特許 6843888 リジルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6843888

(24)【登録日】2021年2月26日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】リジルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/14 20060101AFI20210308BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20210308BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210308BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20210308BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210308BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210308BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/14CSP

   A61P43/00 111

   A61P1/16

   A61P3/06

   A61P29/00

   A61P31/14

   A61P13/12

   A61P13/10

   A61P13/02

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P9/10 101

   A61P11/00

   A61P27/02

   A61P17/00

   A61P17/02

   A61P1/04

   A61P35/00

   A61K45/00

   A61K31/4045

   C07D471/04 104Z

   A61K31/437

   C07D403/04

   A61K31/41

   C07D401/04

   A61K31/4439

   C07D413/04

   A61K31/4245

   A61K31/506

   C07D407/04

【請求項の数】13

【全頁数】215

(21)【出願番号】特願2018-561293(P2018-561293)

(86)(22)【出願日】2017年2月10日

(65)【公表番号】特表2019-504898(P2019-504898A)

(43)【公表日】2019年2月21日

(86)【国際出願番号】AU2017000039

(87)【国際公開番号】WO2017136870

(87)【国際公開日】20170817

【審査請求日】2020年2月7日

(31)【優先権主張番号】2016900478

(32)【優先日】2016年2月12日

(33)【優先権主張国】AU

(31)【優先権主張番号】2016902593

(32)【優先日】2016年7月1日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】518288073

【氏名又は名称】ファーマクシス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(74)【代理人】

【識別番号】100131392

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽 武司

(72)【発明者】

【氏名】フィンドレー，アリソン ドロシー

(72)【発明者】

【氏名】ターナー，クレイグ イヴァン

(72)【発明者】

【氏名】デオダール，マンダル

(72)【発明者】

【氏名】フット，ジョナサン スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】ジャロリメック，ウルフギャング

(72)【発明者】

【氏名】ヂョウ，ウェンビン

(72)【発明者】

【氏名】ロバートソン，アラン ダンカン

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０４４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５２１１６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０３１０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２１４２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２９３９３６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物であって：

【化1】

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式中、
ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
ｄは、ＮまたはＣＲ^６であり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２個はＮであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールから
なる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物もしくは互変異性体。

【請求項2】

式Ｉａの化合物であって：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉａの化合物；または
式Ｉｂの化合物であって：

【化3】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０
および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｂの化合物；または
式Ｉｃの化合物であって：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アル
キル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｃの化合物；または
式Ｉｄの化合物であって：

【化5】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｄの化合物；または
式Ｉｅの化合物であって：

【化6】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−
７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｅの化合物；または
式Ｉｆの化合物であって：

【化7】

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Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｆの化合物；または
式Ｉｇの化合物であって：

【化8】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される、式Ｉｇの化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^２は、フェニル

【化9】

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からなる群から選択され、各Ｒ^２は、任意により、１つ以上のＲ^１２によって置換される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ_１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-17】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項7】

ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３もしくはＬＯＸＬ４のいずれか１つのアミンオキシダーゼ活性を阻害するための、またはＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３またはＬＯＸＬ４タンパク質のいずれか１つに関連する状態を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記状態が肝障害である、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記肝障害が、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝炎またはメタボリックシンドロームなどの疾患に関連する脂肪肝疾患；Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性線維症による肝損傷、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、組成物。

【請求項9】

前記状態が腎障害である、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記腎障害が、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症（ｒｅｎａｌ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、急性腎障害、慢性腎臓病、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症および糸球体腎炎からなる群から選択される、組成物。

【請求項10】

前記状態が心臓血管疾患である、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される、組成物。

【請求項11】

前記状態が線維症である、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症、眼の線維症、ペイロニー病および強皮症、または呼吸器系疾患、異常な創傷治癒および修復、手術後の手術、心停止関連線維症、繊維性物質の過剰または異常な沈着が、クローン病および炎症性腸疾患などの疾患に関連しているすべての状態からなる群から選択される、組成物。

【請求項12】

前記状態が癌または血管新生である、請求項７に記載の医薬組成物であって、
前記癌が、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵癌；前立腺癌；卵巣癌；肝管癌および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；グリオーマ、グリア芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および脳の他の腫瘍；骨髄線維症、腎癌；頭頚部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；胃腸管、乳房および他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、ＰＡＳＨ（ｐｓｅｕｄｏａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ ｓｔｒｏｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管形成腺腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン細胞腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等の間葉系腫瘍からなる群から選択される、組成物。

【請求項13】

第２の治療剤をさらに含む、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記第２の治療剤が、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維化剤、抗血管新生剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における種々の適応症、例えば線維症、癌および／または血管新生の治療に有用である。さらに、本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにその様々な使用に関する。

【背景技術】

【0002】

５つの密接に関連する酵素ファミリーは、線維性疾患および転移性癌に関連している。この酵素は、記載されている最初のファミリーメンバーであるリジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、ならびに４つの密接に関連する酵素、ＬＯＸＬ様１（ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４である（Ｋａｇａｎ Ｈ．Ｍ． ａｎｄ Ｌｉ Ｗ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２００３；８８：６６０−６７２）。リジルオキシダーゼアイソザイムは、コラーゲンとエラスチンとの共有結合架橋を開始させる銅依存性アミンオキシダーゼである。リジルオキシダーゼアイソザイムの主な機能は、隣接する残基と自然に反応するアルデヒドに対するリジンおよびヒドロキシリジンアミノ酸側鎖の酸化的脱アミノ化により、コラーゲンおよびエラスチンの架橋を促進することである。得られた架橋鎖は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の安定性に寄与する。リジルオキシダーゼ活性は、骨格系、肺系および心血管系等の結合組織の引っ張り特性および弾性特性を維持するために不可欠である。ＬＯＸの生合成はよく理解されている。タンパク質は、細胞外環境に分泌される５０ｋＤａのプロ酵素を生じる一連の翻訳後修飾を受けるプレプロＬＯＸとして合成される。ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１については、骨形成タンパク質−１（ＢＭＰ１）および他のプロコラーゲンＣ−プロテイナーゼによりタンパク質が分解することにより、成熟した活性型が放出される。ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４は、スカベンジャー受容体システインに富むタンパク質ドメインを含み、活性型として直接分泌される。

【0003】

リジルオキシダーゼアイソザイムは、触媒補因子の性質によって説明されるフラビン依存性および銅依存性オキシダーゼを含む、より大きな群のアミンオキシダーゼに属する。フラビン依存性酵素としては、モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）、ＭＡＯ−Ｂ、ポリアミンオキシダーゼおよびリジンデメチラーゼ（ＬＳＤ１）が挙げられ、銅依存性酵素としては、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（血管接着タンパク質−１、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、レチナールアミンオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼおよびリジルオキシダーゼアイソザイムが挙げられる。銅依存性アミンオキシダーゼは、酵素ごとにわずかに異なる第２の補因子を有する。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１では、この補因子は酸化チロシン残基（ＴＰＱ、酸化されてキノンになる）であるのに対し、リジルオキシダーゼアイソザイムでは、ＴＰＱは（ＬＴＱを形成するために）隣接するリジン残基を付加することによってさらに処理されている。Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｌｉ， Ｗ．，、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ， ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ２００３；８８：６６０−６７２を参照されたい。

【0004】

リジルオキシダーゼアイソザイムは、異なるインビボ発現パターンを呈することから、特定のアイソザイムは特定の生物学的役割を果たすと考えられている。ＬＯＸの触媒活性
形態は、細胞質ゾルおよび核内コンパートメントにおいて同定されており、これは、細胞恒常性において定義されていないＬＯＸの役割が存在することを示唆している。これらの役割を定義するための重要な研究が現在進行中である。ＬＯＸ自体は、例えば、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、細胞移動、接着、形質転換および遺伝子調節において主要な役割を果たす。異なるパターンのＬＯＸ発現／活性は、線維性疾患、アルツハイマー病および他の神経変性プロセス、ならびに腫瘍の進行および転移等、異なる病理学的プロセスに関連している。例えば、Ｗｏｚｎｉｃｋ， Ａ．Ｒら、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ ２００５；１８９：２９７−３０１を参照されたい）。ＬＯＸＬ２の触媒活性形態もまた核内に見出され（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１３；２８８：３００００−３０００８）、また、ヒストンＨ３中のリジン４を脱アミノ化することができる（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ２０１２ ４６：３６９−３７６）。

【0005】

損傷後の死んだまたは損傷した細胞と結合組織との指向置換は、全進化を通じて保存される生存機構を表しており、また置換は、この外傷性損傷、感染または疾患後に重要な役割を果たすヒトにおいて最も顕著であると考えられる。進行した瘢痕化は、罹患した器官の一部または全部に機能障害を引き起こす、より慢性の傷害、および／または傷害が繰り返された後に起こり得る。慢性感染、アルコールおよび他の毒素への慢性的な曝露、自己免疫およびアレルギー反応、または放射線療法および化学療法等の様々な原因が、すべて線維症につながるおそれがある。したがって、この病理学的過程は、身体のほとんどすべての器官または組織において生じ得、典型的には、この過程は、炎症、組織破壊および修復が同時に起き、数週間または数ヶ月間持続する状況から生じる。この設定では、線維症は肺、肝臓、皮膚および腎臓に最も頻繁に影響を与える。

【0006】

肝線維症は、血色素症、ウィルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞、毒素への曝露および代謝障害の合併症として生じる。肝線維症は、正常な肝臓内とは質的に区別され得る細胞外マトリックスの蓄積を特徴とする。この線維症は、肝硬変、肝不全、癌および最終的には死に進行することがある。これは、Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ-Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ１９９４；１９０：９１０-９１９．で検討されている。

【0007】

線維性組織は、高血圧、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の結果として、心臓および血管に蓄積するおそれがあり、細胞外マトリックスの蓄積または線維性沈着が脈管構造の硬化および心臓組織自体の硬化をもたらす。Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１０；２９９：Ｈ１-Ｈ９．を参照されたい。

【0008】

線維症と増加したリジルオキシダーゼ活性との間の強い関連性は、例えば、以下において実証されている：ラットにおける実験的肝線維症（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｈ．ａｎｄ Ａｃｑｕｉａｒ，Ｊ．Ｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７８；７５：２９４５−２９４９）、肺線維症モデル（Ｃｏｕｎｔｓ，Ｄ．Ｆ．，ら、Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ-ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９８１；２１９：６７５−６７８）、動脈線維硬化（Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｗ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａｏｒｔｉｃ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄｉｅｔ-ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｒａｂｂｉｔ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９８１；１：２８７−２９１．）、真皮線維化（Ｃｈａｎｏｋｉ，Ｍ．，ら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ｗｉｔｈ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９５；１３３：７１０−７１５）、およびラットのアドリアマイシン誘発性腎線維症（Ｄｉ Ｄｏｎａｔｏ，Ａ．，ら、Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｎｅｐｈｒｏｎ １９９７；７６：１９２−２００）。ヒト疾患のこれらの実験モデルのうちＣＣｌ_４誘導肝線維症のラットモデルにおいて、酵素活性の最も顕著な増加が見られる。これらの研究では、健康な肝臓において低レベルの酵素活性は、線維性肝臓において１５〜３０倍増加した。リジルオキシダーゼアイソザイムブロッカーにより、線維症が一様に強力な阻害を受ける理由は、架橋活性が不足することで、コラーゲンがマトリックスメタロプロテイナーゼに対して感受性があるようになり、分解を引き起こすためである。したがって、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤による治療によって、いかなるタイプの線維症も逆転することになる。ヒトにおいては、血漿中で測定されたリジルオキシダーゼの活性と肝線維症の進行との間にも有意な関連がある。リジルオキシダーゼ活性レベルは、健康な対象の血清では通常無視できるが、慢性活動性肝炎においては有意に上昇し、かつ肝硬変においてはさらに有意に上昇することから、リジルオキシダーゼは内部線維症のマーカーの役割をする可能性がある。

【0009】

ＢＡＰＮ（β−アミノプロピオニトリル）は、広く使用されている、非選択的リジルオキシダーゼ阻害剤である。１９６０年代以降、ＢＡＰＮは、動物研究（主にラット、マウス、ハムスター）で使用されており、様々なモデル（例えば、ＣＣｌ_４、ブレオマイシン、石英）および組織（例えば、肝、肺および真皮）において、コラーゲン含量の低減に有効であった。Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．およびＬｉ，Ｗ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎｓｉｄｅ ａｎｄ ｏｕｔｓｉｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ２００３；８８：６６０−６７２を参照されたい。

【0010】

リジルオキシダーゼアイソザイムは、線維症を引き起こす２つの最も顕著な成長因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）およびＴＧＦ−βによって高度に調節される（Ｈａｌｂｅｒｇら、Ｈｙｐｏｘｉａ-ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １α ｉｎ
ｄｕｃｅｓ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ
ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００９；２９：４４６７−４４８３）。コラーゲン架橋はあらゆるタイプの線維症で生じるために、リジルオキシダーゼアイソザイム阻害剤は、特発性肺線維症、強皮症、腎線維症または肝線維症に使用され得る。リジルオキシダーゼアイソザイムは、創傷治癒および線維症の間のエラスチンおよびコラーゲンの架橋に関与するだけでなく、細胞運動およびシグナル伝達を調節する。その細胞内および核内機能は遺伝子調節に関連しており、腫瘍形成および腫瘍進行をもたらすことがある（Ｓｉｄｄｉｋｉｕｚｚａｍａｎ，Ｇｒａｃｅ，Ｖ．ＭおよびＧｕｒｕｖａｙｏｏｒａｐｐａｎ，Ｃ．，Ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｆｌａｍｍａｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１；１９：１１７−１２９）。腫瘍組織および癌細胞株におけるリジルオキシダーゼアイソザイムのダウンレギュレーションおよびアップレギュレーションの両方が記載されており、転移プロモーター遺伝子および腫瘍抑制遺伝子としてのリジルオキシダーゼアイソザイムおよびＬＯＸプロペプチドの二重の役割を示唆している。

【0011】

今日まで、リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の増加が、乳癌、ＣＮＳ癌細胞株、頭頸部扁平上皮細胞、前立腺、明細胞腎細胞癌および肺癌、ならびに黒色腫および骨肉腫細胞株において観察されている。胸部、頭頸部扁平上皮細胞、前立腺および明細胞腎細胞癌においては、リジルオキシダーゼアイソザイムの発現と腫瘍の進行との間において、統計的に有意な臨床相関が観察されている。腫瘍の進行におけるリジルオキシダーゼアイソザイムの役割は、インビトロ遊走／浸潤モデル、ならびにインビボ腫瘍形成および転移マウスモデルを用いて、乳癌において最も広く研究されている。低酸素症患者では、リジルオキシダーゼアイソザイムの発現が増加しており、この発現は、陰性エストロゲン受容体状態（ＥＲ−）と関連し、ＥＲ−患者、およびアジュバント全身治療を受けていないリンパ節転移陰性患者では、全生存率が低下し、およびＥＲ−患者およびリンパ節転移陰性患者では、無再発生存率がより短くなることが見出された。リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡは、浸潤性および転移性細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｓ５７８Ｔ）、ならびに、原発癌組織と比較してより攻撃的な乳癌細胞株および遠隔転移組織において、アップレギュレーションがなされることが実証された。

【0012】

頭頸部扁平上皮癌では、低酸素症のマーカーであるＣＡ−ＩＸと関連して、リジルオキシダーゼアイソザイム発現の増加が癌特異的生存率の低下、全生存率の低下および転移のない生存率の低下と関連していた。口腔扁平上皮癌では、リジルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡ発現は正常粘膜に比べてアップレギュレートされていた。

【0013】

神経膠腫の遺伝子発現プロファイリングにより、侵襲の指標となる分子シグネチャーの一部として過剰発現し、不良である患者の生存と強く相関する高悪性度腫瘍に関連するリジルオキシダーゼアイソザイムが同定された。リジルオキシダーゼアイソザイムタンパク質の発現は、グリア芽細胞腫および星細胞腫組織、および浸潤性Ｕ３４３およびＵ２５１培養星細胞腫細胞において増加した。

【0014】

組織において、リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡは、良性前立腺肥大と比較して、前立腺癌においてアップレギュレートされ、グリーソンスコアと相関しており、高グレードであること、および再発までの時間が短いことの両方に関連していた（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．Ｄ．，ら、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｇｌｅａｓｏｎ ｓｃｏｒｅ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２００８；２０：１５６１−１５６７）。

【0015】

リジルオキシダーゼアイソザイムｍＲＮＡ発現のアップレギュレーションは、腎細胞癌（ＲＣＣ）細胞株および組織で検出された。透明な細胞ＲＣＣはまた、リジルオキシダーゼアイソザイムのアップレギュレーションを実証していた。実際に、ＬＯＸの過剰発現は、混合させた透明かつ顆粒状であり、顆粒状、オキシフィル、管状乳頭状および嫌色素性の混合ＲＣＣ／オンコサイトーマ（ｏｎｔｏｃｙｔｏｍａ）と比較して、明細胞ＲＣＣにおいて優先的に出現した。明細胞ＲＣＣにおいて、喫煙は、ＬＯＸ遺伝子が局在化している染色体５ｑ２３．１での対立遺伝子の不均衡と関連しており、遺伝子の重複を伴い得る。

