特許 6843932 サンプルインジェクタ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6843932

(24)【登録日】2021年2月26日

(45)【発行日】2021年3月17日

(54)【発明の名称】サンプルインジェクタ

(51)【国際特許分類】

   G01N 30/16 20060101AFI20210308BHJP

   G01N 27/62 20210101ALI20210308BHJP

   G01N 30/26 20060101ALI20210308BHJP

   G01N 30/32 20060101ALI20210308BHJP

   G01N 30/72 20060101ALI20210308BHJP

【ＦＩ】

   G01N30/16 L

   G01N27/62 X

   G01N30/26 M

   G01N30/32 C

   G01N30/72 C

【請求項の数】23

【外国語出願】

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2019-153383(P2019-153383)

(22)【出願日】2019年8月26日

(65)【公開番号】特開2020-38205(P2020-38205A)

(43)【公開日】2020年3月12日

【審査請求日】2019年11月7日

(31)【優先権主張番号】18190878.1

(32)【優先日】2018年8月27日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】501205108

【氏名又は名称】エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】エイドリアン ジーバース−エングラー

【審査官】 倉持 俊輔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５４３０６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０８９９５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１７／１０３１８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６２−０５０６５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０３８８５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０１５３６２２８（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特許第５５０５２４９（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３０／０４，３０／１６，３０／２０−３０／２６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

サンプル入力ポート（１１）、吸引／吐出ポンプポート（１２）、分析サンプルループ入力ポート（１３）および分析サンプルループ出力ポート（１４）、ならびに、ＬＣポンプポート（１５）およびＬＣカラムポート（１６）を備えるＬＣ切換バルブ（１０）と、
緩衝サンプルループ（３０）を介して前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に流体接続された吸引ポンプ（２０）であって、前記吸引／吐出ポンプポート（１２）が前記サンプル入力ポート（１１）に接続された場合にサンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）へと吸引するための吸引ポンプ（２０）と、
前記分析サンプルループ入力ポート（１３）と前記分析サンプルループ出力ポート（１４）との間で前記ＬＣ切換バルブ（１０）に接続された分析サンプルループ（４０）であって、前記分析サンプルループ入力ポート（１３）が前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続された場合に、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の少なくとも一部を受け取るための分析サンプルループ（４０）と、
前記ＬＣカラムポート（１６）に流体接続されたＬＣカラム（５０）と、
前記ＬＣポンプポート（１５）に流体連結されたＬＣポンプ（６０）であって、前記ＬＣポンプポート（１５）が前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に流体接続され、前記ＬＣカラムポート（１６）が前記分析サンプルループ入力ポート（１３）に流体接続された場合に、前記分析サンプルループ（４０）に受け取られた前記サンプル（１）を、前記ＬＣカラム（５０）へと注入するための、ＬＣポンプ（６０）と
を備え、
前記吸引ポンプ（２０）は、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）から、計量された容量の前記サンプル（１）を前記分析サンプルループ（４０）に吐出する計量ポンプ（２０）でもある、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項2】

前記サンプル入力ポート（１１）が廃棄ポートでもある、請求項１に記載のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項3】

前記分析サンプルループ入力ポート（１３）が前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続された場合に、前記分析サンプルループ出力ポート（１４）が前記サンプル入力ポート（１１）に接続される、請求項１または２に記載のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項4】

前記緩衝サンプルループ（３０）が、前記分析サンプルループ（４０）の内部容積よりも大きな内部容積を有する、および／または、前記分析サンプルループ（４０）の内径よりも大きな内径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項5】

前記吸引ポンプ（２０）を前記緩衝サンプルループ（３０）に流体接続する二次バルブ（７０）をさらに備える、請求項１〜４のいずれか１項に記載のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項6】

前記サンプル（１）に接触した、前記サンプルインジェクタ（１００）の少なくとも一部を通して洗浄流体（８１）を送液するための、前記二次バルブ（７０）に接続された洗浄ポンプ（８０）をさらに備える、請求項５に記載のサンプルインジェクタ（１００）。

【請求項7】

サンプル入力ポート（１１）、吸引／吐出ポンプポート（１２）、分析サンプルループ入力ポート（１３）および分析サンプルループ出力ポート（１４）、ならびに、ＬＣポンプポート（１５）およびＬＣカラムポート（１６）を備えるＬＣ切換バルブ（１０）と、
緩衝サンプルループ（３０）を介して前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に流体接続された吸引ポンプ（２１）であって、前記吸引／吐出ポンプポート（１２）が前記サンプル入力ポート（１１）に接続された場合にサンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）へと吸引するための吸引ポンプ（２１）と、
前記分析サンプルループ入力ポート（１３）と前記分析サンプルループ出力ポート（１４）との間で前記ＬＣ切換バルブ（１０）に接続された分析サンプルループ（４０）であって、前記分析サンプルループ入力ポート（１３）が前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続された場合に、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の少なくとも一部を受け取るための分析サンプルループ（４０）と、
前記ＬＣカラムポート（１６）に流体接続されたＬＣカラム（５０）と、
前記ＬＣポンプポート（１５）に流体連結されたＬＣポンプ（６０）であって、前記ＬＣポンプポート（１５）が前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に流体接続され、前記ＬＣカラムポート（１６）が前記分析サンプルループ入力ポート（１３）に流体接続された場合に、前記分析サンプルループ（４０）に受け取られた前記サンプル（１）を、前記ＬＣカラム（５０）へと注入するための、ＬＣポンプ（６０）と
を備えた、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタ（１００’）であって、
前記サンプルインジェクタ（１００’）が、前記吸引ポンプ（２１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に流体接続する二次バルブ（７０）をさらに備え、
前記吸引ポンプ（２１）によって前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）から、計量された容量の前記サンプル（１）を前記分析サンプルループ（４０）に吐出するための、前記二次バルブ（７０）に接続された計量ポンプ（２２）をさらに備え、前記計量ポンプ（２２）は、前記吸引ポンプ（２１）よりも、より正確であり、前記吸引ポンプ（２１）は前記計量ポンプ（２２）よりも高速である、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタ（１００’）。

【請求項8】

前記サンプル入力ポート（１１）が廃棄ポートでもある、請求項７に記載のサンプルインジェクタ（１００’）。

【請求項9】

前記分析サンプルループ入力ポート（１３）が前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続された場合に、前記分析サンプルループ出力ポート（１４）が前記サンプル入力ポート（１１）に接続される、請求項７または８に記載のサンプルインジェクタ（１００’）。

