特許 6850282 Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態Ｃを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6850282

(24)【登録日】2021年3月9日

(45)【発行日】2021年3月31日

(54)【発明の名称】Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態Ｃを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/58 20060101AFI20210322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20210322BHJP

   A61K 31/4468 20060101ALN20210322BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/58

   !A61P43/00 111

   !A61K31/4468

【請求項の数】16

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2018-502212(P2018-502212)

(86)(22)【出願日】2016年7月19日

(65)【公表番号】特表2018-522012(P2018-522012A)

(43)【公表日】2018年8月9日

(86)【国際出願番号】US2016042933

(87)【国際公開番号】WO2017015272

(87)【国際公開日】20170126

【審査請求日】2019年7月1日

(31)【優先権主張番号】62/194,725

(32)【優先日】2015年7月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】502295674

【氏名又は名称】アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】カルロス，マーロン

(72)【発明者】

【氏名】タンデル，サグン

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，ロジャー

(72)【発明者】

【氏名】ヒルグレン，ミカエル

(72)【発明者】

【氏名】フレミング，マシュー，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ブーディエ，アンドレアス，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ウェーバー，ビート，ティー．

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５１４６４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１６２８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１２４１３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１４４３２６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１１／５８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ピマバンセリン（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、
式（Ａ２）による中間体、

【化3】

またはその塩と、式（Ｂ２）による中間体、

【化4】

またはその塩とを接触させ、ピマバンセリンまたはその塩を生成することを含み、式中、Ｙは、−ＯＲ_１であり、
Ｒ_１は、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択される、方法

【請求項2】

Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ_１が、フェニルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンを、クロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アリールと反応させて式（Ａ２）による中間体を得る工程、をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

イソブチルアルコールおよび４−フルオロベンゾニトリルを接触させることによって４−イソブトキシベンゾニトリルを生成し、次いで水素化して（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンを得る工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

式（Ａ２）による化合物が、フェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）の酒石酸塩を形成させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記酒石酸塩が、ヘミ酒石酸塩である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ピマバンセリンが、８０〜２１０℃で１０℃／分の加熱速度にて窒素下で４〜６ｍｇの試料を使用する、米国薬局方第８９１章による示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、１６７〜１７７℃の開始を伴う吸熱を有することによって特性決定される多形形態Ｃとして得られる、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記ＤＳＣが、１２０〜１４０℃でピークを示さない、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）が、その酒石酸塩の形成の前に単離される、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）が、その酒石酸塩の形成の前に単離されない、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

前記多形形態Ｃが、（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）からの直接の形成によって得られる、請求項９に記載の方法。

【請求項14】

前記式（Ａ２）による前記中間体を、塩基存在下で式（Ｂ２）による前記中間体と接触させる、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医学および化学の分野に関する。より特定すると、本開示は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、その酒石酸塩、および多形、中間体を得る１つまたは複数の方法、ならびにその合成および使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ピマバンセリンとしてもまた公知のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミドは、これらのそれぞれが参照により本明細書中にその全体を援用する、国際公開第２００４／０６４７３８号パンフレット、国際公開第２００６／０３７０４３号パンフレット、国際公開第２００７／１２４１３６号パンフレットおよび国際公開第２００８／１４４３２６号パンフレットに記載されている。これらの刊行物は、ピマバンセリンを調製する経路について記載している。記載されている経路はピマバンセリンを生成するのに十分であるが、他の機会を提供する他の経路が存在し得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本明細書における開示は、ピマバンセリンを調製する方法を含む。

【0004】

本明細書において開示されているのはまた、ピマバンセリンを調製する方法から得られる中間体生成物である。

【0005】

本明細書において開示されているのは、式（Ａ）による中間体、

【化1】

またはその塩と、式（Ｂ）による中間体、

【化2】

またはその塩とを接触させて、ピマバンセリンを生成することを含む、ピマバンセリンを調製する方法である。

【発明を実施するための形態】

【0006】

ある特定の実施形態では、Ｙは、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２ａ、Ｒ_２ｂから選択される。

【0007】

Ｒ_１、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0008】

Ｒ_３は、水素または置換もしくは非置換ヘテロアリシクリルから選択される。

【0009】

Ｒ_４は、置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0010】

Ｘは、−ＯＲ_２２および−ＮＲ_２３Ｒ_２４からなる群から選択される。

【0011】

Ｒ_２１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＦから選択される。

【0012】

Ｒ_２２は、水素および置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルから選択される。

【0013】

Ｒ_２３およびＲ_２４の一方は、水素であり、Ｒ_２３およびＲ_２４の他方は、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルであるか、あるいはＲ_２３およびＲ_２４の両方は、水素である。

【0014】

一部の実施形態では、Ｒ_３は、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリルであり、Ｒ_２１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ_２３は、水素であり、Ｒ_２４は、水素である。

【0015】

他の実施形態では、Ｒ_３は、水素であり、Ｒ_２１は、Ｆであり、Ｒ_２３およびＲ_２４の一方は、水素であり、Ｒ_２３およびＲ_２４の他方は、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである。

【0016】

本明細書において提供する方法のある特定の実施形態では、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチルおよびフェニルからなる群から選択される。

【0017】

ある特定の実施形態では、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチル、ｐ−ニトロフェニルおよびフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾトリアゾール、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換モルホリニルを形成する。

【0018】

一部の実施形態では、式（Ａ）による中間体は、式（Ａ２）による化合物

【化3】

であり、式（Ｂ）による中間体は、式（Ｂ２）による化合物

【化4】

である。

【0019】

一部の実施形態では、式（Ａ）による中間体は、式（Ａ３）による化合物

【化5】

であり、式（Ｂ）による中間体は、式（Ｂ３）による化合物

【化6】

である。

【0020】

一部の実施形態では、Ｙは、−ＯＲ_１であり、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチルおよびフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_１は、フェニルである。

【0021】

一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ_２ａＲ_２ｂであり、式中、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換イミダゾリルを形成する。

【0022】

本明細書において開示されているのはまた、溶媒、例えば、エタノールの存在下で、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドと酒石酸とを反応させることを含む、酒石酸塩としての式（Ｉ）による化合物、すなわち、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、すなわち、ピマバンセリンを合成する方法である。ある特定の実施形態では、酒石酸塩は、ヘミ酒石酸塩である。一部の実施形態では、酒石酸ピマバンセリンは、１００５．２の分子量を有するヘミ酒石酸塩である。

【0023】

他の態様では、本明細書において提供するのは、式（Ａ）による化合物

【化7】

またはその塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくは立体異性体であり、式中、Ｙ、Ｒ_３およびＲ_４は、下記で定義した通りである。

【0024】

一部の実施形態では、Ｙは、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２ａ、Ｒ_２ｂから選択される。

【0025】

Ｒ_１、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0026】

Ｒ_３は、水素または置換もしくは非置換ヘテロアリシクリルから選択される。

【0027】

Ｒ_４は、置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0028】

一部の実施形態では、式（Ａ）による化合物は、式（Ｃ）〜（Ｆ）からなる群から選択され、

【化8】

式中、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５は、下記で定義した通りである。

【0029】

一部の実施形態では、Ｒ_１０およびＲ_１１は、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0030】

一部の実施形態では、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、および置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0031】

ある特定の実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0032】

ある特定の実施形態では、Ｒ_１４およびＲ_１５は、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0033】

一部の実施形態では、Ｒ_１０は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ペンチル、およびフェニルから選択され、Ｒ_１１は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ペンチル、およびフェニルから選択され、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５は、水素である。

【0034】

一部の実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが付着している窒素と一緒になって、イミダゾリルまたはベンゾトリアゾールを形成する。

【0035】

一部の実施形態では、Ｒ_１４およびＲ_１５は、これらが付着している窒素と一緒になって、イミダゾリルまたはベンゾトリアゾールを形成する。

【0036】

ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｃ）または（Ｄ）による化合物であり、Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ、フェニルから選択される。

【0037】

定義
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、技術分野の当業者が一般に理解していると同じ意味を持つ。本明細書に参照した特許、出願、公開された出願および他の刊行物はすべて、参照によりその全体を援用する。複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、このセクションの定義が優先する。

【0038】

本明細書で使用する場合、任意の「Ｒ」基、たとえば以下に限定されるものではないが、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、表記の原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基の非限定的なリストとして、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルがあるが、これに限定されるものではない。２つの「Ｒ」基が同じ原子または隣接する原子に共有結合している場合、それらは、本明細書で定義されるように「一緒になって」又は「合わせて」シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成してもよい。たとえば、以下に限定されるものではないが、ＮＲ_ａＲ_ｂ基のＲ_ａおよびＲ_ｂが「一緒になって」又は「合わせて」いると表記されている場合、それらは、それらの末端原子で互いに共有結合して窒素を含む環を形成することを意味する：

【化9】

【0039】

基が、「非置換または置換されている」と記載されているときはいつも、置換されている場合、置換基（原子価が許容すれば、１回または複数回、例えば、１回、２回、３回または４回存在し得る）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびに一置換および二置換されたアミノ基、および保護されたその誘導体を含めたアミノから独立に選択される。

【0040】

置換基が「置換されている」と見なされるとき、置換基自体は、示された置換基の１つまたは複数で置換されている。参照した置換基が置換されているとき、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびに一置換および二置換されたアミノ基、および保護されたその誘導体を含めたアミノから個々におよび独立に選択される参照した基上の１個または複数の水素原子が基で置き換えられていてもよいことを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、その全体を参照により本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９で確認することができる。

【0041】

本明細書で使用する場合、「ｍ」および「ｎ」が整数である「Ｃ_ｍからＣ_ｎ」、「Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎ」または「Ｃ_ｍ〜ｎ」は、関連する基の炭素原子の数をいう。すなわち、その基は、「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を含んでもよい。したがって、たとえば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」基とは、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、ＣＨ_３ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−および（ＣＨ_３）_３Ｃ−をいう。ある基に関して「ｍ」および「ｎ」が示されていない場合、これらの定義に記載の最も広い範囲を想定することができる。

【0042】

本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、直鎖または分岐の完全に飽和した（二重結合または三重結合がない）炭化水素鎖をいう。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書では、「１〜２０」などの数値範囲が現れるときはいつでも、所定の範囲の各整数をいい、たとえば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個を含む炭素原子からなっていてもよいことを意味するが、本定義はさらに数値範囲を示さない「アルキル」という用語も包含する）。アルキル基はまた、「Ｃ_１〜６」などの１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」、「Ｃ_１〜４アルキル」あるいは同様の表記で示してもよい。単に例示に過ぎないが、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」または「Ｃ_１〜４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基として、決して以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび同種のものが挙げられる。アルキルが置換されているとき、これは、１個の置換基または複数個の置換基で置換することができ、置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびに一置換および二置換されたアミノ基、および保護されたその誘導体を含めたアミノから個々におよび独立に選択される。

【0043】

本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖において１個または複数個の二重結合を含有するアルキル基を指す。複数個の二重結合が存在する場合、二重結合は、共役していてもよいか、または共役していなくてもよい。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（これが本明細書において出現するときはいつも、数値の範囲、例えば、「２〜２０」は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、２０個を含めた２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するものの、この定義はまた、数値の範囲が指定されていない用語「アルケニル」の出現をカバーする）を有し得る。置換アルケニル上の１個または複数の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、ならびに一置換および二置換されたアミノ基、および保護されたその誘導体を含めたアミノから個々におよび独立に選択される。

【0044】

本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖において１個または複数個の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（これが本明細書において出現するときはいつも、数値の範囲、例えば、「２〜２０」は、所与の範囲における各整数を指し、例えば、「２〜２０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子など、２０個を含めた２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するものの、この定義はまた、数値の範囲が指定されていない用語「アルキニル」の出現をカバーする）を有し得る。アルキニル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキニル基の置換に関して上記に開示した同じ基から選択してもよい。

【0045】

本明細書で使用する場合、「ヘテロ」は、ある基に結合していてもよく、結合した基の１つまたは複数の炭素原子および対応する水素原子が、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられていることをいう。

【0046】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、１つまたは複数の炭素原子、たとえば１個、２個、３個または４個の炭素原子、および対応する水素原子が、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、記載した炭素原子数からなる直鎖または分岐アルキル基をいう。置き換えられる炭素原子は、アルキル基の内部でも、あるいは末端でもよい。ヘテロアルキルの例として、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル等があるが、これに限定されるものではない。

【0047】

本明細書で使用する場合、「アリール」は、π電子系が完全に非局在化した炭素環式（すべてが炭素の）環または２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子を共有する環）をいう。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンがあるが、これに限定されるものではない。アリール基は、置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらのこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロシクリルを形成してもよい。

【0048】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、環系中の少なくとも１つの原子がヘテロ原子である、すなわち、炭素以外の元素、以下に限定されるものではないが、窒素、酸素および硫黄を含む、単環式または多環式芳香環系（π電子系が完全に非局在化した環系）をいう。「ヘテロアリール」の例として、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびトリアジンがあるが、これに限定されるものではない。ヘテロアリールは、置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを形成してもよい。

【0049】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基である。アラルキルのアルキレン基およびアリール基は置換されていてもよい。例として、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルがあるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0050】

「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基である。ヘテロアラルキルのアルキレン基およびヘテロアリール基は置換されていてもよい。例として、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、ピラゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらの置換アナログおよびベンゾ縮合アナログがあるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0051】

「アルキレン」は直鎖の連結基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、その末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結する結合を形成する。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を有し得る。アルキレンはまた、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレン、例えば、「Ｃ_１〜６」であり得る。アルキレンはまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンでよい。アルキレンは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン」、「Ｃ_１〜４アルキレン」または同様の名称として指定し得る。非限定的例は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびブチレン（−（ＣＨ_２）_４−）基を含む。メチレンの場合、２つの接続されたフラグメントは、同じ炭素原子に接続している。低級アルキレン基は置換されていてもよい。