【0016】

ＳｉＨａ子宮頸癌細胞は、低酸素／無酸素状態下でインビトロでの浸潤の増加を示した。この増加は、ＢＡＰＮならびにＬＯＸアンチセンスオリゴ、ＬＯＸ抗体、ＬＯＸｓｈＲＮＡまたは細胞外銅キレート化剤を用いた処置により、細胞外触媒活性リジルオキシダーゼ活性を阻害することによって抑制された。

【0017】

科学文献および特許文献には、線維症および癌転移の動物モデルにおいて治療効果を有するリジルオキシダーゼアイソザイムの小分子阻害剤、ならびにＬＯＸおよびＬＯＸＬ２の抗体が記載されている。いくつかの既知のＭＡＯ阻害剤も、リジルオキシダーゼアイソザイムを阻害することが報告されている（例えば、以下に例解するＭＡＯ−Ｂ阻害剤モフェギリン）。この阻害剤は、ＭＡＯ阻害剤のハロアリルアミンファミリーのメンバーであり、モフェギリン中のハロゲンはフッ素である。フルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許明細書第４，４５４，１５８号に記載されている。フルオロアリルアミンおよびクロロアリルアミン、例えばリジルオキシダーゼの阻害剤としてＭＤＬ７２２７４（以下に例解する）を請求する特許が存在する（米国特許明細書第４，９４３，５９３号、同第４，９６５，２８８号、同第５，０２１，４５６号、同第５，０５９，７１４号、同第５，１８２，２９７号、同第５，２５２，６０８号）。これらの特許に請求されている化合物の多くは、強力なＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤であることも報告されている。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

さらなるフルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許明細書第４，６９９，９２８号に記載されている。モフェギリンに構造的に関連する他の例は、国際出願第ＷＯ２００７／１２０５２８号に見出すことができる。

【0019】

国際出願第ＷＯ２００９／０６６１５２号は、炎症性疾患等、様々な適応症の治療として有用なＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤である３−置換３−ハロアリルアミンのファミリーを開示している。これらの文献のいずれも、本発明による式（Ｉ）のフルオロアリルアミン化合物を具体的に開示していない。

【0020】

ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２に対する抗体は、診断および治療用途への方法とともに、米国特許第２００９／００５３２２４号に開示されている。抗ＬＯＸ抗体および抗ＬＯＸＬ２抗体は、線維性状態、血管新生等の状態を同定および治療するために、または上皮細胞状態から間葉細胞状態への移行を防止するために使用され得る（米国特許第２０１１／００４４９０７号）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

本発明は、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）および他のリジルオキシダーゼアイソザイムを阻害する置換フルオロアリルアミン化合物を提供する。驚くべきことに、これまで記述された３−置換−３−フルオロアリルアミン構造の改変は、ヒトＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムの強力な阻害剤である新規化合物の発見につながった。さらに、これらの新規化合物のあるものは、アミンオキシダーゼファミリーの他の酵素に関して特定のＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムも選択的に阻害する。

【0022】

本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物であって、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
ｄは、ＮまたはＣＲ^６あり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２はＮであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ
以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

【0023】

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0024】

本発明の第３の態様は、それを必要とする対象におけるＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の第１の態様による有効量の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第２の態様による医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0025】

本発明の第４の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または本発明の第２の態様による医薬組成物を投与することを含む。

【0026】

本発明の第５の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療するための医薬品を製造するための、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0027】

本発明の第６の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する際に使用するための、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

【0028】

本発明の方法および使用の一実施形態では、状態は、肝障害、腎障害、心血管疾患、線維症、癌および血管新生から選択される。

【0029】

本明細書では、肝疾患、腎疾患、心血管疾患、癌、線維症、血管新生および炎症の治療に使用される追加の治療剤を同時投与することをさらに含む併用療法が企図される。

【0030】

定義
以下は、本発明の説明の理解に役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義として意図されており、本発明の範囲をこれらの用語のみに限定するものではなく、以下の説明をよりよく理解するために提示される。

【0031】

文脈が別のように、または特に反対のことを述べる必要がない限り、本明細書において単数の整数、ステップまたは要素として列挙される本発明の整数、ステップまたは要素は、列挙された整数、ステップまたは要素の単数形および複数形の両方を明確に包含する。

【0032】

本明細書全体を通して、文脈が別途必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、記載されたステップ、もしくは要素、もしくは整数、またはステップ、もしくは要素、もしくは整数のグループを含むが、任意の他のステップ、もしくは要素もしくは整数、または、要素もしくは整数のグループを除外するものではないことを意味することは理解されるであろう。したがって、本明細書の文脈において、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「主に含むが、しかし必ずしも必要ではない」ことを意味する。

【0033】

当業者であれば、本明細書に記載された本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および修飾を受け易いことを理解するであろう。本発明は、このような全ての変形および修正を含むことが理解されているものとする。本発明はまた、本明細書中で個別にもしくは集合的に参照するまたは示すステップ、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびに任意のおよび全ての組合せ、またはこれらのステップもしくは特徴のいずれか２つ以上を含む。

【0034】

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」には、その意味において、１〜６個の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子）を有する１価の（「アルキル」）および２価の（「アルキレン」）直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を含む。直鎖または分枝鎖アルキル基は、任意の利用可能な点で結合して、安定な化合物を生成する。例えば、用語アルキルとしては、これらに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。

【0035】

本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、直鎖または分枝鎖アルキルオキシ（すなわち、Ｏ−アルキル）基を指し、アルキルは上で定義したとおりである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。

【0036】

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、その意味において、１価の（「シクロアルキル」）および２価の（「シクロアルキレン」）飽和、単環式、２環式、多環式または縮合類似体を含む。本開示の文脈において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有してもよい。本開示の文脈において、シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキル縮合類似体は、結合点が非芳香族部分上にあるアリールまたはヘテロアリール基に縮合した単環式環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンチル等が挙げられる。

【0037】

本明細書で使用されるとき、用語「アリール」または「アリーレン」等の変形は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）単一の、多核、コンジュゲートおよび縮合類似体を指す。アリールの縮合類似体は、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を意味する。アリールおよびその縮合類似体の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾ
フラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。「置換アリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基により独立して置換されたアリールである。

【0038】

本明細書で使用されるとき、用語「アルキルアリール」は、その意味において、二価、飽和、直鎖または分枝鎖アルキレン基に結合した、一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）、単一の、多核、コンジュゲート、ならびに縮合芳香族炭化水素基を含む。アルキルアリール基の例としては、ベンジルが挙げられる。

【0039】

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族基」または「ヘテロアリーレン」等の変形としては、その意味において、５〜１０個の原子を有する、一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）、単一の、多核、コンジュゲートおよび縮合複素芳香族基が挙げられ、１〜４個の環原子、または１〜２個の環原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニル、第三環窒素のＮ−オキシド等の酸化ＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は、ヘテロアリール環構造の結合点であり、これにより、安定な化合物が生成されるようになる。ヘテロ芳香族基は、Ｃ_５−８ヘテロ芳香族であってもよい。ヘテロアリールの縮合類似体は、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基およびその縮合類似体の例としては、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２，２’−ビピリジル、フェナントロリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル等が挙げられる。「窒素含有ヘテロアリール」は、任意のヘテロ原子がＮであるヘテロアリールを指す。「置換ヘテロアリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の置換基により独立して置換されたヘテロアリールである。

【0040】

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」等の変形は、その意味において、１価の（「ヘテロシクリル」）および２価の（「ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）」）の飽和単環式、２環式、または多環式、または３〜１０個の環原子を有する縮合炭化水素基が挙げられ、１〜５個、または１〜３個の環原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、その結合点は、炭素または窒素であり得る。ヘテロシクリルの縮合類似体は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基またはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環を意味する。ヘテロシクリル基は、Ｃ_３−８ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_３−６ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、Ｃ_３−５ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基およびその縮合類似体の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。この用語はまた、芳香族でない部分的に不飽和である単環式環、例えば、窒素またはＮ−置換ウラシルを介して結合された２−または４−ピリドンを含む。

【0041】

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」または「ハロゲン化物」または「ハロ」等の変形は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

【0042】

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ−」または「ヘテログループ」等の変形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳを指す。

【0043】

一般に、「置換された」は、中に含まれている水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子への結合によって置換される、本明細書で定義されている有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基は、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、二重または三重結合など、１つ以上の結合によってヘテロ原子に置き換えられた基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換基は１つ以上の置換基によって置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、１個、２個、３個、４個、５または６個の置換基によって置換される。

【0044】

本明細書で使用されるとき、用語「任意により置換される」は、この用語が言及する基が非置換であってもよく、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ＮＯ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクロオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、ホスホノおよびホスフィニル等のリン含有基、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２から独立して選択される１つ以上の基によって置換されてもよいことを意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、ＮＯ_２、ＯＨおよびＣＮが挙げられる。特に好ましい置換基としては、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ_１−３）アルキル（例えばＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル（例えばＣ（Ｏ）ＣＨ_３）、およびＣ_１−３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３）が挙げられる。さらに好ましい任意の置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３が挙げられる。

【0045】

用語「生物学的等価体」は、原子または原子群の別の広義に類似の原子または原子群との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価的置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を創製することである。生物学的等価的置換は、生理化学または位相幾何学に基づいていてもよい。

【0046】

本発明は、すべてのジアステレオマー異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびそれらの混合物など、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体および異性体形態をその範囲内に含む。式Ｉで記述される化合物は、シスおよびトランス異性体としても知られるＥおよびＺ異性体として存在し得ることも理解される。したがって、本開示には、それぞれの場合に適切であるように、例えば、化合物のＥ、Ｚ、シス、トランス、（Ｒ）、（
Ｓ）、（Ｌ）、（Ｄ）、（＋）および／または（−）の形態を含むことを理解されたい。構造が、示された特定の立体異性を有さない場合には、任意かつすべての可能な異性体が包含されていることを理解されたい。本発明の化合物は、すべての配座異性体を包含する。本発明の化合物はまた、単一の互変異性体および互変異性体の混合物など、１つ以上の互変異性体の形態で存在してもよい。本明細書中に開示される化合物の全ての多形体および結晶形態も、本発明の範囲に含まれる。

【0047】

本発明は、その範囲内に異なる原子の同位体を含む。特定の同位体として特に指定されていない原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。したがって、本開示は、水素の重水素およびトリチウム同位体を含むと理解されるべきである。

【0048】

本出願に引用される全ての参考文献は、相互参照によりその全体が具体的に組み込まれる。そのような文書への言及は、その文書が共通の一般知識の一部を形成するか、または先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。

【0049】

本明細書の文脈において、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」等のその用語の変形には、本発明の化合物または組成物を、任意の適切な手段によって生物体または表面に接触させる、塗布する、送達させるまたは提供することが含まれる。本明細書の文脈において、用語「治療」は、疾患の状態または症状を改善し、疾患の確立を防止し、またはさもなければ、別の何らかの方法で、疾患の進行もしくは他の望ましくない症状を防止する、妨害する、遅らせる、または逆行させる任意のおよび全ての使用を指す。

【0050】

本明細書の文脈において、用語「有効量」は、その意味において、所望の効果をもたらすために本発明の化合物または組成物の、十分であり、毒性のない量を含む。従って、用語「治療的有効量」は、その意味において、所望の治療効果を提供するために本発明の化合物または組成物の十分であるが、毒性のない量を含む。必要とされる正確な量は、治療される種、性別、対象の年齢および全身状態、治療される状態の重篤度、投与される特定の剤、投与様式等の要因に応じて、対象よって異なる。したがって、正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、任意の所与の事例について、適切な「有効量」は、通常の実験のみを用いて当業者によって決定され得る。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1】肝線維症のラットモデルにおける線維症を減少させる化合物２５の能力を示す図である。

【図2】肺線維症のマウスモデルにおける線維症を減少させる化合物１２の能力を示す図である。

【図3】A〜Cは、腎線維症のマウスモデルにおいて、線維症を低減し、腎機能を改善する化合物１２の能力を示す図である。

【図4】腎線維症のマウスモデルにおける腎機能を改善する化合物１２の能力を示す図である。

【図5】心筋梗塞のマウスモデルにおける頸動脈結紮（ｃａｒｏｔｉｃ ｌｉｇａｔｉｏｎ）後の線維症を減少させる化合物２５の能力を示す図である。

【図6】ＳＴＡＭ（商標）マウスモデルにおける肝線維症を軽減させる化合物１１２の能力を示す図である。

【図7a】特発性肺線維症（ＩＰＦ）のインビトロ線維芽細胞病巣モデルにおけるコラーゲンの架橋形成を減少させる化合物１１２の能力を示す図である。

【図7b】図７ａの続き。

【発明を実施するための形態】

【0052】

本発明は、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）および他のリジルオキシダーゼアイソザイムを阻害し得る置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。特に、本発明は、インドールまたはアザインドール基を有する置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。

【0053】

特に、本発明は、式Ｉの化合物であって、

【化3】

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式中、
ａは、ＮまたはＣＲ^３であり、
ｂは、ＮまたはＣＲ^４であり、
ｃは、ＮまたはＣＲ^５であり、
ｄは、ＮまたはＣＲ^６あり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄの０〜２はＮであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３
からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。

【0054】

本発明の化合物の一実施形態では、式Ｉの化合物がインドール誘導体であるように、ａ、ｂ、ｃおよびｄのいずれもＮでなく、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、式Ｉの化合物がアザインドール誘導体であるように、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つがＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、かつｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの２つはＮである。本発明の化合物のさらなる実施形態は、はＣＲ^３であり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。本発明の化合物の別の実施形態は、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＣＲ^３であり、ｂはＮであり、ｃはＮであり、ｄはＣＲ^６である。本発明の化合物の別の実施形態では、ａはＮであり、ｂはＮであり、ｃはＣＲ^５であり、かつｄはＣＲ^６である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、ａはＮであり、ｂはＣＲ^４であり、ｃはＣＲ^５であり、ｄはＮである。

【0055】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、各Ｃ_１
−３アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−３アルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される。本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、クロロおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１はメチルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１はイソプロピルである。

【0056】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^２は、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって任意により置換されたアリールである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換されたフェニルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって置換されたヘテロアリールである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって置換されたヘテロアリールである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、フェニル

【化4】

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１，３−ベンゾジオキソリル

【化5】

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２−ピリジニル

【化6】

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３−ピリジニル

【化7】

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４−ピリジニル

【化8】

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および５−ピリミジニル

【化9】

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からなる群から選択され、各Ｒ^２は、任意により１個以上のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換されたフェニル

【化10】

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または１，３−ベンゾジオキソリル

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、２−ピリジニル

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

３−ピリジニル

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

４−ピリジニル

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

および５−ピリミジニル

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、任意により１個以上のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、２−ピリジニル

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

３−ピリジニル

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

および４−ピリジニル

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択されるヘテロアリールであり、各Ｒ^２は１個または２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、１個または２個のＲ^１２によって置換された３−ピリジニル

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０または−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１によって置換された３−ピリジニル

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３によって置換された３−ピリジニル

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0057】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^２は、１個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、１個または２個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、３個のＲ^１２によって置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２は、４個または５個のＲ^１２によって置換される。

【0058】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、シクロプロピル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾール、オキサジアゾール、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨからなる群から選択される。

【0059】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８は水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８はＣ_１−３アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^８はメチルまたはエチルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^８は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される。

【0060】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９はおよびＲ^１０は、独立して水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０はともにメチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素およびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０はメチルまたはイソプロピルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^９はメチルであり、Ｒ^１０はイソプロピルである。

【0061】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して
、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として１個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。別の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。

【0062】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１−６アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１は、メチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１１はＣ_３−７シクロアルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１１はシクロプロピルである。

【0063】

本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は、Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ_１２は−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_１１である。本発明の化合物のさらなる実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３である。本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１２は−Ｓ（Ｏ_２）^ｉＰｒである。

【0064】

１つの実施形態では、本発明はまた、式Ｉａの化合物であって、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され
、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0065】

本発明の式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチルまたは塩素であり、Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２によって任意により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換されており、Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される。

【0066】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｂの化合物であって、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよび
オキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0067】

本発明の式Ｉｂの化合物の一実施形態では、Ｒ^１は水素、メチル、塩素、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピルであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって任意により置換されたフェニルまたは３−ピリジルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換され、Ｒ^１２は、ハロゲン、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択される。

【0068】

本発明の式Ｉｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ^１は水素、メチル、塩素、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシイソプロピルであり、Ｒ^２は、１個以上のＲ^１２によって任意により置換されたフェニルまたは３−ピリジルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ^ｉＰｒからなる群から
選択され、Ｒ^１２は、塩素、−Ｓ−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ_２）Ｅｔ、−Ｓ（Ｏ_２）^ｉＰｒおよび-Ｓ（Ｏ_２）シクロプロピルから
なる群から選択される。

【0069】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｃの化合物であって、

【化24】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ
以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0070】

本発明の式Ｉｃの化合物の一実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２がＳ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３によって任意により置換されたフェニルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、独立して、水素およびメチルからなる群から選択される。

【0071】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｄの化合物であって、

【化25】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0072】

本発明の式Ｉｄの化合物の一実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はＳ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換されたフェニルであり、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は水素である。

【0073】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｅの化合物であって、

【化26】

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式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0074】

本発明の式Ｉｅの化合物の１つの実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はＳ（Ｏ_２）Ｎ（ＣＨ_３）_２によって置換されたフェニルまたは３−ピリジルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素および塩素からなる群から選択される。

【0075】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｆの化合物であって、

【化27】

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Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖また
は分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0076】

