気処理に付した。次にそのフラスコを予め６５℃に加熱した油浴に入れた。１時間後、その混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体を酢酸エチルに溶かし、水で希釈した。二相混合液をセライトパッドを通して濾過し、分離漏斗に移し、そこで層を分けた。有機層を水（ｘ１）およびブライン（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、０−１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、標記化合物（１.６７ｇ、４.５４ミリモル、３７.８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９５（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３６９：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ（１.５分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）

【0476】

工程３：メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル ５−ブロモ−２’−メトキシ−３−ニトロ−［２,３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（２.４２ｇ、６.５７ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（３.９３ｇ、９.８６ミリモル）を充填した。該混合物を１,２−ジクロロベンゼン（２１.９ｍｌ）に懸濁させ、バルーンによる窒素雰囲気下で密封し、予め１６０℃に加熱した油浴に入れた。３０分後、該混合物を室温にまで冷却させ、ジエチルエーテルを添加し、結果として沈殿物の形成がもたらされ、それを濾過で集めた。その粗材料をＤＣＭでトリチュレートし、２５０ｍｇの所望の生成物を黄褐色の固体として得、それを濾過で集め、^１Ｈ ＮＭＲで特徴付けた。上澄を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中酢酸エチル ０％［１５０ｍＬ］、０−１５％［５００ｍＬ］、１５％［６００ｍＬ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを濃縮し、褐色の不純物の固体を得た。この固体をＤＣＭでトリチュレートし、所望の生成物を濾過で集めた。濾液をこのように多様な個々のトリチュレーションに付し、ロットを合わせ、標記化合物（９５０ｍｇ、２.８３ミリモル、収率４３.０％）を明褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １０.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）

【0477】

工程４：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（６２４ｍｇ、２.３８ミリモル）を充填し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。その溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（５４８ｍｇ、２.３８ミリモル）を滴下して加えて黄色の溶液を得、それは３０分後に粘度の高い白色の沈殿物となった。次に（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４５８ｍｇ、２.３８ミリモル）を一度に加え、その混合物を４５分間攪拌した。メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（４００ｍｇ、１.１９ミリモル）を部分的にＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、反応物に１０分間にわたって滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供した。２.５時間後、トリフルオロ酢酸（０.９１７ｍＬ、１１.９ミリモル）を添加し、該混合物を２０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｍリン酸カリウム水溶液でクエンチさせた。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水（ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチル（ｘ２）で逆抽出して破棄した。有機部を合わせ、ブライン（ｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中酢酸エチル ０％［１０２ｍＬ］、０−１５％［３５２ｍＬ］、１５％［５５２ｍＬ］、１５−５０％［１０００ｍＬ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションから、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（５８１ｍｇ、１.１４ミリモル、９６％収率）を非晶質の白色の固体として得、それは不純物として２８％のメチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラートを含有した。該材料をそのままで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５−６.４８（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.０５−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.７６（ｍ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.０２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１２：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ（１.５分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）

【0478】

工程５：メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート
（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（２９２ｍｇ、０.５７２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６.３４ｍｇ、０.０８６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９.６ｍｇ、０.０４３ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３３１ｍｇ、０.８５８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１２０ｍＬ、０.８５８ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）中溶液を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中にて、２分間にわたって音波処理に付しながらアルゴンを通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、１００℃に加熱した。２時間後、反応バイアルを冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄した。その水性部分を酢酸エチルで抽出し、有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中メタノール ０％［５ＣＶ］、０−５％［２０ＣＶ］、５−１０％［５ＣＶ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションより、３０９ｍｇのガラス状の固体を得た。その白色の固体をさらにフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上のＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中メタノール ０％［１６５ｍＬ］、０−３％［１６５ｍＬ］、３％［６６０ｍＬ］、３−１０％［３３０ｍＬ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションより、標記化合物（１０９ｍｇ、２０１ミリモル、３５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.８５（ｍ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.４９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２５４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２７：（ウォーターズ・アクイティＳＤＳ．カラム：ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ（１.５分勾配）２−９８％Ｂ；流速＝０.８ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７.９４分（カラム：エックスセレクト（XSELECT）ＣＳＨ Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／９５％Ｈ_２Ｏ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：９５：５ ０.１％ＴＦＡ／５％Ｈ_２Ｏ／９５％ＡＣＮ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６.４６分（カラム：ゾルバックス・ボーナス（Zorbax Bonus）−ＲＰ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／９５％Ｈ_２Ｏ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：９５：５ ０.１％ＴＦＡ／５％Ｈ_２Ｏ／９５％ＡＣＮ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0479】

実施例１３６
［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］メタノール

【化161】

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【0480】

（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中懸濁液を氷水浴中で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２.０Ｍ）（０.０３０ｍＬ、０.０６１ミリモル）を添加した。４０分後、該混合物を水（１滴）および３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１滴）でクエンチさせ、５分間攪拌させた後、過剰量の硫酸ナトリウム固体を添加した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮して１４ｍｇの黄色の粗フィルムを得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、標記化合物（４.１ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ分析により評価される純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.３８（ｍ，２Ｈ）、０.６３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４９９、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９９：（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）

【0481】

実施例１３７
［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］メタノール

【化162】

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【0482】

工程１：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（１５.６ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＴＨＦ（７００μＬ）および水（１００μＬ）中溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（６.２ｍｇ、０.１４８ミリモル）を添加した。混合物を室温で攪拌した。４０時間後、該混合物を少量（約２００μＬ）のクエン酸および水酸化ナトリウムより調製した緩衝液（ｐＨ５）で処理し、ついで酢酸エチルに抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（１５.１ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.１２−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７−３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.６０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１３：（ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ（ACQUITY）ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；０−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮｗ／０.０５％ＴＦＡ；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0483】

工程２：［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］メタノール
（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸（１５.１ｍｇ、０.０２９ミリモル）、３−フルオロアゼチジン・塩酸塩（６.５７ｍｇ、０.０５９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３.４ｍｇ、０.０３５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０１３ｍＬ、０.０７４ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で攪拌した。２１時間後、該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２０.８ｍｇの透明なフィルムを得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して１.０ｍＬのメタノールの単一の注入液として次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１分間保持した；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ついで該材料を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（４.６ｍｇ、２６％）を白色固体のフィルムとして得た。ＨＰＬＣ分析により評価される純度は９５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、４.３６（ｓ，４Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.８１−０.７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.０７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５７０：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.１１分（カラム：エックスセレクト ＣＳＨ Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／９５％Ｈ_２Ｏ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：９５：５ ０.１％ＴＦＡ／５％Ｈ_２Ｏ／９５％ＡＣＮ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３.０６分（カラム：ゾルバックス・ボーナス−ＲＰ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ／９５％Ｈ_２Ｏ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：９５：５ ０.１％ＴＦＡ／５％Ｈ_２Ｏ／９５％ＡＣＮ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0484】

実施例１３８
２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール

【化163】

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【0485】

工程１：メチル １３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート
２−５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２８６ｍｇ、０.７３５ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（２４４９μＬ）で希釈した。（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０.４９０ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（１０２μＬ、０.７３５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４.０ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２.５ｍｇ、０.０３７ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、音波処理に付しながらアルゴンを通して２分間通気することにより脱気処理に供した。次にそのバイアルを予め８０℃に加熱した反応ブロックに置いた。１時間後、その混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルおよび水で希釈した。二相混合液をセライトパッドを通して濾過し、分離漏斗に移し。そこで層を分離した。有機部を水（ｘ２）およびブライン（ｘ２）で洗浄した。水性部を合わせ、酢酸エチル（ｘ２）で逆抽出し、破棄した。有機部を合わせ、ブライン（ｘ１）で再び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中メタノール ０％［７５ｍＬ］、０−５％［４０２ｍＬ］、５％［１５０ｍＬ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、不純物を含む生成物を白色の固体として得た。その白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ドライカラム上にてＤＣＭ中に入れ、窒素流の下で乾燥させ、ＤＣＭ中メタノール ０％［１５０ｍＬ］、０−３％［２５０ｍＬ］、３％［５００ｍＬ］で溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、標記化合物（１８８ｍｇ、０.３５５ミリモル、７２.５％収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.７２−６.６３（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.３８（ｍ，３Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０７−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.５２（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５３０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０.９０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３０：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ 粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0486】

工程２：２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール
マグネシアート（magnesiate）試薬は次のように調製された：
２.０ｍＬのＴＨＦを含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ドライアイス／アセトン浴の温度で、２５２μＬの臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ）を、つづいて９４５μＬのメチルリチウム（ジエチルエーテル中１.６Ｍ）を添加した。グリニャール（Grignard）を基礎とするこの試薬の効果的な濃度は０.２４Ｍであろう。この混合物を４５分間攪拌し、次に１９０μＬ（１.２当量）のこの試薬をプラスチック製シリンジを介してメチル １３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（２０ｍｇ、０.０３８ミリモル）の０.５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、またもドライアイス／アセトン浴の温度で添加した。２時間後、ドライアイス／アセトン浴を氷／水浴と交換した。この温度で１時間経過した後、３００μＬ（１.９当量）のさらなる量のマグネシアート試薬を添加した。さらに１時間経過した後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が変換され、所望の生成物（５３０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）とケトン中間体（５１４、［Ｍ＋Ｈ］^＋）とが約１：１の混合物を形成したことを示した。該混合物をドライアイス−アセトン浴にて軽く冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、それが二相液となるまで加温/攪拌させた。水性部分を酢酸エチルでさらに抽出し、有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１７.５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して０.５ｍＬのメタノールの２つの均等な注入液として次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；３０分間にわたって３０％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）で精製した。生成物を含有するフラクション（Ｒ_ｔ＝８.３０分）より標記化合物（８.０ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析により評価された純度は９７％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９７−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｓ，３Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，Ｊ＝１２.７、１２.７、４.５Ｈｚ，２Ｈ）、０.３２（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（５３０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２５９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３０：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２.４３分（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３.４２分（カラム：エックスブリッジ・ フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0487】

実施例１３９
２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール

【化164】

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【0488】

メチル １３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（２２ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を氷水浴にて冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２.０Ｍ）（０.０４２ｍＬ、０.０８３ミリモル）を添加した。１０分後、該混合物を１滴の水および２滴の１５％水性ＮａＯＨでクエンチさせ、酢酸エチルで希釈し、５分間攪拌し、次に過剰量の硫酸ナトリウム固体を添加した。その混合物を濾過し、濃縮して２１.７ｍｇのオフホワイトの固体を得た。この材料をドライカラム上にてＤＣＭ中に入れたＳｉＯ_２（４ｇ）上で、ＤＣＭ（５１ｍＬ）、２０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、３０％アセトン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、アセトン（約５０ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションから１８.２ｍｇの透明なフィルムを得た。この材料は^１Ｈ ＮＭＲによれば９４％の純度であった。それを分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、標記化合物（１６.４ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.５８−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.６４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.３３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５０２：（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）

【0489】

実施例１４０
メチル ５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１０−カルボキシラート

【化165】

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【0490】

（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（４２.９ｍｇ、０.０８４ミリモル）、（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１７.８ｍｇ、０.１２６ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６.９ｍｇ、８.４１マイクロモル）、リン酸三カリウムの２Ｍ水溶液（０.１２６ｍＬ、０.２５２ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の２ドラムの圧力定格バイアル中混合物を音波処理に１−２分間供しながらアルゴンを通気することにより脱気処理に付した。そのバイアルを密封し、８０℃に加熱した。１時間後、その混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体の褐色の残渣を得た。この材料をドライカラム上にてＤＣＭ中に入れたＳｉＯ_２（４ｇ）でＤＣＭ（５１ｍＬ）、２０−４０％アセトン／ＤＣＭを用いて溶出して精製した。生成物含有のフラクションより、３４.５ｍｇの明褐色の固体を得た。この材料（１３ｍｇ）の一部をメタノールより沈殿させ、標記化合物（２.３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによって評価される純度は１００％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.３２（ｍ，３Ｈ）、４.０７−４.０３（ｍ，３Ｈ）、４.０４−３.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１５−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.４７（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２３２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２７：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４.３２分（カラム：エックスブリッジ・Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５.３６分（カラム：エックスブリッジ・ フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0491】

実施例１４１
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール

【化166】

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【0492】

マグネシアート試薬は次のように調製された：
２.０ｍＬのＴＨＦを含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ドライアイス／アセトン浴の温度で、２５２μＬの臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ）を、つづいて９４５μＬのメチルリチウム（ジエチルエーテル中１.６Ｍ）を添加した。グリニャールを基礎とするこの試薬の効果的な濃度は０.２４Ｍであろう。この混合物を４５分間攪拌し、次に１.０ｍＬ（５.０当量）のこの試薬をプラスチック製シリンジを介して（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（２６ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、またもドライアイス／アセトン浴の温度で添加した。３０分後、該混合物をドライアイス／アセトン浴で再び軽く冷却し、３００μＬのマグネシアート試薬を添加した。そのバイアルを氷水浴に変換した。２.５時間後、該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、ついで室温までの加温に付し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（３ｘ）に抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２４.２ｍｇの黄色のフィルムを得た。カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；３３％Ｂ（３０分間）；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出。生成物含有のフラクション（Ｒｔ＝１６.５分）を合わせ、標記化合物（５.３ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによればその純度の評価は９８％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.４８（ｍ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、２.０５−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、０.３０（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.０３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２７：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２.０５分（ウォーターズ エックスブリッジ・ Ｃ１８ ５μｍ、４.６ｘ５０ｍｍ；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.５ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２５４ｎｍ）

【0493】

実施例１４２
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール

【化167】

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【0494】

塩化セリウム（ＩＩＩ）（３０.９ｍｇ、０.１２５ミリモル）および（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラート（１１ｍｇ、０.０２１ミリモル）の混合物をＴＨＦ（５００μＬ）に懸濁させ、１時間攪拌し、次に氷水浴中で冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、４２μＬ、０.１２５ミリモル）を添加した。５分後、冷却浴を取り外した。２時間後、その混合物を氷水浴にて軽く冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、次に酢酸エチルに抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１１.６ｍｇの白色の残留物を得た。その粗材料は２つの等量で０.５ｍＬのメタノール注入での分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；２０分間にわたって３０％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍ検出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションより標記化合物（１０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって評価されたこの材料の純度は＞９８％であると測定された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、２.０８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｑｄ，Ｊ＝１２.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.２８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.０２０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２７：（ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；０−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ ｗ／０.０５％ＴＦＡ；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２.６２分（カラム：エックスブリッジ・Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３.５８分（カラム：エックスブリッジ・ フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0495】

実施例１４３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボニトリル

【化168】

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【0496】

工程１：５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（０.６５ｇ、２.８１ミリモル）,２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（０.７９３ｇ、２.８１ミリモル）および５０ｍＬのＴＨＦを添加した。この混合物に２Ｍ水性リン酸三カリウム（２.８１ｍｌ、５.６３ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０.２３０ｇ、０.２８１ミリモル）を添加した。得られた溶液を音波処理に付しながらアルゴン気体を１分間通気することにより脱気処理に供した。フラスコを密封し、油浴にて６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮して黒色の残留物を得た。この材料をドライカラム上にてＤＣＭ中に入れたＳｉＯ_２（４０ｇ）で精製し、ヘキサン（５１ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５２ｍＬ）、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５７ｍＬ、線形勾配）を用いて精製した。生成物のフラクションより標記化合物（２５１ｍｇ、２９％）を白色の綿毛状の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，２Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（３０６、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.２８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３０６：（ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；０−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ ｗ／０.０５％ＴＦＡ；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0497】

工程２：７−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル（２５１ｍｇ、０.８２ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４９０ｍｇ、１.２３ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（３２８μＬ）中混合液を、２０ｍＬの圧力定格バイアルにて、１６０℃に加熱した。３５分後、その混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、褐色の固体を濾過で集めた。濾液を高真空下で濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートした。黄色固体を濾過で集め、標記化合物（４２.６ｍｇ、１８％）を得た。母液をＤＣＭ中にドライカラムに入れたＳｉＯ_２（１２ｇ）で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８８０ｍＬ、線形勾配）を用いて溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより不純物を含む標記化合物（２７.７ｍｇ、１２％）をさらなるクロップで黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０.７７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２７６：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0498】

工程３：（Ｓ）−７−ブロモ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５９.３ｍｇ、０.３０９ミリモル）、７−ブロモ−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４２.３ｍｇ、０.１５４ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（８１ｍｇ、０.３０９ミリモル）のジクロロメタン（２.０ｍＬ）中混合物を氷水浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０.０６０ｍＬ、０.３０９ミリモル）を添加した。１０分後に冷却浴を取り外した。１７時間後、粗反応混合物を、ＤＣＭ中にドライカラムに入れたＳｉＯ_２（１２ｇ）上で、ヘキサン（５４ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５５ｍＬ）、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４２９ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製し、１１８ｍｇの黄色のフィルムとして得た。２回目の精製をこの材料でＤＣＭ中にドライカラムに入れたＳｉＯ_２（１２ｇ）で行い、ヘキサン（５１ｍＬ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５２ｍＬ）、２５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４２９ｍＬ、線形勾配）を用いて溶出し、標記化合物（８６ｍｇ、１２４％）を不純物を含む黄色の泡沫体として得た。この材料をそのまま私用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.０６分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４５０：（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0499】

工程４：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボニトリル
（Ｓ）−７−ブロモ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（８６ｍｇ、０.１９２ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１１.１ｍｇ、９.５９マイクロモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３.７ｍｇ、０.０１９ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８９ｍｇ、０.２３ミリモル）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０.２８８ミリモル）のＤＭＦ（９５９μＬ）中混合物を、５ｍＬの圧力定格バイアルにおいて、音波処理に付しながらアルゴンを通して２−３分間通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、１００℃に加熱した。２時間後、該反応物から熱源を外し、室温で一夜放置させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性部分を酢酸エチルで２回抽出し、有機部を合わせ、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１４０ｍｇの明褐色の油状物を得た。およそ３０ｍｇのこの材料を分取性ＬＣ／ＭＳに以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、標記化合物（６.０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ分析によって評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.７４（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（４６５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１.６７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４６５：（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）

【0500】

実施例１４４
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１１−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化169】

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【0501】

工程１：５−ブロモ−６’−（メチルスルホニル）−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１ｇ、４.９７ミリモル）、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.４０２ｇ、４.９７ミリモル）、炭酸カリウム（２.０６３ｇ、１４.９ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.４０６ｇ、０.４９７ミリモル）を５０ｍＬのジオキサンに溶かした。２ｍＬの水を添加した。反応混合物を音波処理に付しながらアルゴンを５分間通気した。フラスコに蓋をし、８０℃で３時間加熱した。濃縮し、粘度の高い黒色の残留物を塩化メチレンに溶かし、１２０ｇ ＩＳＣＯ（シリカゲル）カラム上で、５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン〜８０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン（１２００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物含有のフラクションを濃縮して０.４３ｇの標記化合物（２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０.９６分（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；移動相Ａ：１００％水、０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ；温度 ５０℃；勾配：２.２分間にわたって２％Ｂ〜９８％Ｂとする；流速 ０.８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）

【0502】

工程２：３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−６’−（メチルスルホニル）−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（０.４３ｇ、１.２０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.７８７ｇ、３.００ミリモル）および１,２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）を充填した。そのフラスコを油浴に入れ、フラスコを冷却器で栓をし、１７０℃で１.５時間加熱した。揮発性物質を、窒素流下で一夜にて、次に真空ポンプと連結したロータリーエバポレーターを用いて除去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、８０ｇ ＩＳＣＯカラム上、塩化メチレン〜４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン（３００ｍＬ）、次に４０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン〜８０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン（６００ｍＬ）で溶出して精製した。最初の主たる溶出ピークを含有するフラクションを合わせ、０.１ｇの標記化合物（２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０.８８分（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；移動相Ａ：１００％水、０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ；温度 ５０℃；勾配：２.２分間にわたって２％Ｂ〜９８％Ｂとする；流速 ０.８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０２−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｔ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，３Ｈ）

【0503】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（０.１０ｇ、０.３０７ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.０８８ｇ、０.４６０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.１２１ｇ、０.４６０ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。氷浴中で冷却し、ＤＩＡＤ（０.０８９ｍｌ、０.４６０ミリモル）を２１ １／２ゲージ針を介して５秒毎に１滴の速度で滴下して加えた。ＤＩＡＤの添加が終了した後に１５分間攪拌し、浴を外し、１時間攪拌した。窒素下で一夜濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、２４ｇ ＩＳＣＯカラム上、５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン〜８０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン（８００ｍＬ）で溶出して精製した。標記物を含有するフラクションを合わせて１０１ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳは標記化合物が３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンで汚染されていることを示した。材料をその後の反応に直接用いた。

【0504】

工程４：５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１１−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１２.７ｍｇ、０.０９０ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンおよび０.２ｍＬの水に溶かした。炭酸カリウムを（２４.９ｍｇ、０.１８０ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（３.４ｍｇ、４.２０マイクロモル）を加え、音波処理に付しながらアルゴンを５分間通気した。バイアルに栓をし、１００℃で５０分間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は６.４ｍｇ（２１％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されたその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７９分）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.５０分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１５（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.５９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）

【0505】

実施例１４５
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化170】

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【0506】

（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）を１.５ｍＬのＮＭＰに溶かし、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（９.３ｍｇ、０.０９６ミリモル）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１２.０ｍｇ、０.０９０ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３.０ｍｇ、４.２０マイクロモル）を加えた。音波処理に付しながらアルゴンを該混合物に５分間通気した。該場合に蓋をし、１００℃で３３時間加熱し、次に冷却し、バイアルの中身を濾過した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳと通して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２.８ｍｇ（９％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.２７、Ｍ＋Ｈ＝５１７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；ＲＴ＝２.２７、Ｍ＋Ｈ＝５１７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４７−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）

【0507】

実施例１４６
５−（１,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１１−メタンスルホニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化171】

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【0508】

（Ｓ）−３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０.０ｍｇ、０.０９０ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンおよび０.２ｍＬの水に溶かした。炭酸カリウム（２４.９ｍｇ、０.１８０ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（３.４ｍｇ、４.２０マイクロモル）を加え、音波処理に付しながらアルゴンを５分間通気した。バイアルに栓をし、１００℃で５０分間加熱して濾過した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は６.３ｍｇ（２０％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７５分、Ｍ＋Ｈ＝５１６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.５２分、Ｍ＋Ｈ＝５１６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0509】

実施例１４７
１１−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化172】

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【0510】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４７.３ｍｇ、０.１ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（２８.２ｍｇ、０.２００ミリモル）を１.７ｍＬのジオキサンに溶かした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（８.２ｍｇ、１０.０マイクロモル）および０.３ｍＬの炭酸ナトリウム（３００μＬ、０.３００ミリモル）を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを２分間通気した。バイアルに栓をし、１００℃で４時間加熱し、加熱を止め、３日間攪拌した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は３.６ｍｇ（６.７％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.８４分、Ｍ＋Ｈ＝５３４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.８２分、Ｍ＋Ｈ＝５３４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0511】

実施例１４８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（１,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化173】

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【0512】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４７.３ｍｇ、０.１ミリモル）および（１,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（２８.０ｍｇ、０.２００ミリモル）を１.７ｍＬのジオキサンに溶かした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（８.２ｍｇ、１０.０マイクロモル）および０.３ｍＬの炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（３００μＬ、０.３００ミリモル）を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを２分間通気した。油浴にて１００℃で４時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１３.６ｍｇ（２５％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７８分、Ｍ＋Ｈ＝５３３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.８０分、Ｍ＋Ｈ＝５３３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）

【0513】

実施例１４９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化174】

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【0514】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４７.３ｍｇ、０.１ミリモル）および１−イソプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７.２ｍｇ、０.２００ミリモル）を１.７ｍＬのジオキサンに溶かした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（８.２ｍｇ、１０.０マイクロモル）および０.３ｍＬの炭酸ナトリウム（３００μＬ、０.３００ミリモル）を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを２分間通気した。マイクロ波にて１００℃で２時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２１.１ｍｇ（３８％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.８２分、Ｍ＋Ｈ＝５４７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.８３分、Ｍ＋Ｈ＝５４７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.５８−８.５４（ｍ，２Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６６（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，７Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１６（ｍ，１Ｈ）

【0515】

実施例１５０
１１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化175】

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【0516】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４７.３ｍｇ、０.１ミリモル）および１−シクロプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールe（４６.８ｍｇ、０.２００ミリモル）を１.７ｍＬのジオキサンに溶かした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（８.２ｍｇ、１０.０マイクロモル）および０.３ｍＬの炭酸ナトリウム（３００μＬ、０.３００ミリモル）を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを２分間通気した。１００℃で２時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は３４.０ｍｇ（６１％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.８１分、Ｍ＋Ｈ＝５４５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.１５分、Ｍ＋Ｈ＝５４５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.５８−８.５３（ｍ，２Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１４（ｍ，３Ｈ）、１.１４−０.９５（ｍ，３Ｈ）

【0517】

実施例１５１
１１−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化176】

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【0518】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）を１.５ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。１−シクロプロピルピペラジン・２ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０.６３０ミリモル）およびＴＥＡ（２６４μＬ、１.８９ミリモル）を添加した。バイアルに栓をして１００℃で一夜加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって６０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１６.７ｍｇ（４６％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.００分、Ｍ＋Ｈ＝５６６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.４７分、Ｍ＋Ｈ＝５６６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）

【0519】

実施例１５２
１１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化177】

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【0520】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。１−（tert−ブチル）ピペラジン（９０ｍｇ、０.６３０ミリモル）および１−（tert−ブチル）ピペラジン（９０ｍｇ、０.６３０ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、１００℃で２時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１７.９ｍｇ（４６％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７４分、Ｍ＋Ｈ＝５８２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.７６分、Ｍ＋Ｈ＝５８２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４４−８.３４（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８０−４.６８（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，３Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４７−３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.３５−３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.１７（ｍ，２Ｈ）

【0521】

実施例１５３
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化178】

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【0522】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。１−イソプロピルピペラジン（８１ｍｇ、０.６３０ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、１００℃で４.５時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１５分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は４２.２ｍｇ（８２％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７１分、Ｍ＋Ｈ＝５６８）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.７５分、Ｍ＋Ｈ＝５６８）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.３５（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.３３（ｍ，３Ｈ）、３.３３−３.１９（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.３０−１.１６（ｍ，２Ｈ）

【0523】

実施例１５４
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化179】

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【0524】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペラジン・２ＨＣｌ（１５２ｍｇ、０.６３０ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、１００℃で一夜加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１５.２ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.１０分、Ｍ＋Ｈ＝６０８）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９８分、Ｍ＋Ｈ＝６０８）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４４−３.２２（ｍ，４Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）

【0525】

実施例１５５
５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化180】

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【0526】

工程１：５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロピリミジン
２５０ｍＬの壁厚の薄いフラスコにおいて、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６.３２ミリモル）、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.７８０ｇ、６.３２ミリモル）／ＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加した。リン酸三カリウム（２.６８ｇ、１２.６ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.１０３ｇ、０.１２６ミリモル）を加えた。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを１分間通気した。フラスコに栓をし、油浴にて６５℃で一夜加熱した。濃縮して褐色の固体を得た。その粗材料を１２０ｇのＩＳＣＯカラムで、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０カラム容量）で溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮して０.７２ｇ（収率３６％）の黄色の固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，２Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）

【0527】

工程２：７−ブロモ−２−クロロ−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０.７６ｇ、２.４１ミリモル）およびＤＰＰＥ（１.４４０ｇ、３.６１ミリモル）を１５ｍＬの１,２−ジクロロベンゼンに懸濁させた。バイアルを１６０℃の油浴中に入れ、反応体が完全に溶解した後に３０分間加熱した。バイアルを冷却し、揮発性物質を高真空ポンプと連結したロータリーエバポレーターで除去した。その粗材料を８０ｇのＩＳＣＯカラムで、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５カラム容量）を用いて溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、０.４１ｇ（５８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）

【0528】

工程３：（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０.５５６ｇ、２.８９ミリモル）および７−ブロモ−２−クロロ−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（０.４１ｇ、１.４５ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶かした。トリフェニルホスフィン（０.７５９ｇ、２.８９ミリモル）を添加し、バイアルを氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（０.５６２ｍｌ、２.８９ミリモル）を添加し、バイアルに栓をし、浴を用いて融解させ、一夜攪拌した。４０ｇ ＩＳＣＯカラムで、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６００ｍＬ）で溶出して精製した。標記化合物を含有するフラクションを濃縮し、１.２ｇの黄色の油状物を得た。該材料を４０ｇ ＩＳＣＯカラムで、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０カラム容量）で溶出して精製した。主要ピークを濃縮して０.６７ｇの標記化合物を得た。それは^１Ｈ ＮＭＲにより測定されるように未だに不純物を含有した。材料をその後の反応に直接用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，１４Ｈ）、６.３４（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、４.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，４Ｈ）、３.５０−３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.３８−３.２３（ｍ，３Ｈ）、１.５４−１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.２３−１.１０（ｍ，５Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，２Ｈ）

【0529】

工程４：５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ、０.７１０ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２７４ｍｇ、０.７１０ミリモル）を４ｍＬのＤＭＦに溶かした。ヨウ化銅（２７.０ｍｇ、０.１４２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１４８μＬ、１.０７ミリモル）およびテトラキス（８２ｍｇ、０.０７１ミリモル）を添加した。音波処理に付しながらアルゴンを３０秒間通気した。バイアルに栓をし、１００℃の油浴に入れ、３時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２.３ｍｇ（０.５％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は８６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７３分、Ｍ＋Ｈ＝５３５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.３２分、Ｍ＋Ｈ＝５３５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.７３（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，２Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.０７（ｍ，１Ｈ）

