特許 6846574 スルホンアミド化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6846574

(24)【登録日】2021年3月3日

(45)【発行日】2021年3月24日

(54)【発明の名称】スルホンアミド化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/113 20060101AFI20210315BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20210315BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20210315BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210315BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210315BHJP

【ＦＩ】

   C07D271/113

   C07D413/12

   A61K31/4245

   A61P43/00 111

   A61P35/00

【請求項の数】24

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2020-529618(P2020-529618)

(86)(22)【出願日】2018年11月28日

(65)【公表番号】特表2021-504432(P2021-504432A)

(43)【公表日】2021年2月15日

(86)【国際出願番号】IB2018059430

(87)【国際公開番号】WO2019106579

(87)【国際公開日】20190606

【審査請求日】2020年5月29日

(31)【優先権主張番号】62/592,023

(32)【優先日】2017年11月29日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】中村 浩之

(72)【発明者】

【氏名】テン ジン

(72)【発明者】

【氏名】ギグナック ナサーン

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１７／２０９１５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８３０８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８９０１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０８０５０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０００／０２９３７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／０１０４５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 AHMAD, Md. Faiz et al.，Identification of Non-nucleoside Human Ribonucleotide Reductase Modulators，Journal of Medicinal Chemistry，２０１５年，Vol.58, No.24，p.9498-509, Supporting Information，DOI 10.1021/acs.jmedchem.5b00929

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化合物からなる群より選択される化合物の結晶形態：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。

【請求項2】

前記化合物が、
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド
である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

前記結晶形態の化学的純度が９０％以上である、請求項１または２に記載の結晶形態。

【請求項4】

前記結晶形態の光学純度が１００％ｅｅである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項5】

前記結晶形態が、４０℃および７５％相対湿度への４時間の曝露に際して、
（ｉ）当初の光学純度と比較して、光学純度の変化が１．０％以下であり、および／または
（ｉｉ）当初の不純物量と比較して、不純物の増加が１．０％以下であるほど安定である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項6】

安息香酸をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項7】

前記結晶形態が、安息香酸および前記化合物の共結晶である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項8】

前記化合物と安息香酸とのモル比が１：１である、請求項６または７に記載の結晶形態。

【請求項9】

以下の化合物からなる群より選択される化合物の安息香酸塩：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。

【請求項10】

前記化合物が、
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド
である、請求項９に記載の安息香酸塩。

【請求項11】

（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩、および（ｉｉ）製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。

【請求項12】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。

【請求項13】

抗腫瘍剤が経口投与用抗腫瘍剤である、請求項１２に記載の抗腫瘍剤。

【請求項14】

リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩の使用。

【請求項15】

医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩の使用。

【請求項16】

抗腫瘍剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩の使用。

【請求項17】

抗腫瘍剤が経口投与用抗腫瘍剤である、請求項１６に記載の結晶形態または安息香酸塩の使用。

【請求項18】

リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩。

【請求項19】

腫瘍の予防または治療での使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩。

【請求項20】

前記化合物を経口投与することによる腫瘍の予防または治療での使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項９もしくは１０に記載の安息香酸塩。

【請求項21】

前記結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２°）での２個以上のピークを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項22】

前記結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の回折角（２θ±０．２°）を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項23】

ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃の吸熱ピークを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【請求項24】

ＤＳＣにより測定した場合に、１６２℃での吸熱ピークを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害作用を有するスルホンアミド化合物の新規結晶形態、該結晶形態化合物を含有する医薬組成物、ならびにその調製方法およびその使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

リボヌクレオチドリダクターゼ（以下、「ＲＮＲ」ともいう）は、大サブユニットＭ１と小サブユニットＭ２のヘテロオリゴマーから構成され、両者の発現が酵素活性に必要とされる。ＲＮＲはリボヌクレオシド ５'−ジホスフェート（以下、「ＮＤＰ」ともいう）を基質として認識し、２'−デオキシリボヌクレオシド ５'−ジホスフェート（以下、「ｄＮＤＰ」ともいう）へのその還元を触媒する。ＲＮＲはｄｅ ｎｏｖｏ ｄＮＴＰ合成経路における律速となる酵素であり、かつＲＮＲはＤＮＡ合成および修復に必須の役割を果たす。

【0003】

ＲＮＲの酵素活性は細胞の増殖と密接に関連しており、特に癌において酵素活性が高いと報告されている。様々なタイプの固形腫瘍および血液癌において、ＲＮＲのサブユニットの一つであるＭ２の過剰発現および癌の予後に対するその影響が数多く報告されている。また、いくつかの癌種由来の細胞株および非臨床モデルにおいて、ＲＮＲの阻害により達成される細胞増殖阻害、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果が報告されている、つまり、ＲＮＲが癌治療の重要な標的分子であることが強く示唆される。

【0004】

従来、ＲＮＲ阻害活性を示す化合物としては、ヒドロキシウレア（以下、「ＨＵ」ともいう）、および３−アミノピリジン−２−カルボキサアルデヒド チオセミカルバゾン（以下、「３−ＡＰ」ともいう）が知られている。しかしながら、これらの化合物は、本開示に係るスルホンアミド化合物と構造が異なる。ＨＵは臨床で３０年以上にわたって使用されてきたが、ＲＮＲ阻害活性が非常に弱くその効果は限られている。ＨＵの使用に対する耐性も課題とされている。他方、３−ＡＰは金属イオンにキレート可能であり、特に鉄（Ｆｅ）イオンをキレートすることでＲＮＲを阻害するが、３−ＡＰは他の様々なＦｅイオン含有タンパク質へのオフターゲット作用が示唆されており、このことが、臨床においては、低酸素症、呼吸困難、メトヘモグロビン血症等の副作用を引き起こす。

【0005】

そのため、金属イオンをキレートせず、ＲＮＲに関連する疾患、例えば癌の治療に用いることができる強力なＲＮＲ阻害剤の開発が強く望まれている。

【0006】

加えて、容易に取り扱うことができるＲＮＲ阻害剤の開発が望まれている。生物学的に活性な化合物の荷電性および吸湿性が、考えられる医薬組成物中へのその組み込みに際して、化合物の取り扱いに影響することが知られている。例えば、静電気を帯びる活性化合物は、製造中に、収量の低下および不均一な包装などの問題を生じ得る。つまり、低い静電荷を有する活性化合物が好ましい。吸湿性化合物は、周囲環境中に存在する水分量に応じて化合物質量の変化をもたらすそれらの水分吸収に起因する問題を提示し、このことが、化合物の生物学的有効性を正確に評価することおよび該化合物を含有する医薬組成物の均一性を確実にすることを困難にする。したがって、低い吸湿性を有する活性化合物が望ましい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本開示の課題のうちの一つは、ＲＮＲの強力かつ選択的な阻害剤であり、かつ抗腫瘍剤およびＲＮＲに関連するその他の疾患の治療剤として用いることができる化合物の、新規安定、かつ比較的静電気を帯びにくい結晶形態、共結晶および／または塩を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の発明者らは、前記要件を満たす化合物を特定するために鋭意検討を重ねた結果、優れたＲＮＲ阻害活性を有するスルホンアミド化合物の、安定な、低帯電性および低吸湿性の形態、ならびに腫瘍およびＲＮＲに関連する他の疾患を治療するための治療剤としての使用を見出した。これらのスルホンアミド化合物は、共結晶、および／または塩形態などの結晶形態として存在する。

【0009】

本開示の種々の態様は、次のセクション〔１〕〜〔２８〕を提供する：
〔１〕以下の化合物からなる群より選択される化合物の結晶形態：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。
〔２〕前記結晶形態の化学的純度が９０％以上である、セクション〔１〕に記載の結晶形態。
〔３〕前記結晶形態の光学純度が１００％ｅｅである、セクション〔１〕または〔２〕に記載の結晶形態。
〔４〕約４０℃かつ約７５％相対湿度で約４週間の条件への曝露に際して安定である、セクション〔１〕〜〔３〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔５〕安息香酸をさらに含む、セクション〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔６〕安息香酸および前記化合物の共結晶である、セクション〔１〕〜〔５〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔７〕（ｉ）セクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態および（ｉｉ）製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
〔８〕セクション〔７〕に記載の治療上有効量の医薬組成物を、それを必要とするヒト被験体に投与するステップを含む、ｉｎ ｖｉｖｏでリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する方法。一部の実施形態では、リボヌクレオチドリダクターゼの阻害は、ヒト被験体体内の腫瘍細胞中で生じる。
〔９〕セクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態を有効成分として含有する抗腫瘍剤。一部の実施形態では、抗腫瘍剤は経口投与用抗腫瘍剤である。
〔１０〕リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤の製造のための、セクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態の使用。
〔１１〕医薬としてのセクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態の使用。
〔１２〕抗腫瘍剤としてのセクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態の使用。一部の実施形態では、抗腫瘍剤は経口投与用抗腫瘍剤である。
〔１３〕リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤として使用するためのセクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔１４〕腫瘍の予防または治療での使用のためのセクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0010】