別の実施形態では、本発明はまた、式Ｉｇの化合物であって、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０および−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒ^２は、１つ以上のＲ^１２で任意により置換され；
Ｒ^３およびＲ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換されるか；
または、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じ窒素原子に結合している場合、結合して、環員として０〜２個の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意により置換され；かつ
Ｒ^１２は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１１からなる群から選択され
、各Ｃ_１−６アルキルは直鎖または分岐鎖アルキルであり、各Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−Ｏ−ＣＦ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意により置換される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0077】

本開示の文脈において、任意の１つ以上の態様または実施形態は、任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。

【0078】

本発明による例示的な化合物としては、表１に示す化合物が挙げられる：

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-22】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-23】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-24】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-25】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-26】

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【表1-27】

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【0079】

式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の方法および材料を使用して、「Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ（第３版、１９８５年，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（１９８９，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ））等の標準的な教科書を参照して、容易に調製することができる。

【0080】

式Ｉの化合物は、下記のように合成することができる。以下のスキームは、本発明の代表的な非限定的実施形態の概要を提供する。当業者であれば、異なる異性体形態を含む式Ｉの類似体も類似の出発物質から調製することができることを認識するであろう。

【0081】

スキーム１：
式Ｉで表される化合物の調製は、以下のスキーム１に記載されている。

【化29】

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【0082】

Ｐ^１は、窒素官能基を保護するために使用される官能基である。Ｐ^１の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基等の炭酸塩である。

【0083】

一般的なスキーム１において、式ＩＩによって記述された出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる。方法Ａは、式ＩＩＩによって記述されるように、この出発物質と、適切に置換された１，３−ジカルボニル化合物から誘導されたアニオンとの反応を含む。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、式ＩＩおよびＩＩＩによって記述された化合物を含む溶液を、室温で２４時間以内の間、炭酸カリウム等の塩基で処理することができる。式ＩＶによって記述された生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

【0084】

式ＩＶによって記述された化合物を式Ｖによって記述された化合物へ変換するための便
利なプロトコールは、方法Ｂであり、ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（１０：１）中１５５℃で数時間加熱することを伴う。式Ｖにより記述される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

【0085】

式Ｖによって記述された化合物を式ＶＩによって記述された化合物へ変換するための便利なプロトコールの１つは、方法Ｃであり、パラジウム炭素およびギ酸アンモニウムをメタノール中７０℃で数時間加熱することを伴う。式ＶＩによって記述された生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

【0086】

式ＶＩで記述される化合物を式ＶＩＩで記述される化合物へ変換するための便利なプロトコールの１つは、方法Ｄであり、周囲温度にて、ジクロロメタン中で１−ブロモピロリジン−２，５−ジオンと１時間反応させた後、ｉｎ ｓｉｔｕで好適な保護基を取り込むことを伴う。例えば、Ｐ^１がＢＯＣ保護基である場合、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートとの反応により所望の保護生成物が得られる。式ＶＩＩによって記述された保護生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。

【0087】

一般的なスキーム１において、方法Ｅは、スズキカップリング反応を用いて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩによって記述された化合物を組み合わせることを伴う。スズキ反応の変形は、数多く、文献に記載されている。例えば、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩによって記述された化合物を含む溶液を、窒素雰囲気下でジオキサン水溶液等の溶媒に溶解し、次いで触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、数時間還流加熱してもよい。標準的な抽出および精製方法に従って、保護された結合生成物を得ることができる。保護された化合物を式ＩＸによって記述された化合物へ変換することは、特定の保護基の除去に最も適した方法によって容易に達成される。

【0088】

方法Ｆにより記述された反応を達成するには、多くの方法があるが、１つの好都合なプロトコルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、周囲温度で約１６時間、式ＩＸおよびＸによって記述された化合物を炭酸セシウム等の塩基と反応させることを伴う。標準的な抽出および精製方法後に、式ＸＩによって記述される生成物を良好な収率および純度で得ることができる。

【0089】

式Ｉによって記述された化合物に対して、式ＸＩによって記述された化合物の脱保護のために、多くの十分に確立された化学手順が存在する（方法Ｇ）。例えば、Ｐ^１がＢＯＣ保護基である場合、式ＸＩによって記述された化合物は、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン等の溶媒中、乾燥塩化水素等の酸性試薬で処理することで、式Ｉによって記述された化合物を塩酸塩として得ることができる。一般に、遊離アミノ化合物は、取り扱いの容易さおよび化学的安定性の改善のために、酸付加塩に変換される。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。

【0091】

治療上の使用および配合
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤またはアジュバントとともに含む医薬組成物に関する。

【0092】

本発明はまた、治療、特にリジルオキシダーゼファミリーメンバーであるＬＯＸ、ＬＯ
ＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のメンバーを阻害するための、式Ｉの化合物の使用に関する。一実施形態では、本発明は、特異的リジルオキシダーゼアイソザイムの選択的阻害をもたらす。別の実施形態では、本発明は、２個、３個または４個のＬＯＸアイソザイムの同時阻害をもたらす。化合物の相対阻害効力は、種々の方法において、例えば組換えもしくは精製ヒトタンパク質、または組換えもしくは精製非ヒトタンパク質を用いたインビトロアッセイにおいて、通常のげっ歯類酵素を発現する細胞アッセイにおいて、ヒトタンパク質でトランスフェクションされた細胞アッセイにおいて、げっ歯類および他の哺乳動物種におけるインビボ試験において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害するために必要な量によって決定することができる。

【0093】

したがって、本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象におけるＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、有効量の化合物式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。

【0094】

一実施形態では、本発明は、ＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害することに関する。

【0095】

前述のように、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１−４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）を含むフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。一実施形態では、本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂおよびアミンオキシダーゼファミリーの他のメンバーに関して、リジルオキシダーゼアイソザイムファミリーのメンバーを選択的に阻害する。

【0096】

本発明はまた、線維性疾患に罹患している患者における１種以上のリジルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４）を阻害するために式Ｉによって記述された化合物を使用する方法、および線維性疾患を治療する方法を開示する。さらに、本発明は、転移性癌等の癌に罹患している患者における１種以上のリジルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４）を阻害するための式Ｉによって記述された化合物を使用するための方法、ならびに癌および転移性癌を治療するための方法を開示する。

【0097】

本発明のさらなる態様において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0098】

別の態様では、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４によって調節される状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0099】

本発明の方法の一実施形態では、状態は、線維症、癌および血管新生からなる群から選択される。

【0100】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の式Ｉのリジルオキシダーゼアイソザイムファミリーのフルオロアリルアミン阻害剤でヒト対象、ペットおよび家畜を治療することに
よって細胞外マトリックスの形成を減少させる方法を提供する。

【0101】

上記の方法は、病状が肝障害である場合に適用可能である。本明細書に記載されるように、用語「肝障害」は、肝臓に影響を及ぼすあらゆる障害、特に肝細胞の病理学的破壊、炎症、変性および／または増殖を伴うあらゆる急性または慢性の肝疾患を含む。特に、肝障害は、肝線維症、肝硬変、または正常な血漿レベルと比較して、肝細胞傷害、変化または壊死のいくつかのマーカーの血漿中レベルが上昇する任意の他の肝疾患である。肝臓の活性および状況に関連するこれらの生化学マーカーは、文献に開示されているもの、特に、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、サイトケラチン−１８（ＣＫ−１８）、またはレジスチンから選択することができる。特定の実施形態では、肝疾患は脂肪肝疾患であり、これは肝生検によって確認することができることから、これらのマーカーのうちの１つ以上が上昇することは、肝臓における脂肪症に多少関連している。脂肪肝疾患の非網羅的なリストには、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肝炎またはメタボリックシンドローム（肥満、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症など））等の障害に関連する脂肪肝疾患が含まれる。一実施形態では、肝障害は、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、Ｃ型肝炎感染、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性線維症による肝損傷、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される。

【0102】

上記の方法は、病状が腎障害である場合に適用可能である。一実施形態では、腎障害は、腎線維症（ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、腎線維症（ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、急性腎障害、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、膀胱尿管逆流症、尿細管間質腎線維症および糸球体腎炎からなる群から選択される。

【0103】

上記の方法は、状態が心臓血管疾患である場合に適用可能である。一実施形態では、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症からなる群から選択される。

【0104】

上記の方法は、状態が線維症である場合に適用可能である。本明細書で用いられる「線維症」は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、眼線維症、ペイロニー病、瘢痕、ならびに過剰な線維化がクローン病および炎症性腸疾患等の疾患病理に寄与する他の疾患等の疾患が挙げられる。

【0105】

一実施形態では、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発線維症および強皮症からなる群から選択されるか、または呼吸器疾患、異常創傷治癒および修復、術後手術、心停止、および線維性物質の過剰または異常な沈着が疾患と関連しているすべての状態に関連している。別の実施形態では、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心筋線維症および強皮症からなる群から選択される。

【0106】

一実施形態では、腎線維症としては、これらに限定されないが、糖尿病性腎症、膀胱尿管性逆流、尿細管間質性腎線維症、限局性分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎等の糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）または糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、およびメサンギウム毛細管糸球体腎炎が挙げられる。一実施形態では、肝線維症は肝硬変をもたらし、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変および自己免疫性肝炎が
挙げられる。

【0107】

状態が癌である場合に、上記の方法も適用可能である。一実施形態では、癌は、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵癌；前立腺癌；卵巣癌；肝管癌および胆管癌；食道癌；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮癌；グリオーマ、グリア芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および脳の他の腫瘍；腎癌；骨髄線維症、頭頚部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌；胃腸管、乳房および他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、ＰＡＳＨ（ｐｓｅｕｄｏａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓ ｓｔｒｏｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、筋繊維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫、脂肪腫、血管形成腺腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン細胞腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等の間葉系腫瘍からなる群から選択される。

【0108】

一実施形態では、癌は、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、脳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺癌、口腔癌、子宮頸癌および腫瘍転移からなる群から選択される。

【0109】

一実施形態では、肺癌としては、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、気管支肺胞癌、非小細胞癌、小細胞癌および中皮腫が挙げられる。一実施形態では、乳癌としては、乳管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、および粘液癌が挙げられる。一実施形態では、結腸直腸癌としては、結腸癌および直腸癌が挙げられる。一実施形態では、膵癌としては、膵腺癌、膵島細胞癌および神経内分泌腫瘍が挙げられる。

【0110】

一実施形態では、卵巣癌としては、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍および粘液性嚢胞腺腫、および性索間質腫瘍等の卵巣上皮癌または表面上皮間質腫瘍が挙げられる。一実施形態では、肝癌および胆管癌としては、肝細胞癌、胆管癌および血管腫が挙げられる。一実施形態では、食道癌としては、食道腺癌および扁平上皮癌が挙げられる。一実施形態では、子宮癌としては、子宮内膜腺癌、子宮乳頭漿液癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫および混合ミューラー腫瘍が挙げられる。一実施形態では、腎癌としては、腎細胞癌、明細胞癌およびウィルムス腫瘍が挙げられる。一実施形態では、頭頸部癌としては、扁平上皮細胞癌が挙げられる。一実施形態では、胃癌としては、胃腺癌および消化管間質腫瘍が挙げられる。

【0111】

一実施形態では、癌は、結腸癌、卵巣癌、肺癌、食道癌、乳癌および前立腺癌からなる群から選択される。

【0112】

上記の方法は、その状態が血管新生である場合に適用可能である。

【0113】

本発明の方法の一実施形態では、対象は、ヒト、ペットおよび家畜からなる群から選択される。本発明の方法の別の実施形態では、対象はヒトである。

【0114】

本発明のさらなる態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４タンパク質に関連する状態を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0115】

本発明の別の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４によって調節された状態を治療するための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0116】

医薬配合物および／または治療配合物
本発明の別の実施形態では、式Ｉを有する化合物および少なくとも１つのその医薬的に
許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む組成物が提供される。式Ｉの化合物（複数可）はまた、薬学的に許容される塩など、好適な塩として存在してもよい。

【0117】

語句「薬学的に許容される担体」は、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知の任意の担体を指す。さらに、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として配合されてもよく、または他の活性成分と組み合わせられてもよい。

【0118】

語句「薬学的に許容される塩」は、医薬用途における使用に好適な任意の塩調製物を指す。薬学的に許容される塩とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適である塩を意味し、これらは、合理的な便益／リスク比に見合っている。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、酸付加塩および塩基塩を含む。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）も形成され得る。薬学的に許容される塩としては、鉱酸のアミン塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）、有機酸のアミン塩（例えば、ホルマート、アセタート、ラクタート、マラート、タルトラート、シトラート、アスコルバート、スクシナート、マレアート、ブチラート、バレラート、フマラートなど）が挙げられる。

【0119】

塩基性部位を有する式（Ｉ）の化合物について、好適な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であってもよい。こうした化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬学的に許容される酸と、本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。

【0120】

ＳＭ Ｂｅｒｇｅｅｔらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別々に、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパラート、ベンゼンスルホナート、ベンゾエート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンファラート、カンファスルホナート、シトラート、ジグルコナート、シクロペンタンプロピオナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタナート、ヘキサノアート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、マラート、マレアート、マロネート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート、パースルファート、３-フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート
、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、トルエンスルホナート、ウンデカノアート、バレラートの塩、などが挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウムカリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミン等の非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

【0121】

式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものを含む当業者に公知の方法によって調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させること、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去すること、または所望の酸もしくは塩基を用いて好適な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環すること、または、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を適切な酸または塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること。

【0122】

上記反応（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は沈殿させて濾過により集められてもよく、または溶媒の蒸発によって回収されてもよい。得られる塩中でのイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで異なり得る。

【0123】

したがって、例えば、本発明による化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸等の薬学的に許容される酸と、本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。したがって、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。

【0124】

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および化学量論的量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水の場合に用いられる。

【0125】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、「プロドラッグ」の形態で投与することができる。語句「プロドラッグ」は、インビボ投与時に、１つ以上のステップまたはプロセスによって代謝されるか、または別の方法で生物学的、薬学的または治療的活性形態である化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、修飾基を慣用の操作またはインビボのいずれかで開裂して、本明細書に記載の化合物とする様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。例えば、プロドラッグとしては、哺乳動物対象に投与されたときに開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基がそれぞれ形成され得る場合、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、任意の基に結合する本発明の化合物が挙げられる。代表的なプロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアミド、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタート、ホルマート、ベンゾアート誘導体等が挙げられる。プロドラッグ形態は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキル等から選択することができる。一旦薬学的に活性な化合物が知られると、薬力学的プロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識により、当業者は、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，３８８〜３９２頁を参照されたい）。

【0126】

本明細書の組成物は、本明細書で提供される１つ以上の化合物を含む。一実施形態では、化合物は、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、クリーム、ゲル、分散性錠剤、丸薬、カプセル、散剤、持続放出配合物もしくはエリキシル剤などの好適な医薬調製物、または非経口投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物および乾燥粉末吸入器に配合される。一実施形態では、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術および手順を用いて医薬組成物に配合される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第４版、１９８５年、１２６を参照されたい）。

【0127】

組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、好適な医薬担体と混合される。化合物は、上記のように、配合前の対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化することができる。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、治療される疾患または障害のうちの１つ以上の症状を治療、予防、または改善する量の送達に有効である。

【0128】

一実施形態では、組成物は、単回投与用に配合される。組成物を配合するために、化合物の重量分画は、有効な濃度で、選択された担体に溶解、懸濁、分散または他の方法で混合される。これにより、治療を施された状態は、緩和され、予防され、または１つ以上の症状が改善されるようになる。

【0129】

活性化合物は、治療される患者への望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬学的に許容される担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書および国際特許出願公報ＷＯ０４／０１８９９７号に記載のインビトロおよびインビボ系において化合物を試験することによって経験的に決定され得、次いでそこからヒト用の用量について外挿される。

【0130】

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、分布、不活性化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、および投与量、ならびに当業者にとって公知の他の因子に依存する。

【0131】

一実施形態では、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０〜１００μｇ／ｍＬの有効成分の血清濃度とするものとする。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約２０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の化合物の投与量を提供するものとする。医薬投与単位形態は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇまたは１ｍｇから約５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇまでを提供するように調製され、一実施形態では、投与単位形態あたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分または必須成分の組合せを提供するように調製される。

【0132】

投与は、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月または数年の間隔で、またはこれらの期間のいずれか１つにわたって連続して起こり得る。好適な投与量は、１投与あたり約０．１ｎｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲にある。投与量は、好ましくは１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲であり、例えば１投与あたり１ｍｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇの範囲である。好適には、投与量は、１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば、１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、または１投与あたり１μｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。他の好適な投与量は、１投与あたり１ｍｇ／体重ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、２０ｍｇ／体重ｋｇ、５０ｍｇ／体重ｋｇもしくは１００ｍｇ／体重ｋｇ、または１投与あたり１０μｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇなど、１ｍｇ／体重ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。

【0133】

好適な投与量および投薬レジメンは、主治医によって決定され得、かつ治療される特定の状態、状態の重篤度、ならびに対象の一般的な健康状態、年齢および体重に依存し得る。

【0134】

化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化する方法を使用することができ
る。このような方法は、当業者に公知であり、これに限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用、重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解、ナノ粒子として目的の化合物の配合などが挙げられる。化合物の誘導体（例えば、化合物のプロドラッグ）はまた、有効な医薬組成物を配合する際に使用され得る。

【0135】

化合物（複数可）を混合または添加する場合、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性など、複数の因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分であり、この濃度は、経験的に決定され得る。