【請求項10】

前記緩衝サンプルループ（３０）が、前記分析サンプルループ（４０）の内部容積よりも大きな内部容積を有する、および／または、前記分析サンプルループ（４０）の内径よりも大きな内径を有する、請求項７〜９のいずれか１項に記載のサンプルインジェクタ（１００’）。

【請求項11】

前記サンプル（１）に接触した、前記サンプルインジェクタ（１００’）の少なくとも一部を通して洗浄流体（８１）を送液するための、前記二次バルブ（７０）に接続された洗浄ポンプ（８０）をさらに備える、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のサンプルインジェクタ（１００’）。

【請求項12】

サンプル入力ポート（１１）、吸引／吐出ポンプポート（１２）、分析サンプルループ入力ポート（１３）および分析サンプルループ出力ポート（１４）、ならびに、ＬＣポンプポート（１５）およびＬＣカラムポート（１６）を備えるＬＣ切換バルブ（１０）を備えるサンプルインジェクタ（１００）により、液体クロマトグラフィ用のサンプル（１）を注入する方法であって、
前記吸引／吐出ポンプポート（１２）を前記サンプル入力ポート（１１）に接続することにより、緩衝サンプルループ（３０）を介して前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に流体接続された吸引ポンプ（２０）によって、所定容量のサンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引する工程と、
前記分析サンプルループ入力ポート（１３）を前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続することにより、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の少なくとも一部を、前記分析サンプルループ入力ポート（１３）と前記分析サンプルループ出力ポート（１４）との間で前記ＬＣ切換バルブ（１０）に接続された分析サンプルループ（４０）に受け取る工程と、
前記ＬＣポンプポート（１５）を前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に接続し、前記ＬＣカラムポート（１６）を前記分析サンプルループ入力ポート（１３）に接続することにより、前記分析サンプルループ（４０）に受け取られた前記サンプル（１）を、前記ＬＣポンプポート（１５）に流体接続されたＬＣポンプ（６０）によって、前記ＬＣカラムポート（１６）に流体接続されたＬＣカラム（５０）へ注入する工程と
を備え、前記吸引ポンプ（２０）は、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）から、計量された容量の前記サンプル（１）を前記分析サンプルループ（４０）に吐出する計量ポンプ（２０）でもある、方法。

【請求項13】

前記分析サンプルループ（４０）に受け取られる分析サンプル（１）の容量よりも大きな所定容量の前記サンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引する工程を備える、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記吸引ポンプ（２０）により、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の容量よりも小さい計量された容量の前記分析サンプル（１）を、前記分析サンプルループ（４０）に吐出する工程を備える、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記緩衝サンプルループ（３０）を介して洗浄ポンプ（８０）により、前記サンプル（１）に接触した、前記サンプルインジェクタ（１００）の少なくとも一部を通して洗浄流体（８１）を送液する工程を備える、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記サンプル入力ポート（１１）を前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に、または前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に接続することにより、前記サンプル入力ポート（１１）を介して過剰の前記サンプル（１）および／または洗浄流体を廃棄する工程を備える、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

サンプル入力ポート（１１）、吸引／吐出ポンプポート（１２）、分析サンプルループ入力ポート（１３）および分析サンプルループ出力ポート（１４）、ならびに、ＬＣポンプポート（１５）およびＬＣカラムポート（１６）を備えるＬＣ切換バルブ（１０）を備えるサンプルインジェクタ（１００’）により、液体クロマトグラフィ用のサンプル（１）を注入する方法であって、
前記吸引／吐出ポンプポート（１２）を前記サンプル入力ポート（１１）に接続することにより、緩衝サンプルループ（３０）を介して前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に流体接続された吸引ポンプ（２１）によって、所定容量のサンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引する工程と、
前記分析サンプルループ入力ポート（１３）を前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に接続することにより、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の少なくとも一部を、前記分析サンプルループ入力ポート（１３）と前記分析サンプルループ出力ポート（１４）との間で前記ＬＣ切換バルブ（１０）に接続された分析サンプルループ（４０）に受け取る工程と、
前記ＬＣポンプポート（１５）を前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に接続し、前記ＬＣカラムポート（１６）を前記分析サンプルループ入力ポート（１３）に接続することにより、前記分析サンプルループ（４０）に受け取られた前記サンプル（１）を、前記ＬＣポンプポート（１５）に流体接続されたＬＣポンプ（６０）によって、前記ＬＣカラムポート（１６）に流体接続されたＬＣカラム（５０）へ注入する工程と
を備える、方法であって、
前記サンプルインジェクタ（１００’）が、前記吸引ポンプ（２１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に流体接続する二次バルブ（７０）をさらに備え、
前記吸引ポンプ（２１）によって前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）から、計量された容量の前記サンプル（１）を前記分析サンプルループ（４０）に吐出するための、前記二次バルブ（７０）に接続された計量ポンプ（２２）をさらに備え、前記計量ポンプ（２２）は、前記吸引ポンプ（２１）よりも、より正確であり、前記吸引ポンプ（２１）は前記計量ポンプ（２２）よりも高速である、方法。

【請求項18】

前記分析サンプルループ（４０）に受け取られる分析サンプル（１）の容量よりも大きな所定容量の前記サンプル（１）を前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引する工程を備える、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記二次バルブ（７０）を介して前記緩衝サンプルループに流体接続された計量ポンプ（２２）により、前記緩衝サンプルループ（３０）に吸引された前記サンプル（１）の容量よりも小さい計量された容量の前記分析サンプル（１）を、前記分析サンプルループ（４０）に吐出する工程を備える、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記緩衝サンプルループ（３０）を介して洗浄ポンプ（８０）により、前記サンプル（１）に接触した、前記サンプルインジェクタ（１００’）の少なくとも一部を通して洗浄流体（８１）を送液する工程を備える、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記サンプル入力ポート（１１）を前記吸引／吐出ポンプポート（１２）に、または前記分析サンプルループ出力ポート（１４）に接続することにより、前記サンプル入力ポート（１１）を介して過剰の前記サンプル（１）および／または洗浄流体を廃棄する工程を備える、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載のサンプルインジェクタ（１００、１００’）を備える液体クロマトグラフィシステム（２００）。

【請求項23】

請求項２２に記載の液体クロマトグラフィシステム（２００）と、前記液体クロマトグラフィシステム（２００）に連結された質量分析計（２５０）とを備える臨床診断システム（３００）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、サンプルインジェクタ、液体クロマトグラフィ用のサンプルを注入する方法、液体クロマトグラフィシステム、および臨床診断システムに関する。

