特許 6843891 グルココルチコイド受容体アゴニスト及びこのイムノコンジュゲート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6843891

(24)【登録日】2021年2月26日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】グルココルチコイド受容体アゴニスト及びこのイムノコンジュゲート

(51)【国際特許分類】

   C07J 71/00 20060101AFI20210308BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20210308BHJP

   C07K 14/715 20060101ALI20210308BHJP

   C07K 5/062 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 7/08 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210308BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   C07J71/00

   C07K16/24ZNA

   C07K14/715

   C07K5/062

   A61P1/00

   A61P1/04

   A61P7/08

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61K39/395 U

   A61K31/58

   A61K47/68

【請求項の数】4

【全頁数】409

(21)【出願番号】特願2018-562308(P2018-562308)

(86)(22)【出願日】2017年6月1日

(65)【公表番号】特表2019-524645(P2019-524645A)

(43)【公表日】2019年9月5日

(86)【国際出願番号】US2017035518

(87)【国際公開番号】WO2017210471

(87)【国際公開日】20171207

【審査請求日】2020年3月27日

(31)【優先権主張番号】62/344,948

(32)【優先日】2016年6月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/371,134

(32)【優先日】2016年8月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マクファーソン，マイケル・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ホブソン，エイドリアン・ディー

(72)【発明者】

【氏名】ヘイズ，マーティン・イー

(72)【発明者】

【氏名】マービン，クリストファー・シー

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，ダイアナ

(72)【発明者】

【氏名】ワエゲル，ウェンディ

(72)【発明者】

【氏名】ゴエス，クリスティアン

(72)【発明者】

【氏名】オー，ジェイソン・ゼット

(72)【発明者】

【氏名】エルナンデス・ジュニア，アクセル

(72)【発明者】

【氏名】ランドルフ，ジョン・ティー

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１５５２４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０５３５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１２年，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．４，ｐ６９７−７０３，doi:10.1021/op200257g

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ ７１／００

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ｃ０７Ｋ ５／０６２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式の化合物。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは、４であり、Ａは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＩｇＧ１抗体である。）

【請求項2】

下記式の化合物。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは、２であり、Ａは、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むＩｇＧ１抗体である。）

【請求項3】

下記式の化合物。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは、４であり、Ａは、アダリムマブである。）

【請求項4】

下記式の化合物。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは、２であり、Ａは、アダリムマブである。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１６年６月２日出願の米国仮特許出願第６２／３４４，９４８号、及び２０１６年８月４日出願の米国仮特許出願第６２／３７１，１３４号に対する優先権を主張し、これらの各々について、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【0002】

本発明の分野は一般に、グルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、並びにこれを作製する方法、及び例えば自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するためのこの使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）は、いくつかのヒト障害の病態生理において中心的な役割を果たしており、抗ＴＮＦａ剤（例えば、アダリムバブ、エタネルセプト及びインフリキシマブ）は、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患のような自己免疫障害及び炎症性障害の治療において、治療的有用性が臨床的に実証されている。臨床におけるこれらの成功にもかかわらず、抗ＴＮＦａバイオロジクスは、これらが患者において達成し得る最大効力は依然として制限されており、一層の強力かつ有効な治療剤の特定及び開発が必要とされている。抗ＴＮＦａバイオロジクスにより治療された患者が治療剤に対する免疫原性応答を発症することもあるため、その有効性は制限されてしまう。したがって、免疫原性がより低く、効力の高い抗ＴＮＦａ治療法が、疾患のさらなる制御にとって有用であると思われる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

合成グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びブデソニド）は、炎症性障害の治療に使用される強力なクラスの低分子体であるが、疾患の慢性治療におけるこれらの有用性は、重症な副作用のために制限されている。望ましくない毒性をもたらすことなく、合成グルココルチコイドの抗炎症性効力を保持させるためのいくつかの手法が記載されてきた（Ｒｏｓｅｎ、Ｊ及びＭｉｎｅｒ，ＪＮ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ２６巻：４５２〜６４頁（２００５年））。しかし、これらの方法論は、ほとんど成功を収めてこなかった。自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療剤の分野において、抗ＴＮＦ抗体と比べて、効力が高くより長い期間作用し、かつ望ましくない作用が最小限である治療剤を開発することが必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

（発明の簡単な要旨）
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、並びに薬学的に許容されるこの塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。別の態様において、本開示は、以下の式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを提供する。式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、以下に限定されないが、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬のような自己免疫疾患を治療するのに有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、関節リウマチの治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、若年性特発性関節炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、乾癬性関節炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、強直性脊椎炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、成人クローン病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、小児性クローン病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、潰瘍性大腸炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、尋常性乾癬の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、化膿性汗腺炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、ブドウ膜炎の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、ベーチェット病の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、脊椎関節症の治療に有用である。一態様において、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートは、乾癬の治療に有用である。

【0006】

別の態様において、本開示は、以下の式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”（式中、Ｒ^７ｂは水素である）によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニスト、及び薬学的に許容されるこれらの塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。別の態様において、本開示は、以下の式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”（式中、Ｒ^７ｂは水素である）によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、以下に限定されないが、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬のような自己免疫疾患の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、関節リウマチの治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、若年性特発性関節炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、乾癬性関節炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、強直性脊椎炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、成人クローン病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、小児性クローン病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、潰瘍性大腸炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、尋常性乾癬の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、化膿性汗腺炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、ブドウ膜炎の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、ベーチェット病の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、脊椎関節症の治療に有用である。一態様において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂ又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”を有する化合物は、乾癬の治療に有用である。

【0007】

別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを調製するために使用され得る合成中間体としての、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表される化合物を提供する。

【0008】

別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニスト、並びに賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0009】

別の態様において、本開示は、自己免疫疾患の治療に使用するための、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。

【0010】

別の態様において、本開示は、自己免疫疾患を治療する医薬を製造するための、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ及びＩＸ−ｂによって、若しくは式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”及びＩＸ−ｂ”によって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストの使用を提供する。

【0011】

別の態様において、本開示は、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂによって表されるグルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲートを調製する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ステロイドを含有するＡＤＣ及びＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含有するＡＤＣのタンパク質分解安定性を示すグラフである。（実施例７６を参照されたい）。

【図2】マウスにおけるステロイドＡＤＣの薬物リンカー喪失の速度を示すグラフである。（実施例７７を参照されたい）。

【図3】関節炎のマウスモデルにおける、抗ｍＴＮＦａステロイドＡＤＣの単回治療用量応答の活性を示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。

【図4】関節炎のｈｕＴＮＦａ Ｔｇ ＣＡＩＡマウスモデルにおける抗ヒトＴＮＦａステロイドの活性を示すグラフである。（実施例８７を参照されたい）。

【図5】還元された鎖間ジスルフィド結合の数に応じて、０のＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ０」ピーク）、２つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ２」ピーク）、４つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ４」ピーク）、ＳＭ−Ｌ−Ｑ−部分が結合した抗体（「Ｅ６」ピーク）及び８つのＳＭ−Ｌ−Ｑ−分子が結合した抗体（「Ｅ８」ピーク）を含有する不均質混合物を示すＨＩＣクロマトグラムである（ＳＭは、グルココルチコステロイドの基であり、Ｌはリンカーであり、Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在しない）（実施例７４を参照されたい）。

【図6】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブのＳＥＣクロマトグラムである。（実施例７４を参照されたい）。

【図7】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブの未処理のＭＳデータを示す線グラフである。（実施例７４を参照されたい）。

【図8】グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブのデコンボリューション済みのＭＳデータを示す線グラフである。黒色正方形及び丸は、それぞれ、加水分解後及び加水分解されていないスクシンイミドを含むＡＤＣを表す。加水分解による変換を決定するために、加水分解後及び加水分解されていないＡＤＣの相対存在量を使用する。（実施例７４を参照されたい）。

【図9】マウスにおける耳の炎症の低減において、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣは、抗ＴＮＦ抗体とステロイドとの同時組合せよりも、又は抗ＴＮＦ抗体単独よりもかなり有効であることを示している。（実施例８４を参照されたい）。

【図10】抗ＴＮＦステロイドＡＤＣの単回投与は、ステロイドを毎日、２１日間、投与した場合と、脚部の腫れの低減に同等の効果があることを示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。

【図11】ステロイド、抗ＴＮＦ抗体、抗ＴＮＦ ＡＤＣ又はアイソタイプＡＤＣにより治療された動物の体重変化を示すグラフである。（実施例８５を参照されたい）。

【図12】単回用量の抗ＴＮＦステロイドＡＤＣは、確立した脚部の腫れを軽減することができる一方、単回用量の抗ＴＮＦ抗体は、最小限の効果しかないことを示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。

【図13】マイクロコンピュータ断層撮影法（μＣＴ）によって測定した、足根の骨量減少に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図14】炎症に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図15】パンヌス形成に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図16】骨浸食に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図17】軟骨損傷に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は三角形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図18】末梢血液中の白血球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図19】末梢血液中の好中球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図20】末梢血液中のリンパ球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図21】末梢血液中の単球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（個々のデータ点（例えば、丸、正方形又は菱形）は、個々の動物を表す）（実施例８８を参照されたい）。

【図22】末梢血液中の好酸球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。

【図23】末梢血液中の好塩基球に及ぼす、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣによる治療の効果を示すグラフである。（実施例８８を参照されたい）。

【図24】マウスのコラーゲン誘発性関節炎における、抗ＴＮＦステロイドＡＤＣ及び抗ＣＤ１６３ステロイドＡＤＣの活性を示すグラフである。（実施例８９を参照されたい）。

【発明を実施するための形態】

【0013】

グルココルチコイド受容体アゴニストイムノコンジュゲート、グルココルチコイド受容体アゴニスト、及びこれらを作製して使用する方法が、本明細書において提供される。

【0014】

Ｉ．定義
本開示の理解を容易にするため、いくつかの用語及び言い回しを以下に定義する。

【0015】

用語「抗ＴＮＦアルファタンパク質」とは、（ｉ）ＴＮＦアルファに結合することができるタンパク質、並びに（ｉｉ）補体の存在下で、可溶性ＴＮＦアルファが細胞表面ＴＮＦ受容体（ｐ５５及び／又はｐ７５）に結合するのを阻害することができる、及び／又は表面ＴＮＦアルファ若しくはＴＮＦアルファ受容体を発現する細胞をインビトロで溶解することができるタンパク質を指す。抗ＴＮＦアルファタンパク質には、例えば、抗ＴＮＦ抗体又はこの抗原結合断片（例えば、アダリムバブ又はインフリキシマブ）、及び可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト）が含まれる。

【0016】

本明細書において使用する場合、用語「抗体」（単数及び複数）は、当分野の用語であり、本明細書において互換的に使用され得、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を有する分子を指す。

【0017】

用語「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、該免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位により、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は上述の組合せ物のような標的を認識して特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書において使用する場合、用語「抗体」は、抗体が所望の生物活性を示す限り、無傷ポリクローナル抗体、無傷モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５種の主要なクラス：それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと呼ばれる、重鎖定常ドメインそのものに基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、又はこれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかとすることができる。免疫グロブリンの異なるクラスは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元立体配置を有する。抗体は、修飾されていなくてもよく（ｎａｋｅｄ）、又は毒素、放射性同位体のような他の分子にコンジュゲートされていてもよい。本明細書において使用する場合、用語「抗体」は、二重特異性抗体及び多重特異的抗体を包含する。

【0018】

用語「抗体断片」は、無傷抗体の一部分を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結合する無傷抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、無傷抗体の抗原決定可変領域を含有することができる。抗体断片の例には、以下に限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、線状抗体及び一本鎖抗体が含まれる。「抗原結合断片」は、二重特異性抗原結合断片又は多重特異性抗原結合断片とすることができる。

【0019】

「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、ＴＮＦアルファのような、この抗体が結合する抗原の生物活性を阻害又は低減するものである。一部の実施形態において、遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、実質的に又は完全に抗原の生物活性を阻害する。生物活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％低減され得、又は１００％も低減されることさえあり得る。

【0020】

用語「抗ＴＮＦアルファ抗体」又は「ＴＮＦアルファに結合する抗体」とは、抗体が診断剤及び／又は治療剤として、ＴＮＦアルファを標的とすることに有用となるよう、十分な親和性でＴＮＦアルファに結合することができる抗体を指す。無関係の非ＴＮＦアルファタンパク質への抗ＴＮＦアルファ抗体の結合度は、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定すると、抗体のＴＮＦアルファへの結合の約１０％未満となり得る。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0021】

「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片とは、単一抗原決定基若しくはエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する、均質抗体又は抗原結合断片集団を指す。これは、様々な抗原決定基に特異的な様々な抗体を通常、含む、ポリクローナル抗体と対照的である。用語「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片は、無傷モノクローナル抗体と完全長モノクローナル抗体との両方、及び抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖのような）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体又はこの抗原結合断片は、以下に限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現及びトランスジェニック動物による任意の数の方法で作製されたこのような抗体及びこの抗原結合断片を指す。

【0022】

用語「ヒト化」抗体又はこの抗原結合断片とは、最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有する、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン又はこれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体又は抗原結合断片の形態を指す。通常、ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力（「ＣＤＲグラフト化」）を有する、非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲに由来する残基により置き換えられた、ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１巻：５２２〜５２５頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２巻：３２３〜３２７頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９巻：１５３４〜１５３６頁（１９８８年））。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種に由来する抗体又は断片中の対応する残基により置き換えられている。ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、Ｆｖフレームワーク領域中及び／又は置き換えられた非ヒト残基内のどちらかにおいて、追加の残基の置換によりさらに修飾されて、抗体又はこの抗原結合断片の特異性、親和性及び／若しくは能力を改善並びに最適化することができる。一般に、ヒト化抗体又はこの抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応する、ＣＤＲ領域のすべて若しくは実質的にすべてを含有する、少なくとも１つの、通常、２つ又は３つの可変ドメインの実質的にすべてを含む一方、ＦＲ領域のすべて又は実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体又はこの抗原結合断片はまた、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリンの一部を含むことができる。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９１巻（３号）：９６９〜９７３頁（１９９４年）及びＲｏｇｕｓｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９巻（１０号）：８９５〜９０４頁（１９９６年）に記載されている。一部の実施形態において、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。

【0023】

抗体の「可変領域」は、単独の、又は組み合わされた、抗体軽鎖の可変領域又は抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られている、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）により結合されている、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲにより一緒に非常に接近して保持されており、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。ＣＤＲを決定するため、少なくとも２つの技法：（１）種間配列変化に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１年、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．））、及び（２）抗原−抗体複合体の結晶学的検討に基づく手法（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら（１９９７年）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７〜９４８年））が存在する。さらに、時として、これらの２つの手法の組合せが当分野において使用されて、ＣＤＲを決定する。

【0024】

Ｋａｂａｔの番号付けシステムは、可変ドメインにおける残基を参照する際に、一般に使用される（およそ、軽鎖の残基１〜１０７、及び重鎖の残基１〜１１３）（例えば、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．第５版 Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年））。特に明示的に示さない限り、本明細書において使用される番号付けシステムは、Ｋａｂａｔの番号付けシステムである。

【0025】

Ｋａｂａｔと同様にアミノ酸の位置の番号付けは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、米国国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１年）における、抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＣＤＲの短縮化、又はこれらへの挿入に対応する、少量の又は追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に、単一アミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に、挿入された残基（例えば、ｋａｂａｔによる、残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列による、抗体の配列の相同性の領域における、アライメントにより与えられた抗体について決定され得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年））。Ｋａｂａｔ番号付けの慣習を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの端部は、該ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４との間で変わる（これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームは、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂにおける挿入と見なし、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２が末端となり、３５Ａしか存在しない場合、ループは３３が末端となり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４が末端となるからである）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の中間となり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。

【0026】

【表1】

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【0027】

ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けスキームに従って決定され得、この番号付けスキームは、免疫グロブリン構造的ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ＆Ｌｅｓｋ ＡＭ、（１９８７年）、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６巻：９０１〜９１７頁；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂら、（１９９７年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３巻：９２７〜９４８頁；Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃら、（１９９２年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７巻：７９９〜８１７頁；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ Ａら、（１９９０年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５巻（１号）：１７５〜８２頁；及び米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）。通常、Ｋａｂａｔの番号付け慣習を使用する場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループは、重鎖アミノ酸２６〜３２、３３又は３４に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ２ループは、重鎖アミノ酸５２〜５６に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ３ループは、重鎖アミノ酸９５〜１０２に存在している一方、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ１ループは、軽鎖アミノ酸２４〜３４に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ２ループは、軽鎖アミノ酸５０〜５６に存在しており、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ３ループは、軽鎖アミノ酸８９〜９７に存在している。Ｋａｂａｔ番号付けの慣習を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの端部は、該ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４との間で変わる（これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームは、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂにおける挿入と見なし、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２が末端となり、３５Ａしか存在しない場合、ループは３３が末端となり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４が末端となるからである）。

【0028】

ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ−Ｐ、（１９９９年）Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７巻：１３２〜１３６頁及びＬｅｆｒａｎｃ Ｍ−Ｐら、（１９９９年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２７巻：２０９〜２１２頁に記載されている、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従って決定することができる。ＩＭＧＴの番号付けスキームによれば、ＶＨ−ＣＤＲ１は２６〜３５位に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ２は５１〜５７位に存在し、ＶＨ−ＣＤＲ３は９３〜１０２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ１は２７〜３２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ２は５０〜５２位に存在し、ＶＬ−ＣＤＲ３は８９〜９７位に存在する。

【0029】

ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭら、（１９９６年）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２巻：７３２〜７４５頁に従って決定され得る。同様に、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ（編）、第３１章、４２２〜４３９頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（２００１年）における、Ｍａｒｔｉｎ Ａ．「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ」を参照されたい。

【0030】

ある種の態様において、抗体又はこの抗原結合断片のＣＤＲは、ＡｂＭ番号付けスキームに従って決定され得、この番号付けスキームは、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループの間の中間となるＡｂＭ超可変領域を指し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）により使用される。

【0031】

用語「ヒト」抗体は、ヒトにより産生される抗体、又は当分野において公知の技法のいずれかを使用して作製された、ヒトにより産生される抗体に相当するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、例えばマウス軽鎖及びヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体のような、少なくとも１つのヒト重鎖及び／又は軽鎖ポリペプチドを含む、無傷若しくは完全長抗体、この断片、及び／又は抗体が含まれる。

【0032】

用語「キメラ」抗体は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２種以上の種から誘導された、抗体を指す。通常、軽鎖と重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性及び能力を有する、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）の１種の種から誘導された抗体の可変領域に相当する一方、定常領域は、別の種（通常ヒト）から誘導された抗体における配列と相同性となって、その種における免疫応答の誘発を回避する。

【0033】

用語「エピトープ」又は「抗原決定基」は、本明細書において互換的に使用され、特定の抗体によって認識されて特異的に結合されることができる抗原のこのような一部を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、連続的アミノ酸と、タンパク質の三次フォールディングにより並ぶ非連続的なアミノ酸との両方から形成され得る。連続的なアミノ酸から形成されるエピトープは、通常、タンパク質変性時に保持される一方、三次フォールディングにより形成されるエピトープは、通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは、典型的に、特有の空間的立体配置に、少なくとも３つ、より一般に、少なくとも５つ又は８〜１０のアミノ酸を含む。

【0034】

「結合親和性」とは、一般に、ある分子（例えば抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合性相互作用の総和の強さを指す。特に示さない限り、本明細書において使用する場合、「結合親和性」とは、結合ペア（例えば、抗体と抗原）のメンバー間の１：１相互作用に反映する、潜在的な結合親和性を指す。そのパートナーＹに対する分子Ｘの親和性は、解離定数（Ｋｄ）よって一般に表すことができる。親和性は、本明細書に記載されている方法を含めた、当分野において公知の一般方法によって測定され得る。親和性の低い抗体は、一般に、抗原にゆっくりと結合して、容易に解離する傾向がある一方、親和性の高い抗体は、一般に、抗原により速く結合して、より長く結合を維持する傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が、当分野において公知であり、これらのいずれも、本開示の目的に使用され得る。特定の例示的な実施形態が、以下に記載されている。

【0035】

「又はより優れた」とは、結合親和性を言及するために本明細書において使用する場合、ある分子とこの結合パートナーとの間により強固な結合があることを指す。「又はより優れた」とは、本明細書において使用される場合、小さなＫｄという数値によって表される、より強固な結合を指す。例えば、「０．６ｎＭ又はより優れた」抗原に対する親和性を有する抗体の場合、抗原に対するこの抗体の親和性は、＜０．６ｎＭ、すなわち０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、又は０．６ｎＭ未満の任意の値となる。

【0036】

「特異的に結合する」とは、抗体がこの抗原結合ドメインを介して、エピトープに結合すること、及びこの結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にある程度の相補性を伴うことを一般に意味する。この定義によれば、ある抗体が、この抗原結合ドメインにより、無作為な無関係エピトープに結合すると思われるよりも容易に、エピトープに結合したときに、この抗体はエピトープに「特異的に結合している」と称される。用語「特異性」は、相対的な親和性であって、この親和性によってある抗体があるエピトープに結合している、上記の相対的な親和性を認定するために、本明細書において使用される。例えば、抗体「Ａ」は、抗体「Ｂ」よりも所与のエピトープに対してより高い特異性を有すると見なされてもよく、又は抗体「Ａ」は、この抗体が関連エピトープ「Ｄ」に対する特異性よりも高い特異性で、エピトープ「Ｃ」に結合していると称されてもよい。

【0037】

「優先的に結合する」とは、抗体が、関連する、同様の、相同性の又は類似のエピトープに結合すると思われるよりも容易にあるエピトープに特異的に結合していることを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、このような抗体が、関連エピトープと交差反応し得る場合でさえも、該関連エピトープに対してよりも、上記の所与のエピトープに結合する可能性がより高い。

【0038】

ある抗体が所与のエピトープ、又は基準抗体が該エピトープに結合するのをある程度、遮断する程度にそのエピトープまたは重なっているエピトープに優先的に結合している場合、この抗体は、基準抗体のこの所与のエピトープへの結合を「競合的に阻害している」と称される。競合的阻害は、当分野において公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイによって決定され得る。抗体は、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％又は少なくとも５０％、基準抗体の所与のエピトープへの結合を競合的に阻害すると称され得る。

【0039】

「実質的に類似の」又は「実質的に同じ」という言い回しは、本明細書において使用する場合、２つの数値（一般に、本開示の抗体に関連するものと、基準／比較抗体に関連するもう一方のもの）間の類似性の程度が十分なほどかなり高いことを表し、こうして、当業者は、２つの値の間の差異が、前記値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特性の文脈内において、生物学的及び／又は統計学的有意差がほとんど又はまったくないと考える。前記の２つの値の間の差異は、基準／比較抗体に関する値に依存して、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、又は約１０％未満とすることができる。

【0040】

「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、天然には見出されない形態にある、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、これらがもはや、天然に見出される形態にない程度まで精製されたものを含む。一部の実施形態において、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物は、実質的に純粋である。

【0041】

本明細書において使用する場合、「実質的に純粋な」とは、少なくとも５０％純粋な（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋な、少なくとも９５％純粋な、少なくとも９８％純粋な又は少なくとも９９％純粋な物質を指す。

【0042】

用語「イムノコンジュゲート」、「コンジュゲート」、「抗体−薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」は、本明細書において使用する場合、細胞結合剤のようなタンパク質（例えば、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの断片）に連結されている、化合物又はこの誘導体を指し、一般式：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ（式中、ＳＭ＝低分子グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばグルココルチコステロイドに由来する基であり、Ｌ＝リンカーであり、Ｑ＝ヘテロ二官能基、ヘテロ三官能基である、又は存在せず、Ａ＝タンパク質（例えば、抗体若しくはこの抗原結合断片、抗ＴＮＦタンパク質、抗ＴＮＦアルファ抗体若しくはこの断片、可溶性受容体、又は可溶性ＴＮＦ受容体）であり、ｎ＝１〜１０である）により定義される。イムノコンジュゲートはまた、反対の順序で一般式：Ａ−（Ｑ−Ｌ−ＳＭ）_ｎによって定義することもできる。例示として、以下の一般式は、ジペプチド（Ａｌａ−Ａｌａ）リンカー、及びスクシンイミドチオエーテルをベースとするヘテロ二官能基を有するイムノコンジュゲートを示す：

【0043】

【化1】

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【0044】

本開示において、用語「リンカー」は、タンパク質、例えば抗体、抗体断片（例えば、抗原結合断片）、又は機能的等価体をグルココルチコステロイドに連結させることが可能な任意の化学部分を指す。リンカーは、開裂しやすいもの（「開裂可能なリンカー」）であり、これにより、グルココルチコステロイドの放出を容易にすることができる。例えば、このような開裂可能なリンカーは、グルココルチコステロイド及び／又は抗体が依然として活性の状態にある条件における、酸誘起性開裂、光誘起性開裂、ペプチダーゼ誘起性開裂、エステラーゼ誘起性開裂、及びジスルフィド結合開裂を受けやすいものであってもよい。代替的に、リンカーは、開裂に対して実質的に抵抗性（「非開裂性リンカー」）であってもよい。

【0045】

本開示において、非開裂性リンカーは、安定な共有結合で、グルココルチコステロイドを抗体に連結することが可能な任意の化学部分であり、開裂可能なリンカーについて上で列挙した分類から逸脱するものではない。したがって、非開裂性リンカーは、酸誘起性開裂、光誘起性開裂、ペプチダーゼ誘発性開裂、エステラーゼ誘発性開裂及びジスルフィド結合開裂に対して実質的に抵抗性である。さらに、非開裂性とは、リンカー中の化学結合又はリンカーへの結合が、グルココルチコステロイド及び／又は抗体がこの活性を失わない条件において、酸、光解離性開裂剤、ペプチダーゼ、エステラーゼ、又はジスルフィド結合を開裂する化学化合物若しくは生理学的化合物により誘発される開裂に耐える能力を指す。

【0046】

ある開裂可能なリンカーは、ペプチダーゼにより開裂される（「ペプチダーゼ開裂可能なリンカー」）。唯一のある種のペプチドしか、細胞の内側又は外側において容易に開裂されない。例えば、Ｔｒｏｕｔら、７９ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、６２６〜６２９頁（１９８２年）及びＵｍｅｍｏｔｏら ４３ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、６７７〜６８４頁（１９８９年）を参照されたい。さらに、ペプチドは、α−アミノ酸単位及びペプチド結合からなり、この結合は、１つのアミノ酸のカルボン酸と第２のアミノ酸のアミノ基との間の化学的なアミド結合である。リシンのカルボン酸とα−アミノ酸基との間の結合のような他のアミド結合は、ペプチド結合ではないと理解されており、非開裂可能と見なされる。

【0047】

一部のリンカーは、エステラーゼによって開裂される（「エステラーゼ開裂可能なリンカー」）。ある種のエステルしか、細胞の内側又は外側に存在するエステラーゼによって開裂され得ない。エステルは、カルボン酸及びアルコールの縮合によって形成される。単純エステルは、脂肪族アルコール、並びに小さな環式アルコール及び小さな芳香族アルコールのような単純アルコールにより生成するエステルである。

【0048】

一部の実施形態において、開裂可能なリンカー構成成分は、１〜１０のアミノ酸残基を含むペプチドを含むことができる。これらの実施形態において、ペプチドは、プロテアーゼによるリンカーの開裂を可能にし、これにより、リソソーム酵素のような細胞内プロテアーゼに曝露されると、グルココルチコステロイドの放出が容易になる（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３年）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻：７７８〜７８４頁）。例示的なペプチドには、以下に限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド及びペンタペプチドが含まれる。例示的なジペプチドには、以下に限定されないが、アラニン−アラニン（ａｌａ−ａｌａ）、バリン−シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ−ｐｈｅ）；フェニルアラニン−リシン（ｆｋ又はｐｈｅ−ｌｙｓ）；フェニルアラニン−ホモリシン（ｐｈｅ−ｈｏｍｏｌｙｓ）；及びＮ−メチル−バリン−シトルリン（Ｍｅ−ｖａｌ−ｃｉｔ）が含まれる。例示的なトリペプチドには、以下に限定されないが、グリシン−バリン−シトルリン（ｇｌｙ−ｖａｌ−ｃｉｔ）及びグリシン−グリシン−グリシン（ｇｌｙ−ｇｌｙ−ｇｌｙ）が含まれる。

【0049】

ペプチドは、天然アミノ酸残基及び／又は非天然アミノ酸残基を含むことができる。用語「天然アミノ酸」とは、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ及びＴｙｒを指す。「非天然アミノ酸」（すなわち、アミノ酸は天然に存在しない）は、非限定例として、ホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ−システイン、ノルロイシン（“Ｎｌｅ”）、ノルバリン（“Ｎｖａ”）、ベータ−アラニン、Ｌ−又はＤ−ナフトアラニン、オルニチン（“Ｏｒｎ”）などを含む。ペプチドは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによって酵素開裂するよう設計及び最適化され得る。

【0050】

アミノ酸はまた、天然及び非天然アミノ酸のＤ体も含む。「Ｄ−」は、天然（「Ｌ−」）アミノ酸の立体配置とは反対の、「Ｄ」（右旋性）立体配置を有するアミノ酸を表す。天然及び非天然アミノ酸は、商業的に購入さえ得（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、又は当分野において公知の方法を使用して合成され得る。

【0051】

本開示において、用語「グルココルチコステロイド」は、グルココルチコイド受容体と相互作用する、天然又は合成ステロイドホルモンを指す。非限定的な例示的グルココルチコステロイドは、以下を含む：

【0052】

【化2】

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【0053】

例として、ステロイド骨格のＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ環は、ブデソニドに記されている。グルココルチコステロイドは、ＷＯ２００９／０６９０３２に記載されている。

【0054】

「グルココルチコステロイドの基」は、親グルココルチコステロイドから１個以上の水素原子を取り除いたものに由来する。水素原子の除去により、リンカーへの親グルココルチコステロイドの結合が容易になる。一実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＮＨ_２基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＯＨ基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＳＨ基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−Ｎ（Ｈ）−基から除去される。別の実施形態において、水素原子は、親グルココルチコステロイドの任意の好適な−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝基から除去される。一実施形態において、「グルココルチコステロイドの基」は、親グルココルチコステロイドから１個の水素原子を除去したものに由来する一価の基である。

【0055】

本開示において、用語「ヘテロ二官能基」又は用語「ヘテロ三官能基」とは、リンカー及びタンパク質、例えば抗体を結合させる化学部分を指す。ヘテロ二官能基及びヘテロ三官能基は、化学部分のどちらか一方の末端において異なる反応性基を有するものとして特徴付けられる。非限定的な例示ヘテロ二官能基は、以下：

【0056】

【化3】

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を含む。非限定的な例示ヘテロ三官能基は、以下：

【0057】

【化4】

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である。

【0058】

用語「薬物抗体比」又は「ＤＡＲ」とは、Ａ（すなわち、タンパク質、例えば抗体若しくはこの抗原結合断片、抗ＴＮＦタンパク質、抗ＴＮＦアルファ抗体若しくはこの断片、可溶性受容体、又は可溶性ＴＮＦ受容体）に連結しているＳＭ（すなわち、低分子グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばグルココルチコステロイドから誘導される基）の数を指す。したがって、一般式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａを有するイムノコンジュゲートにおいて、ＤＡＲは、変数「ｎ」によって定義される。

【0059】

個々のイムノコンジュゲートを表す式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａを有する化合物を言及する場合、ＤＡＲとは、個体Ａに連結されたＳＭの数を指す（例えば、ｎは１〜１０の整数である）。

【0060】

複数のイムノコンジュゲートを表す式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａを有する化合物を言及する場合、ＤＡＲとは、Ａに連結されたＳＭの数平均を指す（例えば、ｎは１〜１０の整数又は分数である）。したがって、一例として、Ａあたり３つのＳＭを有する第１のイムノコンジュゲート及びＡあたり４つのＳＭを有する第２のイムノコンジュゲートを含む、式（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａを有する化合物は、３．５のＤＡＲ（すなわち、「ｎ」）を有すると思われる。

【0061】

用語「対象」とは、以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含む、任意の動物（例えば、哺乳動物）を指し、これらの哺乳動物は、特定の治療のレシピエントである。通常、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象を参照して、本明細書において互換的に使用される。

【0062】

用語「医薬製剤」とは、活性成分の生物活性が有効となるような形態の調製物であって、該製剤が投与される対象に対して、許容されない毒性となるさらなる構成成分を含有しない、調製物を指す。製剤は、滅菌とすることができる。

【0063】

本明細書において開示されているイムノコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストの「有効量」は、具体的に明記された目的を実行するための十分な量である。「有効量」は、明記された目的に関連して決定され得る。

【0064】

用語「治療有効量」とは、対象又は哺乳動物における、疾患又は障害を「治療」するのに有効な、イムノコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストの量を指す。「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を実現するための有効な量を指す。

【0065】

「治療する」又は「治療」、又は「治療すること」又は「緩和すること」又は「緩和する」のような用語は、診断された病理学的状態若しくは障害の症状を治癒する、減速させる、低減する、及び／又は上記の状態若しくは障害の進行を中断させる治療的手段を指す。したがって、治療を必要とするものは、障害を有していると既に診断されたもの、又は障害を有すことが疑われるものを含む。予防的及び／又は防止的手段は、標的とする病的状態又は障害の発症を予防する、及び／又はこれらの発症を遅延させる手段を指す。したがって、予防的又は防止的手段を必要とするものは、障害を有しやすいもの、及び予防すべき障害があるものを含む。

【0066】

本明細書において互換的に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／又はこれらのアナログ、又はＤＮＡポリメラーゼ又はＲＮＡポリメラーゼによりポリマーに組み込まれ得る任意の基材とすることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びこれらのアナログのような修飾ヌクレオチドを含むことができる。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、ポリマーの組立前又はその後に、付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって分断され得る。ポリヌクレオチドは、標識用構成成分とのコンジュゲートによるような、重合後にさらに修飾され得る。他のタイプの修飾には、例えば、「キャップ」、アナログによる１つ以上の天然ヌクレオチドの置換、例えば、未変化連結基（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの及び変化連結基（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リシンなど）のようなペンダント部分を含有するもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるものなど、キレート（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化性金属など）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾連結基（例えば、アルファ−アノマー核酸（ａｎｏｍｅｒｉｃ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ）など）によるもののようなヌクレオチド間修飾、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が含まれる。さらに、糖中に、通常、存在しているヒドロキシル基のうちのいずれかが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基により置き換えられ得る、標準保護基により保護され得る、又は活性化されて、さらなるヌクレオチドへの追加的な連結基を調製し得る、又は固体担体にコンジュゲートされ得る。５’及び３’の末端ＯＨは、リン酸化され得る、又はアミン若しくは１〜２０個の炭素原子からなる有機キャッピング基部分により置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準保護基に誘導化され得る。ポリヌクレオチドはまた、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−若しくは２’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アルファ−アノマー糖、エピマー糖（アラビノース、キシロース若しくはリキソースのような）、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログ及び無塩基ヌクレオシド（ａｂａｓｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）アナログ（メチルリボシドのような）を含めた、当分野において一般に公知であるリボース糖若しくはデオキシリボース糖のアナログ形態を含むことができる。１つ以上のホスホジエステル連結基が、代替連結基によって置き換えられ得る。これら代替連結基には、以下に限定されないが、ホスフェートが、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ_２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ_２（「ホルムアセタール」）によって置き換えられた実施形態（式中、各Ｒ又はＲ’は、独立して、Ｈ、又はエーテル（−Ｏ−）連結基、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアラルジルを任意選択的に含む、置換又は無置換のアルキル（１〜２０Ｃ）である）を含む。ポリヌクレオチド中のすべての連結基が同一である必要はない。上の記載は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含めた、本明細書において言及されるすべてのポリヌクレオチドに該当する。

【0067】

用語「ベクター」は、宿主細胞において、目的とする１つ以上の遺伝子又は配列をもたらす及び任意選択的に発現することができる、構築物を意味する。ベクターの例には以下に限定されないが、ウイルスベクター、修飾されていないＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミド又はファージベクター、陽イオン縮合剤に結合したＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、リポソームに封入されたＤＮＡ又はＲＮＡ発現ベクター、及び産生細胞のようなある種の真核細胞が含まれる。

【0068】

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書において互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、線状又は分岐状とすることができ、修飾アミノ酸を含むことができ、このポリマーは、非アミノ酸によって分断され得る。この用語はまた、天然に修飾されたアミノ酸ポリマー、又は介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は標識用構成成分とのコンジュゲートのような任意の他の操作若しくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。同様に、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などを含む）の１つ以上のアナログ、及び当分野において公知の他の修飾物を含むポリペプチドが、この定義内に含まれる。この開示のポリペプチドは、抗体に基づいているので、ある種の実施形態において、ポリペプチドは、単鎖として、又は結合鎖として発生し得ることが理解される。