【0136】

医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および好適な量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する油水エマルジョン等の単回投与形態で、ヒトおよび動物へ投与するために提供される。一実施形態では、薬学的に治療的に活性な化合物およびその誘導体は、単回投与形態または複数回投与形態で配合され、投与される。活性成分は、一度に投与されてもよく、または時間間隔で投与される複数の少ない用量に分割されてもよい。本明細書で使用される単回用量形態は、ヒトおよび動物対象に好適である物理的に別個の単位を指し、当技術分野で知られているように個別に包装される。各単回用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療活性化合物の所定量を含む。単回用量形態の例としては、アンプルおよびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単回用量形態は、その分数または倍数で投与することができる。複数回投与形態は、分離させた単回投与形態で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単回投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装中に分離されていない単回投与量の倍数である。

【0137】

このような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版，１９７５年）を参照されたい。

【0138】

０．００５％〜１００％（重量％）の範囲の有効成分を含有し、残量が非毒性担体から構成されている剤形または組成物を調製することができる。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％（重量％）の活性成分、一実施形態では０．１〜９５％（重量％）、別の実施形態では７５％〜８５％（重量％）の活性成分を含有し得る。

【0139】

投与様式
簡便な投与様式としては、注射（皮下、静脈内など）、経口投与、吸入、経皮塗布、局所クリームもしくはゲルまたは粉末、膣または直腸投与が挙げられる。投与経路に依存して、配合物および／または化合物は、酵素、酸、および化合物の治療活性を不活性化し得る他の自然条件の作用から化合物を保護するための材料でコーティングされ得る。化合物はまた、非経口投与または腹腔内投与され得る。

【0140】

経口投与のための組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口錠剤の種類には、腸溶コーティング、糖コーテ
ィングまたはフィルムコーティングされ得る圧縮、咀嚼舐剤および錠剤が含まれる。カプセルは、硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得るが、顆粒および粉末は、非発泡性形態または発泡性形態で、当業者に公知の他の成分の組み合わせと共に提供され得る。

【0141】

経口投与のための固体組成物
特定の実施形態では、配合物は、固体剤形であり、一実施形態ではカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のうちの１つ以上を含むことができる：バインダー、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、催吐コーティング、フィルムコーティング。バインダーの例としては、微結晶性セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、セキショウシ、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれか、それらの混合物、アルミナ水和物に懸濁した水不溶性のＦＤおよびＣ染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに任意の数の噴霧乾燥香味料が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然フレーバー、ならびにこれらに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の心地よい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐剤コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

【0142】

化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境から保護する組成物中に提供されてもよい。例えば、組成物は、胃内での完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に配合することができる。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて配合してもよい。

【0143】

投与単位形態がカプセルである場合、組成物は、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油等の液体担体を含有することができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する種々の他の物質、例えば糖コーティングおよび他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、スプリンクル、チューインガム等の構成成分としても投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および香味料を含有してもよい。

【0144】

活性物質はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２遮断薬、および利尿薬等の所望の作用を補う物質と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％以下の高濃度の活性成分が含まれていてもよい。

【0145】

すべての実施形態では、錠剤およびカプセル配合物は、活性成分の溶解を改変または持
続させるために、当業者に公知のようにコーティングされてもよい。従って、これらは、例えば、サリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸内消化可能なコーティングでコーティングすることができる。

【0146】

経口投与のための液体組成物
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。

【0147】

液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の担体中で、上記で定義した活性化合物および任意の医薬アジュバントを溶解、分散または他の方法で混合することによって、調製し、これによって溶液または懸濁液を形成することができる。所望の場合、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような剤を含んでもよい。

【0148】

エリキシル剤は、透明な、甘くした、水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、例えばスクロース等の糖の濃縮水溶液であり、防腐剤を含むことができる。エマルジョンは、一方の液体が別の液体全体中に小球の形態で分散されている二相系である。エマルジョンに使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成するために発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源が含まれる。着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てにおいて使用される。

【0149】

溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびエタノールが挙げられる。エマルジョンに使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリンおよびサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可された水溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれか、およびそれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、果物等の植物から抽出された天然香料、および心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。

【0150】

固体剤形の場合、例えばプロピレンカーボナート、植物油またはトリグリセリド中での溶液または懸濁液は、一実施形態では、ゼラチンカプセルに封入される。液体投与形態の場合、溶液、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することができる。

【0151】

あるいは、液体または半固体の経口配合物は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えばプロピレンカーボナート）および他のこのような担体に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質ゼラチンカプセル殻または軟質ゼラチンカプセル殻中に封入することによって調製してもよい。他の有用な配合物としては、米国特許明細書第ＲＥ２８，８１９号、および同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。簡潔には、このような配合物としては、これらに限定するものではないが、本明細書で提供される化合物を含む配合物、これらに限定するものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル等のジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含むものが挙げられ、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコール、および１種以上の酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシトルエンＢＨＴ、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガラート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバマートなど、のおおよその平均分子量を意味する。

【0152】

他の配合物としては、薬学的に許容されるアセタール等のアルコール水溶液が挙げられるが、これに限定されない。これらの配合物に使用されるアルコールは、これらに限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールなど、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

注射剤、溶液およびエマルジョン
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる一実施形態では、非経口投与もまた本明細書において企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液のいずれかの従来の形態、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとして調製することができる。注射用溶液およびエマルジョンはまた、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解度向上剤、および他のこのような薬剤、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリン等の少量の非毒性補助物質を含んでもよい。

【0154】

一定レベルの投与量が維持されるような徐放性（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）または持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）システムの埋め込みも、本明細書中では企図される。簡潔には、本明細書において提供される化合物は、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボナート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび外側の高分子膜によって取り囲まれている架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／エチルアクリレート共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセタートとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリ
エチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体など、固体の内部マトリックス中に分散され、すなわち、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。

【0155】

組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、注射用に準備された滅菌溶液、皮下錠剤など、使用直前に溶媒と混合するように準備された凍結乾燥粉末等の滅菌乾燥可溶性生成物、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前のビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性生成物、および滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性でも非水性でもよい。

【0156】

静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。

【0157】

非経口調製物に使用される薬学的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、および他の薬学的に許容される物質が挙げられる。

【0158】

水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンガー注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、オリーブ油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸エステル
、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与容器に包装された非経口調製物には、抗菌剤を含む静菌性または静真菌性濃縮物を添加しなければならない。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、ホスファートおよびシトラートが挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。また、薬学的担体としては、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。

【0159】

薬学的に活性である化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調節される。正確な用量は、当該分野で公知の患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。

【0160】

単回用量の非経口調製物は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジ内に入れられる。非経口投与用の全ての調製物は、当該技術分野において公知であり、実施されているように無菌でなければならない。

【0161】

実例として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生じるために必要に応じて注入し
た活性物質を含む滅菌水性または油性溶液または懸濁液である。

【0162】

注射剤は、局所投与および全身投与のために設計される。一実施形態では、治療される組織（複数可）に対する治療上有効な投与量は、少なくとも約０．１ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％以下、ある実施形態では１ｗ／ｗ％を超える濃度の活性化合物を含むように配合される。

【0163】

化合物は、微粉化された形態または他の好適な形態で懸濁させることができ、またはより可溶性の活性生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために誘導体化することができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体またはビヒクル中の化合物の可溶性など、複数の因子に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定され得る。

【0164】

凍結乾燥粉末
本明細書では、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成することができる凍結乾燥粉末もまた対象である。これらはまた、固体またはゲルとして再構成および配合されてもよい。

【0165】

滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末または粉末から調製され、再構成された溶液の安定性または他の薬理学的構成成分を改善する賦形剤を含んでもよい。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム等の緩衝液、または一実施形態では中性ｐＨ付近の当業者に公知の他のこうした緩衝液を含むことができる。その後の溶液の滅菌濾過に続いて、当業者に公知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の配合物がもたらされる。一実施形態では、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、化合物の単回投与量または複数回投与量を含む。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温等の適切な条件下で保存することができる。

【0166】

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与に使用するための配合物がもたらされる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に添加する。正確な量は、選択された化合物に依存する。このような量は経験的に決定することができる。

【0167】

局所投与
局所混合物は、局所投与および全身投与について記載したように調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、洗腸剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚貼付剤または局所投与に好適な他の配合物として配合される。

【0168】

化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入などによる局所適用のためのエアロゾルとして配合することができる。気道への投与のためのこれらの配合物は、ネブライザーのためのエアロゾルまたは溶液の形態で、または吸入剤のための微細粉末として、単独で、またはラクトース等の不活性担体との組み合わせであってもよい。このような場合、配合物の粒子は、一実施形態では５０ミクロン未満の直径を有し、一実施形態では１０ミクロン未満の直径を有する。

【0169】

化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、皮膚および眼内などの粘膜に局所適用するため、眼に適用するため、または胸骨内もしくは髄腔内適用するためなど、局所もしくは局部適用するために配合されてもよい。局部投与は、経皮送達のために、また眼もしくは粘膜への投与のため、または吸入療法のために企図される。活性化合物の単独または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻溶液も投与することができる。

【0170】

これらの溶液、特に眼用に意図された溶液は、適切な塩を用いて０．０１％〜１０％（ｖｏｌ％）の等張溶液（ｐＨ約５〜７）として配合してもよい。

【0171】

他の投与経路のための組成物
イオントフォレシスおよび電気泳動装置、膣内および直腸投与など、経皮パッチのような他の投与経路もまた本明細書において企図される。

【0172】

イオントフォレシスおよび電気泳動装置等の経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための直腸坐剤、カプセル剤および錠剤である。直腸坐剤は、本明細書に使用される場合、１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、体温で融解または軟化する、直腸へ挿入するための固体を意味する。直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させる塩基またはビヒクルおよび剤である。塩基の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な塩基の組み合わせを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる剤としては、鯨蝋およびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮された方法または成形のいずれかによって調製されてもよい。一実施形態では、直腸坐剤の重量は約２〜３ｇｍである。

【0173】

直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、経口投与のための配合物と同じ薬学的に許容される物質および同じ方法を用いて製造される。

【0174】

標的配合物
また、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化されるように配合され得る。このような標的化方法の多くは、当業者に周知である。本明細書中では、このような標的化方法はすべて、即時性組成物（ｉｎｓｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）での使用のために企図される。

【0175】

一実施形態では、組織標的化リポソーム（例えば、腫瘍標的化リポソーム）を含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム配合物は、米国特許明細書第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。簡潔には、フラスコの内部で、卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾燥させることによって、多重層ベシクル（ＭＬＶ）等のリポソームを形成させることができる。本明細書で提供される化合物を含む、二価カチオンを含まないリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られた小胞を洗浄して封入されていない化合物を除去し、遠心によってペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。

【0176】

他剤との同時投与
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に、目的の状態について、当業者が現在の治癒標準であると考える薬物と組み合わせて投与され得ることが企図される。このような組み合わせは、例えば、同様の利益を達成する
ために投与量を減少すること、より短い時間で所望の緩和効果を獲得することなどを必要とする、１つ以上の利点を対象に提供する。

【0177】

本発明による化合物は、他の薬物を用いた治療レジメンの一部として投与することができる。例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合がある。したがって、２つ以上の医薬組成物であって、少なくともそのうちの１つが本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、これらの組成物の共投与に好適なキットの形態で組み合わせ得ることは、本発明の範囲内である。

【0178】

本発明の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、第２の治療剤と共に投与され得る。一実施形態では、第２の治療剤は、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維症剤、抗血管新生剤および免疫抑制剤からなる群から選択される。

【0179】

２種以上の活性成分を共投与する場合、有効成分は同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、第２の治療剤と同時に共投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、連続的に投与される。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、別々に投与される。

【実施例】

【0180】

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して、例示としてのみより詳細に記載される。これらの実施例は、本発明を例解するためのものであり、本明細書を通しての説明の開示の一般性を限定するものと解釈されるべきではない。

【0181】

実施例１

【化30】

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（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【0182】

手順Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートの調製

【化31】

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３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を含む撹拌水溶液（２００ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（５５．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。ＮａＯＨ（６Ｎ）溶液を加え、溶液のアルカリ度をｐＨ約９に調整した後、混合物を室温で１８時間撹拌しておいた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加する前に酸性化して、ｐＨ約６にした。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して全ての固体を除去し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。飽和溶液が得られるまで塩化ナトリウムを水層に加えた。次いで、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（４５．７ｇ）を黄色のゴムとして得た。粗物質は、精製せずに次のステップで使用した。

【0183】

手順Ｂ：（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアートおよび（Ｚ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアートの調製

【化32】

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粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（４３．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３２．０ｇ）を含むアセトニトリル（２００ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル２−フルオロホスホノアセタート（５５．７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で、順次添加した。反応混合物を室温まで加温し、攪拌を３時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、分液漏斗に移した。有機物をＨＣｌ（２Ｍ；１００ｍＬ×２）水性溶液、ＮａＯＨ（２Ｍ；１００ｍＬ×２）水性溶液および飽和食塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として所望の粗生成物を得た（２：３；５７．０ｇ）。この粗物質を精製せずに次のステップに進めた。

【0184】

手順Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマートおよび（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマートの調製

【化33】

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粗Ｅ／Ｚ−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノアート（１８．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ撹拌溶液（１５０ｍＬ）に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１Ｍ、１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で、４５分かけて滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３時間撹拌したままにした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷（１００ｇ）および撹拌混液を含むＮａＯＨ（２Ｍ；２００ｍＬ）水溶液中に滴下した。添加後、混合物を２時間撹拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して粗アルコールをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。この混合物は、２５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１３５ｇ）で精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（３ステップで、６．２０ｇ、３０％）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（３ステップで、１．８５ｇ、８．９％）を得た。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート：¹H-NMR (200 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, dd, J 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (2H, d, J 21.5 Hz), 4.85 (1H, br. s), 5.18 (1H, dt, J 19.2, 8.5 Hz).（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート：¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.84 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 4.13 (2H, d, J 13.9 Hz), 4.68 (1H,br. s), 5.03 (1H, dt, J 36.0, 7.1 Hz)

【0185】

手順Ｄ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバマートの調製

【化34】

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（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバマート（６．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）のアセトン撹拌溶液（１００ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（２．８１ ｍＬ、３６．３ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌したままにした。この時間の後、臭化リチウム（１３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過してすべての固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に分配し、水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物は、ｎ−ヘキサン、その後２５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）で精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバマート（７．００ｇ、８６％）を無色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.46 (9H, s), 3.85 (2H, dd, J 6.2, 6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J 19.5 Hz), 4.66 (1H, br. s), 5.16 (1H, dt,
J 34.0, 6.5 Hz)

【0186】

実施例２
（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，−２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６）の調製

【化35】

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【0187】

手順Ｅ：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

【化36】

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ジメチルアミン（６．００ｍＬ、４０ｗ／ｗ％水溶液）のＴＨＦ撹拌溶液（２０ｍＬ）に３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５．１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５℃で、５分かけて加えた。添加後、混合物を室温で１０分間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（２５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に分配し、水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５．３０ｇ、定量）を白色結晶として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 2.76 (6H, s), 7.44 (1H, dt, J 7.8, 0.3 Hz), 7.71-7.77 (2H, m), 7.94 (1H, dt, J 1.8, 0.3 Hz)

【0188】

手順Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化37】

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３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する前に、１５分窒素でフラッシュした。得られた溶液を窒素下、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（商標）で濾過し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）と水との間で分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機物を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、２０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（４０ｇ）で精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、６８％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm:1.37 (12H, s), 2.74 (6H, s), 7.56 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.88 (1H, ddd, J 7.9, 1.9, 1.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J 7.4, 1.1 Hz), 8.22 (1H, br. s)

【0189】

手順Ｇ：エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアートの調製

【化38】

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エチル３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート（５．３０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセタート（３．８０ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌混液（２５ｍＬ）に炭酸カリウム（６．８７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）に注いだ。混合物を水（２００ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアート（８．７０ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.13 (3H, t, J 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J 7.2 Hz), 1.90 (3H, s), 2.29 (1H, s), 4.17 - 4.31 (2H, m), 4.44 (2H, q, J 6.9 Hz),
7.99 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J 8.5 Hz), 13.07 (1H, s)

【0190】

手順Ｈ：エチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアートの調製

【化39】

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エチル３−（１−エトキシカルボニル−２−オキソ−プロピル）−４−ニトロ−ベンゾアート（８．７０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および水（７ｍＬ）のＤＭＳＯ攪拌混液（７０ｍＬ）を１５５℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、２５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサン、次いで４０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００ｇ）で精製して、エチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアート（５．０３ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.43 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.45 (2H, q, J
7.2 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.2 Hz), 8.10-8.18 (2H, m)

【0191】

手順Ｉ：エチル２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

【化40】

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メチル３−アセトニル−４−ニトロ−ベンゾアート（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７．９２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を含むメタノール攪拌溶液（１２０ｍＬ）に、パラジウム炭素（１０ｗｔ％／ｗ；３．２０ｇ）を添加し、窒素ブランケット下で水（４．５ｍＬ）に懸濁させた。次いで、混合物を予熱した油浴に浸し、還流下で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、セライト（商標）で濾過し、メタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮し、エチル２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（３．７０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.43 (3H, t, J 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 4.40 (2H, q, J 7.2 Hz), 6.33 (1H, s), 7.29 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J 9.0, 1.8 Hz), 8.16 (1H, br.s), 8.30 (1H, d, J 1.8 Hz)