【背景技術】

【0002】

通常、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）サンプル注入を行うために、サンプルループからＬＣカラムに高圧ＬＣポンプによって送液される前に、マルチポート高圧ＬＣ切換バルブのそれぞれのポートに連結された２つの端部を有する所定の内部容量を有するチューブであるサンプルループにサンプルがロードされ、ＬＣポンプおよびＬＣカラムはいずれも、同じバルブの他のポートに流体連結される。サンプルは、負圧および／または正圧を発生させる同じバルブにやはり連結された専用のポンプ、通常、シリンジポンプにより、サンプルループ内でサンプルラインからの引き出し、または押し込みが行われ得る。

【0003】

多くの連続したサンプル注入サイクルを必要とする高スループットの用途の場合に、特に、場合によっては、異なる注入条件、たとえば、異なるサンプル容量、異なる流量、異なる圧力などを必要とする異なるサンプルのランダムアクセス分析の場合に、スケジューリングされたシーケンスにおけるサンプル毎の条件に適合させるうえでの柔軟性、およびサンプルローディングの速度が重要である。たとえば、オンライン希釈を可能にするための、柔軟性の向上の試みにおいて、２つの高圧ＬＣ切換バルブ、２つのサンプルループ、さらなるバルブ、および複数のポンプを使用した修正されたサンプルインジェクタが、たとえば特許第５５０５２４９号公報などにおいて提案されている。しかし、そうした解決手段は、標準の解決手段よりも遅い。さらに、種々の流体ラインおよび接続を含む複雑な流体構造は、洗浄処理を非効率にし、種々のサンプル間のキャリーオーバのリスクを増加させ、デッドボリュームも増加させ、したがって、より大きな合計サンプル容量の使用を必要とする。

【発明の概要】

【0004】

高スループットおよびランダムアクセスの液体クロマトグラフィに好適であり、および、以下の利点のうちの１つまたは複数を有し得る、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタを本明細書に開示している。これは短い注入サイクル時間を可能にし得る。これは正確性を維持しながら、高速のサンプルローディングを可能にし得る。これは、注入条件を適合させる、たとえば、注入される分析サンプルの容量を適合させるうえでの柔軟性を可能にし得る。これはサンプルキャリーオーバを最小にする。内部流体容量を最小にし、よって、より少ない合計サンプル量を必要とし、マイクロＬＣ（μＬＣ）および／または細孔ＬＣとの互換性を可能にする。１つの高圧ＬＣ切換バルブのみを必要とし、よって、単純なままで、制御および保守が簡単であり、コンパクトかつコスト効果が高い状態が維持される。

【0005】

同じ利点のうちの任意の１つまたは複数を有する、液体クロマトグラフィ用のサンプルを注入する方法も開示している。

【0006】

同じ利点のうちの任意の１つまたは複数を提供する、本開示のサンプルインジェクタを備える液体クロマトグラフィシステム、および、本開示の液体クロマトグラフィシステムを備える臨床診断システムも本明細書において開示している。

【0007】

本開示のサンプルインジェクタは、サンプル入力ポート、吸引／吐出ポンプポート、分析サンプルループ入力ポートおよび分析サンプルループ出力ポート、ならびに、ＬＣポンプポートおよびＬＣカラムポートを備えるＬＣ切換バルブを備える。サンプルインジェクタはさらに、緩衝サンプルループを介して吸引／吐出ポンプポートに流体接続された吸引ポンプであって、吸引／吐出ポンプポートがサンプル入力ポートに接続された場合にサンプルを緩衝サンプルループへと吸引するための吸引ポンプと、分析サンプルループ入力ポートと分析サンプルループ出力ポートとの間でＬＣ切換バルブに接続された分析サンプルループであって、分析サンプルループ入力ポートが吸引／吐出ポンプポートに接続された場合に、緩衝サンプルループに吸引されたサンプルの少なくとも一部を受け取るための分析サンプルループと、ＬＣカラムポートに流体接続されたＬＣカラムと、ＬＣポンプポートに流体連結されたＬＣポンプであって、ＬＣポンプポートが分析サンプルループ出力ポートに流体接続され、ＬＣカラムポートが分析サンプルループ入力ポートに流体接続された場合に、分析サンプルループに受け取られたサンプルを、ＬＣカラムへと注入するための、ＬＣポンプとを備える

【0008】

「サンプル」という用語は、関心のある１つまたは複数の分析物を含んでいる疑いのあり、その定性的な、および／または定量的な検出が臨床条件に関連付けられ得る生体物質を表す。サンプルは、血液、唾液、眼球レンズ液、脳脊髄液、汗、尿、乳汁、腹水、腹水液、滑液、腹腔液、羊膜液、組織、細胞等を含む生理液などの任意の生物学的ソースから得ることが可能である。サンプルには、血液からの血漿または血清の調製、粘性流体の希釈、溶解等などの前処理を使用前に行うことが可能である。処理の方法には、濾過、遠心分離、蒸留、濃縮、干渉成分の不活性化、および試薬の添加が関係し得る。サンプルは、場合によっては、ソースから得られたままで直接、または、たとえば、内部の標準を加えた後に、別の溶液で希釈した後に、または、たとえば、１つまたは複数の体外診断検査を行うことを可能にするために、試薬で混合した後に、サンプルの特性を修正するために、または、関心のある分析物の濃縮（enriching）（抽出／分離／濃縮（concentrating））のために、および／または、関心のある分析物の検出に潜在的に干渉するマトリックス成分を除去するために、前処理および／またはサンプル調製ワークフローに続いて使用し得る。関心のある分析物の例は、ビタミンＤ、乱用薬、治療薬、ホルモン、および、一般に、代謝物質である。しかし、このリストは網羅的でない。

【0009】

「液体クロマトグラフィすなわちＬＣ」は、サンプルインジェクタによって注入されたサンプルを、ＬＣカラムを介したクロマトグラフ分離に、たとえば、マトリックス成分、たとえば、その後の検出、たとえば質量分析検出になお干渉し得る、サンプル調製後の残りのマトリックス成分と、関心のある分析物を分離するために、および／または、互いと、関心のある複数の分析物をそれらの個々の検出を可能にするために分離するためにかける分析処理である。「高速液体クロマトグラフィ」すなわちＨＰＬＣ、「超高速液体クロマトグラフィ」すなわちＵＨＰＬＣ、「マイクロ液体クロマトグラフィ」すなわちμＬＣ、および「小ボア液体クロマトグラフィ」すなわち小ボアＬＣは、圧力下で行われる液体クロマトグラフィの形態である。