【0069】

用語「同一の」又は「同一」率は、２つ以上の核酸又はポリペプチドの文脈では、最大の一致性に関して比較して整列させた（必要な場合、ギャップを導入する）場合に、同一である、又は指定される割合の同一となるヌクレオチド若しくはアミノ酸残基を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す（配列同一性の部分として、保存アミノ酸の置換はいずれも考慮しない）。同一率は、配列比較ソフトウェア又はアルゴリズムを使用して、又は目視検査によって測定され得る。アミノ酸又はヌクレオチド配列のアライメントを得るために使用することができる、様々なアルゴリズム及びソフトウェアが当分野において公知である。配列アライメントアルゴリズムのこのような非限定例の１つは、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９０巻：５８７３〜５８７７頁（１９９３年）において修正されている、Ｋａｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７巻：２２６４〜２２６８頁（１９９０年）に記載されているアルゴリズムであり、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁（１９９１年））。ある種の実施形態において、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９〜３４０２頁（１９９７年）に記載されている通り、ギャップドＢＬＡＳＴ（Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ）が使用され得る。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２６６巻：４６０〜４８０頁（１９９６年））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）が、配列を整列させるために使用され得る、さらなる公的に利用可能なソフトウェアプログラムである。ある種の実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一率は、ＧＣＧソフトウェアにおけるＧＡＰプログラム（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス、並びに４０、５０、６０、７０又は９０のギャップ重量及び１、２、３、４、５又は６の長さ重量を使用する）を使用して決定される。ある種の代替的実施形態において、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８巻）：４４４〜４５３頁（１９７０年））を組み込んだ、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムが、２つのアミノ酸配列間の同一率を決定するために使用され得る（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのどちらか、並びに１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重量及び１、２、３、４、５の長さ重量を使用する）。代替的に、ある種の実施形態において、ヌクレオチド又はアミノ酸配列間の同一率は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１〜１７頁（１９８９年））を使用して決定される。例えば、同一率は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を使用して決定され得、残基表、１２のギャップ長さペナルティ及び４のギャップペナルティを用いるＰＡＭ１２０を使用して決定され得る。特定のアライメントソフトウェアによる最大アライメントのための適切なパラメータは、当業者によって決定され得る。ある種の実施形態において、アライメントソフトウェアのデフォルトパラメータが使用される。ある種の実施形態において、第１のアミノ酸配列の第２のアミノ酸配列への同一性の百分率「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として計算され、この場合、Ｙは、第１及び第２の配列のアライメントにおける同じものの一致としてスコア化されるアミノ酸残基数（目視検査又は特定の配列アライメントプログラムにより整列される）であり、Ｚは、第２の配列における残基の合計数である。第１の配列の長さが、第２の配列より長い場合、第２の配列に対する第１の配列の同一率は、第１の配列に対する第２の配列の同一率より長い。

【0070】

非限定例として、ある種の実施形態において、任意の特定のポリヌクレオチドが、基準配列に対してある割合の配列同一性（例えば、少なくとも８０％同一性、少なくとも８５％同一性、少なくとも９０％同一性、及び一部の実施形態において、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性である）を有するかどうかは、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ配列解析パッケージ、Ｕｎｉｘのバージョン８、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ５３７１１）を使用して決定され得る。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎの局所相同性アルゴリズム（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ２巻：４８２〜４８９頁（１９８１年））を使用して、２つの配列間の相同性の最良セグメントを見出す。本開示に従い、基準配列に対して特定の配列が、例えば９５％同一であるかどうかを決定するために、Ｂｅｓｔｆｉｔ又は任意の他の配列アライメントプログラムを使用する場合、同一性の百分率を、基準ヌクレオチド配列の完全長全体にわたって計算し、基準配列におけるヌクレオチドの総数の最大５％の相同性にギャップが可能となるよう、パラメータが設定される。

【0071】

一部の実施形態において、本開示の２つの核酸又はポリペプチドは、実質的に同一であり、このことは、これらが、配列比較アルゴリズムを使用して、又は目視検査により測定すると、最大一致に対して比較して整列させた場合に、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、及び一部の実施形態において、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチド又はアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。同一性は、長さが少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０の残基、又はこれらの間の任意の整数値である配列の領域にわたり存在することができ、６０〜８０の残基、例えば、少なくとも約９０〜１００の残基より長い領域にわたるものとすることができ、一部の実施形態において、配列は、例えばヌクレオチド配列のコード領域のような、比較される配列の全長にわたり実質的に同一である。

【0072】

「保存アミノ酸置換」とは、１つのアミノ酸残基が類似側鎖を有する別のアミノ酸残基により置き換えられたものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野において定義されており、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非帯電性の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は、保存的置換である。一部の実施形態において、本開示のポリペプチド及び抗体の配列中の保存的置換により、抗体が結合する抗原、例えばＴＮＦアルファへの、このアミノ酸配列を含有する抗体の結合を抑止されない。抗原結合を排除しない、ヌクレオチド及びアミノ酸の保存的な置換を特定する方法は、当分野において周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２巻：１１８０〜１１８７頁（１９９３年）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２巻（１０号）：８７９〜８８４頁（１９９９年）；及びＢｕｒｋｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４巻：４１２〜４１７頁（１９９７年）を参照されたい）。

【0073】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロ」は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。一実施形態において、ハロは、−Ｃｌ又は−Ｆである。

【0074】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。

【0075】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「チオール」又は用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを指す。

【0076】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する、無置換の直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちＣ_１〜１２アルキル、又は指定された炭素原子数、例えばメチルのようなＣ_１アルキル、エチルのようなＣ_２アルキル、プロピル又はイソプロピルのようなＣ_３アルキル、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのようなＣ_１〜３アルキルなどを指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ_１〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ_３〜１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ_３〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖Ｃ_１〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、分岐鎖Ｃ_３〜４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、直鎖又は分岐鎖Ｃ_３〜４アルキルである。非限定的な例示的Ｃ_１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが含まれる。非限定的な例示的Ｃ_１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソ−ブチルが含まれる。

【0077】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアルキル」は、無置換であるアルキル、又はニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、チオール、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されている、アルキルを指す。一実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、２つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは、１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいアルキルは無置換である。非限定的な例示的置換アルキル基には、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２（４−ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ_２（イミダゾリル）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈ及び−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３．が含まれる。

【0078】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子（すなわちＣ_３〜１２シクロアルキル）又は指定炭素数を有する１〜３つの環を含有する、無置換の飽和又は部分不飽和（例えば、１つ又は２つの二重結合を含有する）な環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキルは２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは飽和されている。別の実施形態において、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３〜８シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３〜６シクロアルキルである。用語「シクロアルキル」は、環の−ＣＨ_２−が−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられている基を含むことが意図される。非限定的な例示的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロペンタノンが含まれる。

【0079】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいシクロアルキル」は、無置換であるシクロアルキル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル及び−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているシクロアルキルを指す。置換されていてもよいシクロアルキルという用語は、置換されていてもよい縮合アリール、例えばフェニルを有するシクロアルキル基、又は置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。置換されていてもよい縮合アリール又は置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を有する、置換されていてもよいシクロアルキルは、シクロアルキル環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。一実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、２つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、１つの置換基により置換されている。別の実施形態において、置換されていてもよいシクロアルキルは、無置換である。

【0080】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する、無置換の単環式又は二環式芳香族環系、すなわち、Ｃ_６〜１４アリールを指す。非限定的な例示的アリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。

【0081】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアリール」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアリール、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５つの置換基により置換されているアリールを指す。

【0082】

一実施形態において、置換されていてもよいアリールは、置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいフェニルは無置換である。非限定的な例示的置換アリール基には、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル ３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルスルホニル）フェニルが含まれる。置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有するフェニル基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいフェニルは、フェニル環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。

【0083】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、１つ、２つ又は３つの炭素−炭素二重結合を含有する、アルキルを指す。一実施形態において、アルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態において、アルケニルは、Ｃ_２〜６アルケニルである。別の実施形態において、アルケニルは、Ｃ_２〜４アルケニルである。非限定的な例示的アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが含まれる。

【0084】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいアルケニル」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアルケニル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているアルケニルを指す。

【0085】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、アルキルを指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。別の実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２〜６アルキニルである。別の実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２〜４アルキニルである。非限定的な例示的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基が含まれる。

【0086】

本開示において、それ自体、又は一部として使用される用語「置換されていてもよいアルキニル」は、本明細書において使用する場合、無置換であるアルキニル、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びヘテロシクロからなる群から独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されているアルキニルを指す。

【0087】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロアルキル」は、１個以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子により置換されている、アルキルを指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個又は３個のフッ素原子及び／又は塩素原子により置換されている。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ_１〜４ハロアルキル基である。非限定的な例示的ハロアルキル基には、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基が含まれる。

【0088】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルコキシ」は、末端酸素原子に結合している、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシは、末端酸素原子に結合している、置換されていてもよいアルキルである。一実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合している、Ｃ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合している、Ｃ_１〜４アルキルである。非限定的な例示的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。

【0089】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルキルチオ」は、末端硫黄原子に結合している、置換されていてもよいアルキルを指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ_１〜４アルキルチオ基である。非限定的な例示的アルキルチオ基には、−ＳＣＨ_３及び−ＳＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。

【0090】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ハロアルコキシ」は、末端酸素原子に結合している、ハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。

【0091】

本開示において、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を有する無置換の単環式及び二環式芳香族環系、すなわち５〜１４員のヘテロアリールを指し、環の１つの少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている。一実施形態において、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えば、４個の炭素原子及び１個の硫黄原子を有する５員のヘテロアリールであるチエニルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えば、５個の炭素原子及び１個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールであるピリジルである。非限定的な例示的ヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニルが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イル）及びインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル）からなる群から選択される。用語「ヘテロアリール」はまた、可能なＮ−オキシドを含むことが意図されている。非限定的な例示的Ｎ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドである。

【0092】

一実施形態において、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールであり、すなわちヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子により置き換えられている。非限定的な例示的５員のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６員のヘテロアリールであり、例えばヘテロアリールは、６個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、この場合、環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素原子により置き換えられている。非限定的な例示的６員のヘテロアリール基にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルが含まれる。

【0093】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「置換されていてもよいヘテロアリール」は、無置換であるヘテロアリール、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基により置換されているヘテロアリールを指す。一実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは、１個の置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよいヘテロアリールは無置換である。利用可能な炭素原子又は窒素原子のいずれも、置換され得る。置換されていてもよいヘテロアリールという用語は、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有するヘテロアリール基を含む。置換されていてもよい縮合シクロアルキル基又は置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいヘテロアリールは、ヘテロアリール環上のいかなる利用可能な炭素原子においても、分子の残りに結合され得る。

【0094】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」は、３〜１４個の環員を有する、１つ、２つ又は３つの環を含有する、無置換の飽和及び部分不飽和（例えば、１つ又は２つの二重結合を含有する）な環式基（すなわち、３〜１４員のヘテロシクロ）であって、環の１つの少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子により置き換えられている、環式基を指す。ヘテロ原子はそれぞれ、スルホキシド及びスルホンを含めた、、酸素、硫黄及び／又は窒素原子からなる群から独立して選択され、窒素原子は、酸化又は四級化され得る。用語「ヘテロシクロ」は、環−ＣＨ_２−が−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられている基、例えば、２−イミダゾリジノンのような環式ウレイド基、並びにβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム及びピペラジン−２−オンのような環式アミド基を含む。用語「ヘテロシクロ」はまた、置換されていてもよい縮合アリール基を有する基、例えば、インドリニル又はクロマン−４−イルを含む。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、Ｃ_４〜６ヘテロシクロ、すなわち１つの環、並びに１個又は２個の酸素原子及び／又は窒素原子を含有する、４員、５員又は６員の環式基である。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１個の窒素原子を含有する、Ｃ_４〜６ヘテロシクロである。ヘテロシクロは、利用可能な炭素原子又は窒素原子のいずれかを介して、分子の残りに任意選択的に連結され得る。非限定的な例示的ヘテロシクロ基には、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びインドリニルが含まれる。

【0095】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として本明細書において使用される用語「置換されていてもよいヘテロシクロ」は、無置換であるヘテロシクロ、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ＣＦ_３Ｃ（＝Ｏ）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル又は（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から独立して選択される、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基により置換されているヘテロシクロを指す。置換は、任意の利用可能な炭素原子若しくは窒素原子、又はそれらの両方において行われる。

【0096】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アミノ」は、式−ＮＲ^２２ａＲ^２２ｂの基を指し、Ｒ^２２ａ及びＲ^２２ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル及びアラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、又はＲ^２２ａとＲ^２２ｂは一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。非限定的な例示的アミノ基には、−ＮＨ_２及び−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）が含まれる。

【0097】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「カルボキシアミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３ａＲ^２３ｂの基を指し、Ｒ^２３ａ及びＲ^２３ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル及び置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、又はＲ^２３ａとＲ^２３ｂはこれらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ^２３ａ及びＲ^２３ｂはそれぞれ独立して、水素又は置換されていてもよいアルキルである。一実施形態において、Ｒ^２３ａとＲ^２３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロ基を形成する。非限定的な例示的カルボキシアミド基には、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３及び−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２が含まれる。

【0098】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基、すなわちアルコキシにより置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態において、アルコキシは、Ｃ_１〜４アルコキシである。非限定的な例示的アルコキシカルボニル基には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕが含まれる。

【0099】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ_２Ｈの基を指す。

【0100】

本開示において、それ自体、又は別の基の一部として使用される用語「マレイミド」は、

【0101】

【化5】

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を指す。

【0102】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「スクシンイミド」は、

【0103】

【化6】

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を指す。

【0104】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「加水分解されたスクシンイミド」は、

【0105】

【化7】

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を指す。

【0106】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「アミド」は、

【0107】

【化8】

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【0108】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「チオウレア」は、

【0109】

【化9】

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を指す。

【0110】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「チオエーテル」は、

【0111】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

を指す。

【0112】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「オキシム」は、

【0113】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を指す。

【0114】

本開示において、開裂可能なリンカーの部分として使用される用語「自己崩壊基」は、２つの隔たりのある化学部分を、通常安定な３つの部分からなる分子へと共有結合連結することが可能であり、酵素による開裂によって、３つの部分からなる分子から隔たりのある化学部分の１つを放出することができ、酵素による開裂後、分子の残りから自然に開裂して、隔たりのある化学部分の他のもの、例えば、グルココルチコステロイドを放出することができる、二官能性化学部分を指す。一部の実施形態において、自己崩壊基は、ｐ−アミノベンジル単位を含む。一部のこのような実施形態において、ｐ−アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介して、アミノ酸単位に結合しており、カルバメート、メチルカルバメート又はカーボネートは、ベンジルアルコールと薬物との間に形成される（Ｈａｍａｎｎら、（２００５年）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ（２００５年）１５巻：１０８７〜１１０３頁）。一部の実施形態において、自己崩壊基はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。

【0115】

本開示において、用語「保護基」又は「ＰＧ」は、反応が分子の他の官能基又は部分で行われている間、アミン官能性を遮断する、すなわち保護する基を指す。当業者は、アミン保護基の選択、結合及び開裂に精通しており、多数の様々な保護基が当分野において公知であることを認識しており、１つの保護基又は別のものが好適であるかは、計画した特定の合成スキームに依存する。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、２００７年など、参考となるこの主題に関する論文が入手可能である。好適な保護基には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及びベンジル（Ｂｎ）基が含まれる。一実施形態において、保護基はＢＯＣ基である。

【0116】

本明細書において開示されている化合物は、不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。本開示は、このような考えられる形態、並びにこれらのラセミ体及び分割された形態、並びにこれらの混合物すべての使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を鑑みて、当分野において公知の方法に従って分離され得る。本明細書において記載されている化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定しない限り、これらはＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。互変異性体はすべて、本開示によって包含されることがやはり意図されている。

【0117】

本開示は、本明細書において開示されている化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、通常、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変えず、したがって、薬理学的等価体として機能することができる。用語「溶媒和物」とは、本明細書において使用する場合、例えば、溶媒分子と本開示の化合物との比が、それぞれ、約２：１、約１：１又は約１：２である二溶媒和物、一溶媒和物又は半溶媒和物のような、本開示の化合物と溶媒分子との組合せ物、物理的会合物及び／又は溶媒和物である。この物理的会合は、水素結合を含めたイオン性結合及び共有結合の様々な程度を含む。ある種の場合、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれたときのように、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本明細書において開示されている化合物は、水、メタノール、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態として存在することができ、本開示は、本明細書において開示されている化合物の溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を含むことが意図されている。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の部分グループに関する。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチル及び水との溶媒和物の調製を記載している、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３巻（３号）：６０１〜６１１頁（２００４年）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５巻（１号）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２巻（２００４年）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。溶媒和物を調製する、典型的な非限定的方法は、所望の溶媒（有機物、水又はこれらの混合物）に、２０℃超から約２５℃の温度で、本明細書において開示されている化合物を溶解すること、次に、結晶が形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却すること、及び公知の方法、例えばろ過により結晶を単離することを含む。赤外分光法のような分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。

【0118】

本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含めた、本明細書において開示されている化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸付加塩及び有機酸付加塩、並びに塩基塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのような金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレンジアミン塩などのような有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などのような無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などのような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩；及びアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのようなアミノ酸塩が含まれる。

【0119】

酸付加塩は、特定の開示されている化合物の溶液と塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などのような、薬学的に許容される非毒性の酸の溶液とを混合することにより形成され得る。塩基塩は、本開示の化合物の溶液と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどのような、薬学的に許容される非毒性の塩基の溶液とを混合することにより形成され得る。

【0120】

本開示及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数形を含む。

【0121】

実施形態が、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に本明細書に記載されている場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／又は「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に関して記載されている他の類似の実施形態もやはり提示されていると理解される。

【0122】

本明細書において「Ａ及び／又はＢ」のような言い回しにおいて使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」のどれも含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のような言い回しに使用される、用語「及び／又は」は、以下の実施形態：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のいずれも包含することが意図されている。

【0123】

ＩＩ．グルココルチコイド受容体アゴニストに連結するためのタンパク質
本開示は、タンパク質、例えば、抗体又はこの抗原結合断片及び可溶性受容体タンパク質に連結されたグルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲート薬剤を提供する。一部の実施形態において、抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト、ヒト化、キメラ又はマウスである。一部の実施形態において、タンパク質、例えば、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体タンパク質は、細胞の表面上の標的に結合して、内在化することができる。

【0124】

本開示はまた、抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結されているグルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲートを提供する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、抗体又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、ＴＮＦアルファ（例えば、可溶性ＴＮＦアルファ及び／又は膜結合ＴＮＦアルファ）に結合する、抗体又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質、例えば、Ｆｃのような、重鎖定常ドメイン又はこの断片に融合された可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質である。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファタンパク質、例えば、抗ＴＮＦ抗体、この抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体は、細胞の表面上のＴＮＦアルファに結合して、内在化することができる。例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１４／０２９４８１３は、細胞表面のヒトＴＮＦに結合すると、細胞内内在化を示す、抗ＴＮＦタンパク質を開示している。

【0125】

ある種の実施形態において、抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト及び／又はマウスＴＮＦアルファに結合する。ＴＮＦアルファに結合する抗体及び抗原結合断片は、当分野において公知である。

【0126】

膜結合ヒトＴＮＦアルファの完全長アミノ酸配列は、以下である：
ＭＳＴＥＳＭＩＲＤＶＥＬＡＥＥＡＬＰＫＫＴＧＧＰＱＧＳＲＲＣＬＦＬＳＬＦＳＦＬＩＶＡＧＡＴＴＬＦＣＬＬＨＦＧＶＩＧＰＱＲＥＥＦＰＲＤＬＳＬＩＳＰＬＡＱＡＶＲＳＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＰＱＡＥＧＱＬＱＷＬＮＲＲＡＮＡＬＬＡＮＧＶＥＬＲＤＮＱＬＶＶＰＳＥＧＬＹＬＩＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＳＴＨＶＬＬＴＨＴＩＳＲＩＡＶＳＹＱＴＫＶＮＬＬＳＡＩＫＳＰＣＱＲＥＴＰＥＧＡＥＡＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＲＬＳＡＥＩＮＲＰＤＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＩＩＡＬ（配列番号１）。可溶性ヒトＴＮＦアルファは、配列番号１のアミノ酸７７〜２３３を含有する。膜結合マウスＴＮＦアルファの完全長アミノ酸配列は、以下である：
ＭＳＴＥＳＭＩＲＤＶＥＬＡＥＥＡＬＰＱＫＭＧＧＦＱＮＳＲＲＣＬＣＬＳＬＦＳＦＬＬＶＡＧＡＴＴＬＦＣＬＬＮＦＧＶＩＧＰＱＲＤＥＫＦＰＮＧＬＰＬＩＳＳＭＡＱＴＬＴＬＲＳＳＳＱＮＳＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＨＱＶＥＥＱＬＥＷＬＳＱＲＡＮＡＬＬＡＮＧＭＤＬＫＤＮＱＬＶＶＰＡＤＧＬＹＬＶＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＤＹＶＬＬＴＨＴＶＳＲＦＡＩＳＹＱＥＫＶＮＬＬＳＡＶＫＳＰＣＰＫＤＴＰＥＧＡＥＬＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＱＬＳＡＥＶＮＬＰＫＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＶＩＡＬ（配列番号２）。可溶性マウスＴＮＦアルファは、配列番号２のアミノ酸８０〜２３５を含有する。

【0127】

一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、ヒトＴＮＦアルファに結合する。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、ヒト、ヒト化又はキメラである。

【0128】

一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、マウスＴＮＦアルファに結合する。一部の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、マウスである。

【0129】

ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又は抗原結合断片は、以下：インビトロＬ９２９アッセイにおいて、１Ｘ１０^−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する；ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する；及び／又は補体の存在下、インビトロで、表面ＴＮＦ発現細胞を溶解する、効果のうちの１つ以上を有する。

【0130】

ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又は抗原結合断片は、ＴＮＦ−ベータに結合しない。

【0131】

抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片には、例えば、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブが含まれる。付加的な抗ＴＮＦアルファ抗体及び抗原結合断片は、例えば、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１３／０８７９１２、ＷＯ２０１４／１５２２４７及びＷＯ２０１５／０７３８８４に提示されている。

【0132】

アダリムバブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，２５８，５６２号に記載されている。インフリキシマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第５，６５６，２７２号に記載されている。セルトリズマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ０１／９４５８５に議論されている。アフェリモマブ（ＭＡＫ１９５としても知られている）は、その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．５４巻：１９０〜１９３頁（２０００年）に議論されている。オゾラリズマブ（ＡＴＮ−１０３としても知られている）はナノボディである。オゾラリズマブは、ＧｌｙＳｅｒリンカーによって融合された３つの重鎖可変領域を含有する。可変領域１及び３は同一であり、オゾラリズマブは重鎖を含有しない。オゾラリズマブは、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１２／１３１０５３に議論されている。プラクルマブ（ＣＥＰ−３７２４７としても知られている）は、ＶＬ−ｐＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３又は［Ｖ−ｋａｐｐａ］２−Ｆｃの二量体からなるドメイン抗体であり、この全体を参照により本明細書に組み込む、Ｇａｙら、Ｍａｂｓ ２巻：６２５〜６３８頁（２０１０年）に議論されている。ゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８としても知られている）は、ＷＯ２０１３／０８７９１２に議論されており、配列は、ＧｅｎＢａｎｋ：ＤＩ４９６９７１．１及びＧｅｎＢａｎｋ ＤＩ ４９６９７０．１に提示されており、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む。

【0133】

抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片はまた、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＴＮＦアルファへの結合を競合的に阻害する、抗体及びこの抗原結合断片を含む。抗ＴＮＦアルファ抗体及びこの抗原結合断片はまた、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブと同じＴＮＦアルファエピトープに結合する抗体及び抗原結合断片を含む。

【0134】

ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブがＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブと同じＴＮＦアルファエピトープに結合する。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブ又はこの抗原結合断片である。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブである。

【0135】

ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブの配列、例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ）、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び／又は可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含む。例示的な抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片の配列が、表１〜６に提示されている。

【0136】

【表2】

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【0137】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0139】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

【表6】

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[この文献は図面を表示できません]

【0141】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

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【0142】

同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。又は、同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０又は５４及び９２に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含む、抗体又は抗原結合断片が提供される。

【0143】

同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９０％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、５１及び６０、５２及び６１、５３及び６２、５４及び６３、又は５８及び６５に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、５及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；１０又は１３、１１、１２及び３８〜４０；１４〜１６及び４１〜４３；１７〜１９及び４４〜４６；又は２９〜３１及び４７〜４９のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。同様に、それぞれ、配列番号５０及び５９、９１及び６０、又は５４及び９２に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有する、ＶＨ及びＶＬを含み、それぞれ、配列番号３又は６、４、９４及び３２〜３４；７〜９及び３５〜３７；又は１７〜１９及び４４〜４６のＣＤＲを含有する、抗体又は抗原結合断片が提供される。

【0144】

ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号３〜５及び３２〜３４、又は配列番号６、４、５及び３２〜３４のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号３、４、９４及び３２〜３４、又は配列番号６、４、９４及び３２〜３４のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体又はこの抗原結合断片は、配列番号５０のＶＨ及び／又は配列番号５９のＶＬを含む。ある種の実施形態において、抗ＴＮＦアルファ抗体は、配列番号６６の重鎖及び／又は配列番号７５の軽鎖を含む。

【0145】

Ｆアルファ抗体（Ｆ ａｌｐｈａ ａｎｔｉｂｏｄｙ）は、配列番号７４の重鎖及び／又は配列番号８２の軽鎖を含む。

【0146】

ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＬのＣｈｏｔｈｉａ ＶＬ ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＨのＣｈｏｔｈｉａ ＶＨ ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の態様において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＬのＣｈｏｔｈｉａ ＶＬ ＣＤＲを含み、かつアダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＶＨのＣｈｏｔｈｉａ ＶＨ ＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合する抗体又は抗原結合断片は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔのＣＤＲが同一アミノ酸配列を有する、１つ以上のＣＤＲを含む。ある種の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲとの組合せを含む、抗体及びこの抗原結合断片が本明細書において提供される。

【0147】

特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合する、抗体又はこの抗原結合断片であって、例えば、上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ−Ｐ（１９９９年）及び上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ−Ｐら、（１９９９年）に記載されている、ＩＭＧＴ番号付けシステムにより決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。

【0148】

特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭらにおける方法により決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体が本明細書において提供される。

【0149】

特定の実施形態において、ＴＮＦアルファに特異的に結合し、ＡｂＭ番号付けシステムにより決定される、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ又はゴリムマブのＣＤＲを含む、抗体又はこの抗原結合断片が本明細書において提供される。

【0150】

特定の実施形態において、ＣＤ１６３に特異的に結合する、抗体又はこの抗原結合断片が、本明細書において提供される。

【0151】

モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５年） Ｎａｔｕｒｅ ２５６巻：４９５頁により記載されているもののような、ハイブリドーマ法を使用して調製され得る。ハイブリドーマ法を使用して、マウス、ハムスター又は他の適切な宿主動物が免疫付与されて、免疫抗原に特異的に結合する抗体のリンパ球による産生を誘発させる。リンパ球はまた、インビトロで免疫付与され得る。免疫付与後、リンパ球を単離して、例えば、ポリエチレングリコールを使用して、好適な骨髄腫細胞系と融合し、ハイブリドーマ細胞を形成させ、この細胞を次に、未融合リンパ球及び骨髄腫細胞から選択して取り出されることができる。次に、免疫沈降、イムノブロッティングにより、又はインビトロでの結合アッセイ（例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検査アッセイ（ＥＬＩＳＡ））により決定される、選択した抗原に特異的に向かうモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、標準法（Ｇｏｄｉｎｇ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８６年）を使用するインビトロでの培養、又は動物における腹水腫瘍としてインビボでのどちらかで増殖させることができる。次に、モノクローナル抗体は、ポリクローナル抗体に関して記載されている培養培地又は腹水から精製され得る。

【0152】

代替として、モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される、組換えＤＮＡ方法を使用して作製され得る。モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、成熟Ｂ細胞、又は抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを使用するＲＴ−ＰＣＲによるようなハイブリドーマ細胞から単離され、これらの配列は、従来手順を使用して決定される。次に、重鎖及び軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチドは、好適な発現ベクターにクローニングされ、このベクターは、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又はこれがなければ、免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような宿主細胞にトランスフェクトされると、モノクローナル抗体が宿主細胞によって産生される。同様に、所望の種の組換えのモノクローナル抗体又はこの断片は、記載されている所望の種のＣＤＲを発現する、ファージディスプレイライブラリから単離され得る（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０年、Ｎａｔｕｒｅ、３４８巻：５５２〜５５４頁；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、１９９１年、Ｎａｔｕｒｅ、３５２巻：６２４〜６２８頁；及びＭａｒｋｓら、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２巻：５８１〜５９７頁）。

【0153】

モノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドは、組換えＤＮＡ技法を使用して、いくつかの異なる方法でさらに修飾されて、代替抗体を産生することができる。一部の実施形態において、例えば、マウスモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の定常ドメインが、１）例えば、ヒト抗体の領域の代わりに置き換えられて、キメラ抗体を産生することができる、又は２）非免疫グロブリンポリペプチドの代わりに置き換えられて、融合抗体を産生することができる。一部の実施形態において、定常領域は、短縮される、又は取り除かれて、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する。可変領域の部位特異的又は高密度突然変異誘発を使用して、モノクローナル抗体の特異性、親和性などを最適化することができる。

【0154】

一部の実施形態において、ＴＮＦアルファに対するモノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。ある種の実施形態において、このような抗体は治療的に使用されて、ヒト対象に投与した際に、抗原性及びＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）の応答を低減させる。

【0155】

非ヒト抗体若しくはヒト抗体を操作する、ヒト化する、再表面化する方法もまた、使用され得、当分野において周知である。ヒト化、再表面化又は同様に操作された抗体は、非ヒト、例えば、以下に限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類又は他の哺乳動物源に由来する、１つ以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と称される残基によって置き換えられ、この移入残基は、既知のヒト配列の、「移入」可変ドメイン、定常ドメイン又は他のドメインから、通常、採取される。

【0156】

このような移入配列が使用されて、免疫原性を低下させる、又は結合性、親和性、会合速度、解離速度、アビディティー、特異性、半減期、若しくは当分野において公知の任意の他の好適な特性を低減、向上又は改変することができる。一般に、ＣＤＲ残基は、ＴＮＦアルファ結合への影響に、直接的かつ最も実質的に関与する。したがって、非ヒト又はヒトＣＤＲ配列の一部又はすべてが維持される一方、可変領域及び定常領域の非ヒト配列は、ヒトアミノ酸又は他のアミノ酸により置き換えられ得る。

【0157】

抗体はまた、任意選択的に、抗原、例えば、ＴＮＦアルファに対して高い親和性、及び他の好都合な生物学的特性を保持して操作された、ヒト化抗体、再表面化抗体、操作抗体又はヒト抗体とすることができる。この目的を達成するため、ヒト化（又はヒト）抗体又は操作された抗体及び再表面化抗体は、親配列、操作配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用する、親配列、並びに様々な概念上のヒト化産生物及び操作産生物の解析過程によって任意選択的に調製され得る。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の可能性の高い三次元立体構造を例示及び表示する、コンピュータプログラムが入手可能である。これらのディスプレイの精査により、候補免疫グロブリン配列の機能化における残基の可能性の高い役割の解析、すなわち候補免疫グロブリンがＴＮＦアルファのようなこの抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の解析が可能となる。このように、フレームワーク（ＦＲ）残基が選択されて、コンセンサス配列及び移入配列から組み合わされ得、この結果、標的抗原に対する親和性の向上のような所望の抗体特性が実現される。

【0158】

本開示の抗体のヒト化、再表面化又は操作は、以下に限定されないが、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１巻：５２２頁（１９８６年）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２巻：３２３頁（１９８８年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９巻：１５３４頁（１９８８年））、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１巻：２２９６頁（１９９３年）；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１頁（１９８７年）、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９巻：４２８５頁（１９９２年）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１巻：２６２３頁（１９９３年）、米国特許第５，６３９，６４１号、同第５，７２３，３２３号；同第５，９７６，８６２号；同第５，８２４，５１４号；同第５，８１７，４８３号；同第５，８１４，４７６号；同第５，７６３，１９２号；同第５，７２３，３２３号；同第５，７６６，８８６号；同第５，７１４，３５２号；同第６，２０４，０２３号；同第６，１８０，３７０号；同第５，６９３，７６２号；同第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，２２５，５３９号；同第４，８１６，５６７号；ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０；ＵＳ９６／１８９７８；ＵＳ９１／０９６３０；ＵＳ９１／０５９３９；ＵＳ９４／０１２３４；ＧＢ８９／０１３３４；ＧＢ９１／０１１３４；ＧＢ９２／０１７５５；ＷＯ９０／１４４４３；ＷＯ９０／１４４２４；ＷＯ９０／１４４３０；ＥＰ２２９２４６；ＥＰ７，５５７，１８９；ＥＰ７，５３８，１９５；及びＥＰ７，３４２，１１０に記載されているもののような、任意の公知の方法を使用して行われ得、これらのそれぞれは、これらに引用されている参照文献を含めて、参照により本明細書に完全に組み込まれている。

【0159】

ある種の代替的実施形態において、抗体（例えば、抗ＴＮＦアルファ抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当分野において公知の様々な技法を使用して、直接、調製され得る。インビトロで免疫付与された、又は標的抗原に特異的な抗体を産生する免疫付与された個体から単離された、不死化ヒトＢリンパ球が産生され得る（例えば、Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、７７頁、（１９８５年）；Ｂｏｅｍｅｒら、１９９１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７巻（１号）：８６〜９５頁；及び米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい）。同様に、ヒト抗体は、ファージライブラリから選択され得、この場合、このファージライブラリは、例えば、Ｖａｕｇｈａｎら、１９９６年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１４巻：３０９〜３１４頁、Ｓｈｅｅｔｓら、１９９８年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９５巻：６１５７〜６１６２頁、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７巻：３８１頁及びＭａｒｋｓら．、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２巻：５８１頁に記載されている通り、ヒト抗体を発現する。抗体ファージライブラリの生成及び使用に関する技法はまた、米国特許第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号；同第６，５４４，７３１号；同第６，５５５，３１３号；同第６，５８２，９１５号；同第６，５９３，０８１号；同第６，３００，０６４号；同第６，６５３，０６８号；同第６，７０６，４８４号；及び同第７，２６４，９６３号；及びＲｏｔｈｅら、２００７年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｍｂ．２００７．１２．０１８（これらのそれぞれの全体を参照により組み込む）に記載されている。親和性成熟戦略及び鎖シャッフリング戦略（この全体を参照により組み込む、Ｍａｒｋｓら．、１９９２年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０巻：７７９〜７８３頁）は、当分野において公知であり、高い親和性ヒト抗体を産生するために使用され得る。

【0160】

ヒト化抗体はまた、内因性免疫グロブリン産生物の非存在下で、免疫付与時に、ヒト抗体の全レパトリーを産生することが可能なヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて作製することもできる。この手法は、米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号に記載されている。

【0161】

ある種の実施形態において、例えば、腫瘍浸透を向上させるための抗体断片が提供される。様々な技法が、抗体断片の産生に公知である。伝統的に、これらの断片は、無傷抗体のタンパク質分解性消化によって誘導される（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、１９９３年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ及びＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４巻：１０７〜１１７頁；Ｂｒｅｎｎａｎら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９巻：８１頁）。ある種の実施形態において、抗体断片は、組換えにより産生される。Ｆａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖ抗体断片はすべて、Ｅ．コリ又は他の宿主細胞において発現されてこれらから分泌され得、こうして、多量のこれらの断片の産生が可能となる。このような抗体断片はまた、抗体ファージライブラリから単離され得る。これらの抗体断片はまた、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されている、線状抗体とすることもできる。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者に明白である。

【0162】

本開示の目的に関すると、修飾された抗体は、抗原（例えば、ＴＮＦアルファ）との抗体の会合をもたらす、任意のタイプの可変領域を含むことができることを認識すべきである。この点において、可変領域は、体液性応答を高めて、所望の腫瘍関連抗原に対する免疫グロブリンを産生するよう誘発され得る、任意のタイプの哺乳動物を含むことができる、又はこれから誘導され得る。こうして、修飾した抗体の可変領域は、例えば、ヒト、マウス、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル、マカクなど）又はオオカミ起源とすることができる。一部の実施形態において、修飾された免疫グロブリンの可変領域及び定常領域は両方ともヒトである。他の実施形態において、適合性抗体（通常、非ヒト源に由来する）の可変領域は、操作されて、又は特異的に調節されて、分子の結合特性を改善又は分子の免疫原性を低下させることができる。この点において、本開示において有用な可変領域は、ヒト化され得、又はそうでない場合、移入アミノ酸配列を含ませることにより改変され得る。

【0163】

ある種の実施形態において、重鎖及び軽鎖の両方における可変ドメインは、１つ以上のＣＤＲの少なくとも部分的な置き換えにより、並びに必要な場合、部分的なフレームワーク領域の置き換え及び配列変更によって改変される。ＣＤＲは、フレームワーク領域が誘導される抗体と、同じクラス又はさらにサブクラスの抗体から誘導され得るが、ＣＤＲは、異なるクラスの抗体から、及びある種の実施形態において、様々な種に由来する抗体から誘導されることが想定される。ＣＤＲのすべてを、ドナー可変領域に由来する完全ＣＤＲにより置き換えて、１つの可変ドメインの抗原結合能を別の可変ドメインに転写することは必ずしも必要ではない。むしろ、抗原結合部位の活性を維持するために必要な残基を転写することしか必要としないことがある。米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号及び同第５，６９３，７６２号に示されている説明を考慮すると、型通りの実験又は試行錯誤試験のどちらか一方を行うことによって、免疫原性の低下した機能性抗体を得ることは、当業者の技量範囲内に十分にある。