【0052】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、１つまたは複数の炭素原子、たとえば１個、２個、３個または４個の炭素原子が、酸素、硫黄および窒素から選択される同一または異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、記載された炭素原子数からなるアルキレン基をいう。ヘテロアルキレンの例として、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。

【0053】

本明細書で使用する場合、「アルキリデン」は、別の基の１個の炭素に結合して二重結合を形成している＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価の基をいう。アルキリデン基には、メチリデン（＝ＣＨ_２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ_３）があるが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’またはＲ’’のいずれかがアリール基であるアルキリデン基をいう。アルキリデン基は置換されていてもよい。

【0054】

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは基−ＯＲをいい、Ｒは、アルキル、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、シクロプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ−アモキシおよび同種のものである。アルコキシは置換されていてもよい。

【0055】

本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」とは式−ＳＲをいい、Ｒは、上記のように定義されるアルキル、たとえばメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトおよび同種のものである。アルキルチオは置換されていてもよい。

【0056】

本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とはＲＯ−およびＲＳ−をいい、Ｒは上記で定義したアリール、たとえば、フェノキシ、ナフタレニルオキシ、アズレニルオキシ、アントラセニルオキシ、ナフタレニルチオ、フェニルチオおよび同種のものである。アリールオキシおよびアリールチオはどちらも置換されていてもよい。

【0057】

本明細書で使用する場合、「アルケニルオキシ」とは式−ＯＲをいい、Ｒは上記で定義したアルケニル、たとえば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ｎ−ブテニルオキシ、イソ−ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ペンテニルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンテニルオキシおよび同種のものである。アルケニルオキシは置換されていてもよい。

【0058】

本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールをいう。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていてもよい。

【0059】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合がない）単環式または多環式環状炭化水素環系をいう。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒になっていてもよい。シクロアルキル基はＣ_３〜Ｃ_１０の幅があってもよく、他の実施形態では、Ｃ_３〜Ｃ_６の幅があってもよい。シクロアルキル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、決して以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび同種のものが挙げられる。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限りアルキルでも、あるいはアルキル基の置換に関して上記に示したものから選択されてもよい。置換されている場合、シクロアルキル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルキル基と縮合した芳香環を形成してもよい。

【0060】

本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、環に１つまたは複数の二重結合を含むシクロアルキル基をいう。ただし、２つ以上が存在する場合、それらは、環内に完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、この基は、本明細書で定義した「アリール」になると考えられる）。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒に連結されていてもよい。シクロアルケニル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限り、アルキルとすることもアルキル基の置換に関して上記に開示された基から選択することもできる。置換されている場合、シクロアルケニル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルケニル基と縮合した芳香環を形成してもよい。

【0061】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」とは、環内に１つまたは複数の三重結合を含むシクロアルキル基をいう。２つ以上の環からなる場合、それらの環は縮合、架橋またはスピロ結合で一緒になっていてもよい。シクロアルキニル基はＣ_８〜Ｃ_１２の幅があってもよい。シクロアルキニル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、他に記載がない限りアルキルでも、あるいはアルキル基の置換に関して上記に開示した基から選択されてもよい。置換されている場合、シクロアルキニル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、シクロアルキニル基と縮合した芳香環を形成してもよい。

【0062】

本明細書で使用する場合、「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる３〜１８員環をいう。ヘテロ脂環式基またはヘテロアリシクリル基は、Ｃ_３からＣ_１０の範囲でよく、他の実施形態では、これはＣ_３からＣ_９の範囲でよく、他の実施形態では、これはＣ_３からＣ_８の範囲でよい。「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」は、縮合環系、架橋環系またはスピロ結合によって一緒に結合していてもよい単環式でも、二環式でも、三環式でも、あるいは四環式環系でもよく；「脂環式複素環」または「ヘテロアリシクリル」の窒素原子、炭素原子および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく；窒素は任意選択的に四級化されていてもよく；環はさらに１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、ただしすべての環を通じて完全に非局在化したπ電子系を形成していない。ヘテロアリシクリル基は置換されていなくても、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、Ｏ−カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体からなる群から独立に選択される１つまたは複数の基であってもよい。このような「ヘテロ脂環式」または「ヘテロアリシクリル」の例には、これらに限定されないが、アゼピニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリノリル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピペラジニル、ピラニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、ならびにチアモルホリニルスルホンが含まれる。置換されている場合、ヘテロアリシクリル基の置換基は、アリールおよびヘテロアリールを含む、ヘテロアリシクリル基と縮合した芳香環を形成してもよい。

【0063】

「（シクロアルキル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキル基である。（シクロアルキル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキルは置換されていてもよい。例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルおよび同種のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0064】

「（シクロアルケニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルケニル基である。（シクロアルケニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルケニルは置換されていてもよい。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0065】

「（シクロアルキニル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されたシクロアルキニル基である。（シクロアルキニル）アルキルのアルキレンおよびシクロアルキニルは置換されていてもよい。場合によっては、アルキレン基は低級アルキレン基である。

【0066】

本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）をいう。

【0067】

本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基をいう。こうした基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルがあるが、これに限定されるものではない。ハロアルキルは置換されていてもよい。

【0068】

本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とはＲＯ−基をいい、Ｒはハロアルキル基である。そうした基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシがあるが、これに限定されるものではない。ハロアルコキシは置換されていてもよい。

【0069】

「Ｏ−カルボキシ」基とは「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基をいい、Ｒは、本明細書で定義したように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、または（ヘテロアリシクリル）アルキルであってもよい。Ｏ−カルボキシは置換されていてもよい。

【0070】

「Ｃ−カルボキシ」基とは「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいい、ＲはＯ−カルボキシに関して定義したのと同じであってもよい。Ｃ−カルボキシは置換されていてもよい。

【0071】

「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ_３ＣＳＯ_２−」基をいう。

【0072】

破線の結合

【化10】

は、結合を形成する原子の間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ）または飽和（例えば、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ）であり得る。破線の結合が環系中に存在するとき、これは芳香族環系の部分を形成し得る。

【0073】

「ニトロ」基は、「−ＮＯ_２」基を指す。

【0074】

「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。

【0075】

「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。

【0076】

「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。

【0077】

「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。

【0078】

「カルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）−」基を指す。

【0079】

「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）−」基を指す。

【0080】

「オキソ」基は、「＝Ｏ」基を指す。

【0081】

「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。

【0082】

「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じでよい。スルフィニルは、置換されていてもよい。

【0083】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じでよい。スルホニルは、置換されていてもよい。

【0084】

「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ_２ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、互いに独立に、Ｏ−カルボキシについて定義したようなＲ基に関して定義したのと同じでよいか、または合わせて、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成することができる。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよい。

【0085】

「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲ_Ａは、互いに独立に、Ｏ−カルボキシについて定義したようなＲ基に関して定義したのと同じでよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよい。

【0086】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ_３ＣＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−」基を指し、ハロゲンとしてＸを伴い、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じでよい。トリハロメタンスルホンアミドは、置換されていてもよい。

【0087】

「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここで、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、互いに独立に、Ｏ−カルボキシについて定義したようなＲ基に関して定義したのと同じでよいか、または合わせて、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜８シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し得る。Ｃ−アミドは、置換されていてもよい。

【0088】

「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ａ−」基を指し、ここで、ＲおよびＲ_Ａは、互いに独立に、Ｏ−カルボキシについて定義したようなＲ基に関して定義したのと同じでよい。Ｎ−アミドは、置換されていてもよい。

【0089】

「エステル」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したのと同じでよい。エステルは、置換されていてもよい。

【0090】

低級アルコキシアルキルは、低級アルキレン基を介して接続しているアルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルは、置換されていてもよい。

【0091】

「アミノ」は、「ＲＮＨ_２」（第一級アミン）、「Ｒ_２ＮＨ」（第二級アミン）、および「Ｒ_３Ｎ」（第三級アミン）を指す。アミノ基は、置換されていてもよい。

【0092】

アミノアルキルは、アルキレン基を介して接続しているアミノ基を指す。アミノアルキルは、置換されていてもよい。

【0093】

当業者によく知られた技術を用いて、本明細書の化合物の任意の未置換または一置換アミン基はアミドに変換してもよく、任意のヒドロキシル基はエステルに変換してもよく、任意のカルボキシル基はアミドあるいはエステルに変換してもよい（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい）。

【0094】

本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、他に記載がない限り、それらの一般的な用法、認められた略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照されたい）。

【0095】

本明細書においてこのように、ピマバンセリンを得る方法、およびピマバンセリンの調製における中間体として使用される新規な化合物について記載する。ピマバンセリン、その塩および多形、ならびにピマバンセリンを得る方法は、例えば、国際公開第２００４／０６４７３８号パンフレット、国際公開第２００６／０３７０４３号パンフレット、国際公開第２００７／１２４１３６号パンフレットおよび国際公開第２００８／１４４３２６号パンフレットにおいて従前記載されてきた。

【0096】

ピマバンセリンは、化学式（Ｉ）

【化11】

を有する。任意選択で、ピマバンセリンは、（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）と称することができる。

【0097】

式Ｉの化合物は、高純度および高収率で本明細書に記載の方法によって得ることができる。高純度とは、本明細書において、少なくとも７０％、例えば、少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９２％、例えば、少なくとも９４％、例えば、少なくとも９６％、例えば、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％の純度として定義される。本明細書における一部の実施形態によれば、ピマバンセリンは、酒石酸塩として得られる。一部の実施形態によれば、酒石酸ピマバンセリンは、ヘミ酒石酸ピマバンセリンである。一部の実施形態によれば、酒石酸ピマバンセリンは、多形形態Ｃである。

【0098】

一部の実施形態では、酒石酸ピマバンセリンは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）に基づいて、少なくとも９６％、例えば、少なくとも９８％の純度で得られる。

【0099】

一部の実施形態では、多形形態Ｃの酒石酸ピマバンセリンは、ＨＰＬＣに基づいて、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％の純度で得られる。

【0100】

本明細書において開示されている方法によれば、ピマバンセリンは、大規模で生成することが可能である。本明細書に記載されている経路のいくつかは、大規模製造でピマバンセリンを生成することに関して言えば、特定の有用性、すなわち、ピマバンセリンの医薬組成物を調製するのに適していることを示してきた。

【0101】

ピマバンセリンは、スキームＩにおいて開示されている方法によって従前に合成されてきた。

【化12】

【0102】

本明細書において提供する実施例において示すように、ピマバンセリンを調製するのに適した他の方法が存在する。このような方法は、例えば、改善された製造工程、例えば、大規模生成のための拡張可能性、改善された純度、材料の改善された調達、および／または改善された環境プロファイルなどをもたらし得る。

【0103】

本明細書において開示されている一部の態様では、ピマバンセリンを調製する方法は、スキームＩにおけるものと異なる出発材料を使用する。

【0104】

例えば、本明細書に記載の方法において使用される出発材料、例えば、ＳＭ１（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミン）およびＳＭ２（（４−イソブトキシフェニル）メタンアミン）として指定されるものは、任意の経路によって得て、その後、例えば、本明細書に開示されているように、１つまたは複数のステップにおいてピマバンセリンに変換し得る。ＳＭ１およびＳＭ２を調製するためのいくつかの有用な経路は、例示のセクションにおいて開示されている。

【0105】

ピマバンセリンを生成する方法の例を、下記で要約する。

【0106】

ピマバンセリン（１）は、スキームＩＩにおいて示したように、ＳＭ１とＳＭ２のカルバメート誘導体とを反応させることによって製造し得る。

【化13】

【0107】

代わりに、ピマバンセリンは、スキームＩＩＩにおいて示したように、ＳＭ２とＳＭ１のカルバメート誘導体とを反応させることによって製造し得る。

【化14】

【0108】

さらに具体的には、ピマバンセリンは、例えば、下記の構造（ここで、「Ｍｅ」は、メチルであり、「Ｐｈ」は、フェニルである）

【化15】

において示すように、ＳＭ１もしくはＳＭ２のカルバメートを得て、かつ任意選択で単離するために、例えば、ＳＭ１およびＳＭ２、またはＳＭ２ｂの遊離塩基と、適切な炭酸エステル、例えば、炭酸ジメチル、炭酸エチルメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジスクシンイミジル、ジメチル２，２’−（カルボニルビス（オキシ））ジベンゾエートまたは炭酸ジフェニルとを反応させることによって、炭酸ジアルキルまたは炭酸ジアリールの活性化によって製造し得る。

【0109】

次いで、Ｉ１、Ｉ１．１、Ｉ２、Ｉ２．１、Ｉ２．３または別の適切なカルバメートをそれぞれ、ＳＭ２もしくはＳＭ１と反応させて、ピマバンセリンを得る。上記のカーボネートに加えて、他の適切なカーボネートを使用し得る。一部の実施形態では、炭酸ジメチル（ＤＭＣ）が使用される。ＤＭＣは、副生成物としてメタノールを生じさせるため有用であり、触媒は再循環させて、環境的に有益な経路をもたらし得る。さらに、ＤＭＣを用いる経路は、経済的およびプロセス安全性の理由の両方のために、従来のプロセスと比較して好ましくてもよい。一部の実施形態では、炭酸ジフェニルが使用され、この場合、容易に分離される同時生成物は、フェノールである。一部の実施形態では、反応は、溶媒としてカーボネートを使用して実行され、一部の実施形態では、別の適切な溶媒、例えば、トルエンおよびＴＨＦが使用される。収率および変換を改善するために、触媒、例えば、ＮａＯ^ｔＢｕおよびＺｒ（Ｏ^ｔＢｕ）_４を使用する。一部の実施形態では、共触媒、例えば、２−ヒドロキシピリジンおよび４−メチル−２−ヒドロキシキノリンを使用する。一部の実施形態では、ＳＭ１もしくはＳＭ２（または遊離塩基化されたＳＭ２ｂ）のカルバメートは、適切な溶媒、例えば、トルエンまたはアセトニトリル中、それぞれ、ＳＭ１もしくはＳＭ２と、僅かに過剰（例えば、１．１〜２当量）な炭酸ジフェニルとを反応させることによって調製し得る。次いで、混合物を適切な温度、例えば、室温にて適切な時間の間、例えば、１〜２４時間撹拌し得る。一実施形態では、ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂ（遊離塩基化し得る）は、上記の方法のいずれかによってカーボネートへと変換される。