〔１５〕前記化合物を経口投与することによる腫瘍の予防または治療での使用のためのセクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔１６〕前記化合物または安息香酸が、１種以上の放射性同位体または非放射性同位体を用いて置換されていることができる、セクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態。
〔１７〕以下の化合物からなる群より選択される化合物の安息香酸塩：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。
〔１８〕（ｉ）セクション〔１７〕に記載の安息香酸塩および（ｉｉ）製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
〔１９〕セクション〔１８〕に記載の治療上有効量の医薬組成物を、それを必要とするヒト被験体に投与するステップを含む、ｉｎ ｖｉｖｏでリボヌクレオチドリダクターゼを阻害する方法。一部の実施形態では、リボヌクレオチドリダクターゼの阻害は、ヒト被験体体内の腫瘍細胞中で生じる。
〔２０〕セクション〔１７〕に記載の安息香酸塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。一部の実施形態では、抗腫瘍剤は経口投与用抗腫瘍剤である。
〔２１〕リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤の製造のための、セクション〔１７〕に記載の安息香酸塩の使用。
〔２２〕医薬としてのセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩の使用。
〔２３〕抗腫瘍剤としてのセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩の使用。一部の実施形態では、抗腫瘍剤は経口投与用抗腫瘍剤である。
〔２４〕リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤として使用するためのセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩。
〔２５〕腫瘍の予防または治療での使用のためのセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩。
〔２６〕前記化合物を経口投与することによる腫瘍の予防または治療での使用のためのセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩。
〔２７〕前記安息香酸が、１種以上の放射性同位体または非放射性同位体を用いて置換されていることができる、セクション〔１７〕に記載の安息香酸塩。
〔２８〕本開示は、ＲＮＲ阻害剤として作用する、セクション〔１〕〜〔６〕のいずれか１つに記載の結晶形態、セクション〔６〕に記載の共結晶および／またはセクション〔１７〕に記載の安息香酸塩に関する。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、ＲＮＲ阻害剤として有用な上記式（Ｉ）で表される新規スルホンアミド化合物またはその塩が提供される。

【0012】

本開示の結晶形態、共結晶および／または安息香酸塩は、優れたＲＮＲ阻害活性および安定性を有し、また、非吸湿性および非静電性であるので、取り扱いが容易である。したがって、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶および／または安息香酸塩は、ＲＮＲが関与するその他の疾患の治療での使用のために好適である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本明細書中に開示される例示的化合物を用いた治療後の相対腫瘍体積（以下「ＲＴＶ」ともいう）の経日的推移を示す図である。

【図2】本明細書中に開示される例示的化合物を用いた治療後のＲＴＶの経日的推移を示す図である。

【図3】本明細書中に開示される例示的化合物を用いた治療後のＲＴＶの経日的推移を示す図である。

【図4】本明細書中に開示される例示的化合物を用いた治療後のＲＴＶの経日的推移を示す図である。

【図5】本明細書中に開示される例示的結晶形態を示す図である。例示的結晶形態は、０．１５×０．２０×０．２５ｍｍの結晶サイズを有し、無色であり、かつ平板形状を有していた。

【図6】例示的共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）チャートを示す図である。

【図7】例示的共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。

【図8】例示的化合物の共結晶（Ａ）および同じ化合物の遊離形態（Ｂ）の吸放湿等温曲線を示す図である。

【図9】例示的安息香酸共結晶の単結晶分析結果に基づくＸ線回折パターンシミュレーション結果を示す図である。

【図10】例示的結晶形態の光学純度測定データを示す図である。

【図11】例示的結晶形態の光学純度測定データを示す図である。

【図12】例示的結晶形態の光学純度測定データを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示は、以下の化合物からなる群より選択される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩に関する：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロナフタレン−１−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）−５−クロロ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド；
３−クロロ−６−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
４−アミノ−２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（８−メチルナフタレン−１−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド；および
５−クロロ−２−（（（１Ｓ，２Ｒ）−メチル−ｄ３−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド。

【0015】

一部の実施形態では、前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択される：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。

【0016】

追加の実施形態では、前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択される：
５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド。

【0017】

一部の実施形態では、前記化合物は、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドである。一部の実施形態では、本開示は、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態、または安息香酸および該化合物の共結晶に関する。

【0018】

一部の実施形態では、前記化合物は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドである。一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態、または安息香酸および該化合物の共結晶に関する。

【0019】

一部の実施形態では、前記化合物は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドである。一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態、または安息香酸および該化合物の共結晶に関する。

【0020】

一部の実施形態では、前記化合物は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドである。一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態、または安息香酸および該化合物の共結晶に関する。

【0021】

一部の実施形態では、前記化合物は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドである。一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態、または安息香酸および該化合物の共結晶に関する。

【0022】

本開示の結晶形態化合物、共結晶および／または安息香酸塩ならびにその中間体は、再結晶化、結晶化、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの周知の分離精製技術により、単離および精製することができる。

【0023】

光学異性体、立体異性体、互変異性体、または回転異性体が本開示の結晶形態化合物、共結晶または安息香酸塩中に存在し得るが、明示的に記載されない場合、結晶形態化合物、共結晶および／または安息香酸塩は、分離したかまたはそれらの混合物としてのこれらの異性体を包含することが意図される。例えば、別途記載されない限り、本開示の結晶形態化合物、共結晶および／または安息香酸塩が、ラセミ体であると分かる場合、該ラセミ体から分割できる考えられるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーもまた、本開示により包含されるとみなされる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーは、典型的には、周知の合成法により取得することができる。

【0024】

本明細書中で用いられる場合で、かつ別途明記しない限り、用語「結晶」および本明細書中で用いられる関連する用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分または生成物を描写するために用いる際には、化合物、物質、修飾、材料、成分または生成物が、Ｘ線回折により決定される場合に実質的に結晶であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；米国薬局方、第２３版、１８４３−１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0025】

本明細書中で用いられる場合で、かつ別途明記しない限り、用語「結晶形態」および本明細書中の関連する用語は、結晶である固体形態を意味する。結晶形態としては、単一成分結晶形態および複数成分結晶形態が挙げられ、任意により、限定するものではないが、共結晶、塩（製薬上許容される塩を含む）、多形体、溶媒和物、水和物、および／または他の分子複合体を含むことができる。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、非晶質形態および／または他の結晶形態を実質的に含まないことができる。特定の実施形態では、物質の結晶形態は、重量基準で約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％未満の１種以上の非晶質形態および／または他の結晶形態を含有することができる。

【0026】

用語「共結晶」とは、当技術分野で公知の多数の共結晶形成物質に由来する分子複合体を意味する。塩とは異なり、共結晶は、典型的には、共結晶形成物質と薬物との間での水素転移を含まず、その代わりに、結晶構造中の共結晶形成物質とスルホンアミド化合物との間に水素結合、芳香環スタック、または分散力などの分子間相互作用を含む。一部の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載される通り、安息香酸およびスルホンアミド化合物を含むかまたはそれらからなる共結晶に関する。

【0027】

本明細書中で用いられる場合で、かつ別途明記しない限り、用語「多形体」、「多形形態」および本明細書中の関連する用語は、実質的に同じ分子、分子群および／またはイオンからなる2種以上の結晶形態を意味する。異なる結晶形態同士と同様に、異なる多形体は、例えば、融点、融解熱、溶解度、溶解特性および／または振動スペクトル（結晶格子中の分子および／もしくはイオンの配置またはコンホメーションの結果として）などの異なる物性を有することができる。物性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性および密度（製剤化および製品製造において重要である）、および溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要な因子である）などの薬学的パラメータに影響する場合がある。安定性の違いは、化学的反応性での変化（例えば、投与剤形が、別の多形体から構成される場合よりも、ある多形体から構成される場合に、より速く変色するような、示差的酸化）もしくは機械的変化（例えば、動力学上は好ましい多形体が、熱動態学上はより安定な多形体へと変質すると、貯蔵中に錠剤が崩壊する）またはその両方（例えば、ある多形体の錠剤は、高湿度ではより分解し易い）により生じ得る。可溶性／溶解性の差異の結果として、極端なケースでは、一部の固体遷移が、効力の欠損を生じる場合があり、他の極端なケースでは、毒性を生じる場合がある。加えて、物性は、加工において重要であり得る（例えば、ある多形体は、溶媒和物を比較的形成し易い可能性があり、または不純物を除去するために濾過および洗浄することが困難であり得、かつ粒子の形状およびサイズ分布は多形体同士で異なり得るであろう）。