【0530】

実施例１５６
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化181】

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【0531】

工程１：５−ブロモ−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０.０６６ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン・２ＨＣｌ（５７.７ｍｇ、０.３２８ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、３７ｍｇの標記化合物を黄赤色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲは生成物が不純であることで一致した。その後の反応に材料を直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝０.９３、Ｍ＋Ｈ＝５２４、純度＝６９％；（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；移動相Ａ：１００％水、０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ；温度 ５０℃；勾配：２.２分間にわたって２％Ｂ〜９８％Ｂとする；流速 ０.８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）

【0532】

工程２：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
５−ブロモ−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５４.５ｍｇ、０.１４１ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（２.６９ｍｇ、０.０１４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３０μＬ、０.２１２ミリモル）およびテトラキス（８.１５ｍｇ、７.０５マイクロモル）を加えた。音波処理に付しながらアルゴンを３０秒間通気した。バイアルに栓をし、１００℃の油浴に入れ、一夜加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１.５ｍｇ（３.８％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５２分、Ｍ＋Ｈ＝５４１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６０分、Ｍ＋Ｈ＝５４１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３−３.９２（ｍ，８Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.１９（ｍ，５Ｈ）

【0533】

実施例１５７
１１−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化182】

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【0534】

工程１：（Ｓ）−７−ブロモ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ、０.０７４ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。１−シクロプロピルピペラジン・２ＨＣｌ（７３.９ｍｇ、０.３７１ミリモル）を加えた。バイアルに栓をし、１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、３７ｍｇの標記化合物を黄赤色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａの使用）は不純物の存在を示した；ＲＴ＝１.０分、Ｍ＋Ｈ＝５４７。その後の反応に材料を直接用いた。

【0535】

工程２：１１−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン− ４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−７−ブロモ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３７ｍｇ、０.０６８ミリモル）および１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５２.２ｍｇ、０.１３５ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。ヨウ化銅（Ｉ）（２.６ｍｇ、０.０１４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２８μＬ、０.２０３ミリモル）およびテトラキス（７.８ｍｇ、６.７６マイクロモル）を加えた。音波処理に付しながらアルゴンを３０秒間通気した。バイアルに栓をし、１００℃の油浴に入れ、一夜加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１.９ｍｇであり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.９６分、Ｍ＋Ｈ＝５６４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９６分、Ｍ＋Ｈ＝５６４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）

【0536】

実施例１５８
（２Ｒ,６Ｒ）−４−［５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,６−ジメチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化183】

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【0537】

工程１：（２Ｒ,６Ｒ）−４−（７−ブロモ−９−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２,６−ジメチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド
（Ｓ）−７−ブロモ−２−クロロ−９−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ、０.０７４ミリモル）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。（２Ｒ,６Ｒ）−２,６−ジメチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・ＨＣｌ（４４.２ｍｇ、０.２２１ミリモル）を加えた。バイアルに栓をし、１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を取り除き、４０ｍｇの標記化合物を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳは不純物が存在することを示した。ＲＴ＝１.２９分、Ｍ＋Ｈ＝５８４、Ｍ＋３Ｈ＝５８６（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；移動相Ａ：１００％水、０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ；温度 ５０℃；勾配：２.２分間にわたって２％Ｂ〜９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）。その後の反応に材料を直接用いた。

【0538】

工程２：（２Ｒ,６Ｒ）−４−［５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン− ４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０,１２−テトラアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,６−ジメチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン
２０ｍＬの薄壁のバイアルに、（２Ｒ,６Ｒ）−４−（７−ブロモ−９−（（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−９Ｈ−ピリド［２’,３’：４,５］ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２,６−ジメチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド（８ｍｇ、０.０１４ミリモル）を入れ、４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５.１ｍｇ、０.０２７ミリモル）を添加した。１.５ｍＬのＤＭＦ、酢酸テトラメチルアンモニウム（７.３ｍｇ、０.０５５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.９６１ｍｇ、１.３７マイクロモル）を加えた。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを１分間通気した。バイアルに栓をし、１００℃で１５時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は０.９ｍｇ（１１％）であり、ＬＣＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.９７分、Ｍ＋Ｈ＝６１７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６８分、Ｍ＋Ｈ＝６１７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，５Ｈ）、３.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３３（ｂｒｓ，８Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，３Ｈ）

【0539】

実施例１５９
２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化184】

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【0540】

工程１：４−（^２Ｈ_３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
アスコルビン酸ナトリウム（３４４ｍｇ、１.７４ミリモル）の水（２１７０μＬ）な化溶液を、トリメチル（^２Ｈ_３−プロパ−１−イン−１−イル）シラン（ＰＣＴ国際出願２００７１１２３５２、２００７年１０月４日、２００ｍｇ、１.７４ミリモル）および（アジドメチル）トリメチルシラン（２９４ｍｇ、１.９１ミリモル）の ｔ−ＢｕＯＨ（４３４０μＬ）中の攪拌溶液に外界温度にて添加した。硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（８７.０ｍｇ、０.３４７ミリモル）／水（２１７０μＬ）をその後で滴下方式にて加えた。反応物を外界温度で１６時間攪拌し、その後でそれを水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル（０−６０％）の勾配）を用いて精製した。４−（^２Ｈ_３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１２５ｍｇ、０.７２５ミリモル、４２％）を無色の油として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、０.１５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７３.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２０分（カラム：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0541】

工程２：４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
ＴＢＡＦ（６０.９ｍｌ、６０.９ミリモル）を、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（メチル ３−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−５Ｈ−ピリド［３,２−ｂ］インドール−７−カルボキシラートに至る経路において調製、８.７５ｇ、５０.８ミリモル）および水（１.８３ｍＬ、１０２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（２０３ｍＬ）中の攪拌溶液に、滴下して加えた。反応物をその温度で１時間攪拌し、その後でそれを冷浴から外し、外界温度までの加温に供した。反応混合物を外界温度で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でその水層より除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中メタノール（０−２０％）の勾配）を用いて精製した。１−メチル−４−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４.６７ｇ、４６.６ミリモル、９２％）を黄色の油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０１.２；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝０.５７分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとし；流速：０.８ｍＬ／分）

【0542】

工程３：４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
ｎ−ＢｕＬｉ（９.５９ｍＬ、２４.０ミリモル）／ヘキサンを、１−メチル−４−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２.００ｇ、２０.０ミリモル）のＴＨＦ（４９.９ｍＬ）中の−７８℃でのＮ_２（ｇ）下の攪拌溶液に滴下して加えた。添加後に白色の沈殿物を形成した。該反応物をその温度で３０分間攪拌し、その後で塩化トリブチルスズ（５.９６ｍＬ、２２.０ミリモル）を滴下して加えた。反応物をさらに１０分間攪拌し、ついで冷浴を外し、反応物を外界温度にまで３０分間に及ぶ加温に供した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル（０−５０％）の勾配）を用いて精製した。１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（６.０２ｇ、１５.５ミリモル、７７％）を無色の油として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.６２−１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，６Ｈ）、１.２４−１.１０（ｍ，６Ｈ）、０.９１−０.８３（ｍ，９Ｈ）

【0543】

工程４：１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（１１０ｍｇ、０.３８９ミリモル、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１６７ｍｇ、０.４２８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５.０ｍｇ、０.０３９ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４.８ｍｇ、０.０７８ミリモル）およびトリエチルアミン（６５μＬ、０.３３４ミリモル）のＤＭＦ（３.８９ｍＬ）中溶液をＮ_２（ｇ）を３分間用いて脱気処理に付した。次に該反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中メタノール（０−２０％）の勾配）を用いて精製した。１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（６８.４ｍｇ、０.２２７ミリモル、５８％）を白色の固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.２７（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２.１５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.０４８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0544】

工程５：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート
塩化メタンスルホニル（７８μＬ、０.９９９ミリモル）を（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４０.０ｍｇ、０.６６６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１８６μＬ、１.３３ミリモル）のＤＣＭ（６.７ｍＬ）中の０℃でＮ_２（ｇ）下での攪拌溶液に滴下して加えた。反応物を１５分間攪拌し、ついで反応容器を冷浴から取り外し、該反応混合物を外界温度までの加温に１時間にわたって供した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ７ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。該生成物はさらに精製工程に付されることなく使用された。

【0545】

工程６：１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（６５.０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１８６.０ｍｇ、０.６４６ミリモル）および炭酸セシウム（２８１ｍｇ、０.８６２ミリモル）をＤＭＦ（１.１ｍＬ）中６０℃のＮ_２（ｇ）下で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中メタノール（０−２０％）の勾配）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３.５ｍｇ、０.０２７ミリモル、１３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４.２５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.４９２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0546】

工程７：１−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン
１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３.５ｍｇ、０.０２７ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（２.２ｍｇ、２.７０マイクロモル）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１１μＬ、０.０３３ミリモル）をジオキサン（２７３μＬ）中にてＮ_２（ｇ）で３分間脱気処理に付した。次に該反応容器を８０℃で１６時間加熱した。濃水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応混合物に滴下して加え、それを外界温度で１時間攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を逆相分取性ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＭｅＯＨ／水）を用いて精製した。１００％の生成物収率が想定された。

【0547】

工程８：２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、２５９μＬ、０.７７８ミリモル）を、１−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（１３.０ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＴＨＦ（２５９μＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃のＮ_２（ｇ）下にて添加した。該反応混合物をその温度で２時間攪拌した。次に該反応混合物を−２０℃で攪拌しながら塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。該混合物を冷浴から取り外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール（３.２ｍｇ、６.１マイクロモル、２３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、１.６９−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５１（ｍ，７Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.３０；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.１２８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0548】

実施例１６０
８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化185】

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【0549】

工程１：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（６７.０ｍｇ、０.２３７ミリモル、（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル メタンスルホナート（１７１.０ｍｇ、０.５９３ミリモル、２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールに至る経路において調製）および炭酸セシウム（３０９.０ｍｇ、０.９４９ミリモル）をＤＭＦ（１.２ｍＬ）中にて６０℃のＮ_２（ｇ）下で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）の勾配）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１１３.０ｍｇ、０.２３７ミリモル、１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.０５；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.８６１分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0550】

工程２：８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１１０.０ｍｇ、０.２３２ミリモル）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−４−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（９９.０ｍｇ、０.２５５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６.８ｍｇ、０.０２３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（８.８ｍｇ、０.０４６ミリモル）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０.２７８ミリモル）のＤＭＦ（２.３ｍＬ）中溶液をＮ_２（ｇ）を用いて脱気処理に３分間供した。次に反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３.３ｍｇ、５.７マイクロモル、３％）を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.８０−８.５４（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３０；ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝１.２６０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0551】

実施例１６１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化186】

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【0552】

工程１：５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（０.２２３ミリモル、１０２ｍｇ）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.２２３ミリモル、２１.７ｍｇ）、Ｍｅ４ＮＯＡｃ（０.２２３ミリモル、２９.７ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０.０１６ミリモル、１１.０ｍｇ）を添加し、つづいて４ｍＬのＮＭＰを加えた。空気をアルゴンと交換した。反応バイアルを密封し、攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。それをＩＳＣＯ（２４ｇシリカゲルカラム、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ついで０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）での精製に供し、標記化合物（１３９ｍｇ、６０％純度）を得た。別のＩＳＣＯを、２４ｇシリカゲルカラム（０−１００％（ＥｔＯＡｃ中１０％２Ｍ ＮＨ３））／ＤＣＭで溶出）を用いて行い、標記化合物（粘度の高い油、５８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７３.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0553】

工程２：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（０.０５９ミリモル、２８ｍｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコに秤量して入れ、つづいて４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（０.０７４ミリモル、１２.４４ｍｇ）を、ついでＫ_２ＣＯ_３（０.１４８ミリモル、２０.４ｍｇ）を添加した。これに４ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬの水を加え、つづいてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２.３７マイクロモル、２.７ｍｇ）を添加した。気体をＮ_２と交換し、得られた混合物を攪拌しながら８５℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は０.５ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析によって評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.１２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.１１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５−１.１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７９.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0554】

実施例１６２
１−｛５−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］チオフェン−２−イル｝エタン−１−オン

【化187】

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【0555】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載されるスズキ（Suzuki）カップリング反応と同様の操作に従って、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸を標記化合物に収率２３％にて変換した。ＬＣ／ＭＳ分析によって評価される純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.９２分、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９２分、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，２Ｈ）、８.１３−８.０８（ｍ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，３Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３２−３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0556】

実施例１６３
５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化188】

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【0557】

（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３００ｍｇ、０.６５７ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（７７ｍｇ、０.７８８ミリモル）、Ｍｅ_４ＮＯＡｃ（８７ｍｇ、０.６５７ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３２.３ｍｇ、０.０４６ミリモル）をバイアルに秤量して入れ、１２ｍＬのＮＭＰを添加し、気体をアルゴンと置き換えた。反応バイアルを密封し、攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。翌朝にて、ＬＣ／ＭＳはモノアルキル化した生成物を主要ピークとして、ジアルキル化した生成物を有意な量にて示した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９９％であった。分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。条件：カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0558】

実施例１６４
５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化189】

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【0559】

（Ｒ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０.０ｍｇ、０.０６６ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２５.５ｍｇ、０.２６３ミリモル）、Ｍｅ４ＮＯＡｃ（２１.８ｍｇ、０.１６４ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＤＣＭ（３.８ｍｇ、４.６０マイクロモル）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、３ｍＬのＤＭＦを添加し、気体を窒素と置き換えた。反応混合物を攪拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、それを室温に冷却し、濾過して濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は４.２ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.５２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.５、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.５０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0560】

実施例１６５
５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化190】

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【0561】

５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が（Ｒ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールより収率３９％にて製造された。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.５；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.５１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0562】

実施例１６６
５,１１−ビス（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化191】

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【0563】

５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−メトキシ−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールが標記化合物に収率２９％にて変換された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって６０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.７８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，３Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0564】

実施例１６７
１１−クロロ−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化192】

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【0565】

５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−メトキシ−１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールが標記化合物に収率５４％にて変換された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって５０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は８９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.０２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７１−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.２１（ｍ，４Ｈ）、５.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、４.０３（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0566】

実施例１６８
５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化193】

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【0567】

５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールが標記化合物に収率３％にて変換された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は０.８ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.７５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0568】

実施例１６９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボニトリル

【化194】

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【0569】

マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０.０ｍｇ、０.０４２ミリモル）、ジシアノ亜鉛（１４.９ｍｇ、０.１２７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９.８ｍｇ、８.４６マイクロモル）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）を添加した。アルゴンを通気し、アルゴン下で密封した。それをマイクロ波にて１５０℃で１０分間の加熱に供した。それを濾過し、粗製物（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１０.３ｍｇ（５２％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.７３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0570】

実施例１７０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化195】

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【0571】

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４２ｍｇ、０.０８９ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３５.３ｍｇ、０.０９８ミリモル）および２ｍＬのジオキサンを添加した。この中に、つづいてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７.３ｍｇ、８.８８マイクロモル）を添加し、気体をアルゴンと置き換え、そのバイアルをアルゴン下で密封した。それを攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。それを室温に冷却し、２.５ｍＬのＴＨＦで希釈し、シリンジフィルターを用いて濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで合計０.５ｍＬまで濃縮した。この材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：５分間にわたって５０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１５分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は６９％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.２０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.１１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２−８.５６（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，１Ｈ）、４.１０−４.０２（ｍ，５Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３−３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.５４−１.３７（ｍ，５Ｈ）、１.３３−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0572】

実施例１７１
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］エタン−１−オン

【化196】

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【0573】

２０ｍｇの５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンを５ｍＬのＴＨＦに溶かして充填した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、０.５ｍＬの６Ｎ水性ＨＣｌを添加し、室温で攪拌した。１.５時間後、それを５ｍＬの水性Ｋ_２ＣＯ_３（５％溶液）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮させて粗混合物を得た。それを分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は８８％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.８５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８１.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ ＲＴ＝３.１９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８１.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４−８.６８（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.４２−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５６−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.１８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８１.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0574】

実施例１７２
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］（１−^２Ｈ）エタン−１−オール

【化197】

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【0575】

（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）エタノン（１３.０ｍｇ、０.０２７ミリモル）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、氷浴中で攪拌した。ＮａＢＤ４（１.４ｍｇ、０.０３２ミリモル）を加え、１０分間攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を攪拌しながら室温までの加温に供した。２時間後、さらに１当量のＮａＢＤ４を添加し、攪拌した。３日後、さらに３当量のＮａＢＤ４を加えて攪拌した。３時間後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することにより反応物をクエンチさせ、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物を１.５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は９.７ｍｇ（７２％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.４５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６６−８.４５（ｍ，３Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５８（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５７（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0576】

実施例１７３
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］エタン−１−オール

【化198】

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【0577】

（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）エタノン（１５.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、氷浴中にて攪拌した。ＮａＢＨ_４（５.９ｍｇ、０.１５６ミリモル）を添加し、１０分間攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を攪拌しながら室温までの加温に供した。２０分後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することにより反応物をクエンチさせ、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物を１.５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１２.５ｍｇ（８３％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３−８.５１（ｍ，３Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0578】

実施例１７４
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール

【化199】

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【0579】

（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）エタノン（１５.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、氷浴中にて攪拌した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.１５６ｍＬ、０.４６８ミリモル）を添加して攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を攪拌しながら室温までの加温に供した。１０分後、１ｍＬのアセトンを添加し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することで反応物をクエンチさせた。それをブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物を１.５ｍＬのＤＭＦに溶かした。これを分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は７.３ｍｇ（４７％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.６４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３−８.５４（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，６Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］
実施例１７５
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化200】

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【0580】

２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オールの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２６％にて１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オンおよび臭化メチルマグネシウムより合成された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２０.１ｍｇ（２６％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.６４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.０）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.９７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６４−８.５３（ｍ，３Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｓ，６Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0581】

実施例１７６
２−（５−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール

【化201】

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【0582】

工程１：１−（５−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝チオフェン−２−イル）エタン−１−オン
１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（０.１６８ミリモル、８０ｍｇ）を秤量してマイクロ波バイアルに入れ、つづいて（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（０.２５２ミリモル、４２.９ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０.４２０ミリモル、４３.０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.０１７ミリモル、１９.４ｍｇ）、６ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬの水を添加した。気体をＮ_２と置き換え、得られた混合物をマイクロ波にて１４０℃で０.２５時間加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。これをＩＳＣＯ（１２ｇシリカゲルカラム、０−２５％（ＥｔＯＡｃ中１０％２Ｎアンモニア）／ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、６１ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0583】

工程２：２−（５−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オールの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１３％にて１−（５−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝チオフェン−２−イル）エタン−１−オンおよび臭化メチルマグネシウムより合成された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３５−４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.９１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８２.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.３４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８２.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６２−８.４９（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，６Ｈ）、１.５３−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８２.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0584】

実施例１７７
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］（１,１,１−^２Ｈ_３）プロパン−２−オール

【化202】

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【0585】

（Ｓ）−１−（３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）エタノン（１５.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、氷浴中にて攪拌した。メチルリチウム−Ｄ３（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.６２４ｍＬ、０.３１２ミリモル）を加えて攪拌した。氷浴を取り外し、反応物を攪拌しながら室温までの加温に供した。２０分後、１ｍＬのアセトンを添加し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することにより反応物をクエンチさせた。それをブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。その粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は４.３ｍｇ（２８％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.６６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３−８.５４（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３４（ｍ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.６７（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0586】

実施例１７８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（モルホリン−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化203】

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【0587】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２５.０ｍｇ、０.０５３ミリモル）を２ｍＬのモルホリンに溶かし、マイクロ波での処理に１５０℃で１５分間供した。反応バイアルの中身をロータリーエバポレーターで濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物を１.５ｍＬのＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１７.６ｍｇ（６４％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ； ＲＴ＝１.６７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２４.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２４.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.２６（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.７０（ｍ，１０Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0588】

実施例１７９
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アゼチジン−３−オール

【化204】

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【0589】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（モルホリン−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２５％にて（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよびアゼチジン−３−オール・塩酸塩より製造された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.４９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４５−８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４５−４.３７（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0590】

実施例１８０
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−４−メチルピペリジン−４−オール

【化205】

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【0591】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（モルホリン−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率７５％にて１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−メチルピペリジン−４−オールより製造された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.６２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.０７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６−８.３８（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９−３.５５（ｍ，３Ｈ）、３.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.３９−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0592】

実施例１８１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−アミン

【化206】

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【0593】

標記化合物は、１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アゼチジン−３−オールを合成する間に得られた副生成物（収率３７％）であった。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.８１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.８３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９−８.４４（ｍ，２Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，７Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.５３− ２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0594】

実施例１８２
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化207】

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【0595】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４０.０ｍｇ、０.０８５ミリモル）およびチオモルホリン・１,１−ジオキシド（４５.７ｍｇ、０.３３８ミリモル）ならびにトリエチルアミン（９４μＬ、０.６７７ミリモル）を１.５ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、１７５℃で２時間マイクロ波の処理に供した。固体を濾過し、粗製物（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１５.８ｍｇ（３２％）であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。注入条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.７４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３７−４.２５（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0596】

実施例１８３
８−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール

【化208】

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【0597】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２２％にて１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オールより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１０.６ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。分析性ＬＣ／ＭＳの注入液を用いて最終純度を測定した。注入条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６７.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0598】

実施例１８４
１１−｛８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル｝−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化209】

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【0599】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物は収率１４％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル−（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ−［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン・塩酸塩より得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.２８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５１.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝３.２１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５１.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５１.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0600】

実施例１８５
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化210】

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【0601】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２８％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびチオモルホリン・１,１−ジオキシドより得られた。固体を濾過し、粗濾液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.０９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.３４（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３７−４.２５（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.２１（ｍ，５Ｈ）、１.５０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0602】

実施例１８６
４−（１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝アゼチジン−３−イル）−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化211】

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【0603】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１９％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ−［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−（アゼチジン−３−イル）−１λ^６−チオモルホリン−１,１−ジオン・塩酸塩より得られた。固体を濾過し、その粗製物を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.４９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３０.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.４４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３０.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，５Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ，５Ｈ）、２.９３（ｂｒｓ，５Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３５（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３０.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0604】

実施例１８７
Ｎ−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−アミン

【化212】

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【0605】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１２０ｍｇ、０.２５４ミリモル）、（２,４−ジメトキシフェニル）−メタナミン（４２４ｍｇ、２.５４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４ｍＬ）をバイアルに秤量して入れ、１７５℃にて１.５時間のマイクロ波での処理に付した。該反応混合物を２４ｇシリカゲルカラムに直接入れ、ＩＳＣＯでの精製に供した。最初の４分間はＤＣＭだけで溶出し、つづいて０−５％（１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃで溶出し、収率９６％の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳにより最終純度を測定した；注入条件：カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.９８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４.３；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８−７.１３（ｍ，４Ｈ）、６.６７−６.５９（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７３−４.５２（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８８−３.７８（ｍ，４Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.３８（ｍ，５Ｈ）、３.２６−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.４０−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0606】

実施例１８８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化213】

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【0607】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２１％にて１−（メチルスルホニル）ピペラジンより得られた。それを濾過し、粗製物（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.５７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.４７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.２９（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９６−３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.３０（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0608】

実施例１８９
Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−アミン

【化214】

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【0609】

マイクロ波バイアルに、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１８.０ｍｇ、０.０３８ミリモル）、キサントホス（Xantphos）（１.３ｍｇ、２.２７マイクロモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４.６ｍｇ、０.０７６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.４ｍｇ、１.９マイクロモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を充填した。気体をアルゴンと置き換えた。それを１４０℃で０.２５時間マイクロ波での処理に供した。それを濾過し、その粗材料（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１.３ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.３９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.２６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９６−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.２８（ｍ，３Ｈ）、３.０９（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６３.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0610】

実施例１９０
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,６−ジメチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＡ）

【化215】

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【0611】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物（ジアステレオマーの一つ）が収率２.５％にて１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび２,６−ジメチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・塩酸塩より得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。ジアステレオマーの混合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ・フェニル、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。ジアステレオマーの混合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料をキラル分離を通してさらに精製した。カラム（キラルパック ＡＤ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％ＥｔＯＨ／８０％ＣＯ_２；圧力：１５０バール；温度：３５℃；流速：４０ｍＬ／分；ＵＶ：３６５ ｎｍ；注入量：０.３５ｍＬ；フラクションの集合：ピーク１：８.８０’−１１.２５’、ピーク２：１３.５０’−１６.００’。その生成物の収率は一のジアステレオマー（標記化合物）について２.５％であり、他のジアステレオマーについて９.５％であった。絶対立体化学は決定されなかった。両方のジアステレオマーについて純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ； ＲＴ＝１.６２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.８）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.３０（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.９６（ｍ，３Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１−２.２５（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0612】

実施例１９１
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,６−ジメチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＢ）

【化216】

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【0613】

標記化合物は、４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,６−ジメチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＡ）の合成と並行して９.５％収率にて得られたジアステレオマーであった。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.６２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.８）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.５７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９−３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９−１.３３（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）

【0614】

実施例１９２
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化217】

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【0615】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（モルホリン−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率３９％にて１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび４−（メチルスルホニル）ピペリジンより製造された。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.４８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出、ＲＴ＝２.３８分間；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0616】

実施例１９３
２,６−ジメチル−４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化218】

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【0617】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２７％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび２,６−ジメチルチオモルホリン・１,１−ジオキシドより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。メチル基の絶対配置は決定されなかった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.６３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０３.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０３.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，１Ｈ）、３.３８−３.２８（ｍ，６Ｈ）、３.２７−３.１９（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.３３（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０３.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0618】

実施例１９４
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（メチルスルファニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化219】

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【0619】

マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１１.０ｍｇ、０.０２３ミリモル）を、つづいてナトリウムメタンチオラート（２.４ｍｇ、０.０３５ミリモル）を添加した。これらにＤＭＦ（１.５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波にて１２５℃で１０分間加熱した。それを１滴の水を添加することでクエンチさせ、室温で数分間攪拌した。次にそれを濾過し、濾液（粗製物）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は４２％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.８２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.０１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１−８.５１（ｍ，２Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0620】

実施例１９５
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミド

【化220】

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【0621】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２５.０ｍｇ、０.０５３ミリモル）を１.５ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、Ｎａ_２Ｓ・９Ｈ_２０（０.２６４ミリモル）を添加した。得られた混合物をマイクロ波を用いて１７０℃で２０分間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターにて濃縮し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした。０.６ｍＬの３０％過酸化水素、２０ｍＬのＭｅＣＮおよび０.１４ｍＬのチオニルを含有する分離バイアルの中身をゆっくりと添加し、次い室温で４分間攪拌した。次に１ｍＬの２８％水酸化アンモニウムを加え、０℃に冷却した。この混合物に２滴のピリジンを添加し、次に氷浴を取り外した。得られた反応混合物を０.５時間攪拌した。５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加することにより反応物をクエンチさせ、次に希Ｋ_２ＣＯ_３で中和させた。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出し、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を２ｍＬのジオキサンに溶かし、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２.５ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.３１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.３０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４−８.６４（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0622】

実施例１９６
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（ピロリジン−１−スルホニル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化221】

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【0623】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミドの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１３％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびピロリジンより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.７５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７６−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.４６（ｍ，４Ｈ）、３.３９（ｓ，１Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0624】

実施例１９７
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（モルホリン−４−スルホニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化222】

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【0625】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミドの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率８％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびモルホリンより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.６１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８８.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８８.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２−８.７４（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，５Ｈ）、３.４２−３.１９（ｍ，６Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８８.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0626】

実施例１９８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化223】

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【0627】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミドの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率７％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび１−メチルピペラジンより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.５６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１−８.７３（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４４−３.２９（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１.４［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0628】

実施例１９９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミド

【化224】

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【0629】

５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−スルホンアミドの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２１％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびメタナミンより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９３％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.４７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.２９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４４−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝１９.１、１０.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.１［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0630】

実施例２００
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メタンスルフィニル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化225】

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【0631】

マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４３.０ｍｇ、０.０９１ミリモル）を、つづいてナトリウムメタンチオラート（９.６ｍｇ、０.１３６ミリモル）およびＤＭＦ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波にて１２５℃で１０分間加熱した。１滴の水を添加することでそれをクエンチさせ、室温で５分間攪拌した。それを１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、次に１０ｍＬのメタノール／水（１：１の比率）を添加し、室温で攪拌した。この攪拌溶液に、ＦｅＣｌ_３（２.９ｍｇ、０.０１８ミリモル）を、つづいて３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１５.５ｍｇ、０.４５５ミリモル）を加えた。４時間後、それを１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。この粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.３３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.４６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３−８.６３（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝７.３、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｓ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３−１.０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0632】

実施例２０１
１１−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化226】

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【0633】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（６０ｍｇ、０.１２６ミリモル）、ナトリウムメタンスルフィナート（１５.４ｍｇ、０.１５１ミリモル）、ビス（（トリフルオロメチル）スルホニル）銅（６.２ｍｇ、０.０１９ミリモル）およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（３.３ｍｇ、０.０３８ミリモル）をバイアルに秤量して入れ、次に３ｍＬのＤＭＳＯを添加し、窒素下で密封した。反応バイアルを１００℃に加熱し、その温度を２４時間保持した。それを室温に冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。次にこれを２ｍＬのＤＭＦに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１６％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.３８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２０.０）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.５０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２０.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２０.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0634】