【0110】

ピマバンセリンはまた、上記（Ｉ１、Ｉ１．１、Ｉ２、およびＩ２．１）で示すような、ならびに下記の構造

【化16】

のＳＭ１もしくはＳＭ２のカルバメートを得て、かつ任意選択で単離するために、例えば、ＳＭ１もしくはＳＭ２（または遊離塩基化されたＳＭ２ｂ）と、適切なクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸トリフルオロエチル）、またはクロロギ酸アリール（例えば、クロロギ酸フェニル）とを反応させることによって、クロロホルメート試薬によって製造し得る。

【0111】

Ｉ１、Ｉ１．１、Ｉ１．２、Ｉ２、Ｉ２．１、Ｉ２．２または別の適切なカルバメートは、その後、それぞれ、ＳＭ２もしくはＳＭ１と反応して、ピマバンセリンが得られる。ＳＭ１のカルバメートは、例えば、ＳＭ１を適切な量のトルエンまたはＴＨＦに溶解し、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム（例えば、水に溶解）またはＴＨＦに懸濁した水素化ナトリウムを加えることによって調製し得る。塩基の適切な当量は、例えば、１〜２当量である。ＳＭ１を含有する混合物に、適切なクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸フェニル（例えば、１〜２当量）、その後、混合物は、例えば、適切な温度、例えば、室温にて、適切な時間の間、例えば、６〜３６時間撹拌し得る。ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂのカルバメートは、例えば、僅かに過剰なクロロギ酸フェニルを適切な溶媒、例えば、トルエンまたはＴＨＦに溶解したＳＭ２もしくはＳＭ２ｂ（例えば、トルエン中の水酸化ナトリウムを使用して遊離塩基化される）に加えることによって調製してもよく、混合物は、過剰な（例えば、１〜２当量の）適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムをさらに含む。ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂのカルバメートを高純度（例えば、＞９０％）で生じさせるために、混合物を、例えば、低温、例えば、（どのような塩基を使用するかによって）−３〜１０℃にて、または約２０〜５０℃の温度にて約１時間以上維持する。上記のクロロホルメートに加えて、他の適切なクロロホルメートを使用し得る。

【0112】

一実施形態では、形成されたカルバメートは、式Ｉ１．１のカルバメートである。

【化17】

式Ｉ１．１のカルバメートは、例えば、９９℃でのＤＳＣ融点、および約１９１℃での４８Ｊ／ｇの発熱的事象によって特性決定されるが、これらはメーカーの推奨する標準的な手順および条件に従ってＤＳＣ８２２ｅ示差走査熱量計（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ ＯＨ）を使用して決定した。

【0113】

一実施形態では、ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂは、スキームＩＶにおいて示された経路の１つによって合成される。これらの経路は、試薬として、健康上有害なものおよび潜在的な遺伝毒性物質であることが公知であるアルキル化剤である従前に使用された臭化イソブチル（例えば、スキーム１）の代わりに、イソブチルアルコールを使用する利点を有する。一実施形態では、ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂは、出発材料であるイソブチルアルコールおよび４−フルオロベンゾニトリルを使用して合成される。

【化18】

【0114】

一部の実施形態では、Ｉ１．１への変換は完全であり、一部の実施形態では、微量（例えば、５％未満、例えば、３％未満、例えば、１％未満、例えば、０．５％未満）の不純物である１，３−ビス（４−イソブトキシベンジル）尿素、および１０％未満、例えば、５％未満、例えば、３％未満、例えば、１％未満の不純物であるフェノールが観察される。典型的には、Ｉ１．１の収率は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも８８％、例えば、少なくとも９０％である。

【0115】

Ｉ１、Ｉ１．１、Ｉ１．２、Ｉ２、Ｉ２．１、Ｉ２．２（カルバメート中間体）の１つは、その後、適当なＳＭ１、ＳＭ２（ＳＭ２ｂ、またはＳＭ２ｂの遊離塩基）と反応して、ピマバンセリンが得られる。

【0116】

カルバメート経路、すなわち、カルバメート中間体を介してピマバンセリンを形成させるこれらの経路は、利点、例えば、促進された調達、改善された環境プロファイル、低減した価格を提供し、ピマバンセリンを形成させるために現在使用されている慣例的に使用される経路と比較して、試薬のより複雑でない取扱いを必要とする。ピマバンセリンの従前の合成（例えば、スキーム１）と対照的に、カルバメート中間体の使用は、有毒な試薬であるホスゲンの直接の使用を回避する。ＧＭＰの生成におけるホスゲンは一般に、当業者には公知のように回避される。カルバメート経路、例えば、本明細書に記載されている経路（ここで、ＳＭ２もしくはＳＭ２ｂは、４−フルオロベンゾニトリルおよびイソブタノールから生じ、クロロギ酸フェニルと接触して、Ｉ１．１が生じ、これはその後、ピマバンセリン、またはその塩、例えば、薬学的に許容されるその塩、例えば、ヘミ酒石酸塩に変換される）は、既に記述したいくつかの利点を有し、より安価でより短いプロセスをもたらし、有毒な出発材料を回避する。プロセスは、単一の操作、または複数の操作として実行され、したがって、可能性のある生成サイトを考慮してさらなる柔軟性を実現することができる。例えば、出発材料として４−フルオロベンゾニトリルを使用することは、これがＳＭ２およびＳＭ２ｂを「ワンポット」で生じさせることが可能なため、促進されたプロセスを提供する。記述したように、臭化イソブチルは必要とされず、プロセスは、ピマバンセリンを調製する他の開示されている経路と比較して、ＳＭ２および／またはＳＭ２ｂを生じさせるためにより少ない工程ステップを必要とする。プロセスは、塩および／または多形が生じる前に中間体生成物を単離させることなく多形Ｃとして酒石酸ピマバンセリンを生じさせるために実行することができる。

【0117】

カルバメート中間体を生じさせるための適切な溶媒の例は、極性および非極性の非プロトン性溶媒である。より具体例は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、酢酸エチル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および水である。一部の態様によると、溶媒は、出発材料の改善された変換を得るために、他の構成物と比較して５０容量％未満であるべきである。一部の実施形態では、トルエンまたは酢酸イソプロピルが、溶媒として選択される。

【0118】

反応はさらなる薬剤、例えば、触媒を伴わずに実行し得るが、一部の実施形態は、１種または複数のさらなる薬剤、例えば、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムを含む。薬剤は、改善された変換時間を実現し得る。

【0119】

反応は、室温にて上記で列挙したさらなる薬剤を伴わずに実行し得るが、上昇した温度はより速い完了速度を実現すると一般に考えられ、しかしながら、さらなる量の不純物が生じ得る。適切な薬剤の例は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはアルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。薬剤は、適切な量、例えば、０．１〜５当量、例えば、０．５〜１．５当量、例えば、１当量で使用されるとき、変換時間を改善させ、改善された収率をもたらした。一部の実施形態では、炭酸カリウムは、不純物である１，３−ビス（４−イソブトキシベンジル）尿素の量を低減させることが示されてきたため、触媒として選択される。一部の実施形態では、炭酸カリウムは、０．４〜１当量で使用される。一部の実施形態では、カルバメート中間体の形成を実行するために使用される温度は、−３℃〜５０℃、例えば、５〜２５℃、例えば、１５〜２３℃である。さらに、一部の実施形態では、相分離を達成するために加熱を使用し、適切な温度は、４０℃超、５０℃超、６０℃超、７０℃超、８０℃超、９０℃超、１００℃超または１１０℃超である。一部の実施形態では、温度を、約６５℃、８５℃、または１０５℃にて保持する。一部の実施形態では、室温を使用する。

【0120】

一部の実施形態では、第２の出発材料とのカルバメート中間体のカップリングを、僅かに過剰な出発材料の１つ、例えば、１：１．１〜１：１．５比を使用して実行する。本明細書において開示されている一部の実施形態では、過剰ないずれかの出発材料を使用し、代わりに、不純物の形成、ならびに粗生成物中の未反応の出発材料を制限するために、１：１比のカルバメート中間体および第２の出発材料を使用する。カルバメートは、単離された中間体またはｉｎ ｓｉｔｕで生じた中間体（すなわち、単離されていない）であり得る。

【0121】

一部の実施形態では、上記の条件を使用したピマバンセリンへの出発材料の変換は、２４時間以内、例えば、３〜８時間以内、例えば、４〜６時間以内で完了する。

【0122】

一実施形態では、ピマバンセリンを生じさせるために、Ｉ１．１（例えば、ＳＭ２とクロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニルとを反応させることによって得る）を、トルエン中のＳＭ１、および約０．５当量の炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）と混合した（１：１）。得られたピマバンセリンのＨＰＬＣ純度は、９９％超、例えば、９９．５％超、例えば、約９９．６％、例えば、約９９．７％、例えば、約９９．８％、例えば、約９９．９％でよく、収率は、９０％超、例えば、９２％超、例えば、約９４％、例えば、約９６％でよい。さらに、クロロギ酸フェニルまたは炭酸ジフェニル経路によって得られるピマバンセリンは、８５％超もしくは約９０％以上である。

【0123】

一実施形態では、カルバメート中間体は、カーボネート試薬、例えば、炭酸ジフェニルを使用して得られる。一実施形態では、カルバメート中間体は、クロロホルメート試薬、例えば、クロロギ酸フェニルを使用して得られる。

【0124】

上記のカルバメート経路（すなわち、カルバメート中間体を用いるもの）のいずれかを使用してピマバンセリンを生じさせることは、カルバメートと、（どのカルバメート中間体を使用するかによって）ＳＭ１もしくはＳＭ２とを混合することによって行い得る。一般に、反応は、１００℃までの温度にて実行することができる。一部の実施形態では、温度は、５０〜６０℃である。一部の実施形態では、１種または複数のさらなる薬剤、例えば、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）、または有機塩基、例えば、トリエチルアミンを使用する。一部の実施形態では、変換時間を低減させるため、炭酸カリウムを使用する。一般に、反応を２４時間以内に実行するが、さらなる薬剤としてアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムを使用することによって、反応時間を約４〜６時間に低減させることを可能としてきた。

【0125】

ピマバンセリンを生じさせるための適切な溶媒の例は、極性および非極性の非プロトン性溶媒である。より具体例は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、酢酸エチル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは水である。一部の実施形態では、トルエンまたは酢酸イソプロピルが、溶媒として使用される。

【0126】

ピマバンセリンはまた、それぞれ、中間体Ｉ４、Ｉ４．１、Ｉ６およびＩ６．１を形成させる、ＳＭ２もしくはＳＭ１と、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１，１’カルボニルビスベンゾトリアゾールとの反応によって製造し得る。中間体は、単離し、特性決定し得るが、したがって、下記の式

【化19】

を有する。

【0127】

Ｉ４、Ｉ４．１は、ＳＭ１と反応する。代わりに、Ｉ６またはＩ６．１は、ＳＭ２と反応して、ピマバンセリンが得られる。一部の実施形態では、ピマバンセリンを生成するプロセスは、Ｉ６の形成を介して進行する。中間体Ｉ６は、例えば、水酸化ナトリウム（約３０％）を含有する水にＳＭ２ｂを溶解し、トルエンを加え、それに続いて混合物を加熱して、分離した層を得て、次いで、例えば、蒸留によって層を分離することによって調製し得る。トルエン中のＣＤＩ（僅かに過剰、例えば、１．２〜１．８当量）に、温度を概ね室温に保持しながら、従前に得たＳＭ２を加えた。１５℃未満の温度にて水を添加することによって反応が完了すると、層分離を行い、従来の方法によってＩ６を有機相から得た。中間体は単離されるか、または次のステップへと直接短縮してもよく、ここでこれは、ＳＭ１を加え、（例えば、約５０℃にて）トルエン中の混合物を加熱し、それに続いて水性後処理し、有機相中のピマバンセリンを集めることによってピマバンセリンに変換される。

【0128】

ＣＤＩを使用する利点は、例えば、スキーム１において示した従来のプロセスと比較して経路を好ましいものとさせる、操作上の安全性および驚いたことに単純化されたプロセス（例えば、より少ない不純物）である。

【0129】

ピマバンセリンはまた、ＳＭ２とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）との反応によって製造してもよく、中間体Ｉ７を形成させる。中間体は、式

【化20】

を有する化合物として単離し得る。

【0130】

中間体Ｉ７は、その後、触媒量のＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を伴うＳＭ１と反応して、ピマバンセリンを得てもよい。

【0131】

ピマバンセリンはまた、適切な尿素誘導体またはカルバメート誘導体との反応によって製造し得る。ピマバンセリンを得るために、ＳＭ１もしくはＳＭ２は、尿素誘導体、例えば、尿素と反応し、その後、任意選択で単離されるか、またはそれぞれ、ＳＭ２もしくはＳＭ１と反応し得る。同様のオプションは、ＳＭ２を尿素および３−メチルブタン−１−オールと反応させて、イソペンチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメート（Ｉ８）を得ることであり、これは、１６０〜１８０℃の温度での蒸留によってイソシアネート中間体、１−イソブトキシ−４−（イソシアノトメチル）ベンゼン（Ｉ９）に変換することができる。イソシアネートＩ９は、ＳＭ１と反応して、ピマバンセリンを得ることができる。

【0132】

ピマバンセリンはまた、適切なカルバメートによるＳＭ１もしくはＳＭ２の処理によって製造し得る。適切なカルバメートの例は、カルバミン酸アルキル、例えば、カルバミン酸メチル、およびカルバミン酸エチルである。結果的に、例えば、式（Ｉ１０）および（Ｉ１１）の中間体は、ピマバンセリンを得るために、単離するか、またはそれぞれ、ＳＭ２もしくはＳＭ１と直接反応し得る。