【0192】

手順Ｊ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラートの調製

【化41】

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エチル２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４６
ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液（１５ｍＬ）に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を窒素下室温で、１ロットで加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１．０７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間かけて室温までゆっくりと加温し、減圧濃縮し、１０％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（４０ｇ）で精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル−３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラート（７６０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.45 (3H, t, J 7.2 Hz), 1.71 (9H, s), 2.68 (3H, s), 4.44 (2H, q, J 7.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J 9.0, 1.8
Hz), 8.16 (1H, dd, J 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J 1.8 Hz)

【0193】

手順Ｋ：エチル３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

【化42】

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１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラート（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）撹拌溶液、炭酸カリウム水溶液（２１．２ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）は、その中に窒素を通過させて５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライト（商標）で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物を、次いで、撹拌しながらＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物にエタノール（５ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させて、エチル３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（５８５ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.41 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 2.84
(6H, s), 4.39 (2H, q, J 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.75 - 7.80 (2H, m), 8.27 (1H, br. s), 8.36 (1H, br. s)

【0194】

手順Ｌ：（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

【化43】

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エチル３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（９９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）混液を室温で一晩撹拌した。次いで、水（１３ｍＬ）、続いて飽和食塩水（２．６ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で５分間撹拌し、沈殿物を濾過し、真空乾燥させた。このようにして得られた粗固体を、ｎ−ヘキサン、ＤＣＭおよび酢酸エチルの４：４：１、次いで２：２：１の混液で溶出するシリカゲル（２５ｇ）で精製して、エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１５０ｍｇ、７８％）を明灰色の油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.40 (3H, t,
J 7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.82 (2H, apparent t, J 5.2 Hz), 4.38 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.73 - 4.87 (1H, m), 4.86 (2H, d, J 9.8 Hz), 7.35
(1H, d, J 8.7 Hz), 7.65 - 7.79 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J 1.6, 1.6 Hz), 7.97 (1H,
dd, J 8.7, 1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J 1.2 Hz)

【0195】

手順Ｍ：（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製

【化44】

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エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（４６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１８ｍＬ）撹拌溶液にＫＯＨ水溶液（１０ｗ／ｗ％；９ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物を水（２０ｍＬ）に取り、ｐＨ＝４．５になるまで２ＭＨＣｌ（水溶液）を添加することにより酸性にした。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボン酸（３９０ｍｇ、８７％）をオフホワイト固体として得た。¹H-NMR
(300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 1.36 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.70 (6H, s), 3.58 (2H, br. s), 4.98 - 5.17 (1H, m), 5.15 (2H, d, J 14.2 Hz), 7.00 (1H, br. s), 7.68 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.71 - 7.83 (5H, m), 8.18 (1H, d, J 1.1 Hz), 12.49 (1H, br. s)

【0196】

手順Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製。

【化45】

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ジメチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌混液（０．５ｍＬ）にトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた淡黄色固体を濾過し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ；５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、６０℃のオーブン中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４５．０ｍｇ、９５％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm: 1.43 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.79 (6H, s), 3.10 (6H, br. s), 3.82 - 3.86 (2H, m), 4.71 - 4.86 (1H, m), 4.84 (2H, d, J 9.5 Hz), 7.34 (2H, apparent d, J 1.1 Hz), 7.65 (1H,
dd, J 7.6, 7.6 Hz), 7.71 - 7.77 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J 1.5, 1.5 Hz)

【0197】

手順Ｏ：メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，−２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物６）の調製

【化46】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジメチルカルバモイル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むメタノール撹拌溶液にＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を５分間撹拌し、その間に微細な白色沈殿物が形成された。白色固体を集め、乾燥させて、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（３７．０ｍｇ、９８％）を低融点白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.54 (3H, s), 2.69 (6H, s), 2.97 (6H, s), 3.43 - 3.54 (2H, m), 5.09 (1H, dt, J 36.0, 7.5 Hz), 5.23 (2H, d, J 12.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J 8.4, 1.4 Hz), 7.56 (1H, d, J 1.3 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 - 7.86 (4H, m), 7.98 (2H, br. s)

【0198】

実施例３
以下の化合物を、実施例２に記載の手順に従って調製した。

【0199】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１０）

【化47】

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白色固体；m.p 140-145 ℃; ¹H-NMR (300 Mhz; メタノール-d₄) δ ppm: 2.58 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.12 (3H, br. s), 3.16 (3H, br. s), 3.63 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.89 (1H, dt, J 34.2, 7.5 Hz), 5.18 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J 8.3, 1.3 Hz), 7.59 - 7.65 (2H, m), 7.75 - 7.87 (4H m)

【0200】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物１１）

【化48】

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白色固体；m.p 144-147 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; メタノール-d₄) δ ppm: 2.59 (3H, s)
, 2.78 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.4 Hz), 4.92 (1H, dt, J 33.6, 7.5 Hz), 5.21 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.4, 1.5 Hz), 7.76 - 7.87 (4H, m), 8.11 (1H, d, J 0.9 Hz)

【0201】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物３５）

【化49】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.86 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.05 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H)

【0202】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ、２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物３６）

【化50】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.95 (s, 3H), 7.85 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.08 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.54
- 3.43 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

【0203】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド塩酸塩（化合物４７）

【化51】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.86 - 7.77 (m, 5H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 34.3, 7.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)

【0204】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５２）

【化52】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.26 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 3.53 (dd, J= 6.8, 1.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.77 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)

【0205】

実施例４
以下の化合物を手順Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯに従って調製した。

【0206】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５０）

【化53】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J
= 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 34.2, 7.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 7.4 Hz,
2H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)

【0207】

実施例５
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯに従って調製した。

【0208】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５６）

【化54】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.78 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 33.9, 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.56 (s, 3H)

【0209】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５７）

【化55】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.15 - 8.04 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 8.0
Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.1, 7.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)

【0210】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物９０）

【化56】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.31 (s, 3H), 7.80 (s, 3H), 7.74 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 5.22 (dt, J
= 34.9, 7.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.68 (d, J = 5.3 Hz, 3H)

【0211】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物９１）

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J =
6.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.12 (dt, J = 35.4, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)

【0212】

実施例６
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＯに従って調製した。

【0213】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物２３）

【化58】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.13 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (dd,
J = 8.9 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)

【0214】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物３１）

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43
(m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 5.07 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)

【0215】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物２８）

【化60】

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¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.27 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8 Hz,
1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz,
1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)

【0216】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物９８）

【化61】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 4H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.15 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)

【0217】

実施例７
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＯに従って調製した。

【0218】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物２１）

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.37 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 34-1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H),
2.57 (s, 3H)

【0219】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸塩酸塩（化合物４８）

【化63】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.83 - 7.78 (m, 4H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dt, J = 34.3, 7.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)

【0220】

実施例８
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0221】

エチル−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物２４）

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3H)

【0222】

エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物３０）

【化65】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.80 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 35.9, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)

【0223】

エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物２７）

【化66】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.16 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 34.0, 7.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H)

【0224】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物８７）

【化67】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.12 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.88 (dt, J = 33.9, 7.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)

【0225】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物８８）

【化68】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.88 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.41 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.20 (dt, J = 34.1, 7.4
Hz, 1H), 4.90 (s, 7H), 3.66 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)

【0226】

（Ｚ）−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物８９）

【化69】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.34 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 3H), 5.32 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.18 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (s, 6H),
2.76 (s, 3H)

【0227】

（Ｚ）−４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物９２）

【化70】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)

【0228】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物９３）

【化71】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 2H), 4.89 (dt, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J =
7.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)

【0229】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物９４）

【化72】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.71 (dd, J = 6.3, 0.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.19 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89
(s, 3H), 2.78 (s, 3H)

【0230】

実施例９
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0231】

（Ｚ）−エチル１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート二塩酸塩（化合物４２）

【化73】

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手順Ｐ：５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

【化74】

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ｔ−ＢｕＯＣｌ（１２４ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５０ｍＬ）を
−７８℃で、６−クロロピリジン−３−アミン（６．７２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を３０分間撹拌した後、メチルチオアセトン（６２．０ｍｍｏｌ、６．４７ｇ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を添加した。９０分後、ＮＥｔ３（６２．０ｍｍｏｌ、９．６０ｍＬ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を周囲温度まで加温した。水の添加により反応をクエンチさせ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルで精製し、５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９．５０ｇ、７２％）を得た。

【0232】

手順Ｑ：５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

【化75】

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５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９．５０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）およびラネーニッケル（約１５０ｍＬ）を含むエタノール混液（８５ｗ／ｗ％、３００ｍＬ）を６時間撹拌した。ラネーニッケルを、セライト（商標）を通す濾過により除去し、反応混合物を減圧濃縮した。残留物は、５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．７０ｇ、３６％）を褐色固体として得た。

【0233】

手順Ｒ：エチル２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートの調製

【化76】

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５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．７０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１００ｍｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（５８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５ｍＬ）４．８０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）混液を３００ｍＬオートクレーブに移し、１５ｂａｒの一酸化炭素圧を印加した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、圧力を解放し、反応混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈した。水相をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物は、５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、エチル２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１．２１ｇ、３７％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 9.75 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H),
6.47 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, 3H)

【0234】

（Ｚ）−エチル１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート二塩酸塩（化合物４２）

【化77】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 3H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 36.1, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

【0235】

実施例１０
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｐ、Ｑ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0236】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０８）

【化78】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.74 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 5.40 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 5.37 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.66 (s, 3H)

【0237】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０９）

【化79】

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¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.25-8.21 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.30-5.27
(m, 2H), 5.21-5.10 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)

【0238】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１１０）

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 5H), 7.80 (dd, J= 7.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 5.37 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.09 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H),
2.72 (s, 6H), 2.70 (s, 3H)

【0239】

実施例１１
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＯに従って調製した。

【0240】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸二塩酸塩（化合物４３）

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.15 (s,1H) 8.02 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.78 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.10 (dt, J =
35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)

【0241】

実施例１２
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯに従って調製した。

【0242】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物４４）

【化82】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 3H), 7.97 (td,
1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 35.8, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)

【0243】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物４５）

【化83】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.42 (dd, J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J =
7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 35.8, 7.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.70 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

【0244】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物４６）

【化84】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.24 - 7.97 (m, 6H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H
), 5.14 (dt, J = 35.8, 7.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.72
(s, 6H), 2.67 (s, 3H)

【0245】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物５３）

【化85】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.17 (dd, J= 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 8.06
(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s,
3H), 2.69 (s, 6H)

【0246】

実施例１３
以下の化合物を手順Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0247】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２）。

【化86】

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白色固体; m.p 242-245 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; d₆-DMSO) δ ppm: 2.52 (3H, s), 2.70
(6H, s), 3.47 (2H, br. d, J 7.1 Hz), 5.04 (1H, dt, J 36.0, 7.2 Hz), 51.9 (2H, d, J 12.3 Hz), 7.13 (1H, dt, J 7.0, 7.0, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dt, J 6.9, 6.9, 1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J 7.2, 1.8 Hz), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J 7.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J 7.6, 1.7 Hz), 7.97 (2H, br. s)

【0248】

（Ｚ）−４−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物３）。

【化87】

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ガラス状固体; m.p 145-150 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; d₆-DMSO) δ ppm: 2.55 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.41 -3.53 (2H, m), 5.06 (1H, dt, J 36.0, 7.3 Hz), 5.20 (2H, d, J 12.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J 7.4, 7.4 Hz), 7.61 (2H, 見かけのd, J 7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.4 Hz), 8.04 (2H, br. s)

【0249】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物４）

【化88】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.31 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H),
7.87 (ddd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.02 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)

【0250】

（Ｚ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物６５）

【化89】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.86 (t, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7
, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.03 (dt, J = 34.2, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)

【0251】

（Ｚ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物７６）

【化90】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J= 11.0, 1.1 Hz, 3H), 5.11 (dt, J= 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)

【0252】

（Ｚ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物７７）

【化91】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H),
8.74 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)

【0253】

（Ｚ）−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物８０）

【化92】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.98 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz,
3H), 2.60 (s, 3H)

【0254】

（Ｚ）−４−（３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１０１）

【化93】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.94 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 5.41 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 5.28 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.68 (s, 3H)

【0255】

実施例１４
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0256】

メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物５）

【化94】

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オフホワイトの固体； m.p 242-244 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; d₆-DMSO) δ ppm: 2.55 (3H, s), 2.73 (6H, s), 3.48 (2H, br. d, J 6.5 Hz), 3.83 (3H, s), 5.09 (1H, dt, J 36.0, 7.1 Hz), 5.27 (2H, d, J 12.7 Hz), 7.71 - 7.87 (6H, m), 7.91 (2H, br. s), 8.20 (1H, d, J 1.3 Hz)

【0257】

メチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート塩酸塩（化合物７）

【化95】

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白色固体；m.p 265-266 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; メタノール-d₄) δ ppm: 2.59 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.6 Hz), 3.95 (3H, s), 4.87 (1H, dt, J 34.0, 7.5 Hz), 5.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.76 - 7.86 (5H, m), 8.22 (1H, d, J 0.9 Hz)

【0258】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物９７）。

【化96】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.07 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93
- 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 5.33 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)

【0259】

実施例１５
以下の化合物を手順Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0260】

（Ｚ）−エチル１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１７）。

【化97】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.10 (dt,
J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)

【0261】

実施例１６
以下の化合物を手順Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0262】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）。

【化98】

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淡褐色； m.p 184-187 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; メタノール-d₄) δ ppm: 3.62 (2H, br.
d, J 7.5 Hz), 4.96 (1H, dt, J 33.8, 7.5 Hz), 5.10 (2H, dd, J 10.7, 0.8 Hz), 7.14 - 7.22 (3H, m), 7.28 (1H, ddd, J 8.3, 7.1, 1.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, d,
J 8.2 Hz), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, J 8.0, 1.1, 0.9 Hz)

【0263】

実施例１７
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｓ、Ｌ、ＭおよびＴに従って調製した。

【0264】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１８）。

【化99】

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手順Ｓ：エチル３−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの調製

【化100】

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エチル２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌懸濁液（１ｍＬ）に、室温で、４−メトキシベンジルクロリド（８１ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌を続けた。次いで、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。このようにして得られた粗残留物は、３５％酢酸エチルを含むｎ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１２ｇ）で精製し、エチル３−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（１０５ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ ppm:1.37 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.37 (2H, q, J 7.1 Hz), 6.88 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.69 (1H, dd,
J 7.7, 7.7 Hz), 7.78 - 7.84 (2H, m), 7.93 - 7.97 (2H, m), 8.26 (1H, br. s), 8.38 (1H, br. s)

【0265】

手順Ｔ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１８）の調製

【化101】

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（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスル
ファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液（１ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエーテル性ＨＣｌ（２Ｍ、１．００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を５分間撹拌し、微細な白色沈殿物を形成した。固体を集め、乾燥させて、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（５５ｍｇ、８１％）をオフホワイト固体として得た；m.p.275-278 ^oC; ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.34 (3H, br. s), 3.43 - 3.54 (2H, m), 5.09 (1H, dt, J 36.0, 7.4 Hz), 5.26 (2H, d, J 12.4 Hz), 7.60 (1H, q, J 5.0 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.74 - 7.87 (5H, m), 7.95 (2H, br. s), 8.17 (1H, d, J1.1 Hz)

【0266】

実施例１８
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＵに従って調製した。

【0267】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物８）。

【化102】

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手順Ｕ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物８）の調製

【化103】

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（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液（４ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。このようにして得られた固体を、Ｃ−１８逆相シリカゲル（４０ｇ）で精製して、２０〜５０％アセトニトリル水溶液（＋０．１％ＨＣｌ）の勾配で溶出し、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン
−１−イル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（１０２ｍｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た；240-242 ^oC; ¹H-NMR (300 MHz; d₆-DMSO) δ ppm: 2.55 (3H, s), 2.71 (6H, s), 3.49 (2H, br. d, J 7.0 Hz), 5.07 (1H, dt, J 35.9, 7.3 Hz), 5.26 (2H, d, J 12.8 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.73 - 7.87 (7H, m), 8.20 (1H, d, J 1.2 Hz)

【0268】

実施例１９
以下の実施例は、実施例１８に記載の手順に従って調製した。

【0269】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩（化合物９）。

【化104】

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白色固体; m.p 255-257 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 2.56 (3H, s), 2.70
(6H, s), 3.49 (2H, br. s), 5.02 (1H, dt, J 35.9, 7.3 Hz), 5.32 (2H, d, J 12.0 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.70 - 7.88 (5H, m), 7.94 (2H, br. s), 8.25 (1H, s),
12.67 (1H, s)

【0270】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１３）。

【化105】

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ベージュ色の固体; m.p 180-185 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.84 (6H, s), 3.44 - 3.55 (2H, m), 5.03 (1H, dt, J 35.9, 7.2 Hz), 5.23 (2H, d, J 11.7 Hz), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.67 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J 1.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J 8.6, 1.5 Hz), 7.82 - 7.94 (4H, m), 12.50 (1H, br. s)

【0271】

実施例２０
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＶに従って調製した。

【0272】

エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１２）

【化106】

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手順Ｖ：エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１２）の調製

【化107】

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エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（５１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を５分間撹拌して、微細なオフホワイトの沈殿物を形成させた。固体を集め、乾燥させて、エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（４０３ｍｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た；m.p.145-147 ^oC; ¹H-NMR (300 MHz; メタノール-d₄) δ ppm: 1.38 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 2.81 (6H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.88 (1H, dt, J 33.8, 7.5 Hz), 5.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.78 - 7.83 (3H, m), 7.87
(1H, br. s), 7.94 (1H, dd, J 8.7, 1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J 1.2 Hz)