実施例２０２
１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン

【化227】

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【0635】

１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］エタン−１−オンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率８９％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンより得られた。該粗混合物は、バイオタージ（Biotage）で２４ｇシリカゲルカラムを用い、５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製された。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.７８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝３.０９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５−８.６８（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0636】

実施例２０３
１１−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化228】

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【0637】

１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２００ｍｇ、０.４２０ミリモル）を秤量して５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、つづいて２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１１４ｍｇ、０.５０４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＤＣＭ（３４.４ｍｇ、０.０４２ミリモル）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８.９ｍｇ、０.０１３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.５８５ｍＬ、４.２０ミリモル）を添加した。気体をＮ_２と置き換え、得られた混合物を攪拌しながら８５℃で４時間加熱した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗混合物を得た。これを４０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ）に供し、０−１０％（１０％ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＥｔＯＡｃ）／ＥｔＯＡｃで溶出し、２２７ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６４−８.４８（ｍ，３Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.４９（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0638】

実施例２０４
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−チオピラン−１,１−ジオン

【化229】

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【0639】

１１−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（９３ｍｇ、０.１７２ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、窒素下で−７８℃に冷却した。固体の３−クロロベンゾペルオキオイック酸（3-chlorobenzoperoxoic acid）（７７ｍｇ、０.３４５ミリモル）を加え、攪拌した。０.５時間後、冷却浴を取り外し、反応物を室温への加温に供した。２時間後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液を添加することが該反応物をクエンチさせた。ＤＣＭをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かして攪拌した。有機層を分離し、２ｍＬのＭｅＯＨに再び溶かし、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は５９％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.４６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.３４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６５−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0640】

実施例２０５
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６−チアン−１,１−ジオン

【化230】

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【0641】

４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−１λ^６−チオピラン−１,１−ジオン（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液およびＰｄ／Ｃ（０.９ｍｇ、４.４マイクロモル）を含有する２００ｍＬの丸底フラスコを水素下にて室温で攪拌した。２時間後、その反応混合物をセライトを通して濾過して濃縮した。粗製物を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は２０％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.５４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝２.７７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３−８.５２（ｍ，３Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０−３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４９−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0642】

実施例２０６
プロパン−２−イル Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート

【化231】

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【0643】

工程１：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン
丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（９５ｍｇ、０.１５７ミリモル）を含め、ＴＦＡ（１.５８ｍＬ、２.３６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。０.５時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮し、１０ｍＬの水を添加して攪拌した。有機副生成物をジエチルエーテルで抽出し、次に水層のｐＨをＮａＯＨの１Ｎ溶液で約９に調整した。水層を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去した後に標記化合物を９４％で得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５４.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0644】

工程２：プロパン−２−イル Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］カルバマート
ＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させた（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（２２.０ｍｇ、０.０４９ミリモル）に、イソプロピル カルボノクロリダート（０.１４６ｍＬ、０.１４６ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１６９ｍｌ、１.２１ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、それを１５ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮乾固させた。それを２ｍＬのメタノールに再び溶かし、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は８.８ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.９０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.８８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５７−８.４７（ｍ，３Ｈ）、７.９６−７.８６（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０２（ｄｔ，Ｊ＝１２.６、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.３１−１.１３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0645】

実施例２０７
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,２−ジメチルプロパンアミド

【化232】

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【0646】

１,４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させた（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（２０.０ｍｇ、０.０４４ミリモル）に、塩化ピバロイル（１６.０ｍｇ、０.１３２ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.１５３ｍｌ、１.１０２ミリモル）を添加し、その得られた混合物を室温で攪拌した。０.５時間後、それを１５ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮乾固させた。それを２ｍＬのメタノールに再び溶かし、濾過し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２６％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ、ＲＴ＝１.９０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.０９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５９−８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，１０Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.１［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0647】

実施例２０８
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］メタンスルホンアミド

【化233】

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【0648】

Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２,２−ジメチルプロパンアミドの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１３％にて（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミンおよび塩化メタンスルホニルより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は１３％ｍｇであり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９３％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ. ；ＲＴ＝２.９９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８５（ｍ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄ，Ｊ＝１９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２.１［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0649】

実施例２０９
４−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化234】

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【0650】

工程１：（Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）チオモルホリン・１,１−ジオキシド
（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１５０ｍｇ、０.３２８ミリモル）、チオモルホリン・１,１−ジオキシド（３１１ｍｇ、２.３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３６５ｍＬ、２.６３ミリモル）を１.２ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、マイクロ波にて１７５℃で２時間処理した。それを１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して１８１ｍｇの粗製物を得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は７６％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９０−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３０−３.１６（ｍ，６Ｈ）、１.５０−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.０［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0651】

工程２：４−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン
（Ｓ）−４−（３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−イル）チオモルホリン・１,１−ジオキシド（３０.０ｍｇ、０.０５４ミリモル）、（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（１１.４ｍｇ、０.０８１ミリモル）、K２ＣＯ_３（１４.９ｍｇ、０.１０８ミリモル）、and ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２.ＤＣＭ（４.４ｍｇ、５.４０マイクロモル）を３：１ ジオキサン／水に溶かし、マイクロ波にて１４０℃で０.２５時間処理した。それを１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗試料を得た。これを２ｍＬのメタノールに溶かし、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は３２％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ ＲＴ＝１.７３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.５７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９−３.４０（ｍ，４Ｈ）、３.２８−３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0652】

実施例２１０
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化235】

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【0653】

（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０.００ｍｇ、０.０４２ミリモル）、３−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド（１２.６ｍｇ、０.０８５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.６ｍｇ、３.３８マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.５ｍｇ、２.１１マイクロモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５５.１ｍｇ、０.１６９ミリモル）を１.５ｍＬのジオキサンに溶かし、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。それを濾過し、その粗濾液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：ウォーターズ ＣＳＨ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１８％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.４３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、３.９０−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３２（ｍ，３Ｈ）、３.３２−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２−１.１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0654】

実施例２１１
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−６−メチル−１λ^６,４−チアゼパン−１,１−ジオン

【化236】

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【0655】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２１％にて（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび６−メチル−１,４−チアゼパン・１,１−ジオキシドより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.４６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，３Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１９.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３２−３.１５（ｍ，３Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６００.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0656】

実施例２１２
４−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝ピペラジン−２,６−ジオン

【化237】

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【0657】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率２７％にて１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよびピペラジン−２,６−ジオンより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.３０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４８−８.３９（ｍ，２Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９−４.５４（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，２Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３５−３.２６（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0658】

実施例２１３
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化238】

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【0659】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１８％にて（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび２−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシドより得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価された純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.６２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６−８.３２（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、５.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９１−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５−３.１９（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0660】

実施例２１４
５−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２λ^６−チア−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,２−ジオン

【化239】

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【0661】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率１８％にて（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび（１Ｒ,４Ｒ）−２−チア−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン ２,２−ジオキシド・臭化水素酸塩より得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.５６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.７９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４−８.３６（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，４Ｈ）、３.４１−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.７４−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.２［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0662】

実施例２１５
ジエチル（２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アミノ｝エチル）ホスホナート

【化240】

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【0663】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−３−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオンの合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率３１％にて（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよびジエチル（２−アミノエチル）ホスホナート・シュウ酸塩より得られた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ分析により評価される純度は９６％であった。分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１８.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３８−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１８.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0664】

実施例２１６
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化241】

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【0665】

マイクロ波バイアル中の（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（１２ｍｇ、０.０２５ミリモル）に、チオモルホリン・１,１−ジオキシド（３.４ｍｇ、０.０２５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.５４マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.５７０ｍｇ、２.５４マイクロモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（３３.０ｍｇ、０.１０１ミリモル）を、つづいてジオキサン（２ｍＬ）を添加した。そのバイアルをアルゴン下で密封し、マイクロ波を用いて０.５時間１３０℃で加熱した。それを濾過し、粗製物（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は３.５％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は１００％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ； ＲＴ＝１.４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝２.６８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２０（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７２.１［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0666】

実施例２１７
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＡ）

【化242】

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【0667】

工程１Ａ：tert−ブチル チオモルホリン−４−カルボキシラート・１,１−ジオキシド
チオモルホリン・１,１−ジオキシド（２.００ｇ、１４.８ミリモル）を０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ジ−tert−ブチル ジカルボナート（３.５５ｇ、１６.３ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（４.１２ｍＬ、２９.６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残留物をＩＳＣＯ（８０ｇカラムを用い、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）での精製に供した（ＴＬＣプレートを染色するのに５％ＫＭｎＯ_４を用いた）。適切なフラクションを合わせ、濃縮して標記化合物（３.４６ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.００−３.８９（ｍ，４Ｈ）、３.０６−２.９７（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｓ，１０Ｈ）

【0668】

工程１Ｂ：tert−ブチル ２−メチルチオモルホリン−４−カルボキシラート・１,１−ジオキシド
tert−ブチル チオモルホリン−４−カルボキシラート・１,１−ジオキシド（１.０００ｇ、４.２５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（２.１２５ｍＬ、４.２５ミリモル）をゆっくりと添加し、その得られた混合物を−７８℃で０.５時間攪拌した。ヨードメタン（０.９０５ｇ、６.３７ミリモル）を添加し、１時間攪拌させた。冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。反応物をブラインでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した。それを濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物をバイオタージで５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する精製に付し、標記化合物（８５％、０.８９８ｇ、白色の固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ４.３０−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.００−３.９０（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.９７（ｍ，４Ｈ）、１.５２−１.４８（ｍ，９Ｈ）、１.３９−１.３６（ｍ，３Ｈ）

【0669】

工程１Ｃ：キラル分離
ラセミ体のtert−ブチル ２−メチルチオモルホリン−４−カルボキシラート・１,１−ジオキシドをキラル分離に供し、個々のエナンチオマーを得た。カラム：キラルパック（ChiralPak）ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２；圧力：１００バール；温度：４０℃；流速：７０ｍＬ／分；ＵＶ：２０５ｎｍ；注入：０.３５ｍＬ（約２０ｍｇ／ｍＬ）；フラクションの集合：ピーク１：３.３０’−３.７５’、ピーク２：４.３０’−５.００’。絶対配置は決定されなかった。ピーク１はエナンチオマーＡと称され、ピーク２はエナンチオマーＢと称される。

【0670】

工程１Ｄ：２−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・塩酸塩（エナンチオマーＡ）および２−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・塩酸塩（エナンチオマーＢ）
２６ｍｇ（０.１０４ミリモル）のエナンチオマーＡおよびＢであるtert−ブチル ２−メチルチオモルホリン−４−カルボキシラート・１,１−ジオキシドの各々を２ｍＬのジオキサンに溶かし、そこにジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１.０４３ｍＬ、４.１７ミリモル）を添加し、室温で１０分間攪拌した。標記化合物が収率１００％にて各反応混合物を濃縮することにより得られた。

【0671】

工程２：４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＡ）
（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２５.０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、２−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・塩酸塩（エナンチオマーＡ、２４.５ｍｇ、０.１３２ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２.０ｍｇ、４.２３マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.９５ｍｇ、４.２３マイクロモル）およびＫ_３ＰＯ_４（４４.８ｍｇ、０.２１１ミリモル）を２ｍＬのジオキサンに溶かし、マイクロ波にて１２０℃で０.５時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮し、２ｍＬのメタノールに溶かし、濾過し、粗材料（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は１３％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９２％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.８１分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６２−３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.２９（ｍ，３Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９−１.１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.０［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0672】

実施例２１８
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＢ）

【化243】

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【0673】

４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチル−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン（ジアステレオマーＡ）の合成において記載される反応と同様の操作に従って、標記化合物が収率３１％にて７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび２−メチルチオモルホリン・１,１−ジオキシド・塩酸塩（エナンチオマーＢ）より得られた。分析性ＬＣ／ＭＳ注入１の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.９６分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.１）；分析性ＬＣ／ＭＳ注入２条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.４７分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.５０（ｍ，４Ｈ）、３.５０−３.３７（ｍ，３Ｈ）、３.３６−３.２１（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６.１

【0674】

実施例２１９
（２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アミノ｝エチル）ホスホン酸

【化244】

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【0675】

マイクロ波バイアル中の（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４０.０ｍｇ、０.０８５ミリモル）に、ジエチル （２−アミノエチル）ホスホナート（３０.６ｍｇ、０.１６９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.２ｍｇ、２.５４マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.９５ｍｇ、４.２３マイクロモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０８ｍｇ、０.５０７ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波にて１２０℃で０.５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは工程１が達成されたことを示した（Ｍ＋１＝６１８）。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ブロモトリメチルシラン（５１.８ｍｇ、０.３３８ミリモル）を加え、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。それを濃縮し、１０：１ メタノール／水の溶液（２０ｍＬ）を添加し、６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物が製造されたが、モノエチルの副生成物が主たる生成物であることを示唆した（下記参照）。それをロータリーエバポレーターにて濃縮し、その固体残留物を１滴のＴＦＡを含む１０：１ メタノール／Ｈ_２０溶液に溶かした。それを濾過し、その粗材料（濾液）を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。（ＮＨ_４ＯＡｃ塩としての）標記化合物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は７％であり、ＬＣ／ＭＳ分析により評価されるその純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.１０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６２.０）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.１３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６２.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，４Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６２.３［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0676】

実施例２２０
（２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アミノ｝エチル）（エトキシ）ホスフィン酸

【化245】

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【0677】

標記化合物は（２−｛［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］アミノ｝エチル）ホスホン酸の合成および精製に間に収率２６％で得られた。分析性ＬＣ／ＭＳ注入１の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.２０分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.０）；分析性ＬＣ／ＭＳ注入２の条件（カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；ＲＴ＝１.２５分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５１−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，４Ｈ）、１.９８−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ、注入１のＲＴ＝１.２０分、注入２のＲＴ＝１.２５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.３

【0678】

実施例２２１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メタンスルホニル−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化246】

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【0679】

工程１：２−（メチルスルホニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビス（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.２９１ｇ、５.０８ミリモル）および５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１ｇ、４.２４ミリモル）を添加した。固体をジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）に懸濁させた。酢酸カリウム（０.８３１ｇ、８.４７ミリモル）を添加し、反応混合物を音波処理に５分間供しながらアルゴンを用いて脱気処理に付した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.１７３ｇ、０.２１２ミリモル）を添加した。容器に蓋をし、油浴中、９０℃で３時間加熱した。３時間後、反応物を攪拌しながら室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ブラインを用いて層の分散を助成した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１.５６ｇの褐色の固体を得た。

【0680】

工程２：５−ブロモ−６’−（メチルスルホニル）−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、２−（メチルスルホニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８００ｍｇ、２.１２ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（５９７ｍｇ、２.１２ミリモル）を添加した。該固体をジオキサン（２５ｍＬ）および水（８.３３ｍＬ）に懸濁させた。炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６.３６ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（１３８ｍｇ、０.１７０ミリモル）を添加した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを５分間通気した。容器に蓋をし、９０℃で２時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して半固体を得た。該材料をＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＩＳＣＯシリカカラム、５−１００％酢酸エチル／ヘキサン（９００ｍＬ）で溶出；ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５２（５０％酢酸エチル／ヘキサン））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して４７０ｍｇ（５６％）の黄色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５９.９；ＬＣ／ＭＳ 純度：＞９１％；Ｒ_ｔ＝０.９８分；カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分

【0681】

工程３：３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジンおよび３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
磁気攪拌棒を装備した５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−６’−（メチルスルホニル）−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（３００ｍｇ、０.８３８ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４１７ｍｇ、１.０５ミリモル）を添加した。固体を１,２−ジクロロベンゼン（１４１４μＬ）に懸濁させた。フラスコを空気中に開放して反応物を攪拌しながら１５０℃（油浴）に加熱した。反応を０.７５時間続けさせた。溶媒を加熱しながら窒素流の下で除去した。黒色の残留物を分取性ＨＰＬＣ（条件：２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、流速：３０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）により精製するためにメタノールに（攪拌しながら）溶かした。ピーク１；１００ｍｇ（２９％） Ｒ_ｔ：１０.６分；ピーク２（２３％） Ｒ_ｔ：１１.５分；ピーク１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.５４（ｓ，１Ｈ）、９.５６（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）；ピーク２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.８１（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）

【0682】

工程４：（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
磁気攪拌棒を装備し、氷浴において０℃に冷却した丸底フラスコに、３−ブロモ−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（７０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（６７.７ｍｇ、０.３２２ミリモル）およびＰｈ_３Ｐ（８４ｍｇ、０.３２２ミリモル）を添加した。該固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。ＤＩＡＤ（０.０６３ｍＬ、０.３２２ミリモル）をこの懸濁液に１５分間にわたって滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を３時間にわたって室温までの加温に供した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取性ＨＰＬＣ（条件：２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ（AXIA LUNA） Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、３０ｍＬ／分の流速、ＵＶ（２５４ｎｍ））に付して精製した。所望の生成物はＲ_ｔ：１６.１分で溶出したピークであった。同様のフラクションを濃縮して６０ｍｇ（４６％）の黄色の油状物を得た。材料を＞８５％純度で精製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２０.１；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.２５分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察）；温度：４０℃）

【0683】

工程５：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メタンスルホニル−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.０９６ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４.１ｍｇ、０.１４５ミリモル）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１９.３ｍｇ、０.１４５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.７ｍｇ、６.７５マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらアルゴンを５分間通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下にて濃縮した。残りの油状物をＤＭＦで希釈し、濾過して固体を除去した。混合物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１.４ｍｇ（３％）の標記化合物を得、その平均純度はＬＣ／ＭＳ分析によれば９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用い、最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.４８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.２９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２−８.７５（ｍ，１Ｈ）、８.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.０９（ｍ，１Ｈ）、６.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，３Ｈ）、１.５６−１.４６（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.５６分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察）；温度：４０℃）

【0684】

実施例２２２
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メタンスルホニル−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化247】

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【0685】

磁気攪拌棒を装備した小型の圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.０９６ミリモル）および（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ボロン酸（２０.４ｍｇ、０.１４５ミリモル）を添加した。固体をジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させた。炭酸カリウム（４０.０ｍｇ、０.２８９ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（６.３ｍｇ、７.７２マイクロモル）を添加した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを５分間通気した。該容器に蓋をし、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を水および酢酸エチルに溶かした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をＤＭＦで希釈し、ついで濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。該材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて再び精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、９.１ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，３Ｈ）、３.２７−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.６０分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0686】

実施例２２３
１−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］（^２Ｈ_３）エタン−１−オン

【化248】

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【0687】

磁気攪拌棒を装備し、ドライアイス／アセトン浴にてー７８℃に冷却した小型の丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（５０ｍｇ、０.０８７ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。ＣＤ_３Ｌｉ（１.７５ｍＬ、０.８７５ミリモル、ジエチルエーテル中０.５Ｍ、ＬｉＩの複合体として）を−７８℃に冷却しながら滴下して加えた。２時間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。反応物を室温で攪拌しながらメタノールでクエンチさせた。溶媒を真空下で除去し、その油状物をメタノールに溶かして濾過した。その溶液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１.６ｍｇ（３％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.２５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０２.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０２.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０２.１；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.４６分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0688】

実施例２２４
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］（２Ｈ６）プロパン−２−オール

【化249】

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【0689】

磁気攪拌棒を装備し、ドライアイス／アセトン浴にてー７８℃に冷却した小型の丸底フラスコに、（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（５０ｍｇ、０.０８７ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。ＣＤ_３Ｌｉ（１.７５ｍＬ、０.８７５ミリモル、ジエチルエーテル中０.５Ｍ、ＬｉＩ複合体として）を−７８℃で冷却しながら滴下して加えた。２時間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温への加温に供した。反応物を室温で攪拌しながらメタノールを用いてクエンチさせた。溶媒を真空下で除去し、残りの油状物をメタノールに溶かし、濾過した。その溶液を分取性ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２２.３ｍｇ（４８％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２１.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.９７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２１.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.７３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２１.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.１３分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0690】

実施例２２５
２−｛８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［５−（^２Ｈ_３）メチル−３−メチル−１,２−オキサゾール−４−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化250】

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【0691】

磁気攪拌棒を備えた２０ｍＬの圧力バイアルにて、（Ｓ）−２−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（３５ｍｇ、０.０６８ミリモル）およびＣＤ_３ＯＤ（３ｍＬ）を添加した。カリウムｔ−ブトキシド（３８.２ｍｇ、０.３４０ミリモル）を溶液に加え、それを室温で溶解させた。該バイアルを予め８０℃に加熱した油浴に入れ、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を２ｍＬのメタノールに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）により精製するために濾過した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１６.８ｍｇ（４５％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９４％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６.６）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６.６；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.７６分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0692】

実施例２２６
１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化251】

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【0693】

工程１：５−ブロモ−６’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
磁気攪拌棒を装備した７５ｍＬの圧力フラスコに、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（１ｇ、６.３５ミリモル）、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.７９１ｇ、６.３５ミリモル）を添加した。固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.２５９ｇ、０.３１８ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（９.５３ｍＬ、１９.１ミリモル）（２５ｇ Ｋ_３ＰＯ_４／６０ｍＬの水＝２Ｍ溶液）で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを５分間通気した。そのフラスコに蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴にて２時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（エマルジョンを形成し、ブラインを添加した）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。該材料をＤＣＭおよび酢酸エチルに溶かした。その溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲル ＩＳＣＯ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン（合計で６００ｍＬの溶媒）、ついで５０−１００％（３００ｍＬの溶媒）を用いる；ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８８（５０％酢酸エチル／ヘキサン））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して６６０ｍｇ（３３％）の淡黄色の固体を９９％純度（ＬＣ／ＭＳ）で得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５.９；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.４３分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0694】

工程２：３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコに、５−ブロモ−６’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（４.５ｇ、１４.３ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７.１３ｇ、１７.９ミリモル）を添加した。固体を１,２−ジクロロベンゼン（１６.１ｍｌ、１４３ミリモル）に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせ、反応物を攪拌しながら１５０℃（油浴）に加熱した。反応物を空気中に連続して１時間開放した。大部分の溶媒を１００℃に加熱しながら窒素流の下で蒸発により除去した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物を形成し、濾過で取り出し、その固体をさらなるジクロロメタンで洗浄した。この濾過した材料（２.０８ｇ；５２％）は３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジンであった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）。他の異性体と、多種の不純物とを含む残りの濾液を濃縮し、残っている１,２−ジクロロベンゼンを除去した。（１００℃に加熱しながら窒素流下にて）溶媒を除去した後、その油性残留物を５０ｍＬの酢酸イソプロピルに溶かし、混合物を室温で数時間攪拌した。褐色の固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶かし、精製のために４０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムの上端部に移した。その材料を５−１００％ＴＨＦ／ヘキサン（合計で８００ｍＬの容量）で溶出した。同様のフラクション（ＬＣ／ＭＳによって同定されるような；ＴＬＣによるダブルスポット（Ｒｆ＝０.６４／０.７３ ３０％ＴＨＦ／ヘキサン中））を合わせ、真空下で濃縮して６００ｍｇ（１５％）の３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンをオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １キャップド ０.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）

【0695】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
磁気攪拌棒を装備し、氷浴中で０℃に冷却した丸底フラスコに、３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１０００ｍｇ、１.７７ミリモル）、（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５５８ｍｇ、２.６５ミリモル）およびＰｈ_３Ｐ（６９６ｍｇ、２.６５ミリモル）を添加した。固体をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＡＤ（０.５１６ｍＬ、２.６５ミリモル）をこの懸濁液に滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を２時間にわたって室温までの加温に供した。室温で２時間経過した後、反応混合物中に残っている白色の沈殿物を濾去した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。その残留物をＤＣＭに溶かし、８０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（合計で９００ｍＬの容量の溶媒）で溶出した。同様のフラクション（Ｒｆ＝０.８６、５０％酢酸エチル／ヘキサン中）を合わせ、次に真空下で濃縮して６６０ｍｇ（７１％）の白色の泡沫体（＞９０％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７６.０；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝１.２２分 カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分

【0696】

工程４：１１−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
磁気攪拌棒を装備した７５ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（６５０ｍｇ、１.３７ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１９９ｍｇ、２.０５ミリモル）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加した。テトラメチルＮＨ_４ＯＡｃ（２７４ｍｇ、２.０５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６７.３ｍｇ、０.０９６ミリモル）を加えた。該混合物に音波処理に付しながら５分間アルゴンを通気し、次に容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を一夜攪拌した。該容器を油浴中にて１００℃に加熱しながら溶媒を窒素流の下で除去した。残りの残留物をＤＣＭに溶かし、８０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムに移した。その材料を０−７５％の１０％メタノール中２Ｍアンモニア／酢酸エチルで、残りをヘキサンで、合計で１Ｌの容量で溶出した。同様のフラクション（ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５８ ５０％の１０％メタノール中２Ｍアンモニア／（酢酸エチル／ヘキサン））を合わせ、真空下で濃縮した。残りの油状物をヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を濾過して１９７ｍｇ（２２％）の黄色の泡沫体（＞７５％純度）を標記化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７１−８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９１.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.３０分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0697】

実施例２２７
５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化252】

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【0698】

磁気攪拌棒を装備した７５ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（６５０ｍｇ、１.３７ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１９９ｍｇ、２.０５ミリモル）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加した。テトラメチルＮＨ_４ＯＡｃ（２７４ｍｇ、２.０５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６７.３ｍｇ、０.０９６ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を一夜攪拌した。大部分の溶媒を、１００℃に設定した油浴中で数時間加熱しながら、窒素流の下で除去した。残りの混合物を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、次に分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製するために濾過した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、４.７ｍｇ（０.６％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０４（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.２７−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.５；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.５７分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0699】

実施例２２８
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化253】

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【0700】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（６０ｍｇ、０.１２２ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３７.４ｍｇ、０.３６７ミリモル）および銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（６.６ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）を添加した。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４μＬ、０.０３７ミリモル）を加え、該バイアルを窒素でパージした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を５時間攪拌させた。反応混合物の中にある固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３５分間にわたって１０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２５.７ｍｇ（３８％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.１５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.１１（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９−３.３３（ｍ，４Ｈ）、３.２９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.６；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.３６分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する、０.８ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0701】

実施例２２９
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化254】

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【0702】

磁気攪拌棒を装備した７５ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）、１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９.１ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。炭酸カリウム（２１.１ｍｇ、０.１５３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５.３０ｍｇ、４.５８マイクロモル）を加えた。該混合物に窒素を５分間通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物中にある固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１８.０ｍｇ（５５％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３７.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３７.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２８−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３７.５；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.７８分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0703】

実施例２３０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化255】

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【0704】

磁気攪拌棒を装備したマイクロ波圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（２０.４５ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。炭酸カリウム（２１.１ｍｇ、０.１５３ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５.３ｍｇ、４.５８マイクロモル）を加えた。該混合物にアルゴンを５分間通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２７.３ｍｇ（７９％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４７−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｓ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５２.６；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.４５分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0705】

実施例２３１
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化256】

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【0706】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）および１−メチルピペラジン（１ｍＬ、０.０４１ミリモル）を添加した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１３.６ｍｇ（５８％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.４１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.８１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５５.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７０分 カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分

【0707】

実施例２３２
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化257】

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【0708】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３５ｍｇ、０.０７４ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１６.２ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１４.７ｍｇ、０.１１１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３.６２ｍｇ、５.１６マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１５−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１４.０ｍｇ（３４％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３５（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.６０分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0709】

実施例２３３
１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化258】

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【0710】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器において、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３５ｍｇ、０.０７４ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１６.２ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１４.７ｍｇ、０.１１１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３.６ｍｇ、５.１６マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。該反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１５−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、７.２ｍｇ（２０％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.８９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.９０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７１−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝４.０８分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0711】

実施例２３４
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化259】

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【0712】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１５ｍｇ、０.０３０ミリモル）、および１−メチルピペラジン（０.５ｍＬ、０.０３０ミリモル）を添加し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を１時間攪拌した。残りの１−メチルピペラジンは、加熱しながら、窒素流の下で除去された。残渣の油状物をメタノールに溶かし、濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１５.１ｍｇ（８７％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，４Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２８−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，４Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６８分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0713】

実施例２３５
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化260】

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【0714】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.１０１ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３１.０ｍｇ、０.３０４ミリモル）および銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（５.５ｍｇ、０.０１５ミリモル）を添加した。その固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３μＬ、０.０３０ミリモル）を加え、該バイアルにアルゴンをパージし、次に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を４時間攪拌させた。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２４.８ｍｇ（４３％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.１１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.３４分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.８７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.４、（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0715】

実施例２３６
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化261】

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【0716】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.１０１ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３１.０ｍｇ、０.３０４ミリモル）および銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（５.５ｍｇ、０.０１５ミリモル）を添加した。固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３μＬ、０.０３０ミリモル）を加え、バイアルにアルゴンをパージし、次に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。その反応物を４時間攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２４.８ｍｇ（４３％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.９９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６.５）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.１９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６.５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２５−８.１３（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８−３.１４（ｍ，４Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７１分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0717】

実施例２３７
１１−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル］−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化262】

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【0718】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）、および（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリン（０.５ｍＬ、０.０６１ミリモル）を添加した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。該反応混合物を１時間攪拌した。残りの（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルモルホリン（０.５ｍＬ、０.０６１ミリモル）は、加熱しながら、窒素流の下で除去された。残渣をメタノールに溶かし、濾過した。その濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１４.９ｍｇ（４２％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.９３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７３.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.３１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７３.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５７（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７３.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９４分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0719】