【化21】

【0133】

次いで、中間体Ｉ１０およびＩ１１は、適切なアルデヒドまたはヒドロキシル部分と反応することができる。

【0134】

刊行物、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２３，４５，１８１６；Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ １９６５，９８，１０９７；およびＯｒｇ Ｐｒｅｐ Ｐｒｏｃ １９８６，１８，１４９は一般に、尿素およびカルバメートを生じさせるのに適した反応条件および手順を開示する。

【0135】

ピマバンセリンを生じさせる上記の方法は、異なる塩の形態、例えば、酒石酸塩としてピマバンセリンを得ることによってさらに補完し得る。一般的に重要なのは、それぞれ、ＳＭ１およびＳＭ２を得るための経路である。例えば、異なる出発材料からそれぞれ、ＳＭ１およびＳＭ２を得ることは重要であり、当業者の能力内である。例えば、塩、例えば、塩酸塩または酒石酸塩としてＳＭ１を得ることは、利点を与え得る。調達および毒性を考慮して記載した利点はまた、原料の選択に影響を与え得、例えば、（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンは、異なる原料、例えば、４−フルオロベンゾニトリルおよびイソブタノール、または４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび臭化イソブチル、またはメタンスルホン酸イソブチル、または４−フルオロベンズアルデヒドおよびイソブタノールを使用して調製し得る。一部の実施形態では、４−フルオロベンゾニトリルおよびイソブタノールを使用して、（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンを生じさせ、これは本明細書に記載されている経路の多くによるピマバンセリンの調製において使用し得る。

【0136】

本明細書に記載されている一部の実施形態は、ピマバンセリン（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）を調製する方法に関し、この方法は、
式（Ａ）による中間体、

【化22】

またはその塩と、式（Ｂ）による中間体、またはその塩、

【化23】

またはその塩とを接触させ、ピマバンセリンを生成することを含み、式中、Ｙ、Ｒ_３、Ｒ_４、ＸおよびＲ_２１は、下記で定義した通りである。

【0137】

Ｙは、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２ａ、Ｒ_２ｂから選択される。

【0138】

Ｒ_１、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0139】

Ｒ_３は、水素または置換もしくは非置換ヘテロアリシクリルから選択される。

【0140】

Ｒ_４は、置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0141】

Ｘは、−ＯＲ_２２および−ＮＲ_２３Ｒ_２４からなる群から選択される。

【0142】

Ｒ_２１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＦから選択される。

【0143】

Ｒ_２２は、水素および置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキルから選択される。

【0144】

Ｒ_２３およびＲ_２４の一方は、水素であり、他方は、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルであるか、あるいはＲ_２３およびＲ_２４の両方は、水素である。

【0145】

一部の実施形態は、Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチルおよびフェニルからなる群から選択される、方法に関する。

【0146】

一部の実施形態は、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂが、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチル、ｐ−ニトロフェニルおよびフェニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ_２ａおよびＲ_２ｂが、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾトリアゾール、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換モルホリニルを形成する、方法に関する。置換もしくは非置換イミダゾリルは、一部の実施形態によれば、１λ^２−イミダゾールおよび１−メチル−１λ^４，３λ^２−イミダゾールから選択し得る。

【0147】

一部の実施形態は、式（Ａ）による中間体が、式（Ａ２）による化合物

【化24】

であり、式（Ｂ）による中間体が、式（Ｂ２）による化合物

【化25】

である、方法に関する。

【0148】

一部の実施形態では、式（Ａ）による中間体は、式（Ａ３）による化合物

【化26】

であり、式（Ｂ）による中間体は、式（Ｂ３）による化合物

【化27】

である。

【0149】

一部の実施形態は、Ｙが−ＯＲ_１であることに関し、例えば、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロエチルおよびフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、フェニルである。一部の実施形態では、式（Ａ２）または（Ａ３）による化合物（ここで、Ｙは、−Ｏ−フェニルである）は、炭酸ジフェニルまたはクロロギ酸フェニルを使用して得られる。

【0150】

一部の実施形態は、ＹがＮＲ_２ａＲ_２ｂであることに関し、式中、Ｒ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換イミダゾリルを形成する。一部の実施形態では、式（Ａ２）または（Ａ３）による化合物（ここで、Ｙは、ＮＲ_２ａＲ_２ｂである）は、ＣＤＩを使用して得られる。

【0151】

本明細書に記載されている一部の実施形態は、ピマバンセリン（Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド）を調製する方法に関し、この方法は、式（Ａ）による中間体

【化28】

またはその塩、水和物、溶媒和物、多形、および立体異性体を形成させることを含み、式中、Ｙ、Ｒ_３およびＲ_４は、下記で定義した通りであり、
Ｙは、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２ａ、Ｒ_２ｂから選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂは、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ_２ａおよびＲ_２ｂは、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し、Ｒ_３は、水素および置換もしくは非置換ヘテロアリシクリルから選択され、Ｒ_４は、置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0152】

一部の実施形態では、式（Ａ）による化合物は、式（Ｃ）〜（Ｆ）による化合物

【化29】

から選択され、式中、Ｒ_１０およびＲ_１１は、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換アラルキルから選択され、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、互いに独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１〜６アルキル、および置換もしくは非置換アラルキルから選択される。

【0153】

式（Ａ）による化合物が、式（Ｅ）による化合物である特定の実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0154】

式（Ａ）による化合物が、式（Ｆ）による化合物である特定の実施形態では、Ｒ_１４およびＲ_１５は、これらが付着している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロアリシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成する。

【0155】

一部の実施形態では、Ｒ_１０は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ペンチル、およびフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_１１は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、ペンチル、およびフェニルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ_１２およびＲ_１３は、これらが付着している窒素と一緒になって、イミダゾリルまたはベンゾトリアゾールを形成する。一部の実施形態では、Ｒ_１４およびＲ_１５は、これらが付着している窒素と一緒になって、イミダゾリルまたはベンゾトリアゾールを形成する。

【0156】

一部の実施形態では、中間体は、式（Ｃ）または（Ｄ）による化合物である。

【0157】

一部の実施形態では、Ｒ_１０は、フェニルである。一部の実施形態では、中間体は、式（Ｃ）による化合物であり、Ｒ_１０は、フェニルである。

【0158】

一部の実施形態では、Ｒ_１１は、フェニルである。一部の実施形態では、中間体は、式（Ｄ）による化合物であり、Ｒ_１１は、フェニルである。

【0159】

一部の実施形態では、方法は、４−フルオロベンゾニトリルおよびイソブチルアルコールを接触させて、４−イソブトキシ−ベンゾニトリルを提供することと、４−イソブトキシ−ベンゾニトリルを（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンに変換することと、（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンとクロロギ酸フェニル、または炭酸ジフェニルとを接触させて、フェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを得ることと、フェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートとＮ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンとを接触させて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドを提供することとを含む。一部の実施形態では、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドは、酒石酸塩として得られる。

【0160】

したがって、本明細書に記載されている中間化合物は、ピマバンセリンおよび／または酒石酸ピマバンセリンの調製において使用される。

【0161】

式Ｉの化合物（ピマバンセリン）は、水中で難溶解性を有する。したがって、一部の実施形態では、水溶性であり、したがって、薬物組成物の調製および製剤のための増進されたバイオアベイラビリティーおよび改善された加工特性を有する化合物の塩の形態を提供する。適切な塩の例は、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マリエート、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、およびエジシル酸塩である。

【0162】

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドのヘミ酒石酸塩が特に適切であることが見出された。したがって、一実施形態は、式ＩＶ

【化30】

によるＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチルカルバミドヘミタルトレート（酒石酸ピマバンセリン）を提供する。

【0163】

したがって、本明細書において開示されている一部の実施形態は、本明細書に記載の方法によって式ＩＶの化合物（酒石酸ピマバンセリン）を調製することに関する。

【0164】

式ＩＶの化合物は、酒石酸を塩形成酸として使用することによって、上記のような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスの統合された部分として調製し得る。代わりに、酒石酸塩は、単離した式Ｉの化合物と酒石酸とを反応させることによって形成し得る。

【0165】

一実施形態では、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチルカルバミドヘミタルトレートは、酒石酸を式Ｉの化合物に加え、式Ｉの化合物のヘミ酒石酸塩を単離することによって形成される。ヘミ酒石酸塩は、冷却による沈殿、溶媒の除去、逆溶媒の添加、またはこれらの方法の組合せによって単離し得る。一実施形態では、１種または複数の溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、ケトン（例えば、アセトンもしくは２−ブタノンもしくはＭＥＫ）、および／またはテトラヒドロフランを、ヘミ酒石酸塩について難溶解性を有する反応においてステップの１つにおいて加える。ヘミ酒石酸塩は、沈殿し、懸濁液を形成し、これを３日まで撹拌してもよく、その後、反応混合物からの固体を、好ましくは、周囲条件で濾別する。固体残渣は、洗浄し、次いで、５０℃までの温度にて、必要に応じて、真空下で乾燥し得る。

【0166】

式ＩＶのヘミ酒石酸塩は、高収率および高純度で得られる。母液を使用して、さらなる式ＩＶのヘミ酒石酸塩を従来の様式で単離することができる。ヘミ酒石酸塩は、式Ｉの遊離塩基への変換、および塩基の溶液を単離することによってさらに精製し得、これを次いで使用して、酒石酸の添加によってヘミ酒石酸塩を再沈殿させる。

【0167】

一部の実施形態では、酒石酸ピマバンセリンは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）に基づいて、少なくとも９６％、例えば、少なくとも９８％の純度で得られる。適切なＨＰＬＣ方法は、例えば、Ｗａｔｅｒｓシステム、例えば、Ｗａｔｅｒｓ ａｌｌｉａｎｃｅ ＬＣ−システム／Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、１２００、１２６０および検出器２４８７、ＰＤＡ（２９９６）／ＤＡＤ、ＶＷＤを使用することである。適切なカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍである。１つまたは同等の適切な試験溶液は、５０容量％の水溶液（ｐＨ９．０）（溶離液Ａ）、ならびに５０容量％のアセトニトリルの溶液および２０容量％のメタノール（溶離液Ｂ）に溶解した試料を含有する１００μｇ／ｍｌの溶液でよい。さらなるセットアップパラメーターは、例えば、下記であり得る：流量：１．０ｍｌ／分、カラムオーブン温度：４０℃、オートサンプラーの温度：５℃、波長：２１０ｎｍ。溶離液Ａ（９０容量％）および溶離液Ｂ（１０容量％）の混合物を、例えば使用し得る。標準として、酒石酸ピマバンセリン（または多形形態Ｃ、どちらでも適切なもの）を使用し得る。純度は、ソフトウェアを備えた装置から直接得てもよい。

【0168】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物のヘミ酒石酸塩は、酒石酸との反応によって得られ、ここで両方の試薬はエタノールに溶解する。不純物の効率的な除去はエタノールからの酒石酸塩の沈殿によって得ることができることが驚いたことに発見された。

【0169】

酒石酸ピマバンセリンは、国際公開第２００６／０３７０４３号パンフレットに記載されているように、多くの多形形態で得ることができる。例えば、ＭＥＫを使用した記載された手順は、ピマバンセリンの多形Ｃを生じさせる。多形形態Ｃは、ピマバンセリンの熱安定性形態であることが見出されてきており、例えば、ＵＳＰ＜８９１＞に従って示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られるように、１６７〜１７７℃の開始を伴う吸熱を有することによって特性決定される。ＤＳＣは、４〜６ｍｇの試料、ならびに蓋およびピンホールを有する４０μｌのアルミニウムるつぼを使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ８２２を使用して得た。分析は、８０℃〜２１０℃で１０℃／分の加熱速度にて窒素下（１０ｍｌ／分）で行う。任意選択で、多形形態Ｃは、粉体回折（ｐＸＲＤ）によって特性決定し得る。国際公開第２００６／０３７０４３号パンフレットの図４を参照されたい。

【0170】

一部の実施形態では、多形形態Ｃは、ＨＰＬＣに基づいて、例えば、本明細書の上記に記載されている方法を使用して、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％の純度で得られる。

【0171】

一部の実施形態では、多形形態Ｃは、（式（Ｉ）において定義するように）ピマバンセリンからの直接の形成によって得られる。したがって、多形形態Ｃを直接形成することが可能であるため、ピマバンセリン、または酒石酸ピマバンセリンを単離および精製する必要はない。ピマバンセリンからの直接の形成によって、少なくとも９６％、例えば、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％の純度で多形形態Ｃを得ることが可能である。ピマバンセリンからの直接の形成によって多形形態Ｃを得ることは、本明細書において開示されているプロセスの利点であると考えられる。

【0172】

安定性および医薬製剤
上記のように、ピマバンセリンおよび酒石酸ピマバンセリンは、５−ＨＴ２Ａサブクラスのモノアミン受容体、好ましくは、セロトニン受容体の活性を阻害するための、医薬製剤中の活性医薬成分（ＡＰＩ）またはプロドラッグとしてそれぞれ適している。酒石酸ピマバンセリンは、水系中で非常に良好な溶解性を有し、遊離塩基は生理学的ｐＨ範囲において検討され、高いバイオアベイラビリティーを実現する。酒石酸ピマバンセリンは、高い保存安定性を有する。

【0173】

製剤において必要とされる酒石酸ピマバンセリンの量は、製剤のタイプ、および投与期間の間の所望の投与量によって実質的に決まる。経口製剤中の量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは、１〜１００ｍｇ、例えば、１０〜６０ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであり得る。経口製剤は、固体製剤、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤およびトローチ剤、または液体製剤、例えば、水性懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤であり得る。固体および液体製剤はまた、流動食または固形食への式ＩＶの化合物の組込みを包含する。液体はまた、非経口適用、例えば、注入または注射のための酒石酸ピマバンセリンの溶液を包含する。