【0010】

「ＬＣカラム」は、クロマトグラフィ性分離を行うための、カラム、カートリッジ、キャピラリ等のいずれかを表し得る。カラムは、通常、選択された条件下で、たとえば、一般に知られているように、それらの極性またはｌｏｇＰ値、サイズ、またはアフィニティによって、関心のある分析物のトラップおよび／または分離および溶出および／または移動を行うために移動相がそれを介して送液される固定相で充填またはロードされる。この固定相は、粒子状またはビーズ状、または多孔質性モノリスであり得る。しかし、「カラム」との語は、固定相で充填またはロードされていないキャピラリも表し得るが、分離を行うためにキャピラリの内壁の表面積に依存し得る。ＬＣカラムは、１つまたは複数の他のＬＣカラムと、交換可能であり、および／または、並列に、または順に動作し得る。ＬＣカラムは、たとえば、高速のトラップおよび溶出オンラインＬＣカラム、高速ＬＣ（ＨＰＬＣ）カラム、または超高速ＬＣ（ＵＨＰＬＣ）カラムである場合があり、１ｍｍ未満の内径を有する小ボアＬＣカラムおよびマイクロＬＣカラムを含め、任意のサイズのものであり得る。

【0011】

「バルブ」との語は、流れを制御、変更、制限または停止するための流れ調節装置である。「ＬＣ切換バルブ」は、ポートに接続された要素間の流れを制御するマルチポートバルブである。これは通常、異なる要素間の導通を切り換えるために１つまたは複数のバルブ導管を移動させることによって実現される。要素は、パイプ、チューブ、キャピラリ、マイクロ流体チャネル等などのさらなる導管を介して、および、ねじ／ナットおよびフェルールなどの嵌め込み、または、たとえば、クランプ機構により、所定の位置に維持された、代替的な液密封止材によって流体接続され得る。ＬＣ切換バルブは通常、おおよそ、ＨＰＬＣに使用される大きさ以上の液圧を可能にすることができる。

【0012】

本開示のＬＣ切換バルブは、サンプル入力ポート、吸引／吐出ポンプポート、分析サンプルループ入力ポートおよび分析サンプルループ出力ポート、ならびに、ＬＣポンプポートおよびＬＣカラムポートを備える。

【0013】

一実施形態によれば、ＬＣ切換バルブは、０．６ｍｍ未満の、たとえば約０．５ｍｍ〜０．２ｍｍ、たとえば約０．４ｍｍ〜約０．２５ｍｍの内径を有する内側バルブ導管を有する。

【0014】

一実施形態によれば、ＬＣ切換バルブは、約５００ｍｓ未満のスイッチング時間を有する。

【0015】

「サンプル入力ポート」は、たとえば、サンプル入力ポートとの流体接続において配置されたニードルを介して、サンプルコンテナからバルブにそれを通って入り得るバルブポートである。一実施形態によれば、上記サンプル入力ポートは、場合によっては、同じサンプルニードルを介して、廃棄コンテナ内にサンプルインジェクタからの廃液を廃棄するための廃棄ポートでもある。

【0016】

「吸引／吐出ポンプポート」は、バルブポートであって、それを通って、サンプル入力ポートを介して入ったサンプルが、少なくとも一時的には、バルブに再び入ってくる前にバルブを出るバルブポートである。具体的には、吸引ポンプは、吸引／吐出ポンプポートがサンプル入力ポートに接続された場合に、緩衝サンプルループ内にサンプルを吸引するために、緩衝サンプルループを介して吸引／吐出ポンプポートに流体接続される。

【0017】

「分析サンプルループ入力ポート」および「分析サンプルループ出力ポート」は、分析サンプルループ入力ポートが吸引／吐出ポンプポートに接続された場合に、緩衝サンプルループに、吸引されたサンプルの少なくとも一部を受け取るために分析サンプルループの２つのそれぞれの端部がそれらに接続されたバルブポートである。

【0018】

「ＬＣカラムポート」は、ＬＣカラムがそれに流体接続されたバルブポートである。

【0019】

「ＬＣポンプポート」は、ＬＣポンプポートが分析サンプルループ出力ポートに流体接続され、ＬＣカラムポートが分析サンプルループ入力ポートに流体接続された場合に、ＬＣカラム内に、分析サンプルループに受け取られたサンプルを注入するために、ＬＣボンプがそれが流体接続されたバルブポートである。

【0020】

一実施形態によれば、分析サンプルループ入力ポートが吸引／吐出ポンプポートに接続された場合に、分析サンプルループ出力ポートがサンプル入力ポートに接続される。

【0021】

「ＬＣポンプ」は、圧力容量において変動し得る一方、安定した、および再現可能な体積流量をもたらし得るポンプである。ＨＰＬＣにおける圧力は通常、最高、６０ＭＰａまたは約６００気圧に達し得る一方、ＵＨＰＬＣおよびμ−ＬＣシステムは、なお一層高い圧力、たとえば最高１２０ＭＰａまたは約１２００気圧において機能するように開発されており、したがって、ＬＣカラムにおいてずっと小さな粒径（＜２μｍ）を使用することができる。ＬＣポンプは、溶出グラジエントの使用を必要とする条件の場合にバイナリポンプとしても構成し得る。

【0022】

一実施形態によれば、サンプルインジェクタは、少なくとも１つのバイナリＬＣポンプ、たとえば、１つまたは２つの高圧グラジエントポンプを備える。

【0023】

一実施形態によれば、ＬＣポンプは、６０ＭＰａ〜９０ＭＰａ、たとえば、７５ＭＰ〜８５ＭＰａ、たとえば８０ＭＰａをもたらし得る。

【0024】

一実施形態によれば、ＬＣポンプは、１μＬ／分および３００μＬ／分の間、またはそれ以上の流量で動作し、および、通常、１００μＬ／分および２５０μＬ／分の間の流量、および、たとえば約±５％以下の正確性で動作するように構成することが可能である。

【0025】

本開示による「吸引ポンプ」は、通常、ＬＣポンプと比較して、構成が単純であり、および安価であり、大幅に低い圧力で動作するポンプである。吸引ポンプは、通常、シリンジポンプであるが、正確性および速度の要件に応じて、他のタイプのポンプを使用することができる。

【0026】

「緩衝サンプルループ」との語は、導管、通常、所定の長さおよび直径、ならびに、よって、ポート、具体的には、同じＬＣ切換バルブであって、分析サンプルループが両端によってもそのバルブに接続された同じＬＣ切換バルブの吸引／吐出ポンプポートに一方端のみを接続させた所定の内部容積を有するチューブを表す。緩衝サンプルループの他方端は吸引ポンプに流体接続される。