実施例２３８
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化263】

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【0720】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２６ｍｇ、０.０５３ミリモル）およびジメチルアミン（５ｍＬ、１０.０ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を１６時間攪拌した。残りのジメチルアミン（５ｍＬ、１０.０ミリモル）を窒素流の下で除去した。その残渣をメタノールおよびＤＭＦに溶かし、次に濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１１.１ｍｇ（４２％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.８７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.２４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.１４（ｍ，４Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３−３.３４（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝１.０２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0721】

実施例２３９
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化264】

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【0722】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２６ｍｇ、０.０５３ミリモル）およびメタナミン（１ｍＬ、０.０５３ミリモル、メタノール中２Ｍ）を添加した。該容器に蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を数日間攪拌した。過剰量のメタナミンを加熱しながら窒素流の下で除去した。残渣をメタノールに溶かし、濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１７.２ｍｇ（６６％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.００分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２９−８.１６（ｍ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.５６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８９.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.８２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0723】

実施例２４０
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］メタンスルホンアミド

【化265】

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【0724】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）、メタンスルホンアミド（８.７２ｍｇ、０.０９２ミリモル）、炭酸セシウム（３９.８ｍｇ、０.１２２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.４ｍｇ、１.８３マイクロモル）、およびキサントホス（２.１ｍｇ、３.６７マイクロモル）を添加した。その固体をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた。該混合物にアルゴンを５分間通気し、次に該容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２６.８ｍｇ（７９％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.４１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０.０）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０.１；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.８２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0725】

実施例２４１
２−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化266】

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【0726】

工程１：１−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（１２５ｍｇ、０.２５３ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１０１ｍｇ、０.２７８ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（６.２ｍｇ、７.５９マイクロモル）を添加した。その固体をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた。その混合物にアルゴンを５分間通気した。該容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱した。該容器を室温に冷却した。中間体のＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝１.１２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）。粗混合物を濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、室温で攪拌しながら２時間２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。その溶液をＫ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１２５ｍｇ（８４％）の黄色の残留物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０２.５；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.９２分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）５−９５％水性ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0727】

工程２：２−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
磁気攪拌棒を装備し、氷／メタノール浴中で−１０℃に冷却した丸底フラスコに、１−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（３５ｍｇ、０.０７０ミリモル）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.２３３ｍＬ、０.６９８ミリモル）をこの懸濁液に滴下して加えた。冷却浴を取り外した後、反応物を１時間室温までの加温にゆっくりと供した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。反応混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。すべての有機液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の残留物を得た。その残留物をメタノールに溶かして濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２４.８ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.９８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３−８.５４（ｍ，２Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２４−３.１１（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，４Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.８９分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0728】

実施例２４２および２４３
１−シクロプロピル−１−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オール

【化267】

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【0729】

磁気攪拌棒を装備し、ドライアイス／アセトン浴にてー７８℃に冷却した丸底フラスコに、１−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（３５ｍｇ、０.０７０ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。臭化シクロプロピルマグネシウム（１.７９４ｍＬ、１.７９ミリモル、２−メチルテトラヒドロフラン中１Ｍ）をこの懸濁液に滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に１時間にわたってゆっくりと供した。該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。反応混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭで抽出した。すべての有機液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の残留物を得た。その残留物をメタノールに溶かして濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２９ｍｇのジアステレオマーの混合物を得た。この材料をキラル精製（キラルＳＦＣ条件：フェノメネックス・ラックス・セルロース−２分取性カラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：３５％メタノール／ＣＯ_２；１３０バール；温度：３５℃；流速：４５.０ｍＬ／分（３０分間）；ＵＶ（３１８ｎｍで）のモニター観察；注入液：０.２５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約１０ｍｇの溶液）（２９ｍｇを積層注入により精製）；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：２１.６分；異性体Ｂ：２３.４分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、７.７ｍｇ（８％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９７％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、１０.７ｍｇ（１１％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.８１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４.２）；異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.８４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４.２）。絶対立体化学は決定されなかった。ジアステレオマーＡ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６４−８.５３（ｍ，２Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.５８−０.４８（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.３４（ｍ，２Ｈ）、０.２２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；ジアステレオマーＢ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６４−８.５４（ｍ，２Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６−３.１２（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２−１.３０（ｍ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.６１−０.４９（ｍ，１Ｈ）、０.４８−０.４１（ｍ，１Ｈ）、０.３８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.２０−０.０９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９５分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0730】

実施例２４４
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化268】

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【0731】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４０ｍｇ、０.０４０ミリモル）、トリエチルアミン（３滴）および１−メチルピペラジン（１ｍＬ、０.０４０ミリモル）を添加した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、４８時間攪拌した。該反応容器を冷却し、残りに１−メチルピペラジンを加熱しながら窒素流の下で除去した。残渣をメタノールに溶かし、濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、５.２ｍｇ（２３％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.４３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.５４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.８５分 カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0732】

実施例２４５
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化269】

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【0733】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（８０ｍｇ、０.０８１ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２４.８ｍｇ、０.２４３ミリモル）および銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（４.４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。その固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１滴）を加え、そのバイアルにアルゴンをパージした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１６時間攪拌した。さらに１当量のメタンスルフィン酸ナトリウム、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート、および２当量のＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを添加した。該反応混合物にアルゴンをパージし、蓋をし、１００℃で４時間再び加熱した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、４.９ｍｇ（１１％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.１８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，２Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.７８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３８.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.３２分 カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0734】

実施例２４６
１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化270】

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【0735】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（７０ｍｇ、０.１４７ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.８ｍｇ、０.３６８ミリモル）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（２９.４ｍｇ、０.２２１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７.２ｍｇ、１０.３マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、一夜攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって５−４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１５.８ｍｇ（２０％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９１％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.８１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.１６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５.０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.８９−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.１０（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１４（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５.１；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９６分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0736】

実施例２４７および２４８
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化271】

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【0737】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（７０ｍｇ、０.１４７ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.８ｍｇ、０.３６８ミリモル）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（２９.４ｍｇ、０.２２１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７.２ｍｇ、１０.３マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、一夜攪拌した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって５−４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１５ｍｇのエナンチオマー混合物を得た。この材料をキラル精製（キラルＳＦＣ条件：キラルセルＯＪ−Ｈ分取性カラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２０％メタノール／ＣＯ_２；１５０バール；温度：３５℃；流速：７０.０ｍＬ／分（１４分間）；ＵＶ（３３４ｎｍでモニター観察）；注入液：０.３５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約４ｍｇの溶液）（１５ｍｇを積層注入により精製）；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：７.０分；異性体Ｂ：１０.５分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、６.０ｍｇ（７％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、６.６ｍｇ（８％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.４０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.３９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３）；異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.３９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４３（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８−３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.８２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0738】

実施例２４９
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化272】

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【0739】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）、トリエチルアミン（０.０８８ｍＬ、０.６３０ミリモル）および１−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン塩酸塩（４４.０ｍｇ、０.３１５ミリモル）を添加した。該固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１６時間攪拌した。該容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１５.３ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ，５Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３１−３.２１（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，５Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６６分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0740】

実施例２５０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化273】

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【0741】

工程１：１−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン・塩酸塩
ｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５.３７ミリモル）を、磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコ内の、氷水浴にて０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。６０％水素化ナトリウム（０.２５８ｇ、６.４４ミリモル；鉱油中）を窒素雰囲気下にあって、排気されたその溶液中に少しずつ添加した。５分後、ＣＤ_３Ｉ（０.８５６ｇ、５.９１ミリモル）を該混合物に滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。該反応物を水でクエンチさせ、分離漏斗に移し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１.４５ｇの一部が固化した混濁状態の油状物を得た。５００ｍｇのこの中間体を、磁気攪拌棒を入れた小型丸底フラスコ中にある１０ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに室温で懸濁させた。該混合物を３０分間攪拌させた。ＨＣｌを基質に添加したほぼ直後に粘度の高い固体を形成した。ジオキサンを真空下でゆっくりと除去し、次に残りの材料をエチルエーテルに溶かした。そのエーテル懸濁液を１５分間攪拌し、固体を分散させて洗浄した。次にそのエーテルを真空下で除去し、４００ｍｇの淡黄色の固体をＨＣｌ塩として得た。

【0742】

工程２：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン−１−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１４ｍｇ、０.０２９ミリモル）、トリエチルアミン（０.０３２ｍＬ、０.２２８ミリモル）および１−（^２Ｈ_３）メチルピペラジン塩酸塩（１５.９ｍｇ、０.１１４ミリモル）を添加した。その固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１６時間にわたって一夜攪拌した。容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１４.６ｍｇ（８４％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９１％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.５６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２９−８.１９（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.４５−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５８.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６５分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0743】

実施例２５１
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（ピペラジン−１−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化274】

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【0744】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（（Ｓ）−フェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４５ｍｇ、０.０９５ミリモル）、トリエチルアミン（０.２６４ｍＬ、１.８９ミリモル）および１−ピペラジン塩酸塩（９９ｍｇ、０.４７３ミリモル）を添加した。該混合物をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１６時間攪拌した。該容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって１０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２４.７ｍｇ（４８％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.１８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.１４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７−８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.９２（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２６.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.７７分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）４分間にわたって１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0745】

実施例２５２
１１−［（３Ｒ,５Ｓ）−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化275】

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【0746】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、１１−クロロ−８−［（（Ｓ）−フェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（４５ｍｇ、０.０９５ミリモル）、トリエチルアミン（０.１３２ｍＬ、０.９４５ミリモル）および（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチルピペラジン（５４.０ｍｇ、０.４７３ミリモル）を添加した。その固体をＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を１時間攪拌した。該容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２８.４ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９５％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.３６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８１（ｍ，３Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.５０−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１３（ｄｄ，Ｊ＝５.９、２.２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５４.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６８分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0747】

実施例２５３
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５,１１−ビス（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化276】

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【0748】

磁気攪拌棒を前以て装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１５５ｍｇ、０.３２６ミリモル）、４−メトキシ−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（７２.６ｍｇ、０.３９２ミリモル）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（５４.４ｍｇ、０.４０８ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６.０ｍｇ、０.０２３ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を一夜攪拌した。該容器を室温に冷却し、反応混合物を濾過した。濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１８.０ｍｇ（９％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.０７（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，３Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、４.１０−３.９８（ｍ，６Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.１３（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９７分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0749】

実施例２５４
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化277】

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【0750】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）、トリエチルアミン（０.０８２ｍＬ、０.５９２ミリモル）および１−メチルピペラジン（２９.６ｍｇ、０.２９６ミリモル）を添加した。その固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製ブロックに置き、その反応混合物を１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１５.２ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２７−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，４Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６６分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0751】

実施例２５５
８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化278】

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【0752】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）、トリエチルアミン（０.０８２ｍＬ、０.５９２ミリモル）およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（２６.１ｍｇ、０.２９６ミリモル）を添加した。該固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、反応混合物を１６時間攪拌した。容器を室温に冷却した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１７.１ｍｇ（５１％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.２２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.２０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.６５分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0753】

実施例２５６
４−｛８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化279】

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【0754】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）、トリエチルアミン（０.０８２ｍＬ、０.５９２ミリモル）およびチオモルホリン１,１−ジオキシド（４０.０ｍｇ、０.２９６ミリモル）を添加した。該混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に設定して加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、該反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をマイクロ波圧力バイアルに移し、１７０℃で１６０分間加熱した。該バイアルを室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２.２ｍｇ（６％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０６.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.４２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０６.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒｓ，４Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.１３（ｍ，７Ｈ）、２.２１−１.９８（ｍ，１２Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０６.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７８分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0755】

実施例２５７
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化280】

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【0756】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）、トリエチルアミン（０.０８２ｍＬ、０.５９２ミリモル）およびＮ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（３４.４ｍｇ、０.２９６ミリモル）を添加した。その混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に設定して加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、その反応混合物を４８時間攪拌した。その反応容器を室温に冷却した。反応混合物中の固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、４.０ｍｇ（１１％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.４９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８７.９）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８７.９）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２３−８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.１５（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６９−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.４３−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，６Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８７.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７０分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0757】

実施例２５８
１１−（４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１−イル）−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化281】

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【0758】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２５ｍｇ、０.０５１ミリモル）、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（９.８ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を添加した。その固体をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.３４３ｍｇ、１.５３マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.４ｍｇ、３.０６マイクロモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４.９ｍｇ、０.０７６ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１.５時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、５.３ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.６７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０９.８）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０９.８）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.２６（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，３Ｈ）、３.７８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４０（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.８５−０.６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０９.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.５９分：（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0759】

実施例２５９
１１−クロロ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化282】

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【0760】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.４ｍｇ、０.２０４ミリモル）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１７.０ｍｇ、０.１２７ミリモル）およびビス（Ｐｈ_３Ｐ）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５.０ｍｇ、７.１３マイクロモル）を添加した。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。該反応物を加熱して１６時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１３.５ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.２８分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.１４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７３−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８４−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１０.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝１.１４分：（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0761】

実施例２６０および２６１
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５,１１−ビス［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化283】

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【0762】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０.４ｍｇ、０.２０４ミリモル）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（１７.０ｍｇ、０.１２７ミリモル）およびビス（Ｐｈ_３Ｐ）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５.０ｍｇ、７.１３マイクロモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。該反応物を加熱して１６時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１９ｍｇのエナンチオマー混合物を得た。この材料をキラル精製（キラルＳＦＣ条件：キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％メタノール／ＣＯ_２、１５０バール；温度：３５℃；流速：７０.０ｍＬ／分（２５分間）；ＵＶをモニター観察（２５４ｎｍ）；注入液：０.２５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約９ｍｇの溶液）（１９ｍｇを積層注入により精製）；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：１３.６分；異性体Ｂ：１７.９分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を介して乾燥させて９.１ｍｇ（１５％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を介して乾燥させて８.６ｍｇ（１５％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.７）。異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７４.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９３分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0763】

実施例２６２および２６３
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５,１１−ビス（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化284】

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【0764】

磁気攪拌棒を装備した圧力容器に、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２４０ｍｇ、０.４８９ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（５２.２ｍｇ、０.５３８ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。酢酸テトラメチルアンモニウム（９８ｍｇ、０.７３４ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（２８.０ｍｇ、０.０３４ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に設定して加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、１６時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒：９０％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、流速：３０ｍＬ／分、ＵＶ ２５４ｎｍ；Ｒ_ｔ＝１１.６分））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して再精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１８ｍｇのエナンチオマーの混合物を得た。この材料をキラル精製（キラルＳＦＣ条件：キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％メタノール／ＣＯ_２、１５０バール；温度：３５℃；流速：７０.０ｍＬ／分（２５分間）；ＵＶをモニター観察（２５４ｎｍ）；注入液：０.２５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約９ｍｇの溶液）（１８ｍｇを積層注入により精製）；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：１３.８分；異性体Ｂ：１８.３分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、６.９ｍｇ（２％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、７.５ｍｇ（３％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８.７）。異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.８６分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８.７）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.７３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８.７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６８.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.９３分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0765】

実施例２６４および２６５
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化285】

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【0766】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、７−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４０ｍｇ、０.０７９ミリモル）、トリエチルアミン（０.１１０ｍＬ、０.７８９ミリモル）および１−メチルピペラジン（３９.５ｍｇ、０.３９４ミリモル）を添加した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製の反応ブロックに置き、該反応混合物を１６時間攪拌した。該容器を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、エナンチオマーの混合物を得た。この材料をキラル分離（キラルＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＳ分取性カラム、２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：０.１％ジエチルアミン ヘプタン；Ｂ：エタノール；８％Ｂの定組成（６０分の作動時間）；流速：１５.０ｍＬ／分（６０分間）；ＵＶを２５４ｎｍでモニター観察；注入量：０.２５ｍＬ；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：３２.４分；異性体Ｂ：４１.８分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、６.０ｍｇ（１３％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、５.０ｍｇ（１１％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.３７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.１）；異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.３７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，６Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，６Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｓ，１Ｈ）、１.５３−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２−１.１８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0767】

実施例２６６および２６７
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−アミン

【化286】

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【0768】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、７−クロロ−５−（（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４０ｍｇ、０.０７９ミリモル）、トリエチルアミン（０.１１０ｍＬ、０.７８９ミリモル）およびＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（３４.８ｍｇ、０.３９４ミリモル）を添加した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製の反応ブロックに置き、該反応混合物を１６時間攪拌した。その容器を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２１ｍｇのエナンチオマーの混合物を得た。この材料をキラル精製（キラルＳＦＣ条件：ラックス・セルロース−１分取性カラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％メタノール（０.１％ジエチルアミン）／ＣＯ_２、１５０バール；温度：３５；流速：４５.０ｍＬ／分（２５分間）；ＵＶ（２５４ｎｍでモニター観察）；注入液：０.２５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約７ｍｇの溶液）（２１ｍｇを積層注入により精製）；Ｒ_ｔ＝異性体Ａ：１９.６分；異性体Ｂ：２１.３分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、１１.５ｍｇ（２６％）の異性体Ａを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、４.９ｍｇ（１１％）の異性体Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。異性体Ａ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.８５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.１）；異性体Ｂ：２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.５０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.８５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、２.９４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９２−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５９.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝０.７２分（カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0769】

実施例２６８
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシアミド

【化287】

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【0770】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシアミド（７.７ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.３ｍｇ、１.２２マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９.９ｍｇ、０.０６１ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、該反応混合物を４８時間攪拌した。固体を濾過し、該濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、３.３ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注射液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.２５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，６Ｈ）、３.３２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.２７−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，６Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.３５分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0771】

実施例２６９
４−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化288】

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【0772】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド（９.５ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.３ｍｇ、１.２２マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９.９ｍｇ、０.０６１ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱したアルミニウム製ブロックに入れ、該反応混合物を４８時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２.７ｍｇ（１０％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９６％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注射液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.８５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４８.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.１２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４８.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.８７−３.７９（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４９−３.４３（ｍ，３Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.８７−２.７７（ｍ，６Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０−０.９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４８.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.５２分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0773】

実施例２７０
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化289】

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【0774】

磁気攪拌棒を装備した小型のマイクロ波圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（９.０ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.３ｍｇ、１.２２マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９.９ｍｇ、０.０６１ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、次に該容器に蓋をし、マイクロ波反応器に入れ、攪拌しながら０.２５時間１２０℃に加熱した。固体を濾過し、該濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１１.５ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注射液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３８.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.０１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３８.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２４−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.９０−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３８.５；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.７０分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0775】

実施例２７１
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアミド

【化290】

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【0776】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアミド（６.４ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１.８ｍｇ、２.４４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）を添加した。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を１６時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１３.７ｍｇ（５４％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７１分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１.１）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.５０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１.１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.１２（ｍ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.２８分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0777】

実施例２７２
２−｛１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−２−オール

【化291】

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【0778】

磁気攪拌棒を装備した小型のマイクロ波圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（８.８ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。次にＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１.８ｍｇ、２.４４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に設定したマイクロ波反応器に入れ、その反応混合物を０.２５時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、７.３ｍｇ（２９％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９８％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７５分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８.３）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.９０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８.３；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８.４）；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.５５分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0779】

実施例２７３
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オール

【化292】

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【0780】

磁気攪拌棒を装備した小型のマイクロ波圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−オール（９.６ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１.８ｍｇ、２.４４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に設定しマイクロ波反応器に入れ、該反応混合物を０.２５時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、０.５ｍｇ（２％）の標記化合物を得、ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.３９分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.４）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.１７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５５−３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｓ，６Ｈ）、１.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１２.４；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.４７分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0781】

実施例２７４
１−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル

【化293】

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【0782】

磁気攪拌棒を装備した小型圧力バイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、ピペリジン−４−カルボニトリル（６.７ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１.８ｍｇ、２.４４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該バイアルに蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、該反応混合物を１６時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって３５−７５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、５.０ｍｇ（２２％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６２分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４７−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８１（ｄｄ，Ｊ＝１８.５、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.３８分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0783】

実施例２７５
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチルプロパンアミド

【化294】

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【0784】

工程１：（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン
磁気攪拌棒を装備した小型圧力容器に、（Ｓ）−７−クロロ−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド（９.１ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１.８ｍｇ、２.４４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４４マイクロモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１.７ｍｇ、０.１２２ミリモル）を加えた。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気した。該容器に蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れ、１６時間攪拌した。その反応容器を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２０ｍｇ（７８％）の残留物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝２.９１分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0785】

工程２：Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］−２−メチルプロパンアミド
磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（１.５ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（９μＬ、０.０６４ミリモル）および塩化イソブチリル（３.４ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、次に２０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、残りの材料をメタノールに溶かした。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、４.７ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は＞９９％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７４分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝３.１７分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.０９（ｍ，６Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.３；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.８４分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0786】

実施例２７６
Ｎ−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル］シクロプロパンカルボキシアミド

【化295】

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【0787】

磁気攪拌棒を装備した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（（２−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−７−アミン（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加した。 Triエチルアミン（９μＬ、０.０６４ミリモル）および塩化シクロプロパンカルボニル（３.３ｍｇ、０.０３２ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、２０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、残渣をメタノールに溶かした。固体を濾過し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；勾配：１５分間にわたって５５−９５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２.５ｍｇ（２１％）の標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析によれば平均純度は９７％であった。２つの分析性ＬＣ／ＭＳ注入液を用いて最終純度を測定した。注入１の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝１.７０分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；注入２の条件（カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：０％Ｂ、３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ；Ｒ_ｔ＝２.６３分；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０−８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２；ＨＰＬＣ条件：Ｒ_ｔ＝３.７９分：カラム：（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する、０.８ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0788】

実施例２７７
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化296】

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【0789】

工程１：１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（３３６ｍｇ、０.６１１ミリモル）およびＤＭＦ（６１１３μＬ）を充填した。その溶液に、ＰＯＣｌ_３（５７０μＬ、６.１１ミリモル）を添加した。バイアルを予め８０℃に加熱した油浴に入れ、通気口に窒素でいくらか満たしたバルーンを取り付けた。１.５時間後、該混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム固体でゆっくりとクエンチさせた。その水溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機部を水（ｘ２）で洗浄した。水性部を酢酸エチルで抽出して破棄した。有機部を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％［７５ｍＬ］、０−２５％［２５０ｍＬ］、２５％［２００ｍＬ］、２５−１００％［４００ｍＬ］）に付して精製した。そのフラクションを集め、標記化合物（２８２ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３６（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５４.０

【0790】

工程２：１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン
１ドラムのバイアルに、１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（６６ｍｇ、０.１１９ミリモル）およびＮＭＰ（２５０μＬ）を充填した。その溶液に、２,２,２−トリフルオロエチルアミン（２００μＬ、２.５１ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、攪拌しながら６５℃で一夜加熱した。１６時間後、さらに２００μＬのアミンを加え、攪拌をさらに２４時間続けた。粗混合物を冷却し、０.４５μシリンジチップフィルターを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５μｍ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂの勾配（時間）：４９％（１１分）；流速：３０ｍＬ／分；４回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）により直接精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、ＤＣＭ中５０％アセトンで溶出した。生成物を単離し、１ｍＬのエタノールに溶かし、１ｍＬの脱イオン水を滴下して加え、バイアルをわずかに旋回させて白色の沈殿物を得た。固体を２分間音波処理に付し、濾過により集め、標記化合物（３６.５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６１７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.０３（ｍ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３−３.７０（ｍ，３Ｈ）、３.５９−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.３０−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ，１Ｈ）、０.４８（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0791】

実施例２７８
２−｛１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化297】

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【0792】

工程１：メチル ３−フルオロ−５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
標記化合物は、メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（実施例１３５、工程１）について記載される操作に従って、メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリナートを用いて調製された。該材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、酢酸エチル／ヘキサン ０％［１００ｍＬ］、０−１５％［１５０ｍＬ］、１５％［２００ｍＬ］、１５−５０％［４００ｍＬ］）に付して精製した。生成物に加えて不純物を含有するフラクションを集め、減圧下で濃縮した。この黄色の油状物を１０ｍＬの冷エーテルで希釈し、白色の固体が形成するまでヘキサンをゆっくりと添加した。固体を集め、ヘキサンで洗浄し、標記化合物（１.３８ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８２（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）

【0793】

工程２：メチル ５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作に従って、メチル ３−フルオロ−５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシラートを用いて調製された。該材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、酢酸エチル／ＤＣＭ ０％［１００ｍＬ］、０−１５％［７５０ｍＬ］）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して標記化合物（７６４ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５５.９

【0794】

工程３：メチル ５−ブロモ−１２−フルオロ−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボキシラートおよびメチル ５−ブロモ−１０−フルオロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１−カルボキシラート
４０ｍＬ圧力バイアルに、メチル ５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−カルボキシラート（７６４ｍｇ、２.１５ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１２８２ｍｇ、３.２２ミリモル）を充填した。該混合物を１,２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）に懸濁させ、予め１６０℃に加熱した反応ブロックに置いた。２０分後、該混合物を高真空圧下で濃縮した。得られた黒色のスラリーをジクロロメタンで希釈し、数分間音波処理に付した。黄褐色の固体（２１２ｍｇ）を濾過により１：１の位置異性体の混合物として集めた（総収率３０％）。この材料は混合物のままで持ち越された。ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.６８分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３２５.９：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；０−１００％Ｂ；溶媒Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル ／０.０５％ＴＦＡ；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２５４ｎｍ

【0795】

工程４：メチル（Ｓ）−３−ブロモ−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程４）について記載される操作に従って、メチル ５−ブロモ−１２−フルオロ−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボキシラートおよびメチル ５−ブロモ−１０−フルオロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１−カルボキシラートより調製された。該材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５μｍ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂの勾配（時間）：０％（１分）、０−１００％（１５分）；流速：３０ｍＬ／分；７回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、その生成物をアセトンで溶出して標記化合物（９１ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.４２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.０７−５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９９.９

【0796】

工程５：メチル １０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−カルボキシラート
オーブン乾燥させた５ｍＬのバイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８６ｍｇ、０.２２１ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した。その溶液にメチル （Ｓ）−３−ブロモ−６−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−カルボキシラート（９１.８ｍｇ、０.１８４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５.３ｍｇ、０.０２８ミリモル）、トリエチルアミン（０.０３９ｍＬ、０.２７６ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１６.０ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、音波処理に付しながらアルゴンを２分間通気することにより脱気処理に供した。該バイアルを予め８０℃に加熱した油浴に入れた。４０分後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５μｍ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂの勾配（時間）：０％（１分）０−１００％（１５分）、１００％（４分）；流速：３０ｍＬ／分；２回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）により直接精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭに溶かし、シリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物をアセトンで溶出して７０.６ｍｇ（７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５１（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.２１−６.０６（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.６１−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１４−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１８.１

【0797】

工程６：２−｛１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール（実施例１４２）について記載される操作に従って、メチル １０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１１−カルボキシラートより調製された。この材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５ｕｍ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂの勾配（時間）：３５％（１５分）；流速：３０ｍＬ／分；２回の注入を２５４ｎｍでモニター観察））に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭに溶かし、シリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物を１：１ ＤＣＭ／アセトン溶液で溶出し、標記化合物（９ｍｇ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.１０−６.０４（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７（ｄｄ，Ｊ＝５.８、１.３Ｈｚ，６Ｈ）、１.６９−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１８.１

【0798】

実施例２７９
１３−［（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化298】

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【0799】

標記化合物は、１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２９）について記載される操作に従って、（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールを用いて調製された。この材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ １００ｘ３０ｍｍ ５μｍ、溶媒：Ａ：９５：５ 水／アセトニトリル；Ｂ：９５：５ アセトニトリル／水；バッファー：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、％Ｂの勾配（時間）：４５％（１０分）；流速：３０ｍＬ／分；３回の注入を２５４ｎｍでモニター観察）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルプラグを通して濾過し、該生成物を５０％アセトンで溶出し、標記化合物（１３.６ｍｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６−４.８７（ｍ，１Ｈ）、４.８２−４.７１（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１５−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、１１.３、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.４６（ｍ，３Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５４８.２

【0800】

実施例２８０
１３−クロロ−１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化299】

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【0801】

工程１：２−クロロ−５−フルオロ−３−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
標記化合物は、メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（実施例１３５、工程１）について記載される操作に従って、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％（２５０ｍＬ）、０−１００％（１０００ｍＬ）、１００％（２５０ｍＬ）、ついでＤＣＭ中０−５％酢酸エチル（６２５ｍＬ））に付して精製した。フラくそｈんを集め、標記化合物（１.７５ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，１２Ｈ）

【0802】

工程２：３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリジン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作に従って、２−クロロ−５−フルオロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、ジクロロメタン／ヘキサン ０％（１０２ｍＬ）、１０−１００％（５０１ｍＬ）、１００％（５０１ｍＬ））に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物（７１７ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４−８.３４（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３３１／３３３

【0803】

工程３：５−ブロモ−１３−クロロ−１０−フルオロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程２）について記載される操作に従って、３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリジンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％（１０２ｍＬ）、１０％（１０２ｍＬ）、２０％（５０１ｍＬ）、２０−５０％（１５０ｍＬ）、５０％（１５０ｍＬ）、５０−７０％（１５０ｍＬ））に付して精製した。生成物を含有するすべてのフラクションを集め、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭでトリチュレートして黄色の固体を得た。その固体を濾過で集め、標記化合物（９８ｍｇ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）

【0804】

工程４：１３−クロロ−１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程３）について記載される操作に従って、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールおよび５−ブロモ−１３−クロロ−１０−フルオロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエンを用いて精製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％（１０２ｍＬ）、０−２５％（４５０ｍＬ）、２５％（３５１ｍＬ））に付して精製した。フラクションを集め、減圧下で濃縮し、その生成物をＤＣＭでトリチュレートし、標記化合物（４５.７ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３２０