【0174】

ピマバンセリンは、散剤（例えば、微粉化粒子）、顆粒剤、懸濁剤もしくは溶液剤として製剤化し得るか、または構成要素の混合において他の薬学的に許容される成分と一緒に合わせ、これらを任意選択で細かく分割し、次いで、例えば、硬質または軟質ゼラチンから構成されるカプセルに充填するか、錠剤、丸剤もしくはトローチ剤を圧縮するか、またはこれらを懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤のための担体に懸濁もしくは溶解させてもよい。丸剤を形成させる圧縮の後に、コーティングを施し得る。

【0175】

薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤のために周知であり、例えば、様々な製剤タイプのための結合剤、例えば、天然または合成ポリマー、添加剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤および香味剤、コーティング材料、保存剤、色素、増粘剤、アジュバント、抗微生物剤、抗酸化剤および担体であり得る。

【0176】

結合剤についての例は、トラガカントガム、アカシア、デンプン、ゼラチン、および生物分解性ポリマー、例えば、ジカルボン酸のホモ−もしくはコ−ポリエステル、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコールおよび／または脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモ−もしくはコ−ポリアミド、アルキレンジアミン、および／または脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コ−ポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンおよびポリカーボネートである。生物分解性ポリマーは、直鎖状、分岐状または架橋であり得る。具体例は、ポリ−グリコール酸、ポリ−乳酸、およびポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーについての他の例は、水溶性ポリマー、例えば、ポリオキサアルキレン（例えば、ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレンおよびその混合ポリマー）、ポリ−アクリルアミドおよびヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド、ポリ−マレイン酸およびそのエステルまたはアミド、ポリ−アクリル酸およびそのエステルまたはアミド、ポリ−ビニルアルコールおよびそのエステルまたはエーテル、ポリ−ビニルイミダゾール、ポリ−ビニルピロリドン、および天然ポリマー、例えば、キトサンである。

【0177】

添加剤についての例は、リン酸塩、例えば、第二リン酸カルシウムである。

【0178】

滑沢剤についての例は、天然もしくは合成油、脂肪、ワックス、または脂肪酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。

【0179】

界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または中性であり得る。界面活性剤についての例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシルおよび硫酸オクタデシル、オレイン酸ナトリウムまたはカプリン酸ナトリウム、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、および１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、ならびにタウロコール酸およびタウロデオキシコール酸、胆汁酸およびこれらの塩、例えば、コール酸、デオキシコール酸およびグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸セチルナトリウム、硫酸化ヒマシ油およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタインおよびラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロールまたはジオレイン酸グリセロール、およびモノパルミチン酸グリセロールまたはジパルミチン酸グリセロール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンである。

【0180】

甘味剤についての例は、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームである。

【0181】

香味剤についての例は、ペパーミント、冬緑油または果物フレーバー、例えば、サクランボもしくはオレンジフレーバーである。

【0182】

コーティング材料についての例は、ゼラチン、ワックス、シェラック、糖または生物分解性ポリマーである。

【0183】

保存剤についての例は、メチルまたはプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノールおよびチメロサールである。

【0184】

アジュバントについての例は、香料である。

【0185】

増粘剤についての例は、合成ポリマー、脂肪酸および脂肪酸塩およびエステルおよび脂肪アルコールである。

【0186】

抗酸化剤についての例は、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤまたはビタミンＥ、野菜抽出物または魚油である。

【0187】

液体担体についての例は、水、アルコール、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび油である。固体担体についての例は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどである。

【0188】

医薬製剤はまた、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含有し得る。

【0189】

ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンはまた、水性環境において分解し、飲用溶液を提供する、発泡錠または散剤として製剤化し得る。

【0190】

シロップ剤またはエリキシル剤は、ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリン、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤、例えば、メチルパラベン、色素、および香味剤を含有し得る。

【0191】

持続放出製剤はまた、胃腸管中の体液と接触した活性剤の制御放出を達成し、かつ血漿中の実質的な一定および有効レベルの活性剤を提供するために、ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンの化合物から調製し得る。ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンは、この目的のために、生物分解性ポリマー、水溶性ポリマーまたは両方の混合物のポリマーマトリックス、および任意選択で適切な界面活性剤中に包埋し得る。包埋は、この文脈において、ポリマーのマトリックス中の微粒子の組込みを意味することができる。制御放出製剤はまた、公知の分散またはエマルジョンコーティング技術を介した、分散された微粒子または乳化された微小液滴のカプセル化によって得られる。

【0192】

ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンはまた、動物への治療的に有効な薬剤の組合せを投与するのに有用である。このような併用療法は、製剤中にさらに分散または溶解することができる少なくとも１種のさらなる治療剤の使用において実行することができる。ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンおよびその製剤はそれぞれまた、所与の状態を処置するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与して、併用療法を実現することができる。

【0193】

一実施形態は、宿主に有効量のピマバンセリンを投与することを含む、ピマバンセリンを宿主に送達する方法である。さらなる実施形態は、５−ＨＴ２Ａサブクラスのモノアミン受容体、好ましくは、セロトニン受容体の活性の阻害において有用な医薬の製造のための、ピマバンセリンまたは酒石酸ピマバンセリンの使用である。

【実施例】

【0194】

実験手順および計器類
本明細書に記載されている化合物の調製を支援するために使用される計器類および方法の例は、以下である。
ＮＭＲ装置：ＶＡＲＩＡＮ ＩＮＯＶＡ、４００ｍｈｚ。
ＧＣ−ＭＳ装置：ＴＲＡＣＥ ＧＣ ＴＨＥＲＭＯ ＦＩＮＮＩＧＡＮ（方法：カラム：ＺＢ−５ＭＳ、３０×０．２５ｍｍ、０．２５μｍ。温度勾配：５０℃、２分間、次いで、２０℃／分で３２０℃へ。保持時間：１５分。流量：１．０ｍｌ／分、分割：１：５０、注入温度：２００℃。注入容量：１μＬ。賦形剤：アセトニトリル）。
ＬＣ−ＭＳ装置：ＡＧＩＬＥＮＴ６５３０ＡＣＣＵＲＡＴＥ−ＭＡＳＳ Ｑ−ＴＯＦ（方法：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ＨＦｏ。溶離液Ｂ、Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＨＦｏ。勾配、０分で１０％Ａ、９０％Ｂ、１５分で９５％Ａ、５％Ｂ、２０分で９５％Ａ、５％Ｂ。流量：０．２５ｍｌ／分、温度：４０℃。注入容量：１μＬ。賦形剤：アセトニトリル）；またはＬＣＱ ＡＤＶＡＮＴＡＧＥ ＴＨＥＲＭＯ ＦＩＮＮＩＧＡＮ（方法：カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、１５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ。溶離液Ｂ、Ｈ２Ｏ中の０．０５８％ＴＦＡ。勾配、０分で５％ａ、９５％Ｂ、３０分で９５％Ａ、５％Ｂ、３６分で９５％Ａ、５％Ｂ、３６．５分で５％ａ、９５％Ｂ、４２分で５％ａ、９５％Ｂ。流量：０．６ｍｌ／分、温度４０℃。注入容量：４μＬ。賦形剤：アセトニトリル）。
ＨＰＬＣ装置：ＷＡＴＥＲＳ２６９５（方法：カラム：ＷＡＴＥＲ ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、５μｍ、１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ。溶離液Ａ：ｐＨ９．０アンモニウム（５０ｍＭ）緩衝液、溶離液Ｂ：アセトニトリル：メタノール １：１。勾配：０分で１０％Ｂ、３０分で１００％Ｂ、３０．１分で１０％Ｂ、３６分で１０％Ｂ。流量：１ｍｌ／分、温度４０℃。注入容量：２０μＬ。賦形剤：アセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（８：２））。

【0195】

特に明記しない限り、出発材料は、商業源、例えば（これらに限定されないが）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＡｃｒｏｓから得た。

【0196】

実施例１ａ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミンの調製
（出発材料１（ＳＭ１））：

【化31】

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｋｇ）を、温度を２７℃未満に維持しながらＮ−メチルピペリド−４−オン（３．１７ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（３．５０ｋｇ）のメタノール（３０Ｌ）溶液に１．５時間に亘り加えた。反応混合物を２０〜４０℃にて１５〜２４時間撹拌した。残留するアミンを、ＨＰＬＣゲルクロマトグラフィー（４−フルオロベンジルアミン：＜５％）によってチェックした。温度を２０〜３０℃未満に維持しながら、３０％水酸化ナトリウム（１２．１ｋｇ）の水（１５〜１８ｋｇ）溶液を１〜２時間に亘り加えた。２６リットルの残留量までメタノールを留去した。酢酸エチルを加え（２６Ｌ）、溶液を１５〜３０分間撹拌し、相を１５〜２０分に亘り分離し、下の水相を廃棄した。酢酸エチルを有機相から減圧下で７０〜８０℃にて蒸留した。この段階で、残渣を、この方法によって調製した第２の粗バッチと混合した。次いで、合わせた生成物を１３９〜１４０℃／２０ミリバールにて蒸留し、１１．２ｋｇの生成物（＞８２％）を生じさせた。

【0197】

実施例１ｂ：ＳＭ１のスケールアップ調製
反応段階は、それぞれ下記のように同じスケールで製造した３つのバッチで行い、このように得られた生成物を次のステップにおけるさらなる使用のために合わせた。

【0198】

Ｎ−メチルピペリドン（３３．０ｋｇ）および４−フルオロベンジルアミン（３５．４ｋｇ）をメタノール（２２０．１ｋｇ）に１５〜１９℃にて溶解し（発熱的溶解）、５％パラジウム炭素（１．２〜１．３ｋｇ）のメタノール（１７〜１８ｋｇ）懸濁液を窒素下で加え、ラインをメタノール（５．６ｋｇ）ですすいだ。バルクを２０〜３０℃に加熱し、水素吸蔵が停止する（約１２時間）まで、同じ温度および約５バールで水素化した。残留する出発材料をＧＣによってチェックし、バルクを、薄いＣＥＬＴＲＯＸパッドおよび２×Ｇ９２濾紙を備えたＬｅｎｓフィルター上で浄化した。ラインをメタノール（９．８ｋｇ）ですすいだ。溶媒を減圧下（２６５〜６０ミリバール；３５〜４０℃）で蒸留し、油性残渣を分留によって真空下で約１３５〜１４０℃にて８〜０．５ミリバールで精製した。３つのバッチの不純な画分を合わせ、再蒸留した。
総収量（合わせた３つのバッチおよび再蒸留した画分）：１４７．４ｋｇ（７８．１％）。

【0199】

実施例２ａ：（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンの調製
（出発材料２（ＳＭ２））：

【化32】

【化33】

の調製
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｋｇ）およびエタノール（２０Ｌ）を、臭化イソブチル（９．０〜１０ｋｇ）のエタノール（１５〜１８Ｌ）溶液に加えた。炭酸カリウム（１３〜１４ｋｇ）を加え、懸濁液を５日間還流（７４〜７８℃）させた。残留する４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、ＨＰＬＣ（＜１０％）によってチェックした。懸濁液を２０℃に冷却し、次のステップにおいて使用した。

【0200】

【化34】

の調製
ヒドロキシルアミン（水中５０％、８〜９ｋｇ）を、従前のステップにおいて得られたアルデヒド（４−イソブトキシベンズアルデヒド）（１７４Ｌ、１７６ｋｇ）、およびエタノール（５４Ｌ）に加えた。懸濁液を３〜５時間還流（７７℃）させた。未処理の残留するアルデヒドを、ＨＰＬＣ（＜５％）によってチェックした。懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、フィルターをエタノール（５４Ｌ）で洗浄した。溶液を、６５〜７０リットルの残留量まで減圧下３０℃にて蒸留によって濃縮した。溶液を２５℃に冷却し、水（１１０Ｌ）を加えた。懸濁液を、１００〜１０５リットルの残留量まで減圧下３０℃にて蒸留によって濃縮した。石油エーテル（６０〜９０分率、９０〜１００Ｌ）を加え、混合物を加熱還流させた（７０〜８０℃）。溶液を４０℃に冷却し、種晶添加によって結晶化を開始させた。懸濁液を０〜５℃に冷却し、３〜６時間撹拌した。生成物を遠心分離し、ケークを石油エーテル（６０〜９０分率、３２Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを約４０℃にて乾燥させ、次のステップにおいて使用する１５〜１８ｋｇの生成物（６０〜７０％）を生じさせた。

【0201】

【化35】

の調製
従前のステップからの生成物（１５．７ｋｇ）を、エタノール（１２０〜１３０Ｌ）に溶解した。酢酸（８．０〜９．０ｋｇ）および湿った５％パラジウム炭素（１．０〜１．５ｋｇ）を加えた。オキシムを、２２℃および１．５バールで３〜６時間水素化した。オキシムの消費を、ＨＰＬＣによってチェックした。触媒を濾過し、溶媒を３０〜３２Ｌの最終容量まで３６℃にて減圧下で蒸留した。酢酸エチル（６０〜７０Ｌ）を加え、混合物を溶解するまで加熱還流させた（７５℃）。溶液を４０〜５０℃に冷却し、種晶添加によって結晶化を開始させた。懸濁液を０〜−１０℃に冷却し、２〜４時間撹拌した。生成物を遠心分離し、ケークを２分割の酢酸エチル（２×０．８Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを約４０℃の温度で乾燥させ、８〜９ｋｇ（４０〜５０％）を得た。得られた材料を、トルエン中の水酸化ナトリウムで処理し、約定量的収率のＳＭ２を生じさせる。