【0028】

本明細書中で用いられる場合で、かつ別途明記しない限り、用語「非晶質」、「非晶質形態」、および本明細書中で用いられる関連する用語は、当該物質、成分または生成物が、Ｘ線回折により決定される場合に実質的に結晶でないことを意味する。特に、用語「非晶質形態」は、不規則な固体形態、すなわち長距離にわたる結晶秩序を欠く固体形態を説明する。

【0029】

用語「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で公知の様々な有機および無機対イオンから誘導される塩を意味する。製薬上許容される塩は、動物またはヒトによる摂取に対して安全であり得る。

【0030】

一態様では、本開示は、上記の通りのスルホンアミド化合物の結晶形態に関する。一部の実施形態では、本明細書中に開示されるスルホンアミド化合物の結晶の構造は、ラス状、平板状、および／または平面状結晶構造を含む。

【0031】

結晶形態および非晶質形態を特性決定するための技術としては、限定するものではないが、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体および溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡観察、ホットステージ光学顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、原子分析、およびカール・フィッシャー分析が挙げられる。特徴的な単位格子パラメータは、限定するものではないが、単結晶回折および粉末回折をはじめとする、Ｘ線回折および中性子回折などの、１種以上の技術を用いて決定することができる。粉末回折データを解析するために有用な技術としては、リートベルト精密化などのプロファイル精密化が挙げられ、これは、例えば、２種以上の固相を含むサンプル中の単一相に関連する回折ピークを解析するために用いることができる。粉末回折データを解析するために有用な他の方法としては、単位格子インデックス化が挙げられ、この方法は、当業者が、結晶粉末を含有するサンプルから単位格子パラメータを決定することを可能にする。

【0032】

粉末Ｘ線回折スペクトルでは、回折角および全体パターンが、データの性質に応じて、結晶の正体を特定する上で重要であり得る。粉末Ｘ線回折スペクトルの相対的強度は、結晶成長の方向、粒径、または測定条件に応じて変化し得るので、つまり、厳格に解釈すべきではない。加えて、種々のパターンから得られる一部の値が、結晶成長の方向、粒径、測定条件等に依存する幾分かの誤差を生じ得る。例えば、回折角は、粉末Ｘ線回折スペクトルでの回折角度（２θ±０．２°）であり得、このことは、別途示されない限り、回折角が、個別に、いずれかの特定の値の±０．２°以内であり得ることを意味する。

【0033】

一部の実施形態では、本開示は、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0034】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0035】

一部の実施形態では、本開示は５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0036】

一部の実施形態では、本開示は、安息香酸および５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの共結晶に関する。追加の実施形態では、この共結晶のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、この共結晶は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの安息香酸の共結晶は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この共結晶は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この安息香酸の共結晶の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0037】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0038】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0039】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0040】

一部の実施形態では、本開示は、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−５−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0041】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0042】

一部の実施形態では、本開示は、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態に関する。追加の実施形態では、この結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０°）での、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、または９個のピークを有する。さらなる実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、または１６１℃から、約１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０℃までの吸熱ピークを有する。一部の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃、１５８℃〜１６２℃、１５９℃〜１６１℃、１５９℃〜１６５℃、または１６０℃〜１６３℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミドの結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、または１７０℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、この結晶形態の光学純度は、１００％ｅｅである。

【0043】

一部の実施形態では、本開示の結晶形態のＸ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の（２θ±０．２°）での、２個以上のピークを有する。一部の実施形態では、結晶形態は、ＤＳＣにより測定した場合に、１５５℃〜１６８℃の吸熱ピークを有する。追加の実施形態では、本発明の結晶形態は、上記の実施形態の組み合わせにより特徴付けられる場合があり、これらは互いに矛盾しない。例えば、結晶形態は、Ｘ線回折パターンの上記のピークおよびＤＳＣにより測定される上記の吸熱ピークの組み合わせにより特徴付けられる場合がある。

【0044】

ＤＳＣ曲線での吸熱ピークのピーク温度に関して用いられる用語「約」とは、その値の±２、３、４または５℃以内の温度値を意味する。

【0045】

本明細書中で別途明記しない限り、用語「約」とは、特定の固体形態を特徴付けるために与えられる数値または値の範囲（例えば、具体的な温度または温度範囲；例えば、温度または湿度の関数としての質量変化などの質量変化；例えば、質量もしくは割合（％）基準での、溶媒または水含有量；あるいは、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法またはＸＲＰＤによる分析での、ピーク位置）との関連で用いられる場合、値または値の範囲が、該特定の固体形態を説明しながら、当業者には理解できると判断される程度まで逸脱している可能性があることを示す。例えば、特定の実施形態では、この文脈で用いられ、かつ別途明記しない限り、用語「約」とは、数値または値の範囲が、明示される値または値の範囲の２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、または０．２５％以内で変化する可能性があることを示す。

【0046】

一部の実施形態では、本明細書中に開示される結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、空間的に規則的な原子配置を有する複数の結晶（結晶多形体）を含むことができ、かつ異なる物理化学的特性を生じ得る。追加の実施形態では、本明細書中に開示される結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、結晶多形体を含有する混合物であり得る。

【0047】

一部の実施形態では、本開示の結晶形態、共結晶または安息香酸塩において、スルホンアミド化合物に対する安息香酸のモル比は、約０．４から約１．６、約０．６から約１．４、約０．８から約１．２、約０．９から約１．１、または約１から約１である。追加の実施形態では、本開示の結晶形態、共結晶または安息香酸塩において、スルホンアミド化合物と安息香酸とのモル比は、約０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３から、約１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、または０．４までである。さらなる実施形態では、スルホンアミド化合物と安息香酸のモル比は、約１：１である。

【0048】

本開示の結晶形態、共結晶または安息香酸塩の一部の実施形態に従えば、スルホンアミド化合物または安息香酸は、1種以上の放射性同位体または非放射性同位体を用いて置換されていることができる。

【0049】

一部の実施形態では、本明細書中に開示される結晶形態、共結晶または安息香酸塩の光学純度は、少なくとも約７０、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５または９９．８％である。本明細書中で用いられる場合、光学純度またはキラル純度とは、１種類の純粋なエナンチオマーの旋光度に対するエナンチオマーの混合物を有するサンプルの観測旋光度を意味する。追加の実施形態では、光学純度は、約９５％以上である。さらなる実施形態では、光学純度は、約９８％以上である。またさらなる実施形態では、光学純度は、約１００％である。一部の実施形態では、光学純度は、ＨＰＬＣを用いて測定することができる。一部の実施形態では、本開示は、スルホンアミド化合物を安息香酸と混合することにより、または本明細書中に開示される方法によって結晶形態、共結晶もしくは安息香酸塩を形成させることにより、本明細書中に開示されるスルホンアミド化合物の光学純度を高める方法に関する。

【0050】

特定の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、物理的および／または化学的に純粋であり得る。特定の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、少なくとも約１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１または８０％物理的および／または化学的に純粋であり得る。一部の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、実質的に純粋である。本明細書中で用いられる場合で、かつ別途明記しない限り、「実質的に純粋な」、例えば、他の固体形態および／または他の化合物を実質的に含有しない、特定の結晶形態または非晶質形態を含むサンプルは、特定の実施形態では、約２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％または０．１重量％未満の１種以上の他の固体形態および／または他の化合物を含有する。

【0051】

一部の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、約３０、４０、５０、６０、７０または８０℃および約６５、７０、７５、８０または８５％相対湿度での約１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２、８４、９６、１０８、１２０、１３２、１４４、または１５６週間以上かつ約１６０、１５６、１５０、１３８、１２６、１１４、１０２、９０、７８、６６、５４、４２、３０、２４、１８、１２または６週間以下の条件への曝露に際して安定である。該条件は、閉鎖条件または開放条件であり得る。本明細書中で用いられる場合、「閉鎖」条件とは、安定性実験中にサンプルを収容するボトルの蓋を閉めるかまたは密閉することを意味することができ、かつ「開放」条件とは、蓋が開いていることを意味することができる。追加の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、約４０℃および約７５％相対湿度での少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２週間の条件への曝露に際して安定である。一部の実施形態では、該条件は閉鎖条件である。さらなる実施形態では、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、約４０℃および約７５％相対湿度での約４週間の条件への曝露に際して安定である。一部の実施形態では、該条件は閉鎖条件である。つまり、本明細書中に開示される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、長期間にわたって優れた貯蔵安定性を示す。本明細書中では、「安定」であることとは、（ｉ）当初の光学純度と比較して、光学純度の変化が約１．０、０．５、０．３、０．１、０．０５、もしくは０．０１％以下であること、（ｉｉ）当初の不純物量と比較して、不純物の増加が約１．０、０．５、０．３、０．１、０．０５、もしくは０．０１％以下であること、および／または（ｉｉｉ）Ｘ線回折パターンが、（２θ±０．２°）での当初のピークの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、もしくは９０％以上を維持すること、を意味する。