【0164】

抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質を含む。抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体とすることができる。抗ＴＮＦアルファタンパク質は、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体とすることができる。

【0165】

可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファ及びＴＮＦベータの両方に結合することができる。可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファに結合することができるが、ＴＮＦベータには結合することができない。

【0166】

可溶性ＴＮＦ受容体は、ＴＮＦアルファ（及び、任意選択的にＴＮＦベータ）が細胞表面ＴＮＦ受容体に結合するのを阻害することができる。

【0167】

可溶性ＴＮＦ受容体は、エタネルセプトとすることができる。

【0168】

抗ＴＮＦアルファタンパク質、例えば可溶性ＴＮＦ受容体は、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片に融合され得る。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、Ｆｃ受容体に結合することが可能な定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、補体の存在下、インビトロで細胞溶解を誘発することができる、定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。重鎖定常ドメイン断片又はＦｃ断片は、ＡＤＣＣを誘発することができる定常ドメインの一部又はＦｃとすることができる。

【0169】

重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ヒト重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はヒトＦｃ領域若しくはこの断片とすることができる。重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ＩｇＧ１重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＩｇＧ１ Ｆｃ領域若しくはこの断片とすることができる。重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はＦｃ領域若しくはこの断片は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン若しくはこの断片、又はヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域若しくはこの断片とすることができる。

【0170】

当業者は、本開示の抗体及びこの抗原結合断片、並びに本開示の抗ＴＮＦタンパク質は、天然又は未改変の定常領域を含むほぼ同じ免疫原性の抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質と比較すると、血清半減期の短縮のような、所望の生化学的特性を実現するよう改変されたドメインを含めた、１つ以上の定常領域ドメインを含む、抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）を含むことを理解している。一部の実施形態において、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の定常領域は、ヒト定常領域を含む。本開示と適合可能な定常領域への修飾は、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の追加、欠失又は置換を含む。すなわち、本明細書において開示されている、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）及び／又は軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）のうちの１つ以上に対する改変又は修飾を含むことができる。一部の実施形態において、１つ以上のドメインが部分的に、又は完全に欠失された、修飾された定常領域が企図される。一部の実施形態において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、ＣＨ２ドメイン全体が、除去されている（ΔＣＨ２構築物）ドメインの欠失した構築物又はバリアントを含む。一部の実施形態において、削除された定常領域ドメインは、定常領域の欠如によって、通常、付与される分子の可撓性をある程度もたらす、短いアミノ酸スペーサー（例えば、１０残基）により置き換えられる。

【0171】

ある種の実施形態において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、操作されて、ＣＨ３ドメインを、個々の抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）のヒンジ領域に直接融合することができることに留意されたい。他の構築物において、ヒンジ領域と修飾されたＣＨ２及び／又はＣＨ３ドメインとの間のペプチドスペーサーを得ることが望ましいことになり得る。例えば、ＣＨ２ドメインが欠失されて、残りのＣＨ３ドメイン（修飾済み又は未修飾）が、５〜２０のアミノ酸スペーサーを有するヒンジ領域に結合された、適合性構築物が発現され得る。このようなスペーサーが付与されて、例えば、定常ドメインの調節要素が遊離して接近可能な状態にある、又はヒンジ領域が可撓性を維持している状態にあることを確実とすることができる。しかし、アミノ酸スペーサーは、一部の場合、免疫原性であることが判明しており、構築物に対する望まれない免疫応答を誘発する恐れがあることに留意すべきである。したがって、ある種の実施形態において、構築物に追加されたいずれのスペーサーも、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の所望の生化学的性質を維持するよう、相対的に非免疫原性となる、又は一緒に削除されることさえある。

【0172】

本開示の抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、数種のアミノ酸、又は単一アミノ酸でさえも、部分的に欠失又は置換させることにより得ることができることが理解される。例えば、ＣＨ２ドメインの選択された領域における単一アミノ酸の変異は、Ｆｃ結合を実質的に低減させるのに十分となり得、これにより、腫瘍の局在化が増大する。同様に、モジュレートされるエフェクター機能（例えば、補体Ｃ１Ｑ結合）を制御する、１つ以上の定常領域ドメインの一部を単に欠失させることが望ましいことがある。定常領域のこのような部分的欠失は、対象とする定常領域ドメインに関連する望ましい他の機能を無傷のままにすると同時に、抗体の選択された特性（血清半減期）を改善することができる。さらに、上で言及したように、開示される抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の定常領域は、得られた構築物のプロファイルを増強する１つ以上のアミノ酸の変異又は置換によって修飾され得る。この点において、抗体、この抗原結合断片、及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）の立体配置及び免疫原性プロファイルを実質的に維持すると同時に、保存結合部位（例えば、Ｆｃ結合）によりもたらされる活性を撹乱することが可能となり得る。ある種の実施形態は、定常領域への１つ以上のアミノ酸の付加を含んで、エフェクター機能の低下又は向上のような望ましい特性を向上させることができる、又はより多くのグルココルチコイド受容体アゴニスト結合をもたらすことができる。このような実施形態において、選択された定常領域ドメインに由来する、特定の配列を挿入又は複製することが望ましいものとなり得る。

【0173】

本開示の抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）は、修飾されて、免疫原性を低下することができる、すなわち抗薬物免疫応答（ＡＤＡ）を低下させることができることが理解される。このように行う方法は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／０７３８８４に開示されている。

【0174】

本開示はさらに、本明細書において示されている、抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）に対して実質的に相同性のバリアント及び等価物を包含する。これらは、例えば、保存的置換変異、すなわち、類似アミノ酸による１つ以上のアミノ酸の置換を含むことができる。例えば、保存的置換とは、例えば、１つの酸性アミノ酸を別の酸性アミノ酸により、１つの塩基性アミノ酸を別の塩基性アミノ酸により、又は１つの中性アミノ酸を別の中性アミノ酸により置換するような、あるアミノ酸を同一の一般クラス内の別のアミノ酸により置換することを指す。保存的なアミノ酸置換により意図されるものは、当分野において周知である。

【0175】

本開示のポリペプチドは抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦタンパク質の、組換えポリペプチド、天然ポリペプチド又は合成ポリペプチドとすることができる。本開示の一部のアミノ酸配列は、タンパク質の構造又は機能の有意な影響なしに、変え得ることは当分野において認識されている。したがって、本開示は、大きな活性を示す、又は抗体、この抗原結合断片若しくは抗ＴＮＦアルファタンパク質の領域を含む、ポリペプチドの変形をさらに含む。このような変異体には、欠失、挿入、反転、反復及びタイプ置換が含まれる。

【0176】

ポリペプチド及びアナログは、さらに修飾されて、通常、タンパク質の部分ではなく、追加的な化学部分を含有することができる。このような誘導された部分は、タンパク質の溶解度、生物学的半減期又は吸収を改善することができる。この部分はまた、タンパク質などの任意の望ましい副作用を低減又はなくすこともできる。これらの部分に関する総説は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２０００年）に見出され得る。

【0177】

本明細書に記載されている単離されたポリペプチドは、任意の好適な当分野において公知の方法によって生成され得る。このような方法は、直接的なタンパク質合成法から、単離したポリペプチド配列をコードして形質転換された好適な宿主におけるこのような配列を発現するＤＮＡ配列の構築にまで及ぶ。一部の実施形態において、ＤＮＡ配列は、目的の野生型タンパク質をコードするＤＮＡ配列を単離又は合成することによる、組換え技術を使用して構築される。任意選択的に、配列は、部位特異的突然変異誘発により、突然変異誘発されて、この機能的アナログを与えることができる。例えば、Ｚｏｅｌｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１巻：５６６２〜５０６６頁（１９８４年）及び米国特許第４，５８８，５８５号を参照されたい。

【0178】

一部の実施形態において、目的のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド合成装置を使用する化学合成によって構築される。このようなオリゴヌクレオチドは、所望のポリペプチドのアミノ酸配列、及び目的の組換えポリペプチドが産生する宿主細胞に好都合のコドンの選択に基づいて設計され得る。標準法は、目的の単離されたポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド配列を合成するために適用され得る。例えば、完全アミノ酸配列を使用して、逆翻訳された遺伝子を構築することができる。さらに、特定の単離されたポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含有するＤＮＡオリゴマーが合成され得る。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドが合成されて、次にライゲーションされ得る。それぞれのオリゴヌクレオチドは、一般的に、相補的集合体（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｓｓｅｍｂｌｙ）のための５’又は３’オーバーハングを含む。

【0179】

一旦、集合すると（合成、部位特異的変異誘発又は別の方法による）、目的の単離された特定のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、発現ベクターに挿入され、所望の宿主におけるタンパク質の発現にとって適切な、発現調節配列に操作可能に連結される。適切な集合体は、好適な宿主における、ヌクレオチドの配列決定、制限マッピング、及び生物活性なポリペプチドの発現により確認され得る。当分野において周知の通り、宿主において、トランスフェクトされた遺伝子の高い発現レベルを得るために、遺伝子は、選択された発現宿主において機能的な転写及び翻訳発現調節配列に操作可能に連結されなければならない。

【0180】

ある種の実施形態において、組換え発現ベクターを使用して、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）をコードするＤＮＡを増幅及び発現させる。組換え発現ベクターは、哺乳動物、微生物、ウイルス又は昆虫遺伝子に由来する、好適な転写又は翻訳調節要素に操作可能に連結されている、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）のポリペプチド鎖をコードする、合成された又はｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を有する、複製可能なＤＮＡ構築物である。転写単位は、一般に、（１）遺伝子発現における調節役割を有する遺伝要素（単数又は複数）、例えば転写プロモータ又はエンヘンサー、（２）ｍＲＮＡに転写されてタンパク質に翻訳される、構造配列又はコード配列、及び（３）適切な転写及び翻訳開始配列並びに終止配列からなる集合体を含む。このような調節要素は、転写を制御するオペレータ配列を含むことができる。元の複製によって通常、付与される宿主における複製能力、及び形質転換細胞の認識を容易にする選択遺伝子がさらに、取り込まれ得る。ＤＮＡ領域は、これらの領域が互いに機能的に関連している場合、操作可能に連結されている。例えば、シグナルペプチド（分泌リーダー（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｌｅａｄｅｒ））が、該ポリペプチドの分泌に関与する前駆体として発現される場合、このシグナルペプチドのＤＮＡは、ポリペプチドのＤＮＡに操作可能に連結されている。プロモータは、コード配列の転写を制御する場合、この配列に操作可能に連結されている。又は、リボソーム結合部位が、翻訳を可能にするよう位置されている場合、コード配列に操作可能に連結されている。酵母発現システムに使用するよう意図されている構造要素には、宿主細胞により翻訳されたタンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列が含まれる。代替的に、組換えタンパク質が、リーダー又はトランスポート配列なしに発現される場合、この組換えタンパク質は、Ｎ末端メチオニン残基を含むことができる。この残基は、続いて、発現された組換えタンパク質から任意選択的に開裂されて、最終産生物をもたらすことができる。

【0181】

発現調節配列及び発現ベクターの選択は、宿主の選択に依存する。幅広い発現宿主／ベクターの組合せが使用され得る。真核生物の宿主に有用な発現ベクターには、例えば、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス及びサイトメガロウイルスに由来する、発現調節配列を含むベクターが含まれる。細菌宿主に有用な発現ベクターには、ｐＣＲ１、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９及びこれらの誘導体を含めた、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に由来するプラスミドのような既知の細菌プラスミド、Ｍ１３のような広宿主域プラスミド及び繊維状一本鎖ＤＮＡファージが含まれる。

【0182】

抗体、この抗原結合断片及び抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）を発現するのに好適な宿主細胞には、適切なプロモータの制御下、原核生物、酵母、昆虫又は高等な真核細胞が含まれる。原核生物には、グラム陰性生物又はグラム陽性生物、例えば、Ｅ．コリ又は桿菌が含まれる。高等真核細胞には、哺乳動物起源の確立された細胞系が含まれる。細胞不含の翻訳システムも使用され得る。細菌、真菌、酵母及び哺乳動物細胞の宿主を用いる使用に適切なクローニング及び発現ベクターは、Ｐｏｕｗｅｌｓら（Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５年）により記載されている、この関連開示は、参照により本明細書に組み込まれている。抗体産生を含めた、タンパク質産生の方法に関する追加情報は、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、例えば、米国特許公開第２００８／０１８７９５４号、米国特許第６，４１３，７４６号及び同第６，６６０，５０１号、及び国際特許公開番号ＷＯ０４００９８２３に見出すことができる。

【0183】

様々な哺乳動物又は昆虫細胞培養物システムもまた、有利に使用されて、組換えタンパク質を発現する。哺乳動物細胞における組換えタンパク質は、一般に、正確にフォールディングされて、適切に修飾され、完全な機能があるので、このようなタンパク質の発現が行われ得る。好適な哺乳動物の宿主細胞系の例には、ＨＥＫ−２９３及びＨＥＫ−２９３Ｔ、Ｇｌｕｚｍａｎ（Ｃｅｌｌ ２３巻：１７５頁、１９８１年）により記載されている、サル腎細胞のＣＯＳ−７系、及び例えば、Ｌ細胞、Ｃ１２７、３Ｔ３、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＨｅＬａ及びＢＨＫ細胞系を含めた、他の細胞系が含まれる。哺乳動物発現ベクターは、複製起源のような非転写要素、発現される遺伝子に連結されている好適なプロモータ及びエンヘンサー、並びに他の５’又は３’フランキング非転写配列、並びに必要なリボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスドナー部位及びアクセプター部位のような５’又は３’非翻訳配列、並びに転写終止配列を含むことができる。昆虫細胞における非相同性のタンパク質を産生するバキュロウィルスシステムが、Ｌｕｃｋｏｗ及びＳｕｍｍｅｒｓ、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６巻：４７頁（１９８８年）によって概説されている。

【0184】

形質転換宿主によって産生されたタンパク質は、任意の好適な方法に従って精製され得る。このような標準法には、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性カラムクロマトグラフィー及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、又はタンパク質精製用の他の任意の標準技法によるものが含まれる。ヘキサヒスチジンのような親和性タグ、マルトース結合ドメイン、インフルエンザコート配列及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼをタンパク質に結合させて、適切な親和性カラムに通すことにより、容易な精製が可能となり得る。単離されたタンパク質はまた、タンパク質分解、核磁気共鳴及びＸ線結晶学のような技法を使用して、物理的に特徴付けることができる。

【0185】

例えば、培養培地に組換えタンパク質を分泌する系に由来する上澄み液は、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ又はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎの限外ろ過ユニットを使用して、最初に濃縮することができる。濃縮工程の後に、濃縮物を好適な精製マトリックスに適用することができる。代替的に、陰イオン交換樹脂、例えば、ペンダントジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基を有するマトリックス又は基材が使用され得る。マトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロース、又はタンパク質精製に一般に使用される他のタイプのものとすることができる。代替的に、陽イオン交換工程が使用され得る。好適な陽イオン交換体は、スルホプロピル基又はカルボキシメチル基を含む様々な不溶性マトリックスを含む。最後に、疎水的なＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば、ペンダントメチル又は他の脂肪族基を有するシリカゲルを使用する、１つ以上の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）工程を使用して、抗ＴＮＦタンパク質（例えば、完全長抗体、抗体の抗原結合断片、又は可溶性ＴＮＦ受容体タンパク質）をさらに精製することができる。上述の精製工程の一部又はすべても、様々に組み合わせて使用され、均一な組換えタンパク質を得ることができる。

【0186】

細菌の培養物中において産生された組換えタンパク質は、例えば、細胞ペレットから最初に抽出し、次いで、濃縮、塩析出、水性イオン交換又はサイズ排除クロマトグラフィー工程のうちの１つ以上により単離され得る。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、最終精製工程に使用することができる。組換えタンパク質の発現に使用される微生物細胞は、凍結−解凍サイクル、音波照射、機械的破壊、又は細胞溶解剤の使用を含めた、任意の便利な方法により破壊され得る。

【0187】

抗体、この抗原結合断片、及び抗ＴＮＦアルファタンパク質を精製するための当分野において公知の方法には、例えば、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、同第２００８／０１７７０４８号及び同第２００９／０１８７００５号に記載されているものも含まれ、これらの各々の全体を、参照により本明細書に組み込む。

【0188】

ＩＩＩ．グルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲート
グルココルチコイド受容体アゴニストを含有するイムノコンジュゲートが、本明細書において提供される。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、Ｆｃガンマ受容体に結合する。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ（本明細書において使用する場合、「ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ」とは、以下の実施例７９に使用されているアッセイを指す）において活性である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、Ｌ９２９アッセイ（本明細書において使用する場合、「Ｌ９２９アッセイ」とは、以下の実施例８２に使用されているアッセイを指す）において活性である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるイムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲート中のタンパク質（例えば、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体）単独と比べて、免疫原性が低下（抗薬物免疫応答（ＡＤＡ）の低下）していることを示す。

【0189】

一実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^１ Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である。

【0190】

一実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^１ Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ抗体、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体又はアダリムバブであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である。

【0191】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭはグルココルチコステロイドの一価の基である。

【0192】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、以下：

【0193】

【化12】

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からなる群から選択される、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＣ環若しくはＤ環に直接又は間接的に結合しており、ＲはＣ_１〜４アルキルである。別の実施形態において、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＤ環に直接又は間接的に結合している。

【0194】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａ：

【0195】

【化13】

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を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＨ（又はヒドロキシ）、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0196】

【化14】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^９ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^９ｂは、水素及びアルキルからなる群から選択される、又は
Ｒ^９ａは、

【0197】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^９ｂは、水素又はメチルであり、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１１は、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、

【0198】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す。

【0199】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａを有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^９ａは、

【0200】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0201】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ａ’：

【0202】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ及び

【0203】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。

【0204】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｂ：

【0205】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ及び

【0206】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。

【0207】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｂ’：

【0208】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ及び

【0209】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りである。

【0210】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｃ：

【0211】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ及び

【0212】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ａに関連して定義されている通りであり、
Ｗは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｗは−Ｓ−である。

【0213】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｃ’：

【0214】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｗ及び

【0215】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。

【0216】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｄ：

【0217】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｗ及び

【0218】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。

【0219】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｄ’：

【0220】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂ、Ｗ及び

【0221】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りである。

【0222】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｅ：

【0223】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ及び

【0224】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｃに関連して定義されている通りであり、
Ｒ^９ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９ｅからなる群から選択され、
Ｒ^９ｄは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^９ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。

【0225】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｅ’：

【0226】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｒ^９ｃ、Ｒ^９ｄ及び

【0227】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。

【0228】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｆ：

【0229】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ｃ、Ｒ^９ｄ、Ｗ及び

【0230】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。

【0231】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｆ’：

【0232】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^９ｃ、Ｒ^９ｄ、Ｗ及び

【0233】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

は、式ＩＩ−ｅに関連して定義されている通りである。

【0234】

別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^２ Ｉ−ｂ
又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ａ^２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基：
（１） 式ＩＩ−ｌ：

【0235】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

（２） 式ＩＩ−ｍ：

【0236】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

（３） 式ＩＩ−ｎ：

【0237】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

（４） 式ＩＩ−ｏ：

【0238】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

（５） 式ＩＩ−ｐ：

【0239】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

又は
（６） 式ＩＩ−ｑ：

【0240】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0241】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−（ＥとＺ異性体の両方を含む）及び−Ｃ≡Ｃ−；（Ｘが、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−である場合、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｅｏａｔｏｍ）は、いずれかの６員環に結合され得、すなわち、−ＣＨ_２Ｓ−は−ＳＣＨ_２−と等価であり、−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価であり、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−は−Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）Ｎ（Ｈ）−と等価である）；からなる群から選択される、又は
Ｘは存在しない、すなわちＸは化学結合を表し、
Ｙ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又は
Ｙ^２は存在しない、すなわちＹ^２は化学結合を表し、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0242】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す。

【0243】

別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^２ Ｉ−ｂ
が、本明細書において開示されており、
式中、
Ａ^２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有する一価の基：
（１） 式ＩＩ−ｌ’：

【0244】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

（２） 式ＩＩ−ｍ’：

【0245】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

（３） 式ＩＩ−ｎ’：

【0246】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

（４） 式ＩＩ−ｏ’：

【0247】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

（５） 式ＩＩ−ｐ’：

【0248】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

又は
（６） 式ＩＩ−ｑ’：

【0249】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0250】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。

【0251】

別の実施形態において、式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^２ Ｉ−ｂ
が、本明細書において開示されており、
式中、
Ａ^２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｑは、ヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又は
Ｑは、存在せず、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、以下のうちのいずれか１つを有する一価の基：
（１） 式ＩＩ−ｌ”：

【0252】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

（２） 式ＩＩ−ｍ”：

【0253】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

（３） 式ＩＩ−ｎ”：

【0254】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

（４） 式ＩＩ−ｏ”：

【0255】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

（５） 式ＩＩ−ｐ”：

【0256】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

又は
（６） 式ＩＩ−ｑ”：

【0257】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0258】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２及びＸは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0259】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ：

【0260】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0261】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｙ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又は
Ｙ^２は存在せず、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0262】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す。

【0263】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｍ：

【0264】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0265】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。

【0266】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ又はＩｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｎ：

【0267】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0268】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りである。

【0269】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｏ：

【0270】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0271】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｌに関連して定義されている通りであり、Ｒ^６ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択される。

【0272】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｐ：

【0273】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0274】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｏに関連して定義されている通りである。

【0275】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、式ＩＩ−ｑ：

【0276】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、グルココルチコステロイドの一価の基であり、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0277】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｙ^２、Ｘ及びＺは、式ＩＩ−ｏに関連して定義されている通りである。

【0278】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、

【0279】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

は、二重結合を表す。

【0280】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^１は、水素及びフルオロからなる群から選択される。

【0281】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、Ｒ^２は、水素及びフルオロからなる群から選択される。

【0282】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0283】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、
Ｒ^３は、

【0284】

【化76】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ_２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。

【0285】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^５及びＲ^８ａは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。

【0286】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｚは、＝ＣＨ−である。

【0287】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｚは、＝Ｎ−である。

【0288】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素である。

【0289】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｙ^２は−Ｎ（Ｒ^７ａ）−である。別の実施形態において、Ｒ^７ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ^７ａは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^７ａは、メチルである。

【0290】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、式中、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ^８ａ）−からなる群から選択され、
ｔは、１であり、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、又は、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：

【0291】

【化77】

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からなる群から選択される。

【0292】

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：

【0293】

【化78】

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からなる群から選択される。

【0294】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ若しくはＩＩ−ｎのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”若しくはＩＩ−ｎ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^６ｃは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ_３）及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0295】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^６ｂは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ_３）及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0296】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^９ｆは水素である。

【0297】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^９ｆはメチルである。

【0298】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１１ａは、水素及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0299】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ＳＭは、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１１ｂは水素である。

【0300】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｌが開裂可能なリンカーである、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、開裂可能なリンカーは、スクシンイミド、アミド、チオウレア、チオエーテル、オキシム若しくは自己崩壊基、又はこれらの組合せを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはトリペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはジペプチドを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーはリン酸エステルを含む。別の実施形態において、開裂可能なリンカーは、ピロリン酸ジエステルを含む。

【0301】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが存在しない、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示される。

【0302】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑがヘテロ二官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0303】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが、以下：

【0304】

【化79】

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からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、式中、ｍが、１、２、３、４、５又は６である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、Ｑは、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｑは、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される。別の実施形態において、ｍは２である。

【0305】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑがヘテロ三官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0306】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、本明細書において開示されており、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｑが、

【0307】

【化80】

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であるヘテロ三官能基である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0308】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0309】

【化81】

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であり、。
ｍは、２又は３であり、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0310】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0311】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0312】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0313】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0314】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0315】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0316】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0317】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0318】

【化86】

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であり、
ｍは、２又は３であり、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0319】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0320】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0321】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0322】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0323】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0324】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0325】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0326】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｌが非開裂性リンカーである、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、リンカーは、１つ以上のポリエチレングリコール単位を含む。

【0327】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0328】

【化91】

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であり、
ｍが、２又は３であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。

【0329】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0330】

【化92】

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であり、
ｍが、２又は３であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｍは２である。

【0331】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0332】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が、本明細書において開示されている。

【0333】

−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0334】

【化94】

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であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0335】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0336】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
ｍが、１又は２であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0337】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0338】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0339】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0340】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0341】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0342】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0343】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0344】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0345】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0346】

【化100】

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であり、
ｍが、１又は２であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0347】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0348】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0349】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0350】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0351】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0352】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0353】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0354】

【化104】

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である。

【0355】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0356】

【化105】

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であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0357】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0358】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0359】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0360】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0361】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0362】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0363】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0364】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0365】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、以下：

【0366】

【化110】

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であり、
ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0367】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0368】

【化111】

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である。

【0369】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0370】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0371】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0372】

【化113】

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である。

【0373】

別の実施形態において、−Ｌ−Ｑ−は、以下：

【0374】

【化114】

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である。

【0375】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、−Ｌ−Ｑ−が、表Ｉの化学構造のいずれか１つ：

【0376】

【表8】

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である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。

【0377】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、ｎが、２〜８である、式Ｉ−ａ又はＩ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜５である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは５である。別の実施形態において、ｎは６である。別の実施形態において、ｎは７である。別の実施形態において、ｎは８である。

【0378】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、表ＩＩの化学構造のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である。

【0379】

【表9】

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【0380】

別の実施形態において、式Ｉ−ａ若しくはＩ−ｂを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、ここでは、ＳＭは、以下：

【0381】

【化115】

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からなる群から選択される、グルココルチコステロイドの一価の基である。

【0382】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、抗体若しくはこの抗原結合断片である、又はＡ^２は、抗体若しくはこの抗原結合断片である。

【0383】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。

【0384】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、可溶性ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、可溶性ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。

【0385】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、膜結合ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、膜結合ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である。

【0386】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、抗ＴＮＦ抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、抗ＴＮＦ抗体を含むタンパク質である。

【0387】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、抗ＴＮＦ受容体抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、抗ＴＮＦ受容体抗体を含むタンパク質である。

【0388】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含むタンパク質である。

【0389】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、抗ＴＮＦ受容体抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、抗ＴＮＦ受容体抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である。

【0390】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ、ジスルフィド架橋Ｆｖ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トライアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２又はｓｃＦｖ−Ｆｃからなる群から選択される。

【0391】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗体又はこの抗原結合断片は、マウス、キメラ、ヒト化又はヒトである。

【0392】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、可溶性ＴＮＦ受容体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質である、又はＡ^２は、可溶性ＴＮＦ受容体を含むタンパク質である。別の実施形態において、可溶性ＴＮＦ受容体は、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体である。

【0393】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、又はＡ^２は、重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、重鎖定常ドメイン又はこの断片は、（ａ）ＩｇＡ定常ドメイン、（ｂ）ＩｇＤ定常ドメイン、（ｃ）ＩｇＥ定常ドメイン、（ｄ）ＩｇＧ１定常ドメイン、（ｅ）ＩｇＧ２定常ドメイン、（ｆ）ＩｇＧ３定常ドメイン、（ｇ）ＩｇＧ４定常ドメイン及び（ｈ）ＩｇＭ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である。別の実施形態において、重鎖定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、重鎖定常ドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。

【0394】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ又はＩＩ−ｑのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、軽鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、又はＡ^２は、軽鎖定常ドメイン又はこの断片を含む。別の実施形態において、軽鎖定常ドメイン又はこの断片は、（ａ）Ｉｇカッパ定常ドメイン及び（ｂ）Ｉｇラムダ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である。

【0395】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、又はＡ^２は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する。

【0396】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、又はＡ^２は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する。

【0397】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗ＴＮＦアルファタンパク質は、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される。

【0398】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、又はＡ^２は、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。

【0399】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、又はＡ^２は、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む。

【0400】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１はＴＮＦベータに結合しない、又はＡ^２はＴＮＦベータに結合しない。

【0401】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１はＴＮＦベータに結合する、又はＡ^１はＴＮＦベータに結合する。

【0402】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、インビトロでのＬ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０^−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、又はＡ^２は、インビトロでのＬ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０^−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する。

【0403】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、又はＡ^２は、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する。

【0404】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、Ａ^１は、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、又はＡ^２は、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する。

【0405】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体はエタネルセプトである。

【0406】

別の実施形態において、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ａ’、ＩＩ−ｂ’、ＩＩ−ｃ’、ＩＩ−ｄ’、ＩＩ−ｅ’、ＩＩ−ｆ’、ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ａを有する化合物、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、例えば、式中、ＳＭが、式ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏ、ＩＩ−ｐ若しくはＩＩ−ｑのいずれか１つ、又は式ＩＩ−ｌ’、ＩＩ−ｍ’、ＩＩ−ｎ’、ＩＩ−ｏ’、ＩＩ−ｐ’、ＩＩ−ｑ’、ＩＩ−ｌ”、ＩＩ−ｍ”、ＩＩ−ｎ”、ＩＩ−ｏ”、ＩＩ−ｐ”若しくはＩＩ−ｑ”のうちのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、式Ｉ−ｂを有する化合物が本明細書において開示されており、抗体はアダリムバブである。

【0407】

別の実施形態において、表ＩＩＩの化学構造のいずれか１つ：

【0408】

【表10】

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である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは１〜５であり、Ａは、Ａ^１又はＡ^２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。

【0409】

別の実施形態において、表ＩＶの化学構造のいずれか１つ：

【0410】

【表11】

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である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ａは、Ａ^１又はＡ^２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。

【0411】

別の実施形態において、表ＩＶ−Ａの化学構造のいずれか１つ：

【0412】

【表12】

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である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ａは、Ａ^１又はＡ^２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。

【0413】

別の実施形態において、表Ｖの化学構造のいずれか１つ：

【0414】

【表13】

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である、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは１〜５であり、Ａは、Ａ^１又はＡ^２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。

【0415】

別の実施形態において、以下：

【0416】

【化116】

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からなる群から選択される、式Ｉ−ａを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は式Ｉ−ｂを有する化合物若しくは薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、ｎは２〜４であり、Ａは、Ａ^１又はＡ^２である。別の実施形態において、Ａはアダリムバブである。別の実施形態において、ｎは２又は４である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは４である。
ＩＶ．グルココルチコイド受容体アゴニスト
別の実施形態において、式ＶＩＩを有する化合物：

【0417】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0418】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＨ_２（アミノ）及び−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３ｆからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−（ＥとＺ異性体の両方を含む）、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｘが、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である場合、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−のヘテロ原子は、いずれかの６員環に結合され得る、すなわち、−ＣＨ_２Ｓ−は−ＳＣＨ_２−と等価であり、−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価であり、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−は−Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）Ｎ（Ｈ）−と等価であり、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｃ＝Ｏ）−と等価であり、−ＯＣ（＝Ｏ）−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と等価である）からなる群から選択される、又は
Ｘは存在しない、すなわちＸは化学結合を表し、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0419】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、又は
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0420】

【化120】

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を形成する、又は
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ_２）基を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌは、リンカーであり、
ＰＧは、保護基、例えばＢｏｃ、ＦＭＯＣであり、
Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0421】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、

【0422】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

【0423】

別の実施形態において、式ＶＩＩ’を有する化合物：

【0424】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0425】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0426】

別の実施形態において、式ＶＩＩ”を有する化合物：

【0427】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0428】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0429】

別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物：

【0430】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物が、本明細書において開示されており、式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0431】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＨ_２（アミノ）及び−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３ｆからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0432】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、又は
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0433】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する、又は
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ_２）基を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌは、リンカーであり、
ＰＧは、保護基であり、
Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0434】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、

【0435】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。

【0436】

別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ’又は式ＶＩＩ−Ｂ’を有する化合物：

【0437】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0438】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩ−Ａに関連して定義されている通りである。

【0439】

別の実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ”又は式ＶＩＩ−Ｂ”を有する化合物：

【0440】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0441】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩ−Ａに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0442】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩを有する化合物：

【0443】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0444】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0445】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ’を有する化合物：

【0446】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0447】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0448】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ”を有する化合物：

【0449】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0450】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0451】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａを有する化合物：

【0452】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0453】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0454】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａ’を有する化合物：

【0455】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0456】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0457】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ａ”を有する化合物：

【0458】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0459】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0460】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂを有する化合物：

【0461】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0462】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0463】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂ’を有する化合物：

【0464】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0465】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0466】

別の実施形態において、式ＶＩＩＩ−ｂ”を有する化合物：

【0467】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0468】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0469】

別の実施形態において、式ＩＸを有する化合物：

【0470】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0471】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0472】

別の実施形態において、式ＩＸ’を有する化合物：

【0473】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0474】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0475】

別の実施形態において、式ＩＸ”を有する化合物：

【0476】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0477】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0478】

別の実施形態において、式ＩＸ−ａを有する化合物：

【0479】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0480】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0481】

別の実施形態において、式ＩＸ−ａ’を有する化合物：

【0482】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0483】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0484】

別の実施形態において、式ＩＸ−ａ”を有する化合物：

【0485】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0486】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0487】

別の実施形態において、式ＩＸ−ｂを有する化合物：

【0488】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0489】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0490】

別の実施形態において、式ＩＸ−ｂ’を有する化合物：

【0491】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0492】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ、Ｘ及びＺは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りである。

【0493】

別の実施形態において、式ＩＸ−ｂ”を有する化合物：

【0494】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３

【0495】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^９ｆ、Ｒ^１１ｂ及びＸは、式ＶＩＩに関連して定義されている通りであり、「^＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ^２がハロ又はヒドロキシルである場合、Ｒ異性体又はＳ異性体のどちらかである。一実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｒ異性体である。別の実施形態において、「＊」により印を付けた炭素原子は、Ｓ異性体である。

【0496】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されており、

【0497】

【化173】

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は、単結合又は二重結合を表す。別の実施形態において、

【0498】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

は二重結合を表す。

【0499】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^１は、水素及びフルオロからなる群から選択される。

【0500】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^２は、水素及びフルオロからなる群から選択される。

【0501】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0502】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、
Ｒ^３が、

【0503】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ_２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。

【0504】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^５及びＲ^８ａは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。

【0505】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’若しくはＩＸ−ｂ’のいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｚは＝ＣＨ−である。

【0506】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’のいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｚは＝Ｎ−である。

【0507】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ａは、水素及びメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ^７ａは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^７ａは、メチルである。

【0508】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、
Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ^８ａ）−からなる群から選択され、
ｔは、１であり、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びメチルからなる群から独立して選択され、又は、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成する。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：

【0509】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２Ｓ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−である。別の実施形態において、Ｘは、以下：

【0510】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される。

【0511】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^１１ｂは水素である。

【0512】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ｂは水素である。

【0513】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、水素である。

【0514】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^６ｂは、水素、−Ｃｌ、−ＯＭｅ（又は−ＯＣＨ_３）及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0515】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^９ｆは、水素である。

【0516】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^９ｆは、メチルである。

【0517】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^１１ａは、水素及び−ＯＨからなる群から選択される。

【0518】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^１１ｂは、水素である。

【0519】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−１である。別の実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである。

【0520】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ｂはＲ^７ｂ−２であり、ＰＧはＢＯＣである。別の実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである。

【0521】

別の実施形態において、式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のうちのいずれか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示され、Ｒ^７ｂはＲ^７ｂ−３である。別の実施形態において、ｍは、２又は３であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、それぞれ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは、独立して、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである。

【0522】

別の実施形態において、表ＶＩの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0523】

【表14】

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【0524】

別の実施形態において、表ＶＩ−Ａの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0525】

【表15】

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【0526】

別の実施形態において、表ＶＩ−Ｂの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0527】

【表16】

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【0528】

別の実施形態において、以下：

【0529】

【化178】

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からなる群から選択される、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0530】

別の実施形態において、表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、式ＩＸを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0531】

【表17】

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【0532】

別の実施形態において、以下：

【0533】

【化179】

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からなる群から選択される、式ＩＸ−ａを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩が、本明細書において開示されている。

【0534】

Ｖ． イムノコンジュゲート及び合成中間体を作製する方法
本開示のイムノコンジュゲートの一般合成が、一般スキーム１に記載されている。

【0535】

【化180】

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【0536】

一般スキーム１において、ＳＭ−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）は、−ＮＨ（Ｒ^７ａ）基（式中、Ｒ^７ａは水素又はＣ_１〜４アルキル（ａｌｋｙ）である）を有するグルココルチコステロイド、又は式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のいずれか１つを有する化合物、又は表９の化合物であり、ＨＳ−Ａは、限定数の還元された鎖間ジスルフィド結合を有する抗体又は抗原結合断片であり、Ｒ’及びＲ”は独立して、天然アミノ酸（例えば、メチル、イソプロピルである）、及び／又は非天然アミノ酸（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２である）に見出される任意の側鎖であり、ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、ＰＧは、保護基、例えばＢＯＣである。例示目的のため、一般スキーム１は、抗体又は抗原結合断片中の、コンジュゲートのための利用可能なものとして、スルフヒドリルを１つだけ示している。

【0537】

別の実施形態において、式Ｉ−ｃを有する化合物：

【0538】

【化181】

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又は薬学的に許容されるこの塩（式中、
Ａは、Ａ^１又はＡ^２であり、
Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ａ^２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
ｎは、１〜１０であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基、例えば、式ＩＩ−ａ〜ｑのいずれか１つを有する化合物の基である）
を作製する方法であって、
ａ）式Ｘを有する化合物：