【0273】

（Ｚ）−エチル１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物２２）

【化108】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.05 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 4H), 7.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 36.1, 7.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.06 (t,
J = 7.0 Hz, 3H)

【0274】

実施例２１
以下の化合物を手順Ｗ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＶに従って調製した。

【0275】

エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１９）

【化109】

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手順Ｗ：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルベンゼンカルボキサミドの調製

【化109-2】

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Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌濃硫酸混液（４．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９８３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水に注ぎ、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．３６ｇ、９７％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz; メタノール-d₄) δ ppm: 2.50 (3H, s), 2.70 (6H, s), 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.0, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J 1.8 Hz)

【0276】

エチル（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１９）。

【化110】

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オフホワイトの固体; m.p 147-150 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.49 (2H, d, J 7.1 Hz), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 5.05 (1H, dt, J 35.5, 7.2 Hz), 5.25 (2H, d, J 12.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.70 - 7.83 (5H, m), 7.91 (2H, br. s)

【0277】

実施例２２
以下の化合物を手順Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬＭおよびＵに従って調製した。

【0278】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１４）。

【化111】

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オフホワイト色の固体；m.p 268-269 ℃; ¹H-NMR (300 Mhz; メタノール-d₄) δ ppm: 2.58 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.64 (2H, br. d, J 7.3 Hz), 4.88 (1H, dt, J 34.0, 7.5 Hz), 5.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J 7.5, 7.5 Hz), 7.87 (1H, ddd, J 7.7, 1.5, 1.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.9, 1.6 Hz), 7.98 (1H,
ddd, J 7.7, 1.5, 1.5 Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J 1.2 Hz)

【0279】

実施例２３
以下の化合物を手順Ｗ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＵに従って調製した。

【0280】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物２０）。

【化112】

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オフホワイトの固体; m.p 248-251 ℃; ¹H-NMR (300 MHz; DMSO-d₆) δ ppm: 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.45 - 3.55 (2H, m), 5.06 (1H, dt, J 35.9, 7.1
Hz), 5.24 (2H, d, J 12.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.67 - 7.82 (5H, m), 7.98 (2H, br. s), 12.47 (1H, br. s)

【0281】

実施例２４
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＸおよびＯに従って調製した。

【0282】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２９）

【化113】

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手順Ｘ：（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２９）の調製

【化114】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−シアノ−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（９４．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびアジ化ナトリウム（４４．４ｍ
ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液を、１００℃で５時間、Ｎ_２下で加熱した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質の^１Ｈ−ＮＭＲ分析は、わずか１０％の転化率を示した。粗残留物をトルエン（２ｍＬ）に取り、これにトリエチルアミン塩酸塩（９４．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてアジ化ナトリウム（４４．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質は、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、続いて酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し（合計１ｇ；１０ｇシリカ上に吸着させる）、（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１４．０ｍｇ、１１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.27 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.1, 7.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)

【0283】

実施例２５
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｙ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯに従って調製した。

【0284】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物３９）

【化115】

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手順Ｙ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラートの調製

【化116】

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１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル２−メチル−３−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌溶液（３ｍＬ）に、炭酸カリウム（６５．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（３０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた沈殿固体を濾過により単離した。固体をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶
媒を減圧除去した後、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，５−ジカルボキシラート（１５３ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.23 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.74 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

【0285】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物３９）

【化117】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m,
3H), 5.23 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 36.2, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)

【0286】

実施例２６
以下の化合物を手順Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｙ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0287】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物３８）

【化118】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.20 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 5.23 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 36.0, 7.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (s, 1H)

【0288】

実施例２７
以下の化合物を手順Ｚ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0289】

エチル（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾアート塩酸塩（化合物３３）

【化119】

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手順Ｚ：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

【化120】

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ジメチルアミン塩酸塩（３４０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、９８％）を黄色固体として得た。¹H
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.23 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)

【0290】

エチル（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾアート塩酸塩（化合物３３）

【化121】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H)

【0291】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド二塩酸
塩（化合物８１）

【化122】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.93 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 3H), 8.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 35.2, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)

【0292】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（化合物８６）

【化123】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 5.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.57 (s, 3H)

【0293】

実施例２８
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｚ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0294】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩（化合物５８）

【化124】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H),
5.24 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 34.4, 7.3 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Hz,
2H), 2.80 (s, 6H), 2.67 (s, 6H), 2.62 (s, 3H)

【0295】

実施例２９
以下の化合物を手順Ｚ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＡおよびＵに従って調製した。

【0296】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸塩酸塩（化合物３４）

【化125】

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手順ＡＡ：（Ｚ）−３−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸の調製

【化126】

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２５ｍＬ丸底において、エチル（Ｚ）−３−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾアート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＫＯＨ水溶液（１０ｗ％、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を加え、水性混合物を２Ｍ
ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化して、ｐＨ＝４．５とした。得られた白色個体を濾過によって集め、固体「ケーキ」を水（２ｍＬ×３）で洗浄した。固体を酢酸エチルに再溶解し、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｚ）−３−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸（１１０ｍｇ、９６％）を淡黄色泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.7
Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

【0297】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸塩酸塩（化合物３４）

【化127】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 13.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.12 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)

【0298】

実施例３０
以下の化合物を手順Ｚ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＢおよびＡＣに従って調製した。

【0299】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物３７）

【化128】

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手順ＡＢ：２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル４−ニトロベンゾアートの調製

【化129】

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４−ニトロ安息香酸（５５２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（４４２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（６ｍＬ）にＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩放置した。水（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。黄色固体を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。固体を６０℃のオーブン中で１時間乾燥させて、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル４−ニトロベンゾアート（９００ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.37 (d,
J = 9.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.7, 0.7
Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 2H)

【0300】

手順ＡＣ：（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製

【化130】

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（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル４−ニトロベンゾアート（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むメタノール撹拌溶液（１ｍＬ）に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、７５ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。エーテル性ＨＣｌ（２．０Ｍ、４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を加え、沈殿した無機物を濾別した。濾液を再び真空下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。残留物を粉砕し、上清をデカントした。これをさらに２回繰り返して４−ニトロ安息香酸を完全に除去した。固体を単離し、６０℃のオーブンで２時間乾燥させて、（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２１．０ｍｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (300 MHz,
DMSO-d₆) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 37.1, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.70 (s, 3H)

【0301】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物３７）

【化131】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.80 - 7.63 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.5, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H
), 2.70 (s, 6H), 2.47 (s, 3H)

【0302】

実施例３１
以下の化合物を、手順ＡＤ、ＡＥ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＡＦに従って調製した。

【0303】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸二塩酸塩（化合物４０）

【化132】

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手順ＡＤ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドの調製

【化132-2】

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ピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（８．００ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌懸濁液（８０ｍＬ）に、ジメチルアミン溶液（水中４０ｗ％；２５．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。得られた均質混合物を０℃で３０分間撹拌したままにし、次に室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）に分配し、水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（６．０１ｇ、８６％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.02 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.85
(dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J= 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H)

【0304】

手順ＡＥ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミドの調製

【化133】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド（９２０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ攪拌懸濁液（１０ｍＬ）に、臭素分子（５０６μＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、中性ｐＨが得られるまで固体Ｎａ_２ＣＯ_３を加えた。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で
抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗物質は、５０％酢酸エチルを含むヘキサン、続いて酢酸エチルで溶出する、シリカゲルで精製して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド（５２０ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H),
8.22 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.82 (s, 6H)

【0305】

手順Ａ〜Ｆ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸二塩酸塩の調製

【化134】

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（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液（２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５００μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）と共蒸発させて微量のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物にＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、これにエーテル性ＨＣｌ（２．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌したままにした。反応混合物を再度減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、その時点でオフホワイトの固体が沈殿した。固体を単離し、高真空下で乾燥させて、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸二塩酸塩（２４．０ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7,
1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.01 (dt, J =
34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)

【0306】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸二塩酸塩（化合物４０）

【化135】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (s, 1
H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J =
7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)

【0307】

実施例３２
以下の化合物を手順ＡＤ、ＡＥ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯに従って調製した。

【0308】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド二塩酸塩（化合物４１）

【化136】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.22 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 34.3, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.90
(s, 6H), 2.64 (s, 3H)

【0309】

実施例３３
以下の化合物を手順ＡＤ、ＡＥ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0310】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物６２）

【化137】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.06 (s, 3H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.09 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 3.47
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)

【0311】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物６３）

【化138】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.08 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89
(s, 6H), 2.62 (s, 3H)

【0312】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩）（化合物６４）

【化139】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.10 (dd, J= 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 35.4, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)

【0313】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物６６）

【化140】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (dd,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H)

【0314】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物６７）

【化141】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.68 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =
8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)

【0315】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７１）

【化142】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H),
7.09 (dt, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.04 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)

【0316】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド三塩酸塩（化合物７２）

【化143】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 5.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.41 (dt, J = 33.9, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.74 (s, 3H)

【0317】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド三塩酸塩（化合物７３）

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.67 (s, 3H)

【0318】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７４）

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.96 (dd, J= 21.2, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=
2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.7, 1.1
Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 36.2, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.51 (s, 3H)

【0319】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩）（化合物７５）

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06
(dd, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.07 (dt, J = 36.0,
7.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)

【0320】

実施例３４
以下の化合物を、手順ＡＧ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＯに従って調製した。

【0321】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物４９）

【化147】

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手順ＡＧ：５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製

【化148】

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５−ヒドロキシ−２−メチルインドール（４４２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ懸濁液（２．５ｍＬ）に、ヨードメタン（０．７０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５１７ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.77 (s, 1H), 7.19 (dt,
J= 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.44 (d, J= 0.9 Hz, 3H)

【0322】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物４９）

【化149】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.96 (s, 3H), 7.82 (ddd, J = 7.6, 1.7, 1.7, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.00 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.71 (s, 6H)

【0323】

実施例３５
以下の化合物を手順ＡＤ、ＡＥ、Ｊ、Ｋ、ＡＨ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0324】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物９６）

【化150】

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手順ＡＨ：５−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドの調製

【化151】

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５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミ
ド（１４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６８．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をさらに水および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、３０〜８０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを用いて実施し、標記化合物５−（２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド（６２．０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.8, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J= 8.1, 1.3, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J= 7.8, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.86, s, 6H)

【0325】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物９６）

【化152】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J
= 8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.13 (dt, J = 33.9, 7.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.90 (s, 6H)

【0326】

実施例３６
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＡＨ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0327】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物９９）

【化153】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 5.53 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 5.49 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H)

【0328】

実施例３７
以下の化合物を手順Ｊ、Ｋ、ＡＩ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0329】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７０）

【化154】

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手順ＡＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）（メチル）カルバマートの調製

【化155】

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ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−メチル−３−（５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン撹拌溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、全ての揮発性物質を減圧除去した。残留物にＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に取り、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この時間後のＴｌｃでは、約２０〜３０％の転化率を示した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を２０〜５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、不純なｔｅｒｔ−ブチル（（５−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル）スルホニル）（メチル）カルバマート（８０．０ｍｇ、４７％）を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。

【0330】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７０）

【化156】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.04 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.61 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 34.4, 7.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)

【0331】

実施例３８
以下の化合物を手順ＡＪ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＡＫに従って調製した。

【0332】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５４）

【化157】

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手順ＡＪ：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化158】

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ビス（４−メトキシベンジル）アミン（７７１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ撹拌溶液（１０ｍＬ）に、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（７６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、ｐＨ２とした。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧濃縮して、３
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（１．２４ｇ、８７％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.86 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 8.0, 1.9, 1.0 Hz,
1H), 7.36 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.81 (s, 6H)

【0333】

手順ＡＫ：（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物５４）の調製

【化159】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）−５−（ジメチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートを含むジクロロメタン撹拌溶液（５ｍＬ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて残留物を溶解した。エーテル性ＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を再び真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。固体を粉砕し、次いで遠心分離機で遠心分離して固体の「ケーキ」を形成し、次に溶媒をデカントすることにより単離した。固体を６０℃のオーブンで３時間乾燥させた。固体を逆相クロマトグラフィー（２０分かけて、勾配溶離：１０％アセトニトリル、次いで１０〜３０％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物を含む合わせた画分を約５ｍＬの体積まで濃縮した。生成物の水溶液を７ｍＬのバイアルに移し、凍結乾燥させて、（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−（３−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（１１５ｍｇ、６０％）をオフホワイトの粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.03 (s, 3H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4
Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.26 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 12.3 Hz, 2H),
5.08 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J= 6.3 Hz, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)

【0334】

実施例３９
以下の化合物を手順ＡＪ、Ｆ、Ｊ、ＫおよびＡＫに従って調製した。

【0335】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物８３）

【化160】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.94 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.74 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.08 (dt, J = 36.0, 7.3 Hz, 1H), 3.47
(s, 2H), 2.53 (s, 3H)

【0336】

実施例４０
以下の化合物を手順ＡＬ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0337】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物８４）

【化161】

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手順ＡＬ：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンゼンスルホンアミドの調製

【化162】

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Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混液を含む濃硫酸（４．５０ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９８３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌したままにした。反応混合物を冷水に注ぎ、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、さらなる水で洗浄した。固体を風乾して、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルベンゼンスルホンアミド（１．３６ｇ、９７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, メタノー
ル-d₄) δ ppm: 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)

【0338】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチ
ル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物８４）

【化163】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 2H), 4.92 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H)3.65 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)

【0339】

実施例４１
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＭ、ＡＮ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0340】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物５１）

【化164】

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手順ＡＭ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化165】

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５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（２．０８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて１０分間かけて加えた。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物にゆっくり加え、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１．４６ｇ、９９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.99 (dt, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H)
, 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)

【0341】

手順ＡＮ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化166】

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ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（３６１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ撹拌混液（２．０ｍＬ）を、１５０℃、Ｎ_２下で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２分間超音波処理し、次いでセライト（商標）で濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートを得た（１４６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１００％）を褐色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H)

【0342】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物５１）

【化167】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 3.2, 2.0, 1.4 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.59 (s, 3H)

【0343】

実施例４２
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＭ、ＡＮ、Ｊ、Ｋ、ＡＯ、ＡＰ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0344】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５５）

【化168】

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手順ＡＯ：３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミドの調製

【化168-2】

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３−（５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むエタノール撹拌混液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン（４５μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をこの温度で週末にわたって撹拌した。Ｔｌｃ分析は約５０％の転化率を示した。追加のヒドロキシルアミン（４５μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃まで２日間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（５５．０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。

【0345】

手順ＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化169】

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３−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミドアミド（５５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジエトキシメトキシエタン（３７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）撹拌溶液に４５℃でトリフルオロ酢酸（０．６μＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、高真空下で乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９．０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。

【0346】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５５）

【化170】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.21 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H),
8.00 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)

【0347】

実施例４３
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＱ、ＡＲ、ＡＳおよびＯに従って調製した。

【0348】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５９）

【化171】

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手順ＡＱ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化172】

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エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオ
ロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて１０分間撹拌して反応をクエンチさせた。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、さらに２分間撹拌を続けた。次いで、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３００ｍｇ）を粘性油状物として得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.87 (dt, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.68 - 4.86 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

【0349】

手順ＡＲ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化173】

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粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３００ｍｇ）を含む粗製ジクロロメタン撹拌溶液（３ｍＬ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１ロットで加えた。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応をＩＰＡ（０．３ｍＬ）の添加によりクエンチさせ、続いて５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに直接吸着させた。５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（１８８ｍｇ、８１％）をガラス状発泡体として得た¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.3 Hz, 1H),
7.89 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 3H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.95 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

【0350】

手順ＡＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化174】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＣＤＣｌ３撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた（反応の進行は１Ｈ−ＮＭＲでモニターした）。反応物を室温で３０時間撹拌した。この時間後の^１Ｈ−ＮＭＲ分析では、約６０％の転化率が示された。水（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチさせ、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。２０％アセトニトリル／水、続いて５０〜７０％アセトニトリル／水で２５分にわたり溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３６．０ｍｇ、３８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.74 (t, J = 56.9
Hz, 1H), 4.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.73 - 4.90 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.81 (s,
2H), 2.81 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

【0351】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物５９）

【化175】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.99 (s, 3H), 7.88 - 7.70 (m, 6H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.07 (dt,
J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)

【0352】

実施例４４
以下の化合物を手順ＡＴ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0353】

（Ｚ）−６−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７８）

【化176】

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手順ＡＴ：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミドの調製

【化177】

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２，６−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌混液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（５．０７ｍＬ、１０．１ｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。これに、塩化スルフリル（１．３０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むヘキサン溶液（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、撹拌をさらに１時間続けた。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）と共蒸発させた後、反応混合物を高真空下で乾燥させた。このようにして得られた物質をＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解し、ジメチルアミン（５．３４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ混液（２５ｍＬ）に０℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、黄色残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗物質を２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−２−スルホンアミド（１．１０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.91 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9,
1.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H)

【0354】

（Ｚ）−６−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７８）

【化178】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.12 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7
.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (dt, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.76
(s, 3H)

【0355】

実施例４５
以下の化合物を手順ＡＤ、ＡＥ、ＡＵ、ＡＶ、ＡＷ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0356】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７９）