【0027】

「分析サンプルループ」との語は、導管、通常、所定の長さおよび直径、ならびに、よって、分析サンプルループ入力ポートが吸引／吐出ポンプポートに接続された場合に、緩衝サンプルループに、吸引されたサンプルの少なくとも一部を受け取るために、同じＬＣ切換バルブの２つのそれぞれのポートに、具体的には、分析サンプルループ入力ポートおよび分析サンプルループ出力ポートそれぞれに２つの端部を接続させた所定の内部容積を有するチューブを表す。分析サンプルループの所定の内部容積は、ＬＣカラム内に導入することが可能なサンプルの最大容量を定める。しかし、注入することが可能なサンプルの容量は、緩衝サンプルループから分析サンプルループ内にどれだけのサンプル容量が受け取られるかに依存し、これは、分析サンプルループの合計内部容積の一部である場合があり、したがって、都度、特定のＬＣ条件に応じて変動し得る。よって、注入される分析サンプルの容量を適合させることにより、注入条件を適合させることにおける柔軟性を実現することが可能である。さらに、緩衝サンプルループへのサンプルローディングは、分析サンプルループからＬＣカラム内へのサンプル注入と独立して、たとえば、少なくとも部分的に並行して行われ得るので、さらなる時間節約および、よって、より高いスループットを実現することが可能である。

【0028】

一実施形態によれば、分析サンプルループは、０．５ｍｍ未満、または０．３ｍｍ未満の内径、および、約２０μＬ未満、たとえば約１０μＬの合計内部容積を有する。

【0029】

一実施形態によれば、緩衝サンプルループは、分析サンプルループの内部容積よりも大きな内部容積、および／または、分析サンプルループの内径よりも大きな内径を有する。より大きな内径は、流量、および、よって、時間節約の点で有利な効果を有し得る。

【0030】

一実施形態によれば、サンプルインジェクタは、吸引ポンプを緩衝サンプルループに流体接続する二次バルブをさらに備える。二次バルブは、ＬＣ切換バルブと比較して低圧のバルブであり得る。

【0031】

一実施例によれば、サンプルインジェクタは、サンプルに接触した、サンプルインジェクタの少なくとも一部を通して洗浄流体を送液するための、二次バルブに接続された洗浄ポンプをさらに備える。洗浄ポンプは、吸引ポンプと、構成および設計において同様であり得る。しかし、より大きな容量を送液し、および／または、より高い流量で送液し、場合によっては、正確性の点で、より低い要件を有するように構成し得る。洗浄流体は、異なるサンプル間のキャリーオーバを最小にするために、連続したサンプル注入間のサンプルと接触した部分を洗浄するための、１つまたは複数の添加剤、たとえば、洗剤または反応性物質を含む溶液、溶媒、または、水を含む流体であり得る。

【0032】

一実施例によれば、サンプルインジェクタは、吸引ポンプによって緩衝サンプルループに吸引されたサンプルから、計量された容量のサンプルを分析サンプルループに吐出するための、二次バルブに接続された計量ポンプをさらに備える。計量ポンプは、吸引ポンプと構成および設計において同様であり得る。しかし、吸引ポンプよりも、より正確であるように構成し、たとえば、緩衝サンプルループに、緩衝サンプルループからのサンプルの容量をより正確に計量するために、より小さな容量を送液するように構成し得る一方、吸引ポンプは、できる限り迅速に緩衝サンプルループにサンプルの十分に大きく、および、必ずしも正確でない容量をロードするために計量ポンプよりも高速である。

【0033】

一実施形態によれば、吸引ポンプは、緩衝サンプルループに吸引されたサンプルから、計量された容量のサンプルを分析サンプルループに吐出するための計量ポンプでもある。この場合、吸引／計量ポンプは、速度と正確性との間の最善の妥協策に対して最適化され得る。

【0034】

サンプル入力ポート、吸引／吐出ポンプポート、分析サンプルループ入力ポートおよび分析サンプルループ出力ポート、ならびに、ＬＣポンプポートおよびＬＣカラムポートを備えるＬＣ切換バルブを介して、液体クロマトグラフィ用のサンプルを注入する方法も開示している。上記方法は、吸引／吐出ポンプポートをサンプル入力ポートに接続することにより、緩衝サンプルループを介して吸引／吐出ポンプポートに流体接続された吸引ポンプによって、所定容量のサンプルを緩衝サンプルループに吸引する工程を備える。上記方法はさらに、分析サンプルループ入力ポートを吸引／吐出ポンプポートに接続することにより、緩衝サンプルループに吸引されたサンプルの少なくとも一部を、分析サンプルループ入力ポートと分析サンプルループ出力ポートとの間でＬＣ切換バルブに接続された分析サンプルループに受け取る工程を備える。上記方法はさらに、ＬＣポンプポートを分析サンプルループ出力ポートに接続し、ＬＣカラムポートを分析サンプルループ入力ポートに接続することにより、分析サンプルループに受け取られたサンプルを、ＬＣポンプポートに流体接続されたＬＣポンプによって、ＬＣカラムポートに流体接続されたＬＣカラムへ注入する工程を備える。

【0035】

一実施形態によれば、上記方法はさらに、分析サンプルループに受け取られる分析サンプルの容量よりも大きな所定容量のサンプルを緩衝サンプルループに吸引する工程を備える。

【0036】

一実施形態によれば、上記方法はさらに、吸引ポンプにより、または、二次バルブを介して緩衝サンプルループに流体接続された計量ポンプにより、緩衝サンプルループ内に吸引されたサンプルの容量よりも小さい計量された容量の分析サンプルを、分析サンプルループに吐出する工程を備える。

【0037】

一実施形態によれば、上記方法はさらに、緩衝サンプルループを介して洗浄ポンプにより、サンプルに接触した、サンプルインジェクタの少なくとも一部を通して洗浄流体を送液する工程を備える。

【0038】

一実施形態によれば、上記方法はさらに、サンプル入力ポートを吸引／吐出ポンプポートに、または分析サンプルループ出力ポートに接続することにより、サンプル入力ポートを介して過剰のサンプルおよび／または洗浄流体を廃棄する工程を備える。