【0052】

本開示の別の態様は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶および／または安息香酸塩を調製する方法に関し、該方法は、以下のステップを含む：少なくとも２種の溶媒を含む溶媒系の中に、安息香酸および本明細書中に記載されるスルホンアミド化合物を溶解させるステップ；および結晶形態、共結晶および／または安息香酸塩が形成され、かつ該溶媒系から単離されるまで、該溶媒系を過飽和させるステップ。別の態様では、本開示は、本明細書中に開示されるスルホンアミド化合物の結晶形態を、非結晶形態から調製する方法に関し、該方法は、以下のステップを含む：少なくとも２種の溶媒を含む溶媒系の中に、安息香酸およびスルホンアミド化合物を溶解させるステップ；および生成物が該溶媒系から結晶化するまで、該溶媒系を過飽和させるステップ。

【0053】

一部の実施形態では、前記方法は、本明細書中に開示されるスルホンアミド化合物を安息香酸に添加または混合するステップをさらに含むことができる。追加の実施形態では、スルホンアミド化合物と比較して、約０．８、０．９、１、２、３、４または５から、約１、２、３、４、５、６、７、８、または９までのモル当量の安息香酸を、該スルホンアミド化合物と混合することができる。一部の実施形態では、前記方法は、約０．８〜約５、約２〜約５、約３〜約５、約１〜約４、または約１〜６モル当量の安息香酸を、本明細書中に開示されるスルホンアミド化合物に添加または混合するステップをさらに含むことができる。追加の実施形態では、スルホンアミド化合物と比較して、約１、２、３、４、５、６、または７モル当量の安息香酸を、該スルホンアミド化合物と混合することができる。

【0054】

追加の実施形態では、溶解ステップは、安息香酸およびスルホンアミド化合物を溶媒系に添加または混合するステップを含むことができ、このとき、該溶媒系は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、２０、２２、２５、２７、３０、３５、３８または４０倍をはじめとする、体積基準で約１０〜約４０倍、約２０〜約３０倍、または約１０〜約３０倍の量である。さらなる実施形態では、溶解ステップは、安息香酸およびスルホンアミド化合物を溶媒系に添加するステップを含むことができ、このとき、該溶媒系は、体積基準で、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０から、約６０、５５、５０、４５、４０、３５または３０倍の量である。追加の実施形態では、溶媒系の少なくとも２種の溶媒のうちの少なくとも１種が、ヘプタンまたはトルエンである。さらなる実施形態では、溶媒系は、ヘプタンおよびトルエンを含む。

【0055】

さらなる実施形態では、溶媒系において、またはヘプタンおよびトルエンの混合溶液において、トルエンの比率は、約５、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０％をはじめとする、約５、６、７、８、９、１０または１１から、約１０、１５、１７または２０％までである。さらなる実施形態では、ヘプタンおよびトルエンの混合溶液において、トルエンの比率は、５〜２０％、１０〜２０％、５〜１０％、または８〜１５％である。

【0056】

一部の実施形態では、過飽和ステップは、溶媒系を加熱することを含む。さらなる実施形態では、過飽和ステップは、室温を超える温度または約３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５もしくは５６℃から、約５０、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５もしくは６６℃までの温度で、約１、２、３、４または５時間から、約４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０または４０時間までの間、溶解ステップ由来の懸濁液を混合するステップを含む。またさらなる実施形態では、過飽和ステップは、約４０〜約６０℃、約５０〜約６０℃、約４０〜約５０℃、または約３８〜約６５℃の温度で、約１〜約４０時間、約３〜約４時間、約４〜約５時間、または約３〜約１０時間の間、懸濁液を混合することを含む。追加の実施形態では、過飽和ステップは、約４０〜約６０℃の温度で、約３〜約１０時間、懸濁液を混合することを含む。

【0057】

一部の実施形態では、本明細書中に記載される化合物の結晶形態、共結晶および／または安息香酸塩を調製する方法は、残留する過剰な安息香酸を除去するために、過飽和ステップから取得される生成物を洗浄するステップをさらに含む。

【0058】

本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩のプロドラッグも本開示に包含されるが、用語「プロドラッグ」とは、生体内における生理的条件下で酵素または胃酸による反応により本明細書中に開示される化合物またはその塩に変化する化合物、すなわち、酵素的酸化、還元、または加水分解等により本開示の化合物もしくはその塩に変化する化合物、または胃酸の作用により本明細書中に開示される化合物もしくはその塩へと変化する化合物を意味する。また、本明細書中に開示される化合物またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているものなどの生理的条件下で本明細書中に開示される化合物またはその塩に変化する化合物であり得る。

【0059】

また、本開示の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、非溶媒和物であってもよく、いずれも本明細書中に開示される化合物またはその塩に包含される。同位元素（例えば、重水素、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本明細書中に記載される化合物またはその塩に包含される。

【0060】

本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、ＲＮＲに対して阻害活性を有する。本明細書中に記載される通りの化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、その優れたＲＮＲ阻害活性およびその構造により、鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用に基づく副作用を引き起こすことなく、ＲＮＲ関連疾患の予防または治療のための医薬として有用であり、かつ金属イオンをキレートしない。「ＲＮＲ関連疾患」とは、ＲＮＲの機能を欠失、もしくは抑制および／または阻害することによって、その発症率を低下させることができるか、あるいはその症状が寛解もしくは緩和、および／または完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、悪性腫瘍が挙げられる。対象となる悪性腫瘍は、特に制限はされないが、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆嚢癌または胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（例えば、卵巣癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（例えば、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（例えば、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。

【0061】

本明細書において「ＲＮＲ」は、ヒトまたは非ヒトのＲＮＲを含み、好ましくはヒトＲＮＲである。

【0062】

したがって、本開示は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩を有効成分として含有するＲＮＲ阻害剤を提供する。また、本開示は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または塩の、ＲＮＲ阻害剤の製造のための使用に関する。また、本開示は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩のＲＮＲ阻害剤としての使用を提供する。また、本開示は、ＲＮＲ阻害剤に関連する疾患の予防または治療での使用のための本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩を提供する。

【0063】

さらに別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩を有効成分として含有する医薬品を提供する。また、本開示は、本明細書中に記載される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩の、医薬の製造のための使用を提供する。また、本開示は、本明細書中に記載される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩の医薬としての使用を提供する。また、本開示は、医薬として使用するための本明細書中に記載される化合物の結晶形態、共結晶または安息香酸塩を提供する。

【0064】

さらに別の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩、および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。本明細書中に開示される結晶形態、共結晶または安息香酸塩は、吸湿性が低いかまたは吸湿性がなく、かつ低い帯電性を有するので、優れた取り扱い性を有する。吸湿性が低下するにつれて、保存および品質管理での貯蔵状態において存在する湿気の問題が軽減され、かつ錠剤またはカプセル剤などの固体調製物の製造時に、質量制御による調製の品質（均質性）を容易に制御することができる。加えて、帯電性が低いので、製造設備および包装への付着が著明でない。

【0065】

一部の実施形態において、上記医薬または医薬組成物は、ＲＮＲ関連疾患の治療剤であり、より好ましい実施形態において、上記医薬または医薬組成物は、抗腫瘍剤である。

【0066】

追加の実施形態において、本開示は、ＲＮＲ活性抑制方法を提供するために、有効量の本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩を、それを必要とする被験体に投与することに関する。また、本開示は、ＲＮＲ関連疾患の予防、改善、または治療方法を提供するために、有効量の本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または塩を被験体に投与することに関する。一部の実施形態において、ＲＮＲ関連疾患の予防、改善、または治療方法は、腫瘍の予防、改善、または治療方法である。当該方法において、被験体としては、当該方法を必要とするヒトまたは非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ等）が挙げられる。追加の実施形態では、被験体は、本明細書中に記載されるＲＮＲ関連疾患に罹患している被験体であり得る。

【0067】

本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて製薬上許容される担体を配合し、予防または治療目的に応じて各種の投与剤形に適応させることが可能であり、該剤形としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれかが挙げられる。本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩は優れた経口吸収性を有するので、経口剤が好ましい。これらの投与剤形は、当技術分野で一般的に公知な慣用の製剤方法により製造できる。

【0068】

製薬上許容される担体に関しては、製剤材料として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶媒、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、および安定化剤をはじめとする製剤添加物を用いることもできる。

【0069】

製薬上許容される担体および製剤添加物としては、一般的に、例えば、賦形剤としては、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられ；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース（シェラックを含む）、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ；滑沢剤としては、精製タルクステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられ；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられ；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