【0539】

【化182】

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を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｃを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩を単離するステップを含む方法が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、本方法は、式Ｉ−ｃを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｄを有する化合物：

【0540】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

を得るステップをさらに含む。

【0541】

別の実施形態において、式Ｉ−ｅを有する化合物：

【0542】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるこの塩（式中、
Ａは、Ａ^１又はＡ^２であり、
Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、
Ａ^２は、タンパク質であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜１０であり、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＳＭは、グルココルチコステロイドの基、例えば、式ＩＩ−ａ〜ｅ又はｌ−ｑのいずれか１つを有する化合物である）
を作製する方法であって、
ａ）式ＸＩを有する化合物：

【0543】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩を単離するステップを含む方法が本明細書において開示されている。別の実施形態において、本方法は、式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物：

【0544】

【化186】

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を得るステップをさらに含む。

【0545】

別の実施形態において、式Ｉ−Ｇを有する化合物：

【0546】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である）
を作製する方法であって、
ａ）化合物番号８８：

【0547】

【化188】

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を一部が還元されているアダリムバブにコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）例えば、クロマトグラフィーにより、式Ｉ−Ｇを有する化合物を単離するステップ、
を含む方法が、本明細書において開示されている。

【0548】

別の実施形態において、式Ｉ−Ｈを有する化合物：

【0549】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である）
を作製する方法であって、
式Ｉ−Ｇを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−Ｈを得るステップを含む方法が、本明細書において開示されている。

【0550】

別の実施形態において、ｎが１〜７である、式Ｉ−Ｇ又は式Ｉ−Ｈを有する化合物を作製する方法が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜４である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは１．５である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは２．５である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは３．５である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは４．５である。別の実施形態において、ｎは５である。

【0551】

別の実施形態において、式Ｉ−Ｈを有する化合物：

【0552】

【化190】

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が、本明細書において開示されており、式中、
Ａは、アダリムバブであり、
ｎは、１〜１０である。

【0553】

別の実施形態において、ｎが１〜７である、式Ｉ−Ｈを有する化合物が、本明細書において開示されている。別の実施形態において、ｎは１〜５である。別の実施形態において、ｎは２〜４である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは１．５である。別の実施形態において、ｎは２である。別の実施形態において、ｎは２．５である。別の実施形態において、ｎは３である。別の実施形態において、ｎは３．５である。別の実施形態において、ｎは４である。別の実施形態において、ｎは４．５である。別の実施形態において、ｎは５である。別の実施形態において、ｎは５．５である。別の実施形態において、ｎは６である。別の実施形態において、ｎは６．５である。別の実施形態において、ｎは７である。別の実施形態において、ｎは７．５である。別の実施形態において、ｎは８である。

【0554】

本開示によれば、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体アゴニストは、任意の方法により、及び抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質が、抗原（例えば、ＴＮＦアルファ）に結合するのを阻止しない、又はグルココルチコイド受容体アゴニストの活性を阻止しない任意の位置において、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。このような連結を実現するための方法は、これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、例えば、Ｐａｎｏｗｓｋｉら、ｍＡｂｓ ６巻：３４〜４５頁（２０１４年）、Ｊａｉｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．３２巻：３５２６〜３５４０頁（２０１５年）、Ｍａｃｋら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ４１巻：６３７〜６５２頁（２０１４年）、米国出願公開第２００８／０３０５０４４号及び米国出願公開第２０１１／００９７３２２号に議論されている。

【0555】

グルココルチコイド受容体アゴニストは、天然アミノ酸、例えば、求核性基を含む側鎖を有するアミノ酸を介して、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。

【0556】

例えば、グルココルチコイド受容体アゴニストは、リシン残基に連結され得る。リシンを介してコンジュゲートする方法が知られている。このような方法は、リンカーを、第１の化学反応において、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に結合させて、次に、このリンカーを、第２の化学反応において、グルココルチコイド受容体アゴニストと反応させる、２工程法を含む。別の方法においては、予め形成したリンカー−グルココルチコイド受容体アゴニストとの１工程反応により、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結されたグルココルチコイド受容体アゴニストを含有する、コンジュゲートを形成する。

【0557】

グルココルチコイド受容体アゴニストはまた、システイン残基にも連結され得る。システインを介してコンジュゲートする方法が知られている。ＩｇＧ１抗体は、４つの鎖間ジスルフィド結合を含有し、システインを介したコンジュゲートは、これらの結合の還元により、コンジュゲートに利用可能なスルフヒドリルを生成した後に行うことができる。

【0558】

グルココルチコイド受容体アゴニストは、部位特異的コンジュゲートにより、抗体、この抗原結合断片、又は抗ＴＮＦアルファタンパク質に連結され得る。

【0559】

部位特異的コンジュゲートの方法の１つは、システインをベースとする部位特異的コンジュゲートである。この方法の一例は、Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６巻：９２５〜９３５頁（２００８年）により報告されている。同様にＪｕｎｕｔｕｌａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３３２巻：４１〜５２頁（２００８年）を参照されたい。上記の各々の全体を参照により本明細書に組み込んでいる。この方法を使用して、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質は、反応性チオール基をもたらす追加のシステインにより操作されて、グルココルチコイド受容体アゴニストをコンジュゲートすることができる。これらの刊行物はまた、抗原結合を妨害しない、反応性システインの選択に関する指針を提供する。

【0560】

部位特異的コンジュゲートの別の方法は、セレノシステインを使用する。セレノシステインは、システインと類似しているが、システイン中に硫黄原子の代わりに、より反応性の高いセレン原子を含有する。セレノシステインが選択的に活性化される条件が使用され得る。その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｈｏｆｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４８巻：１２０４７〜１２０５７頁（２００９年）は、この技法を例示する。

【0561】

部位特異的コンジュゲートの別の方法は、非天然アミノ酸、例えば、アセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＰｈｅ）又はパラ−アジドフェニルアラニン（ｐＡＦ）を使用する。これらの各々の全体を参照により本明細書に組み込む、Ｗａｎｇら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００巻：５６〜６１頁（２００３年）、Ａｘｕｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９巻：１６１０１〜１６１０６頁（２０１２年）及びＫｅｒｎら、ＪＡＣＳ １３８巻：１４３０〜１４４５頁（２０１６年）が、この技法を例示している。

【0562】

部位特異的コンジュゲートの別の方法は、例えば、グリコトランスフェラーゼ又はトランスグルタミナーゼによる、酵素手法を使用する。グリコトランスフェラーゼ変異体を使用して、抗体、この抗原結合断片又は抗ＴＮＦアルファタンパク質上のグリコシル化部位に、化学的に活性な糖部分を結合させることができる。ヒトＩｇＧ抗体は、Ｆｃ断片の残基Ａｓｎ−２９７にＮ−グリコシル化部位を含有する。この残基に結合しているグリカンは、脱ガラクトシル化され得、その結果、グリコトランスフェラーゼ変異体は、ここに転移することができる。その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｂｏｅｇｇｅｍａｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２０巻：１２２８〜１２３６頁（２００９年）は、この技法を例示する。例えば、ストレプトベルティシリウム・モバランセ（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｏｂａｒａｎｓｅ）に由来するトランスグルタミナーゼは、抗ＴＮＦアルファタンパク質に操作され得る、グルタミンタグ、例えばＬＬＱＧを認識する。その全体が参照により本明細書に組み込む、Ｊｅｇｅｒら、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４９巻：９９９５〜９９９７頁（２０１０年）は、この技法を例示する。

【0563】

発現されたタンパク質のライゲーションによる、Ｃ末端結合も使用され得る。例えば、インテインを媒介するＣ末端チオエステル形成が、Ｎ末端システインペプチドを含有する抗ＴＮＦアルファタンパク質との化学選択的ライゲーションに使用され得る。その全体を参照により本明細書に組み込む、Ｃｈｉａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３６巻：３３７０〜３３７３頁（２０１４年）は、この技法を例示する。

【0564】

同様に、イムノコンジュゲートの調製に有用な合成中間体、例えば、式Ｘ及びＸＩを有する化合物が本明細書において提供される。

【0565】

一実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂのいずれか１つ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”のいずれか１つを有する化合物であり、Ｒ^７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0566】

【化191】

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からなる群から選択される。

【0567】

別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＶＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である式ＶＩＩＩを有する化合物：

【0568】

【表18】

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又は薬学的に許容されるこの塩であり、式中、Ｒ^７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0569】

【化192】

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からなる群から選択される。

【0570】

別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、

【0571】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される。

【0572】

別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−４である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−５である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−６である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、表ＩＸの構造のいずれか１つである。

【0573】

【表19】

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【0574】

別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表Ｘの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。

【0575】

【表20】

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【0576】

別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表Ｘ−Ａの化合物のいずれか１つである、式ＶＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。

【0577】

【表21】

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【0578】

別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＸＩの化学構造のいずれか１つ：

【0579】

【表22】

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である、式ＩＸを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩であり、
式中、Ｒ^７ｂは、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0580】

【化194】

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からなる群から選択される。

【0581】

別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、

【0582】

【化195】

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からなる群から選択される。

【0583】

別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−４である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−５である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、Ｒ^７ｂ−６である。別の実施形態において、Ｒ^７ｂは、表ＩＸの化学構造のいずれか１つである。

【0584】

別の実施形態において、本明細書において開示されている合成中間体は、表ＸＩＩの化合物のいずれか１つである、式ＩＸを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩である。

【0585】

【表23】

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【0586】

ＶＩ．使用方法及び医薬組成物
インビトロ又はインビボで使用され得る、式Ｉ−ａ及びＩ−ｂを有するコンジュゲート、並びに式ＶＩＩ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＩＸ、ＩＸ−ａ若しくはＩＸ−ｂ、又は式ＶＩＩ’、ＶＩＩ−Ａ’、ＶＩＩ−Ｂ’、ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ−ａ’、ＶＩＩＩ−ｂ’、ＩＸ’、ＩＸ−ａ’、ＩＸ−ｂ’、ＶＩＩ”、ＶＩＩ−Ａ”、ＶＩＩ−Ｂ”、ＶＩＩＩ”、ＶＩＩＩ−ａ”、ＶＩＩＩ−ｂ”、ＩＸ”、ＩＸ−ａ”若しくはＩＸ−ｂ”（Ｒ^７ｂは水素である）のいずれか１つを有するグルココルチコイド受容体アゴニストが、本明細書において提示されている。したがって、同様に、ある種のインビボ使用するための組成物、例えば医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｌ）組成物であって、生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤中に、所望の純度を有する、本明細書に記載されているコンジュゲート又はグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、組成物が本明細書において提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投与量及び濃度において、レシピエントに無毒である。

【0587】

インビボ投与に使用される本組成物（例えば、医薬組成物）は、滅菌とすることができる。これは、ろ過により、例えば滅菌ろ過膜により容易に行われる。インビボ投与に使用される本組成物（例えば、医薬組成物）は、保存剤を含むことができる。

【0588】

本明細書において提供されているグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、例えば、点鼻スプレー、吸入エアゾール（例えば、経口吸入用）、又はカプセル剤、錠剤若しくは丸剤（例えば、経口投与用）として製剤化され得る。

【0589】

本明細書において提供されるグルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ ＡＤＣ）は、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）が約１〜約１０である化合物である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約２〜約６である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３〜約４である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．１である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．２である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．３である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．４である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．５である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．６である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．７である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．８である。一部の実施形態において、組成物中の抗体あたりのグルココルチコステロイドの数平均（ＤＡＲ）は、約３．９である。

【0590】

本明細書に記載されているグルココルチコイド受容体アゴニスト、及びグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、サイトカイン放出の阻害（インビトロ又はインビボ）において、及び／又は自己免疫疾患若しくは炎症性疾患の治療に有用となり得る。本明細書に記載されているグルココルチコイド受容体アゴニスト、及びグルココルチコイド受容体アゴニストを含む医薬組成物は、喘息（例えば、気管支喘息）、クローン病（例えば、回腸及び／若しくは上行結腸を含む軽度から中程度の活動中のクローン病、並びに／又は回腸及び／若しくは上行結腸を含む軽度から中程度のクローン病の臨床的寛解の最大３カ月間の維持）、潰瘍性大腸炎（例えば、活動中の軽度から中程度の潰瘍性大腸炎を有する患者における寛解を誘発するため）、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性アレルギー性鼻炎及び／又は通年性アレルギー性鼻炎に伴う鼻の症状）の治療に使用され得る。

【0591】

ヒト患者への投与の場合、本明細書において提供されるグルココルチコイド受容体アゴニストの合計の１日分の用量は、投与形式に応じて、通常、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲、又は０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。例えば、経口投与、又は静脈内、筋肉内、関節内又は関節周囲の投与は、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は０．１ｍｇ〜１００ｍｇとなる合計の１日分の用量を必要とし得る。合計の１日分の用量は、単回用量又は分割用量で投与され得る。

【0592】

本明細書において提供されているコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、静脈内投与又は注入向けに製剤化され得る。

【0593】

本明細書に記載されているコンジュゲートを含むコンジュゲート及び医薬組成物は、ＴＮＦアルファの増加（例えば、滑膜液中のＴＮＦアルファの増加）を特徴とする疾患若しくは障害の治療のため、及び／又は自己免疫疾患若しくは炎症性疾患の治療のための、表面ＴＮＦアルファを発現する細胞の溶解（インビトロ又はインビボ）に有用となり得る。

【0594】

本明細書に記載されているグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃ）受容体アゴニスト又はコンジュゲートを含む医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）又は体軸性脊椎関節炎（ａｘＳｐＡ）のような脊椎関節症、成人クローン病（ＣＤ）、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、尋常性乾癬（Ｐｓ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、ブドウ膜炎、ベーチェット病又は尋常性乾癬を含めた乾癬の治療に使用される。

【0595】

ヒト患者への投与の場合、本明細書に記載されているコンジュゲートの１日分の用量の合計は、通常、体重１ｋｇあたり０．０１μｇ〜１００ｍｇの範囲にあり、毎日、毎週、毎月又は毎年、１回以上、投与され得る。

【0596】

本開示はまた、特定の実施形態として、実施形態（Ｅｍｂ）１〜２０９を提供する。実施形態において示されていないこれらの特定の実施形態を言及している式及び表は、上記に示されている。

【0597】

実施形態（Ｅｍｂ）１。式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^１ Ｉ−ａ
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、
Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭはグルココルチコステロイドの基である）。

【0598】

実施形態２。ＳＭがグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0599】

実施形態３。ＳＭが、以下：

【0600】

【化196】

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（式中、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子は、グルココルチコステロイドのＣ環若しくはＤ環に直接又は間接的に結合しており、ＲはＣ_１〜４アルキルである）からなる群から選択されるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0601】

実施形態４。硫黄原子、酸素原子又は窒素原子が、グルココルチコステロイドのＤ環に直接又は間接的に結合している、実施形態３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0602】

実施形態５。ＳＭが、式ＩＩ−ａを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、
Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0603】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^９ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択される、又はＲ^９ａが、

【0604】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^９ｂが、水素又はメチルであり、
Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸが存在せず、ｔが１又は２であり、
Ｚが、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^１１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、

【0605】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

が、単結合又は二重結合を表す、
実施形態２又は３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0606】

実施形態６。ＳＭが、式ＩＩ−ｂを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0607】

実施形態７。ＳＭが、式ＩＩ−ｃを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^９ａが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^９ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択される、又はＲ^９ａが、

【0608】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^９ｂが、水素であり、
Ｗが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸが存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^１１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、

【0609】

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

が、単結合又は二重結合を表す、
実施形態２〜４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0610】

実施形態８。ＳＭが、式ＩＩ−ｄを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0611】

実施形態９。ＳＭが、式ＩＩ−ｅを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^９ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９ｅからなる群から選択され、Ｒ^９ｄが、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^９ｅが、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｗが、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、

【0612】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

が、単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0613】

実施形態１０。ＳＭが、式ＩＩ−ｆを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0614】

実施形態１１。Ｗが−Ｓ−である、実施形態７〜１０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0615】

実施形態１２。Ｗが−Ｏ−である、実施形態７〜１０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0616】

実施形態１３。式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^２ Ｉ−ｂ
又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、Ａ^２は、タンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭは、以下：式ＩＩ−ｌ、式ＩＩ−ｍ、式ＩＩ−ｎ、式ＩＩ−ｏ、式ＩＩ−ｐ又は式ＩＩ−ｑのいずれか１つを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0617】

【化203】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ^２は存在せず、ｔは、１又は２であり、Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0618】

【化204】

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は単結合又は二重結合を表す）。

【0619】

実施形態１４。ＳＭが、式ＩＩ−ｌを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0620】

【化205】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが、１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｙ^２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ^２は存在せず、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^９ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0621】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

が単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４又は１３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0622】

実施形態１５。ＳＭが、式ＩＩ−ｍを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0623】

実施形態１６。ＳＭが、式ＩＩ−ｎを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0624】

実施形態１７。ＳＭが、式ＩＩ−ｏを有するグルココルチコステロイドの一価の基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0625】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが、１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｙ^２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ^２は存在せず、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^９ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0626】

【化208】

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が単結合又は二重結合を表す、実施形態２〜４又は１３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0627】

実施形態１８。ＳＭが、式ＩＩ−ｐを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0628】

実施形態１９。ＳＭが、式ＩＩ−ｑを有するグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0629】

実施形態２０。

【0630】

【化209】

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が二重結合を表す、実施形態５〜１９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0631】

実施形態２１。Ｒ^１が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態５〜２０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0632】

実施形態２２。Ｒ^２が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態５〜２１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0633】

実施形態２３。Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態５、６又は１３〜２２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0634】

実施形態２４。Ｒ^３が、以下：

【0635】

【化210】

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からなる群から選択され、Ｒ^３ａが、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、メチル、エチル、−ＣＨ_２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される、実施形態５、６若しくは１３〜２２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0636】

実施形態２５。Ｒ^５及びＲ^８ａが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、実施形態５〜８又は１１〜２４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0637】

実施形態２６。Ｚが＝ＣＨ−である、実施形態５〜８、１１〜２５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0638】

実施形態２７。Ｚが＝Ｎ−である、実施形態５〜８若しくは１１〜２５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0639】

実施形態２８。Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが水素である、実施形態５〜８若しくは１１〜２７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0640】

実施形態２９。Ｙ^２が−Ｎ（Ｒ^７ａ）−である、実施形態１３〜２８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0641】

実施形態３０。Ｒ^７ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態２９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0642】

実施形態３１。Ｒ^７ａが水素である、実施形態３０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0643】

実施形態３２。Ｒ^７ａがメチルである、実施形態３０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0644】

実施形態３３。Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ^８ａ）−からなる群から選択され、ｔが１であり、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^８ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態５〜８若しくは１３〜３２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0645】

実施形態３４。Ｘが−ＣＨ_２−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0646】

実施形態３５。Ｘが、以下：

【0647】

【化211】

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からなる群から選択される、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0648】

実施形態３６。Ｘが−Ｏ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0649】

実施形態３７。Ｘが−Ｓ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0650】

実施形態３８。Ｘが−ＣＨ_２Ｓ−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0651】

実施形態３９。Ｘが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−である、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0652】

実施形態４０。Ｘが、以下：

【0653】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、実施形態３３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0654】

実施形態４１。Ｒ^６ｃが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ_３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３〜１６若しくは２０〜４０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0655】

実施形態４２。Ｒ^６ｂが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ_３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３若しくは１７〜４０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0656】

実施形態４３。Ｒ^９ｆが水素である、実施形態１３〜４２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0657】

実施形態４４。Ｒ^９ｆがメチルである、実施形態１３〜４２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0658】

実施形態４５。Ｒ^１１ａが、水素及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１３〜４４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0659】

実施形態４６。Ｒ^１１ｂが水素である、実施形態１３〜４４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0660】

実施形態４７。Ｌが開裂可能なリンカーである、実施形態１〜４６のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0661】

実施形態４８。開裂可能なリンカーが、スクシンイミド、アミド、チオウレア、チオエーテル、オキシム若しくは自己崩壊基、又はこれらの組合せを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0662】

実施形態４９。開裂可能なリンカーがペプチドを含む、実施形態１〜４８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0663】

実施形態５０。開裂可能なリンカーがトリペプチドを含む、実施形態４９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0664】

実施形態５１。開裂可能なリンカーがジペプチドを含む、実施形態４９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0665】

実施形態５２。開裂可能なリンカーがリン酸エステルを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0666】

実施形態５３。開裂可能なリンカーがピロリン酸ジエステルを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0667】

実施形態５４。Ｑが存在しない、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0668】

実施形態５５。Ｑが、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３、Ｑ−４、Ｑ−５及びＱ−６からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、ｍが、１、２、３、４、５又は６である、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0669】

実施形態５６。ＱがＱ−７である、ヘテロ三官能基である、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0670】

実施形態５７。Ｑが、Ｑ−１、Ｑ−２、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される、実施形態５５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0671】

実施形態５８。Ｑが、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択される、実施形態５７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0672】

実施形態５９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１であり、ｍが１又は２であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0673】

実施形態６０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0674】

実施形態６１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0675】

実施形態６２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−４である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0676】

実施形態６３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−５である、実施形態５９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0677】

実施形態６４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−６であり、ｍが１又は２であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0678】

実施形態６５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−７である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0679】

実施形態６６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−８である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0680】

実施形態６７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−９である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0681】

実施形態６８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１０である、実施形態６４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0682】

実施形態６９。Ｌが非開裂性リンカーである、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0683】

実施形態７０。リンカーが、１つ以上のポリエチレングリコール単位を含む、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0684】

実施形態７１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１１であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0685】

実施形態７２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１２であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0686】

実施形態７３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１４であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0687】

実施形態７４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１５である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0688】

実施形態７５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１６である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0689】

実施形態７６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１７である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0690】

実施形態７７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１８である、実施形態７３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0691】

実施形態７８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１９であり、ｍが１又は２であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0692】

実施形態７９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２０である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0693】

実施形態８０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２１である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0694】

実施形態８１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２２である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0695】

実施形態８２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２３である、実施形態７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0696】

実施形態８３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−１３であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0697】

実施形態８４。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２９であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0698】

実施形態８５。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２４であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0699】

実施形態８６。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２５である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0700】

実施形態８６Ａ。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２６である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0701】

実施形態８７。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２７である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0702】

実施形態８８。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−２８である、実施形態８５の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0703】

実施形態８９。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３０であり、ｘが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0704】

実施形態９０。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３１である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0705】

実施形態９１。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３２である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0706】

実施形態９２。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３３である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0707】

実施形態９３。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−３４である、実施形態８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0708】

実施形態９４。ｍが２である、実施形態５５、５９〜６８若しくは７１〜８２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0709】

実施形態９５。−Ｌ−Ｑ−が、表Ｉの化学構造のいずれか１つである、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0710】

実施形態９６。ｎが２〜８である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0711】

実施形態９７。ｎが２〜５である、実施形態９６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0712】

実施形態９８。ｎが２である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0713】

実施形態９９。ｎが４である、実施形態１〜９５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0714】

実施形態１００。ＳＭが、表ＩＩの化学構造のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１若しくは４７〜９９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0715】

実施形態１０１。ＳＭが、以下：

【0716】

【化213】

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からなる群から選択されるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態１００の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0717】

実施形態１０２。Ａ^１が、抗体若しくはこの抗原結合断片であり、又は、Ａ^２が、抗体若しくはこの抗原結合断片である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0718】

実施形態１０３。Ａ^１が、ヒトＴＮＦアルファ及び／若しくはマウスＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、ヒトＴＮＦアルファ及び／又はマウスＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0719】

実施形態１０４。Ａ^１が、可溶性ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、可溶性ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0720】

実施形態１０５。Ａ^１が、膜結合ＴＮＦアルファに結合する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、膜結合ＴＮＦアルファに結合するタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0721】

実施形態１０６。Ａ^１が、抗ＴＮＦ抗体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、抗ＴＮＦ抗体を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0722】

実施形態１０７。Ａ^１が、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、抗ＴＮＦ抗体の抗原結合断片を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0723】

実施形態１０８。抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ、ジスルフィド架橋Ｆｖ、Ｖ−ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、イントラボディ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トライアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、ＤＶＤ−Ｉｇ、Ｆｃａｂ、ｍＡｂ２、（ｓｃＦｖ）２又はｓｃＦｖ−Ｆｃからなる群から選択される、実施形態１０２〜１０５若しくは１０７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0724】

実施形態１０９。抗体又はこの抗原結合断片が、マウス、キメラ、ヒト化又はヒトである、実施形態１〜１０８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0725】

実施形態１１０。Ａ^１が、可溶性ＴＮＦ受容体を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、又は、Ａ^２が、可溶性ＴＮＦ受容体を含むタンパク質である、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0726】

実施形態１１１。可溶性ＴＮＦ受容体が可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体である、実施形態１１０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0727】

実施形態１１２。Ａ^１が、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含み、又は、Ａ^２が、重鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0728】

実施形態１１３。重鎖定常ドメイン又はこの断片が、（ａ）ＩｇＡ定常ドメイン、（ｂ）ＩｇＤ定常ドメイン、（ｃ）ＩｇＥ定常ドメイン、（ｄ）ＩｇＧ１定常ドメイン、（ｅ）ＩｇＧ２定常ドメイン、（ｆ）ＩｇＧ３定常ドメイン、（ｇ）ＩｇＧ４定常ドメイン及び（ｈ）ＩｇＭ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である、実施形態１１２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0729】

実施形態１１４。重鎖定常ドメインが、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン又はこの断片を含む、実施形態１１３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0730】

実施形態１１５。重鎖定常ドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、実施形態１１４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0731】

実施形態１１６。Ａ^１が、軽鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含み、又は、Ａ^２が、軽鎖定常ドメイン若しくはこの断片を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0732】

実施形態１１７。軽鎖定常ドメイン又はこの断片が、（ａ）Ｉｇカッパ定常ドメイン及び（ｂ）Ｉｇラムダ定常ドメインからなる群から選択される定常ドメインを含む、又はこれらの断片である、実施形態１１６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0733】

実施形態１１８。Ａ^１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、又はＡ^２が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル及びゴリムマブからなる群から選択される抗体がＴＮＦアルファに結合するのを競合的に阻害する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0734】

実施形態１１９。Ａ^１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、又はＡ^２が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される抗体と同じＴＮＦアルファエピトープに結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0735】

実施形態１２０。抗ＴＮＦアルファタンパク質又はタンパク質が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0736】

実施形態１２１。Ａ^１が、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、又はＡ^２が、それぞれ、配列番号３又は６、配列番号４及び配列番号５の可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、並びにそれぞれ、配列番号３２、配列番号３３及び配列番号３４の可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0737】

実施形態１２２。Ａ^１が、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、又はＡ^２が、配列番号５０の可変重鎖配列、及び配列番号５９の可変軽鎖配列を含む、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0738】

実施形態１２３。Ａ^１がＴＮＦベータに結合しない、又はＡ^２がＴＮＦベータに結合しない、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0739】

実施形態１２４。Ａ^１がＴＮＦベータに結合する、又はＡ^２がＴＮＦベータに結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0740】

実施形態１２５。Ａ^１が、インビトロでの標準Ｌ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０^−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、又はＡ^２が、インビトロでの標準Ｌ９２９アッセイにおいて、ＩＣ５０が１Ｘ１０^−７Ｍ以下でヒトＴＮＦアルファ細胞毒性を中和する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0741】

実施形態１２６。Ａ^１が、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、又はＡ^２が、ＴＮＦアルファとｐ５５及びｐ７５細胞表面受容体との相互作用を遮断する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0742】

実施形態１２７。Ａ^１が、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、又はＡ^２が、補体の存在下、インビトロで表面ＴＮＦを発現する細胞を溶解する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0743】

実施形態１２８。可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体がエタネルセプトである、実施形態１１１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0744】

実施形態１２９。抗体がアダリムバブである、実施形態１０２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0745】

実施形態１３０。Ａ^１がＦｃガンマ受容体に結合する、又はＡ^２がＦｃガンマ受容体に結合する、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物。

【0746】

実施形態１３１。Ａ^１が、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ及び／若しくはＬ９２９アッセイにおいて活性である、又はＡ^２が、ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイ及び／若しくはＬ９２９アッセイにおいて活性な、実施形態１〜１０１のいずれか１つの化合物。

【0747】

実施形態１３２。ｎが１〜５であり、ＡがＡ^１又はＡ^２である、表ＩＩＩの化学構造のいずれか１つである、実施形態１若しくは１０２〜１３１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0748】

実施形態１３３。ＡがＡ^１又はＡ^２である、表ＩＶの化学構造のいずれか１つである、実施形態１３２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0749】

実施形態１３４。ｎが１〜５であり、ＡがＡ^１又はＡ^２である、表Ｖの化学構造のいずれか１つである、実施形態１若しくは１０２〜１３１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0750】

実施形態１３５。ｎが２又は４である、実施形態１３４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0751】

実施形態１３６。実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【0752】

実施形態１３７。医薬組成物中の化合物が、Ａ^１若しくはＡ^２あたり、平均１〜１０のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、すなわちｎが１〜１０である、Ａ^１若しくはＡ^２あたり、２〜６のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ^１若しくはＡ^２あたり、３〜４のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ^１若しくはＡ^２あたり、約２のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、Ａ^１若しくはＡ^２あたり、約３のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、又はＡ^１若しくはＡ^２あたり、約４のＳＭ−Ｌ−Ｑを有する、実施形態１〜１３５のいずれか１つの複数の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。

【0753】

実施形態１３８。表面ＴＮＦアルファを発現する細胞を溶解する方法であって、該細胞を、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物に接触させるステップを含む、方法。

【0754】

実施形態１３９。自己免疫疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患を治療する方法であって、前記患者に、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【0755】

実施形態１４０。前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬である、実施形態１３９の方法。

【0756】

実施形態１４１。滑膜液中のＴＮＦアルファの増加を特徴とする疾患又は障害のを治療を必要としている患者において、滑膜液中のＴＮＦアルファの増加を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、前記患者に、実施形態１〜１３５のいずれか１つの化合物、又は実施形態１３６若しくは１３７の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【0757】

実施形態１４２。Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0758】

【化214】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^７ｂが、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0759】

【化215】

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からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｌが、リンカーであり、ＰＧが保護基であり、Ｒ^９ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0760】

【化216】

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が、単結合又は二重結合を表す、式ＶＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0761】

実施形態１４３。Ｒ^７ｂが、Ｒ^７ｂ−１、Ｒ^７ｂ−２及びＲ^７ｂ−３からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0762】

実施形態１４４。式ＶＩＩＩを有する、実施形態１４２若しくは１４３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0763】

実施形態１４５。式ＶＩＩＩ−ａを有する、実施形態１４４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0764】

実施形態１４６。式ＶＩＩＩ−ｂを有する、実施形態１４４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0765】

実施形態１４７。式ＩＸを有する、実施形態１４２若しくは１４３の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0766】

実施形態１４８。式ＩＸ−ａを有する、実施形態１４７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0767】

実施形態１４９。式ＩＸ−ｂを有する、実施形態１４７の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0768】

実施形態１５０。

【0769】

【化217】

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が二重結合を表す、実施形態１４２〜１４９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0770】

実施形態１５１。Ｒ^１が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0771】

実施形態１５２。Ｒ^２が、水素及びフルオロからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0772】

実施形態１５３。Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0773】

実施形態１５４。Ｒ^３が、以下：

【0774】

【化218】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａが、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、メチル、エチル、−ＣＨ_２ＯＨ、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される、実施形態１４２〜１５２のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0775】

実施形態１５５。Ｒ^５及びＲ^８ａが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、実施形態１４２〜１５４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0776】

実施形態１５６。Ｚが＝ＣＨ−である、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0777】

実施形態１５７。Ｚが＝Ｎ−である、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0778】

実施形態１５８。Ｒ^７ａが、水素及びメチルからなる群から選択される、実施形態１４２〜１５５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0779】

実施形態１５９。Ｒ^７ａが水素である、実施形態１５８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0780】

実施形態１６０。Ｒ^７ａがメチルである、実施形態１５８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0781】

実施形態１６１。

【0782】

Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ^８ａ）−からなる群から選択され、ｔが１であり、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、水素及びメチルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員のシクロアルキルを形成する、実施形態１４２〜１６０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0783】

実施形態１６２。Ｘが−ＣＨ_２−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0784】

実施形態１６３。Ｘが、以下：

【0785】

【化219】

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からなる群から選択される、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0786】

実施形態１６４。Ｘが−Ｏ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0787】

実施形態１６５。Ｘが−Ｓ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0788】

実施形態１６６。Ｘが−ＣＨ_２Ｓ−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0789】

実施形態１６７。Ｘが−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−である、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物
実施形態１６８。Ｘが、以下：

【0790】

【化220】

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からなる群から選択される、実施形態１６１の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0791】

実施形態１６９。Ｒ^１１ｂが水素である、実施形態１４２〜１６８のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0792】

実施形態１７０。Ｒ^７ｂが水素である、実施形態１４２〜１６９のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0793】

実施形態１７１。Ｒ^６ｂが、水素、−Ｃｌ、−ＯＣＨ_３及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１７０のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0794】

実施形態１７２。Ｒ^９ｆが水素である、実施形態１４２〜１７１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0795】

実施形態１７３。Ｒ^９ｆがメチルである、実施形態１４２〜１７１のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0796】

実施形態１７４。Ｒ^１１ａが、水素及びヒドロキシからなる群から選択される、実施形態１４２〜１７３のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0797】

実施形態１７５。Ｒ^１１ｂが水素である、実施形態１４２〜１７４のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0798】

実施形態１７６。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−１である、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0799】

実施形態１７７。Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、独立して置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、実施形態１７６の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0800】

実施形態１７８。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−２であり、ＰＧがＢＯＣである、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0801】

実施形態１７９。Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、独立して置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、実施形態１７８の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0802】

実施形態１８０。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−３である、実施形態１４３〜１７５のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0803】

実施形態１８１。ｍが１又は２であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、実施形態１８０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0804】

実施形態１８２。表ＶＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0805】

実施形態１８３。以下：

【0806】

【化221】

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からなる群から選択される、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0807】

実施形態１８４。Ｒ^７ｂが、Ｒ^７ｂ−４、Ｒ^７ｂ−５及びＲ^７ｂ−６からなる群から選択される、表ＶＩＩＩの化学構造のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0808】

実施形態１８５。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−４である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0809】

実施形態１８６。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−５である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0810】

実施形態１８７。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−６である、実施形態１８４の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0811】

実施形態１８８。式中、Ｒ^７ｂが、表ＩＸの化学構造のいずれか１つである、表ＶＩＩＩの化学構造のいずれか１つ以上である、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0812】

実施形態１８９。表Ｘの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0813】

実施形態１９０。表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0814】

実施形態１９１。以下：

【0815】

【化222】

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からなる群から選択される、実施形態１９０の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0816】

実施形態１９２。式中、Ｒ^７ｂが、Ｒ^７ｂ−４、Ｒ^７ｂ−５及びＲ^７ｂ−６からなる群から選択される、表ＸＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0817】

実施形態１９３。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−４である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0818】

実施形態１９４。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−５である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0819】

実施形態１９５。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−６である、実施形態１９２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0820】

実施形態１９６。Ｒ^７ｂが、表ＩＸの構造のいずれか１つである、
表ＸＩの化学構造のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0821】

実施形態１９７。表ＸＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態１４２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0822】

実施形態１９８。Ｒ^７ｂが水素である、実施形態１４２〜１９７のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【0823】

実施形態１９９。自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法であって、前記患者に、Ｒ^７ｂが水素である、実施形態１４２〜１９７のいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物、又は実施形態１９８の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。

【0824】

実施形態２００。前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬又は化膿性汗腺炎である、実施形態１９９の方法。

【0825】

実施形態２０１。Ａ^１が抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌがリンカーであり、ｎが１〜１０であり、ＳＭが、グルココルチコステロイドの基である、式Ｉ−ｃを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって、ａ）式Ｘを有する化合物を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質にコンジュゲートするステップ、及びｂ）式Ｉ−ｃを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。

【0826】

実施形態２０２。式Ｉ−ｃを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｄを有する化合物を得るステップをさらに含む、実施形態２０１の方法。

【0827】

実施形態２０３。Ａ^１が、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌがリンカーであり、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、ｎが１〜１０であり、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、ＳＭが、グルココルチコステロイドの基である、式Ｉ−ｅを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を作製する方法であって、ａ）式ＸＩを有する化合物を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質にコンジュゲートするステップ、及びｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。

【0828】

実施形態２０４。式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物を得るステップをさらに含む、実施形態２０３の方法。

【0829】

実施形態２０５。

【0830】

【化223】

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である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0831】

実施形態２０６。

【0832】

【化224】

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である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0833】

実施形態２０７。

【0834】

【化225】

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である、実施形態１８２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0835】

実施形態２０８。

【0836】

【化226】

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である、実施形態１８９の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0837】

実施形態２０９。ＡがＡ^１又はＡ^２である、表ＩＶの化学構造のいずれか１つである、実施形態１３２の化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0838】

本開示はまた、特定の実施形態として、実施形態Ｉ〜ＸＸＸＩＩＩを提供する。実施形態Ｉ〜ＸＸＸＩＩにおいて示されていないこのような特定の実施形態に言及している式及び表は、上記に示されている。

【0839】

実施形態Ｉ。式Ｉ−ａを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^１ Ｉ−ａ
（式中、Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭはグルココルチコステロイドの一価の基である）。

【0840】

実施形態ＩＩ。式Ｉ−ｂを有する化合物：
（ＳＭ−Ｌ−Ｑ）_ｎ−Ａ^２ Ｉ−ｂ
（式中、Ａ^２はタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｑはヘテロ二官能基若しくはヘテロ三官能基である、又はＱは存在せず、ｎは１〜１０であり、ＳＭは、式ＩＩ−ｍ又は式ＩＩ−ｐを有するグルココルチコステロイドの基であり、Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0841】

【化227】

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からなる群から選択され、Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ^２は存在せず、ｔは１又は２であり、Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0842】

【化228】

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は単結合又は二重結合を表す）。

【0843】

実施形態ＩＩＩ。ＳＭが、式ＩＩ−ｍを有するグルココルチコステロイドの基であり、Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0844】

【化229】

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からなる群から選択され、Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルから独立して選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、Ｙ^２が、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒ^７ａ）−からなる群から選択される、又はＹ^２は存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^９ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から選択され、

【0845】

【化230】

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が、単結合又は二重結合を表す、実施形態Ｉ又はＩＩの化合物。

【0846】

実施形態ＩＶ。

【0847】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

が、二重結合を表し、Ｒ^１が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ

【0848】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｃ、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅが水素であり、Ｘが、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−からなる群から選択され、Ｙ^２が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ^９ｆが水素であり、Ｒ^１１ｂが水素である、実施形態ＩＩ又はＩＩＩの化合物。

【0849】

実施形態Ｖ。Ｌがジペプチドを含むリンカーである、実施形態Ｉ〜ＩＶのいずれか１つの化合物。

【0850】

実施形態ＶＩ。Ｑが、Ｑ−３及びＱ−４からなる群から選択されるヘテロ二官能基であり、ｍが１、２、３又は４である、実施形態Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物。

【0851】

実施形態ＶＩＩ。−Ｌ−Ｑ−がＬＱ−７であり、ｍが２又は３であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物。

【0852】

実施形態ＶＩＩＩ。ｎが２〜５である、実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つの化合物。

【0853】

実施形態ＩＸ。ＳＭが、表ＩＩの化合物のいずれか１つであるグルココルチコステロイドの一価の基である、実施形態Ｉ又はＩＩの化合物。

【0854】

実施形態Ｘ。Ａ^１が、（ｉ）ヒトＴＮＦアルファに結合する抗体若しくはこの抗原結合断片、又は（ｉｉ）可溶性ＴＮＦ受容体である、実施形態Ｉ又はＩＩＩ〜ＩＸのいずれか１つの化合物。

【0855】

実施形態ＸＩ。Ａ^１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態Ｉ又はＩＩＩ〜Ｘのいずれか１つの化合物。

【0856】

実施形態ＸＩＩ。ｎが１〜５であり、ＡがＡ^１ であり、Ａ^１が、アダリムバブ、インフリキシマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ネレリモマブ、オゾラリズマブ、プラクルマブ及びゴリムマブからなる群から選択される、表ＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態Ｉの化合物。

【0857】

実施形態ＸＩＩＩ。ｎが１〜５であり、ＡがＡ^２であり、Ａ^２が、抗体、この抗原結合断片、又は可溶性受容体タンパク質からなる群から選択される、表ＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＩＩの化合物。

【0858】

実施形態ＸＩＶ。以下：

【0859】

【化233】

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からなる群から選択される化合物であって、
式中、ｎが１〜５であり、Ａが、それぞれ、配列番号６６及び配列番号７３の重鎖配列及び軽鎖配列を含む抗体である、化合物。

【0860】

実施形態ＸＶ。以下：

【0861】

【化234】

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からなる群から選択される、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0862】

実施形態ＸＶＩ。以下

【0863】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0864】

実施形態ＸＶＩＩ。以下

【0865】

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0866】

実施形態ＸＶＩＩＩ。以下

【0867】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0868】

実施形態ＸＩＸ。以下

【0869】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0870】

実施形態ＸＸ。以下

【0871】

【化239】

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である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0872】

実施形態ＸＸＩ。以下

【0873】

【化240】

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である、実施形態ＸＩＶの化合物。

【0874】

実施形態ＸＸＩＩ。実施形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【0875】

実施形態ＸＸＩＩＩ。自己免疫疾患の治療を必要としている患者において、自己免疫疾患を治療する方法であって、前記患者に、実施形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物、又は実施形態ＸＸＩＩの医薬組成物を投与するステップを含み、任意選択的に、前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人クローン病、小児性クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、脊椎関節症又は乾癬である、方法。

【0876】

実施形態ＸＸＩＶ。Ｒ^１が、水素及びハロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0877】

【化241】

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からなる群から選択され、Ｒ^３ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ｂが、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^３ｃが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＨ_２（アミノ）及び−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３ｆからなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘが、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又はＸは存在せず、ｔが１又は２であり、Ｚが、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又はＲ^４ａ及びＲ^４ｂはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^５が、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^７ａが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^７ｂが、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0878】

【化242】

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からなる群から選択される、又はＲ^７ａ及びＲ^７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0879】

【化243】

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を形成する、又はＲ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ニトロ（−ＮＯ_２）基を形成し、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｌがリンカーであり、ＰＧが保護基であり、Ｒ^９ｆが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂが、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂが、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0880】

【化244】

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が、単結合又は二重結合を表す、式ＶＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0881】

実施形態ＸＸＶ。式ＶＩＩ−Ａ若しくは式ＶＩＩ−Ｂを有する化合物：

【0882】

【化245】

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又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、
Ｒ^１は、水素及びハロからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＨ_２ＣＮ、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＮ

【0883】

【化246】

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からなる群から選択され、
Ｒ^３ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^３ｃは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＨ_２（アミノ）及び−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３ｆからなる群から選択され、
Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｘは、−（ＣＲ^４ａＲ^４ｂ）_ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ^５−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^８ａ）（Ｒ^８ｂ）−、−ＣＲ^４ｃ＝ＣＲ^４ｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、又は
Ｘは、存在せず、
ｔは、１又は２であり、
Ｚは、＝ＣＲ^１１ａ−及び＝Ｎ−からなる群から選択され、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７ｂは、水素、−Ｌ−Ｈ、−Ｌ−ＰＧ

【0884】

【化247】

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からなる群から選択される、又は
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0885】

【化248】

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を形成し、
ｍは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｌはリンカーであり、
ＰＧは保護基であり、
Ｒ^９ｆは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｂは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルチオ及びアルコキシからなる群から独立して選択され、

【0886】

【化249】

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は単結合又は二重結合を表す）。

【0887】

実施形態ＸＸＶＩ。Ｒ^７ｂが、Ｒ^７ｂ−１、Ｒ^７ｂ−２及びＲ^７ｂ−３からなる群から選択され、ｍが、１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂが、水素及び置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態ＸＸＩＶ又はＸＸＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0888】

実施形態ＸＸＶＩＩ。式ＶＩＩＩ−ａを有する、実施形態ＸＸＩＶ又はＸＸＶＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0889】

実施形態ＸＸＶＩＩＩ。

【0890】

【化250】

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が二重結合を表し、Ｒ^１が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ^２が、水素及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＣＨ_２Ｆ

【0891】

【化251】

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からなる群から選択され、Ｒ^３ｄ及びＲ^３ｅが、水素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択され、Ｚが＝ＣＨ−であり、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄが水素であり、Ｒ^７ａが水素であり、Ｘが、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−からなる群から選択され、Ｒ^９ｆが水素であり、Ｒ^１１ｂが水素である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0892】

実施形態ＸＸＩＸ。Ｒ^７ｂが水素である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0893】

実施形態ＸＸＸ。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−１である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0894】

実施形態ＸＸＸＩ。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−２であり、ＰＧがＢＯＣである、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0895】

実施形態ＸＸＸＩＩ。Ｒ^７ｂがＲ^７ｂ−３である、実施形態ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0896】

実施形態ＸＸＸＩＩＩ。表ＶＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＸの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0897】

実施形態ＸＸＸＩＶ。表ＶＩＩの化合物のいずれか１つである、実施形態ＸＸＩＸの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0898】

実施形態ＸＸＸＶ。以下：

【0899】

【化252】

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である、実施形態ＸＸＸＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0900】

実施形態ＸＸＸＶＩ。Ｒ^７ｂが、Ｒ^７ｂ−４、Ｒ^７ｂ−５及びＲ^７ｂ−６からなる群から選択される、表ＶＩＩＩの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0901】

実施形態ＸＸＸＶＩＩ。表Ｘの化合物のいずれか１つ以上である、実施形態ＸＸＩＶの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0902】

実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ。以下：

【0903】

【化253】

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である、実施形態ＸＸＸＶＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物。

【0904】

実施形態ＸＸＸＩＸ。式Ｉ−ｅを有する化合物：

【0905】

【化254】

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又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物（式中、ＡはＡ^１又はＡ^２であり、Ａ^１は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質であり、Ａ^２はタンパク質であり、Ｌはリンカーであり、Ｒ^７ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、ｎは１〜１０であり、ｍは１、２、３、４、５又は６であり、ＳＭは、グルココルチコステロイドの基である）を作製する方法であって、
ａ）式ＸＩを有する化合物：

【0906】

【化255】

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を抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファタンパク質又はタンパク質にコンジュゲートするステップ、及び
ｂ）式Ｉ−ｅを有する化合物、又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を単離するステップを含む、方法。

【0907】

実施形態ＸＬ。式Ｉ−ｅを有する化合物を加水分解して、式Ｉ−ｆを有する化合物：

【0908】

【化256】

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又は薬学的に許容されるこの塩若しくは溶媒和物を得るステップをさらに含む、実施形態ＸＸＸＩＶの方法。

【0909】

実施形態ＸＬＩ。Ａがアダリムバブである、以下：

【0910】

【化257】

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の化合物。

【0911】

実施形態ＸＬＩＩ。実施形態ＸＬＩの化合物を含む組成物。

【0912】

本開示の実施形態は、以下の非限定実施例を参照することにより、さらに定義され得、これらの非限定実施例は、本開示のある種の抗体の調製及び本開示の抗体を使用する方法を詳細に説明する。物質と方法のどちらに対しても、本開示の範囲から逸脱することなく、多数の修正を行うことができることが当業者に明白である。

【実施例】

【0913】

本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎないこと、並びにこれらを踏まえて様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本開示の趣旨及び範囲内に包含されるべきことが理解される。

【0914】

化合物合成及び特性評価の分析方法
分析データは、一般手順の例示、又は実施例の表において、以下の手順内に含まれている。特に明記しない限り、^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲデータはすべて、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ３００ＭＨｚ機器で採集し、化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記す。ＨＰＬＣ分析データは、表７に提示されている方法を使用して、実験内に詳述するか、又はＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣ条件の表を参照するかのどちらかである。

【0915】

【表24】

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【0916】

この後の実施例において使用される略称は以下である：

【0917】

【表25】

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【0918】

［実施例１］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0919】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメートの合成

【0920】

【化258】

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【0921】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（１１．８６ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３９．６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、９０℃において５時間、撹拌した。追加のバイアルを１個、上記の通り、用意した。２つの反応混合物をすべて一緒にして、ＤＣＭ（３００ｍＬ）により希釈し、次に、水（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１により溶出）によって精製すると、目的化合物（２０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、６６．７％収率）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

【0922】

工程２：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0923】

【化259】

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【0924】

（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（６．５７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を、２０℃において１時間、撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−ホルミルフェノキシ）フェニル）カルバメート（３．４２ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を１回で加えた。氷浴を使用して内温を２５℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（４．８４ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にしてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（７．５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、２８．８％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ａ、表７）Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (dd, J=1.3, 10.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 5.54 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.94 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=6.4, 19.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１ 半分取ＨＰＬＣシステム、移動相：Ａ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ＝０．０７５％ ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ_３ＯＨ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。

【0925】

【表26】

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【0926】

［実施例２］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0927】

工程１：４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成

【0928】

【化260】

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【0929】

４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に、０℃において水素化ジイソブチルアルミニウム（１５３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を１時間かけて、滴下して加えた。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物をすべて一緒にした。この混合物溶液を１０％の水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）に加えた。この混合物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５０ｇ、収率８２％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 2H).

【0930】

工程２：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成

【0931】

【化261】

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【0932】

３−ブロモアニリン（４０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４８０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９４ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．６ｇ、４６５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（８．０７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８．５２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を、窒素下、８０℃において４時間、加熱した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）により精製すると、目的化合物（６０ｇ、収率５５．４％）が明黄色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).

【0933】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメートの合成

【0934】

【化262】

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【0935】

トルエン（６００ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８．９ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を１００℃において２４時間、混合した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この褐色混合物を溶媒蒸発させてＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌ（３Ｘ２Ｌ）及びブライン（３Ｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、表題化合物（５０ｇ、収率５７％）が赤色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (br. s., 2H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).

【0936】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメートの合成

【0937】

【化263】

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【0938】

テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２４．９４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（１３．７５ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）からなる混合物を８０℃になるまで１２時間、加熱した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この反応混合物を水（５００ｍＬ）により希釈した。水層をＥｔＯａｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１５ｇ、収率３８．４％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 6.82 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.47 (br. s., 1H), 4.00 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).

【0939】

工程５：（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの合成

【0940】

【化264】

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【0941】

（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（２０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を４０％水性ＨＢＦ_４（４４０ｍＬ）に懸濁させて、この混合物を２５℃において４８時間、撹拌した。反応が完了した後、２ＬのＨ_２Ｏを加え、この固体をろ過により採集すると、白色固体が得られた。この固体をＨ_２Ｏ（１Ｌ）、次にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）により洗浄すると、表題化合物（１１ｇ、収率６０．３％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.73 - 5.50 (m, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.85 - 4.60 (m, 2H), 4.50 (d, J=19.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 2.46 - 2.06 (m, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.30 (m, 6H), 0.83 (s, 3H).

【0942】

工程６：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0943】

【化265】

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【0944】

（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（４．４ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（６．４２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を、２０℃において１時間、撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（３．６５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を１回で加えた。氷浴を使用して内温を２５℃未満に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（９．０１ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この混合物溶液を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（４．５ｇ、収率１４．２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒ_ｔ＝２．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝６０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.17 (m, 5H), 6.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.25 (m, 4H), 6.13 (br. s., 1H), 5.79 - 5.52 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.17 - 4.89 (m, 3H), 4.51 (d, J=19.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.36 - 1.97 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.59 - 1.39 (m, 4H), 0.94 - 0.78 (m, 3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ギ酸／Ｈ_２Ｏ＝０．０１％ ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０^＊２５ ５ミクロン；流速：２５ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。

【0945】

【表27】

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【0946】

［実施例２Ａ］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（化合物番号４１）の合成

【0947】

工程１：４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成

【0948】

【化266】

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【0949】

４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中溶液に、０℃において水素化ジイソブチルアルミニウム（３８３ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物をすべて一緒にした。１０％水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）を加え、次に、ＤＣＭ（３×１．５Ｌ）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１２０ｇ、８２％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H).

【0950】

工程２：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成

【0951】

【化267】

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【0952】

３−ブロモアニリン（８０ｇ、４６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９６０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７７ｇ、６９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１ｇ、９３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１３．４５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１７．０３ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下、８０℃において４時間、加熱した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にして濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（１５０ｇ、４６．６％）が明黄色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).

【0953】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメートの合成

【0954】

【化268】

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【0955】

トルエン（５００ｍＬ）中において、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４．８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物を１００℃において２４時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にした。この褐色混合物を濃縮し、この残留物をＰＥにより洗浄すると、表題化合物（１２０ｇ、４９．５％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.46 (br. s., 1H), 1.52 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).

【0956】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメートの合成

【0957】

【化269】

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【0958】

ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２９．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．６３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（３０ｇ、９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４．９ｇ、４７０ｍｍｏｌ）からなる混合物を１２時間、８０℃まで加熱した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水（１Ｌ）により希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（３５．５ｇ、２７．３％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.97 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.43 (br. s., 1H), 4.02 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).

【0959】

工程５：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0960】

【化270】

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【0961】

氷浴を使用して２５℃未満に内温を維持しながら、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（４．９６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．７９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（１０ｇ、２７．０％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 3H), 6.16 (dd, J=1.5, 9.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 3H), 4.78 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=6.2, 19.4 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.17 (dd, J=5.5, 19.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.16 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．３６５分、９８％純度、ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＬＣ／ＭＳ（表７、方法ａ）
分取ＨＰＬＣの方法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム、移動相：Ａ：ＣＦ_３ＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝０．０７５％ ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（２）Ｃ１８ ２５０^＊５０ １０ｕ、流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ、時間 Ｂ％ ０．０ ２８、２０．０ ４５、２０．１ ４５、２０．２ １００、３０．２ １００、０．３ ２８、３１．５ ２８。

【0962】

［実施例２Ｂ］
（２Ｒ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−２，７−ジヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【0963】

【化271】

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【0964】

−１０℃の（６Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−６，１１，１６，１７−テトラヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（実施例２由来、工程４）（１．１７６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（２．２７３ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５．１ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．３４ｍｌ、１５．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、この反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１５ｍＬ）、次いで水（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して溶媒を減圧下で除去した。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、９０％純度の表題化合物が泡状物（８８０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、３９％の収率）として得られた。この生成物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８ ５ミクロンカラム（３０×１００ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することができた。流速４０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ５％、５．０〜１９．０分にＡ１５〜５５％の直線グラジエント）を使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝６０４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.35 (p, J = 1.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 3H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.20 (td, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 7H), 0.89 (s, 3H).

【0965】

［実施例３］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0966】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メルカプトフェニル）カルバメートの合成

【0967】

【化272】

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【0968】

過塩素酸亜鉛（０．４２２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）及び３−アミノベンゼンチオール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２．６６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を、２５℃において１２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物を一緒にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５０ｇ、収率６９．４％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (br. s., 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 3.46 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).

【0969】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成

【0970】

【化273】

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【0971】

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、２５℃においてトリフェニルホスフィン（１１．６４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．４７ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ_２下、２５℃で３０分間、撹拌した。１００℃において、この混合物を４−フルオロベンズアルデヒド（８．２６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃において１２時間、撹拌した。追加のバイアルを４個、上記の通り、用意した。５つの反応混合物を一緒にした。この混合物を水（２Ｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１により溶出）によって精製すると、目的化合物（５５ｇ、収率７５％）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H).45 (br. s., 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 3.46 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
工程３：ナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネートの合成

【0972】

【化274】

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【0973】

アルデヒド（１５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、２５℃においてメタ重亜硫酸ナトリウム（１１．２５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の水溶液（９０ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃において４８時間、撹拌した。もう１つのバイアルを、上記の通り、用意した。２つの反応混合物を一緒にした。この溶液をろ過して、固体を水（１５０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で乾燥すると、目的化合物（３２ｇ、収率８１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br. s., 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).

【0974】

工程４：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0975】

【化275】

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【0976】

氷浴を使用して、内温を２５℃未満に維持しながら、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）及びナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（４．７４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．５８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（９．５ｇ、２５．８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒ_ｔ＝２．６８分；ｍ／ｚ＝５８８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 3H), 6.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.09 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 3H), 4.50 (dd, J=6.2, 19.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.05 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ＝０．０７５％ ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×^＊５０ｍｍ＊１０ミクロン；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。

【0977】

【表28】

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【0978】

［実施例４］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0979】

【化276】

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【0980】

氷浴を使用して、内温を２５℃未満に維持しながら、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）及びナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（４．９６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（４．７９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、この混合物を、２０℃において２時間、撹拌した。追加のバイアルを３個、上記の通り、用意した。４つの反応混合物をすべて一緒にした。この反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）により抽出した。この有機相を濃縮し、この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、目的化合物（１０ｇ、２７．０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｂ、表７）Ｒ_ｔ＝２．３６分；ｍ／ｚ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 3H), 6.16 (dd, J=1.5, 9.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 3H), 4.78 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=6.2, 19.4 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.17 (dd, J=5.5, 19.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.16 - 0.96 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム；移動相：Ａ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ＝０．０７５％ ｖ／ｖ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×^＊５０ｍｍ^＊１０ミクロン；流速：８０ｍＬ／分；モニタリング波長：２２０及び２５４ｎｍ。

【0981】

【表29】

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【0982】

［実施例５］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【0983】

【化277】

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【0984】

ステロイド（１０ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、２５℃において硫酸マグネシウム（１０．２１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃において４時間、撹拌した。次に、上記の溶液に、０℃においてナトリウム（４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）チオ）フェニル）（ヒドロキシ）メタンスルホネート（１０．５１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（２０．４８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃において１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応混合物を一緒にした。この混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）により抽出した。有機層を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、２−ブタノン（１８０ｍＬ）を加えた。３０分間、撹拌した後、固体をろ過により採集し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（８．４ｇ、収率１７．５２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝２．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝６２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.03 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.29 (dd, J=1.5, 9.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.76 - 5.49 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.96 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J=19.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=19.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 4H), 0.86 (s, 3H).分取ＨＰＬＣ法：機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×^＊５０ｍｍ＊１０ミクロン；移動相：ＡはＨ_２Ｏ（０．０９％ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）及びＢはＣＨ_３ＣＮ；グラジエント：２０分でＢ２２％〜５２％；流速：８０ｍＬ／分；波長：２２０及び２５４ｎｍ。

【0985】

［実施例６］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【0986】

【化278】

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【0987】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．１６４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（４−ホルミルベンジル）フェニル）カルバメート（０．１９３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．１８９ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．１８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、次に、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ×２）及びブラインの飽和水溶液（５ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、表題化合物（１６３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、６４％収率）がワックス状固体として得られた。この物質の一部（約４８．９ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜７０％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、オフホワイトの固体（１１．９ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝５８６．２６［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 5.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.46 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.36 - 1.92 (m, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 2H), 0.83 (s, 3H).

【0988】

［実施例７］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【0989】

工程１：４−（（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メトキシベンゾニトリルの合成

【0990】

【化279】

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【0991】

０〜５℃の４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、８．３４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。＜１０℃の温度に維持しながら、この反応物を、５時間、撹拌し、直ぐに、３−ブロモベンズアルデヒド（１．９７９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応物を一晩で、室温までゆっくりと温めた。この反応をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）によりクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬＸ３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製すると、表題化合物（１．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、５９％収率）がベージュ色のシロップ状物／油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８６分間；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１５．７［Ｍ−Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).

【0992】

工程２：４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンゾニトリルの合成

【0993】

【化280】

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【0994】

室温のヨウ化ナトリウム（５．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８．５ｍＬ）中溶液にクロロトリメチルシラン（３．６３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、これにより、白色固体が直ちに沈殿した。次に、４−（（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メトキシベンゾニトリル（１．７７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８．５ｍＬ）中溶液を加え、直ちに、この反応混合物を６０分間、５５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、この反応物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離した後、水相をＭＴＢＥ（５０ｍＬＸ２）により抽出した。合わせた有機物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬＸ２）の１Ｍ水溶液、次いでブラインの飽和水溶液（３０ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して、溶媒を減圧下で除去した。５〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）により精製すると、表題化合物（１．５８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、９４％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０２分間；ＭＳ ｍ／ｚ＝観測されず¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.22 (td, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

【0995】

工程３：４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンズアルデヒドの合成

【0996】

【化281】

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【0997】

＜６℃の温度に維持しながら、０℃の４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンゾニトリル（０．９９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（４．９ｍＬ、ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、４．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。１０分後、この反応を０℃において、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。次に、ＤＣＭ（５０ｍＬＸ４）により抽出して、ブラインの飽和水溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。０〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（７８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７８％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３０３．９、３０５．９（Ｍ^＋）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

【0998】

工程４：４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成

【0999】

【化282】

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【1000】

０〜３℃の４−（３−ブロモベンジル）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１．０Ｍ、６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃において３０分間、撹拌し、次に、室温において９０分間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた暗色油状物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）により処理すると、不均一混合物が得られた。均一溶液が得られるまでＭｅＣＮを加え（約１０ｍｌ）、この溶液を一晩、撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた水性懸濁液をＤＣＭ（２５ｍＬＸ３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。１０〜５０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６６０ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ、８９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３０７．９８、３０９．９７［Ｍ＋ＮＨ_４^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.39 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (ddt, J = 6.5, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 3.92 (s, 2H).

【1001】

工程５：４−（３−ブロモベンジル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成

【1002】

【化283】

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【1003】

室温の４−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６６０ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中懸濁液に、イミダゾール（０．２３１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４１０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間、撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分間、撹拌を継続し、この直後に、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）及びブラインの飽和水溶液（２０ｍＬ）により、逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去すると、シロップ状物が得られた。０〜１０％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、目的化合物（８２０ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ、８９％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．０７、４２４．０９［Ｍ＋ＮＨ_４^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).

【1004】

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメートの合成

【1005】

【化284】

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【1006】

ｐ−ジオキサン（１６ｍＬ）中の４−（３−ブロモベンジル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（０．８２０ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３０２７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．００６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。第２世代のＸＰｈｏｓ触媒前駆体（０．０９３７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、５分間、吹き付けを継続し、その直後、この反応物を４時間、１００℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）により処理し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物をＴＨＦ（１６ｍＬ、０．１２５Ｍ）に再溶解し、ＴＢＡＦ／ＳｉＯ_２（１．０〜１．５ｍｍｏｌ／ｇ、４．１３３８ｇ、４．１３〜６．２ｍｍｏｌ）により４５分間、処理し、その直後に、溶媒を減圧下で除去した。０〜７５％のＭＴＢＥ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（３８０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、５７％収率）がガム状の泡状物として単離した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３４５．０［Ｍ＋ＮＨ_４^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).

【1007】

工程７：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1008】

【化285】

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【1009】

反応温度を＜５℃に維持しながら、０℃の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．０５６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（０．０４９ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．０４９ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６０ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５ｍＬ×２）、次に、ブラインの飽和水溶液（３ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機相を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣにより精製。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０．０分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。一緒にしたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、次に、凍結乾燥すると、表題化合物が白色アモルファス固体（６．７ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７０分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２．３９［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 49.2, 11.2, 6.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.47 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.21 4.14 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.68 (q, J = 10.2, 8.9 Hz, 2H), 1.64 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

【1010】

［実施例８］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）−３−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1011】

【化286】

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【1012】

反応温度を＜５℃に維持しながら、０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．２９６ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミル−２−ヒドロキシベンジル）フェニル）カルバメート（０．２５１ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．３３２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３５ｍＬｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、次に、ブラインの飽和水溶液（５ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、表題化合物（２３８．４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、５３％収率）が白色固体として得られた。この物質の一部（約７９．１ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分、Ａ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜６０％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（４３．４ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.45 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.75 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.05 (qd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H).

【1013】

［実施例９］ （Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成

【1014】

工程１：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成

【1015】

【化287】

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【1016】

室温の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１．０３２７ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（０．７８２ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ×３）及びブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により逐次、洗浄した。７５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（０．９２６ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、５６％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝９７０．１８［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.16 (m, 13H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.30 (ddd, J = 10.1, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 5.53 (dt, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 19.4, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 5H), 4.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 0.88 (d, J = 12.6 Hz, 3H).

【1017】

工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成

【1018】

【化288】

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【1019】

室温の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．１８ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加え、これにより、黄色固体が直ちに沈殿した。このスラリーを９０分間、撹拌してろ過し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×３）により洗浄すると、黄色固体（８０２．７ｍｇ）が得られた。この物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０．０分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、２分間、保持、２２．０〜２２．５分に７５〜９５％に直線グラジエント、４分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮乾固し、次に、真空オーブン中、５０℃において一晩、乾燥した。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝７４８．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲにより、表題化合物は、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−カルボン酸との約１：１混合物であることを示す（合計０．１７０ｇ、０．１１５ｍｏｌ及び各化合物が１０％収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.31 - 7.15 (m, 8H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.28 (ddd, J = 10.3, 6.6, 1.9 Hz, 3H), 6.12 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 5.77 - 5.53 (m, 3H), 5.45 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.54 (dq, J = 17.6, 6.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 7H), 1.49 (d, J = 2.6 Hz, 8H), 1.39 - 1.10 (m, 13H), 1.00 (s, 4H), 0.86 (s, 3H).

【1020】

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成

【1021】

【化289】

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【1022】

室温の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．１７０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（０．０６９１ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物のｐＨを、７％ＴＦＡの水溶液（１．２ｍＬ）を滴下添加することにより、４〜５に調節した。この粗製混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、白色固体（８５．２ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ、２１％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝８９９．９２［Ｍ＋Ｈ^＋］。^１Ｈ ＮＭＲデータは、表題化合物と（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−１，２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−８ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−カルボン酸との約１：１混合物であることと一致した（表題化合物の代替調製は実施例１０を参照されたい。この調製により、このような混合物が回避される）。ＭＳ分析により、この物質は、ｍ／ｚ＝８９９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］及びｍ／ｚ＝８８５．０［Ｍ＋Ｈ^＋］を有する、２種の化合物の混合物であることが確認される。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 2H), 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.29 (m, 9H), 7.30 - 7.13 (m, 9H), 6.96 (s, 3H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (dt, J = 10.1, 1.9 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.74 - 5.53 (m, 2H), 5.46 (d, J = 23.9 Hz, 4H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.48 (d, J = 3.7 Hz, 8H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

【1023】

［実施例１０］ （Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成

【1024】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成

【1025】

【化290】

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【1026】

室温のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６４８．１ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（３３４ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。９時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ×３）、次いでブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により洗浄した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物が黄色泡状物（７７３．７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、８５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝８４８．５３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1027】

工程２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成

【1028】

【化291】

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【1029】

室温のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．７６８３ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．９７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５０分後、溶媒を減圧下で除去すると、褐色シロップ状物が得られた。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、２分間、保持、２２．０〜２２．５分にＡ７５〜９５％の直線グラジエント、４分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮乾固し、残留物を真空オーブン中、５０℃において一晩、乾燥すると、表題化合物（２３０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、３４％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）主要アセタール異性体Ｒ_ｔ＝０．７３分、ｍ／ｚ＝７４８．７８［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.76 - 5.47 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.69 (h, J = 5.9, 5.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).

【1030】

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）プロパンアミドの合成

【1031】

【化292】

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【1032】

室温の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．２２０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（０．０８６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物のｐＨを、７％ＴＦＡ水溶液（１．０ｍＬ）を滴下添加することにより、４〜５に調節した。この粗製混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮し、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、白色固体（１７５．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、６６％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝８９９．８７［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.51 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 2.23 (ddt, J = 25.1, 12.2, 6.6 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.48 (p, J = 11.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).

【1033】

［実施例１１］ （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成

【1034】

工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩の合成

【1035】

【化293】

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【1036】

０℃の（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸（１．５５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（２．３１９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２３℃において４時間、撹拌した。次に、この混合物をＨＣｌ溶液によりｐＨ５へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により洗浄した。次に、無機層を凍結乾燥すると、表題化合物（ＮａＣｌを含む）（４．４４９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、９９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝２５６．２（Ｍ＋１）^＋。

【1037】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成

【1038】

【化294】

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【1039】

（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩（１７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸の２塩酸塩（４４３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃において１０分間、撹拌し、１６時間、２５℃まで徐々に温めた。この後、この混合物を濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルによるＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）によって精製すると、表題化合物（１９４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、６９．９％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝９８５．３（Ｍ＋１）^＋。¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.82-0.89 (m, 10H), 1.12-1.18 (m, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.94 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.57-5.74 (m, 2H), 6.12(s, 1H), 6.29 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 8.06 (d, J= 6.0 Hz, 1H).

【1040】

工程３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの３トリフルオロ酢酸塩の合成

【1041】

【化295】

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【1042】

ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０℃において１時間、撹拌した。この後、この混合物をＤＣＭにより希釈して、約２５℃において真空で濃縮すると、表題化合物（１４９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、８４．９０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝８８５．３（Ｍ＋１）^＋。

【1043】

工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドの合成

【1044】

【化296】

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【1045】

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの３トリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（４８．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃においてＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を室温において２時間、撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；流速：２ｍＬ／分）により精製すると、表題化合物（１１．４ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、７．４３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）ＲＴ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝１０５８．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 0.86 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 9H), 1.46-1.54 (m, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.57 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.18-4.39 (m, 4H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.54-5.74 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.30 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.35-7.46 (m, 5H), 8.16 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).

【1046】

［実施例１２］ （Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（化合物番号８１）の合成

【1047】

工程１：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1048】

【化297】

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【1049】

撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃においてＴＢＳ−Ｃｌ（４５．２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度において３０分間、撹拌を継続した後、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜１：１）により精製すると、生成物（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６７．８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１４４分、ｍ／ｚ ７３８（Ｍ＋Ｈ）。

【1050】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成

【1051】

【化298】

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【1052】

撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．０７６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ_３（０．０７５ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間、撹拌し、次に真空で濃縮して、この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜９：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４０％収率）が半固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１５６分、ｍ／ｚ ９０９（Ｍ＋Ｈ）。

【1053】

工程３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミドの合成

【1054】

【化299】

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【1055】

撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ、１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．０９１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において２時間、撹拌し、次に、真空で濃縮すると、生成物である（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミド（７．２１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、８０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６５３分、ｍ／ｚ ６９５（Ｍ＋Ｈ）。

【1056】

工程４：（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸の合成

【1057】

【化300】

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【1058】

撹拌した（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（５３２ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温において撹拌を２時間、継続した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して水（２Ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して真空で濃縮し、残留物をカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１０〜１：１０）により精製すると、表題化合物（２０９ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、２９．５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４９０分、ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｎａ）。

【1059】

工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタノエートの合成

【1060】

【化301】

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【1061】

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ、１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）プロパンアミド（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸（３０．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を室温で一晩、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して、水（２Ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１０；１：１０）によって精製すると、表題化合物（３０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５０．５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０５１分、ｍ／ｚ １０３１（Ｍ＋Ｈ）。

【1062】

工程６：（Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタン酸の合成

【1063】

【化302】

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【1064】

撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（Ｓ）−１−（（４−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ、１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−５−オキソペンタノエート（１０．３１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２時間、継続した後、この反応混合物を真空で濃縮すると、表題化合物（６．８３ｍｇ、７．００μｍｏｌ、７０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８７５分、ｍ／ｚ ９７５（Ｍ＋Ｈ）。

【1065】

［実施例１３］ Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成

【1066】

工程１：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1067】

【化303】

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【1068】

撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６２ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に、０℃においてＴＢＳ−Ｃｌ（２１６ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。同一温度において３０分間、撹拌を継続した後、この混合物を室温まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈して水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０〜９：１）によって精製すると、表題化合物（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８１２分、ｍ／ｚ ７２２（Ｍ＋Ｈ）。

【1069】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３９−（（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−３９−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンチル）カルバメートの合成

【1070】

【化304】

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【1071】

撹拌した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１−トリデカオキサ−５−アザテトラテトラコンタン−４４−酸（１４４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）、次いでＰＯＣｌ_３（０．０３７ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度において１時間、撹拌し、次に、真空で濃縮し、この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＤ：ＤＣＭ＝０：１０〜１：１０）により精製すると、表題化合物（ｔｉｔｌｅ ｃｏｍｏｕｎｄ）（１２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４２．２％収率）が半固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０６５分、ｍ／ｚ １４２２（Ｍ＋Ｈ−１００）。

【1072】

工程３：１−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成

【1073】

【化305】

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【1074】

撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３９−（（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ、１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−３９−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４、２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度において２時間、撹拌し、次に、真空で濃縮すると、表題化合物（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６２．０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５２１分、ｍ／ｚ １２０８（Ｍ＋Ｈ）。

【1075】

工程４：Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミドの合成

【1076】

【化306】

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【1077】

１−アミノ−Ｎ−（４−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェノキシ）フェニル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミド（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（７．９９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．９９μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０：１００〜１０：１００）によって精製すると、表題化合物（０．０１１ｇ、８．２０μｍｏｌ、４１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｍ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６７９分、ｍ／ｚ １３５９（Ｍ＋Ｈ）。

【1078】

［実施例１４］ ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサノエート（化合物番号７８）の合成

【1079】

【化307】

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【1080】

室温のビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）アジペート（０．２７３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（０．０６０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。６０分後、この反応物を水中の７重量％のＴＦＡ溶液を添加することによりクエンチし、この反応混合物をｐＨ４〜５にした。この粗製反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）５ミクロンカラム（２５０×２１ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜１．０分にＡ１５％、１．０〜１１分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、１分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（２１．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝１００５．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO) δ 0.84 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.57 (q, J = 6.2Hz, 4H), 1.68 (dq, J = 13.7, 6.3Hz, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.18-2.36 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 3H), 2.78 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.26 (p, J = 7.1Hz, 1H), 4.33 (p, J = 7.1Hz, 1H), 4.49 (d, J = 19.4Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.54-5.75 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 10.2, 2.0Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.7Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3Hz, 1H), 9.77 (s, 1H); MS (ESI-) m/z = 971.

【1081】

［実施例１５］ ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの合成

【1082】

【化308】

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【1083】

室温の（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン（５３．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．１ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。８時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ×３）水溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（４ｍＬ）、次にブラインの飽和水溶液（４ｍＬ）により逐次、洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ）により生成物を精製すると、表題化合物（１４８．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、９１％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝８７５．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.85 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 5H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.73 - 5.52 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 18.7, 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 9H).

【1084】

［実施例１６］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1085】

工程１：１−（４−（（４−ブロモフェニル）チオ）フェニル）エタノンの合成

【1086】

【化309】

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【1087】

４−ブロモベンゼンチオール（３．１ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．７２ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２．１９ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加え、直ちに、この反応物を２０分間、１００℃に加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（３．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、６４％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３０７．０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H).