【0039】

前述の実施形態のいずれかによるサンプルインジェクタを備える液体クロマトグラフィシステムも本明細書において開示している。

【0040】

さらに、液体クロマトグラフィシステムと、上記液体クロマトグラフィシステムに結合された質量分析計を備える臨床診断システムを本明細書において開示している。

【0041】

「液体クロマトグラフィシステム」は、液体クロマトグラフィを行い、および、開示された実施形態のいずれかによるサンプルインジェクタを備える、分析装置におけるユニット、または分析装置もしくはモジュールである。液体クロマトグラフィシステムは、並列に、および／または直列に配置された複数のＬＣカラムを備えるマルチチャネルシステムとして、または単一のチャネルとして実施することができる。

【0042】

「臨床診断システム」は、体外診断のためのサンプルの分析のための研究室自動化装置である。臨床診断システムは、必要性により、および／または、所望の研究室ワークフローにより、異なる構成を有し得る。さらなる構成は、複数の装置および／またはモジュールを併せて連結することによって得ることができる。「モジュール」は、通常、特化した機能を有する臨床診断システム全体よりもサイズが小さい作業セルである。この機能は、分析的であり得るが、分析前的であり、または分析後的である場合もあり、または、分析前機能、分析機能、または分析後機能のいずれかに対する補助機能であり得る。具体的には、たとえば、１つまたは複数の分析前および／または分析および／または分析後工程を行うことにより、サンプル処理ワーフフローの特化されたタスクを行うための１つまたは複数の他のモジュールと協働するように構成され得る。よって、臨床診断システムは、１つの分析装置、または、それぞれのワークフローを有するそうした分析装置のいずれかの組み合わせを備えている場合であって、分析前および／または分析後モジュールを個々の分析装置に結合し得るか、または、複数の分析装置によって共有し得る場合である。代替的な分析前および／または分析後機能は、分析装置内に一体化されたユニットによって行い得る。臨床診断システムは、サンプルおよび／または試薬および／またはシステム流体のピペットおよび／または送液および／または混合のための液体ハンドリングユニットなどの機能ユニット、および、さらに、選別、貯留、輸送、同定、分離、検出のための機能ユニットを備え得る。具体的には、臨床診断システムは、互いに連結された個々の、および交換可能なユニットとして識別可能であり、または少なくとも部分的に共通のシステムハウジング内に一体化された、液体クロマトグラフィシステム、および液体クロマトグラフィシステムに連結された質量分析計を備える。

【0043】

さらに詳細には、臨床診断システムは、サンプルの自動調製のためのサンプル調製モジュール、サンプルインジェクタを介してサンプル調製モジュールに連結された液体クロマトグラフィシステム、および、ＬＣ／ＭＳインターフェースを介して液体クロマトグラフィシステムに連結された質量分析計（ＭＳ）モジュールを備え得る。

【0044】

一実施例によれば、液体クロマトグラフィシステムは、質量分析用のサンプルを調製し、および／または、調製されたサンプルを質量分析計に移送するように設計された中間分析モジュールである。具体的には、通常、ＬＣラン中に、質量分析計は、特定の質量範囲をスキャンするようにセットされ得る。ＬＣ／ＭＳデータは、個々の質量スキャンにおけるイオン電流を加算し、その「合計」イオン電流を、時間に対する強度点としてプロットすることによって表すことが可能である。結果として生じるプロットは、分析物ピークを有するＨＰＬＣ ＵＶトレースのように見える。さもなければ、液体クロマトグラフィシステムは、ＵＶ検出器などの、それ自身の検出器を備え得る。

【0045】

「質量分析計（ＭＳ）」は、液体クロマトグラフィシステムから溶出された複数の分析物をさらに、それらの質量電荷比に基づいて分離し、および／または検出するように設計された質量分析装置を備える分析装置である。一実施例によれば、質量分析計は、高速スキャン質量分析計である。一実施例によれば、質量分析計は、複数の親分子イオンを選択し、衝突誘起フラグメンテーションによってフラグメントを発生させ、フラグメントまたは娘イオンをそれらの質量電荷（ｍ／ｚ）比によって分離することによって選択することができるタンデム質量分析計である。一実施例によれば、質量分析計は、当該技術分野において知られているように、三連四重極型質量分析計である。四重極型以外に、飛行時間型、イオントラップ型、またはそれらの組み合わせを含む他のタイプの質量分析装置計も使用することができる。ＬＣ／ＭＳインタフェースは、荷電分析種分子（分子イオン）の発生、および分析物分子の気体相への移行のためのイオン化ソースを備える。特定の実施形態によれば、イオン化ソースは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ソースまたは加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ）ソースまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）ソースまたは大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）または大気圧レーザーイオン化（ＡＰＬＩ）ソースである。ＬＣ／ＭＳインタフェースは、しかし、ダブルイオン化ソース、たとえば、ＥＳＩおよびＡＰＣＩソースの両方、またはモジュール交換可能なイオン化ソースを備え得る。

【0046】

臨床診断システムはさらに、コントローラを備え得る。「コントローラ」との語は、本明細書では、任意の物理的または仮想的な処理装置、具体的には、動作プランにより、および、ＬＣ切換バルブの切換の制御、および、ＬＰポンプ、吸引ポンプ、計量ポンプ、洗浄ポンプのいずれかの１つまたは複数の動作の制御を含む、ＬＣ切換バルブを介して、液体クロマトグラフィ用のサンプルを導入する方法に関連付けられて、動作を行うための命令を設けたコンピュータ読み取り可能なプログラムを実行するプログラマブルロジックコントローラを包含する。コントローラは、サンプルインジェクタの、または、液体クロマトグラフィシステムの一部であり、または、それらと通信する別個の論理エンティティであり得る。一部の実施形態では、コントローラは、データマネジメント装置と一体化されている場合があり、サーバーコンピュータによって構成され、および／または、１つの臨床診断システムの一部であり、または、複数の臨床診断システムにわたって分散させられている場合もある。

【0047】

コントローラはさらに、ワークフローおよびワークフロー工程が臨床診断システムによって行われるように臨床診断システムを制御するように構成可能でもあり得る。

【0048】

具体的には、コントローラは、いつ、およびどのサンプルを調製しなければならないか、および、サンプル毎にいつ、およびどの調製工程を実行しなければならないかを決定するために、分析順序の実行に関連付けられたいくつかのスケジューリングされた処理動作、および、入ってくる分析順序および／または、受け取られた分析順序を考慮に入れるために、スケジューラおよび／またはデータマネージャと通信および／または協働し得る。同じまたは異なるタイプのサンプルに含まれる、関心のある異なるタイプのサンプルおよび／または異なる分析物が、異なる調製条件、たとえば、異なる試薬、または異なる数の試薬、異なる容量、異なるインキュベーション時間、異なる洗浄条件等を必要とし得るので、異なるサンプルの調製は、異なるサンプル調製ワークフローを必要とし得る。よって、コントローラは、それぞれが、たとえば、異なる工程、および／または異なる数の工程を含む、サンプル調製工程の所定のシーケンスを備え、完了のための所定の時間、たとえば、２、３分〜数分を必要とする所定のサンプル調製ワークフローに対してサンプルを割り当てるようにプログラムされ得る。