【0070】

経口投与用固形製剤は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩に、賦形剤を添加することにより調製することができ、および必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等をさらに添加することができ、その後、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等へと製剤化することができる。

【0071】

注射用剤形は、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤へと製剤化することにより調製することができる。

【0072】

坐剤を調製する場合、坐剤は、本明細書中に記載される有効成分に、賦形剤、および必要に応じて界面活性剤等を添加した後に、常法により製造することができる。軟膏剤（例えば、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤）の剤形で調製する場合、基剤、安定化剤、湿潤化剤、保存料等を、必要であれば混合し、常法により製剤化することができる。例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を、基剤として用いることができる。保存料としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を用いることができる。貼付剤を調製する場合、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤等を、公知の方法により支持材に塗布することができる。支持材としては、コットン、スパン、化学繊維製の織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン製のフィルム等、または発泡シートが好適であり得る。

【0073】

上記の各投与単位剤形中に配合されるべき本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、またはその剤形により一定ではないが、一般に投与単位剤形あたり、経口投与用剤形では約０．０５、０．１、１、５、１０または２０から、約１００、５００または１０００ｍｇまで、注射剤では約０．０１または０．１から約２００、３００または５００ｍｇまで、坐剤では約１、５または１０から約１００、５００または１０００ｍｇまでであり得る。

【0074】

また、上記投与剤形を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一定ではないが、本明細書中に記載される結晶形態、共結晶または安息香酸塩として成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２０００ｍｇとすればよく、これを１日１回または２〜３回に分けて投与するのが好ましい。

【0075】

図１０〜１２に記載される類似物質もまた、本出願に含められる。本発明の類似物質は、公知の方法により合成することができ、または市販品として入手することができる。類似物質は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間、質量分析、およびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）の結果を、入手された類似物質と、本発明に従って検出される類似物質との間で比較することにより、特定することができる。

【0076】

さらに、これらの類似物質は、外部標準法または内部標準法のいずれかにより、定量的に測定することができる。

【0077】

これらの類似物質が、医薬剤または製剤調製物中に不純物として含有される可能性がある場合には、これらの類似物質は、医薬品規制調和国際会議のガイドラインＩＣＨ−Ｑ３Ａに従って規制される。本発明の方法は、ガイドラインの基準を満たすか否かを確認することができるので、非常に有用である。
類似物質を、以下の表に示す。

【0078】

【表1】

【実施例】

【0079】

以下に実験例を示し、一部の実施形態に従って本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

【0080】

実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ製ＳＮＡＰ−ＵＬＴＲＡ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムまたは、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはバイオタージ製ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーは下記条件にて実施した。注入量と勾配は適宜設定して実施した。

【0081】

カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，３０×５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１．０ｍＬ
勾配：水／アセトニトリル（１０％〜９０％）

【0082】

ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）を使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。

【0083】

カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｎｅｇａｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４および２８０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１μＬ

【0084】

【表2】

【0085】

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＣＤＩ：１，１'−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ：三フッ化 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ＝ＥＤＣＩ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール

【0086】

参考例Ａ１：２−（１−ブロモエチル）−１−フルオロ−３，４−ジメチルベンゼン
［式Ｉ］

【化1】

【0087】

（工程１）１−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）エタノール
６−フルオロ−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（２２．０ｇ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ，７０ｍＬ）を０℃で滴下後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、分層した。有機層を塩酸（１Ｍ，２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで１−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）エタノール（２３．７ｇ）を得た。

【0088】

（工程２）上記工程１で得られた１−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）エタノール（２３．７ｇ）のクロロホルム溶液（１２０ｍＬ）に、三臭化リン（２６．５ｍＬ）を０℃で滴下し、反応液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）に加えた。混合物にクロロホルム（５００ｍＬ）を加えた後、分層し、有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで標記化合物（２９．５ｇ）を得た。

【0089】

参考例Ａ２およびＡ３：参考例Ａ１工程１および工程２と同様にして、出発物質であるアルデヒドと臭化メチルマグネシウムとを反応させた後、三臭化リンと反応させることにより、次に示す参考例Ａ２およびＡ３の化合物を得た。

【0090】

【表3】

【0091】

参考例Ａ４：２−（１−ブロモエチル）−４−エチル−１−フルオロ−３−メチルベンゼン
［式ＩＩ］

【化2】

【0092】

（工程１）２−ブロモ−３−エチル−６−フルオロベンズアルデヒド
２−ブロモ−１−エチル−４−フルオロベンゼン（１４．４ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（１．５Ｍ、５４ｍＬ）を滴下した。反応液を３０分間撹拌後、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、塩酸（６Ｍ，５０ｍＬ）を順次滴下し、混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、２−ブロモ−３−エチル−６−フルオロベンズアルデヒド（１４．５ｇ）を得た。

【0093】

（工程２）３−エチル−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド
上記工程１で得られた２−ブロモ−３−エチル−６−フルオロベンズアルデヒド（１４．５ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、水（９０ｍＬ）、リン酸三カリウム（３２．０ｇ）、メチルボロン酸（６．４ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１．７５ｇ）を加え、反応液を１１０℃で２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、ヘキサン（９０ｍＬ）を加えた後、混合物をさらに２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をヘキサンで洗浄後、濾液を分層した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで３−エチル−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（８．４ｇ）を得た。

【0094】

（工程３）参考例Ａ１工程１および２の方法に準じ、上記工程２で得られた３−エチル−６−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（８．４ｇ）を用い、同様の操作を行うことで参考例Ａ４の化合物を得た。

【0095】

参考例Ｂ１：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸
［式ＩＩＩ］

【化3】

【0096】

（Ｓ）−２−［ｏ−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］フェニル］−ベンジリデンアミノ−アセテート（２−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ニッケル（ＩＩ）（１４．５ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に参考例Ａ１で得られた２−（１−ブロモエチル）−１−フルオロ−３，４−ジメチルベンゼン（１４．０ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下し、水酸化カリウム（１６．３ｇ）を加え、１時間同温度で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え分層し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合一した有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（３Ｍ，９０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で４５分間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣にクロロホルム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製することで、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ: 7.03 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 3H)。

【0097】

参考例Ｂ２〜Ｂ４：
参考例Ａ２〜Ａ４で得られたアルキル化剤と（Ｓ）−２−［ｏ−［（Ｎ−ベンジルプロリル）アミノ］フェニル］−ベンジリデンアミノ−アセテート（２−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ニッケル（ＩＩ）を反応させた後、酸加水分解により、次に示す参考例Ｂ２〜Ｂ４の化合物を製造した。

【0098】

【表4】

【0099】

参考例Ｃ１：５−クロロ−８−（クロロスルホニル）−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート
［式ＩＶ］

【化4】

【0100】

（工程１）８−ブロモ−５−クロロ−４−メチルクロマン−４−オール
ヨウ化メチル−ｄ３−マグネシウムのジエチルエチルエーテル溶液（１．０Ｍ，６３ｍＬ）にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、８−ブロモ−５−クロロクロマン−４−オン（７．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応液を同温度で１０分間撹拌し、分層した。氷浴下、塩酸（１Ｍ，５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分層した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで８−ブロモ−５−クロロ−４−メチルクロマン−４−オール（７．７ｇ）を得た。

【0101】

（工程２）８−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート
上記工程１で得られた８−ブロモ−５−クロロ−４−メチルクロマン−４−オール（７．７ｇ）の無水酢酸溶液（１００ｍＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（３４０ｍｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下し、反応液を同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次加え、分層した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで８−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（８．９ｇ）を得た。

【0102】

（工程３）８−（ベンジルチオ）−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート
上記工程２で得られた８−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（６．７ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８０ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ）、ベンジルメルカプタン（２．８ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、セライト濾過した。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄後、濾液に水（５０ｍＬ）を加え分層した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで８−（ベンジルチオ）−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（６．３ｇ）を得た。

【0103】

（工程４）上記工程３で得られた８−（ベンジルチオ）−５−クロロ−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（６．３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて水（３ｍＬ）、酢酸（４．３ｍＬ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（７．２ｇ）をそれぞれ加え、反応液を同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）、酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、分層した。水層を酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（５．３ｇ）を得た。

【0104】

参考例Ｃ２〜Ｃ４：参考例Ｃ１工程１〜４の方法に準じて、以下の表に列記する出発物質を用いて、参考例Ｃ２の化合物を合成した。参考例Ｃ１工程３および４の方法に準じて、参考例Ｃ３およびＣ４の化合物を合成した。

【0105】

【表5】

【0106】

参考例Ｄ１：５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・一塩酸塩
［式Ｖ］

【化5】

【0107】

（工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸
参考例Ｂ１より得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（５１５ｍｇ）に水（９ｍＬ）、１、４−ジオキサン（９ｍＬ）、トリエチルアミン（９５５μＬ）を順次加え、混合物を０℃に冷却した。反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ）を同温度で加え、混合物を４５分間撹拌した。反応液を塩酸（１Ｍ，２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／２％酢酸）で精製することで、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（７４５ｍｇ）を得た。