【1088】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成

【1089】

【化310】

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【1090】

１，４−ジオキサン中の１−（４−（（４−ブロモフェニル）チオ）フェニル）エタノン（３．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．４８３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．１５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．５０３ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。このフラスコを排気して、Ｎ_２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．２９０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気して、Ｎ_２（３Ｘ）を逆充填した。この反応混合物を、１８時間、１００℃に加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、水（７５ｍＬ）により処理して、次に、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）により抽出して脱水（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５５％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝３４４．０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

【1091】

工程３：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1092】

【化311】

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【1093】

０℃の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．４００ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（０．３６６ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．３５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４３１ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブラインの飽和水溶液（２５ｍＬ）により逐次、洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）し、次に、溶媒を減圧下で除去すると黄色泡状物が得られた。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、生成物がケタール異性体の混合物（４６０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、７４％収率）として得られた。この物質の一部を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０Ｘ５０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜１８分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、次に５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮して、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、ケタール異性体が黄色固体として得られた。少量のケタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。黄色粉末（１０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝６３８．２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 2H), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.14 - 0.98 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
主要量のケタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。黄色粉末（１８．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝６３８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.75 - 5.57 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 4H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.50 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 0.73 (s, 3H).

【1094】

［実施例１７］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン及び（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1095】

【化312】

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【1096】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．２００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−アセチルフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（０．２０１ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．１９２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、次にブラインの飽和水溶液（１０ｍＬ）により逐次、洗浄して脱水（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去すると黄色泡状物が得られた。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、生成物がケタール異性体の混合物（１９８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、６２％収率）として得られた。この物質の一部を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０Ｘ５０ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜１８分にＡ１５〜７５％の直線グラジエント、次に、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮して、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、ケタール異性体の両方が白色固体として得られた。主要量のケタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。白色粉末（１４．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝６０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.74 (brs, 2H), 4.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 4H), 2.53 (dt, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (td, J = 15.2, 13.3, 7.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).少量のケタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ，１０−トリメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン。白色粉末（１２．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝６０２．１ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.62 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 1.94 (qd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.61 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 0.50 (qd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H).

【1097】

［実施例１８］ ２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1098】

工程１：３−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドの合成

【1099】

【化313】

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【1100】

バニリン（２．５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（２．６１ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃において一晩、撹拌した。冷却後、この混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃ（×２）により抽出した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。ヘプタン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物がわずかに黄色の固体（３．３７ｇ、７５％）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８８分；ｍ／ｚは観測されず¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.00 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).

【1101】

工程２：３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドの合成

【1102】

【化314】

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【1103】

−７８℃の３−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（６．０２ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃において１時間、撹拌し、次に、０℃において５時間、撹拌した。この混合物を氷と混合して、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を水及びブラインにより洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して濃縮した。０〜３０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物が紫色油状物（５．５５ｇ、９７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分；ｍ／ｚは観測されず¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H).

【1104】

工程３：４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成

【1105】

【化315】

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【1106】

添加される３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ（１８．２９ｇ、９６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、塩化第一スズ（１８．２９ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加え、これを２時間、８０℃に加熱した。この混合物を冷却して、氷、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と注意深く混合し、次に、ＥｔＯＡｃにより複数回、抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過して、ろ液を濃縮すると、表題化合物が黄色固体（１．１８ｇ、２７％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．４８分；ｍ／ｚ＝観測されず¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 - 9.87 (m, 1H), 10.90 - 9.26 (m, 2H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.16 - 6.99 (m, 6H); MS(ESI-) m/z = 227.9 (M-H).
工程４：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1107】

【化316】

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【1108】

室温の４−（４−アミノフェノキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６１１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、過塩素酸（２．６４ｍＬ、２４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この反応物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより２回、抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、次にブラインの飽和水溶液により洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して溶媒を減圧下で除去した。この物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）５ミクロンカラム（２５０×２１ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０．０〜１．０分にＡ１５％、１．０〜１０分にＡ６５％までの直線グラジエント、１分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題生成物が黄色固体（３３８．９ｍｇ、２３％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７２分間；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ６２４．２（Ｍ＋Ｈ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.30 (dd, 1H), 6.18 - 6.08 (m, 1H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (td, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

【1109】

［実施例１９］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1110】

工程１：４−（（４−ブロモフェニル）チオ）ベンゾニトリルの合成

【1111】

【化317】

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【1112】

４−ブロモベンゼンチオール（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（３．２０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間、１２０℃に加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ）により精製すると、表題化合物（６．８２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８９％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝２９１．２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

【1113】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメートの合成

【1114】

【化318】

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【1115】

１，４−ジオキサン（２０７ｍｌ）中の４−（（４−ブロモフェニル）チオ）ベンゾニトリル（６．０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．９１ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル（２’，４’，５’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８２０ｇ、２．０６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０．１１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間、窒素を吹き付けた。このフラスコを排気して、Ｎ_２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．５６８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を排気して、Ｎ_２（３回）を逆充填した。この反応混合物を、２８時間、１００℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、直ちに、水（２００ｍＬ）により処理して、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）により抽出して脱水（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下で除去した。０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ）により精製すると、表題化合物（３．２０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、４７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０分；ｍ／ｚ＝３４４．１ ［Ｍ＋ＮＨ_４^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).

【1116】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメートの合成

【1117】

【化319】

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【1118】

室温のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）チオ）フェニル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（６３９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。３０分後、この反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。これらの層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物はブラインの飽和水溶液（５０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（３７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、７１％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８６分；ｍ／ｚ＝３７６．０ ［Ｍ＋ＮＨ_４^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.06 (s, 4H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

【1119】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ホルミルフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメートの合成

【1120】

【化320】

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【1121】

０℃のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−シアノフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（０．７８０ｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、５分間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（６．５３ｍＬ、トルエン中の１．０Ｍ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ）（２．１７６ｍＬ、２．１７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃でさらに１時間、撹拌した。０℃において、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりこの反応物をクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ７５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブラインの飽和水溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ）により精製すると、表題化合物（０．２７５ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、３５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３５９．９ ［Ｍ＋Ｈ⁻］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.18 - 7.97 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).

【1122】

工程５：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1123】

【化321】

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【1124】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−ホルミルフェニル）スルホニル）フェニル）カルバメート（０．１０６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（０．０９６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中スラリーに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、１，３２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、次に、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、次いでブラインの飽和水溶液（１０ｍＬ）により、洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）した。減圧下で溶媒を除去すると、明黄色泡状物が得られ、これを、０〜１０％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、無色ガラス状物が得られた。アセタール異性体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×３０ｍｍ）上の分取逆相ＨＰＬＣによって分離した。流速６０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜３．０分にＡ１５％、３．０〜１８分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、次に、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを濃縮し、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（８．０ｍｇ、１８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２０．０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.48 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.82 (s, 3H).

【1125】

［実施例２０］ Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成

【1126】

【化322】

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【1127】

室温の２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４−酸（０．１００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１９９ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．１２ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、この反応混合物を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇ）により精製すると、表題化合物が明黄色泡状物（２２６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、８０％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝８６５．５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.50 (s, 4H), 1.71 (ddt, J = 17.9, 13.3, 5.8 Hz, 3H), 1.94 - 2.14 (m, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 1H), 2.55 - 2.74 (m, 1H), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (hept, J = 3.1, 2.7 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.13 - 4.26 (m, 2H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.52 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 5.65 (dddd, J = 48.5, 11.4, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.97 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.1, 8.2, 1.6 Hz, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.85 (m, 1H), 9.83 (s, 1H).
工程２：３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）プロパンアミド

【1128】

【化323】

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【1129】

室温のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−（（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、揮発物を真空下で除去し、粗生成物は、１００％収率と見なして、さらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝７６５．４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1130】

工程３：Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミドの合成

【1131】

【化324】

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【1132】

室温の３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）プロパンアミド（０．２２６ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（０．０８７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、この粗製反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速８０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ギ酸（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１８％、５．０〜２５．０分にＡ１５〜８０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを減圧下で濃縮して、揮発性溶媒を除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１８％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝９１６．４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.84 (s, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.59 - 1.76 (m, 3H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.38 (m, 4H), 2.54 - 2.72 (m, 1H), 3.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.35 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.10 - 4.25 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 19.5, 6.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.53 - 5.74 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).

【1133】

［実施例２１］ Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド

【1134】

【化325】

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【1135】

実施例２０と同じ手順によって調製した。白色固体（１７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝１０２６ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.85 (s, 3H), 1.22 (s, 8H), 1.49 (s, 3H), 1.61 - 1.77 (m, 2H), 2.03 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.12 - 2.40 (m, 3H), 2.55 - 2.66 (m, 1H), 3.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 11H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.18 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.61 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.8 Hz, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).

【1136】

［実施例２２］ Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド

【1137】

【化326】

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【1138】

実施例２０と同じ手順によって調製した。白色固体（２３．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２２％収率。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝１０９２．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.84 (s, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.58 - 1.76 (m, 3H), 2.02 (dt, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.37 (m, 4H), 2.62 (dtd, J = 24.1, 11.9, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 23H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.10 - 4.25 (m, 2H), 4.49 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.49 - 5.73 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).

【1139】

［実施例２３］ Ｎ−（３−（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−アミド

【1140】

【化327】

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【1141】

実施例２０と同じ手順によって調製した。無色のガラス状物として単離した（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１８％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝１３５６．４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.84 (s, 3H), 1.48 (s, 4H), 1.67 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 9.8, 8.5 Hz, 4H), 2.65 (s, 1H), 3.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.54 (m, 46H), 3.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.18 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.62 (d, J = 41.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.20 - 6.36 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).

【1142】

［実施例２４］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド

【1143】

【化328】

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【1144】

４ｍＬのバイアルにおいて、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（４３．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶解したＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を無溶媒で加えた。次に、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）チオ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（８０．８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、室温において２時間、振とうした。この反応物をＬＣ／ＭＳにより確認し、逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝７７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.09 (m, 1H), 5.72 - 5.52 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.52 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1145】

［実施例２５］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド

【1146】

【化329】

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【1147】

６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.10 (m, 1H), 5.72 - 5.53 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 5H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 8H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).

【1148】

［実施例２６］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド

【1149】

【化330】

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【1150】

４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1151】

［実施例２７］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【1152】

【化331】

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【1153】

４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント５０〜８０％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 7H), 1.59 - 1.40 (m, 5H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).

【1154】

［実施例２８］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド

【1155】

【化332】

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【1156】

１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝１０２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.11 (m, 1H), 5.72 - 5.53 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 11H), 3.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1157】

［実施例２９］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド

【1158】

【化333】

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【1159】

１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝９５１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.17 - 6.10 (m, 1H), 5.71 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 14H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.18 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1160】

［実施例３０］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−アミド

【1161】

【化334】

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【1162】

１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント１０〜１００％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ イオン化しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 22H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.18 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1163】

［実施例３１］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド

【1164】

【化335】

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【1165】

３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝９０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 4H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 9H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1166】

［実施例３２］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド

【1167】

【化336】

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【1168】

３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｓ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ＝９３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.51 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63-2.58(m,1H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 0.85 (s, 3H).

【1169】

［実施例３３］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド

【1170】

【化337】

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【1171】

２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｓ、直線グラジエント４５〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝７６１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃) δ 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.32 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.53 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).

【1172】

［実施例３４］ Ｎ−（３−（（４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）フェニル）チオ）フェニル）−３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド

【1173】

【化338】

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【1174】

３−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸から、実施例２４に記載されている通り調製した。逆相ＨＰＬＣ（方法ｑ、直線グラジエント４０〜７５％）によって精製した。ＬＣＭＳ（方法ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８６３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D₂O, 温度 = 27℃)δ 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.31 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 8H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).

【1175】

［実施例３４Ａ］ ３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成

【1176】

工程１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成

【1177】

【化339】

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【1178】

０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパン酸（７６５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０１ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．３７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この反応混合物にジエチルアミン（２．１８ｍＬ、２１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温において撹拌を３時間、継続し、直後に揮発性溶媒を減圧下で除去した。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせた生成物フラクションを凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（４４７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、６０％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝７１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.90 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 13.4, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 17.0, 10.6, 5.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (ddd, J = 22.1, 11.9, 4.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 3H).

【1179】

工程２：３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドの合成

【1180】

【化340】

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【1181】

室温のＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（２５０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド（４４５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３０分後、揮発性溶媒を減圧下で除去した。この残留物を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）により希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ２５％、５．０〜２０分にＡ２５〜９０％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用した。合わせた生成物フラクションを凍結乾燥すると、表題化合物がオフホワイトの固体（２９５．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、５５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝８６３．４ ［Ｍ＋Ｈ］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 21.2, 12.1, 4.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 3H).

【1182】

［実施例３５］
上記の方法を使用して以下の化合物を調製した。

【1183】

【表30】

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【1184】

［実施例３６］ Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成

【1185】

工程１：塩化４−ホルミルベンゾイルの合成

【1186】

【化341】

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【1187】

０℃の４−ホルミル安息香酸（１５．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１７．５１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温まで温め、次に、さらに２時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、塩化４−ホルミルベンゾイル（１６．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【1188】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメートの合成

【1189】

【化342】

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【1190】

０℃の塩化４−ホルミルベンゾイル（１６．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６３．４ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメート（１８．９３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間、撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水して真空で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）２０ｍＬにおいて粉末にし、得られた沈殿物を採集すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメート（２７．８ｇ、８２ｍｍｏｌ、９０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２８５ ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］。

【1191】

工程３：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成

【1192】

【化343】

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【1193】

撹拌した（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（９．４２ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルベンズアミド）フェニル）カルバメート（実施例２、工程５と類似の方法で作製した）（８．５１５ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（１２．０４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１１．１１ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃において２時間、撹拌し、次に、室温まで温めて、さらに１６時間、撹拌した。この混合物をろ過してＴＨＦにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。この残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液により中和して、ｐＨ＝８にした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水して真空で濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、粗生成物が得られ、これを、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０ミクロン（２５０×１９ｍｍのカラム）上の逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜１０．０分の直線グラジエントを２２〜３２％、５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを冷凍して凍結乾燥すると、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド（１．９７２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．３７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５９９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.01 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.7, 10.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.14 (m, J = 16.8, 8.0 Hz, 2H), 1.02 (s, 3H).

【1194】

少量のアセタール異性体：黄色固体として、Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、０．９％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５９９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.30 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 23.3, 12.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.93 (q, J = 5.1, 3.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.21 (dd, J = 41.7, 12.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H).

【1195】

［実施例３７］ Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成

【1196】

【化344】

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【1197】

上の実施例３６と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．３５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 0H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.40 (tt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 3H).

【1198】

少量のアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１７ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.13 (m, 3H), 2.79-2.24 (m, 5H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

【1199】

［実施例３８］ Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミドの合成

【1200】

【化345】

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【1201】

上の実施例３６と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．３７６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 2H), 5.71 - 5.45 (m, 2H), 5.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 2.73 (dt, J = 25.9, 12.1 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 11.7, 6.9 Hz, 2H), 2.29 (dt, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.60 (s, 4H), 1.02 (s, 3H).

【1202】

少量のアセタール異性体：Ｎ−（３−アミノフェニル）−４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（方法ｅ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５０６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 3H), 5.76 - 5.39 (m, 2H), 4.42 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 27.8, 13.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.24 (m, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).

【1203】

［実施例３９］ ３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成

【1204】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメートの合成

【1205】

【化346】

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【1206】

３−アミノフェノール（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（２３．４０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃において１６時間、加熱し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。その後、この混合物を濃縮すると残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解して水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して真空で濃縮した。この粗製物質をＰＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄すると、表題化合物（１６．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｇ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３２．１ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1207】

工程２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル４−ホルミルベンゾエートの合成

【1208】

【化347】

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【1209】

ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃において４−ホルミル安息香酸（３．５９ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５８４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度において、アルゴン雰囲気下、得られた混合物を１０分間、撹拌した。次に、この混合物を室温まで温め、撹拌を１６時間、継続した。この混合物を氷浴中で冷却した。副生成物であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを沈殿物としてろ別し、透明なろ液を真空下で濃縮した。この粗製物質をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００％〜３０：１）により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（７．０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、７８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．０ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1210】

工程３：３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成

【1211】

【化348】

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【1212】

撹拌した、無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２、工程５）（７．２４８ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル４−ホルミルベンゾエート（６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸（７．８ｍＬ、８７．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）及び追加の水（３０ｍＬ）により洗浄して真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をＤＣＭ／ＭｍｅＯＨ（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、表題化合物（主要なアセタール異性体）（２．１６６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６３６．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.82 - 5.47 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 26.2, 13.7, 9.3 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.50 (s, 4H), 0.89 (s, 3H).
少量のアセタール異性体である、３−アミノフェニル４−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２、６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’、１’：４、５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート（１．０７３ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ、１０％収率）も白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６３６．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 6.43 - 6.28 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 5.80 - 5.48 (m, 2H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.04 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 19.2, 5.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

【1213】

［実施例４０］ ３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成

【1214】

【化349】

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【1215】

上の実施例３９と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート．ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.19 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 2.76 (td, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.31 (ddd, J = 14.9, 11.6, 4.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.62 (s, 4H), 1.03 (s, 3H).

【1216】

少量のアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート．ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 6.31 - 6.19 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 4H), 0.90 (s, 3H).

【1217】

［実施例４１］ ３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエートの合成

【1218】

【化350】

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【1219】

上の実施例３９と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５９９．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.22 - 1.01 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).

【1220】

少量のアセタール異性体：３−アミノフェニル４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンゾエート。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５９９．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 2H), 6.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.70 (td, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 24.3, 12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.26 (tt, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H).

【1221】

［実施例４２］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1222】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメートの合成

【1223】

【化351】

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【1224】

４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３４．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４７．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）カルバメート（３６．２ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を逐次、加えた。次に、この黄色懸濁液を油浴中、２時間、８０℃において加熱した。この反応物を水（２００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテルから８０：２０ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶出）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート（４７．２７ｇ、１４４ｍｍｏｌ、８３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｈ、表７）Ｒ_ｔ＝１．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２ ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ^＋］。

【1225】

工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1226】

【化352】

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【1227】

撹拌した、０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１５．０６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルベンジル）オキシ）フェニル）カルバメート（１３．７５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（１９．２６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１７．７６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を２０℃まで温め、さらに２時間、撹拌した。この混合物をろ過してＴＨＦにより洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ 水性ＮａＯＨによりｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。この残留物をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製した。得られた物質を、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０ミクロン（２５０×１９ｍｍのカラム）上の分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜１０．０分にＡ２２〜３２％の直線グラジエント、５分間、保持）を使用すると、表題化合物（７．３３８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄) δ 7.502-7.446 (m, 5H), 7.389-7.349 (m, 1H), 7.009, 6.988 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.890-6.859 (m, 2H), 6.275, 6.250 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.027 (s, 1H), 5.501 (s, 1H), 5.147 (s, 2H), 5.107, 5.078 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 4.672 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 4.436 (s, 1H), 4.370 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.706-2.671 (m, 1H), 2.652-2.265 (m, 3H), 2.002-1.700 (m, 5H), 1.512 (s, 3H), 1.151-1.112 (m, 1H), 1.054-1.009 (m, 4H).

【1228】

少量のアセタール異性体：少量のアセタール異性体である（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（３５４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、２％収率）も黄色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.416 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.332-7.276 (m, 3H), 6.879 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.185-6.115 (m, 5H), 5.948 (s, 1H), 5.319 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.041-5.014 (m, 3H), 4.980 (s, 2H), 4.791 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.302-4.239 (m, 2H), 4.056, 4.008 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 19.6 Hz, 1H), 2.552-2.540 (m, 1H), 2.337-2.304 (m, 1H), 2.075-2.005 (m, 2H), 1.884-1.736 (m, 5H), 1.395 (s, 3H), 1.219-1.045 (m, 2H), 0.892 (s, 3H).

【1229】

［実施例４３］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1230】

【化353】

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【1231】

上の実施例４２と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン．ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 2.84 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H).

【1232】

少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 3H), 6.24 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 4.04 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 4H), 0.90 (s, 3H).

【1233】

［実施例４４］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1234】

【化354】

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【1235】

上の実施例４２と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン．ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 (s, 4H), 7.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 6.24 - 6.04 (m, 4H), 5.81 - 5.39 (m, 3H), 5.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 5H), 4.55 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.14 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 6H), 1.58 - 1.43 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).

【1236】

少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 6H), 5.77 - 5.45 (m, 2H), 5.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 18.9, 4.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 4H), 0.89 (s, 3H).

【1237】

［実施例４５］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1238】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメートの合成

【1239】

【化355】

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【1240】

（３−アミノフェニル）メタノール（８８．５ｇ、７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８４ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃において一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９（ｖ／ｖ）により溶出）によって精製すると、表題化合物（１６１．１ｇ、７２２ｍｍｏｌ、１００％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバメートの合成

【1241】

【化356】

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【1242】

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（１２０ｇ、４８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−２０℃においてトリフェニルホスフィン（２５４ｇ、９６７ｍｍｏｌ）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１０３ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：１により溶出）により精製すると、表題化合物（１２５ｇ、４３７ｍｍｏｌ、９０％の収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０、２３２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ^＋］。

【1243】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメートの合成

【1244】

【化357】

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【1245】

ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間、撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブロモメチル）フェニル）カルバメート（６０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、この温度で２時間、撹拌した。この混合物を５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５００：１により溶出）によって精製すると、表題化合物（７２ｇ、２０９ｍｍｏｌ、１００％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２ ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ^＋］。

【1246】

工程４：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1247】

【化358】

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【1248】

ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の硫酸マグネシウム（１３．４３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル）カルバメート（１０．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃においてトリフルオロメタンスルホン酸（１２．３８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温めて、この温度で２時間、撹拌した。この混合物をろ過して、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５００ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝５０：１（ｖ／ｖ）により溶出）によって精製し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製すると、表題化合物（６．０４ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、３７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．９１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (dd, J = 19.6, 9.4 Hz, 3H), 7.09 - 6.89 (m, 3H), 6.61 - 6.33 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 3H), 5.02 - 4.85 (m, 3H), 4.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 19.5, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 19.4, 5.5 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.87 (s, 3H).

【1249】

［実施例４６］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1250】

【化359】

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【1251】

上の実施例４５と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０４ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (dd, J = 17.3, 9.4 Hz, 3H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.65 - 6.35 (m, 3H), 6.25 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.58 - 5.32 (m, 2H), 5.22 - 5.03 (m, 3H), 5.01 - 4.86 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 19.4, 5.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.19 (td, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 15.4, 9.7 Hz, 3H), 1.57 - 1.30 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).

【1252】

［実施例４７］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1253】

【化360】

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【1254】

上の実施例４５と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.57 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 - 6.23 (m, 2H), 5.69 - 5.49 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）オキシ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６２２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.13 (m, 3H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 5.79 - 5.56 (m, 1H), 5.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 19.1, 6.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 19.1, 5.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 0.89 (s, 3H).

【1255】

［実施例４８］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1256】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメートの合成

【1257】

【化361】

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【1258】

撹拌した３−エチニルアニリン（５６．６ｇ、４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２３ｍｌ、５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、加熱して還流した。次に、この混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解して、１Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）により逐次、洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水して真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥにより溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（９４ｇ、４３５ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ^＋］。

【1259】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメートの合成

【1260】

【化362】

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【1261】

５００ｍＬの丸底フラスコ中、４−ヨードベンズアルデヒド（３０．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．５６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４７６ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．４１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８１ｍＬ、１３００ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（２８．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、この混合物を７５℃において１６時間、撹拌した。反応の完了後、揮発性溶媒を完全に除去した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：３により溶出）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート（３５．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、８５％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1262】

工程３：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1263】

【化363】

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【1264】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（３．７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）エチニル）フェニル）カルバメート（３．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（４．８１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（４．４４ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を、さらに２時間、撹拌した。この混合物をろ過して、ＴＨＦにより洗浄した。このろ液を真空で濃縮した。この残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０により溶出）により精製すると、２．５ｇの粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．４４９ｇ、２．５００ｍｍｏｌ、２５％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒ_ｔ＝１．８６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 - 7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.49 (m, 4H), 6.29 - 6.05 (m, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 5.63 - 5.40 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.08 (m, 2H), 2.40 - 1.91 (m, 5H), 1.87 - 1.52 (m, 6H), 1.40 (s, 4H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.88 (s, 3H).

【1265】

少量のアセタール異性体である、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンも黄色固体として単離された（８５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．５％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｉ、表７）Ｒ_ｔ＝１．９３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.45 (m, 3H), 6.29 - 6.07 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.47 - 5.14 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 4.38 - 4.14 (m, 2H), 4.03 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.33 - 0.97 (m, 3H), 0.89 (s, 3H).

【1266】

［実施例４９］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1267】

【化364】

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【1268】

上の実施例４８と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.51 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.88 (s, 3H).

【1269】

少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 0.89 (s, 3H).

【1270】

［実施例５０］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1271】

【化365】

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【1272】

上の実施例４８と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.80 - 5.58 (m, 1H), 5.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 19.5, 5.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.40 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).

【1273】

少量のアセタール異性体：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）エチニル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｆ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.78 - 5.58 (m, 1H), 5.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 19.1, 5.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.51 (s, 4H), 0.90 (s, 3H).

【1274】

［実施例５１］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1275】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）カルバメートの合成

【1276】

【化366】

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【1277】

窒素をパージしたｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルフェニル）カルバメート（１０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．７０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及びカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２．６３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃において１６時間、加熱し、直ちに、減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００％〜１０：１）により溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題化合物（１３．２５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、８０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ−ｔＢｕ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 12H), 1.54 (s, 9H), 6.17 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 6.49 (bs, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.47 (s, 1H).

【1278】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメートの合成

【1279】

【化367】

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【1280】

Ｎ_２下、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）カルバメート（６ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンズアルデヒド（３．３８ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中溶液に、２０℃において、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．６０７ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において３２時間、撹拌した。この混合物を濃縮すると、残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解してろ過した。このろ液を濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜６：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、生成物が得られ、これをＰＥ（１０ｍＬ）によりさらに洗浄すると、表題化合物（３．４３ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、６０％収率）が緑色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1281】

工程３：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1282】

【化368】

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【1283】

窒素下、０℃の撹拌した、無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２、工程５）（５．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメート（４．６１２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．３８ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、及び再度、水（３０ｍＬ）により洗浄し、真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．４５ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ、１９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.79 - 5.46 (m, 3H), 5.13 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 3H), 4.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 19.4, 5.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).

【1284】

少量のアセタール異性体である、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．３０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、４％収率）も、白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.18 - 6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 2H), 5.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 3H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 19.2, 5.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 3H), 1.94 - 1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

【1285】

［実施例５２］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1286】

【化369】

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【1287】

上の実施例５１と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (s, 3H), 1.00-1.09 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 5H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 20.2 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.54 (dd, J= 19.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.94-4.95 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.32 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H).

【1288】

少量のアセタール異性体：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (s, 3H), 1.05-1.31 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 5H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.05-5.09 (m, 3H), 5.31-5.32 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.49-6.50 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H).

【1289】

［実施例５３］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1290】

【化370】

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【1291】

上の実施例５１と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 10.1, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 2H), 5.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 19.3, 5.4 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 0.89 (s, 3H).

【1292】

少量のアセタール異性体：（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（Ｅ）−３−アミノスチリル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン。

【1293】

ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 12.2, 9.3 Hz, 3H), 7.18 - 6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 3H), 4.24 (dd, J = 19.3, 6.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 19.1, 5.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 0.90 (s, 3H).

【1294】

［実施例５４］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1295】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（３−（４−（ヒドロキシメチル）スチリル）フェニル）カルバメートの合成

【1296】

【化371】

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【1297】

０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルスチリル）フェニル）カルバメート（実施例５１、工程２）（４．０ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．９３６ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃において１時間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）によりクエンチして濃縮すると、残留物が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３．２３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、５７％収率）が明赤色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．１ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1298】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）フェニル）カルバメートの合成

【1299】

【化372】

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【1300】

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．６５７ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）スチリル）フェニル）カルバメート（純粋）７（３．３５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーンにより処理して、１．５時間、０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。この混合物をろ過した。追加のＰｄ／Ｃ（０．６５７ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。この混合物を、水素の雰囲気下でさらに１時間、撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。この混合物をろ過して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により洗浄した。このろ液を濃縮すると残留物が得られ、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝２．０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．０ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］。

【1301】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルフェネチル）フェニル）カルバメートの合成

【1302】

【化373】

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【1303】

ＭｎＯ_２（９．２４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）フェニル）カルバメート（２．９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素バルーンにより処理して、２時間、３０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。上記の混合物に追加のＭｎＯ_２（０．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間、３０℃で撹拌した。この混合物をろ過して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮すると、表題化合物（２．９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、９７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝２．１４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２６．０［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.19 - 6.97 (m, 3H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

【1304】

工程４：（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1305】

【化374】

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【1306】

０℃の無水ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−ホルミルフェネチル）フェニル）カルバメート（４．１８ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）及び（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−６，９−ジフルオロ−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（５．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５．６１ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を冷却水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により洗浄して真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。この粗製物質をジクロロメタン／メタノール（１００％〜４０：１）により溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ）によって精製すると生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（２．２１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２８％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１９．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 5.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 19.4, 5.6 Hz, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.275-2.25 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.67-1.50 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).

【1307】

少量のアセタール異性体である、（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．４５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、５％収率）も、白色固体として単離された。ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１９．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33-7.17 (m, 5H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 - 6.27 (m, 4H), 6.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.75 - 5.55 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 19.2, 5.6 Hz, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

【1308】

［実施例５５］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1309】

【化375】

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【1310】

上の実施例５４と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８３．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 (dd, J = 16.7, 9.1 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.24 - 0.97 (m, 2H), 0.87 (s, 3H).

【1311】

少量のアセタール異性体（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８３．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.19 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.29 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 19.2, 5.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.27 - 1.01 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).

【1312】

［実施例５６］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1313】

【化376】

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【1314】

上の実施例５４と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 3H), 4.52 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 19.2, 5.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).

【1315】

少量のアセタール異性体（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノフェネチル）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｄ、表７）Ｒ_ｔ＝１．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 19.2, 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 4H), 0.90 (s, 3H).

【1316】

［実施例５７］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1317】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）アミノ）フェニル）カルバメートの合成

【1318】

【化377】

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【1319】

窒素下、トルエン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメート（３１．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（３３．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．６８４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（（ＲＳ）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（９．３４ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８ｇ、３００ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１６時間、還流した。室温まで冷却した後、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を濃縮し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）により溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（３２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、７０％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｊ、表７）Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1320】

工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1321】

【化378】

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【1322】

０℃の、ＴＨＦ（５０．００ｍｌ）及びＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１２．０５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−（（４−ホルミルフェニル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１４．２１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を同一温度において、さらに２時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）により精製し、得られた物質を分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、表題化合物（１．７２９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.02 - 4.87 (m, 3H), 4.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.18 - 0.97 (m, 2H), 0.87 (s, 3H).

【1323】

白色固体として、少量のアセタール異性体（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（７８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．４％収率）。ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 19.1, 5.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 1.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H).

【1324】

［実施例５８］ （６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1325】

【化379】

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【1326】

上の実施例５７と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 19.5, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 19.2, 5.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H).

【1327】

少量のアセタール異性体、（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−６ｂ−フルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｋ、表７）Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 3H), 4.30 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 16.3, 10.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 0.89 (s, 3H).

【1328】

［実施例５９］ （２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1329】

【化380】

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【1330】

上の実施例５７と同じ手順を使用して合成した。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 18.2, 9.4 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.77 - 5.55 (m, 1H), 5.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 19.5, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 19.3, 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.70 (dt, J = 20.2, 6.0 Hz, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 0.86 (s, 3H).

【1331】

少量のアセタール異性体（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）フェニル）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン：ＬＣＭＳ（方法ｌ、表７）Ｒ_ｔ＝１．６５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０７ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 - 6.19 (m, 3H), 6.20 - 6.07 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.65 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 19.1, 5.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 18.7, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 23.7, 12.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 4H), 0.89 (s, 3H).

【1332】

［実施例６０］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1333】

工程１：４−（（３−ニトロベンジル）チオ）ベンズアルデヒドの合成

【1334】

【化381】

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【1335】

（３−ニトロフェニル）メタンチオール（３５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（５２．５ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（２２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７８ｇ、５６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４時間、１００℃に加熱した。追加のバイアルを１個、上記の通り、用意した。２つの反応物を一緒にして、水（２Ｌ）により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水して濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１により溶出）によって精製すると、表題化合物（６２ｇ、８０％収率）がわずかに褐色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.54 (s, 2 H) 7.51 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H).

【1336】

工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1337】

【化382】

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【1338】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（９ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）及び４−（（３−ニトロベンジル）チオ）ベンズアルデヒド（７．１９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２１．２３ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を０℃において１時間、撹拌した。追加のバイアルを２個、上記の通り、用意した。３つの反応物をすべて一緒にして、水（２Ｌ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水して濃縮すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（５．５７ｇ、１６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｎ、表７）：Ｒ_ｔ＝３．２０分；ｍ／ｚ＝６３２．０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.84 (s, 3 H) 0.93 - 1.08 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.52 - 1.76 (m, 5 H) 1.94 - 2.15 (m, 2 H) 2.29 (br d, J=11.91 Hz, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 4.15 (dd, J=19.40, 5.51 Hz, 1 H) 4.27 (br d, J=2.87 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.48 (dd, J=19.40, 6.39 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=3.09 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 5.07 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 6.15 (dd, J=10.14, 1.76 Hz, 1 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 7.55 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=1.76 Hz, 1 H)

【1339】

少量のアセタール異性体である、（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｓ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（０．３４ｇ、１％収率）も、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｎ、表７）：Ｒ_ｔ＝３．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (s, 3 H) 0.98 - 1.05 (m, 1 H) 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.66 - 1.88 (m, 5 H) 1.94 - 2.08 (m, 2 H) 2.29 (br dd, J=13.23, 2.87 Hz, 1 H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=19.18, 5.95 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=19.07, 6.28 Hz, 1 H) 4.27 (br s, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 4.77 (d, J=3.09 Hz, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 5.26 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.15 (dd, J=10.03, 1.87 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 7.55 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=1.76 Hz, 1 H).

【1340】

工程３：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−アミノベンジル）チオ）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1341】

【化383】

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【1342】

ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１０−（４−（（３−ニトロベンジル）チオ）フェニル）−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オン（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、亜鉛（２１４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４ｍｌ、６．９９ｍｍｏｌ）からなる混合物を４０℃において２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望のアニリン生成物に一部変換されていることが示された。さらなる亜鉛（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｌ）を加え、４０℃においてさらに２時間、撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃ（３×）との間に分配した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨにより溶出したクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、表題化合物（６４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 7.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.89 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.03 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 4.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 4H), 1.63 (td, J = 11.9, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.10 - 0.92 (m, 2H), 0.84 (s, 3H).

【1343】

［実施例６１］ （６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1344】

工程１：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（ブロモメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オンの合成

【1345】

【化384】

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ｃ

【1346】

０℃の（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１１，１６，１７−トリヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（１．０７３８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．５３９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（１．３３ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８ｍｌ）中懸濁液に、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．５３９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、７℃未満の温度を維持するように、滴下して加えた。この反応物を４分間、撹拌し、直ちに、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、表題化合物（１．５９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１００％収率）がオフホワイトの泡状物として得られた（アセタールジアステレオマーの９：１混合物）。特性評価は、主要なアセタール異性体に関して提供される：ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５５７．２、５５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) d 7.44 (s, 4H), 7.30 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.15 (ddd, J = 10.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 3.6, 0.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 19.4, 4.1 Hz, 1H), 4.31 4.26 (m, 1H), 4.17 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.58 2.49 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 12.9, 4.7 Hz, 1H), 2.16 2.05 (m, 1H), 1.99 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 1.89 1.71 (m, 2H), 1.75 1.65 (m, 1H), 1.67 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.11 0.91 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).

【1347】

工程２：（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オンの合成

【1348】

【化385】

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【1349】

２０ｍＬのバイアルに、脱気したジオキサン（２．０ｍｌ）／水（０．２００ｍＬ）溶液中の（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（ブロモメチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．０９９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を投入した。この懸濁液を排気して、乾燥Ｎ_２（３Ｘ）を逆充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをここでもやはり、排気して、乾燥Ｎ２により逆充填した。この反応混合物を９０℃に加熱した。１．５時間後、出発原料が消費された。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、水（２５ｍＬ）、次にブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ_４により脱水して溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ）により精製すると、明黄褐色固体が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣによるさらなる精製。流速８０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０分にＡ１５〜８５％の直線グラジエント、２０〜２５分間、保持）を使用した。合わせたフラクションを冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９０分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.24 - 6.09 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.02 (ddd, J = 27.9, 11.7, 3.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H).

【1350】

実施例６１（上）と同じ手順を使用し、以下の実施例を合成した。

【1351】

【表31】

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【1352】

［実施例６７］
１−（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成

【1353】

【化386】

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【1354】

工程１：（Ｚ）−４−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸の合成

【1355】

【化387】

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【1356】

室温の（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−アミノベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（２Ｈ）−オン（２３９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、無水マレイン酸（４６．５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物がオフホワイトの泡状物として得られた。これを、さらに精製することなく、次の工程（１００％収率と見なした）に使用した。ＬＣＭＳ（方法ｏ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８６分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６６８．５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.45 7.38 (m, 2H), 7.38 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.24 7.15 (m, 3H), 6.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.26 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.52 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.32 2.23 (m, 1H), 2.07 (tt, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 2.02 1.94 (m, 1H), 1.84 1.51 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.09 0.93 (m, 2H), 0.82 (s, 3H).