【0805】

工程５：１３−クロロ−１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程４）について記載される操作に従って、１３−クロロ−１０−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエンを用いて精製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％（７５ｍＬ）、０−１５％（１５０ｍＬ）、１５％（１５０ｍＬ）、１５−２５％（１５０ｍＬ）、２５％（２５０ｍＬ））に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物（６０ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.０９−５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６６−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９４

【0806】

実施例２８１＆２８２
２−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール

【化300】

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【0807】

工程１：メチル ５−ブロモ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート
標記化合物は、メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（実施例１３５、工程４）について記載される操作に従って、（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノールおよびメチル ３−ブロモ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボキシラートを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上にてヘキサン（５１ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５２ｍＬ）、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５７ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（２１５ｍｇ、６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）、４.０６−３.９４（ｍ，３Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５４４.１０／５４６.１０

【0808】

工程２：メチル ８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート
標記化合物は、メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（実施例１３５、工程５）について記載される操作に従って、メチル ５−ブロモ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラートおよび４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールより調製された。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上で、ヘキサン（５１ｍＬ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５２ｍＬ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、２５％アセトン／ＤＣＭ（３００ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより標記化合物（７４.８ｍｇ、３４％）を得、それは不純物を含有したが、そのまま使用された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、７.４０−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.３４（ｍ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，３Ｈ）、２.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.７６（ｍ，３Ｈ）、１.７０−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３４（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５６４.２５

【0809】

工程３：２−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール（実施例１４２）について記載される操作に従って、メチル ８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラートより調製された。その粗材料を分取性ＨＰＬＣ（ウォーターズ・エックス・ブリッジ（Waters X-Bridge）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；４０％Ｂ、２０分、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、３９.６ｍｇの白色の固体を得た。そのエナンチオマー生成物をキラルＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１５０バール、温度：３５℃、流速：７０ｍＬ／分（１９分間）；ＵＶを２５２ｎｍでモニター観察；注入液：０.２５ｍｌ（１ｍＬのＭｅＯＨ中に約１０ｍｇの溶液）（４０ｍｇを積層注入により精製））により分離した。ピーク１はエナンチオマー１（１７.１ｍｇ、２２％）を付与した。ピーク２はエナンチオマー２（１８.８ｍｇ、２５％）を付与した。エナンチオマー１（キラルＨＰＬＣ ＴＲ＝１０.９２分）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｓ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，４Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９１−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.６１−０.５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５６４.４０；エナンチオマー２（キラルＨＰＬＣ ＴＲ＝１４.０５分）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.８０−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.０４（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｓ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，４Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９１−０.７８（ｍ，１Ｈ）、０.６１−０.５０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５６４.３５

【0810】

実施例２８３
５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メトキシ−１３−メチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化301】

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【0811】

工程１：５−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作に従って、（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（４０ｇ）上で、ヘキサン（９５ｍＬ）、０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン（３００ｍＬ、線形勾配）、２０％ＤＣＭ（２００ｍＬ）、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３００ｍＬ、線形勾配）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（９９０ｍｇ、５５.７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８−８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３２４／３２６

【0812】

工程２：５−ブロモ−１１−メトキシ−１３−メチル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程２）について記載される操作に従って、５−ブロモ−２−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジンを用いて調製された。混合物を冷却し、ほぼ乾固するまで濃縮し、次にＤＣＭを添加した。標記化合物（２２８ｍｇ、２６％）を濾過で集め、オフホワイト色の固体として得た。母液を再び濃縮し、この工程を繰り返した。得られた母液をＳｉＯ_２（２４ｇ）上、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、５％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、１０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、所望の生成物の１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン・モノ−およびジ−オキシドを含有する、３６３ｍｇ（２５.６％）のオフホワイト色の固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２９２.０

【0813】

工程３：５−ブロモ−１１−メトキシ−１３−メチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程４）について記載される操作に従って、５−ブロモ−１１−メトキシ−１３−メチル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上で、ヘキサン（５１ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３９６ｍＬ）、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６４５ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（１８０ｍｇ、定量的収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、４.０４−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８−３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２９（ｍ，Ｊ＝１３.２、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４６６／４６８

【0814】

工程４：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−メトキシ−１３−メチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、１２−クロロ−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例４、工程４）について記載される操作および以下の修飾（８０℃、１６時間）に従って、５−ブロモ−１１−メトキシ−１３−メチル−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンおよび１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて調製された。この材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２５.５ｍｇ（３７％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.９５（ｍ，６Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４８３

【0815】

実施例２８４
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化302】

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【0816】

工程１：２,４−ジクロロ−５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
丸底フラスコに、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリジン（１０.０ｇ、４４.１ミリモル）、ジオキサン（３００ｍＬ）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６.７９ｇ、６６.１ミリモル）、酢酸カリウム（１２.９８ｇ、１３２ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ジクロロメタンアダクツ（１.８００ｇ、２.２０ミリモル）を充填した。該混合物は該溶液にアルゴンを２分間通気することにより脱気処理に付された。これを９５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その粗材料をその後の反応に直接用いた。

【0817】

工程２：５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２,４−ジクロロピリジン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作および以下の修飾（６５℃、１.５時間）に従って、２,４−ジクロロ−５−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて調製された。この材料を３３０ｇのシリカゲルカラムを用い、２−５０％［５％ＤＣＭ／アセトン］／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物（７.４４ｇ、４８.４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３４９.９

【0818】

工程３：５−ブロモ−２−（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、５−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２,４−ジクロロピリジン（１１３ｍｇ、０.３２４ミリモル）、Ｆｅ（５４.３ｍｇ、０.９７１ミリモル）、ＣａＣｌ_２（３５.９ｍｇ、０.３２４ミリモル）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）を充填した。窒素を該溶液に通して通気した。そのバイアルを密封し、６５℃に加熱した。２時間後、その混合物を濃縮乾固させ、その粗残留物を２４ｇ ＳｉＯ_２カラムで０−５０％の１０％（ＥｔＯＡｃ中２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶出して精製し、標記化合物（８３ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３１９.８

【0819】

工程４：５−ブロモ−１１−クロロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４,６−ジクロロピリジン−３−イル）ピリジン−３−アミン（２.００ｇ、６.２７ミリモル）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）を充填した。これを攪拌し、０℃に冷却した。ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２１.３ｍＬ、２１.３ミリモル）を滴下して加え、該溶液を０℃で０.５時間攪拌した。０.５時間後、氷浴を取り外した。３時間後、反応物をＮＨＣｌ４飽和水溶液でクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色の固体を得た。これを８０ｇ シリカゲルカラム上、０−１０％アセトン／ＤＣＭで溶出して精製し、標記化合物（７６１ｍｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２８３.８

【0820】

工程５：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程４）について記載される操作に従って、５−ブロモ−１１−クロロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンを用いて調製された。この材料を８０ｇ シリカゲルカラム上、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物（１.０４ｇ、６９.９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１７（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２６（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４７（ｍ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.２４（ｍ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４５７.９

【0821】

工程６：１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２３０ｍｇ、０.４０３ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３４.９ｍｇ、０.０３０ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１.５１ｍｇ、０.０６０ミリモル）を含有する２ドラムの圧力定格バイアルに、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１５７ｍｇ、０.４０３ミリモル）をＤＭＦ（２.５ｍＬ）で濯いたバイアルにテアードピペット（tared pipet）を介して添加した。この溶液にＴＥＡ（０.０８４ｍＬ、０.６０４ミリモル）を添加し、その混合物を音波処理に付しながらアルゴンを１−２分間通気することにより脱気処理に供した。そのバイアルを密封し、８０℃に加熱した。１６時間後、その混合物を冷却し、セライトを通してジクロロメタンを用いて濾過し、高真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。この材料をＳｉＯ_２（１２ｇ）上で、アセトン／ジクロロメタン（０−６０％）で溶出して精製した。フラクションを集めて標記化合物（１１０ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９.３８（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４７６

【0822】

工程７：５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
４０ｍＬの圧力定格バイアルに、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２１２ｍｇ、０.４４５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０.６ｍｇ、０.０３３ミリモル）、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０.８９１ミリモル）および２.５ｍＬのジオキサンを充填した。この混合物に、１.０ｍＬのジオキサンで濯いだテアードピペットを通してイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０.８９１ミリモル）を加え、つづいてシリンジ（１.０ｍＬのジオキサンを用いて濯いだシリンジ）を介してトリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中１Ｍ、６７μＬ、０.０６７ミリモル）を反応混合物に添加した。そのバイアルを密封し、反応混合物をアルゴンで２分間通気しながら音波処理を用いて脱気処理に付した。該バイアルを予め１１５℃に加熱した反応ブロックに置いた。１８時間後、その混合物を冷却し、濃縮した。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上で、ＤＣＭ（５１ｍＬ）、２０％アセトン／ＤＣＭ（３００ｍＬ）、２０〜１００％アセトン／ＤＣＭ（４５６ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより、標記化合物（１８５.２ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ，３Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３５（ｍ，Ｊ＝１２.４、１２.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４８２.３

【0823】

工程８：２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１８５.２ｍｇ、０.３８５ミリモル）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−プロパノール（３.２ｍＬ）およびＤＣＭ（０.６ｍＬ）を添加した。そのフラスコを酸素でパージし、氷水浴中で冷却した。トリス（２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（２３.３ｍｇ、０.０３８ミリモル）を固体として一度に添加し、つづいてフェニルシラン（９５μＬ、０.７７ミリモル）をニートな液体として添加した。酸素のバルーン雰囲気下で４５分間激しく攪拌した後、該混合物を２０％水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチさせ、酢酸エチルに抽出した。有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２９２ｍｇの明褐色の透明な残留物を得た。この材料をＳｉＯ_２（１２ｇ）上で、ＤＣＭ（５１ｍＬ）、３０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、７０％アセトン／ＤＣＭ（３００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションより１５６ｍｇの白色のフィルムを得た。この材料を前に全く同様に調製した２３.５ｍｇの生成物と合わせ、各１.７ｍＬのメタノール中の８つの等しい注入液にて分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ・フェニル、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；２０％Ｂ（３０秒間）、２０分間にわたって４５−７０％Ｂとする；流速：５０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）に付してさらに精製した。フラクションを合わせ、濃縮して、白色の固体の残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（１３２ｍｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５３（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.５２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，３Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.７９４分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５００.３０：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；２−９８％Ｂ；溶媒Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル ／０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ：ＴＲ＝１０.０１分；カラム：エックスブリッジ・Ｃ１８ ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）；ＨＰＬＣ：ＴＲ＝１２.０７分 カラム：エックスブリッジ・ フェニル ３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／９５％Ｈ_２Ｏ／５％メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９.５）／５％Ｈ_２Ｏ／９５％メタノール；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ）

【0824】

実施例２８５
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール

【化303】

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【0825】

２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールについて記載される操作に従って、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.５４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０８−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，Ｊ＝１２.６、１２.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，Ｊ＝１３.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.６３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９７.２：（ウォーターズ・アクイティ カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0826】

実施例２８６
１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化304】

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【0827】

工程１：１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程３）について記載される操作に従って、３−ブロモ−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン化合物より調製された。その粗反応混合物を濃縮し、得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、濾過により集めた。濾過ケーキを少量のＤＣＭで、つづいて数倍容量のヘキサンで洗浄し、１５５ｍｇの所望の生成物を得た。その上澄をカラムに直接入れ、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、メタノール／ＤＣＭ ０％［７５ｍＬ］、０−４％［２０１ｍＬ］、４％［２０１ｍＬ］、４−１０％［２００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集め、生成物を黄褐色の固体として得た。該固体を前のロットと合わせ、標記化合物（７７１ｍｇ、６２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.６０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７６.０

【0828】

工程２：１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程４）について記載される操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２５０ｍｇ、０.６６６ミリモル）より調製された。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％［１０２ｍＬ］、０−３５％［４００ｍＬ］、３５％［４００ｍＬ］、３５−６０％［６００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集めて標記化合物（３３６ｍｇ、０.６１１ミリモル、９２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，３Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.００−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０

【0829】

工程３：１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１１８、工程３）について記載される操作に従って、１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％［７５ｍＬ］、０−２５％［２５０ｍＬ］、２５％［２００ｍＬ］、２５−１００％［４００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物（２８２ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.２８−３.１８（ｍ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.３７（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５４.０

【0830】

工程４：１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
１３−クロロ−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２７ｍｇ、０.０４９ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中懸濁液に、１滴のトリエチルアミンおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（非計量の小スパテラ先端部）を添加した。反応は２ドラムのバイアルにおいて行わせた。該バイアルを水素でパージし、激しく攪拌しながら水素のバルーン雰囲気下で室温に保持した。６.５時間後、該混合物をセライトを通し、メタノールを用いて濾過し、濃縮して３１.２ｍｇの黄色のフィルムを得た。その粗材料を分取性ＨＰＬＣ（５００μＬと１ｍＬのメタノールの２つの略等しい注入液：ウォーターズ・エックス・ブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；２８％Ｂ、３０分、３０ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出）に付して精製した。フラクションを集め、標記化合物（１７.９ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，３Ｈ）、６.９８−６.９１（ｍ，１Ｈ）、４.１４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０７−２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６０（ｍ，１Ｈ）、０.４６−０.３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２０

【0831】

実施例２８７
１１−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化305】

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【0832】

ナトリウムメトキシドの溶液を以下のように調製した：１.０ｍＬの乾燥メタノールを含有するバイアルを氷水浴中で冷却し、ナトリウム（５６.０ｍｇ、２.４４ミリモル）を添加した。該バイアルを攪拌し、金属が消費されるまで簡単かつ間欠的に音波処理に付された。２ドラムの分離バイアルにて、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２７.３ｍｇ、０.０５７ミリモル）を０.５ｍＬの乾燥メタノールに溶かし、氷水浴中にて冷却した。この溶液に、０.５ｍＬのナトリウムメトキシドの溶液を添加した。該反応バイアルを６０℃に加熱した。１９時間後、さらなる３００μＬのナトリウムメトキシドのメタノール性溶液を添加し、温度を８０℃に上げた。さらに２２時間加熱した後、その混合物を冷却し、ＤＣＭ−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＳｉＯ_２プラグを通して濾過し、２４ｍｇの白色の固体を得た。その粗材料を分取性ＨＰＬＣ（７００μＬのメタノールを１回の注入液として：ウォーターズ・エックス・ブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５；Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム；３０％Ｂ、３０分、３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、高真空下で濃縮し、ＤＣＭで、ついで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＳｉＯ_２のピペットプラグを通し、標記化合物（１６.２ｍｇ、５６.９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２−２.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，Ｊ＝１３.３、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，Ｊ＝１３.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４７２

【0833】

実施例２８８
１１−（シクロプロピルメトキシ）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化306】

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【0834】

標記化合物は、１３−エトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２９、工程２）について記載される操作に従って、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンを用いて調製された。この材料は、分取性ＨＰＬＣ（８００μＬのメタノールを１回の注入液として）を介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；３０分間にわたって３０％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）で精製された。生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルのプラグを介して０−１００％ＤＣＭ／アセトンで溶出して通し、標記化合物（３.９ｍｇ、２２％）を９６％純度にて、不純なフラクション（２.０ｍｇ、７９％純度）と共に得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１７（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４−２.９８（ｍ，Ｊ＝１１.１、１１.１、１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｔｄ，Ｊ＝１２.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.７５−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.４９−０.４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１２

【0835】

実施例２８９＆２９０
８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化307】

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【0836】

工程１：５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程３）について記載される操作に従って、３−ブロモ−９−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジンおよび１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール化合物より調製された。
粗混合物を濃縮し、得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、濾過で集めた。濾過ケーキを少量のＤＣＭで、つづいて数倍容量のヘキサンで洗浄し、１１１ｍｇの所望の生成物を得た。その上澄をカラムに直接入れ、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、メタノール／ＤＣＭ ０％［７５ｍＬ］、０−４％［２０１ｍＬ］、４％［２０１ｍＬ］、４−１０％［２００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集め、生成物を黄褐色の固体として得た。その固体を前のロットと合わせ、標記化合物（３００ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７６.０

【0837】

工程２：８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程４）について記載される操作に従って、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、アセトン／ＤＣＭ ０％［１０２ｍＬ］、０−３０％［４００ｍＬ］、３０％［４００ｍＬ］、３０−１００％［４００ｍＬ］）に付して精製した。フラクションを集め、さらに２９７ｍｇの所望の生成物を得た。ロットを合わせ、標記化合物（３４３ｍｇ、７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，４Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、２.８５−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.５９（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５８１.０

【0838】

工程３：１３−クロロ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１１８、工程３）について記載される操作に従って、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。その粗材料をＤＣＭでトリチュレートして白色の固体を得、それを濾過により所望の生成物として集めた。上澄を濃縮し、トリチュレーション工程を３回繰り返し、合わせて１９７ｍｇの収量の純粋な生成物を得た。上澄をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ Ｒｆ、酢酸エチル／ＤＣＭ ０％［１０２ｍＬ］、０−３０％［２５２ｍＬ］、３０％［３００ｍＬ］、３０−１００％［２５２ｍＬ］）に付して精製した。ロットを合わせ、標記化合物（２６７ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.３５（ｍ，７Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５８５.０

【0839】

工程４：８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
１３−クロロ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２１.５ｍｇ、０.０３７ミリモル）のメタノール（０.７ｍＬ）中懸濁液を含有する２ドラムのバイアルに、１滴のトリエチルアミン、および１０％Ｐｄ／Ｃ（７.８ｍｇ、７.３５マイクロモル）を添加した。該バイアルに水素気体をフラッシュさせ、水素のバルーン雰囲気下にて室温で攪拌させた。４時間後、混合物をセライトプラグを通して濾過し、１：１ ＤＣＭ／メタノールで濯ぎ、２４.６ｍｇの黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭでトリチュレートし、標記化合物のラセミ混合物（１２.２ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。エナンチオマーをキラル分取性ＨＰＬＣ（キラルセル ＯＪ−Ｈ分取性カラム、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１５０ バール、３５℃；流速：７０ｍＬ／分（１４分間）；ＵＶモニター観察（２２０ｎｍ）；注入液：１ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３に付き約６ｍｇの０.３５ｍＬ（１２ｍｇを積層注入により精製））に付して分離した。キラルＳＦＣ ピーク１（ＴＲ＝４.７４分）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６７−０.５６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝１.０７９分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５１；キラルＳＦＣ ピーク２（ＴＲ＝１１.２４分）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.８６（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３３（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、２.８８−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６６（ｍ，Ｊ＝１５.１、３.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.６８−０.５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５１

【0840】

実施例２９１
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール

【化308】

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【0841】

工程１：１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１０−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン
標記化合物は、８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１０−メタンスルホニル−１３−（プロパン−２−イルオキシ）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１１８、工程３）について記載される操作に従って、２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オールを用いて調製された。混合物を同様にして後処理し、標記化合物（１３.４ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＴＲ＝１.１８２分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１６.２５：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；２−９８％Ｂ；溶媒Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル ／０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ

【0842】

工程２：２−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１１−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンについて記載される操作に従って、１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１０−（プロパ−１−エン−２−イル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエンを用いて調製された。ＬＣＭＳ：ＴＲ＝１.０２７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３４.２５：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；２−９８％Ｂ；溶媒Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル ／０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ

【0843】

工程３：２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール
２−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル｝プロパン−２−オール（１３.４ｍｇ、０.０２５ミリモル）／メタノール（１.０ｍＬ）を含有する２ドラムのバイアルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５.３ｍｇ、５.００マイクロモル）およびトリエチルアミン（２.５ｍｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。該バイアルに水素をパージし、その同じバルーン雰囲気下で激しく攪拌した。４時間後、該混合物をセライトを通して濾過して濃縮した。その粗材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；１５分間にわたって２０〜７０％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、ＤＣＭに溶かし、シリカゲルのプラグを介して５−１０％メタノール／ＤＣＭで通し、濃縮して標記化合物（４.１ｍｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.６４（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.６０−３.５２（ｍ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，１Ｈ）、１.８８（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｑｄ，Ｊ＝１２.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.３４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５００

【0844】

実施例２９２
２−｛１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール

【化309】

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【0845】

工程１：５−ブロモ−２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−３−ニトロピリジン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作に従って、（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸より調製された。この材料をＳｉＯ_２（１２０ｇ）上で、ヘキサン（１００ｍＬ）、３０％ＤＣＭ／ヘキサン（７５０ｍＬ）、３０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン（１５００ｍＬ、線形勾配）、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（１.２２ｇ、３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０７−９.０１（ｍ，１Ｈ）、８.６５−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３３３

【0846】

工程２：５−ブロモ−１２−クロロ−１３−フルオロ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
５−ブロモ−２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−３−ニトロピリジン（１.２２ｇ、３.６７ミリモル）および１,２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）を含有する４０ｍＬの圧力定格バイアルに、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（３.６５ｇ、９.１７ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、１６５℃で加熱した。１５分後、その混合物を冷却し、高真空下で濃縮して暗色の残留物を得た。その粗材料をＳｉＯ_２（１２ｇ）上でヘキサン（５１ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５２ｍＬ）、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５７ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（１３１ｍｇ、１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）

【0847】

工程３：５−ブロモ−１２−クロロ−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程４）について記載される操作に従って、５−ブロモ−１２−クロロ−１３−フルオロ−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上で、ヘキサン（５１ｍＬ）、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８２５ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、２４３ｍｇの標記化合物を黄色のフィルムとして得た。^１Ｈ ＮＭＲは所望の生成物が不純物を含むことと一致した。この材料をそのまま持ち越した。ＬＣＭＳ：ＴＲ＝１.１０分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４７５.６：（ウォーターズ・アクイティ カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0848】

工程４：１２−クロロ−１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンについて記載される操作に従って、５−ブロモ−１２−クロロ−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンおよび４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（１２ｇ）上で、ＤＣＭ（３７ｍＬ）、１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）、１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（４００ｍＬ、線形勾配）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物含有のフラクションを集め、標記化合物（５５ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８−７.３３（ｍ，５Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９４

【0849】

工程５：１−｛１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝エタン−１−オン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（実施例１７０）について記載される操作に従って、１２−クロロ−１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（４ｇ）上で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、１０％アセトン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、２０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、３０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮して２４.９ｍｇ（４４.６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.９３（ｍ，３Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５０２

【0850】

工程６：２−｛１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール、（実施例１４２）について記載される操作に従って、１−｛１３−フルオロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝エタン−１−オンを用いて調製された。この材料は、分取性ＨＰＬＣを介して、各々が０.５ｍＬのメタノールの３回の注入液として、以下の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；３０分間にわたって２９％Ｂとし、５分間１００％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）で精製された。生成物を含有するフラクションを合わせ、高真空下で濃縮乾固させた。得られた白色の残留物をシリカゲルのプラグを介してＤＣＭを、ついで１０−５０％アセトン／ＤＣＭを用いて通し、標記化合物（９.４ｍｇ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.０６（ｍ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，Ｊ＝１３.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.９１５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１８：（ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；０−１００％Ｂ；溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ ｗ／０.０５％ＴＦＡ；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ）

【0851】

実施例２９３＆２９４
２−｛１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝プロパン−２−オールおよび２−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化310】

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【0852】

工程１：５−ブロモ−２−（２,６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程１）について記載される操作に従って、（２,６−ジクロロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて調製された。この材料を、ＳｉＯ_２（４０ｇ）上で、ヘキサン（５１ｍＬ）、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０００ｍＬ）、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８５０ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（８９１ｍｇ、５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３４９

【0853】

工程２：５−ブロモ−１１,１３−ジクロロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−フルオロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例３、工程２）について記載される操作に従って、５−ブロモ−２−（２,６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジンを用いて調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.５５−１２.５０（ｍ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３１７.８

【0854】

工程３：５−ブロモ−１１,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（実施例１２８、工程４）について記載される操作に従って、５−ブロモ−１１,１３−ジクロロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（２４ｇ）上で、ヘキサン（１００ｍＬ）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６００ｍＬ）、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６５０ｍＬ、線形勾配）で溶出して精製した。ＬＣＭＳ：ＴＲ＝１.５６５分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９２.０５：ウォーターズ・アクイティ ＳＤＳ；カラム型：アクイティ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ １８ １.７μｍ ２.１ｘ５０ｍｍ；作動時間：２.２０分；２−９８％Ｂ；溶媒Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ

【0855】

工程４：１１,１３−ジクロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
標記化合物は、メチル ５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−カルボキシラート（実施例１３５、工程５）について記載される操作に従って、５−ブロモ−１１,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンおよび４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールより調製された。この材料をＳｉＯ_２（１２ｇ）上でＤＣＭ（３７ｍＬ）、１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２５２ｍＬ）、１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（４００ｍＬ、線形勾配）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（５１.６ｍｇ、４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.３２（ｍ，７Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.６１−３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１０

【0856】

工程５：１−｛１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝エタン−１−オンおよび１−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン
標記化合物は、５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（実施例１７０）について記載される操作に従って、１１,１３−ジクロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンを用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（４ｇ）上で、１０−３０％アセトン／ＤＣＭで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、標記化合物（４５ｍｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲは、位置異性体のカップリング生成物の混合物であることを示し、それをそのまま持ち越した。

【0857】

工程６：２−｛１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝プロパン−２−オールおよび２−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
標記化合物は、２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−１３−メトキシ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−１０−イル］プロパン−２−オール（実施例１４２）について記載される操作に従って、この実施例の工程５からの生成物を用いて調製された。この材料をＳｉＯ_２（４ｇ）上で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、５％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、１０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、２０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、５０％アセトン／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶出して精製した。フラクションを集め、個々の位置異性体の生成物に富む、２つのロット（フラクションＡおよびＢ）の材料を得た。フラクションＡおよびＢを、さらに独立して、分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；５分間にわたって３５％Ｂとし、次に２０分間にわたって３５−１００％Ｂとし、２分間１００％Ｂとする；流速：３０ｍＬ／分；２５４ｎｍでの検出）に付して精製した。２−｛１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−イル｝プロパン−２−オール（異性体１、４.８ｍｇ）が白色の固体として単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.３１（ｍ，５Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.９７分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３４.０：ウォーターズ・アクイティカラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ。２−｛１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール（異性体２、２５.４ｍｇ）が白色の固体として単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５−３.００（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＴＲ＝０.８３分；（ＥＳ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５３４.１：ウォーターズ・アクイティ カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍの粒子；移動相Ａ：水／０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持した；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ＝２２０ｎｍ

【0858】

実施例２９５
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル）エチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−アミン

【化311】

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【0859】

マイクロ波適用可能なバイアル中の１１−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３ｍｇ、０.０２７ミリモル）に、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタナミン・塩酸塩（１２.３ｍｇ、０.０８２ミリモル）、Ｋ_３ＰＯ_４（８９ｍｇ、０.２７３ミリモル）およびＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）を添加した。そのバイアルをアルゴン下で密封し、マイクロ波にて１８０℃で０.５時間加熱した。それを濾過し、その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、生成物（収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５３；ＴＲ＝０.６６分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0860】

実施例２９６
１０,１３−ジクロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化312】

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【0861】

工程１：５−ブロモ−２’,５’−ジクロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコ中の（２,５−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１.０００ｇ、５.２１ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.４７０ｇ、５.２１ミリモル）に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。これにＫ_３ＰＯ_４（２.２１１ｇ、１０.４ミリモル）の水（１５ｍＬ）中溶液を、つづいてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＤＣＭ（０.２１３ｇ、０.２６１ミリモル）を添加した。気体をＮ_２と置き換え、フラスコを密封した。得られた混合物を還流条件下で攪拌しながら８０℃に加熱した。２.５時間後、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル（約１インチ）の薄いパッドを通して濾過し、ロタバップを用いて濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯ（８０ｇ カラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）に付して精製し、５６３ｍｇ（３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0862】

工程２：３−ブロモ−６,９−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
５−ブロモ−２’,５’−ジクロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン（５３５ｍｇ、１.５３ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７６４ｍｇ、１.９２ミリモル）の１,２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中混合物を１６０℃で加熱した。３時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を４０ｇのシリカゲルカラムに付し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、２６％の所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.２６（ｍ，１Ｈ）

【0863】

工程３：５−ブロモ−１０,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−６,９−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１２０ｍｇ、０.３７９ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。これに（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１４６ｍｇ、０.７５７ミリモル）、ＰＰｈ_３（１９９ｍｇ、０.７５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１０６ｍＬ、０.７５７ミリモル）を添加した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（１７４ｍｇ、０.７５７ミリモル）を固体として添加した。反応物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を濃縮し、２４ｇ シリカゲルカラムに入れ、２−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して３６５ｍｇの材料を得た。該材料を２４ｇ シリカゲルカラム上で２−２５％アセトン／ヘキサンで溶出して再び精製し、１３１ｍｇ（７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.０２−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.３６（ｔｄ，Ｊ＝１１.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.８１（ｍ，１Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）

【0864】

工程４：１０,１３−ジクロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−３−ブロモ−６,９−ジクロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（５０.０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.９ｍｇ、０.１０２ミリモル）、ＣｕＩ（２.９ｍｇ、０.０１５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８.２ｍｇ、７.１３マイクロモル）、トリエチルアミン（０.０２８ｍＬ、０.２０４ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。７時間後、該反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４５−８５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、所望の生成物を収率２３％で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.４７（ｍ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１０