【0108】

（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カーバメート
上記工程１で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（１４．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３０２ｍｇ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヒドラジン・一水和物（２００μＬ）を加え、混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５６０ｍｇ）を加え、反応液を室温で３０分撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することでｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カーバメート（３５６ｍｇ）を得た。

【0109】

（工程３）上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）カーバメート（５５０ｍｇ）を塩酸−１，４−ジオキサン（４Ｍ，５．０ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することで標記化合物を得た。

【0110】

参考例Ｄ２およびＤ３：参考例Ｄ１工程１〜３の方法に準じて、次に示す参考例Ｄ２およびＤ３の化合物を合成した。

【0111】

【表6】

【0112】

実施例１：５−ブロモ−２−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド
（工程１）参考例Ｂ１より得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（３００ｍｇ）の水（５．０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５７０μＬ）を加えた後、０℃に冷却した。反応液に４−ブロモ−２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（３６２ｍｇ）を加え、混合物を同温度で４５分間撹拌した。反応液を塩酸（１Ｍ，１５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル／２％酢酸）で精製することで、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェニルスルホンアミド）−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（４６５ｍｇ）を得た。

【0113】

（工程２）上記工程１で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−シアノフェニルスルホンアミド）−３−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）ブタン酸（４６５ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２１０ｍｇ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヒドラジン・一水和物（２００μＬ）を加え、混合物を同温度で２０分間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（２１１ｍｇ）を加え、反応液を４５℃で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３８６ｍｇ）を得た。

【0114】

（工程３）上記工程２で得られた４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（３８６ｍｇ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、氷浴下にて過酸化水素水（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ）を順次加え、反応液を６０℃にて２．５時間撹拌した。反応液を氷浴した塩酸（１Ｍ，１５ｍＬ）にゆっくりと加えた後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物を得た。

【0115】

実施例２〜４
実施例１工程１〜３の方法に準じて、実施例２〜４の化合物を合成した。必要な原料を以下の表に記載した。

【0116】

【表7】

【0117】

実施例５：５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ｄ３−クロマン−８−スルホンアミド異性体Ａおよび異性体Ｂ
（工程１）５−クロロ−８−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート
参考例Ｄ１で得られた５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・一塩酸塩（４５ｍｇ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、参考例Ｃ１で得られた５−クロロ−８−（クロロスルホニル）−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（８０ｍｇ）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標記化合物（５９ｍｇ）を１：１のジアステレオマー混合物として得た。

【0118】

（工程２）上記工程１で得られた５−クロロ−８−（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）スルファモイル）−４−メチル−ｄ３−クロマン−４−イル アセテート（５９ｍｇ）の１：１のジアステレオマー混合物をメタノール（２．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（５ｍｇ）を加え、反応液を５５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に塩酸（１Ｍ，１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分層した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）で精製し、フラクションを濃縮することで２つのジアステレオマー生成物をそれぞれ得た。先に溶出した物質を化合物Ａとし、後に溶出した物質を化合物Ｂとした。

【0119】

実施例６〜８：実施例５工程２の方法に準じて、次に示す実施例６〜８の化合物を合成した。ジアステレオマーを分離した場合は先に溶出した化合物をＡ、後に溶出した化合物をＢとした。ジアステレオマーの比率は特に記載がない限り、１：１の混合物とする。必要な原料を以下の表に記載した。

【0120】

【表8】

【0121】

実施例９：５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−ヒドロキシクロマン−８−スルホンアミド異性体Ａおよび異性体Ｂ
（工程１）参考例Ｄ１で得られた５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン・一塩酸塩（４０ｍｇ）と参考例Ｃ３で得られた５−フルオロ−４−オキソクロマン−８−スルホニルクロリド（６０ｍｇ）を用いて実施例５工程１の方法に準じて、５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−オキソクロマン−８−スルホンアミド（４４ｍｇ）を得た。

【0122】

（工程２）上記工程１で得られた５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−フルオロ−２，３−ジメチルフェニル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−４−オキソクロマン−８−スルホンアミド（４４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、分層し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）で精製し、フラクションを濃縮することで２つのジアステレオマー生成物をそれぞれ得た。先に溶出した物質を化合物Ａとし、後に溶出した物質を化合物Ｂとした。

【0123】

実施例１０：実施例５工程１および実施例９工程２の方法に準じて、次に示す実施例１０の化合物を合成した。ジアステレオマーを分離した場合は先に溶出した化合物をＡ、後に溶出した化合物をＢとした。ジアステレオマーの比率は特に記載がない限り、１：１の混合物とする。必要な原料を以下の表に記載した。

【0124】

【表9】

【0125】

比較例として、下記式の化合物を得た。
［式ＶＩ］

【化6】

【0126】

¹H NMR (CD3OD) δ: 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 5H), 7.08-7.14 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。

【0127】

以下、実施例１〜１０の化合物の構造式および物性値を示す。

【0128】

【表10】

【0129】

実験例：本開示に係る化合物を、以下の試験法を用いて評価した。
実験例１：ヒトＲＮＲ阻害作用
被検化合物のリボヌクレオチド還元反応（以下ＲＮＲ反応）に対する阻害活性を、下記方法によりシチジンジホスフェート（以下、ＣＤＰ）からのデオキシシチジンジホスフェート（以下、ｄＣＤＰ）の生成を測定することにより求めた。

【0130】

アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトＭ１サブユニットおよびヒトＭ２サブユニット（アミノ末端５９アミノ酸を欠損させた変異体）を大腸菌にて高発現させ、回収後に可溶化し、ヒスチジンタグ付加ヒトＭ１およびＭ２タンパク質をニッケルキレートカラムで精製した。

【0131】

被検化合物のＲＮＲ反応に対する阻害活性測定法は、文献Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４、１−６（２００４）に記載されている方法を参考にした。

【0132】

まず、被検化合物をＤＭＳＯで段階希釈した。次に、０．０２％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液中にヒトＭ１タンパク質とヒトＭ２タンパク質を加えた後、本開示の化合物のＤＭＳＯ溶液または対照ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は１％）を加え、混合物を室温で２０分間静置した。その後、反応緩衝液［終濃度で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、終濃度で４ｍＭ酢酸マグネシウム、終濃度で１００ｍＭ塩化カリウム、終濃度で６ｍＭジチオトレイトール、終濃度で２ｍＭアデノシントリホスフェート、終濃度で０．２４ｍＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸］および終濃度で１０μＭのＣＤＰを加えて、３７℃で３０分間インキュベーションし、ＲＮＲ反応を行った。反応後直ちに１００℃で１５分間加熱して反応を停止させた後、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（５μＬ）をＳｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（島津ジーエルシー社製、３．０×１００ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。測定波長２６５ｎｍ、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の１２：１３混合物から同２：３混合物への９分間濃度勾配により溶離し、基質であるＣＤＰ（ＲＴ ５．９ｍｉｎ）および反応生成物であるｄＣＤＰ（ＲＴ ６．２ｍｉｎ）を測定した。

【0133】

被検化合物の阻害活性は次式により求め、ＲＮＲ反応を５０％阻害する被検化合物の濃度をＩＣ_５０（μＭ）として表１９−１〜表１９−３に示した。

【0134】

【数1】

【0135】

この結果、下記表より明らかなように、本発明化合物は優れたＲＮＲ阻害作用を有することが明らかとなった。一方、比較例１の化合物は、ＩＣ_５０は４３μＭであり、本発明の実施例化合物に見られるようなＲＮＲに対する阻害活性を示さなかった。

【0136】

【表11】

【0137】

実験例２：ヒト由来乳癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果
ヒト由来乳癌細胞株ＨＣＣ１８０６細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＡＴＣＣ推奨のロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ−１６４０）中で、８０％を超えない細胞密度で毎日継代した。細胞増殖抑制活性の試験を開始するため、ＨＣＣ１８０６細胞を上記培地中に懸濁し、９６ウェル平底プレートの各ウェルに１ウェルあたりの細胞数がそれぞれ２０００個となるように１８０μＬ播種した後、細胞を５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日間培養した。翌日、被検化合物をＤＭＳＯで溶解し、最終濃度の１０倍濃度に蒸留水で段階希釈した薬剤添加溶液を細胞の培養プレートの各ウェルに２０μＬ加え、細胞を５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で７２時間培養した。７２時間培養後、グルタルアルデヒド２０μＬを各ウェルに添加し３０分静置後、プレートを水で１０回洗い乾燥させた。染色液（０．０５％クリスタルバイオレット、２０％メタノール溶液）１００μＬを各ウェルに添加し３０分静置後、プレートを水で１０回洗浄し乾燥させた。抽出液（０．１Ｎ ＮａＨ_２ＰＯ_４：１００％エタノール＝１：１）１００μＬを各ウェルに添加・混和し、プレートリーダー（コロナ電気株式会社製、ＭＴＰ−４５０）を用いて５４０ｎｍの波長にて測定した。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ_５０（μＭ））を求めた。結果を表１１に示す。