【1357】

工程２：１−（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの合成

【1358】

【化388】

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【1359】

臭化亜鉛（７５．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−４−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−４−オキソブタ−２−エン酸（１７１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミン（ＨＭＤＳ）（６３．４μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２．５時間、５０℃に加熱した。ＬＣＭＳにより、変換が不完全であることが示され、したがって、ビス（トリメチルシリル）アミン（ＨＭＤＳ）（６３．４μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）のもう一定分量を加えた。この反応は、５０℃においてさらに９０分後に、完了した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、次に、１Ｎ 水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により逐次、洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により脱水して、溶媒を減圧下で除去した。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ）により精製すると、表題化合物（８２．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、５０％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝６５０．５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.17 7.06 (m, 4H), 7.06 7.01 (m, 3H), 6.04 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 19.4, 6.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 19.5, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.45 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.30 2.11 (m, 1H), 2.11 1.81 (m, 1H), 1.76 1.44 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.02 0.83 (m, 2H), 0.75 (s, 3H).

【1360】

［実施例６８］ ２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル二水素ホスフェートの合成

【1361】

【化389】

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【1362】

−５１℃の１−（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジホスホリルクロリド（１５８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応を１時間かけて、−１０℃までゆっくりと温め、−５℃において水でクエンチした。この混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液により処理して、ｐＨ８の溶液を得た。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）による処理によって、乳状エマルションが得られた。１Ｎ 水性ＨＣｌの添加により、ｐＨを１に調節すると、エマルションが改善した。ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）により抽出し、次に、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）して、溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。流速９０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜５．０分にＡ１５％、５．０〜２０．０分にＡ１５〜９５％の直線グラジエント）を使用した。合わせたフラクションを冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物（３．６ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．９５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝７３０．５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dt, J = 7.8, 3.7 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.29 7.26 (m, 2H), 7.25 7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 7.12 (m, 3H), 6.16 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.96 4.86 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 18.1, 8.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.59 2.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.17 2.07 (m, 1H), 2.05 1.98 (m, 1H), 1.85 1.56 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.03 (ddd, J = 18.5, 11.8, 4.1 Hz, 2H), 0.88 (s, 3H).

【1363】

［実施例６９］ ２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル二水素ホスフェートの合成

【1364】

【化390】

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【1365】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）アセチル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成

【1366】

【化391】

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【1367】

室温のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（４６３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ、４．９７ｍｌ、２．２３７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト（０．２２６ｍｌ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト（０．２ｍＬ）を４．５時間後に投入し、撹拌を一晩、継続した。この反応物を０℃まで冷却し、直ちに、３０％の過酸化水素（０．１７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）水溶液を滴下して加えた。リン酸エステルへの酸化は、１．５時間以内に完了した。この反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（８ｍＬ）の１Ｍ水溶液を添加することにより、この反応物をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄してＮａ_２ＳＯ_４により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として１００％ＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題化合物（３６６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、６４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝１０２０．５ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1368】

工程２：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル二水素ホスフェートの合成

【1369】

【化392】

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ｃ

【1370】

室温のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−８ｂ−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）アセチル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３６４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．９５ｍＬ）を加えた。この反応は２時間以内に完了し、直ちに、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物が泡状の明黄色固体として得られ、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）。主要なアセタール異性体：Ｒ_ｔ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８０８．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］、少量のアセタール異性体：Ｒ_ｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８０８．３ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1371】

工程３：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル二水素ホスフェートの合成

【1372】

【化393】

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【1373】

室温の２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）メチル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル二水素ホスフェート（２８５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及びマレイミド酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（８９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を逐次、加え、一晩、撹拌した。この反応混合物をＤＭＳＯにより希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（２）１０ミクロンカラム（２５０×５０ｍｍ）上の分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。流速３０ｍＬ／分で、ＭｅＣＮ（Ａ）及び水中の０．１％ＴＦＡ（Ｂ）のグラジエント（０〜３．０分にＡ１５％、３．０〜１９．０分にＡ１５〜６０％の直線グラジエント、次に、１９．０〜２３．０分に直線グラジエントでＡ８５％まで）を使用した。合わせたフラクションを濃縮し、揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を冷凍して、凍結乾燥すると、表題化合物（９３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２８％収率）が白色固体として得られた。主要なアセタール異性体：ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒｔ＝０．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９４５．４ ［Ｍ＋Ｈ＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 18.1, 8.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.70 (dddd, J = 29.9, 25.9, 14.4, 6.4 Hz, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (ddd, J = 14.7, 11.6, 4.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 3H).

【1374】

［実施例７０］ ２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル２−（ジメチルアミノ）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【1375】

【化394】

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【1376】

工程１：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル２−（ジメチルアミノ）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【1377】

【化395】

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【1378】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例１０、工程１と同じ方法で調製）（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１０．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．０２２ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４３．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温において４５分間、撹拌した。０．１Ｍの水性ＴＦＡ中の５〜９５％ＭｅＣＭの溶媒グラジエントにより溶出した、Ｃ１８ ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを凍結乾燥によって濃縮すると、表題化合物（８２ｍｇ、８９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝８９８．２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1379】

工程２：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル２−（ジメチルアミノ）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

【1380】

【化396】

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【1381】

ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の、２−（（６ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル２−（ジメチルアミノ）アセテート（８２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間、撹拌し、次に、真空で濃縮した。この化合物の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間、撹拌し、ＴＦＡ（０．１０６ｍＬ、１．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。０．１Ｍの水性ＴＦＡ中の５〜９５％ＭｅＣＭの溶媒グラジエントにより溶出した、Ｃ１８ ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを凍結乾燥することによって濃縮すると、表題化合物が無色固体（４６ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ、５９％収率）として得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）主要なアセタール異性体、Ｒ_ｔ＝０．８２分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９３４［Ｍ＋Ｈ^＋］；少量のアセタール異性体、Ｒ_ｔ＝０．８１分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９３４［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 2H), 9.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.90 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.30 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.50 (s, 0H), 2.50 (d, J = 1.8 Hz, 0H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 3H), 0.89 (s, 3H).

【1382】

［実施例７１］
４−（２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸の合成

【1383】

【化397】

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【1384】

工程１：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチルｔｅｒｔ−ブチルスクシネートの合成

【1385】

【化398】

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【1386】

表題化合物は、２−（ジメチルアミノ）酢酸を４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸に置き換えて、実施例７０に記載されている方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝１．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９６８ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1387】

工程２：４−（２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸の合成

【1388】

【化399】

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【1389】

表題化合物は、実施例６９、工程２に記載されている方法を使用して調製した。表題化合物は無色固体（４９ｍｇ、４３％）として単離した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９４８．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.23 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 20.7, 7.9 Hz, 3H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 1H), 5.90 - 5.87 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.07 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.09 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.56 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 3H), 0.85 (s, 3H).

【1390】

［実施例７２］
２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル水素スルフェートの合成

【1391】

【化400】

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【1392】

工程１：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル水素スルフェートの合成

【1393】

【化401】

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【1394】

ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（３−（４−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−７−ヒドロキシ−８ｂ−（２−ヒドロキシアセチル）−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−１０−イル）ベンジル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例１０、工程１と類似の方法で調製した）（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温において２時間、撹拌した。０．１Ｍの水性ＴＦＡ中の５〜９５％ＭｅＣＮの溶媒グラジエントにより溶出した、Ｃ１８ ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを凍結乾燥によって濃縮すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝８９２．０ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。

【1395】

工程２：２−（（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１０Ｒ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−１０−（４−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）フェニル）−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ−ジメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソエチル水素スルフェートの合成

【1396】

【化402】

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【1397】

表題化合物は、実施例６９、工程２に記載されている方法を使用して調製した。表題化合物は無色固体（２７ｍｇ、２８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（方法ｒ、表７）Ｒ_ｔ＝０．７７分、ＭＳ ｍ／ｚ＝９２８．９ ［Ｍ＋Ｈ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 2H), 0.83 (s, 3H).

【1398】

［実施例７３］ コンジュゲートプロトコル
一般的なシステインコンジュゲートプロトコル
所望の抗体の約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、及びＰＢＳ中の１０ｍＭ ＴＣＥＰ溶液中で調製した（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｏｎｄ−Ｂｒｅａｋｅｒ、カタログ７７７２０）。次に、約２モル当量の１０ｍＭ ＴＣＥＰを添加することにより、抗体（抗ｈＴＮＦ ｈＩｇＧ１（Ｄ２Ｅ７）又は抗ｍＴＮＦ ｍＩｇＧ２ａ（８Ｃ１１；ＭｃＲａｅ ＢＬら、Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ １０巻（１号）：６９〜７６頁（２０１６年））を部分還元し、手早く混合し、３７℃において６０分間、インキュベートした。次に、ＤＭＳＯを、１５％の合計ＤＭＳＯとなる十分量で、上記の部分還元した抗体に加えた。コンジュゲートに関すると、次に、１０ｍＭのＤ−Ｌ−マレイミド溶液（この場合、ＳＭは、グルココルチコステロイドの基であり、Ｌはリンカーである）を８モル当量加え、室温で３０分間、インキュベートした。次に、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）により予め平衡にした、ＮＡＰ−５脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ１７−０８５３−０２）を使用して、過剰のコンボ（ｃｏｍｂｏ）及びＤＭＳＯを除去した。次に、脱塩済み試料をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、及び換算質量分析法（ｒｅｄｕｃｅｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって分析した。

【1399】

チオスクシンイミド加水分解

【1400】

【化403】

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【1401】

本開示のＡＤＣのチオスクシンイミド環の加水分解は、高ｐＨにおいて、ＡＤＣをインキュベートすることにより達成した。手短に言えば、０．７Ｍアルギニン（ｐＨ９．０）溶液を調製し、ＰＢＳ緩衝液中の各ＡＤＣに加えて、合計のアルギニン濃度を５０ｍＭ（ｐＨ約８．９）にした。次に、この物質を２５℃において７２時間、インキュベートした。次に、換算質量分析法によってスクシンイミド環の加水分解を確認し、この後、０．１Ｍ酢酸溶液を添加することにより、加水分解物をクエンチし、酢酸の合計を１２．５ｍＭ（ｐＨ約７．１）にした。

【1402】

一般的なリシンコンジュゲートプロトコル
最初に、所望の抗体の約１０ｍｇ／ｍＬ溶液をＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。次に、抗体に８モル当量のＤ−Ｌ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（この場合、ＳＭは、グルココルチコステロイドの基であり、Ｌはリンカーである）を加え、１５％ＤＭＳＯの存在下、２３℃において最大２４時間、インキュベートした。次に、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）により平衡にしたＮＡＰ−５脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ１７−０８５３−０２）を使用し、コンジュゲートした試料を脱塩し、過剰のコンボ及びＤＭＳＯを除去した。次に、脱塩済み試料をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、及び換算質量分析法によって分析した。

【1403】

ＡＤＣ分析手順
疎水性相互作用クロマトグラフィー。疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）により、ＡＤＣをプロファイルし、コンジュゲート度を決定して、薬物対抗体薬物比（ＤＡＲ）の概数を算出した。手短に言えば、ＡＤＣ１００μｇを４．６×３５ｍｍのブチル−ＮＰＲカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ１４９４７）を装備したＵｌｔｉｍａｔｅ３０００ Ｄｕａｌ ＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にロードした。ＡＤＣは、Ａ１００％の緩衝液で平衡にしたカラムにロードし、０．８ｍＬ／分で、Ａ１００％の緩衝液からＢ１００％の緩衝液までの１２分間にわたる直線グラジエントを使用して溶出し、この場合、緩衝液Ａは、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、１．５Ｍの硫酸アンモニウム（ｐＨ７．２５）であり、緩衝液Ｂは、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％イソプロパノール（ｐＨ７．２５）である。ＤＡＲは、各ピーク面積比の合計をこれらの対応する薬物搭載量と乗算して、合計重量により除算して１００を乗算することにより決定した。

【1404】

サイズ排除クロマトグラフィー。７．８×３００ｍｍ ＴＳＫ−ｇｅｌ ３０００ＳＷ_ＸＬカラム（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ０８５４１）を装備したＵｌｔｉｍａｔｅ３０００ Ｄｕａｌ ＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ＡＤＣのサイズ分布をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によりプロファイル化した。ＡＤＣの各々の２０ｕｇをカラムにロードし、１ｍＬ／分の１００ｍＭ硫酸ナトリウム、０．８ｍＬ／分の１００ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）のイソクラティックグラジエント（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を使用して、１７分間にわたり溶出させた。

【1405】

［実施例７４］ グルココルチコステロイドがコンジュゲートされているアダリムバブの調製により、ＡＤＣを得る。

【1406】

平均ＤＡＲ３．５を有する、アダリムバブＭＰ−ａｌａ−ａｌａステロイドＡＤＣを、以下の２工程の化学プロセス：アダリムバムのジスルフィド還元、次いでマレイミドプロピルアラニン−アラニンステロイド（化合物番号８８）によりアルキル化（コンジュゲート）することによって調製した。

【1407】

【化404】

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【1408】

第１の工程において、アダリムバブの限定数の鎖間ジスルフィド結合を、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（「ＴＣＥＰ」）（≧１．８当量）で還元させる。次に、ＤＭＳＯ中において、部分還元したアダリムバブを化合物番号８８（≧５当量）にコンジュゲートする。

【1409】

得られたＡＤＣ調製物のクロマトグラフィー分割を示している図５を参照すると、ＡＤＣは、還元された鎖間ジスルフィド結合の数に応じて、０の薬物リンカー分子に結合（「Ｅ０」ピーク）した、２つの薬物リンカー分子に結合した（「Ｅ２」ピーク）、４つの薬物リンカー分子に結合した（「Ｅ４」ピーク）、６つの薬物リンカー分子に結合した（「Ｅ６」ピーク）及び８つの薬物リンカー分子に結合した（「Ｅ８」ピーク）抗体を含有する不均質混合物である。均質なＥ２及びＥ４ピークをクロマトグラフィーにより分離して単離する方法は、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４年；１０巻：７０６３〜７０７０頁により記載されている。図５において使用したＨＩＣ条件は、以下の通りであった：

【1410】

カラムは、ＴＯＳＯＨ Ｔｓｋｇｅｌブチル−ＮＰＲ、４．６ｍｍ×３．５ｃｍ、２．５μであり、カラム温度は３０℃とした。波長は２８０ｎｍとし、稼働時間は２２分間であり、注入量は４０μＬであり。流速は０．５ｍＬ／分とした。移動相Ａ：２５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．０）及び１．５Ｍの（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４、移動相Ｂ：２５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．０）／ＩＰＡ＝７５／２５。グラジエントプロファイル：

【1411】

【表32】

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【1412】

均質なＥ２及びＥ４ピークをクロマトグラフィーにより分離して単離する方法は、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４年；１０巻：７０６３〜７０７０頁により記載されている。手短に言えば、加水分解及びｐＨ＜７．４への調節後、分布の広い混合物を３Ｍの硫酸アンモニウム／５０ｍＭリン酸緩衝液により処理して、硫酸アンモニウムの全溶液濃度を約０．８Ｍにした。予め充填済みの疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）カラム（ブチルセファロースＨＰ樹脂）は、０．５ＮのＮａＯＨ溶液（４ＣＶ）により消毒し、注入用の水（ＷＦＩ、０．５ＣＶ）により洗浄し、０．８Ｍの硫酸アンモニウム／２５ｍＭリン酸緩衝液（４ＣＶ）で平衡にすることにより調製した。幅広い分布／硫酸アンモニウム緩衝溶液をＨＩＣカラム（およその搭載量は、樹脂１ｍＬあたり３０ｍｇのタンパク質）にロードし、次いで、０．８Ｍの硫酸アンモニウム／２５ｍＭリン酸緩衝液（２．５ＣＶ）により洗浄した。生成物の溶出は以下の通りとした：０．７２Ｍの硫酸アンモニウム／２５ｍＭリン酸緩衝液（３ＣＶ）、非コンジュゲートｍＡｂ；０．５６Ｍの硫酸アンモニウム／２５ｍＭリン酸緩衝液（４．５ＣＶ）、ＤＡＲ２ ＡＤＣ；０．３２Ｍの硫酸アンモニウム／２５ｍＭリン酸緩衝液（６．５ＣＶ）、ＤＡＲ４ ＡＤＣ。次に、限外ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ、３０ｋＤカットオフ）により、ＤＡＲ２及びＤＡＲ４の生成物フラクションを別々に約３０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、次いでダイアフィルトレーションによりＷＦＩ（８ＣＶ）にした。

【1413】

精製済みＥ４コンジュゲートのスクシンイミドを加水分解し、アルギニン緩衝液を使用して、生成物溶液のｐＨを≧９に調節することにより、安定した結合をもたらした。この溶液を周囲温度において≧２日間、保持し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析により、加水分解が＞９０％完了であることが決定された。ＬＣ−ＭＳクロマトグラムの一部に関して、図６を参照されたい。図６において使用したＳＥＣ条件は、以下であった：
カラムは、ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ−ｇｅｌＧ３０００ＳＷ_ｘＬ、５μ、２５０Å、７．８×３００ｍｍとし、カラムは周囲温度であり、波長は２１４ｎｍであり、稼働時間は５５分間であり、注入量は１０μＬであり、流速は、０．２５ｍＬ／分であり、オートサンプラー温度は、４℃とした。移動相：１００ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４及び１００ｍＭのＮａ_２ＳＯ_４、ｐＨの６．８／ＩＰＡ＝９０／１０。

【1414】

ＭＰ−ａｌａ−ａｌａ−ステロイド化合物番号８８をコンジュゲートしたアダリムバブの未処理（図７）及びデコンボリューション（図８）加工したＭＳデータ。黒色正方形及び丸は、それぞれ、加水分解された、及び加水分解されていないスクシンイミドを含むＡＤＣを表す。加水分解された及び加水分解されていないＡＤＣの相対存在量を使用して、加水分解変換を決定する。

【1415】

加水分解
コンジュゲート後のスクシンイミド環の加水分解は、ｐＨ８．０、ｐＨ８．５及びｐＨ９．０のホウ酸塩緩衝液、ｐＨ８．０及びｐＨ９．０のアルギニン緩衝液を用いて行い、環の加水分解の速度を検討した。これらの結果が以下の図９に示されている。

【1416】

【表33】

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【1417】

［実施例７５］ 低分子ステロイドのインビトロ活性
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
製造業者のプロトコルに従い、Ｐｏｌａｒｓｃｒｅｅｎ（商標）グルココルチコイド受容体アッセイキット、Ｒｅｄ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ａ１５８９８）を使用したグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合について低分子の試験を行った。手短に言えば、化合物をＤＭＳＯに連続的に希釈し、次に、１：１０の希釈でアッセイキット緩衝液に移送した。化合物をアッセイキット緩衝液中に１：５にさらに希釈し、１０μｌを３８４ウェルの低容量ブラックウオールプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ４５１４）に移送した。４Ｘ Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＧＳ Ｒｅｄ保存溶液５μｌ及び４× ＧＲ完全長保存溶液５μｌを、試験化合物を含有する各ウェルに加え、プレートを室温で４時間、光から保護してインキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、番号２１０４−００１０）を使用して、各プレートに関して蛍光偏光度（ｍＰ）を測定し、データは、４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。これらの結果が以下の図１０に示されている。

【1418】

ミネラルコルチコイド受容体細胞アッセイ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）ＮＨＲＰＲＯ ＣＨＯ−Ｋ１ ＭＲ細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、カタログ番号９３−０４５１Ｃ２）を使用して、製造業者のプロトコルに従い、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）アゴニスト活性について低分子を試験した。手短に言えば、培養培地中の２０，０００個の細胞／ウェルを、９６ハーフウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ番号３８８５）において、３７℃で一晩、プレート培養した。培地を除去して、アッセイ培地（３０μｌ；最終ＤＭＳＯは０．３％）中で、連続的に希釈した低分子により置き換えた。プレートを、３７℃で一晩、インキュベートした。培地を取り除いて、検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘカタログ番号９３−０００１；１２μＬ／ウェル）で置き換え、室温（ＲＴ）において６０分間、インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ、番号２１０４−００１０）を使用して、各プレートに関して発光量を測定し、データを４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。これらの結果が以下の図１０に示されている。

【1419】

黄体ホルモン受容体結合アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ黄体ホルモン受容体コアクチベータアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１５９０３）の修正版を使用して、黄体ホルモン（ｐｒｏｇｅｒｓｔｅｒｏｎｅ）受容体（ＰＲ）結合に関して低分子を試験し、この場合、フルオレセイン標識コアクチベータペプチドをＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＡＬ−Ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４２９４）により置き換え、アッセイシグナルを改善した。手短に言えば、化合物をＤＭＳＯに連続的に希釈し、次に、１：１０の希釈でアッセイ用緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４３０１＋５ｍＭ ＤＴＴ）に移送した。化合物１０μｌを９６ハーフエリア黒色ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６９４）に二連で移送した。ＰＲ−ＬＢＤタンパク質（アッセイ用緩衝液中の４ｎＭ保存溶液；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ｐ２８９９）５μｌを各ウェルに加えた。さらに、アッセイ用緩衝液中のＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＡＬ−ＲＥＤ（１２ｎＭ）及びテルビウム標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（２０ｎＭ；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５５０）の調製混合物５μｌも各ウェルに加えた。プレートを室温（ＲＴ）で２時間、インキュベートし、次に、ＴＲ−ＦＲＥＴ発光量比をＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ番号２１０４−００１０）を使用して測定した。データは、４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。これらの結果が以下の図１０に示されている。

【1420】

アンドロゲン受容体結合アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアンドロゲン受容体コアクチベータアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１５８７８）の修正版を使用して、アンドロゲン受容体（ＡＲ）結合に関して低分子を試験し、この場合、フルオレセイン標識コアクチベータペプチドをＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＡＬ−Ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４２９４）により置き換え、アッセイシグナルを改善した。手短に言えば、化合物をＤＭＳＯに連続的に希釈し、次に、１：１０の希釈でアッセイ用緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４２９５＋５ｍＭのＤＴＴ）に移送した。化合物１０μｌを９６ハーフエリア黒色ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６９４）に二連で移送した。ＡＲ−ＬＢＤタンパク質（アッセイ用緩衝液中の５ｎＭ保存溶液；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号３００９）５μｌを各ウェルに加えた。さらに、アッセイ用緩衝液中のＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＡＬ−ＲＥＤ（２０ｎＭ）及びテルビウム標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（３０ｎＭ；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５５０）の調製保存溶液５μｌも各ウェルに加えた。プレートを室温（ＲＴ）で６時間、インキュベートし、次に、ＴＲ−ＦＲＥＴ発光量比をＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ番号２１０４−００１０）を使用して測定した。データは、４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。これらの結果が以下の表１０に示されている。

【1421】

ＧＲＥリポーターアッセイ
実施例７８に記載されているＫ５６２親ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）細胞を、９６ウェルの組織培養物で処理した白色プレート（Ｃｏｓｔａｒ：３９１７）に、アッセイ培地（ＲＰＭＩ、１％ ＣＳＦＢＳ、１％ Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％ ＭＥＡＡ）５０μＬ中、ウェルあたり５０，０００個の細胞でプレート培養した。低分子ＧＲアゴニスト化合物を、１００％ＤＭＳＯ中、１００μＭの開始濃度で連続希釈し、４倍の連続希釈を行った。２４８μｌのアッセイ用培地に連続希釈した化合物２μｌを、二次希釈用プレート（１：１２５希釈）に移送することにより、アッセイ培地で低分子化合物をさらに希釈した。次に、この細胞を２６６．７ｎＭの最終開始濃度（１：３）又は培地単独の場合に、１：１２５に希釈したＧＲアゴニスト化合物２５μＬにより処理し、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間、インキュベートした。２４時間のインキュベート後、細胞をＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｅ２９２０）７５μＬにより１０分間、処理し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ又はＭｉｃｒｏＢｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、発光量を分析した。

【1422】

エストロゲン受容体結合アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴエストロゲン受容体アルファコアクチベータアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１５８８５）の修正板を使用して、エストロゲン受容体（ＥＲ）アルファ結合に関して低分子を試験し、この場合、フルオレセイン標識コアクチベータペプチドをＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ６０４５）により置き換え、アッセイシグナルを改善した。手短に言えば、化合物をＤＭＳＯに連続的に希釈し、次に、１：１０の希釈でアッセイ用緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４２９５＋５ｍＭ ＤＴＴ）に移送した。化合物１０μｌを９６ハーフエリア黒色ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６９４）に二連で転送した。ＥＲ−ＬＢＤタンパク質（アッセイ用緩衝液中の５ｎＭ保存溶液；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号４５４２）５μｌを各ウェルに加えた。さらに、アッセイ用緩衝液中のＦｌｕｏｒｍｏｎｅ ＥＳ２ Ｇｒｅｅｎ（１２ｎＭ）及びテルビウム標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（８ｎＭ；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５５０）の調製保存溶液５μｌも各ウェルに加えた。プレートを室温（ＲＴ）で４時間、インキュベートし、次に、ＴＲ−ＦＲＥＴ発光量比をＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ番号２１０４−００１０）を使用して測定した。データは、４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。これらの結果が以下の表１０に示されている。

【1423】

【表34】

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【1424】

［実施例７６］ 抗ＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの安定性
マトリックス安定性
抗ＴＮＦαステロイドＡＤＣの低分子ペイロードの放出が、生理的条件下において、早くなり易いかどうかを試験した。これらの実験において、血漿（ヒト、サル、マウス又はラット）又は緩衝液に二連でＡＤＣを希釈し、３７℃、５％ＣＯ_２において６日間、インキュベートした。各試料を時間０分時点、及び６日間の期間にわたる様々な時間点にクエンチした。次に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して試料を解析し、対応する低分子に関する標準曲線と比較した。経時的な低分子ペイロードの％最大放出量を計算した。これらの結果が、以下の表１１にまとめられている。

【1425】

【表35】

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【1426】

これらの結果により、抗ＴＮＦαステロイドＡＤＣは、緩衝液及び複数の種の血漿中において安定であり、最小限の低分子放出が観察されることが実証される。
タンパク質分解安定性
プロテアーゼ処理により、ステロイドＡＤＣがこのペイロードを放出し易いかを、マウスＣＤ−１９抗体にコンジュゲートしたｖｃｍｃＭＭＡＥ薬物リンカーを使用して生成したＡＤＣと比較した。ＡＤＣ（平均ＤＡＲは４）をカテプシンＢ又はプロテイナーゼＫの一方とインキュベートし、ペイロード放出量を様々な時間点（０、１、４、７及び２４時間）において、ＬＣ−ＭＳにより分析した。

【1427】

結果が図１に示されており、ステロイドＡＤＣが、ＡＤＣからペイロードの外因性カテプシン媒介性放出に対して抵抗性であることを実証している。このことは、カテプシン処理時に有意な量でＭＭＡＥが放出される、公知のペイロードリンカー（ｍｃｖｃＭＭＡＥ）ＡＤＣと対照的である。このデータは、ステロイドＡＤＣは、公知のＡＤＣよりも循環中のカテプシン活性に由来する早期ペイロード放出に対してかなり感受性が低いことを示している。実際に、ステロイド放出は、幅広い開裂特異性を示す、プロテイナーゼＫ、すなわちセリンプロテアーゼの場合にしか観察されない。このことは、ステロイドＡＤＣの抗体部分は、ステロイドリンカー開裂前にかなり異化される必要があること、及びペイロード放出は、リソソームのようなＡＤＣの抗体足場の消化が起こり得る環境に制限され得ることを示すものである。

【1428】

カテプシンＢ消化
カテプシンＢ（Ｓｉｇｍａ）の保存溶液０．２ｍｇ／ｍＬを緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ＮａＣｌ及び５％グリセロール）中で調製した。カテプシンＢの１０μｇ／ｍＬ作業溶液を生成するため、０．２ｍｇ／ｍＬのカテプシンＢ保存溶液５μＬを、活性化緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び５ｍＭ ＤＴＴ）９５μｌと混合し、３７℃において１５分間、インキュベートした。ＡＤＣ消化の場合、１００ｕｇ／ｍＬのＡＤＣを２０μｌ及びカテプシンＢ作業溶液２０μｌを、１６０μｌの希釈緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ）と混合した。振とうしながら、試料を３７℃でインキュベートし、４０μＬの一定分量を０、１、４、７及び２４時間後に抜き取った。各一定分量に、クエンチ溶液（０．１％ギ酸；１：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ；１００ｎＭカルブタミド）１６０μｌを加え、放出された低分子を既に開示したＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより検出した。

【1429】

プロテイナーゼＫ消化
プロテイナーゼＫ（Ｓｉｇｍａ）の保存溶液５ｍｇ／ｍＬを、脱イオン（ＤＩ）水中で調製した。プロテイナーゼＫの作業溶液０．２５ｍｇ／ｍＬを、５０μＬの５ｍｇ／ｍＬプロテイナーゼＫと９５０μｌの希釈緩衝液（１× ＨＢＳＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡ）とを混合することにより調製した。ＡＤＣ消化の場合、１００ｕｇ／ｍＬのＡＤＣを２０μＬ及びプロテイナーゼＫ作業溶液４０μｌを、１４０μｌの希釈緩衝液と混合した。振とうしながら、試料を３７℃でインキュベートし、４０μＬの一定分量を０、１、４、７及び２４時間後に抜き取った。各一定分量に、クエンチ溶液（０．１％ギ酸；１：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ；１００ｎＭカルブタミド）１６０μｌを加え、放出された低分子を既に開示したＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより検出した。

【1430】

［実施例７７］ 抗ＴＮＦアルファイムノコンジュゲートのインビボ安定性
ステロイドＡＤＣが薬物リンカー喪失を受け易いかをマウスにおいて評価した。ＭＰ−Ａｌａ−Ａｌａ−ステロイドをヒトＩｇＧ１ ｍＡｂ（平均ＤＡＲは４）にコンジュゲートし、ｐＨ９においてインキュベートし、チオスクシンイミド環の開環加水分解を触媒させた。中和後、このステロイドＡＤＣをマウスに注射し、薬物リンカー喪失の速度をＬＣ−ＭＳにより７日間にわたりモニタリングした。

【1431】

これらの実験において、リン酸緩衝生理食塩水中で製剤化したＡＤＣを、１５匹の雄ＤＢＡ／１マウスに５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。３匹のマウスを投与の１時間後、２４時間後、７２時間後、１６８時間後及び２４０時間後に犠牲にした。ＥＤＴＡ全血液を採集し、質量分析法によるインビボでのＤＡＲ分析を行うために血清を調製した。

【1432】

血清試料の事前希釈
全抗体リガンド結合アッセイによって測定したＡＤＣの全抗体濃度に基づいて、血清試料をウマ血清（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１６０５０−１２２）に希釈した。希釈は、結合能の磁気ビーズの上限値に好適な、１０〜３０μｇ／ｍＬの範囲までの最終濃度の推定に基づいた。

【1433】

免疫親和性の親和性精製
タンパク質ＬｏＢｉｎｄ管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）中、予め希釈したＡＤＣ血清試料の各々１００μＬに３５０μＬのウマ血清を加えて、全量を４５０μＬにし、続いて、４μｇのビオチン−抗ヒトＦｃ抗体（２ｍｇ／ｍＬのビオチン抗ヒト溶液を２μＬ）を加えた。オービタルシェーカーにおいて、９００ｒｐｍで振とうすることにより、試料を室温で２時間（ｈｒ）、インキュベートした。各血清試料に関して、ＬｏＢｉｎｄ管において、ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズ（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号８８８１７）の５０μＬスラリーをＰＢＳ緩衝液中の０．１％ Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）と平衡にした。磁気ラックにＬｏＢｉｎｄ管を置くことによってＬｏＢｉｎｄ管の側壁に磁気ビーズを引き寄せた後、Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）をピペットにより取り除いた。抗ヒト捕捉試薬との２時間のインキュベート後の血清試料を、平衡済み磁気ビーズを含有するＬｏＢｉｎｄ管に移送し、オービタルシェーカーにおいて９００ｒｐｍで１時間、室温でインキュベートした。磁気ビーズとのインキュベート後に血清を除去し、磁気ビーズを５００μＬのＰＢＳＴ（３回）によって完全に洗浄し、次いで、ＭｉｌｌｉＱ水中の５％ＭｅＯＨ５００μＬにより洗浄した（３回）。磁気ビーズを５０％ＭｅＯＨ／ＭｉｌｌｉＱ水中の０．５％ギ酸１００μＬと１５分間、インキュベートすることによって、磁気ビーズに結合したＡＤＣを放出させた。

【1434】

精製ＡＤＣの還元
１０μＬの還元試薬（２Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中の１０ｍＭ ＥＤＴＡを用いて、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した粉末から新しく調製した１０ｍＭ ＴＣＥＰ）を１００μＬの試料に添加することにより、放出したＡＤＣを還元し、３７℃において３０分間、インキュベートした。

【1435】

ＬＣ／ＭＳ分析
還元済み試料（１０μＬ）を温度制御された（５℃）ＣＴＣオートサンプラーによって、Ａｇｉｌｅｎｔ６５５０ ＱＴｏｆ ＬＣ／ＭＳシステムに注入した。試料溶出は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ−４、３．５μｍ、３００Å、２．１×５０ｍｍ ｉ．ｄ．ＨＰＬＣカラムで実施した。移動相は、Ａ：水中の０．１％ギ酸、及びＢ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸であり、流速は、０．４５ｍＬ／分とし、カラム室は、４０℃に維持した。

【1436】

ＨＰＬＣグラジエントは、以下の通りとした：

【1437】

【表36】

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【1438】

還元済みＡＤＣの高分解能ＭＳ分析は、ポジティブイオンモードで操作した、Ｄｕａｌ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊｅｔ Ｓｔｒｅａｍエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を装備したＡｇｉｌｅｎｔ６５５０四重極飛行時間型（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で行った。質量分析計は、最大３，２００ｍ／ｚまでのＭＳ範囲の拡張ダイナミックレンジ（２ＧＨｚ）モードで操作した。一次ＥＳＩ源をＬＣ／ＭＳ分析用に使用し、９２２．００９７９８ｍ／ｚにおける較正溶液を注入するために二次ＥＳＩプローブを使用し、リアルタイムＭＳ較正を行った。質量分析計は、一日毎に較正した。理論質量に対する分析対象物の典型的な質量誤差は、毎日の操作で、±５百万分率未満とした。ＭＳデータは、ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌ Ｂｒｏｗｓｅｒ Ｂｕｉｌｄ５．０を使用して処理した。

【1439】

ＭＳスペクトルのデコンボリューション
ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｂｉｏｃｏｎｆｉｒｍソフトウェアパッケージにおける最大エントロピー法を使用して、多重電荷イオン質量スペクトルをデコンボリューション処理し、中性の分子量スペクトルを導いた。デコンボリューション処理したピークの強度を使用して、ＤＡＲを計算した。

【1440】

デコンボリューション処理したＭＳスペクトルからのＤＡＲ値の算出
ＤＡＲ値は、次式に基づいて、デコンボリューション処理したＭＳピーク強度を使用して算出した：
軽鎖（ＬＣ）からのＤＡＲ値：ＬＣ ＤＡＲ＝（２×ＬＣ＾のピーク強度）／（（ＬＣのピーク強度＋ＬＣ＾のピーク強度））
ＬＣ及びＬＣ＾は、それぞれ、薬物リンカーが０及び１を有する軽鎖である。
重鎖（ＨＣ）からのＤＡＲ値：
ＨＣ ＤＡＲ＝２×（ＨＣ＾のピーク強度＋２×ＨＣ＾＾のピーク強度＋３×ＨＣ＾＾＾のピーク強度）／（ＨＣのピーク強度＋ＨＣ＾のピーク強度＋ＨＣ＾＾のピーク強度＋ＨＣ＾＾＾のピーク強度）
ＨＣ、ＨＣ＾、ＨＣ＾＾及びＨＣ＾＾＾は、それぞれ、薬物リンカーが０、１つ、２つ及び３つを有する重鎖である。
合計ＤＡＲ＝ＬＣ ＤＡＲ＋ＨＣ ＤＡＲ

【1441】

結果
これらの結果が図２に示されている。この実施例は、ステロイドＡＤＣからの薬物リンカーの最小限の喪失が、７日間にわたり観察されることを実証している。

【1442】

［実施例７８］ ヒト及びマウス膜貫通ＴＮＦアルファＧＲＥリポーター細胞系の生成
親細胞系を生成するために、完全成長培地（ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミン、１％のピルビン酸ナトリウム及び１％のＭＥＭ ＮＥＡＡ）２ｍＬを含む６ウェルの皿（Ｃｏｓｔａｒ：３５１６）に、ウェルあたり５００，０００個の細胞で、３７°、５％ＣＯ_２で２４時間、Ｋ５６２細胞を播種した。翌日、１．５μｇのｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｅ３１６）、１．５ｕｇのｐＧｌ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］（Ｐｒｏｍｅｇａ：Ｅ６３９Ａ）及び３μｌのＰＬＵＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１０９６４−０２１）を、２４４ｕＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ：３１９８５−０７０）に希釈して、室温で１５分間、インキュベートした。ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］ベクターは、グルココルチコイド受容体及びアンドロゲン受容体のようないくつかの核内受容体の活性化に応答して、ルシフェラーゼリポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐの転写を推進するＭＭＴＶ ＬＴＲ（マウス乳房腫瘍ウイルス長末端反復）を含有する。ｐＧＬ４．７５［ｈＲｌｕｃ／ＣＭＶ］ベクターは、ルシフェラーゼリポーター遺伝子ｈＲｌｕｃ（レニルラ・レニフォルミス（Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓ））をコードし、高発現及び異常転写が低減するよう設計されている。インキュベートの後、希釈済みＤＮＡ溶液を、１：１ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：９４７５６）（１３．２μｌ＋２５６．８μｌ Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ）と予備インキュベートし、室温で２５分間、インキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成させた。インキュベート後、細胞含有ウェルにＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ複合体５００μｌを直接、加えた。３７°、５％ＣＯ_２において、２４時間、Ｋ５６２細胞をトランスフェクトした。インキュベート後、細胞をＰＢＳ ３ｍＬにより洗浄し、２週間、ハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１０６８７−０１０）１２５μｇ／ｍＬを含有する完全成長培地を用いて選択した。「Ｋ５６２ ｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］＿ｐＧＬ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］」細胞が生成した。