【0865】

実施例２９７
１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−イル｝エタン−１−オン

【化313】

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【0866】

工程１：５−ブロモ−３’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン
５−ブロモ−２’,５’−ジクロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率４４％にて（３−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸より合成された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0867】

工程２：３−ブロモ−９−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
３−ブロモ−６,９−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率３８％にて５−ブロモ−３’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジンより合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２８２；Ｔ_Ｒ＝０.６５分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0868】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−９−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
５−ブロモ−１０,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率６０％にて３−ブロモ−９−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジンより合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４５６；ＴＲ＝０.９７分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0869】

工程４：１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｓ）−３−ブロモ−９−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（３５０ｍｇ、０.７６６ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.９ｍｇ、０.１０２ミリモル）、ＣｕＩ（２１.９ｍｇ、０.１１５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６２.０ｍｇ、０.０５４ミリモル）、トリエチルアミン（０.２１４ｍＬ、１.５３ミリモル）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め１００℃に加熱した加熱ブロックに置いた。３時間後、反応物を室温に冷却し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインでクエンチさせ、有機層を分離して濃縮した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＩＳＣＯ レジセップ ０−５０％Ｂ、Ｂ＝１０％（ＥｔＯＡｃ中２Ｍ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ）に付して精製して（２７１ｍｇ、収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，３Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３４（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８−０.７７（ｍ，１Ｈ）

【0870】

工程５：１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−イル｝エタン−１−オン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（４１.７ｍｇ、０.１１６ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を充填した。この後に続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２.ＤＣＭ（８.６ｍｇ、１０.５０マイクロモル）を添加し、気体をアルゴンと置き換え、そのバイアルをアルゴン下で密封した。それを一夜攪拌しながら１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、２.５ｍＬのＴＨＦで希釈し、シリンジフィルターを用いて濾過した。約０.５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加し、攪拌した。１.５時間後、反応物を数滴のＫ_２ＣＯ_３水溶液（１０％溶液）で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロタバップ上で濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は２１％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｑ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，１Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１−２.９６（ｍ，３Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0871】

実施例２９８
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−イル｝プロパン−２−オール

【化314】

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【0872】

１−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−イル｝エタン−１−オン（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）を室温で３ｍＬのＴＨＦに溶かし、そこにメチルリチウム（０.１２９ｍＬ、０.２０７ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、反応物を０.５ｍＬのアセトンでクエンチさせて濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は４.０ｍｇであった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３２−３.２４（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、１.７７−１.７３（ｍ，６Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５００、ＴＲ＝０.６６分［カラム：ウォーターズ アクイティＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0873】

実施例２９９
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化315】

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【0874】

マイクロ波適用可能なバイアルに、１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）、２,２,２−トリフルオロエタナミン（１３.０ｍｇ、０.１３１ミリモル）、ナトリウム ２−メチルプロパン−２−オラート（２５.２ｍｇ、０.２６３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.６ｍｇ、２.６マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（０.５ｍｇ、１.０５マイクロモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を含めた。気体をアルゴンと置き換え、該混合物を１２０℃で５０分間加熱した。反応混合物を濾過し、その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は６４％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，２Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２

【0875】

実施例３００
１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化316】

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【0876】

マイクロ波適用可能なバイアルに、１３−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル）、およびナトリウム メタノラート（２２.７ｍｇ、０.１０５ミリモル）、およびジオキサン（１.５ｍＬ）を含めた。気体を窒素と置き換え、反応物を１２０℃で１０分加熱した。アセトンを添加することで試料をクエンチさせ、濃縮した。次にそれを分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は３６％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、３.９１−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.３６−３.３２（ｍ，３Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２；ＴＲ＝０.６１分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0877】

実施例３０１
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−１３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化317】

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【0878】

マイクロ波適用可能なバイアルに、１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、および２,２,２−トリフルオロエタノール（１.６６ｍＬ、２３.１ミリモル）、およびジオキサン（１.５ｍＬ）を含めた。気体を窒素と置き換え、反応物をマイクロ波にて１２０℃で０.５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは生成物のないことを示した。これに、５当量のＫ_２ＣＯ_３を加え、該反応物をマイクロ波にて１８５℃にて１.５時間加熱した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は４１％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２−３.４４（ｍ，３Ｈ）、３.３２−３.２４（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，９Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４０；ＴＲ＝０.７４分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0879】

実施例３０２
５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−アミン

【化318】

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【0880】

１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、および２,２,２−トリフルオロエタナミン（２２９ｍｇ、２.３１１ミリモル）／ジオキサン（１.５ｍＬ）を含有するマイクロ波適用可能なバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（０.２１６ｍｇ、０.４６２マイクロモル）を、つづいてＰｄ（ＯＡｃ）_２（０.２ｍｇ、０.６９マイクロモル）を添加した。気体をアルゴンと置き換え、反応物をマイクロ波にて１２５℃で２５分間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は６１％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５３９；ＴＲ＝０.７２分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0881】

実施例３０３＆３０４
８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−アミン

【化319】

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【0882】

工程１：５−ブロモ−３’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジン
５−ブロモ−２’,５’−ジクロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率４４％にて（３−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸より合成された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.５Ｈｚ，１Ｈ）

【0883】

工程２：３−ブロモ−９−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン
３−ブロモ−６,９−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率２４％にて５−ブロモ−３’−クロロ−３−ニトロ−２,４’−ビピリジンより合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２８２；ＴＲ＝０.６９分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0884】

工程３：５−ブロモ−１３−クロロ−８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
５−ブロモ−１０,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率３５％にて３−ブロモ−９−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジンおよび（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールより合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５；ＴＲ＝０.９２分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0885】

工程４：１３−クロロ−８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
（Ｒ）−３−ブロモ−９−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：５,４−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.２１０ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.９ｍｇ、０.１０２ミリモル）、ＣｕＩ（６.０ｍｇ、０.０３２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７.０ｍｇ、０.０１５ミリモル）、トリエチルアミン（０.０５９ｍＬ、０.４２０ミリモル）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置いた。３時間後、反応物を室温に冷却し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインでクエンチさせ、有機層を分離して濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２４ｇ シリカゲルカラムを用い、０−５０％Ｂ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、６５ｍｇ（６２.５％）を得た。［Ｂ＝１０％（ＥｔＯＡｃ中２Ｍ ＮＨ３）］；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９５；ＴＲ＝０.７９分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0886】

工程５：８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−アミン
１３−クロロ−８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（２５ｍｇ、０.０５１ミリモル）および２,２,２−トリフルオロエタナミン（５００ｍｇ、５.０５ミリモル）／ジオキサン（１.５ｍＬ）を含有するマイクロ波適用可能なバイアルに、ＲｕＰｈｏｓ（０.４７１ｍｇ、１.０１マイクロモル）を、つづいてＰｄ（ＯＡｃ）_２（０.３ｍｇ、１.５２マイクロモル）を添加した。気体をアルゴンと置き換え、反応物をマイクロ波にて１２５℃で２５分間加熱した。キラル中心は次のようにエピマー化された：反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＫＯｔＢｕ（６０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料をキラル分離を介して以下の条件（カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；流速：１５ｍｌ／分；収集時間：１０〜４０分；溶媒Ａ：１００％ヘプタン；溶媒Ｂ：１００％エタノール；バイアル：２０；イソクラティック・コレクション・バイ（Isocratic Collection By）：ＵＶ；開始％Ｂ：１５；波長：２５４；エナンチオマー１の保持時間＝１２.７２分；エナンチオマー２の保持時間＝１７.５９分）を用いて分離した。エナンチオマー１の収量は３.５ｍｇ（１２％）であった。エナンチオマー２の収量は４.１ｍｇ（１５％）であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７３（ｓ，２Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１Ｈ）、０.７７（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５８；ＴＲ＝０.６９分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0887】

実施例３０５
１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化320】

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【0888】

丸底フラスコに、１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（４５０ｍｇ、１.３６ミリモル）、（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３７２ｍｇ、１.７６ミリモル）、ＰＰｈ_３（７１１ｍｇ、２.７１ミリモル）、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（６２５ｍｇ、２.７１ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。気体をアルゴンと置き換え、反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、８０ｇ シリカゲル上に入れ、バイオタージで０−３０％（ＥｔＯＡｃ中１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃで溶出して３７２ｍｇ（５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８.６５−８.５７（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９.９、８.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.００−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，Ｊ＝１１.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４０−３.３５（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｑｄ，Ｊ＝１２.１、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２−０.８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２５.０

【0889】

実施例３０６＆３０７
２−（｛１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−８−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン−３−オールおよび１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０−ペンタエン−１３−オン

【化321】

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【0890】

２０ｍｇの１１−クロロ−８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（０.０３８ミリモル）をシンチレーションバイアル中にて３ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、それにＫＯｔＢｕ（８.６ｍｇ、０.０７６ミリモル）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら一夜８０℃で加熱した。反応混合物を濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：３０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。２−（｛１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−８−イル｝（オキサン−４−イル）メチル）ピリジン−３−オール（収率２０％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，３Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，５Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４９（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.６４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３；ＴＲ＝０.６５分

【0891】

１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０−ペンタエン−１３−オン（収率４９％）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９０（３、２Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；方法Ａの保持時間＝１.２６分；方法Ｂの保持時間＝１.１７分；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１.０

【0892】

実施例３０８
１−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン

【化322】

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【0893】

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（７５ｍｇ、０.１４３ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５６.８ｍｇ、０.１５７ミリモル）、および２ｍＬのジオキサンを充填した。これに、その後でＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１１.７ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、気体をアルゴンと置き換え、バイアルをアルゴン下で密封した。それを攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、２.５ｍＬのＴＨＦで希釈し、シリンジフィルターを用いて濾過した。２０ｍＬのシンチレーションバイアル中の濾液に、２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、攪拌した。１.５時間後、反応物を５ｍＬの水性Ｋ_２ＣＯ_３（５％溶液）でクエンチさせ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロタバップで濃縮して粗混合物を得た。それを１２ｇ シリカゲルカラムを用い、０−４０％Ｂ／ＥｔＯＡｃ［Ｂ＝ＥｔＯＡｃ中１０％２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ］で溶出して精製し、収率７２％の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，３Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２５−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.７２（ｍ，３Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.６６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３３.１

【0894】

実施例３０９
２−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化323】

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【0895】

１−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン （２５.０ｍｇ、０.０４７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＣｅＣｌ_３（２３.１ｍｇ、０.０９４ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１分間攪拌し、つづいて臭化メチルマグネシウム（０.０７８ｍＬ、０.２３５ミリモル）を添加し、ついで１０分間攪拌した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することにより反応物をクエンチさせ、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗混合物を得た。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は１９.７ｍｇであった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，４Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.５３（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）、１.３７−１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９.１

【0896】

実施例３１０
１−｛８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン

【化324】

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【0897】

標記化合物は１−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オンの合成と同様の操作に従うことにより製造された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，４Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，４Ｈ）、２.７７−２.６９（ｍ，６Ｈ）、１.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３３（ｔｄ，Ｊ＝１２.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.６６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３３.１

【0898】

実施例３１１＆３１２
２−｛８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールおよび８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−オール

【化325】

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【0899】

１−｛８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（２０.０ｍｇ、０.０３８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｅＣｌ_３（４６.３ｍｇ、０.１８８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。臭化メチルマグネシウム（０.０６３ｍＬ、０.１８８ミリモル）を加え、室温で１０分間攪拌した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈することにより反応物をクエンチさせ、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。２−｛８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール（収率１６％）：^１Ｈ ＮＭＲ［酢酸塩］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３０（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.７１（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９.１

【0900】

８−［（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１３−オール（収率６９％）：^１Ｈ ＮＭＲ［酢酸塩］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，４Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３５.１

【0901】

実施例３１３
８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−アミン

【化326】

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【0902】

マイクロ波適用可能なバイアル中の１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１５.０ｍｇ、０.０２９ミリモル）に、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（２５２ｍｇ、２.８６ミリモル）を、つづいてトリエチルアミン（０.０２０ｍＬ、０.１４３ミリモル）を添加した。得られた混合物をマイクロ波にて０.５時間加熱した。反応混合物を濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって０−３５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで６分間保持した；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２−４２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２９％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，５Ｈ）、３.９９−３.８２（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.２２（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.７８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７

【0903】

実施例３１４
１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化327】

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【0904】

工程１：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＰＰｈ_３（１１１ｍｇ、０.４２５ミリモル）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を充填した。該バイアルを氷水浴中で冷却し、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（９８ｍｇ、０.４２５ミリモル）を添加し、１５分間攪拌した。（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９０ｍｇ、０.４２５ミリモル）を加え、得られた混合物をさらに１５分間攪拌した。次に３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（６０.０ｍｇ、０.２１２ミリモル）を加えた。氷水浴を約１０分後に取り外した。３時間後、反応物をロタバップで濃縮し、バイオタージで２４ｇ シリカゲルカラムを用い、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、７０％の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６；ＴＲ＝０.９８分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0905】

工程２：１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（６０ｍｇ、０.１２６ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４９.１ｍｇ、０.１２６ミリモル）、ＣｕＩ（３.６ｍｇ、０.０１９ミリモル）、トリエチルアミン（２５.５ｍｇ、０.２５２ミリモル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。アルゴンを通気し、その後につづいてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０.２ｍｇ、８.８３マイクロモル）を添加し、次に１００℃で加熱した。１.５時間後、反応混合物を濃縮し、１２ｇのシリカゲルカラムで、０−５０％（ＥｔＯＡｃ中１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５３ｍｇ（収率８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.８６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.７５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９５；ＴＲ＝０.８３分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0906】

実施例３１５−３２３
表１の化合物は、実施例３１４について記載される操作に従って、調製された：

【化328】

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【0907】

表１

【表4】

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【0908】

ａ 表１についてのＨＰＬＣ方法：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ
ｂ キラル分離条件：カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；流速：１５ｍＬ／分；収集時間：２２〜４９分；装置：４９；試料トレイ：４ｍＬバイアル；溶媒Ａ：１００％ヘプタン；溶媒Ｂ：１００％エタノール；バイアル：２０；イソクラティック・コレクション・バイ：ＵＶ；開始％Ｂ：１５；波長：２５４

【0909】

実施例３２４
１１−クロロ−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化329】

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【0910】

工程１：３−ブロモ−７−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
５−ブロモ−１０,１３−ジクロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成と同様の操作に従って、標記化合物が収率９５％にて３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジンより合成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５；ＴＲ＝０.９８分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0911】

工程２：１１−クロロ−５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、３−ブロモ−７−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３５ｍｇ、０.０７４ミリモル）、３,５−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール（２８.４ｍｇ、０.０７４ミリモル）、ＣｕＩ（２.１ｍｇ、０.０１１ミリモル）、トリエチルアミン（１４.９ｍｇ、０.１４７ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。アルゴンを通気し、つづいてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６.０ｍｇ、５.１５マイクロモル）を添加し、ついで１００℃で２日間加熱した。反応物を濃縮し、１ｍＬのメタノールに再び溶かして濾過した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は１２％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.６０−８.５０（ｍ，２Ｈ）、８.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３０（ｍ，１Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９２；ＴＲ＝０.８４分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0912】

実施例３２５−３２８
表２の化合物は、実施例３２４について記載される操作に従って、調製された：

【化330】

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【0913】

表２

【表5】

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【0914】

ａ 表２についてのＨＰＬＣ方法：カラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ
ｂ キラル分離条件：カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；イソクラティック・コレクション・バイＵＶ；開始％Ｂ：１５；波長：２５４；流速：１５ｍＬ／分、溶媒Ａ：１００％ヘプタン、溶媒Ｂ：１００％エタノール；注入容量：２５０μＬ；収集時間：１２〜２８分

【0915】

実施例３２９
５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン

【化331】

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【0916】

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−４−（７−クロロ−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−３−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール（７５ｍｇ、０.１５３ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（５５.２ｍｇ、０.１５３ミリモル）、およびジオキサン（６ｍＬ）を充填した。これにつづいてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（６.２ｍｇ、７.６４マイクロモル）を添加し、そのバイアルをアルゴン下で密封した。それを攪拌しながら１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ロタバップで濃縮した。その粗材料をバイオタージで１２ｇ カラムを用い、０−１５％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４７ｍｇの所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、４.０９−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５２７；ＴＲ＝０.７８分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0917】

実施例３３０
１−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］エタン−１−オン

【化332】

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【0918】

２０ｍｇの５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−１１−（１−エトキシエテニル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンを５ｍＬのＴＨＦに溶かし、それに１ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して攪拌した。１.５時間後、該反応物を５ｍＬのＫ_２ＣＯ_３水溶液（５％溶液）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロタバップで濃縮して粗混合物を得た。その粗混合物を１２ｇ シリカゲルカラムに入れ、バイオタージで０−１５％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５８％の所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９９；ＴＲ＝０.８０分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0919】

実施例３３１
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール

【化333】

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【0920】

（Ｓ）−１−（３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（（４−フルオロフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン−７−イル）エタノン（３６ｍｇ、０.０７２ミリモル）の室温でのＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（８６ｍｇ、０.７２２ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、アセトン（５ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。サンプルを濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収量は２.７ｍｇであった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.３９−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.６０−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１５；ＴＲ＝０.７１分［カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分］

【0921】

実施例３３２−３３９
表３の化合物は、実施例３３１について記載される操作に従って、調製された：インコーポレートを必要とするならば、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールが１０,１３−ジクロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１１−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエンの合成と同様の操作に従うことによりインストールされた。

【化334】

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【0922】

表３

【表6】

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【0923】

ａ ＨＰＬＣ方法：表３についてカラム：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ

【0924】

実施例３４０
２−［５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール

【化335】

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【0925】

工程１：（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル メタンスルホナート
（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール（１４５ｍｇ、１.２８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４５ｍＬ、３.２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、塩化メタンスルホニル（０.１５０ｍＬ、１.９２ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、攪拌を３０分間続けた。炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより反応物をクエンチさせた。その反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２４０ｍｇ（９８％）を得た。それを次の工程に精製することなく直接用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.７５（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）

【0926】

工程２：４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
乾燥フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（７１７ｍｇ、３.７７ミリモル）を充填し、窒素をフラッシュさせた。これにＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１５分間激しく攪拌し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（２.５１ｍＬ、７.５３ミリモル）で処理した。０℃で１５分間攪拌した後、不均一な混合物を（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル メタンスルホナート（２４０ｍｇ、１.２６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ＋１ｍＬ濯ぎ液）中溶液で処理した。３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を添加することにより反応物をクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。層を分離した。有機部を水中濃水酸化アンモニウムを混ぜたブラインで洗浄し、層を分離した。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４４ｍｇ（３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.２７（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｑｄ，Ｊ＝７.６、０.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）

【0927】

工程３：（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
バイアルに、５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３９ｍｇ、０.３０５ミリモル）、４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４４ｍｇ、０.３９６ミリモル）、酢酸テトラメチルアンモニウム（１２２ｍｇ、０.９１４ミリモル）、ジアセトキシパラジウム（２７.３ｍｇ、０.１２２ミリモル）を充填した。バイアルに窒素をフラッシュさせた。これにＮ−メチルピロリジノン（２.０ｍＬ）を添加し、反応物を窒素流の下で１０分間激しく攪拌した。そのバイアルを密封し、１００℃に加熱し、その温度で一夜保持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ・アキシア；３０ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１５分間にわたって１０−１００％Ｂとする、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム飽和溶液に懸濁させ、層を分離した。有機部をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３０ｍｇ（２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８７.２５；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.４９７分（カラム：アクイティＢＥＨ １８ ２１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0928】

工程４：（Ｓ）−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
１ドラムのバイアルに、（Ｓ）−７−クロロ−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０.１ｍｇ、０.１２３ミリモル）およびジオキサン（６１６μＬ）を充填した。得られた溶液に窒素を１５分間パージした。この混合物にイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２３μＬ、０.１２ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中１Ｍ、１２μＬ、０.０１２ミリモル）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５.６ｍｇ、６.２マイクロモル）を添加した。該バイアルを５分以上パージし、密封し、予め１１５℃に加熱した油浴に浸した。反応物をその温度で一夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１００％アセトン／ＤＣＭ）に付して２１ｍｇ（６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９３.２０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝０.９２５分（カラム：アクイティＢＥＨ １８ ２１ｘ５０ｍｍ １.７μｍ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0929】

工程５：２−［５−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル］プロパン−２−オール
バイアルに、（Ｓ）−３−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（２１ｍｇ、０.０４３ミリモル）、２−プロパノール（０.５ｍＬ）、およびＤＣＭ（０.１ｍＬ）を充填した。得られた溶液を０℃浴に入れ、フェニルシラン（１０.５μＬ、０.０８５ミリモル）で処理し、酸素でパージしてトリス（２,２,６,６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（２.６ｍｇ、４.３マイクロモル）で処理した。そのバイアルを酸素で再びパージし、酸素のバルーン下にて０℃で３０分間攪拌した。２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加することで反応物をクエンチさせた。０℃で５分間攪拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機部を濃縮し、得られた残留物を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１２.６ｍｇ（５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１５.２、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１１.１

【0930】

実施例３４１
８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミン

【化336】

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【0931】

標記化合物は、１０−メタンスルホニル−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１３−アミンの操作に従って、８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１０−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエンから始めて調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｔ，Ｊ＝６.６ｘ２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７（ｍ，２Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３６.５

【0932】

実施例３４２
１１−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化337】

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【0933】

工程１：５−ブロモ−６’−クロロ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
１５０ｍＬの圧力フラスコに、（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（２.５ｇ、１３.３ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（３.３８ｇ、１２.０１ミリモル）を充填した。固体をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.５４５ｇ、０.６６７ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ、２０ｍＬ、４０ミリモル）で処理した。音波処理に付しながら混合物にアルゴンを５分間通気した。該フラスコに蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴にて加熱した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してＴＨＦを除去した。残りの水層を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得た。その材料をＤＣＭおよび最少量の酢酸エチルに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＩＳＣＯカラム、０−３０％酢酸エチル／ヘキサン（６００ｍＬ）、次に５０−１００％（３００ｍＬ））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して４.５ｇ（７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４５.９５

【0934】

工程２：３−ブロモ−７−クロロ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
丸底フラスコに、５−ブロモ−６’−クロロ−２’−メトキシ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（３ｇ、８.７１ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４.３４ｇ、１０.９ミリモル）を充填した。その固体を１,２−ジクロロベンゼン（９.８０ｍＬ）に懸濁させた。フラスコに窒素をフラッシュさせた。反応物を攪拌しながら予め１５０℃に加熱した油浴にて加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して１時間開放した。１００℃に加熱しながら、溶媒を窒素流の下で除去した。１００ｍＬのＤＣＭを反応混合物に直接添加し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物を形成し、濾過により集められ、ＤＣＭで洗浄して６８３ｍｇ（２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.１８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３.９５

【0935】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
丸底フラスコに、３−ブロモ−７−クロロ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（３８０ｍｇ、１.２２ミリモル）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４６７ｍｇ、２.４３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６３８ｍｇ、２.４３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.３３９ｍＬ、２.４３ミリモル）を添加し、バイアルを氷水浴中で冷却した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（５６０ｍｇ、２.４３ミリモル）を滴下して加え、その反応物を０℃で１５分間攪拌し、その後で氷浴を取り外した。反応物を室温までの加温に供し、一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、２４ｇと４０ｇのＩＳＣＯ ＦＣＣ結合カラムの上端部に移し、次に０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（合計で９００ｍＬの溶媒）で溶出した。同様のフラクションを合わせ、濃縮して６５０ｍｇ（９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.３３（ｍ，４Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５−３.５３（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｄｔ，Ｊ＝１１.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８８.０４

【0936】

工程４：１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−９−メトキシ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（１００ｍｇ、０.２０５ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（８４ｍｇ、０.２１６ミリモル）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２３.７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を充填した。固体をＤＭＦ（２.５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を攪拌し、アルゴンを５分間通気させ、その後でヨウ化銅（Ｉ）（７.８ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０４３ｍＬ、０.３０８ミリモル）を添加した。アルゴンを該混合物に５分間通気させ、該容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱させ続けた。その反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過し、過剰量の水および酢酸エチルで希釈した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ（AXIA LUNA）Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；Ｔ_Ｒ １０.７分（所望の生成物））に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して７０ｍｇ（６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−２.０３（ｍ，３Ｈ）、１.７２−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０６.１

【0937】

工程５：１１−メタンスルホニル−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
圧力容器に、１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２ トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２.１ｍｇ、０.１１９ミリモル）、および銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（１４.３ｍｇ、０.０４０ミリモル）を充填した。その固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０.０１３ｍＬ、０.１１９ミリモル）を加えた。該バイアルにアルゴンをパージし、蓋をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を４時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、４.９ｍｇ（２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、４.１６−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，３Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０.２５

【0938】

実施例３４３
１１−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化338】

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【0939】

圧力バイアルに、１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２ トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）、４,４−ジフルオロピペリジン・ＨＣｌ（９.３ｍｇ、０.０５９ミリモル）およびジオキサン（２ｍＬ）を充填した。これに（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１.７ｍｇ、２.４マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０.５ｍｇ、２.４マイクロモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１.１ｍｇ、２.４マイクロモル）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１５.２ｍｇ、０.１６ミリモル）を添加した。該混合物を音波処理に付しながらそこに５分間アルゴンを通気し、バイアルに栓をし、予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応混合物を１６時間攪拌した。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１６分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、５.０ｍｇ（２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.７３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９８−３.８３（ｍ，９Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９１.３４.