【0138】

増殖阻害率（％）＝｛（Ｃ−Ｂ）−（Ｔ−Ｂ）｝／（Ｃ−Ｂ）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの吸光度
Ｂ：細胞懸濁液を添加しなかったウェルの吸光度。

【0139】

この結果、下記表より明らかなように、本開示の化合物は癌細胞に対する増殖阻害活性を有することが明らかとなった。

【0140】

【表12】

【0141】

実験例３：ヒト癌由来癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果
実験例２の方法に準じて表１２および１３に記載した各種癌細胞株に対する細胞増殖抑制効果を評価した。

【0142】

この結果、下記表より明らかなように、本開示の化合物はヒト由来の各種癌細胞に対する増殖阻害活性を有することが明らかとなった。

【0143】

【表13】

【0144】

【表14】

【0145】

実験例４：ヒト由来血液癌細胞株（ＭＶ−４−１１）皮下移植モデルを用いた抗腫瘍効果の評価（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ヒト由来血液癌細胞株ＭＶ−４−１１をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍が生着したヌードマウスの腫瘍体積が約１００〜３００ｍｍ^３程度になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう無作為層別化により１群４匹を割付（０日目）、本開示の化合物を１４日間、１日１回１００ｍｇ／ｋｇ／日にて連日経口投与した。

【0146】

各被験化合物投与における腫瘍の経時的増殖推移を比較するため、腫瘍の増殖割合として群分け時の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）を以下の式に従って算出し、各個体のＲＴＶの平均値の推移を図１〜４に示した。

【0147】

ＲＴＶ＝（腫瘍体積計測日の腫瘍体積）／（群分け時の腫瘍体積）

【0148】

最終評価日の本開示の化合物投与群の平均ＲＴＶ値が、対照群の平均ＲＴＶ値より小さく、かつ統計的有意差（Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定）を示した場合に、本開示の化合物は有意に有効であると判定し、図に＊印で示した（＊：ｐ＜０．０５）。
この結果、本開示の化合物は有意な抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。

【0149】

実験例５：結晶形態、共結晶または塩の例示的サンプルの形成
実施例１〜１０から選択される化合物について、合計４７種類の二次化合物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、水酸化コリン、ジエチルアミン、Ｌ−リジン、ジエタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン、シュウ酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、マレイン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、Ｌ−酒石酸、４−ヒドロキシベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、サッカリン、ガラクタル酸、クエン酸、Ｄ−グルクロン酸（D-Glucuronic acid）、Ｌ−リンゴ酸、エチレンジアミン、グルタル酸、コハク酸、尿素、アルギニン、安息香酸、アスコルビン酸、メチルパラベン、バニリン、グリコール酸、塩酸、馬尿酸、Ｌ−乳酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、硫酸、Ｌ−アラニン、グリシン、メグルミン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−バリン）と共に結晶化させようと試みたが、安息香酸との組み合わせのみが、結晶形態、共結晶または塩の例示的サンプルを形成した。

【0150】

はじめに、実施例１〜１０から選択された化合物９３ｍｇを、５００μＬの酢酸イソプロピルに溶解させ、溶液を６０℃で撹拌し；２３３μＬの安息香酸のメタノール溶液（濃度：０．８６７２ｍｍｏｌ／ｍＬ）をサンプルに加えた。混合物を６０℃で１０分間撹拌し、予熱したシリンジフィルター（０．２μｍ、ナイロン）を通して濾過し、続いて、周囲温度まで冷却してから、周囲温度未満で保存し、蒸発させ、蒸発から得られたゲルを１ｍＬヘプタン中にて周囲条件で３０日間撹拌することにより、１当量の安息香酸を含有する例示的サンプルを得た。しかしながら、この製造方法では、３０日間を超える製造期間がかかり、約１０ｍｇの例示的サンプルしか得られなかった。

【0151】

別の例では、ヘプタン−トルエン混合溶媒中に同じ化合物を同様の量で懸濁する方法により、３ｇの例示的サンプルが得られ、これを４０℃以上で撹拌した。例えば、実施例１〜１０から選択された３０００ｍｇの化合物に対して、１５１８ｍｇの安息香酸を添加し、５７ｍＬのヘプタンおよび３ｍＬのトルエンをそこに加えた。懸濁液を、６０℃で加熱しながら約４．５時間撹拌した。懸濁液を濾過により回収し、ヘプタン：トルエンの１９：１混合物を用いて洗浄し、６０℃まで加熱した。固体を回収し、乾燥させて、３４２０．６ｍｇ（回収率９１％）の生成物を９８．６７％の化学的純度および１００％ｅｅの光学純度で得た。H-NMR(CDCl₃) δ: 8.77 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.54 (d, J=2Hz, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 3H), 6.91 (dd, J=6.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.87 (d, 9.6Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.88 (dd, J=9.6Hz , 10.4Hz, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H)。

【0152】

懸濁液を濾過し、ヘプタンとトルエンとの混合物を用いて固体をリンスし、６０℃で加熱した。得られた結晶形態、共結晶または塩の物理化学的特性を評価した結果として、驚くべきことに、この生成物が、貯蔵安定性に優れ、さらに低い吸湿性および帯電性を有し、かつ取り扱いが容易であることが見出された。

【0153】

別の例では、実施例１〜１０から選択された１０００ｍｇの化合物に対して、５０６ｍｇの安息香酸を添加し、１９ｍＬのヘプタンおよび１ｍＬのトルエンをそこに加えた。懸濁液を、６０℃で加熱しながら約３．５時間撹拌した。懸濁液を濾過により回収し、ヘプタン：トルエンの１９：１混合物を用いて洗浄し、６０℃まで加熱した。固体を回収し、乾燥させて、９４７ｍｇ（回収率７５．６％）の例示的サンプルを得た。

【0154】

加えて、結晶化研究のために用いた４７種類の二次化合物のうちには、塩基性官能基（またはカチオン）を含有する二次化合物があったが、酸性である本開示の化合物は、これらの塩基性二次化合物とは結晶を形成しなかった。つまり、酸性化合物が、酸性化合物である安息香酸のみと、結晶形態、共結晶または塩を形成したことは、予期せぬことであった。さらに、得られる結晶形態、共結晶または塩が、どのような種類の物理化学的特性を有するかは、予測不可能である。

【0155】

実験例６：構造的特徴
単結晶分析：５ｍＬのヘプタン、３ｍＬの酢酸ｎ−プロピル、および２０３．３ｍｇの安息香酸を、実施例２の化合物を用いた実験例５からのサンプル（以下では、「本発明の例示的サンプル」とも称される）１００ｍｇに添加し、８０℃で溶解させた。溶解生成物に対して、８１０ｍｇの安息香酸を加えて溶解させた。少量の生成物を添加し、混合物を、６０℃にて一晩静置させた。その後、温度を５０℃まで低下させ、６日間静置させることにより、単結晶分析のための結晶を得た。

【0156】

測定は以下の測定条件下で行ない、データ処理はデータ測定・処理ソフトウェアＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ、構造解析プログラムパッケージＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ、および一体化型粉末Ｘ線分析ソフトウェアＰＤＸＬを用いて行なった：
装置：ＸｔａＬＡＢ ＰＲＯ ＭＭ ００７
Ｘ線源：Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４１８４Å）
管電圧・管電流：４０ｋＶ−３０ｍＡ
測定温度：−１７３℃（噴霧低温デバイスを用いて）
コリメータ直径：Φ０．３ｍｍ
カメラ長：３９．７１ｍｍ
振動角：０．２５°
曝露時間：０．２５ｓｅｃ／ｐｉｅｃｅ
合計測定数：１４４７６シート
合計測定時間１時間３５分。

【0157】

結果を以下および図５に示す：
結晶系：単斜晶系
空間群：Ｐ２１／ｎ（Ｎｏ．４）
格子定数：ａ＝１３．８９０２３（９）Å
ｂ＝７．７７６２３（４）Å
ｃ＝１４．００４０８（９）Å
α＝９０°
β＝１１０．５２０２（７）°
γ＝９０°
単位格子の体積：１４１６．６５３（１６）Å３。

【0158】

本発明の例示的サンプルの粉末Ｘ線回折データは、以下の試験条件に従って測定した：
装置：ＥＭＰＹＲＥＡＮ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製）
反射法（集約法）
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線管電流：４０ｍＡ
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ
走査範囲：２θ＝５．０〜４０．０°
ステップ：２θ＝０．０１３１°
平均時間／ステップ：８．６７０ｓ
走査速度：０．００１５°／ｓ
発散スリット：１°
散乱スリット：２．０ｍｍ
受光スリット：８．０ｍｍ。