【化179】

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手順ＡＵ：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化180】

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５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１．５６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の溶液として、室温、Ａｒ下で、加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌したままにした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に分配し、有機層をＮａＣｌ（３０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、有機物を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１．５９ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.99 (dt, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 1.70 (s, 9H)

【0357】

手順ＡＶ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化181】

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ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５６．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および第三リン酸カルシウム（１．６１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を含むトルエン（８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）撹拌懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライト（商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。次いで、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、黄色／橙色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５６３ｍｇ、１００％）を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.98 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.60 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.67 (m, 2H)

【0358】

手順ＡＷ：５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製

【化182】

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ｔｅｒｔ−ブチル５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５４３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた褐色の混合物を室温で１時間撹拌したままにした。全ての揮発性物質を減圧除去し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）飽和水溶液に分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール（３４３ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.78 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (dq, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H)

【0359】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−シクロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物７９）

【化183】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (dt, J = 36.0, 7.6, Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.00
- 0.91 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)

【0360】

実施例４６
以下の化合物を手順ＡＸ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＴに従って調製した。

【0361】

手順ＡＸ：３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製

【化184】

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ビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．０７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ撹拌溶液に、３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で、１ロットで加えた。濃厚で明るい黄色懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物にＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、こうして形成された固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体を６０℃のオーブン中で２時間乾燥させて、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５０ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.09 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.34 (s, 4H), 3.81 (s, 6H)

【0362】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド二塩酸塩（化合物８４）

【化185】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 5.17 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)

【0363】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩（化合物９５）

【化186】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.01 (s, 3H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75
(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.25 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 5.05 (dt, J = 35.9, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)

【0364】

実施例４７
以下の化合物を手順ＡＹ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＡＨ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0365】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１００）

【化187】

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手順ＡＹ：２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製

【化188】

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５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−カルボン酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化第一銅（９７．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。得られた混合物を１００℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和食塩水／水（１：１，４０ｍＬ）で希釈した。二相性混合物をセライト（商標）で濾過した後、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで、減圧濃縮した。粗物質を、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを使用して、１０〜８０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、標記化合物５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４８３ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.32 (dt, J= 1.7, 0.7 Hz, 1H),
7.76 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dt, J= 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 3.3,
2.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 3.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H)

【0366】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１００）

【化189】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.16 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.80 (m, 9H), 5.40 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 5.27 (dt, J = 35.9, 7.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23
(s, 3H), 2.71 (s, 6H)

【0367】

実施例４８
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＺ、ＡＡＡおよびＯに従って調製した。

【0368】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０３）

【化190】

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手順ＡＺ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化191】

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ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２．００ｍＬ）を、エチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２
−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（４００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。次いで、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この時間後のＴＬＣ分析では、約４０〜５０％の転化率が示された。追加のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２．００ｍＬ）を室温で加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。この時間後のＴＬＣ分析では、約８０〜９０％の転化率が示された。追加の最終量のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、１．００ｍＬ）を加え、室温でさらに１時間撹拌を続けた。メタノール（２ｍＬ）を加え、次いで反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混液に注いだ。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）水溶液、飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３００ｍｇ、８１％）を得た。この物質は、精製することなく次のステップに進めた。

【0369】

手順ＡＡＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化192】

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水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃の窒素下で１ロットで加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を１ロットで加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をコンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（４１．０ｍｇ、２８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.16 (dt, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J= 7.8, 1.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

【0370】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（メトキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０３）

【化193】

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¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H),
7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 5.39 (dt, J = 35.2, 7.3 Hz,
1H), 4.81 (s, 2H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)

【0371】

実施例４９
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＡＢ、ＡＡＣ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0372】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０６）

【化194】

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手順ＡＡＢ：５−（イソプロピルチオ）−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製

【化195】

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５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−プロパンチオラートナトリウム（５８９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；鉄（３３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン撹拌溶液は、その中にＮ_２ガス流を１５分間通過させて脱気した。次いでジアセトキシパラジウム（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでセライト（商標）で濾過した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する４０ｇＲｅｄｉｓｅｐカートリッジを用いて精製を行い、粗５−（イソプロピルチオ）−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．０９ｇ、７１％）を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。

【0373】

手順ＡＡＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化196】

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５−（イソプロピルチオ）−２−メチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ：３ｍＬ）撹拌溶液に、Ｏｘｏｎｅ（商標）（０．９６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含む水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の混液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出する１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを用いて実施し、標記化合物、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（６８．０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.31 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 3.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)

【0374】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（イソプロピルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０６）

【化197】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.07 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.89 -
7.85 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.98 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 7.3, 1.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

【0375】

実施例５０
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＡＤ、ＡＡＥおよびＯに従って調製した。

【0376】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０４）

【化198】

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【0377】

手順ＡＡＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−（アミノ）−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化199】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および亜鉛（粉末）（４８４ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、メタノール（３ｍＬ）、次いで塩化アンモニウム（３９６ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌したままにした。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いでセライト（商標）のパッドで濾過して無機物を除去した。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（２５５ｍｇ、１００％）を赤色の油状物として得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。

【0378】

手順ＡＡＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化199-2】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（５−アミノ−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（２５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に０℃で、ピリジン（０．０６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に加温し、２時間撹拌を続けた。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ；３０ｍＬ）水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａＣｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、減圧濃縮して、赤色／褐色油状物を得た。粗物質は、６０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、５１％）を橙色の固体として得た。¹H NMR
(300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.87 (ddd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J= 7.3, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J= 7.4, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.82 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

【0379】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０４）

【化200】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),
5.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 35.4, 7.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)

【0380】

実施例５１
以下の化合物を手順Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＡＡＢ、ＡＡＣおよびＯに従って調製した。

【0381】

（Ｚ）−Ｎ−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０２）

【化201】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.11 (m, 3H), 2.92 (s,
3H), 2.76 (s, 6H), 2.65 (s, 3H)

【0382】

実施例５２
以下の化合物を手順ＡＤ、ＡＥ、ＡＡＦ、Ｑ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0383】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物８５）

【化202】

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手順ＡＡＦ：２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールの調製

【化203】

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４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、（フェニルチオ）プロパノン（７２７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（５０ｍＬ）飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、暗赤色の残留物を得た。この残留物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に取り、これに２−スルファニル安息香酸（１．３５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、続いて（フェニルチオ）プロパノン（７２７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０時間撹拌したままにした。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでひとまとめにして分液漏斗に移した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をＮａＯＨ（１Ｍ、７０ｍＬ）ＮａＣｌ（５０ｍＬ）飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、暗赤色の残留物を得た。粗物質を、１０％酢酸エチルを含むヘキサンで
溶出するシリカゲルで精製し、粗２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールのみを得た。この物質を次のステップに進め、続いて精製を行った。

【0384】

（Ｚ）−５−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド二塩酸塩（化合物８５）

【化204】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.01 (dt, J = 34.1, 7.4 Hz, 1H), 3.65 (d,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)

【0385】

実施例５３
以下の化合物を手順Ｐ、ＡＡＧ、ＡＡＨ、Ｑ、Ｊ、ＡＡＩ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0386】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１１１）

【化205】

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手順ＡＡＧ：２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製

【化206】

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５−クロロ−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．８４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を含む撹拌混液を１００
℃で１時間、ＭＷ下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．７０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

【0387】

手順ＡＡＨ：１−（２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１−オンの調製

【化207】

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２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１３．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、３０分間攪拌を続けた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルで、酢酸エチル／ヘキサン（５：１）にて精製し、１−（２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−イル）エタン−１−オン（２．１０ｇ、６９％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.92 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

【0388】

手順ＡＡＩ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの調製

【化208】

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ｔｅｒｔ−ブチル５−アセチル−３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）に純ＤＡＳＴ（３０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。ｐＨを＞８に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（２０：１）、続いて酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）で溶出するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（０．９０ｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 8.42-8.39 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.70 (s, 9H)

【0389】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１１１）

【化209】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.25 (dd, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23(s, 3H), 8.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.14 (dt, J = 36.1, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.04 (t, J = 18.8 Hz, 3H)

【0390】

実施例５４
以下の化合物を手順ＡＡＪ、ＡＡＫ、ＡＡＬ、ＡＡＭ、ＡＡＮおよびＡＡＯに従って調製した。

【0391】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６０）

【化210】

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手順ＡＡＪ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートの調製

【化211】

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５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（５６４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を−４０℃、窒素下で滴下した。得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＥ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノカルバマート（７６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、次いで氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを用い、１０〜３０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出して精製し、標記化合物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（４９０ｍｇ、４３％）を黄色の
油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.65 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 18H)

【0392】

手順ＡＡＫ：３−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

【化212】

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３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。２−メチルオキシラン（３３２μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２３４μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと加温した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、４０〜６０％アセトニトリル／水で３０分間かけて溶出する４０ｇのＣ１８カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、粗３−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。

【0393】

手順ＡＡＬ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化213】

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３−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（９６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で、３回に分けて加えた。得られた混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混液（１：１）に注ぎ、混液を室温で５分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７９０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに進めた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.71 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)

【0394】

手順ＡＡＭ：３−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−
３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製

【化213-2】

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ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３０７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−オキソプロピル））ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む４％硫酸撹拌懸濁液を穏やかに還流させながら３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。全ての未反応ケトンをジエチルエーテル（２５ｍＬ×３）で抽出し、脇に置いた。次いで、水層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の添加により中和させた。所望の生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を水および飽和食塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を減圧除去して、３−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１７３ｍｇ、５０％）を橙色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.43 (dt, J = 1.9,
0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.63 (s, 3H)

【0395】

手順ＡＡＮ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−（メトキシ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化214】

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３−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（５８．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に水酸化カリウム（１６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この時間後のＨＰＬＣ分析では、約５０％の転化率が示された。さらなる量のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｚ）−４−ブロモ−３−フルオロ−ブタ−２−エニル］カルバマート（５８．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和食塩水と水の混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに水およ
び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、２０〜７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＨＣｌ）の勾配で溶出する１２ｇのＣ−１８カラムを用いて実施し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（５５ｍｇ、７１％）を褐色泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.30 (dt, J = 1.8, 0.6 Hz,
1H), 7.98 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd,
J= 7.6, 7.6, 0.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 4.66 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)

【0396】

手順ＡＡＯ：（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物６０）

【化215】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（５５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）撹拌溶液に、−１０℃（氷−塩浴）、窒素下で、三臭化ホウ素（３９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）に氷上で注いだ。生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。精製は、３０〜６５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＨＣｌ）の勾配で溶出する１２ｇのＣ−１８カラムを用いて実施して、標記化合物（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（３．９ｍｇ、９％を黄色のフィルムとして得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.19 - 8.03 (m, 5H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.78
- 7.67 (m, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.44 (s, 3H)

【0397】

実施例５５
以下の化合物を手順ＡＡＪ、ＡＡＫ、ＡＡＬ、ＡＡＭ、ＡＡＮおよびＯに従って調製した。

【0398】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物６１）

【化216】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
5.29 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.19 (dt, J = 34.2, 7.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.67 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.60 (s, 3H)

【0399】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−メトキシ−２−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物６８）

【化217】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J
= 8.0, 7.4, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J= 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dq, J= 2.3,
1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.35 (dt, J = 34.9, 7.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)

【0400】

（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−メトキシ−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物６９）

【化218】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)

【0401】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０５）

【化219】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 35.2, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.78 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)

【0402】

実施例５６
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＡＰ、ＡＡＱ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0403】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−（ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０７）

【化220】

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手順ＡＡＰ：Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）アセトアミドの調製

【化221】

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２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２００ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（２７．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３５．１ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。残留物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで水性混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×６）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）アセトアミド（２０．０ｇ、収率６０％）を得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

【0404】

手順ＡＡＱ：２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

【化221-2】

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純粋なＮ−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）アセトアミド（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２．５０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌混液を３２０℃、Ｎ_２下で、１５分間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、水性混液をジクロロメタン（２５ｍＬ×６）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。合計１５バッチの粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）、続いて酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルで精製して、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ ppm: 9.24 (bs, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.32 (s,
1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)

【0405】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２，５−（ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物１０７）

【化222】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 35.3, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.62 (s, 3H)

【0406】

実施例５７
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＡＲ、ＡＡＳ、ＡＡＴ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0407】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２５）

【化223】

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手順ＡＡＲ：エチル（２−クロロピリジン−３−イル）カルバマートの調製

【化224】

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２−クロロピリジン−３−アミン（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、７８．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。この反応混合物に、クロロギ酸エチル（６．５０ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで加温した。撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。粗物質を酢酸エチル（１：１０）を含むヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、エチル（２−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（４．４２ｇ、７１％）を白色固体として得た。

【0408】

手順ＡＡＳ：エチル（２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマートの調製

【化225】

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塩化リチウム（２．０４ｇ、４８．３０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル（２−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（３．９６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、トリブチル（プロプ−１−イニル）スタンナン（１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ×３）、続いて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。１０〜６０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルでの精製により、エチル（２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（２．５２ｇ、６３％）を褐色油状物として得た。

【0409】

手順ＡＡＴ：２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

【化226】

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エチル（２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバマート（２．４０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、固体水酸化ナトリウム（２．４０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）
で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出するシリカゲルで精製して、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０９ｇ、７０％）を褐色固体として得た。

【0410】

Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２５）

【化227】

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¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J =
8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 34.1, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

【0411】

実施例５８
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＡＲ、ＡＡＵ、ＡＡＴ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0412】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２６）

【化228】

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手順ＡＡＵ：エチル（３−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバマートの調製

【化229】

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密封可能なチューブ内において、エチル（３−ヨードピリジン−４−イル）カルバマー
ト（７．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、プロピンを含むヘキサン（３％、１５０ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（８７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（４７２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和水溶液を加え、相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出してシリカゲルで精製し、エチル（３−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバマート（３．０１ｇ、５９％）を褐色固体として得た。

【0413】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２６）

【化230】

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¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.30
(d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 3H), 5.51 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 5.39 (dt, J = 36.0, 7.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.64 (s, 3H)

【0414】

実施例５９
以下の化合物を手順Ｅ、Ｆ、ＡＡＶ、ＡＡＷ、ＡＡＸ、ＡＡＲ、ＡＡＵ、ＡＡＴ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0415】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３２）

【化231】

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手順ＡＡＶ：Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピバルアミドの調製

【化232】

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ピリジン−３−アミン（２０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、塩化ピバロイル（２６．０ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、続いてＥｔ_３Ｎ（４４．０ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌したままにした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させて、標記Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピバラミド（３２．０ｇ、８５％）を白色固体として得た。

【0416】

手順ＡＡＷ：Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）ピバルアミドの調製

【化233】

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Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピバラミド（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ：５００ｍＬ）撹拌溶液を−７８℃に冷却した。次いで、ＴＭＥＤＡ（４２．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ、１７６ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで−１０℃に加温した。この温度で攪拌をさらに２時間続けた。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ヨウ素（７１．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。得られたスラリーを−７８℃で２時間攪拌した。混合物を０℃に加温し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで精製して、Ｎ−（４−ヨードピリジン−３−イル）ピバラミド（１３．１ｇ、３８％）を黄色固体として得た。

【0417】

手順ＡＡＸ：４−ヨードピリジン−３−アミンの調製

【化234】

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水（４００ｍＬ）中に含まれるＮ−（４−ヨードピリジン−３−イル）ピバラミド（１３．１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および２４ｗ／ｗ％硫酸撹拌混液を１００℃まで４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで４ＮＮａＯＨでｐＨ７〜８に注意深く調節した。飽和重炭酸ナトリウムを混合物に加え、生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４−ヨードピリジン−３−アミン（８．８０ｇ、９２％）を得た。

【0418】

（Ｚ）−３−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物３２）

【化235】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.4 Hz, 1H),
8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 4H), 5.50 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 5.39 (dt, J = 35.4, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.76 (s, 3H)

【0419】

実施例６０
以下の化合物を手順ＡＡＹ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＵに従って調製した。

【0420】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１６）

【化236】

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手順ＡＡＹ３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製

【化237】

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ジメチルアミン塩酸塩（６１２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌混液に、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間攪拌した後、３−ブロモ安息香酸（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られたスラリーを５分間撹拌した。水性混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物をＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）飽和水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）、および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧濃縮して、標記化合物３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９６０ｍｇ、８４％）を橙色油状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ
ppm: 7.36 (ddd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 7.6, 0.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)

【0421】

（Ｚ）−１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩（化合物１６）

【化238】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 6.5, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (dt, J = 35.4, 7.5 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 2.56 (s, 3H)

【0422】

実施例６１
以下の化合物を手順ＡＡＹ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0423】

（Ｚ）−エチル１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート塩酸塩（化合物１５）

【化239】

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¹H NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.26 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 4H), 7.45 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.87 (dt, J = 35.2, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.15 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3H)

【0424】

実施例６２
以下の化合物を手順ＡＡＺ、ＡＡＡＡ、Ｆ、Ｋ、ＬおよびＯに従って製造した。

【0425】

手順ＡＡＺ：６−メチル−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミンの調製

【化240】

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窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、プロピンガスの連続的なバブリングを伴って８０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルで精製し、６−メチル−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)

【0426】

手順ＡＡＡＡ：２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製

【化241】

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５００ｍＬの丸底フラスコに、６−メチル−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１８．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を入れた。これに、ＫＯ^ｔＢｕ（２８．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を０℃で分けて加えた。次いで、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、水／氷（１．０Ｌ）の添加により反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×６）で抽出し、合わせたものを飽和食塩水（１．０Ｌ×２）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１６．０ｇ、８９％）を黄色固体として得た。(300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.96 (brs, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)