【0202】

実施例２ｂ：ＳＭ２の代替調製

【化36】

の調製
反応段階を、２つのバッチで行った。４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４１ｋｇ）を、１５〜２５℃にてジメチルホルムアミド（３３５ｋｇ）に溶解し、次いで、固体炭酸カリウム（３２０〜３３０ｋｇ）およびヨウ化カリウム（１９〜２０ｋｇ）を＜３０℃にて少しずつ加え、懸濁液を７０〜９０℃まで加熱した。凝縮器の温度を０〜１０℃に固定し、イソブチルブロミド（３１５〜３２０ｋｇ）を懸濁液に７５〜９０℃にて４〜６時間に亘り加えた。添加の終わりに、混合物を７５〜９０℃にて２〜４時間撹拌し、残留する出発材料をＨＰＬＣによってチェックした。懸濁液を２０〜３０℃に冷却し、１００％エタノール（５００〜５５０ｋｇ、イソプロパノールで変性させる）で希釈し、２０〜３０℃にて１５〜３０分間撹拌し、遠心分離（３つの添加）し、過剰なカーボネートおよび臭化カリウムを除去した。ラインおよびケークを１００％エタノール（２×３２ｋｇ／添加）で洗浄した。溶液は、次のステップにおいてそれ自体で使用する。

【0203】

実施例２ｃ：ＳＭ３の調製

【化37】

ステップｂから得たアルデヒド溶液に、水（１１０〜１２０ｋｇ）中の５０％ヒドロキシルアミンを、室温にて約０．５時間に亘り加え（添加は僅かに発熱的である）、ラインをエタノール（８〜１０ｋｇ）で洗浄し、次いで、バルクを７０〜７７℃まで加熱し、この温度にて２〜４時間撹拌した。バルクを減圧下（２５０〜１２０ミリバール、４５〜５５℃）で約８５０〜９００Ｌに濃縮し、残渣を水（９００〜１０００ｋｇ）で４５〜５５℃にてクエンチし、残留するエタノールを真空下で（２７０〜１５０ミリバール、４５〜５５℃、残留量＝１４６６Ｌ）蒸留した。バルクを石油エーテル６０〜９０（５００〜６００ｋｇ）で希釈し、加熱還流させ（約６０℃）、完全な溶解に達した（約２０分、目視チェック）。溶液を約５〜６時間に亘り５〜１５℃に冷却した（結晶化はＴ＝約２５〜３０℃にて起こる）。１０℃にて撹拌して１〜２時間後、混合物を０〜５℃に冷却し、この温度にて２〜４時間撹拌した。バルクを遠心分離（３つの添加）し、ケークを石油エーテル（２×２３ｋｇ／添加）で洗浄し、次いで、減圧下で４０℃にて乾燥させ、粗オキシム（２１０〜２１５ｋｇ）を得た。

【0204】

再結晶化：
粗生成物（２１２ｋｇ）をヘキサン（６４０〜６５０ｋｇ）に１５〜２５℃にて溶解し、懸濁液を約６０〜７０℃に加熱した。ヘキサン（２６〜３０ｋｇ）中のチャコール（６〜１０ｋｇ）を加え、懸濁液を０．５〜１．５時間撹拌した。濾過（フィルターを３０〜４０ｋｇのヘキサンで洗浄した）の後、溶液を結晶化温度（約５０〜６０℃）に冷却し、混合物をこの温度にて１〜２時間撹拌した。懸濁液を１０〜１５℃に冷却した。その温度にて約２〜４時間撹拌した後、バルクを遠心分離（３つの添加）し、ケークを冷たいヘキサン（２×１３ｋｇ／添加）で洗浄し、次いで、４０℃にて減圧下で乾燥させた。
収量オキシム：１９０〜２００ｋｇ（２ステップに亘り８０〜９０％）

【0205】

実施例２ｄ：４−イソ−ブチルオキシベンジルアンモニウムアセテートの調製

【化38】

ステップｃからのオキシム（１９８ｋｇ）を、エタノール（１１４０〜１１５０ｋｇ、イソプロパノールで変性させる）に溶解した。ラネーニッケル触媒（２５〜３０ｋｇ）を、カールフィッシャーによる水分含有率が３０００ｐｐｍ未満であるまでエタノール（６９０〜７００ｋｇ）で洗浄し、次いで、無水ラネーニッケルを窒素下でオキシム溶液に加え、ラインをエタノール（６２ｋｇ）で洗浄し、懸濁液を０〜１０℃に冷却した。アンモニアガス（２２０〜２３０ｋｇ）を、真空下で約５〜７時間に亘り加えた（添加は発熱的である）。次いで、懸濁液を４０〜５０℃に加熱した。内圧は、約３〜５バールに増加した。水素吸蔵が停止する（約６〜１０時間）までバルクを４０〜５０℃および３〜５バールで水素化し、反応の終わりをＨＰＬＣによってチェックした。懸濁液を１０〜２０℃に冷却し、過剰なアンモニアを除去し、バルクを濾過によってＣｅｌｔｒｏｘ（４〜５ｋｇ）上で浄化した。ラインを、エタノール（３１７ｋｇ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し（１５０〜１０ミリバール、４０〜５０℃）、残渣をトルエン（７００〜８００ｋｇ）に約４０℃にて溶解した。溶液を新規な反応器（従前の反応器を５０〜６０ｋｇのトルエンで洗浄）に移し、２０〜３０℃に冷却した。酢酸（ＡｃＯＨ、６０〜７０ｋｇ）を２０〜３０℃にてゆっくりと加え（発熱反応）、完全な溶解に達するまで、バルクを２０〜４０分の間に約９０〜１００℃に加熱した。溶液を７０〜８０℃へと急速に冷却し、アミノアセテート生成物（５０ｇ）を種晶添加した。懸濁液を結晶化温度にて３０〜６０分間撹拌し、０〜１０℃に冷却し、この温度にて約１〜２時間撹拌した。バルクを遠心分離（３つの添加）し、ケークを冷たいトルエン（２×４８Ｌ／添加）で洗浄し、最終的に真空下で（９〜１６ミリバール）で約５０℃にて２８時間乾燥させた。
収量：２００〜２１０ｋｇ（８０〜９０％）

【0206】

実施例２ｅ：ＳＭ２（４−イソ−ブチルオキシベンジルアミン）の代替調製

【化39】

ステップｃからのアミノアセテート（２６９ｋｇ）の水（４００〜５００ｋｇ）溶液を、３０％水酸化ナトリウム溶液（３００〜３１０ｋｇ）でｐＨ１４に２０〜２５℃にて塩基性化した。次いで、アミノ塩基生成物を、１５〜３０分間撹拌することによって、トルエン（９００〜１０００ｋｇ）で４０〜５０℃にて抽出した。４０〜５０℃にて１５〜３０分の間にバルクをデカントした。必要に応じて、さらなる３０％ＮａＯＨでｐＨを＞１２に調節し、次いで、層を分離した。有機層を水（３５９ｋｇ）で洗浄し、次いで、４５〜５０℃にて真空下で濃縮（２００〜２０ミリバール）し、アミノ塩基を油性残渣として得た。

【0207】

実施例２ｆ：代わりに、４−イソ−ブチルオキシベンジルアミン（ＳＭ２）および４−イソ−ブチルオキシベンジルアミンアセテート（ＳＭ２ｂ）を、下記のスキームによって調製する。

【化40】

【0208】

カリウムｔｅｒｔブトキシド（ＫＯｔＢｕ、１．４当量、７７．７ｇ）に、窒素雰囲気下で３５０〜４００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。混合物を周囲温度にて撹拌し、約５０〜６０℃の温度を保持しながらイソブタノール（１．６〜２．００当量、５９〜７４．２ｇ）を２時間の間に加え、その後、約５０〜６０℃にて約１時間加熱した。４−フルオロベンゾニトリル（１当量、６０ｇ）のＭＴＢＥ（約６０〜８０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で、約５５〜６０℃未満の温度を維持しながらＫＯｔＢｕを含有する反応器に滴下で添加し、その後、混合物を約５０〜６０℃にて約１〜２時間保持した。混合物を約１０〜１５℃に冷却し、約２０℃未満の温度を維持しながら２００ｍｌの水を加えた。混合物を沈降させ、相分離が起こり、水相を分離した。有機相を水（２×１２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を留去した。その後、３００〜４００ｍｌのメタノールを残渣に周囲温度にて加え、混合物をオートクレーブに移した。酢酸（０．８当量〜１．２当量、２３．８〜３５．７ｇ）およびパラジウム（Ｐｄ）触媒タイプＪＭ３９、５．５ｗ％Ｐｄ ＷＮＡＳＳ（０．００１当量〜０．０１当量、２．１〜２１．０ｇ）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｍａｔｔｈｅｙから市販されている）を、窒素下で加え、メタノール（１５〜２０ｍｌ）と一緒に洗浄した。混合物を約４５〜５０℃に加熱し、１〜５バールのＨ_２にて３〜８時間水素化し、その後、周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残存する残渣をトルエンで洗浄し、生成物を乾燥させ、ＳＭ２ｂを得た。

【0209】

実施例２ｇ：代わりに、４−イソ−ブチルオキシベンジルアミン（ＳＭ２）および４−イソ−ブチルオキシベンジルアミンアセテート（ＳＭ２ｂ）は、下記のスキームによって調製される。

【化41】

【0210】

ＫＯＨ（１．３６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、３当量）を水（１．４ｍｌ）に溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。トルエン（７ｍｌ）中のイソブタノール（０．６６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．１当量）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ、０．２７ｇ）。反応混合物を５０〜５２℃にて一晩勢いよく撹拌し、その後、水（５ｍｌ）で希釈し、乾燥させ、真空中で濃縮し、０．８７７ｇの粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘプタンを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．６ｇの４−イソブトキシベンズアルデヒドを得た。４−イソブトキシベンズアルデヒドは、その後、実施例２ｂにおいて概要を述べた手順を使用して、それぞれ、ＳＭ２およびＳＭ２ｂに変換することができる。

【0211】

実施例２ｉ：代わりに、４−イソ−ブチルオキシベンジルアミン（ＳＭ２）および４−イソ−ブチルオキシベンジルアミンアセテート（ＳＭ２ｂ）は、下記のスキームによって調製される。

【化42】

【0212】

ＴＨＦ（４５０〜５００ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃に加熱した鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２４．８ｇ〜３３．００、１．５当量〜２．０当量）に、イソブタノール（４５．９ｇ〜６１．２ｇ、１．５当量〜２．０当量）を３０〜６０分に亘り加え、その後、１時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−フルオロベンゾニトリル（５０ｇ、１当量）を１〜２時間に亘り加え、それに続いて約２〜３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ブライン（１０％、３００ｍｌ）を加えた。反応混合物をＭＴＢＥ（３００ｇ）で抽出し、有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させ、４−イソブトキシベンキソニトリルを得た。

【0213】

代わりに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、５５．５ｇ〜９２．５、１．２〜２．０当量）をＭＴＢＥ（２５０〜３００ｍｌ）に懸濁し、５０〜６０℃に加熱した。イソブタノール（３６．３〜６３．０ｇ、１．２〜２．０当量）を約３０〜６０分に亘り加えた。１時間後、４−フルオロベンゾニトリル（５０ｇ、１当量）のＭＴＢＥ（５０ｍｌ）溶液を約１時間に亘り加え、フラスコをＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。混合物を５０〜６０℃の温度にて一晩（約１２〜１８時間）撹拌し、その後、室温に冷却し、それに続いて脱イオン水（２００ｍｌ）を加えた。層を分離し、溶媒（２００ｇ）を有機層から真空下で留去した。ＭｅＯＨ（３１０〜３５０ｍｌ）を加え、溶媒（１００〜１５０ｇ）を真空下で留去し、溶液を得て、これを塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これはカラムクロマトグラフィーによって、油として純粋な４−イソブトキシベンゾニトリルを得た。

【0214】

ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解した、記載した方法のいずれかによって得たような４−イソブトキシベンゾニトリル（２０ｇ、１当量）に、２５％ＮＨ_３水溶液（２５．４ｇ、３当量）および湿った活性化ラネーニッケル（約３ｇ）を加えた。混合物を４〜５バールおよび５０℃にて５時間水素化し、その後、ＲＴに冷却し、触媒を濾別した。溶媒（約７０ｇ）を留去し、それに続いてトルエン（１５０ｍｌ）で希釈し、これによって分離した層を得た。約５０ｍｌの溶媒を５０℃にて有機層から留去し、１５〜３０分に亘り５０℃にて酢酸（ＡｃＯＨ、４．７〜７．８ｍｌ、０．８当量〜１．２当量）を加えた。このように得られた懸濁液を約２０℃に冷却し、２〜４時間撹拌し、その後、濾過し、トルエン（１０〜２０ｍｌ）を使用して洗浄した。１２時間の間の４０℃、＜５０ミリバールでの蒸発によって、４−イソ−ブチルオキシベンジルアミンアセテート（ＳＭ２ｂ）を白色の粉末として約７０〜８０％収率で得た。生成物は、約９９．５％の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度を有することが決定された。

【0215】

実施例３ａ：炭酸ジメチル（ＤＭＣ）の活性化によるピマバンセリンの調製

【化43】

経路１：ＳＭ２（１７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および触媒（Ｚｒ（Ｏ^ｔＢｕ）_４／２−ヒドロキシピリジン、０．１０当量）を、ＤＭＣ（９９．０ｍｇ、１．１当量）に加えた。Ｚｒ（Ｏ^ｔＢｕ）_４は、ジルコニウムテトラ第三級ブトキシドの省略である。混合物を８０℃にて約１２時間撹拌し、それに続いてＳＭ１（１．１０当量）および触媒（０．１０当量）を添加した。混合物を１２０℃にて約２４時間撹拌した。収率：２２％のピマバンセリン。

【0216】

経路２：経路１の触媒をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯ^ｔＢｕ、または任意選択でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で置き換えて経路１によって行い、１２０℃にて約７２時間撹拌した。収率：２０％のピマバンセリン。任意選択で、経路２は、共触媒（０．１当量）として１８−クラウン−６を使用して行った。クラウンエーテルを、トルエン（０．３ｍｌ、２Ｍ）に溶解したＳＭ１に加えた。収率：４７％のピマバンセリン。