【0049】

コントローラは、異なるサンプルについて、並行して、または、時間差をつけたやり方で、行われるようにサンプル調製をスケジューリングし得る。論理的なやり方でそうすることにより、コントローラは、調製されたサンプルを、サンプルインジェクタによってロードし、ＬＣカラム内に、および／または、液体クロマトグラフィシステム内に、注入することが可能であるペースでサンプルを調製することにより、競合を回避し、スループットを最大にする一方で、効率を向上させるために、サンプル調製ステーションの機能リソースの使用をスケジューリングする。よって、当然やはり可能である、一バッチのサンプルを事前に調製するよりも、コントローラは、入ってくる順序たとえば優先順位、調製の時点、機能リソースの要求された使用、サンプル調製が完了した時点までにそのサンプルが意図された、ＬＣチャネルの利用可能性を考慮に入れながら、具体的には、個々のＬＣチャネルにより、液体クロマトグラフィシステムから得ることが可能であり、または、必要に応じて、サンプルを調製する旨をサンプル調製ステーションに指示することが可能である。

【0050】

他の、およびさらなる目的、特徴、および利点が、原理をさらに詳細に説明する役割を果たす、添付図面および例示的な実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0051】

【図1A】液体クロマトグラフィ用の、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する対応する方法の工程の第１の実施形態を概略的に示す。

【図1B】液体クロマトグラフィ用の、図１Ａにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図1C】液体クロマトグラフィ用の、図１Ａ〜Ｂにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図1D】液体クロマトグラフィ用の、図１Ａ〜Ｃにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図1E】液体クロマトグラフィ用の、図１Ａ〜Ｄにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図2A】液体クロマトグラフィ用の、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する対応する方法の工程の第２の実施形態を概略的に示す。

【図2B】液体クロマトグラフィ用の、図２Ａにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図2C】液体クロマトグラフィ用の、図２Ａ〜Ｂにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図2D】液体クロマトグラフィ用の、図２Ａ〜Ｃにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図2E】液体クロマトグラフィ用の、図２Ａ〜Ｄにおけるような、サンプルインジェクタ、およびサンプルを注入する同じ方法の別の工程の同じ実施形態を概略的に示す。

【図3】図１Ａ〜２Ｅにおけるような、サンプルインジェクタを備える液体クロマトグラフィシステムを概略的に示す。

【図4】図３の液体クロマトグラフィシステムを備える臨床診断システムを概略的に示す。

【発明を実施するための形態】

【0052】

図１Ａ〜Ｅは併せて、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタ１００、および、液体クロマトグラフィ用のサンプル１を注入する対応する方法の種々の工程の第１の実施形態を概略的に示し、送液される流体の存在は、より太い線で、および、流れの方向は矢印の方向で示す。サンプルインジェクタ１００は、サンプル入力ポート１１、吸引／吐出ポンプポート１２、分析サンプルループ入力ポート１３および分析サンプルループ出力ポート１４、ならびに、ＬＣポンプポート１５およびＬＣカラムポート１６を備えるＬＣ切換バルブ１０を備える。サンプルインジェクタ１００は、吸引／吐出ポンプポート１２がサンプル入力ポート１１に接続された場合に、緩衝サンプルループ３０内に、サンプルコンテナ２からサンプル１を吸引するために、緩衝サンプルループ３０を介して吸引／吐出ポンプポート１２に流体接続された吸引ポンプ２０と、分析サンプルループ入力ポート１３が吸引／吐出ポンプポート１２に接続された場合に、緩衝サンプルループ３０内に吸引されたサンプル１の少なくとも一部を受け取るために、分析サンプルループ入力ポート１３と分析サンプルループ出力ポート１４との間でＬＣ切換バルブ１０に接続された分析サンプルループ４０と、ＬＣカラムポート１６に流体接続されたＬＣカラム５０と、ＬＣポンプポート１５が分析サンプルループ出力ポート１４に流体接続され、ＬＣカラムポート１６が分析サンプルループ入力ポート１３に流体接続された場合に、ＬＣカラム５０内に、分析サンプルループ４０内に受け取られたサンプル１を導入するために、ＬＣポンプポート１５に流体接続されたＬＣポンプ６０とをさらに備える。

【0053】

本実施形態では、ＬＣ切換バルブ１０は、２つの切換位置をとることができる６ポートバルブである。

【0054】

具体的には、サンプル入力ポート１１は、方法工程によるが、サンプルインジェクタ１００から廃棄コンテナ３へと廃棄するための、廃棄ポートとしても使用することが可能である。

【0055】

図１Ａ〜Ｄの実施形態における吸引ポンプ２０は、緩衝サンプルループ３０内に吸引されたサンプル１から、分析サンプルループ４０へと、計量された容量のサンプル１を吐出するための計量ポンプ２２でもある。

【0056】

サンプルインジェクタ１００は、吸引ポンプ２０を緩衝サンプルループ３０と流体接続する二次バルブ７０をさらに備える。

【0057】

サンプル１と接触した、サンプルインジェクタ１００の少なくとも一部を通して洗浄流体８１を送液するための二次バルブ７０に接続された洗浄ポンプ８０をさらに備える。

【0058】

具体的には、図１Ａは、吸引／吐出ポンプポート１２がサンプル入力ポート１１に接続され、ＬＣポンプポート１５が分析サンプルループ出力ポート１４に流体接続され、ＬＣカラムポート１６が分析サンプルループ入力ポート１３に流体接続された第１の切換位置におけるＬＣ切換バルブ１０を示す。図１Ａは、緩衝サンプルループ３０を介して吸引／吐出ポンプポート１２に流体接続された吸引ポンプ２０により、緩衝サンプルループ３０内に、一定容量のサンプル１を吸引する方法工程も示しており、吸引／吐出ポンプポート１２はサンプル入力ポート１１に接続されている。