【0159】

Ｘ線回折スペクトルを図６に示す。サンプルの粉末Ｘ線回折パターンは、６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°の回折角（２θ±０．２°）を有する。

【0160】

実験例７：示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）
本発明の例示的サンプルのＤＳＣ測定は、以下の試験条件に従って行なった：
装置：ＤＳＣ １ ＳＴＡＲ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ社製）
サンプル：約１ｍｇ
サンプル容器：アルミニウム製
昇温範囲：２５〜２９０℃
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
雰囲気ガス：窒素
窒素ガス流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ。

【0161】

データ処理を含む装置の操作は、ＤＳＣ装置と共に提供されるマニュアルに従った。得られたＤＳＣ曲線を、図７に示す。ＤＳＣ結果に示される通り、吸熱ピーク（ピーク頂点）は１６２℃において示された。

【0162】

図９は、単結晶解析の結果からＸＲＤ回折パターンをシミュレーションした結果を示し、回折角（２θ±０．２°）の特徴的ピーク（６．８°、７．８°、１１．２°、１３．４°、１３．７°、１６．０°、１７．１°、１７．８°および２３．２°）は、上記の例と合致する。

【0163】

実験例８：吸湿性
吸放湿試験は、以下の条件に従って行なった。
約１０〜１５ｍｇのサンプルを専用の石英ホルダーに満たし、各湿度での各サンプルの重量を継続的に測定し、以下の条件下で記録した。データ処理を含む装置の操作は、各装置により指示される方法および手順に従った：
装置：ＶＴＩ ＳＡ＋（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）
乾燥温度：６０℃
加熱速度１℃／ｍｉｎ
乾燥平衡：３００分間を超過しない範囲では、５分間に０．０１ｗｔ％の低下がないことを確認
測定温度：２５℃
加湿平衡：１２０分間を超過しない範囲では、５分間に０．０１ｗｔ％の増加がないことを確認
相対湿度プログラム：５〜９５％ＲＨまで５％ＲＨずつ増加、および９５％ＲＨ〜５％ＲＨまで５％ＲＨずつ低下。

【0164】

遊離形態の化合物が、最初に非晶質物質として得られた場合には、遊離形態は吸湿性を有し（図８）、かつ高い帯電特性も有した。ここで、「遊離形態」とは、薬物物質単独による非晶質物質を意味する。しかしながら、上記の通り、実施例２の化合物の遊離形態の結晶形態、共結晶または塩が得られ、このサンプルは、吸湿性を有さず（図８）、かつ帯電特性が弱かった。

【0165】

図８に示される通り、得られた生成物（粉砕生成物）の吸湿性は、吸放湿試験において９５％の相対湿度下で約０．１％の質量変化であり、つまり、該生成物は、ほとんど吸湿性を示さなかった。これらの物理化学的特性は、同化合物の遊離形態の吸湿性および帯電性に対して優れている。

【0166】

得られた実施例２の固体生成物は低い帯電性を有し、スパチュラまたはガラス瓶への少量の付着が観察された。

【0167】

比較例として、残留溶媒を除去するために、上記の化合物の噴霧乾燥を行なった。２ｇの化合物を１８ｇのエタノールに溶解させ、以下の条件下で噴霧乾燥を行なった：
熱入力後加温：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
排熱温度：７８℃
フィード流速：５ｍＬ／ｍｉｎ
噴霧窒素流速：３５０Ｌ／ｈｏｕｒ。

【0168】

得られた噴霧乾燥生成物を、大気中で９０℃において１時間、減圧下で乾燥させ、遊離形態の化合物を取得し、これは非晶質であり、高い帯電性を有し、かつ移動時にスパチュラまたはガラス瓶によるはるかに多くの付着を示した。さらに、図８に示される通り、吸放湿試験において９５％の相対湿度下で約３．８％の質量増加が観察された。この比較例もまた、以下の安定性試験のために用いた。

【0169】

実験例９：安定性試験
最初に、以下の方法により、化学的純度を測定した。
サンプル溶液中の類似物質の量を、ＨＰＬＣ分析により測定した。データ処理を含む装置の操作は、装置（すなわち、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ−ｉ）と共に提供されるマニュアルに従った。約２ｍｇの本発明の例示的サンプルを４ｍＬの移動相Ａ／移動相Ｂ混合物（１７：３）に溶解させ、得られた混合物をサンプル溶液として用いた。

【0170】

カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＡＤＭＥ（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ製）（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
カラム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ：５ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ６．２／アセトニトリル（４：１）
Ｂ：アセトニトリル
注入量：５μＬ
サンプル冷却器温度：５℃
収集時間：４０分間。

【0171】

【表15】

【0172】

上記で得られた本発明の例示的サンプルおよび遊離形態の固体安定性を、サンプルを４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖および開放条件）において２週間または４週間保存した後に試験した。開放条件とは、ガラス瓶の蓋を除去してキムワイプを用いて覆ったことを意味する：
測定時点：２週間および４週間
保存量：約５０〜６０ｍｇ
保存容器：褐色ガラス瓶。

【0173】

【表16】

【0174】

保存後、サンプルは少量の類似物質しか生じず、このことは、遊離形態を有する比較例と比べて優れた安定性を示した。したがって、本開示のサンプルは、優れた安定性を示すことが確認された。

【0175】

以下のＨＰＬＣ条件により、光学純度も測定した：
検出器：ＵＶ（２４０ｎｍ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）／Ｄａｉｃｅｌ社
カラム温度：４０℃
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／エタノールアミン／酢酸（６５：３５：０．５：０．２）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入：５μＬ
サンプル温度：５℃
測定時間：４０分間
定量限界（ＬＯＱ）：
化合物−ＲＲ，ＲＳ，ＳＳ：０．０５％。

【0176】

光学純度は、０．２％光学異性体も添加して測定した。

【0177】

上記で得られた本発明の例示的サンプルおよび遊離形態の固体安定性を、サンプルを４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖および開放条件）において２４時間保存する前後に試験した。２４時間後では、光学純度の著しい変化は観察されなかった。

【0178】

光学純度測定研究の結果を、図１０〜１２に示す。

【0179】

実験例１０：溶解度試験
約１５ｍｇの本発明の例示的サンプルを１ｍＬの各溶媒に添加し、遮光条件下で３７℃において２時間膨潤させた。遠心分離後、各上清を濾過し、０．１ｍＬの濾液に対して０．７ｍＬの水：アセトニトリル混合物（１：１）を添加した。溶解度試験は、以下の条件に従って、５μＬの溶媒を用いて行なった：
検出器：紫外分光光度計（波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＰＡＫ ＡＤＭＥ（４．６×１５０ｍｍ、３ｍｍ）
カラム温度：約４０℃の一定温度
移動相Ａ： Ａ：５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５２）とアセトニトリルとの混合物（４：１）
Ｂ：アセトニトリル
移動相の追従：以下の表に指示される通りに、移動相ＡおよびＢを混合することにより、勾配を制御
流速：１．０ｍＬ／分
測定時間：注入後１２分間。

【0180】

【表17】

【0181】

溶解度試験の結果を、以下の表１８に示す。

【0182】

【表18】

【0183】

２時間の溶解度試験後には、ＸＲＤパターンの著しい変化は観察されず、かつ遊離酸形態と本発明の例示的サンプルとの間に有意差は観察されなかった。

【0184】

実験例１１：固体安定性試験
上記で得られた本発明の例示的サンプルおよび遊離形態の固体安定性を、サンプルを４０℃／７５％ＲＨ（開放条件）、７０℃（閉鎖条件）および８０℃（閉鎖条件）において２週間または４週間保存した後に試験した。開放条件とは、ガラス瓶の蓋を除去してキムワイプを用いて覆ったことを意味し、７０℃および８０℃は閉鎖条件とした：
測定時点：２週間および４週間
保存量：約３０ｍｇ
保存容器：褐色ガラス瓶。

【0185】

サンプル溶液中の類似物質の量を、ＨＰＬＣ分析により測定した。データ処理を含む装置の操作は、装置（すなわち、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ−ｉ）と共に提供されるマニュアルに従った。約２ｍｇの本発明の例示的サンプルを４ｍＬの移動相Ａ／移動相Ｂ混合物（１７：３）に溶解させ、得られた混合物をサンプル溶液として用いた。

【0186】

カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＡＤＭＥ（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ製）（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
カラム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ：５ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ６．５／アセトニトリル（４：１）
Ｂ：アセトニトリル
注入量：５μＬ
サンプル冷却器温度：５℃
収集時間：４０分間。

【0187】

【表19】

【0188】

【表20】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】