【0940】

実施例３４４
２−｛１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化339】

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【0941】

２０ｍＬのバイアルに、１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（２０ｍｇ、０.０３９ミリモル）、塩化セリウム（ＩＩＩ）（１９.２ｍｇ、０.０７８ミリモル）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を充填した。該バイアルを０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.１３ｍＬ、０.３９ミリモル）を添加した。反応物を室温にまで加温させながら、それを１時間攪拌した。室温で１時間経過した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを加え、エマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイト色の残留物を得た。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１４.９ｍｇ（７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.１３（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９４−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，４Ｈ）、１.３９−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０.３７

【0942】

実施例３４５＆３４６
２−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化340】

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【0943】

工程１：１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
３−ブロモ−７−クロロ−９−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（１.０ｇ、３.２ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３６.９ｍｇ、０.１０２ミリモル）、ＣｕＩ（０.０９１ｇ、０.４８０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.２５９ｇ、０.２２４ミリモル）、トリエチルアミン（０.８９２ｍＬ、６.４０ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに秤量して入れ、アルゴン下で密封した。該バイアルを予め１００℃に加熱した反応ブロックに置き、１６時間攪拌した。反応物を加熱しながら真空下で濃縮乾固させた。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＩＳＣＯ レジセップ ０−４０％ １０％（ＥｔＯＡｃ中２Ｍ ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７３４ｍｇ（６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）

【0944】

工程２：１１−クロロ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
２０ｍＬのバイアルに、１１−クロロ−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１５０ｍｇ、０.４５２ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メタノール（２０５ｍｇ、０.９０４ミリモル）、Ｐｈ_３Ｐ（２３７ｍｇ、０.９０４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１２６ｍＬ、０.９０４ミリモル）を加え、該バイアルを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０.０８８ｍＬ、０.４５２ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１５分間攪拌し、室温にて一夜加温させた。反応混合物を真空下で濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶かし、４０ｇ ＩＳＣＯシリカカラムの上端部に移し、０−１００％Ｂ（Ｂ＝１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３／酢酸エチル）／ヘキサン（合計で７５０ｍＬの溶媒）で溶出した。同様のフラクションを合わせ、濃縮して１００ｍｇ（４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０.２５；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝４.２７分；純度９８％：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0945】

工程３：１−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン
圧力容器に、１１−クロロ−８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン（５０ｍｇ、０.０９３ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３６.８ｍｇ、０.１０２ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（７.６ｍｇ、９.３マイクロモル）を充填した。その固体をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させた。アルゴンを該混合物に５分間通気した。その容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱させ続けた。反応物を室温に冷却した。その混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ溶液で攪拌しながら室温で２時間処理した。該溶液をＫ_２ＣＯ_３水溶液で秀和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その材料をＤＣＭに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４＋４０ｇ ＩＳＣＯカラム、０−５０％、次に５０−１００％のＢ：ヘキサン中に１０％メタノール中２Ｍアンモニア／酢酸エチル（９００ｍＬ））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して４０ｍｇ（３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８.３０；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝４.１５分；純度 ９９％：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0946】

工程４：２−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
２０ｍＬのバイアルに、１−｛８−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）（フェニル）メチル］−１３−メトキシ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（４０ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。バイアルを０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.１４６ｍＬ、０.４３８ミリモル）を添加した。該反応物を室温までの加温に供しながら、それを１時間攪拌した。室温にて１時間経過した後、その混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮してオフホワイトの残留物を得た。反応混合物中の固体を濾過し、この材料をキラル分離（キラルセル ＯＤ分取性カラム、２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３２分間にわたって１５％エタノール／ヘプタンとする、流速：１５.０ｍＬ／分；ＵＶを２５４ｎｍでモニター観察；ＴＲ＝エナンチオマーＡ：１４.７分；エナンチオマーＢ：２１.１分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、９.１ｍｇ（２２％）のエナンチオマーＡおよび１２.１ｍｇ（２９％）のエナンチオマーＢを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４３−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、２.０３−１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８３−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，８Ｈ）、１.３９−１.１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４.３３

【0947】

実施例３４７
１２−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン

【化341】

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【0948】

工程１：５−ブロモ−５’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
圧力フラスコに、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（５ｇ、３１.８ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（８.０６ｇ、２８.６ミリモル）を充填した。固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた。その混合物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（１.２９７ｇ、１.５８９ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ、４７.７ｍＬ、９５ミリモル）で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを５分間通気した。そのフラスコに蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴にて２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮してＴＨＦを除去した。残りの水層を水でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固体を得た。その材料をエタノールでトリチュレートし、残りの褐色の固体（６.８ｇ、６８％）を真空下で乾燥させた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５.９７；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝３.７３分：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0949】

工程２：３−ブロモ−８−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
丸底フラスコに、５−ブロモ−５’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（３ｇ、９.５４ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４.７５ｇ、１１.９ミリモル）を充填した。その固体を１,２−ジクロロベンゼン（１０.７ｍＬ）に懸濁させた。フラスコに窒素をフラッシュさせた。該反応物を攪拌しながら予め１５０℃に加熱した油浴にて加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して１時間開放した。溶媒を１００℃に加熱しながら窒素流の下で除去した。反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、０℃で攪拌し、一夜室温までの加温に供した。白色の沈殿物（１７５ｍｇ、６％）を形成し、濾過により集め、ＤＣＭで洗浄した。ＴＬＣ：３０％Ｂ／ヘキサン（Ｂ：１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３／ＥｔＯＡｃ）；Ｒｆ＝０.４０；他の異性体 Ｒｆ＝０.６７. ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８３.９８；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝３.８４分：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0950】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−８−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−８−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４２５ｍｇ、１.５０ミリモル）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５７８ｍｇ、３.０１ミリモル）、Ｐｈ_３Ｐ（７８９ｍｇ、３.０１ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.４１９ｍＬ、３.０１ミリモル）を加え、該バイアルを０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０.５８５ｍＬ、３.０１ミリモル）を添加し、該反応物を０℃で１５分間攪拌した。反応物を室温までの加温に一夜供した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、８０ｇ ＩＳＣＯシリカカラムの先端部に移し、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（合計で９００ｍＬの溶媒）で溶出した。同様のフラクションを合わせ（Ｒｆ ０.６７、５０％ＥＡ／ヘキサン中）、濃縮して５６０ｍｇ（８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５７.９；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝１.２１分：カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0951】

工程４：１２−クロロ−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン
圧力容器に、（Ｓ）−３−ブロモ−８−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（５０ｍｇ、０.１１ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４４.７ｍｇ、０.１１５ミリモル）および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（１２.７ｍｇ、１１.０マイクロモル）を充填した。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンを通気しながら５分間攪拌した。これにヨウ化銅（Ｉ）（４.２ｍｇ、０.０２２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０３１ｍＬ、０.２２ミリモル）を添加した。アルゴンを該混合物に５分間通気し、次に該容器を予め１００℃に加熱した油浴に１６時間入れた。その反応物を室温に冷却した。混合物をシリンジフィルターを介して濾過し、次にＤＭＦで希釈し、分取性ＨＰＬＣ：（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒：９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ １３.７分）に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して５０ｍｇ（９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７６.３１

【0952】

実施例３４８
メチル ５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート

【化342】

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【0953】

工程１：メチル ５−ブロモ−３−ニトロ−［２,３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート
圧力フラスコに、メチル ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチナート（１.４ｇ、５.３２ミリモル）および２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.３５ｇ、４.７９ミリモル）を充填した。固体をＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた。その混合物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.２１７ｇ、０.２６６ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ、８ｍＬ、１６ミリモル）で処理した。音波処理に付しながらアルゴンをその混合物に５分間通気した。フラスコに蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴に入れた。２時間後、該容器を室温に冷却し、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で略乾固するまで濃縮させた。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ブラインを加え、有機層を除去し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２.１４ｇ（９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９.３５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７−８.４３（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４８.１０

【0954】

工程２：メチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
丸底フラスコに、メチル ５−ブロモ−３−ニトロ−［２,３’−ビピリジン］−５’−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１.３３ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（６６３ｍｇ、１.６６ミリモル）を充填した。その固体を１,２−ジクロロベンゼン（１.５ｍＬ）に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせた。反応物を予め１５０℃に加熱した油浴にて攪拌しながら加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した後、該反応物を空気中に連続して１時間開放した。１００℃に加熱しながら窒素流の下で溶媒を除去した。反応混合物を７５ｍＬのＤＣＭで希釈し、０℃で攪拌し、次に室温への加温に一夜供した。白色の沈殿物を形成し、それを濾過で集め、ＤＣＭで洗浄した（１５０ｍｇ；３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.６９（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８.０５

【0955】

工程３：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
丸底フラスコに、０℃にてメチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（１００ｍｇ、０.３２７ミリモル）、（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１２６ｍｇ、０.６５３ミリモル）、Ｐｈ_３Ｐ（１７１ｍｇ、０.６５３ミリモル）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ＤＩＡＤ（０.１２７ｍＬ、０.６５３ミリモル）を該懸濁液に滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、１６時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶かし、２４ｇと４０ｇの併用したＩＳＣＯシリカカラムの上端部に移した。該材料を０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）で溶出した。同様のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して１５０ｍｇ（９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８０.２０；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝４.２７分：カラム：フェノメネックス Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0956】

工程４：メチル ５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート
圧力容器に、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（１１２ｍｇ、０.２３３ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（９５ｍｇ、０.２４５ミリモル）、（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２６.９ｍｇ、０.０２３ミリモル）を充填した。その固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液を攪拌してアルゴンを５分間通気し、その後でヨウ化銅（Ｉ）（８.９ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０４９ｍＬ、０.３５０ミリモル）を添加した。その混合物にアルゴンを５分間通気し、次に該溶液を予め１００℃に加熱した油浴に１６時間入れた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ １１.４分））に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して８９ｍｇ（６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７（ｓ，１Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.４０

【0957】

実施例３４９
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール

【化343】

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【0958】

２０ｍＬのバイアルに、メチル ５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート（４５ｍｇ、０.０９０ミリモル）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.４５ｍＬ、１.３５ミリモル）を添加した。室温で１時間経過した後、室温で攪拌しながらＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で反応物をクエンチさせた。酢酸エチルを加え、攪拌を続けた。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２１.０ｍｇ（４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１２（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３５−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、１.８６（ｓ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.４０

【0959】

実施例３５０
２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール

【化344】

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【0960】

工程１：（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
圧力容器に、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（１２６ｍｇ、０.２６２ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０６ｍｇ、０.２７５ミリモル）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（３０.３ｍｇ、０.０２６ミリモル）を充填した。その固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを５分間通気し、その後でヨウ化銅（Ｉ）（９.９９ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０５５ｍＬ、０.３９３ミリモル）を添加した。その混合物にアルゴンが５分間通気され、次に容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱し続けさせた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ １１.５分）に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して１３５ｍｇ（８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.２０；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝３.８０分：カラム：フェノメネックス Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0961】

工程２：２−［５−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−メチル ３−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.１２１ミリモル）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.６０ｍＬ、１.８ミリモル）を添加した。室温で１時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２５−６５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１４.３ｍｇ（２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｓ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.１８（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.２５

【0962】

実施例３５１
２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール

【化345】

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【0963】

工程１：３,５−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール
３,５−ジメチルイソキサゾール（１.２０ｇ、１２.４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。これにブチルリチウム（５.９３ｍＬ、１４.８ミリモル）を窒素下にて滴下して加えた。この混合物を０.５時間攪拌させた。次にトリブチルクロロスタンナン（４.１５ｇ、１２.４ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、冷却浴を取り外し、反応物を室温までの加温に１時間供した。該反応物を１５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせ、ついで１５ｍＬの１０％水性ＬｉＣｌで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、８０ｇ シリカゲルカラムでフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して２−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、３.２１ｇ（６７％）を得た。

【0964】

工程２：（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
２０ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（９７ｍｇ、０.２０２ミリモル）、３,５−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール（８２ｍｇ、０.２１２ミリモル）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２３.３ｍｇ、０.０２０ミリモル）を充填した。該固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、そこにアルゴンを５分間通気させ、その後でヨウ化銅（Ｉ）（７.７ｍｇ、０.０４０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０４２ｍＬ、０.３０３ミリモル）を添加した。その混合物にアルゴンが５分間通気され、次に該容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。攪拌しながら反応物を１６時間加熱させ続けた。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した。該材料を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ １２.０分））に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して４７ｍｇ（４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，３Ｈ）、５.９１（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｓ，１Ｈ）、３.２６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０７（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｓ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６−１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.２５

【0965】

工程３：２−［５−（ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル］プロパン−２−オール
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−メチル ３−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（４１ｍｇ、０.０８３ミリモル）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.４１ｍＬ、１.２３ミリモル）を添加した。室温で１時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。固体を濾過で除去し、分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３０−７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、１８.７ｍｇ（４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１４（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、１.５９（ｓ，６Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９７.１

【0966】

実施例３５２
２−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール

【化346】

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【0967】

工程１：（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
丸底フラスコに、０℃にてメチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（１５９ｍｇ、０.５１９ミリモル）、（Ｒ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２１９ｍｇ、１.０４ミリモル）、Ｐｈ_３Ｐ（２７２ｍｇ、１.０４ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。この懸濁液にＤＩＡＤ（０.２０２ｍＬ、１.０４ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、１６時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶かし、４０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）で溶出した。同様のフラクションを合わせ真空下で濃縮して４２０ｍｇ（８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９.１０；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝４.３１分：カラム：フェノメネックス Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0968】

工程２：メチル ８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート
圧力容器に、（Ｓ）−メチル ３−ブロモ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０.５２１ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２１３ｍｇ、０.５４７ミリモル）、および（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（６０.２ｍｇ、０.０５２ミリモル）を充填した。該固体をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを５分間通気し、その後でヨウ化銅（Ｉ）（１９.８ｍｇ、０.１０４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１０９ｍＬ、０.７８１ミリモル）を添加した。アルゴンがその混合物に５分間通気され、その容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。１６時間後、該反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した。該材料を分取性ＨＰＬＣ：（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ ９.６分））に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して１８０ｍｇ（５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９.１；ＴＲ＝０.８５分 カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分

【0969】

工程３：２−｛８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル ８−［（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.１４５ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.７２ｍＬ、２.１６ミリモル）を添加した。室温にて１時間経過した後、室温で攪拌しながら該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。固体を濾過で除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ウォーター・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、３３.０ｍｇ（４４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０−８.５２（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｔ，Ｊ＝８.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，８Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９.３０

【0970】

実施例３５３＆３５４
２−｛８−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール

【化347】

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【0971】

工程１：メチル ３−ブロモ−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート
丸底フラスコに、０℃にてメチル ３−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.２４５ミリモル）、（５−クロロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１１２ｍｇ、０.４９０ミリモル）、Ｐｈ_３Ｐ（１２９ｍｇ、０.４９０ミリモル）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、ＤＩＡＤ（０.０９５ｍＬ、０.４９０ミリモル）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温までの加温に供し、１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を最少量の新たなＤＣＭに溶かし、４０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を０−１００％酢酸エチル／ヘキサン（１１００ｍＬ）で溶出した。同様のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して１４５ｍｇ（５７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６.８；ＴＲ＝１.１６分間；カラム：ウォーターズ アクイティ ＢＥＨ １８ ２.１ｘ５０ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分

【0972】

工程２：メチル ８−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート
圧力容器に、メチル ３−ブロモ−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−８−カルボキシラート（１２６ｍｇ、０.２４４ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１００ｍｇ、０.２５７ミリモル）、（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（２８.２ｍｇ、０.０２４ミリモル）を充填した。その固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させた。該懸濁液を攪拌し、アルゴンを５分間通気し、その後でヨウ化銅（Ｉ）（９.３ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.３６６ミリモル）を添加した。アルゴンがその混合物に５分間通気され、次に該容器を予め１００℃に加熱した油浴に入れた。反応物を攪拌しながら１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。その材料を分取性ＨＰＬＣ（２０−１００％Ｂ；Ｂ溶媒 ９０％ＣＨ_３ＣＮ／０.１％ＴＦＡ＋水、フェノメネックス・アキシア・ルナ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０ミクロン、２５４ｎｍ ＵＶ、３０ｍＬ／分；ＴＲ １１.５分）に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、次に真空下で濃縮して７０ｍｇ（４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.２５；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝２.２５分；カラム：フェノメネックス Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性メタノール（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃

【0973】

工程３：２−｛８−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−イル｝プロパン−２−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル ８−［（５−クロロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１２−カルボキシラート（７０ｍｇ、０.１３１ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.６５ｍＬ、１.９５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。室温で攪拌しながら該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。これに酢酸エチルを攪拌しながら添加した。その混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。ブラインを添加してエマルジョンを崩壊させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得た。該残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かした。反応混合物中の固体を濾過し、この材料（８ｍｇ）をキラル分離（キラルセルＯＤ分取性カラム、２１ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４２分間にわたって１５％エタノール／ヘプタンとする；流速：１５.０ｍＬ／分；ＵＶを２５４ｎｍでモニター観察；ＴＲ＝エナンチオマーＡ：２２.５分；エナンチオマーＢ：３０.１分）に供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発を通して乾燥させ、２.５ｍｇ（４％）のエナンチオマーＡおよび２.６ｍｇ（４％）のエナンチオマーＢを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３（ｓ，１Ｈ）、１.６６−１.５８（ｍ，７Ｈ）、１.５８−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.１３（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３５.１

【0974】

実施例３５７＆３５８
２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化348】

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【0975】

工程１：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オール
１−ブロモプロパン（３６９ｍｇ、３.０ミリモル）を、外界温度にて、マグネシウム（７２.９ｍｇ、３.０ミリモル）およびヨウ素（１結晶）のＴＨＦ（２.６ｍＬ）中の攪拌懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、それを氷水浴にて冷却した。５−フルオロピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、２.０ミリモル）を滴下して加えた。次に反応混合物を１時間攪拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。生成物を有機相に抽出し、その後で層を分離した。水層を別部の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。粗反応材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）を用いて精製した。１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（２４３ｍｇ、７２％収率）を淡黄色の油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７−４.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.２５（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.７９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７０.０５

【0976】

工程２：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（１６３ｍｇ、０.７１ミリモル）／ＴＨＦ（３.５ｍＬ）を、５−ブロモ−１１−クロロ−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１００ｍｇ、０.３５４ミリモル）、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタン−１−オール（１２０ｍｇ、０.７１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０.７１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（９９μＬ、０.７１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３.５ｍＬ）中の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を１０分間にわたって外界温度までの加温に供し、その温度でさらに７２時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）を用いて精製した。５−ブロモ−１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１５４ｍｇ、定量）が、白色の固体として、少量のトリフェニルホスフィンオキシド汚染物質と一緒に単離された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３.０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝２.１１５分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）。該材料はさらに精製されることなく使用された。

【0977】

工程３：１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
５−ブロモ−１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１５４ｍｇ、０.３６ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２０７ｍｇ、０.５３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１.０ｍｇ、０.０４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３.５ｍｇ、０.０７ミリモル）およびトリエチルアミン（５９μＬ、０.４３ミリモル）／ＤＭＦ（１.７ｍＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物をその後で１００℃にて１６時間攪拌した。その粗反応混合物をヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）を用い、つづいてメタノール／酢酸エチル（０−２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３３ｍｇ、８３％収率）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５３.１０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.１７０分（カラム：ウォーターズ アクイティ Ｃ１８ ５０ｘ２.１ｍｍ １.７ｕ；移動相Ａ：１００％水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：１.５分間にわたって２−９８％Ｂとする；流速：０.８ｍＬ／分）

【0978】

工程４：１−｛８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン
１１−クロロ−８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン（１３０ｍｇ、０.２９ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２０７ｍｇ、０.５７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５２.６ｍｇ、０.０６ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７９μＬ、０.１２ミリモル、トルエン中２０重量％）および炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０.５７ミリモル）／ジオキサン（２.９ｍＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間にわたって脱気処理に付した。反応混合物をその後で１１５℃にて１６時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を１.５Ｍ一塩基性リン酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の１−｛８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オンは精製されることなく使用された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６１.３０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.４３７分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0979】

工程５：２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、２８７０μＬ、８.６０ミリモル）が、１−｛８−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−１１−イル｝エタン−１−オン（１３２ｍｇ、０.２９ミリモル）のＮ_２（ｇ）下の−２０℃でのＴＨＦ（２.９ｍＬ）中の攪拌溶液に添加された。反応混合物をその温度で１時間攪拌した。該反応混合物を次に塩化アンモニウム飽和溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、まだ−２０℃としながらも酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を冷却浴より取り外し、外界温度への加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により固体を除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ラセミ体の２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢがキラル分取性ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；移動相：ヘプタン中１５％エタノール；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分離された。最初に溶出したエナンチオマー（１２.６１分）をエナンチオマーＡ（１４.２ｍｇ、１０％収率）として規定し、次に溶出したエナンチオマー（１７.５６分）をエナンチオマーＢ（１２.４ｍｇ、９％収率）として規定した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３−６.２６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.５８（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３４−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１１−０.９７（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７７.２０

【0980】

実施例３５９＆３６０
２−｛８−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オール

【化349】

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【0981】

２−｛８−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ブチル］−５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールのエナンチオマーＡおよびＢは、２−｛５−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［１−（ピリジン−２−イル）ブチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（１３）,２（７）,３,５,９,１１−ヘキサエン−１１−イル｝プロパン−２−オールに至る経路にて記載される操作に従って、調製された。エナンチオマーＡおよびＢはキラル分取性ＳＦＣ（カラム：ラックス・セルロース−２ ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；移動相：２５％エタノール／ＣＯ_２；流速：６０ｍＬ／分；圧力：１００ バール；温度：３５℃）を用いて分離された。最初に溶出したエナンチオマー（１５.５分）はエナンチオマーＡ（５.１ｍｇ、３％収率）と規定され、次に溶出したエナンチオマー（２３.０分）はエナンチオマーＢ（５.２ｍｇ、３％収率）と規定された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、６.５４−６.４７（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６３（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.８９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７７.２５

【0982】

実施例３６１
２−｛１２−フルオロ−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール

【化350】

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【0983】

工程１：５−ブロモ−６’−クロロ−５’−フルオロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
フラスコに２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.６０８ｇ、５.７０ミリモル）および（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１.０ｇ、５.７ミリモル）を充填した。該フラスコに窒素を３０分間フラッシュさせた。これにテトラヒドロフラン（１７.５ｍＬ）を、つづいて２Ｍ水性リン酸三カリウム（５.７ｍＬ、１１.４ミリモル）を添加した。得られた混合物に窒素を通気しながら該混合物を３０分間攪拌した。これにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＤＣＭ（０.１６３ｇ、０.２００ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、７５℃の砂浴に浸した。該反応物をその温度で２時間保持し、次に外界温度にまでゆっくりと冷却した。反応物を水とＥｔＯＡｃとの攪拌混合液に注いだ。層を分離した。有機部を水で２回以上、次にブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０→２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）に付して１.０ｇ（５３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２.５、ＴＲ＝１.６９８分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３μ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）

【0984】

工程２：３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
１００ｍＬのフラスコに、５−ブロモ−６’−クロロ−５’−フルオロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（１.０ｇ、３.０ミリモル）および１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１.５ｇ、３.８ミリモル）を充填し、窒素をフラッシュさせた。該固体を１,２−ジクロロベンゼン（１２ｍＬ）に懸濁させ、窒素流の下で１５分間攪拌した。フラスコを密封し、予め１６５℃に加熱した油浴中に３時間浸した。反応物を室温にまで冷却させ、沈殿物を濾過で集めた。母液を破棄した。固体をＤＣＭ中で攪拌し、濾過により集め、４００ｍｇ（４４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００.１５、ＴＲ＝１.４１３分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、２ｘ３０、３μ；移動相Ａ：９５：５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５：９５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）

【0985】

工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン
乾燥バイアルに、３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（３８５ｍｇ、１.２８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６７２ｍｇ、２.５６ミリモル）および（Ｒ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４９３ｍｇ、２.５６ミリモル）を充填した。その混合物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（５９０ｍｇ、２.５６ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を一夜にわたって徐々に室温にまで加温させた。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、副生成物をカップリングして含有する８４０ｍｇ（定量）の白色の泡沫固体を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４.７５、ＴＲ＝２.１７７分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、２ｘ３０、３μ；移動相Ａ：９５：５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５：９５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）

【0986】

工程４：（Ｓ）−１−（７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）エタン−１−オン
フラスコに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（４０６ｍｇ、０.８５５ミリモル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。溶液を窒素の流れで脱気処理に付し、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６１８ｍｇ、１.７１ミリモル）、トリエチルアミン（０.１７８ｍＬ、１.２８ミリモル）、ＣｕＩ（１６.３ｍｇ、０.０８６ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４９.４ｍｇ、０.０４３ミリモル）で処理した。反応物を攪拌しながら１００℃への加温に供した。４.５時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、５ｍＬの３Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１時間攪拌した。反応物を１５ｍＬのＫ_２ＣＯ_３水溶液（５％溶液）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０→４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）に付して精製し、１２０ｍｇ（３２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３８.３３、ＴＲ＝１.８９７分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、２ｘ３０、３μ；移動相Ａ：９５：５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５：９５ 水：アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）

【0987】

工程５：（Ｓ）−２−（７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、２.３ｍＬ、６.９ミリモル）を（Ｓ）−１−（７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０.２２８ミリモル）のＴＨＦ（２.３ｍＬ）中の攪拌溶液にＮ_２（ｇ）下で−２０℃にて添加した。反応物をその温度で１時間攪拌した。該反応混合物を、なおも−２０℃のままで、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１４ｍＬ）で希釈した。その混合物を外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル（７ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせて濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（約５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）に付して精製し、９７ｍｇ（９４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５４.２、ＴＲ＝１.６０２分（カラム：フェノメネックス・ルナ Ｃ１８、３０ｘ２、３μ；移動相Ａ：９０：１０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０：９０ 水：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、１分間保持する；流速：１ｍＬ／分）

【0988】

工程６：２−｛１２−フルオロ−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（７−クロロ−８−フルオロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（３５.０ｍｇ、０.０７７ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３９.９ｍｇ、０.２３１ミリモル）、酢酸テトラメチルアンモニウム（１２.３ｍｇ、０.０９３ミリモル）およびＤＭＦ（１.５ｍＬ）を充填した。得られた混合物をＮ_２の流れ脱気処理に付した。これにＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５.４ｍｇ、７.７マイクロモル）を添加した。該バイアルを窒素でフラッシュさせ、攪拌しながら１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって２０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分））に付して精製し、２０ｍｇ（収率５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１７.６

【0989】

実施例３６２＆３６３
２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール

【化351】

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【0990】

工程１：５−ブロモ−６’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン
磁気攪拌棒を装備した７５ｍＬの圧力フラスコに、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（１ｇ、６.３５ミリモル）、２,５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１.７９１ｇ、６.３５ミリモル）を添加した。その固体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.２５９ｇ、０.３１８ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（９.５３ｍＬ、１９.０６ミリモル）（２５ｇ Ｋ_３ＰＯ_４／６０ｍＬの水＝２Ｍ溶液）で処理した。音波処理に付しながら該混合物にアルゴンを５分間通気した。該フラスコに蓋をし、予め８０℃に加熱した油浴にて２時間加熱した。反応容器を室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。残りの水層を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（エマルジョンを形成し、ブラインを添加した）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。その材料をＤＣＭおよび酢酸エチルに溶かした。該溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ シリカゲル ＩＳＣＯ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン（合計で６００ｍＬの溶媒）、ついで５０−１００％（３００ｍＬの溶媒）；ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８８（５０％酢酸エチル／ヘキサン））に付して精製した。同様のフラクションを濃縮して６６０ｍｇ（３３％）の淡黄色の固体を９９％純度（ＬＣ／ＭＳによる）で得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５.９；ＨＰＬＣ条件：ＴＲ＝３.４３分（フェノメネックス・ルナ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（４分勾配）１０−９０％水性ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡを含有する）で溶出する；０.８ｍＬ／分；２５４ｎｍでモニター観察；温度：４０℃）

【0991】

工程２：３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンおよび３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン
磁気攪拌棒を装備した丸底フラスコに、５−ブロモ−６’−クロロ−３−ニトロ−２,３’−ビピリジン（４.５ｇ、１４.３ミリモル）およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７.１３ｇ、１７.９ミリモル）を添加した。固体を１,２−ジクロロベンゼン（１６.１ｍＬ、１４３ミリモル）に懸濁させた。フラスコを窒素でフラッシュさせ、反応物を攪拌しながら１５０℃（油浴）に加熱した。該反応物を空気中に連続して１時間開放した。１００℃に加熱しながら、窒素の流れの下で蒸発させることにより大部分の溶媒を除去した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、室温で一夜攪拌した。白色の沈殿物が形成され、濾過により取り除かれ、その固体をさらなるジクロロメタンで洗浄した。この濾過した材料（２.０８ｇ；５２％）は３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジンであった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６８−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）。他の異性体に加えて多数の不純物を含有する残りの濾液を濃縮して残りの１,２−ジクロロベンゼンを除去した。（１００℃に加熱しながら窒素の流れの下で）溶媒を除去した後、その油性残留物を５０ｍＬの酢酸イソプロピルに溶かし、該混合物を室温で数時間攪拌した。褐色の固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶かし、精製のために４０ｇ ＩＳＣＯシリカゲルカラムの上端部に移した。該材料を５−１００％ＴＨＦ／ヘキサン（合計で８００ｍＬの容量）で溶出した。同様のフラクション（ＬＣ／ＭＳによって同定されるような；ＴＬＣによるダブルスポット（Ｒｆ＝０.６４／０.７３ ３０％ＴＨＦ／ヘキサン中））を合わせ、真空下で濃縮して６００ｍｇ（１５％）の３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジンをオフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １キャップド ０.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）

【0992】

工程３：（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メタノール
４−ブロモオキサン（３.１７ｇ、１９.２ミリモル）をマグネシウム（４６６ｍｇ、１９.２ミリモル）およびヨウ素（１結晶）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の攪拌溶液に外界温度で滴下して加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、その後でそれを０℃に冷却した。３−フルオロピコリンアルデヒド（１.２０ｇ、９.５９ミリモル）を滴下して加えた。次に反応混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。生成物を有機相に抽出し、その後で層を分離した。水層を別部の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去した。粗反応材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（１.４７ｇ、６.９６ミリモル、７３％収率）を無色の油として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.４０−８.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｔｄ，Ｊ＝２.１４、１１.３７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６（ｄｄｔ，Ｊ＝２.２０、９.２３、１１.７７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｄｑ，Ｊ＝４.６５、１２.４７Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９−１.４９（ｍ，２Ｈ）

【0993】

工程４：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（２４５ｍｇ、１.０６ミリモル）／ＴＨＦ（７.０ｍＬ）を、３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（２００ｍｇ、０.７１ミリモル）、（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メタノール（２２４ｍｇ、１.０６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ、１.０６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１４８μＬ、１.０６ミリモル）のＴＨＦ（７.１ｍＬ）中の攪拌した溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を外界温度までの加温に１０分間にわたって供し、その温度でさらに１６時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルに入れ、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）を用いて精製した。ラセミ体の５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン（３３７ｍｇ、０.７１ミリモル、収率＞１００％）を白色の固体として微量のトリフェニルホスフィンオキシド汚染物質と共に単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７５.０５；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝２.０５２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）。該材料を精製することなく用いた。

【0994】

工程５：２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール
５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン（３３７ｍｇ、０.７１ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５１２ｍｇ、１.４２ミリモル）、テトラキス（８２.０ｍｇ、０.０７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７.０ｍｇ、０.１４ミリモル）、およびトリエチルアミン（１２８μＬ、０.９２ミリモル）／ＤＭＦ（３.５ｍＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間脱気処理に付した。該反応混合物をその後で１００℃で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳはエノールエーテルに変換したことを示した。１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、該反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を１.５Ｍ一塩基性リン酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）で精製した。２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール（１６１ｍｇ、０.３７ミリモル、５２％収率）が単離された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９.１５；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.７０１分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0995】

工程６：２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール
２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール（１６０ｍｇ、０.３７ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１８４ｍｇ、０.４７ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６６.８ｍｇ、０.０７ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２７μＬ、０.１５ミリモル、トルエン中２０重量％）、および炭酸セシウム（２３８ｍｇ、０.７３ミリモル）／ジオキサン（３.６ｍＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で１１５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗反応混合物を精製することなく次の工程に適用した。収率は１００％と推定された。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３.３０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.４６５分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0996】

工程７：２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（３.５８ｍＬ、１０.８ミリモル、３Ｍ）を、２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール（１８０ｍｇ、０.３６ミリモル）のＴＨＦ（３.６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｎ_２（ｇ）にて−２０℃で添加した。反応混合物をその温度で１時間攪拌した。次に該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、なおも−２０℃のままで酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて希釈した。その混合物を冷却浴から外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２２分間にわたって５−４５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、ラセミ体の２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オールを得た。エナンチオマーＡおよびＢをキラル分取性ＨＰＬＣ（カラム：キラルパック ＡＤ） ２１ｘ２５０ｍｍ ５ｕ；移動相：ヘプタン中１０％エタノール；流速：１５ｍＬ／分）を用いて分離した。最初に溶出したエナンチオマー（３０分）をエナンチオマーＡ（１５.０ｍｇ、収率８％）と規定し、次に溶出するエナンチオマー（３５分）をエナンチオマーＢ（１６.０ｍｇ、収率８％）として規定した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７４−８.６８（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４−３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１１（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５７−１.５１（ｍ，６Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.７７（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.２２０分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0997】