【0217】

任意選択で、Ｉ１は、単離されてもよく、例えば、経路１から約８１％収率で単離されてきた。Ｉ１は、ＮＭＲによって特性決定された：δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）７．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．

【0218】

実施例３ｂ：炭酸ジメチル（ＤＭＣ）の活性化によるピマバンセリンの調製

【化44】

ＳＭ１（２２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および触媒（Ｚｒ（Ｏ^ｔＢｕ）_４／２−ヒドロキシピリジン、０．１０当量）を、ＤＭＣ（９９．１ｍｇ、１．１０当量）に加えた。混合物を５０〜１００℃にて約２５時間撹拌し、それに続いてＳＭ２（１．１０当量）および共触媒（０．１０当量）を添加した。混合物を１００℃にて約２５時間撹拌し、ピマバンセリンを得た。

【0219】

実施例３ｃ：炭酸ジフェニルを使用したピマバンセリンの調製

【化45】

トルエン（３５〜５０ｍｌ）中の炭酸ジフェニル（１４．９〜２０．３１ｇ、１．１〜１．５当量）を撹拌し、溶液が形成されるまで約３５℃に加熱した。トルエン（約９０ｍｌ）中のＳＭ２（１１．３ｇ）を約３０〜４０℃の温度にて３時間に亘り加えた。フェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメート（Ｉ１．１）を９９％で、およびいくらかの量のＳＭ２（１．０ａ％未満）（ＨＰＬＣによってチェック）を得るために、混合物を約３０〜４０℃にて約１４〜２４時間維持した。

【0220】

混合物を０℃に冷却し、脱イオン水（４０ｇ）中の水酸化ナトリウム（２．２５ｇ）を加え、温度を１０℃未満に保持した。添加の完了によって、混合物を撹拌し、その後、沈降させ、水層を除去した。有機層を約４０℃に加熱し、塩酸（０．５容量％、約５０ｍｌ）を加え、その後、混合物を約１０分間維持し、その後１５分間沈降させた。水層を除去し、有機層を脱イオン水（２０ｇ）で洗浄し、撹拌し、約４０℃にて維持し、その後、１５分間沈降させた。再び、水層を除去し、溶媒を有機層から真空下で留去した。得られた残渣を、９５／５（ｗ％／ｗ％）のヘプタンおよび酢酸エチルで洗浄した。温度を上げた状態（約５０℃）で混合物を維持し、その後、このように得られた懸濁液を０〜１０℃に冷却した。懸濁液を３〜５時間維持し、その後、濾過によりＩ１．１を得た。粗Ｉ１．１をヘプタンで洗浄し、乾燥させ、１７．８ｇ（９５％）のＩ１．１を得た。
Ｉ１．１（ＣＤＣｌ_３）の^１Ｈ ＮＭＲ：δ １．０（ｄ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），５．２（ｂ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）．

【0221】

ピマバンセリンは、実施例４ｅ、４ｆ、および４ｇに記載されているように得る。

【0222】

実施例３ｄ：炭酸ジフェニルを使用したピマバンセリンの調製

【化46】

ＳＭ２を、トルエン（２０当量）中の炭酸ジフェニル（ＤＰＣ、１．１〜１．５当量）の混合物に１０分に亘り加えた。フェニル（４−フルオロベンジル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ２．１）を９８％で、およびいくらかの量の１，３−ビス（４−イソブトキシベンジル）尿素を得るために、混合物を室温にて約３〜５時間維持した。混合物に、炭酸カリウム（０．５〜１．０当量）およびＳＭ１（１当量）を加え、６５〜８０℃に５時間加熱し、それに続いて５０℃に冷却し、水中の水酸化ナトリウム（１．１当量）、それに続いてさらなる水を加えた。有機層を分離し、溶媒を留去し、ヘプタン：酢酸エチル（９５：５）をゆっくりと加え、それに続いて室温に冷却し、約３時間維持し、その後、フィルターをヘプタン：酢酸エチル（９５：５）で洗浄し、ピマバンセリンを約９０％の収量および約９９％純度で得た。Ｉ２．１の^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６−２．０（ｍ，６Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；４．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；４．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０−７．４０（ｍ，９Ｈ）．

【0223】

ピマバンセリンを得るステップは、実施例４ｅ、４ｆ、および４ｇに記載されている手順と類似して実行することができる。

【0224】

実施例４ａ：クロロギ酸メチルを使用したピマバンセリンの調製

【化47】

クロロギ酸メチル（０．５３８ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ−（４−フルオロフェニルメチル）−１−メチルピペリジン−４−アミンＳＭ１（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４２ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に滴下で添加した。４８時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を示した。５ｍｌ分量の反応混合物を氷冷の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍｌ）および水（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１：１９のメタノール／ジクロロメタン）上のクロマトグラフィーによって精製し、メチル（４−フルオロフェニルメチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ２）（４３ｍｇ、１１％）を無色のシロップとして得た；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）１６１．０，１５６．２，１３６．０，１２８．６，１１５．０，５４．８，５４．２，５２．４，４５．６，４５．５，２９．５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８１．０（Ｍ＋Ｈ），１０９．５，９８．１．

【0225】

中間体Ｉ２を使用して、実施例４ａに記載するようにピマバンセリンを得た。

【0226】

実施例４ｂ：クロロギ酸メチルを使用したピマバンセリンの調製
クロロギ酸メチル（約１当量）をトルエン中のＳＭ２（１当量）に５時間加え、それに続いて４０℃にて加熱し、それに続いて層分離によって、メチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを調製した。溶媒を有機層から留去し、ヘプタン：酢酸エチル（９５：５）をゆっくりと加え、濾過および洗浄の後に、メチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメート（Ｉ１）を得た。収率：約８０％。^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３：δ １．０（ｄ，６Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｓ，３Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｂｒ，１Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）．

【0227】

メチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメート（１当量）を、トルエンおよびトリエチルアミン（１．５当量）中のメチル（４−フルオロベンジル）（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（ＳＭ１、１当量）に加え、１１０℃に２０時間加熱した。通常の相分離の後処理の後、ピマバンセリンを約４〜５％収率で得た。

【0228】

実施例４ｃ：２，２，２−トリフルオロエチルクロロホルメートおよびビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネートを使用したピマバンセリンの調製
ビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネートおよび２，２，２−トリフルオロエチルクロロホルメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６７（２０１１）３６１９−３６２３に記載されているように調製）の混合物でＳＭ２を処理することによって２，２，２−トリフルオロエチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを調製し、２，２，２−トリフルオロエチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを約８０％収率で得た。ＳＭ２（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）、ならびにビス（２，２，２トリフルオロエチル）カーボネートおよび２，２，２−トリフルオロエチルクロロホルメートの混合物（１．３２ｇ、約６ｍｍｏｌ、約１当量）、ならびにアセトニトリル（３ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１ｍｌ）を、密封したチューブ中で７０〜７５℃にて２時間加熱し、室温に冷却した。キシレン（０．４５ｍｌ）を反応混合物に加え、これを蒸発乾固させ、１．６６ｇの２，２，２−トリフルオロエチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを得た。粗生成物をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、ＳＭ１（１．４９ｇ、７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、０．５１ｇ、０．５当量）を加えた。混合物を７０〜７５℃にて密閉したチューブ中で４時間加熱し、室温に冷却した。クロロホルム（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、有機物を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、２．８３ｇの粗ピマバンセリンを得た。粗生成物をｎ−ヘプタンで粉砕した後、純度は７０．５面積％に増加した。収率：約７３％。

【0229】

実施例４ｄ：ｐ−ニトロ−クロロギ酸フェニルを使用したピマバンセリンの調製
実施例４ｂおよび４ｃと類似して、４−ニトロフェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートを約８０％の収率で調製し、その後、ＳＭ１と混合し、実施例４ｂに記載されている手順と同様の手順を使用してピマバンセリンに変換した。ピマバンセリンを約４６％収率で得て、副生成物である１，３−ビス（４−イソブトキシベンジル）尿素がかなりの量で観察された。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），５．３５（ｂ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）．

【0230】

実施例４ｅ：クロロギ酸フェニルを使用したピマバンセリンの調製

【化48】

４−イソブトキシベンジルアミン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦまたはトルエン（５ｍｌ）溶液を、室温にて炭酸カリウム（１．５当量）およびクロロギ酸フェニルを含有するフラスコに加え、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で抽出し、有機層をＮＨ_４Ｃｌ溶液、それに続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、純粋な生成物Ｉ１．１を白色の固体として得た（任意選択で、Ｉ．１．１は、下記のセクションにおいて記載するように単離し得る）。任意選択で、Ｉ１．１は、次のステップの前に単離する必要はない。
収率：１．６ｇ、９５％。

【0231】

任意選択で、Ｉ１．１は、ＳＭ２ｂを水に溶解し、約１当量の炭酸カリウム、それに続いてトルエンを加え、その後、クロロギ酸フェニルを約２０℃の温度にて５時間に亘り加え、４０℃へと加熱することによりＩ１．１を任意選択で単離し、それに続いて層分離、有機相の蒸留、およびヘプタン：酢酸エチル（９５：５）をゆっくり添加することによって、ＳＭ２ｂを遊離塩基化することによって調製してもよく、濾過および洗浄の後でＩ１．１を得た。任意選択で、ＳＭ２ｂの遊離塩基化は、塩基として水酸化ナトリウムによって行い得る。
Ｉ１．１（ＣＤＣｌ_３）の^１Ｈ ＮＭＲ：δ １．０（ｄ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），５．２（ｂ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ）．

【0232】

Ｉ１．１−カラムのＬＣ／ＭＳ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、１５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡ。溶離液Ｂ、Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ。勾配、０分で５％ａ、９５％Ｂ、３０分で９５％Ａ、５％Ｂ、３６分で９５％Ａ、５％Ｂ、３６．５分で５％ａ、９５％Ｂ、４２分で５％ａ、９５％Ｂ。流量：０．６ｍｌ／分、温度４０℃。注入容量：４μＬ。試料調製、１ｍｌのアセトニトリル中の１〜３ｍｇ。保持時間：２１．８５分、Ｍ＋Ｈ^＋＝２９９．７８。

【0233】

フェニル４−イソブトキシベンジルカルバメート（Ｉ１．１）（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＭ１（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２ｇ、１．３４、２当量）を加え、混合物を９０℃にて２４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、フェノールを除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ピマバンセリンを白色の固体として得た。
収率：０．２６ｇ。９２％。

【0234】

実施例４ｆ：フェニル（４−イソブトキシベンジル）カルバメートによる酒石酸ピマバンセリンのスケールアップ調製
トルエン（４５３ｇ）中のＩ．１．１（８７ｇ、１当量）（ＳＭ２ｂ（実施例２ｆおよびｉを参照されたい）を介して４−フルオロベンゾニトリルから出発して調製し、実施例３ｃまたは４ｅと同様にさらに調製）およびＳＭ１（５４．７ｇ、１当量）を６５℃へと５時間加熱し、その後、５０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ、１．１当量）の水（３４８ｇ）溶液、それに続いて、水酸化ナトリウム（６．４ｇ、０．５５当量）の水（１７４ｇ）溶液、それに続いて、２００ｇの水で洗浄した。溶媒を留去（約３００ｇ）し、ヘプタン：酢酸エチル（９５：５）をゆっくりと加えた。混合物を１時間の間室温（ＲＴ）へと冷却し、その後、さらに３時間撹拌し、その後ヘプタン：酢酸エチル（９５：５）で洗浄しながら濾過した。得られた生成物を５０℃にて１２時間乾燥させ、ピマバンセリンを約９４％の収率および９９．８ａ％のＨＰＬＣ純度で白色の粉末として得た（０．１１ａ％のＩ１．１および０．０７ａ％の１，３−ビス（４−イソブトキシベンジル）尿素）。

【0235】

得られたピマバンセリンを、例えば、実施例７に記載するように、その後、酒石酸塩に変換する。

【0236】

実施例４ｇ：クロロギ酸フェニルを使用したピマバンセリンの調製

【化49】

ＳＭ１（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、クロロギ酸フェニル（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、Ｉ２．１を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６−２．０（ｍ，６Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；４．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；４．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０−７．４０（ｍ，９Ｈ）；収率：１．４ｇ，９５％．

【0237】

ピマバンセリンは、上記で得た中間体Ｉ２．１の溶液を、２当量の炭酸カリウムの存在下でトルエン中の等しい量のＳＭ２と共に加熱し、それに続いて従前の実施例において記載したような後処理によって得られる。

【0238】

実施例４ｈ：下記のスキームにおいて示すようなジメチル２，２’−（カルボニルビス（オキシ））ジベンゾエート（ビス（メチルサリチル）−カーボネート）を使用したピマバンセリンの調製

【化50】

ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＳＭ２（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびビス（メチルサリチル）−カーボネート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温にて１．５時間撹拌し、カルバメートＩ２．３を得た。ＨＰＬＣ純度は４８％であった。粗生成物を次のステップのためにそれ自体で使用し、その収率をＨＰＬＣによって約４０％（面積％）と推定した。

【0239】

粗カルバメートをＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＳＭ１（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を４０〜５０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘプタン（１ｍｌ）による粉砕によって精製し、６５％純度（６３％収率）で０．５１ｇのピマバンセリンを得た。

【0240】

代わりに、ピマバンセリンはまた、ＳＭ１とビス（メチルサリチル）カーボネートとを反応させ、スキームにおいて示すように中間体カルバメート（Ｉ２．４）を得ることによって、調製することができた。次いで、中間体カルバメートをＳＭ２で処理し、ピマバンセリンを得た。