【0427】

（Ｚ）−４−（２，５−ジメチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１１２）

【化242】

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¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.1 Hz, 2H),
7.90 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.42 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)

【0428】

（Ｚ）−４−（３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１１３）

【化243】

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¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.33 (dt, J = 34.0, 7.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 9H)

【0429】

（Ｚ）−４−（３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１１４）

【化244】

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¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 - 5.22 (m, 3H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

【0430】

実施例６３
以下の化合物を手順ＡＡＡＢ、Ｆ、Ｋ、ＬおよびＯに従って調製した。

【0431】

手順ＡＡＡＢ：２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オールの調製

【化245】

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エチル２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１．２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、３Ｍ、１０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で５分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。追加のメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、６．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を続け、次いで１時間還流した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（４５ｍＬ）の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質は、Ｒｅｖｅｌａｒｉｓクロマトグラフィーシステムを用いてシリカゲルで精製して、２−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール（７３０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.42 (dq, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.53 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 2.2 Hz, 6H)

【0432】

（Ｚ）−２−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（化合物１１６）

【0433】

【化246】

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¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 8.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.94 (dt, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 5.36 (dt, J = 34.3, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 6H)

【0434】

（Ｚ）−２−（１−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（化合物１１７）

【化247】

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¹H-NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ ppm: 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.57 - 5.22 (m, 3H), 3.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.3
6 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

【0435】

実施例６４
以下の化合物を手順ＡＡＺ、ＡＡＡＡ、Ｆ、Ｋ、ＡＱ、ＡＡＡＣ、ＬおよびＯに従って調製した。
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−フルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物１１５）

【化248】

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【0436】

手順ＡＡＡＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（５−フルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバマートの調製

【化249】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を１ロットで加えた。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。コンビフラッシュ（商標）を用いたシリカゲルでの精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（５−（フルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（３５ｍｇ、２２％）を白色泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.9,
1.1 Hz, 1H), 7.6 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 29.9, 12.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.92 (m, 3H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz,
2H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)

【0437】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（５−フルオロメチル）−２−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１
−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバマート（化合物１１５）

【化250】

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¹H-NMR (300 Mhz, メタノール-d₄) δ 8.73 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 5.57 - 5.17 (m, 3H), 3.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)

【0438】

実施例６５
異なる供給源からのＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４を阻害する本発明の化合物の能力を測定する方法
リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、細胞外銅依存性酵素であり、コラーゲン中のペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基、エラスチン中のリジン残基を酸化して、ペプチジルα−アミノアジピン酸−δ−セミアルデヒドを生成する。この触媒反応は、ＬＯＸの活性部位に結合するβ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）によって不可逆的に阻害され得る（Ｔａｎｇ Ｓ．Ｓ Ｔｒａｃｋｍａｎ Ｐ．Ｃ．ａｎｄ Ｋａｇａｎ Ｈ．Ｍ．，Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｏｒｔｉｃ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ１９８３；２５８：４３３１−４３３８）。これらは、５つのＬＯＸファミリーメンバー、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３およびＬＯＸＬ４が存在する。ＬＯＸおよびＬＯＸＬファミリーメンバーは、商業的供給源から組換え活性タンパク質として得ることができ、またはウシの大動脈、腱、豚の皮膚等の動物組織から抽出することができるか、または細胞培養物から調製される。本発明の化合物の阻害効果を、ハイスループットカップリング比色法を用いて、所定のＬＯＸ〜ＬＯＸＬ調製物に対して試験した（Ｈｏｌｔ Ａ．およびＰａｌｃｉｃＭ．，Ａ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆｌａｖｉｎ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ， ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｔｏｃ．２００６；１：２４９８−２５０５）。このアッセイは、３８４または９６ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な３８４ウェルプレートアッセイにおいて、アイソザイムおよびオルソログのいずれかの希釈液２５μＬを含む１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）を、１μＭのモフェギリンおよび０．５ｍＭのパルギリン（それぞれＳＳＡＯおよびＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａを阻害するため）の存在下で各ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間酵素とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の１１のデータ点で濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中で調製された、プトレシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、例えばＬＯＸ２０ｍＭまたはＬＯＸＬ２およびＬＯＸＬ３１０ｍＭ）、１２０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の２倍のＫＭ濃度を含む２５μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。上記の量は、９６ウェルプレートの場合に倍増させた。蛍光（ＲＦＵ）は、３７℃〜４５℃の範囲の温度、励起５６５ｎｍおよび発光５９０で、２．５分間ごとに３０分間読み取られた（Ｏｐｔｉｍ
ａ；ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）。ＭＡＲＳデータ解析ソフトウェア（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてＩＣ_５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。アミンオキシダーゼ活性ＬＯＸおよび他のファミリーメンバーを阻害する本発明の化合物の能力を表２に示す。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【0439】

実施例６６
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１アミンオキシダーゼ活性は、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼおよび関連酵素について記載したカップリング比色法を用いて、測定した（Ｈｏｌｔ Ａ．ａｎｄ Ｐａｌｃｉｃ Ｍ．，Ａ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆｌａｖｉｎ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ，ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２００６；１：２４９８−２５０５）。簡潔には、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の残基３４〜７６３に対応し、マウスＩｇκ（κ）シグナル配列、Ｎ末端フラグエピトープタグおよびタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断部位を組み込んだクローン化ｃＤＮＡ鋳型を、Ｇｅｎｅａｒｔ ＡＧによる哺乳動物発現ベクター（ｐＬＯ−ＣＭＶ）内で構築した。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１残基を含むこのベクターを、ＣＨＯ−Ｋ１グリコシル化突然変異細胞株、Ｌｅｃ８にトランスフェクトした。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を安定に発現するクローンを単離し、大規模に培養した。活性ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を精製し、免疫アフィニティークロマトグラフィーを用いて回収した。これをＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性の源として使用した。ハイスループット
比色アッセイは、９６または３８４ウェルフォーマットのいずれかを用いて開発された。簡潔には、標準的な９６ウェルプレートアッセイにおいて、精製ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（０．２５μｇ／ｍＬ）５０μＬを含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を各ウェルに加えた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の４〜１１のデータ点で濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。３０分間インキュベートした後、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した６００μＭのベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２０μＭＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５Ｕ／ｍＬ西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む５０μＬの反応混合物を、対応するウェルに加えた。蛍光単位（ＲＦＵ）は、３７℃、励起５６５ｎｍおよび発光５９０で３０分間、２．５分間ごとに読み取った。（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧｌａｂｔｅｃｈ）。ＭＡＲＳデータ解析ソフトウェア（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を用いてＩＣ_５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を表３に示す。

【0440】

実施例６７
ヒト組換えＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
本発明の化合物の特異性は、インビトロでＭＡＯ−Ｂ活性を阻害する能力を測定することによって試験した。組換えヒトＭＡＯ−Ｂ（０．０６ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭＡＯ−Ｂ酵素活性源として使用した。このアッセイは、基質ベンジルアミンを１００μＭで使用したことを除いて、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（実施例６６）と同様の方法で行った。ＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を表３に示す。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【0441】

ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１およびモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）を含むフラビン依存性および銅依存性アミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂおよび他のファミリーメンバーのアミンオキシダーゼに関して、ＬＯＸファミリーの酵素のメンバーを選択的に阻害する。選択性の程度の例を表３に示す。

【0442】

実施例６８
ＣＣｌ_４誘導性肝線維症の阻害
炎症性／線維性疾患を治療するためのＬＯＸＬ２阻害剤の使用の分析は、ＣＣｌ_４誘導肝臓線維症モデルを使用して行われる。肝障害は多くの場合、肝実質細胞の再生能に起因する完全な実質的再生を伴う。ＣＣｌ_４の投与による継続的な肝損傷は、肝線維症およびその結果肝硬変を引き起こす肝細胞壊死、再発性炎症および再生過程を伴う細胞外マトリックスの蓄積をもたらす（Ｎａｔｓｕｍｅ，Ｍら、Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ−ｔｒｅａｔｅｄ ＩＬ−６
−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，１９９９，６６，．６０１−６０８を参照されたい。また、Ｙａｏ，Ｑ，Ｙら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ ｒａｔｓ．ＢＭＣ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２０１２ Ｓｅｐ １６；１２（１）：１５６を参照されたい）。

【0443】

ラットには、オリーブ油中に０．２５μＬ／ｇの濃度でＣＣｌ_４を、週３回、６週間経口投与する。化合物２５は、実験手順の期間中、またはＣＣｌ_４投与のわずか３週間後に、および全研究を通して、０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇで与えられる。肝臓の線維化の増加を示すビヒクル治療群と比較して、化合物２５の投与は、定量化による肝シリウス赤染色（図１参照）によって示されるように、最大５０％の減少を示す。さらに、化合物２５で治療したマウスは、ヒドロキシプロリン分析によりコラーゲンの＞３０％の阻害で肝臓コラーゲンの統計的に有意な減少をもたらす。

【0444】

実施例６９
ブレオマイシン誘発肺線維症の阻害
げっ歯類におけるブレオマイシン誘発肺線維症は、治療薬の抗線維症活性を決定するために広く受け入れられている実験モデルである。

【0445】

線維症は、総体積５０μＬ ＰＢＳ中０．０５Ｕ／マウスの用量で硫酸ブレオマイシンの鼻腔内投与によって誘導される（Ｃｏｒｂｅｌ， Ｍら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ
ｍｉｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂａｔｉｍａｓｔａｔ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００１ Ａｐｒ；１９３（４）：５３８−４５を参照されたい）。化合物１２は、実験手順の期間中、またはブレオマイシン投与の７日後に、および全研究を通して、０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇで与えられる。

【0446】

線維症については、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色されたホルマリン固定肺切片が、Ａｓｈｃｒｏｆｔらによって概説されたスケールに従って評価される（Ｓｉｍｐｌｅ
ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｏｎ ａ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｓｃａｌｅ Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｐａｔｈｏｌ １９８８； ４１：４６７−４７０）。ブレオマイシンを投与することで、Ａｓｈｃｒｏｆｔスコアを上昇させ、１５ｍｇ／ｋｇの化合物１２では、肺におけるこのＡｓｈｃｒｏｆｔスコアを有意に減少させた（図２参照）。

【0447】

実施例７０
ストレプトゾトシン誘発糖尿病腎症の抑制
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性腎症は、ヒト糖尿病性腎症と類似性を有する膵細胞の損傷のために、一般に、腎障害を発症するＩ型糖尿病のげっ歯類モデルを作製するために使用される。

【0448】

このモデルは、腎線維症の発症における化合物の抗線維症効果を調べるために確立することができる。

【0449】

６〜９週齢のマウスの腹腔内ＳＴＺ注射（０．１Ｍクエン酸緩衝液中５５ｍｇ／ｋｇ）により、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドのｅＮＯＳノックアウトマウスにおいて糖尿病
が誘導される（Ｈｕａｎｇ Ｃら、Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＫＣａ３．１ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ＴＧＦ−ｂ１／Ｓｍａｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３ ６２（８）：２９２３−２９３４を参照されたい）。

【0450】

血糖値（ＢＳＬ）は、尾静脈血によって決定される。ＳＴＺ注射の２週間後のＢＳＬ＞１６ｍｍｏｌ／Ｌのマウスは、糖尿病とみなされる。化合物１２による治療は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で糖尿病の診断から２４週間行われる。線維症の増加および腎機能の低下を示すビヒクル治療群と比較して、化合物１２の投与は、線維症の最大５０％の減少（コラーゲン発現および糸球体損傷を示すマッソントリクローム染色による）（図３Ａ〜３Ｃ参照）、およびアルブミン／クレアチニン比定量によって示されるように、腎機能の有意な改善を示した（図４参照）。

【0451】

実施例７１
心筋梗塞誘発線維症の阻害
頸動脈結紮は、心筋線維症を誘発し、治療剤の抗線維症活性を決定するために広く受け入れられている実験モデルである。

【0452】

マウスでは、左開胸術を介して胸部を開ける。左冠状動脈は、立体顕微鏡を用いて視覚的に識別され、７−０縫合糸は、左耳介の１〜２ｍｍ下の動脈の周囲に配置される。左冠状動脈の恒久的閉塞は、縫合糸との結紮により生じた。心筋虚血は、心臓色の蒼白およびＳＴ−セグメントの上昇によって確認された。（Ｐａｒａｊｕｌｉら、Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ＰＴＥＮ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｐｏｓｔ−ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ
ｔｈｅ Ａｋｔ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０１２）１０７：２４８を参照されたい）。

【0453】

マウスに偽または頸動脈結紮手術を行った。手術２４時間後に、マウスに心エコー検査を行った。化合物２５を０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ、１日１回、２１日間（頸動脈結紮の７日後）もしくは２８日間、またはビヒクル対照として生理食塩水を経口強制飼養することで、マウスに処置した。実験終了時に、左心室機能およびリモデリングを評価するために心エコー検査を繰り返した。次いで、心臓採取のためにマウスを安楽死させた。各心臓を撮影し、１０％ホルマリンで固定した。線維症を測定するために、マッソンのトリクロム染色のために心臓を切開した（図５参照）。

【0454】

実施例７２
ストレプトゾトシンおよび高脂肪食誘導肝線維症
高脂肪／炭水化物食誘導性肝線維症は、肝機能障害および最終的な肝不全の最も一般的な根拠である。ＮＡＳＨは、生後２日目のストレプトゾトシン溶液２００μｇの単回皮下注射、および４週齢後の高脂肪食餌によって雄マウスに誘導される（ＳＴＡＭ（商標）モデル）。ＳＴＡＭ（商標）モデルは、ヒトの疾患に似ているＮＡＳＨの進行を示す：ＳＴＡＭ（商標）マウスは、８週間でＮＡＳＨを発現し、１２週間で線維症に進行する（Ｋ．Ｓａｉｔｏら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐｉｄ
ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１５ Ａｕｇ ２０；５：１２４６６）。

【0455】

ＬＯＸＬ２阻害剤化合物１１２を、ストレプトゾトシン適用の８週間後に１０〜３０ｍｇ／ｋｇの間の用量で毎日経口胃管食餌によって投与した。ＮＡＳＨが確立され、全血試
料が心臓穿刺によって採取された後、マウスを屠殺した。肝試料を採取し、冷生理食塩水で洗浄した。肝重量を測定した。肝臓の左、右および尾状葉を液体窒素中で急速凍結し、−８０℃で保存した。ＨＥ染色のために、ブアン溶液に前固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、Ｌｉｌｌｉｅ−Ｍａｙｅｒのヘマトキシリンおよびエオシン溶液で染色した。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、Ｋｌｅｉｎｅｒ（Ｋｌｅｉｎｅｒ
ＤＥら、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３）の基準に従って計算した。コラーゲン沈着を視覚化するために、ブアンの固定された肝切片をピクロシリウスレッド溶液を用いて染色し、線維化の領域を定量した（図６参照）。

【0456】

実施例７３
ＩＰＦのインビトロ線維芽細胞病巣モデルにおけるコラーゲン架橋形成の減少
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者の肺組織は、筋線維芽細胞および「線維芽細胞病巣」と呼ばれる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の高密度集合によって特徴付けられる。線維芽細胞病巣の新規インビトロモデル（Ｊｏｎｅｓら、ＡＪＲＣＣＭ１９１；２０１５：Ａ４９１２）を用いて、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）媒介コラーゲン架橋の形成、および非選択的ＬＯＸ阻害剤β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）ならびにリジルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）選択的阻害剤の効果が調査された。

【0457】

線維性肺の臨床診断生検から一次線維芽細胞の培養物を増殖させ、液体窒素中に保存した。ＩＰＦの確認された症例由来の線維芽細胞を引き続き拡大し、ＢＡＰＮまたはＬＯＸＬ２選択的阻害剤（化合物１１２）の存在下での成熟コラーゲンマトリックス沈着のための最適条件の下で、トランスウェル膜上に播種した。トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦ−β１）による刺激後、インビボでの線維芽細胞病巣との組織化において、組織化学的に類似した多細胞性病巣が形成された。この病巣をＴＧＦ−β１および阻害剤の存在下でさらに６週間培養した。次いで培養物を採取し、液体窒素中で急速冷凍した。

【0458】

コラーゲン架橋を定量するために（Ｒｏｂｉｎｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２００７；３５（５）：８４９−８５２；Ｓａｉｔｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；２５３：２６-３２；Ｓｉｍｓ，Ａｖｅｒｙ＆Ｂａｉｌｅｙ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００；第１３９巻：１１−２６）、培養物を水素化ホウ素カリウムで処理して、還元可能な未成熟架橋を安定化させ、６Ｎ
ＨＣｌ中、１００℃で１６時間加水分解した。総コラーゲン含有量をヒドロキシプロリンアッセイによって評価した。未成熟架橋はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、およびＥＬＩＳＡによる成熟ピリジノリン架橋によって評価した。架橋データは、コラーゲン１モルあたりの架橋結合のモル数として表される。

【0459】

未成熟および成熟ＬＯＸファミリー媒介コラーゲン架橋の数は、６週間にわたってモデルで増加した。ＢＡＰＮおよびＬＯＸＬ２選択的阻害剤（化合物１１２）の両方は、濃度依存的様式で架橋の形成を減少させた（図７ａおよび７ｂ参照）。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7a】

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【図7b】

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