【0059】

図１Ｂは、分析サンプルループ出力ポート１４が（この場合廃棄ポートとして機能する）サンプル入力ポート１１に接続され、分析サンプルループ入力ポート１３が吸引／吐出ポンプポート１２に接続され、ＬＣポンプポート１５がＬＣカラム１６にも接続された第２の切換状態におけるＬＣ切換バルブ１０を示す。図１Ｂは、緩衝サンプルループ３０内に吸引されたサンプル１の少なくとも一部を、分析サンプルループ入力ポート１３と分析サンプルループ出力ポート１４との間でＬＣ切換バルブ１０に連結された分析サンプルループ４０内に吸引する方法工程も示し、分析サンプルループ入力ポート１３は吸引／吐出ポンプポート１２に接続されている。これは、計量ポンプでもある同じ吸引ポンプ２０の動作によって行われる。

【0060】

緩衝サンプルループ３０から分析サンプルループ４０内に受け取られた、サンプルの容量は、分析サンプルループ４０の全内部容積の一部分である場合があり、したがって、都度、特定のＬＣ条件に応じて変動し得る。さらに、緩衝サンプルループ３０内に吸引された同じサンプル１からの数回の注入は、吸引されたサンプル容量のポーティングを分析サンプルループ４０内に順次移送することによって行い得る。特に、方法は、緩衝サンプルループ３０内に吸引されたサンプルの該容量よりも少ない、計量された容量の分析サンプルを、分析サンプルループ４０へ吐出し得る。

【0061】

一実施形態によれば、緩衝サンプルループ３０は、分析サンプルループ４０の内部容積よりも大きな内部容積、および／または、分析サンプルループ４０の内径よりも大きな内径を有する。

【0062】

図１Ｃは、図１Ａのような、やはり第１の切換位置におけるＬＣ切換バルブ１０を示しており、ＬＣポンプポート１５に流体接続されたＬＣポンプ６０により、ＬＣカラムポート１６に流体接続されたＬＣカラム５０に、分析サンプルループ４０内に受け取られたサンプルを導入する方法工程を示し、ＬＣポンプポート１５が分析サンプルループ出力ポート１４に流体接続され、ＬＣカラムポート１６は分析サンプルループ入力ポート１３に流体接続されている。サンプル注入と並行して、方法は、サンプルと接触した、サンプルインジェクタ１００の少なくとも一部を洗浄するために、洗浄ポンプ８０により、緩衝サンプルループ３０を通して、洗浄流体８１を送液する工程を含み、それにより、サンプル入力ポート１１を吸引／吐出ポンプポート１２に接続することにより、この場合も廃棄ポートとして機能するサンプル入力ポート１１を介して廃棄コンテナ３内に過剰または極微量のサンプルを洗い落し、廃棄する。

【0063】

図１Ｄは、図１Ａと同様であり、緩衝サンプルループ内へのサンプル吸引の方法工程が繰り返されており、一方でサンプル注入も行われている。特に、高速洗浄ポンプ８０および高速吸引／計量ポンプ２０により、図１Ｃにおけるような洗浄工程、および新たなサンプルの吸引が、以前のサンプルの注入と並行して行われ得る。

【0064】

図１Ｅは、やはり第２の切換位置における切換バルブ１０を示し、ＬＣカラム５０内に注入されたサンプルを液体クロマトグラフィにかける方法工程を示し、ＬＣポンプポート１５はＬＣカラムポート１６に接続されている。同時に、全体の工程が繰り返される前に、洗浄流体８１は、洗浄ポンプ８０によって、分析サンプルループ４０も通って、送液され得る。

【0065】

図２Ａ〜Ｅは、併せて、液体クロマトグラフィ用のサンプルインジェクタ１００’および液体クロマトグラフィ用のサンプル１を注入する対応する方法の種々の工程の第２の実施形態であって、送液される流体の存在をより太い線で示し、流れの方向を矢印の方向によって示す第２の実施形態を概略的に示す。サンプルインジェクタ１００’は、図１Ａ〜Ｅのサンプルインジェクタ１００と実質的に同じであり、同様の特徴に同様の番号が与えられている。例外として、サンプルインジェクタ１００’は、サンプル吸引ポンプおよびサンプル計量ポンプとして機能する単一のポンプ２０の代わりに、緩衝サンプルループ３０内にサンプル１を吸引するための吸引ポンプ２１、および、吸引ポンプ２１によって緩衝サンプルループ３０内に吸引されたサンプルからの、計量された容量のサンプルを、分析サンプルループ４０へと吐出するための、二次バルブ７０に接続された別個の計量ポンプ２２を備え、計量ポンプ２２は吸引ポンプ２１よりも、より正確であり、吸引ポンプ２１は計量ポンプ２２よりも高速である。残りについては、図１Ａ〜Ｅに対する同じ説明が、図２Ａ〜Ｅそれぞれにも当てはまる。

【0066】

図３は、図１Ａ〜２Ｅの第１または第２の実施形態のいずれかによるサンプルインジェクタ１００、１００’を備える液体クロマトグラフィシステム２００を概略的に示す。

【0067】

図４は、図３の液体クロマトグラフィシステム２００を備える臨床診断システム３００、および、液体クロマトグラフィシステム２００に連結された質量分析計２５０を概略的に示す。臨床診断システム３００は、サンプルインジェクタ１００、１００’を介して液体クロマトグラフィシステム２００に連結され、注入されるサンプルの自動調製用のサンプル調製モジュール２２０をさらに備える。臨床診断システム３００は、少なくとも、ＬＣ切換バルブの切換および種々のポンプの動作を含む、液体クロマトグラフィ用のサンプルを注入する方法に少なくとも関連したコントローラ２３０をさらに備える。

【0068】

上記明細書では、本開示の徹底的な理解をもたらすために数多くの特定の詳細を記載している。しかし、当該技術分野における当業者には、本発明の教示を実施するために特定の詳細を使用しなくてよいということは明らかであろう。他の場合には、本開示をわかりにくくすることを回避するために、周知の材料または方法を説明していない。

【0069】

具体的には、開示された実施形態の修正および変形は、上記説明に照らして確かに可能である。したがって、添付された請求項の範囲内で、本発明を、上記実施例において特に考案されたようなやり方以外のやり方で実施することができる。

【0070】

「一実施形態」、「実施形態」、「一実施例」、または「実施例」に対する、上記明細書を通した言及は、上記実施形態または実施例に関して説明した特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態において含まれていることを意味している。よって、本明細書を通した種々の箇所において「一実施形態」、「実施形態」、「一実施例」、または「実施例」との句の出現は、必ずしも、同じ実施形態または実施例を全て表している訳でない。

【0071】

さらに、特定の特徴、構成、または、特性は、１つまたは複数の実施形態または実施例における任意の好適なコンビネーションまたはサブコンビネーションにおいて組み合わせることができる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3】

【図4】