【化51】

【0241】

代わりに、サリチルクロロ２，２’−（カルボニルビス（オキシ））二安息香酸を、ビス（メチルサリチル）カーボネートの代わりに使用することができた。

【0242】

実施例５ａ：カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用したピマバンセリンの調製

【化52】

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−メチルピペリジン−４−アミン（ＳＭ１、１２０ｍｇ）を水酸化ナトリウムで処理し、遊離塩基を得て、これを任意選択で単離し、その後、トルエン（２ｍｌ）中のＣＤＩ（過剰、例えば、１．１〜３当量、例えば、１．５〜１．８当量）に加えた。任意選択で、Ｉ４は、単離することができる。任意選択で、ヨウ化メチルを使用して、Ｉ３をＩ５に変換し、その後、混合物を室温（ｒｔ）にて約１時間撹拌し、それに続いてトルエン（約１．１当量）中のＳＭ２ｂを添加し、その後、５０℃にて約１５時間加熱した。反応によって、水性後処理によって定量的収率（１．８当量のＣＤＩを使用）で得られるピマバンセリンがもたらされた。

【0243】

任意選択で、ＳＭ２ｂを、適切な酸、例えば、ＨＣｌで処置し、任意選択で単離し、その後、記載した手順によって進行し得る。ピマバンセリンを得るために、粗ピマバンセリンのさらなる粉砕を行った。

【0244】

実施例５ｂ：カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用したピマバンセリンの調製

【化53】

４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチルアミンＳＭ２（８２２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（１．３４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液に室温にて少しずつ加えた。このように得られた混合物を室温にて４．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（４５ｍｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、Ｎ−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）イミダゾール−１−イルカルボキサミド（Ｉ６）（１．２０ｇ、９６％）を無色のアモルファス粉末として得た；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；δ_Ｃ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１５９．４，１４８．９，１３６．０，１３０．６，１２９．６，１２８．８，１１６．２，１１５．１，７４．７，４４．７，２８．４，１９．４；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７４．５（Ｍ＋Ｈ），１０７．２，６９．１。次いで、Ｉ６をＳＭ１と接触させて、ピマバンセリンを得ることができる。

【0245】

任意選択で、４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチルアミン（ＳＭ２）（９０．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、ＣＤＩ（１４６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）懸濁液に室温にて一度に加えた。このように得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、それに続いてＮ−（４−フルオロフェニルメチル）−１−メチルピペリジン−４−アミン（ＳＭ１）（１１６ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて１５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１８ｍｌ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ピマバンセリン（２０６ｍｇ、９６％）を無色のアモルファス粉末として得た。

【0246】

実施例５ｃ：カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用したピマバンセリンのスケールアップ調製
（４−イソブトキシフェニル）メタンアミンアセテート（ＳＭ２ｂ、６０ｇ、１当量）を水（９６ｍｌ）および３０％水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）に溶解し、それに続いてトルエン（３００ｍｌ）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、層を分離した。トルエン（１０５ｍｌ）を有機層に加え、溶媒を留去した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、溶液を２０℃に冷却した。得られた溶液を２０〜３０℃の温度にてトルエン（１９５ｍｌ）中のＣＤＩ（４９．２〜５７．４ｇ、１．２〜１．４当量）に加え、その後、約１．５時間維持した。混合物を１０℃に冷却し、脱イオン水（１２０ｍｌ）をゆっくりと加えた。有機層を集め、別の部分の脱イオン水で洗浄した。溶媒（約４５０〜５００ｇ）を留去し、ヘプタン：ＴＨＦ（９：１、２４０ｍｌ）をゆっくり加えた。沈殿物を、ヘプタン：ＴＨＦ（９：１、６０ｍｌ）を使用して２０℃にて濾過洗浄した。得られた生成物Ｉ６を約８９％収率で得て、その後、実施例４ｆにおいて記載した手順と同様にＳＭ１と反応させ、ピマバンセリンを約８６％収率で得た。任意選択で、Ｉ６は、単離する必要はないが、次のステップにおいて直接使用した。

【0247】

得られたピマバンセリンは、例えば、実施例７に記載したように、その後、ヘミ酒石酸塩に変換する。

【0248】

実施例５ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）を使用することによるピマバンセリンの調製

【化54】

ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ_２Ｏ、１．４６ｇ、６．６９ｍｏｌ、１．２当量）を、１０ｍｌのＣＨ_３ＣＮに溶解し、−１０℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１４ｇ、１．１２ｍｏｌ、０．２当量）を加え、１０分間撹拌した。１０分後、１０ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の４−イソブトキシベンジルアミン（ＳＭ２）を、これをＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）ですすぎながら加えた。反応物を−１０℃にて１５〜３０分間撹拌し、クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、粗生成物を得たが、これは所望の生成物４−イソブトキシベンジルイソシアネート（６０〜７０％）、２０％Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソブトキシベンジアミンおよび他の微量な副生成物の混合物であった。粗生成物は精製しなかった。分析は、粗生成物の混合物の１Ｈ ＮＭＲに基づく。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０（ｄ，６Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｄ，２Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ），６．９，ｄ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）。任意選択で、Ｉ７は、単離し得る。混合物を室温（ｒｔ）にて約１時間撹拌し、それに続いてトルエン中の僅かに過剰なＳＭ１を添加し、触媒を加えた。混合物を５０℃にて約１５時間撹拌し、水性後処理によって定量的収率で得たピマバンセリン（１．８当量のＣＤＩを使用）がもたらされた。

【0249】

任意選択で、ＳＭ２ｂは、適切な酸、例えば、ＨＣｌで処理し、任意選択で、単離し、その後、記載した手順によって進行し得る。ピマバンセリンを得るために、粗ピマバンセリンのさらなる粉砕を行った。

【0250】

実施例６ａ：尿素誘導体を介したピマバンセリンの調製

【化55】

ＳＭ２（１当量）を、トルエン（１０ｍｌ）中の尿素（２当量）および３−メチルブタン−１−オール（２当量）で処理し、１６０℃に４時間加熱し、イソペンチル（４−イソブトキシベンジル）カルバメート（Ｉ８）（Ｍ＋Ｈ＝３８５）を得て、これを蒸留によってイソシアネートＩ９に変換した。次いで、既に確立された方法によって、例えば、Ｉ９をＴＨＦ中の僅かに過剰なＳＭ１と反応させ、それに続いてＥｔＯＨからの沈殿によって、Ｉ９をピマバンセリンに変換し、ピマバンセリンを得る。

【0251】

実施例６ｂ：尿素誘導体によるピマバンセリンの調製

【化56】

Ｉ１０を得るために、ＳＭ２を僅かに過剰な尿素と接触させ、その後、混合物を高温、例えば、１５０℃にて撹拌する。トルエン中のＩ１０に、ＳＭ１を加え、反応は上記のように進行した。ピマバンセリンを得るために、ＳＭ１が消費されるまで混合物を撹拌した。

【0252】

実施例６ｃ：第２の尿素誘導体を介したピマバンセリンの調製

【化57】

ＳＭ１を、高温、例えば、１５０℃にて混合した僅かに過剰な尿素と接触させ、Ｉ１１を得て、これをその後、ＳＭ２と混合する。ピマバンセリンを得るために、ＳＭ２が消費されるまで混合物を撹拌した。

【0253】

実施例６ｄ：カルバメート試薬を使用したピマバンセリンの調製

【化58】

ＳＭ２を、僅かに過剰なカルバミン酸エチルと接触させ、その後、混合物を撹拌し、それに続いてＳＭ１を添加する。ピマバンセリンを得るために、ＳＭ１が消費されるまで混合物を撹拌した。

【0254】

任意選択で、他のカルバミン酸アルキル、例えば、カルバミン酸メチルを使用することができる。

【0255】

実施例６ｅ：逆性カルバメート試薬を使用したピマバンセリンの調製

【化59】

ＳＭ１を、僅かに過剰なカルバミン酸エチルと接触させ、その後、混合物を撹拌し、それに続いてＳＭ２を添加する。ピマバンセリンを得るために、ＳＭ２が消費されるまで混合物を撹拌した。任意選択で、他のカルバミン酸アルキル、例えば、カルバミン酸メチルを使用することができる。

【0256】

任意選択で、Ｉ１１（例えば、上記のように得た）は、ＴＨＦ中のチタンイソプロポキシド（僅かに過剰）を使用して４−イソブトキシベンズアルデヒド（本明細書に記載されている）と反応させ、６時間還流させて、ピマバンセリンを得てもよく、それに続いて水素化ホウ素ナトリウムによって処理するか、またはＩ１１は、触媒としてｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび水酸化ナトリウム中の（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）クロリド二量体を使用して（４−イソブトキシフェニル）メタノール（市販）と６０℃にて１６時間反応して、ピマバンセリンを得てもよい。
Ｉ１１のＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．９２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｑ），Ｊ＝１０．９，２．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，４Ｈ）．

【0257】

実施例７−ピマバンセリンおよび酒石酸ピマバンセリンのプロセススケール調製
水（７００ｇ）に溶解したＳＭ２ｂ（３５０ｇ）を、トルエン（１７８０ｇ）に加え、それに続いて水（４６７ｇ）中の炭酸カリウム（２００〜２２０ｇ）を加えた。炭酸カリウムを含有する容器を８７ｇの水で洗浄し、ＳＭ２ｂを含有する混合物に加えた。温度を１５〜３０℃に維持しながら、クロロギ酸フェニル（２５２〜２６０ｇ）を１．５時間に亘り加えた。クロロギ酸フェニルを含有する容器をトルエン（４７ｇ）で洗浄し、ＳＭ２ｂを含有する混合物に加え、それに続いて約２０〜３０℃にて１〜２時間撹拌した。混合物を５０〜６０℃に加熱し、溶媒を有機層から留去（約９４０ｇ）した。混合物を約７０℃に加熱し、温度を６５℃または６５℃超に維持する速度でヘプタン（１０００〜１２００ｍｌ）を加え、その後、７０℃にて１時間撹拌した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、１２〜１８時間撹拌し、その後、濾過した。生成物をヘプタン／酢酸エチル（９：１）で洗浄し、乾燥させ、約４００ｇのＩ１．１を得た。

【0258】

Ｉ１．１（３５０ｇ）、炭酸カリウム（８０．０〜９０ｇ）をトルエン（約１６００〜２０００ｇ）に懸濁させ、ＳＭ１（例えば、実施例１ａまたはｂにおいて概要を述べたように調製）（２７２．９ｇ）を加え、ＳＭ１を含有する容器をトルエン（約１４０ｇ）で洗浄し、Ｉ１．１を含有する混合物に加えた。混合物を約６０〜７０℃に４〜８時間加熱した。その後、混合物を約５０℃に冷却し、水（１３７６ｇ）中の３０％水酸化ナトリウム（１９５ｇ）で洗浄した。有機層を水（８０５ｇ）で約５０℃の温度にて洗浄し、その後、溶媒を留去（約１２００ｇ）し、それに続いて酢酸エチル（４８３ｇ）およびヘプタン（１９３１ｇ）を加えた。混合物を約６０℃に１時間加熱し、約０．２℃／分の速度で２０℃に冷却し、その後、３〜５時間撹拌し、それに続いて濾過し、ヘプタン（６０４ｇ）中の２０ｗ％の酢酸エチルで洗浄した。得られた式（Ｉ）の化合物（ピマバンセリン）を、約５０℃にて１２時間乾燥させた（＜５０ミリバール）。

【0259】

式（Ｉ）の化合物は、ヘミ酒石酸塩に変換することができる。塩の形成の例は、式（Ｉ）の化合物（４００ｇ）をメチルエチルケトン（ＭＥＫ、２３６８ｇ）に懸濁させ、加熱して約５０℃にて溶解し、１μｍのフィルターを通して反応器中に濾過し、ＭＥＫ（９５ｇ）で洗浄することである。（Ｌ）−酒石酸（７０．２２ｇ）は、ＭＥＫ（７５８ｇ）およびメタノール（１１２ｇ）に溶解し、約５０℃へと加熱し、１μｍのフィルターを通して容器中に濾過する。酒石酸ピマバンセリン形態Ｃの種結晶（１５．７ｇ）を混合物に加え、約４５℃超の温度を維持しながら（Ｌ）−酒石酸溶液を概ね２時間に亘り加えた。溶媒を留去し、ＭＥＫ（８０４ｇ）を加え、さらなる溶媒を真空下で２０〜５０℃の温度にて留去した。混合物を約６０〜７５℃に加熱し、１〜１４時間維持し、その後、概ね６時間に亘り約５℃の温度に冷却し、それに続いて約２時間撹拌し、その後、フィルターをＭＥＫで洗浄した。生成物を約５０℃にて乾燥させ、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩を多形形態Ｃとして得た。

【0260】

式（Ｉ）の化合物のヘミ酒石酸塩、および多形形態Ｃの形成は、統合された工程ステップとして、または別々のそれに続く工程ステップとして行い得る。したがって、形態Ｃは、中間体単離を必要とすることなしにピマバンセリンから直接の形成で得ることができる。

【0261】

任意選択で、式（Ｉ）の化合物の酒石酸塩は、約４０〜５０℃にて加熱することによって酒石酸のエタノール溶液を調製し、溶液の一部をエタノール中の式Ｉの化合物（実施例１〜６の任意の１つによって調製）に加えることによって得てもよい。溶液を酒石酸ピマバンセリン、例えば、多形形態の混合物で種晶添加し、スラリーを４０〜５０℃にて３０〜６０分間撹拌した。その後、酒石酸溶液の残りを加え、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応混合物を５〜６時間に亘り０〜１０℃に冷却し、この温度にて１時間撹拌した。生成物を遠心分離によって単離し、冷たいエタノールで洗浄した。このように得られた粗生成物を真空下で４５℃にて乾燥させ、３ｍｍでふるいにかけ、それに続いて塩としてピマバンセリンを得るためにさらに乾燥させた。

【0262】

本明細書において引用する全ての刊行物、特許および特許出願を、それぞれの個々の刊行物または特許出願が特におよび個々に参照により援用することが示されているかのように、本明細書に参照により援用する。上記の発明を、理解を明確にする目的のために例証および例として少し詳しく記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく特定の変更および修正をこれに対して行い得ることは本発明の教示に鑑みて当業者には容易に明らかであろう。