【1443】

マウス膜貫通ＴＮＦアルファＧＲＥリポーター細胞系を生成するために、完全成長培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン、１％のピルビン酸ナトリウム及び１％のＭＥＭ ＮＥＡＡ）２ｍＬを含む６ウェルの皿（Ｃｏｓｔａｒ：３５１６）に、ウェルあたり５００，０００個の細胞で、３７°、５％ＣＯ_２、２４時間、親細胞Ｋ５６２ ｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］＿ｐＧＬ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］を播種した。翌日、非タグ付きマウスＴＮＦをコードする３μｇのｍＦＬ＿ＴＮＦａ ＤＮＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ：ＭＣ２０８０４８）及び３μｌのＰＬＵＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１０９６４−０２１）を、２４４ｕＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ：３１９８５−０７０）に希釈して、室温で１５分間、インキュベートした。インキュベートの後、希釈済みＤＮＡ溶液を、１：１ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：９４７５６）（１３．＋２５６．８μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ）と予備インキュベートし、室温で２５分間、インキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成させた。インキュベート後、細胞含有ウェルにＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ複合体５００μｌを直接、加えた。親Ｋ５６２ ｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］＿ｐＧＬ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］細胞を、３７°、５％ＣＯ_２で、２４時間、トランスフェクトした。インキュベート後、細胞をＰＢＳ ３ｍＬにより洗浄し、２週間、ハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１０６８７−０１０）１２５μｇ／ｍＬ及びＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ：１０１３１−０２７）２５０μｇ／ｍＬを含有する完全成長培地を用いて選択した。「Ｋ５６２マウスＦＬ−ＴＮＦａ ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）」細胞が生成した。

【1444】

ヒト膜貫通ＴＮＦアルファＧＲＥリポーター細胞系を生成するために、親細胞Ｋ５６２ ｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］＿ｐＧＬ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］に、プラスミドｈＴＮＦデルタ１−１２ Ｃ−Ｍｙｃ ｐｃＤＮＡ３．１（−）プラスミド構築物をトランスフェクトした。このプラスミドは、ｔａｃｅ抵抗性膜貫通ＴＮＦ（すなわち、アミノ酸７７〜８８のない配列番号１）をコードするｐｃＤＮＡ３．１（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ｖ７９０２０）である。（ｔａｃｅ抵抗性膜貫通ＴＮＦについて議論したＰｅｒｅｚ Ｃら、Ｃｅｌｌ ６３巻（２号）：２５１〜８頁（１９９０年）を参照されたい）。次に、これらの細胞系を、この後の実施例に記載されているＴＮＦアルファリポーターアッセイにおいて使用した。

【1445】

［実施例７９］ ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイにおける抗ＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの活性
Ｋ５６２親ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）細胞、及びＫ５６２ ｍＦＬ−ＴＮＦ−ａ又はｈＴＮＦデルタ１−１２ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）細胞を、９６ウェルの組織培養物により処理した白色プレート（Ｃｏｓｔａｒ：３９１７）に、アッセイ培地（ＲＰＭＩ、１％ ＣＳＦＢＳ、１％ Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム及び１％ ＭＥＡＡ）５０μＬ中、ウェルあたり５０，０００個の細胞でプレート培養した。この細胞を、アッセイ用培地、ステロイド化合物又は培地単独中で、３×連続希釈マウス又はヒト抗ＴＮＦ−ａ抗体薬物コンジュゲート２５μＬにより処理し、３７°、５％ＣＯ_２で４８時間、インキュベートした。４８時間のインキュベート後、細胞をＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｅ２９２０）７５μＬにより１０分間、処理し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、発光量を分析した。データは、４パラメータの曲線当てはめを使用して解析し、ＥＣ５０値を生成した。％最大活性化をデキサタサゾン１００ｎＭに正規化し、これを最大活性化と見なした。マウスＴＮＦアルファ細胞系を使用した結果が、以下の表１２に示されており、ヒトＴＮＦアルファ細胞系を使用した結果が、以下の表１３に示されている。以下の表１２において、Ａは、８Ｃ１１を指す。以下の表１３において、Ａは、アダリムバブ（配列番号６６及び７３）を指す。パーセント（％）モノマーは、既に開示したＳＥＣによって決定した（ＡＤＣ分析手順を参照されたい）。

【1446】

【表37】

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【1447】

【表38】

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【1448】

［実施例８０］ ＧＲＥ膜貫通ＴＮＦアルファリポーターアッセイにおける、様々な抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの活性
抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの調製
タンパク質はすべて、実施例３６における一般的なシステインコンジュゲートのプロトコルにおいて強調した条件を使用して、化合物番号９９にコンジュゲートした。以下の表１４に示されている場合、システインの付加（下線）を抗ＴＮＦ配列に操作して、コンジュゲートした。

【1449】

【表39】

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【1450】

ＧＲＥリポーターアッセイにおける抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの活性
抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲート（抗ヒトＴＮＦアルファＡＤＣ又は抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣとも呼ばれる）を、実施例７９に記載されている条件下での、Ｋ５６２親ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／ｈｙｄｇｒｏ］）及びＫ５６２ ｈＴＮＦデルタ１−１２ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／ｈｙｄｇｒｏ］）細胞系における活性を試験した。表１５に示されている結果は、試験した抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣのすべてが、親細胞系に対するその活性とは無関係の、強力な抗原依存活性があることを実証していることを示している。

【1451】

【表40】

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【1452】

抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートのヒトＴＮＦアルファへの結合
組換え可溶性ＴＮＦα三量体への抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの結合速度は、抗ヒトＦｃ／抗ヒトＦ（ａｂ’）_２捕捉（アフィボディ及びオゾラリズマブＡＤＣを除く、すべてのＡＤＣの場合に使用）又は直接的なＮＨＳ／ＥＤＣ媒介性アミンカップリング手法（オゾラリズマブＡＤＣに限り使用した）のどちらかを使用して、２５℃において、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で行った、表面プラズモン共鳴をベースとする測定により決定した。約１００００ＲＵのヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃポリクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、カタログ番号３１１２５）又はヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）_２ポリクローナル抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．カタログ番号１０９−００６−００６）を、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中で５μｇ／ｍＬに希釈し、製造業者の指示書及び手順に従って、標準アミンカップリングキットを使用する、ＣＭ５バイオセンサーチップに固定化した。バイオセンサー表面上の未反応部分は、１Ｍエタノールアミンによりブロッキングした。直接的なアミンカップリング手法の場合、約７５０ＲＵのオゾラリズマブステロイドコンジュゲートをＣＭ５チップに直接、固定化した。チップ調製及び結合速度の測定は、アッセイ用緩衝液ＨＢＳ−ＥＰ＋（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）において行った。捕捉フォーマットにおける結合速度測定の場合、各アッセイ周期は、以下の工程：１）０．５μｇ／ｍＬの濃度及び５μＬ／分の流速で６０秒間の、試験表面における試験ＡＤＣの捕捉、２）５０μｌ／分で３００秒間、参照表面及び試験表面の両方に分析対象物の注射（ヒトＴＮＦα又は緩衝液のみ）、この後の、５０μｌ／分で６００秒間の解離のモニタリング、３）参照表面及び試験表面の両方への、１０ｍＭグリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．５）又は１００ｍＭ ＨＣｌ（直接、結合したＡＤＣの場合）の注射による捕捉表面の再生成からなった。直接アミンカップリングフォーマットにおける結合速度測定の場合、工程２）及び３）だけを行った。アッセイの間、測定はすべて、ブランク表面単独（すなわち、捕捉されなかった試験抗体又は固定化ナノボディ）に対して参照し、緩衝液のみの注射を二重参照に使用した。ＴＮＦαの注射は、それぞれ、２倍希釈シリーズにおいて、５０ｎＭ〜０．３９ｎＭの濃度の範囲とした。データを処理し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェアを使用して、１：１結合モデルに全体を当てはめ、結合速度論的速度定数ｋ_ａ（Ｍ^−１ｓ^−１）及びｋ_ｄ（ｓ^−１）、並びに平衡解離定数Ｋ_Ｄ（Ｍ）を決定した。２つの独立した実験を行った。表１６において報告されている値は、これらの実験の平均値である。

【1453】

【表41】

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【1454】

［実施例８１］ リポ多糖により刺激されるヒトＰＢＭＣサイトカイン放出アッセイにおける、抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの活性
一次ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カタログ番号２１４−００−１０）から購入し、ＰＢＳ５０ｍＬで洗浄し、５％ＤＭＳＯを含むＦＢＳ中に再懸濁して、一定分量を採り、使用するまで液体窒素中に冷凍保存した。ＰＢＭＣを解凍し、２％ ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補給したＲＰＭＩに再懸濁し、細胞アッセイ用プレート（Ｃｏｓｔａｒ番号３７９９）にプレート培養した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２において４時間、様々な濃度の抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣと共にインキュベートした。次に、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳにより細胞を一晩、刺激させた。翌日、プレートを１０００ｒｐｍで５分間、回転させて、上澄み培地１００μＬを、追加の９６ウェルプレートに直接、移送し、ＩＬ−６（ＭＳＤ、番号Ｋ１５１ＡＫＢ）及びＩＬ−１ベータ（ＭＳＤ、番号Ｋ１５１ＡＧＢ）濃度を分析した。用量応答データを、非線形回帰を使用するシグモイド型曲線に当てはめて、ＧｒａｐｈＰａｄ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を活用して、ＩＣ５０値を計算した。表１７に示されている結果は、抗ｈＴＮＦアルファステロイドＡＤＣは、活性化一次免疫細胞に由来する、炎症誘発性サイトカインＩＬ−６及びＩＬ−１ベータの放出の阻害に強力な活性を有することを実証している。

【1455】

【表42】

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【1456】

［実施例８２］ Ｌ９２９細胞でのＴＮＦａ誘発性細胞毒性アッセイにおける抗ＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの活性
Ｌ９２９は、アクチノマイシンＤによる事前処理によって感作されるマウスの異数線維肉腫細胞系である。ＴＮＦａによる処理によって、アポトーシス、及びその後の細胞死が始まる。対数期のＬ９２９細胞は、トリプシンを０．０５％使用して採取し、Ｄ−ＰＢＳにより２回洗浄して、ＣＥＤＥＸによって計数した。４μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤを含有するアッセイ培地において、細胞を１Ｅ６個の細胞／ｍＬで再懸濁し、５０μＬをすべてのウェルに加えた。抗マウスＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（化合物７１にコンジュゲートした抗マウスＴＮＦアルファ８Ｃ１１；抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣとも称する）及び抗マウスＴＮＦ ｍＡｂ（８Ｃ１１）を、アッセイ培地に４×濃度まで希釈し、１：３の連続希釈を行った。マウスＴＮＦαは、６００ｐｇ／ｍＬの４×濃度まで希釈した。抗ｍＴＮＦステロイドＡＤＣ及び抗ｍＴＮＦ ｍＡｂ（１２５μＬ）を、１：２の希釈スキームでｍＴＮＦα（１２５μＬ）に加え、室温で１時間、穏やかに振とうしながらインキュベートした。抗体／ｍＴＮＦα（又はＡＤＣ／ｍＴＮＦα）混合物を、三連で５０μＬ／ウェルでウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ_２において、２０時間、プレートをインキュベートした。生存率を定量するため、ＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１１６４４８０７００１）１０μＬをウェルに加えた。プレートを３．５時間、アッセイ条件下でインキュベートし、５００×ｇで遠心分離し、７５μＬの上澄み液をＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ番号３３６９）に移送した。Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ１９０ ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用して、ＯＤ４２０〜６００ｎｍにおいてプレートを読み取った。データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に適合させたシグモイド型用量応答（可変傾き）を使用してＩＣ_５０値を算出した。

【1457】

抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣは、非コンジュゲート化抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（ＩＣ_５０ １．５ｎＭ）に対して、同等の中和効力（ＩＣ_５０ １．９ｎＭ）を有した。

【1458】

上記の条件下で、中和活性に関して抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートを試験した。この結果が表１８に示されており、試験した抗ヒトＴＮＦアルファイムノコンジュゲートは、ヒトＴＮＦアルファを強力に中和することを実証することを示している。

【1459】

【表43】

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【1460】

［実施例８３］ マウスＦｃガンマ受容体への抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの結合
ＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）をベースとするＢｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（化合物７１にコンジュゲートされている抗ｍＴＮＦ ８Ｃ１１）及び抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂの組換えマウスＦｃｇＲ（すべてＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）への結合を評価した。ＦｃｇＲを、フローセルの表面で、２つ、３つ及び／又は４つのＣＭ５タイプのＳ Ｂｉａｃｏｒｅチップに直接固定化し、約１０００〜２０００ＲＵ（レゾナンス単位）となる密度にした。各Ｂｉａｃｏｒｅチップのフローセルの１つのブランク修飾表面を参照表面として使用した。各実験は、会合期及び解離期からなった。会合期は、５０ｕｌ／分の流速、並びにＦｃｇＲＩＩＢとＦｃｇＲＩＩＩの場合、４０００、２０００、１０００、５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５及び０ｎＭの濃度、及び受容体ＩとＩＶの場合、１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１３、１．５６及び０ｎＭで、すべてのフローセルにわたる親ｍＡｂ及びＡＤＣを滴定することからなった。解離期は、５０ｕｌ／分の流速において、ランニング緩衝液（ＨＢＳ−ＥＰ＋、ｐＨ７．４、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の連続フローからなった。会合期及び解離期は、それぞれ５分間（受容体Ｉ及びＩＶ）又は１分間（受容体ＩＩ及びＩＩＩ）、モニタリングした。各結合サイクルの後に、１００ｕｌ／分の流速において、１００ｍＭ ＨＣｌを５秒のパルスによりチップ表面を再生成した。Ｂｉａｃｏｒｅ評価ソフトウェアを使用して、未処理データを１：１（ＦｃｇＲＩ及びＩＶ）、又は定常状態（受容体ＩＩＢ及びＩＩＩ）結合モデルに当てはめた。結果が表１９に示されている。ｋ_ａは、会合速度定数（１／Ｍｓ）であり、ｋ_ｄは、解離速度定数（１／ｓ）であり、Ｋ_Ｄは、平衡解離定数（Ｍ）である。

【1461】

【表44】

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【1462】

［実施例８４］ 接触過敏症モデルにおける、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの活性
抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣを、感作剤（フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ））の適用による、遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答（Ｔ細胞主導）を使用する、急性接触過敏症モデル、すなわち急性皮膚炎の誘発において評価した。抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの効力は、耳の腫れを軽減する能力により測定した。ステロイドバイオマーカーであるコルチコステロン及びプロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）を、それぞれ、視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）軸及び骨代謝回転に及ぼす、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ処理の推定上の影響を評価するための読取り体として含ませた。

【1463】

耳の腫れ
０日目に、マウスを全身麻酔下に置き、腹部の毛髪を剃った。マイクロピペッターを使用して、マウスを、腹部にＦＩＴＣ溶液（１：１のアセトン：ＤＢＰ中の１．５％溶液）４００ｕＬを経皮施用することにより感作させた。６日後、ＦＩＴＣを耳にチャレンジする１時間前に、マウスに、ビヒクル又は治療剤を投与した。耳へのチャレンジに関すると、マウスを全身麻酔下に置き、２０μｌのＦＩＴＣを右耳に適用してチャレンジした。チャレンジして２４時間後、マウスを全身麻酔下に置き、マウスの耳の厚さをノギスにより測定する。チャレンジした耳とチャレンジしていない耳との間の差異を算出した。耳にチャレンジして７２時間後、マウスに１ｍｐｋ ＩＰでＡＣＴＨを注射し、ＡＣＴＨ後の３０分時点に、端部から出血させた。血漿を採集して、Ｐ１ＮＰ、コルチコステロン、遊離ステロイド及び大型分子のレベルを分析した。

【1464】

放出された遊離ステロイド及び内因性コルチコステロンの定量
ステロイドの較正曲線は、最終濃度０．０３ｎＭ〜０．１μＭの８つの異なる濃度レベルのマウス血漿中で調製した。最終コルチコステロン濃度が０．３ｎＭ〜１μＭの範囲のコルチコステロン較正曲線を、ＰＢＳ緩衝液中の７０ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン溶液中で調製した。０．１％ギ酸を含む１６０μＬのＭｅＣＮの溶液を、４０μＬの検討用血漿試料又は較正用標準品に加えた。上澄み液を蒸留水により希釈し、３０μＬの最終試料溶液をＬＣ／ＭＳ分析のために注入した。

【1465】

放出された遊離ステロイド及びコルチコステロンの定量は、ポジティブモードで操作したエレクトロスプレーイオン化源をインターフェース接続したＳｈｉｍａｄｚｕ ＡＣ２０ ＨＰＬＣシステムに接続したＡＢ Ｓｃｉｅｘ５５００トリプル四重極質量分析計で行った。Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、３．５μｍのカラムをクロマトグラフィー分離に使用した。移動相Ａは、Ｍｉｌｌｉ Ｑ ＨＰＬＣ水中の０．１％ギ酸であり、移動相Ｂは、ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸とした。移動相Ｂ２％から移動相Ｂ９８％までの直線グラジエントを０．６〜１．２分に適用した。全稼働時間は、０．８ｍＬ／分の流速で２．６分とした。質量分析計は、７００℃の源温度でポジティブＭＲＭモードで操作した。

【1466】

血漿Ｐ１ＮＰの定量
血漿Ｐ１ＮＰの定量は、タンパク質トリプシン消化に基づくＬＣ／ＭＳプラットフォームで行った。血漿試料を一部、沈殿させて、ＭｅＣＮ／０．１Ｍ炭酸水素アンモニウム／ＤＴＴ混合物を添加することにより、完全に還元した。上澄み液を採集し、ヨード酢酸を添加することによりアルキル化した。このアルキル化タンパク質はトリプシンにより消化され、得られたトリプシンペプチドをＬＣ／ＭＳによって分析した。較正曲線は、ウマ血清にスパイクした合成トリプシンペプチドを使用することにより生成した（非干渉性代替マトリックス）。消化効率とＬＣ／ＭＳ注入の両方を正規化するために、安定な同位体を標識した隣接ペプチド（トリプシンペプチドの両末端上の３〜６のアミノ酸伸長）を、ＭｅＣＮ／ＤＴＴタンパク質沈殿混合物に加える内部標準として使用した。

【1467】

Ｃｏｌｕｍｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｅｎｔａ、ＢＢ−Ｃ１８、２．１×１５０ｍｍ、５μｍのカラムをクロマトグラフィー分離に使用した。移動相Ａは、Ｍｉｌｌｉ Ｑ ＨＰＬＣ水中の０．１％ギ酸であり、移動相Ｂは、ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸とした。移動相Ｂ２％から移動相Ｂ６５％までの直線グラジエントを０．６〜３分に適用した。全稼働時間は、０．４５ｍＬ／分の流速で８分とした。７００℃の源温度において、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４０００Ｑｔｒａｐ質量分析計をポジティブＭＲＭモードで使用し、Ｐ１ＮＰペプチドを定量した。

【1468】

血漿中の全ＡＤＣの定量
全抗体（ＡＤＣ及び主鎖ｍＡｂ）の濃度は、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォームを使用するリガンド結合アッセイによって測定した。ビオチン標識マウスＴＮＦを抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣに対する捕捉用試薬として使用し、スルホタグコンジュゲートしたヤギ抗マウス検出抗体を検出に使用した。較正曲線は、マッチングマトリックスにおいて、ＡＤＣ分子の連続希釈により生成し、ＱＣ試料を使用してアッセイの適格性を確認した。

【1469】

結果
これらの結果が、以下の表２０に示されている。

【1470】

【表45】

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【1471】

これらの結果は、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣは、コルチコステロン及びＰ１ＮＰに対して望ましくない作用をもたらさないと同時に、低分子ステロイド治療と等価な応答効果を得ることができることを実証している。

【1472】

ステロイドペイロードの抗ＴＮＦ ｍＡｂへのコンジュゲートが、効力の増強に必要かどうかに取り組むために、さらなる接触過敏症（ＣＨＳ）の検討を行った。上記のプロトコルに従い、ビヒクル、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（１０ｍｐｋ）、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（１０ｍｐｋ）（化合物番号１３９）、又は共投与される抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（単回ｉ．ｐ．注射で同時送達させる）とＡＤＣ化学量論に一致する当量の低分子ステロイドとの混合物のいずれかをマウスに、１回、ｉ．ｐ．投与した。ＤＡＲ４を有する抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの用量を１０ｍｐｋとした場合、これは、低分子ステロイド（化合物番号４２）４μｇと算出された。図９に示されている結果は、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ治療は、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂと低分子ステロイドとの組合せ、又は抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ単独と比較した場合、耳の炎症を軽減する効力がかなり向上したことを実証している。

【1473】

［実施例８５］ コラーゲン誘発性関節炎における抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの活性
関節炎のコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（化合物番号１３７）が疾患に影響を及ぼす能力を評価した。

【1474】

これらの実験において、雄ＤＢＡ／１Ｊマウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から得た。６〜１２週齢のマウスを使用した。すべての動物を、１２時間の明／暗サイクル下、一定温度及び湿度に維持して、ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗ（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ５０１０ ＰｈａｒｍａＳｅｒｖ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を与え、水は自由摂取させた。ＡｂｂＶｉｅは、ＡＡＡＬＡＣ（実験動物ケア評価認証協会）により適格認定を受けており、手順はすべて、動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ：ＩＡＣＵＣ）により承認を受け、選任獣医により監視を受けた。体重及び状態をモニタリングし、動物は、＞２０％の体重減を示すと安楽死させた。

【1475】

雄のＤＢＡ／Ｊマウスに、０．１Ｎ酢酸に溶解した１００μｇのＩＩ型ウシコラーゲン（ＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び２００μｇの熱不活性化済みマイコバクテリウム・チューベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒａ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ、Ｄｉｆｃｏ、Ｌａｕｒｅｎｃｅ、ＫＳ）を含有するエマルション１００μＬを、尾部の下側の皮内（ｉ．ｄ．）に免疫付与した。コラーゲンによる免疫付与後の２１日間、マウスにＰＢＳ中の１ｍｇのＺｙｍｏｓａｎ Ａ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をＩＰで追加免疫した。追加免疫後、関節炎について、１週間に３〜５回、マウスをモニタリングした。Ｄｙｅｒスプリングノギス（Ｄｙｅｒ３１０−１１５）を使用して、脚部の腫れについて後脚を評価した。

【1476】

マウスは、疾患の最初の臨床徴候時の２４日目〜２８日目の間に登録し、等価な関節炎の重症度の群に区分した。早期治療処置は、登録時に開始した。

【1477】

０．５％ＨＰＭＣ／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０ビヒクル［ｖ／］中のステロイド（化合物番号３）（１０ｍｐｋ）を経口（ｐ．ｏ．）により、又は０．９％生理食塩水中の抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（１０ｍｐｋ）（８Ｃ１１）若しくは抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（１０ｍｐｋ）（化合物番号１３７）を腹腔内（ｉ．ｐ．）に１回、動物に投与した。投与の２４及び７２時間後に、尾部に傷を付けることによる抗体曝露のために血液を採集した。組織病理用に、最後のエンドポイントに脚部を採集した。完全血球算定するために、心穿刺によって最後のエンドポイントに血液を採集した（Ｓｙｓｍｅｘ ＸＴ−２０００ｉＶ）。統計的有意性は、ＡＮＯＶＡによって決定した。

【1478】

結果が図３に示されており、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣにより、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ又は低分子ステロイド単独と比べると、約６週間、脚部の腫れの改善により、作用期間の延長を示し得ることが実証される。

【1479】

抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣのＴＮＦ標的機能性に取り組むよう設計した個別の検討において、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（１０ｍｐｋ）若しくは抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（１０ｍｐｋ）（化合物番号１４５）、又はマウスに発現されない抗原である、鶏卵タンパク質オボアルブミンを認識するアイソタイプステロイドＡＤＣ（１０ｍｐｋ）（化合物番号２２４）：

【1480】

【化405】

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【1481】

を動物に１回、ｉ．ｐ．投与した。ＡＤＣはどちらも、当量の薬物搭載量を有した。低分子ステロイド（３ｍｐｋ）は、１日１回（ｑ．ｄ）、経口投与した。結果が図１０に示されており、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣが、２１日間の期間にわたり毎日、投与した低分子ステロイドと等価な効力を有することを実証している。単回用量の非標的化アイソタイプステロイドＡＤＣは、同一時間枠にわたり、抗ｍＴＮＦ ｍＡｂ単独と類似する、部分的な効力しか有していなかった。百分率は、ビヒクルと比べた、％阻害を意味する。この検討（図１１）の過程全体での動物の体重の評価により、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ群を除く、すべての処理群において、重量が喪失することが明らかになった。対照的に、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣにより処理されたマウスは、２１日間の検討全体にわたり、正常な重量増加を示した。

【1482】

［実施例８６］ コラーゲン誘発性関節炎における様々な抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの活性
様々なステロイドペイロード又は薬物：抗体比（ＤＡＲ）を有するいくつかの抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの効力を、関節炎のマウスモデルにおいて試験した。実施例８５において概説した手順に従って検討を行った。これらの結果が以下の表２１に示されている。

【1483】

【表46】

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【1484】

［実施例８７］ コラーゲン抗体誘発性関節炎のヒトＴＮＦトランスジェニックＴｇ１２７８ＴＮＦノックアウトマウスモデルにおける抗ｈＴＮＦアルファイムノコンジュゲートの活性
抗ヒトＴＮＦアルファＡＤＣの効力を、関節炎のヒトＴＮＦａトランスジェニックマウスモデルにおいて評価した。

【1485】

コラーゲン抗体誘発性関節炎（ＣＡＩＡ）モデル（Ｍｏｏｒｅ，ＡＲ Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １２巻：２８５頁（２０１４年））は、既に記載した（Ｍｏｏｒｅ Ａら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １２巻（１号）：２８５頁（２０１４年））、ヒトＴＮＦトランスジェニックＴｇ１２７８ＴＮＦノックアウトマウスを使用して行った。８ｍｇの、コラーゲンＩＩ型（ＡｒｔｈｒｉｔｏＭａｂ（商標））の様々なエピトープを標的とするモノクローナル抗体のカクテルを、０日目にマウスの腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。３日目に、マウスに１０μｇのＬＰＳをｉ．ｐ．注射し、疾患病理を亢進させた。検討の３日目に開始して１４日目まで、毎日、動物に関節炎スコアに関する評価を行った。１群あたり８匹の雄マウスを使用し、試験品又はＰＢＳビヒクルを２週間、１週間に２回、ｉ．ｐ．投与した。

【1486】

これらの結果が図４に示されており、抗ヒトＴＮＦアルファＡＤＣにより、抗ヒトＴＮＦアルファｍＡｂ（アダリムバブ）と比べて、疾患スコアをかなり低下させることができることが実証される。

【1487】

［実施例８８］ 炎症ピークに及ぼす抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの活性
マウスＣＩＡ実験を行い、炎症ピークを有する動物に対する抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣの効力を確立した。後期での治療投与の場合、疾患の最初の臨床徴候時にマウスを検討に登録し、登録して６日後に投与した。１群の動物を疾患の７日目に犠牲にし、他の群のすべてに投与した時点に、マイクロコンピュータ断層撮影法（μＣＴ）及び組織学分析による関節炎の変化に対するベースラインを得た。６日目に、ビヒクル（０．９％生理食塩水）、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ（１０ｍｐｋ）（８Ｃ１１）又は抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（１０ｍｐｋ）（化合物番号１４５）のいずれかを、すべての動物に１回、投与し、２１日目に犠牲にした。関節炎の後脚を採集し、μＣＴ分析を行った。次に、組織学評価用に、同じ脚を使用した。実験の終了時に、心穿刺により全血液を採集して、完全血球算定（ＣＢＣ）を評価した。

【1488】

マイクロコンピュータ断層撮影法（μＣＴ）
脛骨／腓骨を傷つけないで後脚を切り取り、１０％ホルマリンに固定した。等方性ボクセル及び３００ミリ秒の積分時間を使用して、高分解能設定（２０４８×２０４８ピクセル再構築において１０００投影／１８０°）における、５５ｋＶｐ、１４５μＡで、μＣＴ（Ｓｃａｎｃｏ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＧ、Ｍｉｃｒｏ−ＣＴ４０）により脚をスキャンした。脛距関節から目的の領域周辺に、手作業で円筒形等高線を描き、１００枚のスライス（１．８ｍｍ）に足首まで広げた。評価は、上限閾値１０００及び下限閾値３２０で、０．８シグマガウスを利用するＳｃａｎｃｏソフトウェアにより行った。

【1489】

組織学評価
処理マウス由来の後脚は、１０％の中性の緩衝化ホルマリン中に浸漬して固定し、４８時間、カルライト（Ｃａｌｒｉｔｅ）溶液中、ある程度、脱灰し、側部及び脚の付け根の内側縁部をトリミングした。次に、脚を約４８時間、カルライトに戻して入れ、脱灰を完了させた。試料を決まった手順で処理し、パラフィンに、矢状面に埋包し、５ミクロンで区分し、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色した。０〜４のスケール：０＝ゼロパーセント、１＝軽度、２＝中度、３＝顕著、４＝重症を使用して、炎症／パンヌス形成、好中球浸潤、骨浸食及び軟骨損傷の存在について、顕微鏡によりスライドを評価した。

【1490】

図１２に示されている結果は、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣにより、確立した疾患を逆戻りさせることができ、ベースライン付近まで脚部の腫れが軽減され得ることを実証している。対照的に、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂは、炎症に対して最小限の効果をもたらした。

【1491】

μＣＴによって測定される足根骨の量減少に及ぼす処理の影響が、図１３に示されている。これらの結果は、炎症のピーク時に投与した単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣは、抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂ単独と比較して、疾患媒介性関節骨浸食をかなり阻害することができることを実証している。

【1492】

処理ＣＩＡマウスの関節の組織学評価の結果が、図１４〜１７に示されている。これらは、疾患のピーク時に投与した単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣにより、年齢の一致したビヒクル対照に比べて、２１日目までに、炎症、パンヌス形成、骨浸食及び軟骨損傷がかなり低減し（ｐ＜０．００１）、疾患のレベルが、ベースラインにおける対照において観察されたレベルに等価であることを実証している（ビヒクルｄ６）。評価した６つの脚のうちの２において、６日目のベースライン時（処理前）及びビヒクル処理マウスの２１日目に、マウスにおいて１００％の出現があったことと比べて、２１日目の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ処理動物において、足根骨／指関節に検出可能な疾患はなかった。

【1493】

対照的に、疾患のピーク時の単回用量の抗ｍＴＮＦアルファｍＡｂは、ｄ２１において、年齢の一致したビヒクル対照と比べて、炎症、骨浸食、パンヌス形成又は軟骨破壊を阻害しなかった。疾患のレベルは、ベースライン対照よりも重症であり、炎症の改善に対する穏やかな傾向が観察された。

【1494】

全血液を分析して、処理による末梢血液細胞サブセットの変化を評価した。図１８〜２３に示されている結果は、疾患動物において観察された、いくつかの末梢血液細胞集団の増加は、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣを用いることにより解決され得ることを実証している。総合的な白血球、好中球及び単球の統計的有意性の低下が、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ処理の場合に観察された。

【1495】

［実施例８９］ 抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ及び抗ＣＤ１６３ ＡＤＣの比較
炎症性疾患の治療における、抗ＴＮＦイムノコンジュゲートの治療的効力の向上を実証するため、本発明者らは、この活性を、標的とする抗炎症機能を有することが文献に記載されている、グルココルチコイドイムノコンジュゲート手法である、ヘモグロビンスカベンジャー受容体ＣＤ１６３を標的とするＡＤＣと比較した（Ｇｒａｖｅｒｓｅｎ ＮＪＨらによる、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１１０３９５１０Ａ２；Ｇｒａｖｅｒｓｅｎ ＪＨら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０巻（８号）：１５５０〜８頁（２０１２年））。

【1496】

マウスＣＤ１６３ＧＲＥリポーター細胞系の生成
親細胞系は、実施例７８に記載されているものと同様であるが、Ｋ５６２細胞の代わりにＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて生成した。次に、得られた親細胞系ＣＨＯ ｐＧＬ４．３６［Ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］＿ＰＧＬ４．７５［ｈＲＬｕｃ／ＣＭＶ］に、実施例７８に記載されている条件下、マウスＣＤ１６３（Ｏｒｉｇｅｎｅカタログ番号ＭＲ２１６７９８）をコードするプラスミドをトランスフェクトした。得られた細胞系ＣＨＯ ｍＣＤ１６３ ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）を使用して、抗ｍＴＮＦアルファと抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲート（抗ｍＣＤ１６３イムノコンジュゲート又は抗ｍＣＤ１６３ステロイドＡＤＣとも称される）の両方のインビトロ活性を試験した。

【1497】

抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲートの調製
キメララット抗マウスＣＤ１６３ ｍＩｇＧ２ａ／ｋ抗体は、記載されているクローン３Ｅ１０Ｂ１０に対するＶＨ配列及びＶＬ配列から生成した（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１１／０３９５１０Ａ２からの配列番号８７／８８）。この抗体は、実施例３６における一般的なシステインコンジュゲートのプロトコルにおいて強調した条件を使用して、化合物番号９９にコンジュゲートし、薬物：抗体比（ＤＡＲ）４を得た。

【1498】

マウスＣＤ１６３ ＧＲＥリポーターアッセイにおける抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲート（ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕａｔｅ）の活性
抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲートは、実施例７９に記載されている条件における、ＣＨＯ ｍＣＤ１６３ ＧＲＥ（ｐＧＬ４．３６［ｌｕｃ２Ｐ／ＭＭＴＶ／Ｈｙｇｒｏ］）細胞系に対する活性を試験した。抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（化合物番号１４５）をネガティブ対照として含ませた。表２２における結果は、抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲート（化合物番号２２３）：

【1499】

【化406】

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は、マウスＣＤ１６３ ＧＲＥ細胞系に対して、抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣとは無関係の、抗原依存活性を示すことを実証している。

【1500】

【表47】

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【1501】

マウスコラーゲン誘発性関節炎における抗マウスＣＤ１６３イムノコンジュゲートの活性
抗マウスＣＤ１６３ステロイドイムノコンジュゲートが、脚部の腫れに影響を及ぼす能力を、ＲＡのコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて評価した。抗ｍＣＤ１６３ステロイドＡＤＣと同じ薬物リンカー及びＤＡＲを有する対照の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣ（化合物１３９）も同一の検討において評価し、両方のＡＤＣに対する親ｍＡｂも処理群として含ませた。実施例８５において概説した手順に従って実験を行った。これらの結果が図２４に示されており、抗ｍＣＤ１６３ステロイドＡＤＣは、最初に、単回用量の処理後の最初の数日に脚部の腫れを軽減するが、この効果は一過性となることを示している。比較において、検討期間を通して、炎症を完全に抑制するために、単回用量の抗ｍＴＮＦアルファステロイドＡＤＣが十分である。

【1502】

概要及び要約の項目ではなく、発明を実施するための形態の項目は、特許請求の範囲を解釈するために使用することが意図されていることを理解すべきである。概要及び要約の項目は、すべてではないが、１つ以上の本発明者により企図される本開示の例示的な実施形態を示し、こうして、本開示及び添付の特許請求の範囲を限定することを決して意図するものではい。

【1503】

本開示は、特定の機能の実施及びこの関係を例示する、機能的基礎的構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）を活用して上記に記載されている。これらの機能的基礎的構成要素の境界は、本説明の便宜上、本明細書において任意に定義されている。特定の機能及びこの関係が適切に行われる限り、代替的な境界が規定され得る。

【1504】

具体的な実施形態の上述の説明は、本開示の一般的性質を十分に明らかにしているので、当分野の範囲内の知識を適用することにより、本開示の一般的な概念から逸脱することなく、過度の実験を伴わずに、このような具体的な実施形態を様々な用途のために容易に修正及び／又は適合することができる。したがって、このような適合及び修正は、本明細書において提示されている教示及び指針に基づいて、開示されている実施形態の意味及びこの均等物の範囲内に意図されている。本明細書における表現又は専門用語は、説明を目的とするものであって、限定を目的とするものではなく、こうして、本明細書の専門用語又は表現は、教示及び指針に照らし合わせて、当業者により解釈されるものとすることを理解されたい。

【1505】

本開示の広がり及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではないが、以下の特許請求の範囲及びこれらの均等物によってのみ定義されるべきである。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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【図24】

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【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]