実施例３６４
２−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−
ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール

【化352】

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【0998】

工程１：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−
トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン
ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート（９７.０ｍｇ、４１９マイクロモル）／ＴＨＦ（２.８ｍＬ）を、（２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オールに至る経路にて調製された）３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ：４,５−ｃ’］ジピリジン（７９.０ｍｇ、０.２８ミリモル）、（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メタノール（８１.０ｍｇ、４１９マイクロモル）、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、４１９マイクロモル）、およびＥｔ３Ｎ（５８.５μＬ、４１９マイクロモル）のＴＨＦ（２.８ｍＬ）中の攪拌溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を外界温度までの加温に１０分間にわたって供し、その温度でさらに５時間攪拌した。その粗反応混合物をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）を用いて精製した。５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン（２４.４ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５６.１０；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.８１８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【0999】

工程２：１−｛１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン
５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン（３５.０ｍｇ、０.０８ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５５ｍｇ、０.１５ミリモル）、テトラキス（８.９ｍｇ、８マイクロモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２.９ｍｇ、１５マイクロモル）、およびトリエチルアミン（１４μＬ、０.１０ミリモル）／ＤＭＦ（３８０μＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で１００℃で５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳはエノールエーテルへの変換を示した。１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０分分間攪拌した。該反応混合物を１.５Ｍ一塩基性リン酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で希釈した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中酢酸エチル（０−１００％）で精製した。１−｛１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン（３２.２ｍｇ、０.０８ミリモル、収率＞１００％）を、淡黄色の油状物として、不純物の少量のトリフェニルホスフィンオキシドと共に単離した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０.０５；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.６０２分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【1000】

工程３：１−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン
１−｛１１−クロロ−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン（３２.０ｍｇ、０.０８ミリモル）、４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（３８.６ｍｇ、０.１０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４.０ｍｇ、１５マイクロモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（４７.５μＬ、０.０３ミリモル、トルエン中２０重量％）および炭酸セシウム（４９.７ｍｇ、０.１５ミリモル）／ジオキサン（７６０μＬ）をＮ_２（ｇ）で３分間脱気処理に付した。反応混合物をその後で１１５℃で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗反応混合物を精製することなく次の工程に適用した。

【1001】

工程４：２−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−
ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（７６５μＬ、２.３０ミリモル、３Ｍ）を１−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン（３７.０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＴＨＦ（７６５μＬ）中の攪拌溶液にＮ_２（ｇ）下にて−２０℃で添加した。反応混合物をその温度で１時間攪拌した。次に反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（８ｍＬ）でクエンチさせ、なおも−２０℃のままで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を冷却浴から外し、外界温度までの加温に供した。層を分離し、水相を別部の酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾去し、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって８−４８％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を通して乾燥させ、２−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール（４.５ｍｇ、収率１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.４９（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｄ，Ｊ＝１１.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝５.１４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝１１.００Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝１２.８４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，７Ｈ）、１.３８−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝１２.１０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００.３５；ＬＣ／ＭＳ ＴＲ＝１.１８８分（カラム：フェノメネックス・ルナ ３０ｘ２.０ｍｍ ３ｕ；移動相Ａ：１０：９０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分）

【1002】

実施例３６５−３７６
表４中の化合物は、商業的に利用可能な出発材料、または２−｛８−［（３−フルオロピリジン−２−イル）（オキサン−４−イル）メチル］−１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オール、または２−｛１１−［４−（^２Ｈ_３）メチル−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル］−８−［（Ｓ）−（オキサン−４−イル）（フェニル）メチル］−３,８,１２−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２,４,６,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝プロパン−２−オールについて記載される同様の操作に従って調製された中間体より調製された：

【1003】

表４

【表7】

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【表8】

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【表9】

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【1004】

ａ：表４についてのＨＰＬＣ条件：方法Ａ：カラム：キラルセル ＯＤ ４.６ｘ１００ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１００％ヘプタン＋０.１％ジメチルアミン；移動相Ｂ：１００％エタノール；勾配：２０％Ｂ；流速：２ｍＬ／分；方法Ｂ：カラム：キラルセル ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μ；移動相Ａ：１００％ヘプタン；移動相Ｂ：１００％エタノール；勾配：１５％Ｂ；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｃ：カラム：フェノメネックス ２ｘ３０ｍｍ ３μ；移動相Ａ：９０％水および１０％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１０％水および９０％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１ｍＬ／分；方法Ｄ：カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１００％ヘプタン；移動相Ｂ：１００％エタノール；勾配：１３％Ｂ；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｅ：カラム：キラルセル ＯＤ ２１ｘ２５０ｍｍ １０μ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：１００％エタノール；勾配：２０％Ｂ；流速：１５ｍＬ／分；方法Ｆ：カラム：キラルパック ＡＤ ２１ｘ２５０ｍｍ ５μ；移動相Ａ：１００％ヘプタン；移動相Ｂ：１００％エタノール；勾配：５％Ｂ；流速：１５ｍＬ／分

【1005】

実施例３７７
１−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］エタン−１−オン

【化353】

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【1006】

工程１：５−ブロモ−１１−クロロ−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン
３−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（１０４ｍｇ、０.３６８ミリモル）および（Ｓ）−フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（９２ｍｇ、０.４７９ミリモル）の４ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ、０.７３６ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却した。これにＤＩＡＤ（１４９ｍｇ、０.７３６ミリモル）を添加した。５分後、氷浴を取り外し、攪拌を室温で一夜続けた。反応物を濃縮し、バイオタージで４０ｇ カラムを用い、２−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、収率９１％の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６（トリプレット）

【1007】

工程２：１−｛１１−クロロ−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル｝エタン−１−オン
（Ｒ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（９３ｍｇ、０.２０４ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１４７ｍｇ、０.４０７ミリモル）、ＣｕＩ（３.８８ｍｇ、０.０２０ミリモル）、トリエチルアミン（３０.８ｍｇ、０.３０５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１.８ｍｇ、１０.２マイクロモル）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れ、つづいてＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。気体をアルゴンと置き換え、その混合物を攪拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、さらに付加的な量のトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１４７ｍｇ、０.４０７ミリモル）を添加し、出発材料が消費されるまで加熱を続けた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、２ｍＬの３Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。室温で１時間攪拌した後、該反応物を１５ｍＬのＫ_２ＣＯ_３水溶液（５％溶液）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム）に付し、５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して所望の生成物を収率６１％で得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０

【1008】

工程３：１−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］エタン−１−オン
（Ｒ）−１−（７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）エタノン（３０.０ｍｇ、０.０７１ミリモル）、１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１０.４ｍｇ、０.１０７ミリモル）、酢酸テトラメチルアンモニウム（１１.４ｍｇ、０.０８６ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５.０ｍｇ、７.１マイクロモル）を秤量して２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、気体を窒素と置き換えた。その反応混合物を１００℃で一夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は８４％であった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.４６−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝１４.３Ｈｚ，１Ｈ）

【1009】

実施例３７８
２−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］プロパン−２−オール

【化354】

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【1010】

（Ｒ）−１−（７−（１,４−ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）エタノン（１８.０ｍｇ、０.０３７ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。これに臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、０.１８７ｍＬ、０.５６２ミリモル）を添加した。５分後、氷浴を取り外し、反応物を一夜攪拌した。該反応物を１ｍＬのアセトンを添加することでクエンチさせ、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。それをブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は６９％であった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７１−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１−２.９０（ｍ，４Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，７Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）

【1011】

実施例３７９＆３８０
表５中の化合物は、２−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｒ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］プロパン−２−オールについて記載される操作に従って、調製された：

【化355】

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【1012】

表５

【表10】

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【1013】

ａ：表５についてのＨＰＬＣ 方法Ａ条件：カラム：ウォーターズ ＢＥＨ １８、２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持した；流速：１.０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ

【1014】

実施例３８１
４−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン

【化356】

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【1015】

工程１：（Ｓ）−４−（７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）チオモルホリン・１,１−ジオキシド
（Ｓ）−３−ブロモ−７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン（６０.０ｍｇ、０.１３１ミリモル）、チオモルホリン・１,１−ジオキシド（２６.６ｍｇ、０.１９７ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（４.９ｍｇ、１０.５マイクロモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１.５ｍｇ、６.５７マイクロモル）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７１ｍｇ、０.５２５ミリモル）を２ｍＬのジオキサンに溶かし、マイクロ波を用いて１１５℃で１.５時間加熱した。試料をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ シリカゲルカラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、収率３８％を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６−８.３９（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ，１Ｈ）、５.７０（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.８９（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５４−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）

【1016】

工程２：４−［１１−（ジメチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）−８−［（Ｓ）−オキサン−４−イル（フェニル）メチル］−３,８,１０−トリアザトリシクロ［７.４.０.０^２,７］トリデカ−１（９）,２（７）,３,５,１０,１２−ヘキサエン−５−イル］−１λ^６,４−チオモルホリン−１,１−ジオン
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−４−（７−クロロ−５−（フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ：４,５−ｂ’］ジピリジン−３−イル）チオモルホリン・１,１−ジオキシド（１７ｍｇ、０.０３３ミリモル）、１,４−ジメチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１４.１ｍｇ、０.０３７ミリモル）、および２ｍＬのジオキサンを添加した。これにつづいてＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２.７ｍｇ、３.３マイクロモル）を加えた。気体をアルゴンと置き換え、バイアルを密封した。それをマイクロ波を用いて１４０℃に加熱し、その温度で０.５時間保持し、濾過した。濾液を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって４０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その生成物の収率は３５％であった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１９（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.１６（ｍ，５Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５０−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）

【1017】

生物学的活性の評価
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。

【1018】

サーマル・シフト・アッセイ（ＴＳＡ）用のヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトタンパク質のブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンを、イー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、ｐＥＴ２８の修飾発現ベクターに挿入して、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＳＭ）（配列番号：１）のすぐ後に、以下の：
ＣＥＣＲ２（４２０−５４３）、Ｑ９ＢＸＦ３−１；ＦＡＬＺ（２９１７−３０３７）、Ｑ１２８３０−１；ＧＣＮ５（７３１−８３７）、Ｑ９２８３０−１；ＰＣＡＦ（７１５−８３１）、Ｑ９２８３１−１；ＢＲＤ２（２４−４７２）、Ｐ２５４４０−１；ＢＲＤ３（１−４３４）、Ｑ１５０５９−１；ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、Ｏ６０８８５−１；ＢＲＤＴ（１−３８３）、Ｑ５８Ｆ２１−１；ＢＡＺ１Ｂ（１３４０−１４５７）、Ｑ９ＵＩＧ０−１；ＣＲＥＢＢＰ（１０８１−１１９７）、Ｑ９２７９３−１；ＥＰ３００（１０４０−１１６１）、Ｑ０９４７２−１；ＷＤＲ９（１３１０−１４３０）、Ｑ９ＮＳＩ６−１；ＡＴＡＤ２（９８１−１１０８）、Ｑ６ＰＬ１８−１；ＢＲＤ１（５５６−６８８）、Ｏ９５６９６−１；ＢＲＤ７（１２９−２３６）、Ｑ９ＮＰＩ１−１；ＢＲＤ９（１３４−２３９）、Ｑ９Ｈ８Ｍ２−１；ＢＲＰＦ１（６２６−７４０）、Ｐ５５２０１−２；ＡＴＡＤ２Ｂ（９５２−１０８６）、Ｑ９ＵＬＩ０−１；ＢＡＺ２Ｂ（２０５４−２１６８）、Ｑ９ＵＩＦ８−１；ＳＰ１４０Ｌ（４００−５８０）、Ｑ９Ｈ９３０−４；ＳＰ１４０（６８７−８６２）、Ｑ１３３４２−１；ＴＩＦ１（８９６−１０１４）、Ｏ１５１６４−１；ＴＲＩＭ２８（６１９−８０５）、Ｑ１３２６３−１；ＢＲＷＤ３（１２９５−１４４３）、Ｑ６ＲＩ４５−１；ＴＡＦ１（１３７７−１５０３）、ＴＡＦ１（１５０１−１６３５）、Ｐ２１６７５−１；ＴＡＦ１Ｌ（１４０２−１５２２）、ＴＡＦ１Ｌ（１５２３−１６５４）、Ｑ８ＩＺＸ４−１；ＡＳＨ１Ｌ（２４３３−２５６４）、Ｑ９ＮＲ４８−１；ＰＢ１（４３−１５６）、ＰＢ１（１７８−２９１）、ＰＢ１（３８８−４９４）、ＰＢ１（６４５−７６６）、ＰＢ１（７７３−９１７）、Ｑ８６Ｕ８６−１；ＳＭＡＲＣＡ２（１３６７−１５１１）、Ｐ５１５３１−１；ＳＭＡＲＣＡ２−２（１３６７−１４９３）、Ｐ５１５３１−２で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot Knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgより言及されるアクセション、つづいて当該機関による番号付け）を有するブロモドメインタンパク質があった。

【1019】

組換えベクターをイー・コリＢＬ２１（ＤＥ３）に変換した。その形質転換細胞を、２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、１ＬのＴＢ（terrific broth）において、３７℃にて２３０ｒｐｍで、６００ｎｍのＯＤが１.０である細胞密度で培養し、０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃で１６−１８時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、０.１ｍｇ／ｍｌのリゾチームを含有する緩衝液中で音波処理に付すことで溶解させた。各試料を沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラム（GE Healthcare Life Sciences）に入れた。該カラムを洗浄し、次にイミダゾールの勾配で溶出した。ブロモドメインタンパク質を含むタンパク質のピークフラクションをプールし、濃縮し、該タンパク質をスーパーデックス（Superdex）２００カラム（GE Healthcare Life Sciences）で、最終貯蔵緩衝液（２０ｍＭトリス塩酸，ｐＨ８.０、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ）で平衡状態にしたサイズ排除クロマトグラフィーに付してさらに精製した。精製されたタンパク質を２−５ｍｇ／ｍｌで含むＳＥＣピークフラクションをプールし、そのプールをアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。

【1020】

ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用のビオチニル化ヒトブロモドメインのクローニング、発現および精製
ヒトＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのブロモドメインをコードする組換えＤＮＡクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し（GenScript, Piscataway NJ）、ｐＥＴ２８の修飾発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス（ＴＶＭＶ）プロテアーゼで切断可能なＮ−末端のヘキサヒスチジン融合部を、その後にイー・コリのビオチン・リガーゼ（ＢｉｒＡ）により認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ（ＢｉｒＡ）を構築した。非天然アミノ酸（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＥＴＶＲＦＱＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥＤＴＧＨＭ）（配列番号：２）のすぐ後に、以下の：ＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）、ＢＲＤ４（４４−４６０）、ＢＲＤ４（１−４７７）、Ｏ６０８８５−１で示されるアミノ酸残基配列（Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgより言及されるＢＲＤ４アクセション、つづいて当該機関による番号付け）を有するブロモドメイン構築物があった。

【1021】

組換えベクターの各々を、クロラムフェニコールの選択下で、ＢｉｒＡをコードするプラスミドを一緒に用いて、イー・コリＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）に共同変換した。その形質転換細胞を、４０μｇ／ｍｌのカナマイシン、３５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコール、および１００μＭのビオチンを補足した１ＬのＭ９−ＣＡＳ培地（Teknova）を含む２.５Ｌのトムソン製ウルトライールド震盪フラスコ中、３７℃で培養した。６００ｎｍのＯＤが０.６に相当する細胞密度で、培養物を０.５ｍＭ ＩＰＴＧを用いて誘発させ、該振盪器にて２０℃でさらに２０時間インキュベートした。細胞ペレットを沈降操作により集め、リゾチームを０.１ｍｇ／ｍｌで含有する緩衝液中で音波処理に付すことで溶解させた。各試料を沈降操作で清澄にし、上澄みをＨｉｓＴｒａｐアフィニティカラムに入れた。該カラムを洗浄し、次にイミダゾール勾配で溶出した。ブロモドメインタンパク質を含むタンパク質のピークフラクションをプールし、精製されたＨｉｓ−ＴＶＭＶプロテアーゼと一緒に４℃で１８時間インキュベートした（ＴＶＭＶ：ＢＲＤ４タンパク質の質量割合 １：１５）。試料を低イミダゾール緩衝液に交換し、ＨｉｓＴｒａｐカラムに通し、切断されたＨｉｓ−タグおよびＨｉｓ−ＴＶＭＶ酵素を捕獲した。ＨｉｓＴｒａｐカラムを通した流れ中にあるタンパク質をさらに精製し、スーパーデックス２００カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーに付すことで最終貯蔵緩衝液（ＰＢＳ（ｐＨ７.０）、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）に交換した。純度を高めるために、ＢＲＤ４（１−４７７）およびＢＲＤ４（４４−４６０）タンパク質を、サイズ排除クロマトグラフィーに付す前に、さらにカチオン交換クロマトグラフィー精製工程に供した。本質的に、各タンパク質において定量的なモノビオチニル化（＋２２６Ｄａ）が、最終サンプルを電子噴射イオン化質量分析に付すことで確かめられた。精製された試料をアリコートに分け、液体窒素で瞬間冷凍させ、−８０℃で貯蔵した。

【1022】

時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
化合物のブロモドメインＢＲＤ４（４４−１６８）、ＢＲＤ４（３３３−４６０）およびＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ（１）（蛍光標識したプローブ分子とブロモドメインタンパク質との結合を測定する）を用いて評価した。ブロモドメインタンパク質、蛍光プローブ分子（ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子）および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的平衡に到達させる。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が十分な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。

【1023】

すべてのアッセイ成分を、ＢＲＤ４（１−４７７および４４−４６０）用の緩衝組成液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、０.００５％ツィーン２０、および１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ）に溶かした。ブロモドメインタンパク質の最終濃度は１.６ｎＭ ＢＲＤ４（４４−１６８）、１ｎＭ ＢＲＤ４（３３３−４６０）、および１ｎＭ ＢＲＤ４（１−４７７または４４−４６０）であり、蛍光プローブ分子は、その各々で、１００ｎＭ、５０ｎＭ、および７.５ｎＭである。タンパク質はすべてビオチニル化した。テルビウムクリプテートで標識したストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ ＳＡ−Ｔｂ）を検出剤として用い、０.２ｎＭの最終濃度でブロモドメインタンパク質と予め混合した。ＢＲＤ４（４４−４６０）のある場合には、検出剤として抗−Ｈｉｓテルビウムクリプテートを用いた。７.５ｎｌの用量応答を示す試験化合物またはＤＭＳＯベヒクル（０.０３７５％）をコーニング社の黒色の３８４ウェルプレートに予め斑点をつけ、各１０μｌのブロモドメイン／検出試薬および蛍光性小型分子の溶液をプレートに添加して、その反応物を室温で６０分間インキュベートした。次にプレートをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った（λｅｘ＝３４０ｎｍ、アクセプターλＥｍ＝５２０ｎｍ、ドナーλＥｍ＝６１５ｎｍ、ＬＡＮＣＥ Ｄ４００ミラー）。時間分解蛍光強度測定を両方の発光で行い、アクセプター／ドナーの割合を計算し、データ分析に用いた。すべてのデータを１６の高ベヒクルウェルおよび８の低対照ウェルで正規化し、次に４パラメータ曲線適合式：
Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（１０ｘ／１０ｃ）ｄ）
［式中：「ａ」は最小値、「ｂ」はヒル（Hill）スロープ、「ｃ」はＩＣ_５０、および「ｄ」は最大値を意味する］
を適用した。
ヒストンペプチド：GenScriptから購入
Ｈ_４Ｋ５Ｋ８Ｋ１２Ｋ１６
ビオチン−ＡＨＡ−ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶ（配列番号：３）

【1024】

使用された蛍光標識した小型分子は当該分野にて公知のＢＲＤ４阻害剤であった。
１． F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF：A technology tailored for drug discovery- a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics（2009）3, 22-32

【1025】

サーマル・シフト・アッセイ
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に寄与する効果を、バイオラッド（BioRad）ＣＦＸリアルタイムＰＣＲ装置を用い、外部プローブ（SYPROオレンジ）の、それはアンフォールドタンパク質（unfolded protein）に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、３８４ウェルプレートにおいて、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.４）、５００ｍＭ ＮａＣｌを含有する４μＬの容量の緩衝液中で、２−８μＭのブロモドメインタンパク質、１−２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯとで行った。SYPROオレンジ色素を１：５００の希釈割合で添加した。化合物の濃度は１.６−１００μＭの範囲にあった。アンフォールディング反応は、まず、装置を２５℃で２.４秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に６０秒間の平衡状態を設けて２５℃から９５℃まで０.５℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPROオレンジ色素用の励起および発光フィルターを、４５０−４９０ｎｍの励起範囲で、および５６０−５８０ｎｍの発光範囲でＦＲＥＴにセットした。二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、ＤＭＳＯを含むが、リガンドを含まないタンパク質を含有する標準ウェルと、化合物を含むタンパク質を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。

【1026】

サーマル・シフト・アッセイは、リガンドの有無で得られるタンパク質のアンフォールディングの転移温度における変化を比較する、生物物理学的技法（１）である。典型的には、蛍光色素を用いて、タンパク質を加熱した際のタンパク質のアンフォールディングをモニターする。アンフォールディング工程の間に、タンパク質の疎水領域が露出し、結果として色素との結合が増加し、蛍光強度が増大する。タンパク質のアンフォールディング転移の中点はＴｍと定義される。タンパク質と結合するリガンドはタンパク質の熱安定性を増大させ、かくしてリガンド濃度およびその結合アフィニティの両方に比例して、Ｔｍを大きくする。

【1027】

１． M.W.Pantoliano、E.C.Petrella、J.D.Kwasnoski、V.S.Lobanov、J.Myslik、E.Graf、T.Carver、E.Asel、B.A.Springer、P.Lane、F.R.Salemme、創薬のための一般戦略としての高密度な小型熱シフトアッセイ（High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.）J.Biomol.Screen 6（2001）429-440
２． M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、サーモフローの普遍的スクリーニング方法および適用（Universal screening methods and application of ThermoFluor.）J.Biomol.Screen 11（2006）854-863

【1028】

ＭＹＣ ＨＣＳアッセイ
腫瘍細胞を１０％ＦＢＳを補足した完全ＲＰＭＩ成長培地（Gibco、１１８７５−０８５）にて採取し、３８４ウェルの底部が黒色透明のＰＤＬ細胞培養プレートに、３０μｌの培地中に１０,０００細胞／ウェルの濃度で置いた。３７℃で４時間化合物での処理に付した後、細胞を４％ホルムアルデヒド中に室温で３０分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄およびブロッキングに付した後、該プレートを次に抗−ｍｙｃ一次抗体１：１０００（Cell Signaling Technology、５６０５）と共に室温で一夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄およびブロッキングに付し、その後で二次抗体Ａｌｅｘａ４８８ヤギ−抗ウサギ１：２０００（Invitrogen、Ａ１１０３４）を室温にて暗室で１時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで１０ｘの対物レンズを用いてスキャンした。

【1029】

ＭＴＳ細胞増殖アッセイ
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の３８４ウェルのマトリックスプレートに、特定の播種密度にて４０μｌ／ウェルで置き、アッセイする前に５％ＣＯ_２中、３７℃で一夜インキュベートした。翌日、１セットの細胞プレート（Ｔ０プレート）を用いて時間ゼロでの細胞密度を測定し、３−（４,５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit（Promega、Ｇ５４４０）から由来）をＴ０プレートに４μｌ／ウェルで添加し、つづいて５％ＣＯ_２中、３７℃で３時間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度をEnvisionリーダー（Perkin Elmer、Boston、MA）を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート（Ｔ７２プレート）を化合物を用いて５％ＣＯ_２中、３７℃で処理した。７２時間後に、４μｌのＭＴＳ試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを５％ＣＯ_２中、３７℃で３時間さらにインキュベートし、Ａ４９０での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。

【1030】

マウスにおけるヒト腫瘍異種移植体実験
げっ歯類はすべて、ジャクソン・ラボラトリー（Jackson Laboratory）（Bar Harbor, Maine）より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。すべてのマウスを腫瘍増殖および薬物の効能試験に用いる前に、それらは約１週間隔離された。マウスには食べ物および水を自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブ・ファーマシューティカル・リサーチ・インスティテュートの動物ケアプログラムはアメリカン・アソシエーション・フォア・アクレディエーション・オブ・ラボラトリー・アニマル・ケア（American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care）（ＡＡＡＬＡＣ）により正式に認定されている。実験はすべてブリストル−マイヤー・スクイーブ（ＢＭＳ）の動物試験方法および指針に従ってなされた。

【1031】

腫瘍異種移植体はＮＳＧ（ＮＯＤｓｃｉｄＩＬ２受容体ガンマ鎖ノックアウト）マウス（ジャクソン・ラボラトリー）にて皮下的（ＳＣ）に増殖させて維持された。ドナーマウスより得られる腫瘍断片を用いて、腫瘍を皮下移植体として増殖させた。

【1032】

前臨床的化学療法実験
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に１３−ゲージのトロカールを用いて２つの腫瘍断片のバイラテラル皮下移植体（約２０ｍｇ）を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ（範囲外の腫瘍を排除する）、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き、１０−１２の腫瘍で構成される、６−８匹のマウスからなった。各動物は個々の体重に基づいて処理された。処理動物を処理関連の毒性／死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重（Ｗｔ_１）を測定し、ついで最終処理の投与を行った後に（Ｗｔ_２）を再び測定した。体重差（Ｗｔ_２−Ｗｔ_１）は処理関連の毒性の程度を提供する。

【1033】

腫瘍応答は、腫瘍の型に応じて、腫瘍が所定の「標的とする」大きさ、０.５ｇまたは１ｇに達するまで、キャリパーを用いて腫瘍の大きさを週に２回測定することで決定された。腫瘍の重さ（ｍｇ）は次式：
腫瘍の重さ＝（長さｘ幅^２）÷２
より概算された。

【1034】

腫瘍応答の基準は腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）で表される。腫瘍増殖遅延は、処理腫瘍（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した際の違いとして規定される。このために、一群の腫瘍の重さは、腫瘍の中間の重さ（ＭＴＷ）として表される。

【1035】

腫瘍増殖阻害は、次式：

【数1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｃ_ｔ＝処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｃ_０＝処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔ_ｔ＝処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
Ｔ_０＝処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する］
に従って計算される。

【1036】

活性は、少なくとも１の腫瘍体積倍加時間に相当する期間について５０％以上の恒久的腫瘍増殖阻害（すなわち、ＴＧＩ＞５０％）を達成するものとして定義され、薬物処理は少なくとも２の腫瘍体積倍加時間に相当する期間についてのものでなければならない。

【1037】

腫瘍応答はまた、腫瘍増殖遅延で表され、対数殺細胞（ＬＣＫ値）として表され；それは処理腫瘍細胞（Ｔ）が所定の標的とする大きさに達するのに要する時間（日数）を、対照群（Ｃ）の時間と比較した時の違いとして規定された。

【1038】

可能なら、抗腫瘍活性を、過剰な毒性（すなわち、二匹以上の死亡）が生じるレベルの真下にある用量レベルと規定される、最大耐量（ＭＴＤ）に至るまでの一連の用量レベルで測定した。死亡した場合、その死亡日を記録した。腫瘍が標的とする大きさに達する前に死亡する処理マウスは薬物毒性に由来して死亡したとみなされた。対照となるマウスで、標的となる大きさに達する前の腫瘍で死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により２匹以上が死亡した処理群は過剰な毒性処理があったと考えられ、そのデータは化合物の抗腫瘍活性を評価するのに含めなかった。

【1039】

治療薬耐性に影響を及ぼす可能性のある薬物毒性の相互作用は併用化学療法試験における重要な検討事項である。併用療法の結果の判断は、単一薬剤と、比較できる程度の耐性用量の併用薬剤との対比において、可能性として最高の応答である抗腫瘍活性を比較することに基づくものでなければならない。したがって、治療での相乗効果は、単独療法の耐性用量で達成される最適効果を越える、併用した薬剤の耐容性を示す治療方法で達成される治療効果として定義された。データの統計的評価をゲハン（Gehan）の一般化ウィルコクソン試験を用いて行った。統計的有意性はＰ＜０.０５で示された。

【1040】

薬物投与
ＢＥＴ阻害剤をげっ歯類に投与するのに、化合物を９０％ＰＥＧ３００／１０％ＴＰＧＳ／１０％エタノールに溶かした。ＢＥＴ阻害剤は、典型的には、ＱＤｘ７またはＱＤｘ１０（５デイ−オン−２デイ−オフ）の投与計画で経口的に投与されたが、他の投与計画も評価され、効果的であることが明らかにされた。

【1041】

以下に示される活性データは上記のＦＲＥＴアッセイの１つの使用に基づくものである。ＩＣ_５０が１５００ｎＭよりも小さな化合物が（＋）で示され、ＩＣ_５０が１０ｎＭよりも小さな化合物が（＋＋）で示され、ＩＣ_５０が１ｎＭよりも小さな化合物が（＋＋＋）で示される。

【1042】

【表11】

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【表12】

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【表13】

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【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

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【表18】

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【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【表20】

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ＮＡ＝入手できず

【1043】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]