特許 6850887 置換ピラゾロアゼピン−８−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6850887

(24)【登録日】2021年3月10日

(45)【発行日】2021年3月31日

(54)【発明の名称】置換ピラゾロアゼピン−８−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/20 20060101AFI20210322BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20210322BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/20CSP

   A61K31/55

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P17/00

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P37/08

   A61P17/06

   A61P17/14

【請求項の数】20

【全頁数】157

(21)【出願番号】特願2019-531212(P2019-531212)

(86)(22)【出願日】2016年12月12日

(65)【公表番号】特表2020-500921(P2020-500921A)

(43)【公表日】2020年1月16日

(86)【国際出願番号】EP2016080550

(87)【国際公開番号】WO2018108231

(87)【国際公開日】20180621

【審査請求日】2019年12月11日

(73)【特許権者】

【識別番号】508069752

【氏名又は名称】レオ ファーマ アクティーゼルスカブ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】リアン・シーフー

(72)【発明者】

【氏名】イェンス・ラーセン

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１０１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１９３３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５４４８４７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、該５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

一般式（Ｉ）：

【化2】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｒ₅が、Ｒ₆のうちの１個または２個で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

下記のものからなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
４−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０１）、
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０２）、
４−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０３）。

【請求項6】

下記のものからなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
２−メチルプロパン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
シクロペンタンカルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルブタン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シアノ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ジメチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,４−ジメチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−エチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,３−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,５−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,６−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−アセチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−アセチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−シアノ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メトキシ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−６−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ジフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−６−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−スルファモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−スルファモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチル−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチル−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−エチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−エチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−イソプロピルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−イソプロピルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−モルホリノスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−モルホリノスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−カルバモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(メチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−カルバモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(メチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルプロパン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
シクロペンタンカルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メチル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−フルオロ安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メトキシ安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−アセチル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−カルバモイル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(メチルカルバモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メチルスルホニル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(メチルスルファモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
シクロペンタンカルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
４−メチル安息香酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
４−メチルスルホニル安息香酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
３−メトキシプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチルスルファニルプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−エチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチルスルホニルプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−アセチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−アセチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−エチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−エチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−モルホリノスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−モルホリノスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロ−ピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−カルバモイル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−カルバモイル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(メチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メトキシプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチルスルファニルプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−エチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチルスルホニルプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−アセチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−アセチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−エチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−エチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−モルホリノスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−モルホリノスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−[ベンジル(メチル)スルファモイル]安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−カルバモイル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−カルバモイル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(メチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【請求項7】

下記のものからなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
オキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
イソチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
イソチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
チアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
チアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−エチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルオキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−アセチルアゼチジン−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メチルイソチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１,１−ジオキソチアン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
イソチアゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
チアゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
イソチアゾール−４−カルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
オキサゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
イソチアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
イソチアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
チアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
チアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
オキサゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
イソチアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
イソチアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
チアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
チアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【請求項8】

請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【請求項9】

さらに、１つ以上の他の治療活性化合物を含む、請求項８記載の医薬組成物。

【請求項10】

医薬組成物の製造のための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。

【請求項11】

ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における請求項１０記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。

【請求項12】

疾患、障害または状態が皮膚疾患または状態である、請求項１１記載の使用。

【請求項13】

疾患、障害または状態が増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹である、請求項１２記載の使用。

【請求項14】

医薬としての使用のための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項15】

ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解における使用のための請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項16】

皮膚疾患または状態の処置または寛解における使用のための請求項１５記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項17】

増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置における使用のための請求項１６記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項18】

ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減のための医薬であって、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、医薬。

【請求項19】

皮膚疾患または状態の処置または寛解のための医薬であって、請求項１〜７いずれか１項記載の１種類以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤を一緒に含んでもよく、他の治療活性化合物を組み合わせて含んでもよい、医薬。

【請求項20】

皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、請求項１９記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換ピラゾロアゼピン−８−オン、ならびに炎症性疾患および状態の処置における治療薬としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスホジエステラーゼは、細胞中の環状ＡＭＰおよび／または環状ＧＭＰのそれぞれ５−ＡＭＰおよび５−ＧＭＰへの加水分解を触媒する酵素であり、したがって、それらは、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞性調節に重要である。これまでに同定された１１種類のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８はｃＡＭＰに対して選択である。ＰＤＥ４は、好中球、マクロファージおよびＴリンパ球などの免疫および炎症細胞において発現したｃＡＭＰの最も重要なモジュレーターである。ｃＡＭＰは炎症反応の調節において重要なセカンドメッセンジャーであるので、ＰＤＥ４は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＬＴＢ４などの炎症誘発性サイトカインを調節することによって炎症細胞の炎症反応を制御することが判明している。したがって、ＰＤＥ４の阻害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病のような炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療のための魅力的なターゲットとなっている（非特許文献１）。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者はＰＤＥ活性が増大しているので、ＰＤＥ４阻害はまた、ＡＤの実行可能な治療であると思われる（非特許文献２）。

【0003】

ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、少なくとも、高度なホモロジーを有する４つの遺伝子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからなっている（非特許文献３）。この４つのＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞型において差次的に発現する。したがって、ＰＤＥ４Ｂは主に単球および好中球において発現するが皮質および上皮細胞においては発現せず、一方、ＰＤＥ４Ｄは肺、皮質、小脳およびＴ細胞において発現する（非特許文献４）。脳におけるＰＤＥ４Ｄの阻害は臨床的にＰＤＥ４阻害剤を投与した場合にみられる副作用、主に悪心および嘔吐と関連しているが、ＰＤＥ４Ｂの阻害は、抗炎症効果と関連していると考えられている（非特許文献５）。

【0004】

多くのＰＤＥ４阻害剤が、炎症性疾患、主に喘息およびＣＯＰＤに対する治療効果について研究されている。

【0005】

特許文献１（Astrazeneca AB）には、喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための５,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｅ][１,４]ジアゼピン−４(１Ｈ)−オン誘導体が開示されている。該化合物は、他のＰＤＥよりもＰＤＥ４の選択的阻害剤であると述べられている

【0006】

特許文献２（Warner-Lambert Company）には、ピラゾロ[３,４−ｅ]ジアゼピンが開示されている。該化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると述べられている。

【0007】

特許文献３（Vertex Pharmaceuticals Inc）は、プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物に関している。

【0008】

特許文献４（IRM LLC）は、プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物に関している。

【0009】

治療効果を保持しつつ、より好ましい治療域を有する、すなわち副作用がより少ない、新規ＰＤＥ４阻害剤の開発が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際公開第２００７／０４０４３５号

【特許文献2】国際公開第２００１／０４９６８９号

【特許文献3】国際公開第２００８／０６０５９７号

【特許文献4】国際公開第２００４／０９８５２０号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519

【非特許文献2】Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6

【非特許文献3】V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141

【非特許文献4】C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124

【非特許文献5】B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175

【発明の概要】

【0012】

本発明の目的は、新規化合物を提供することである。一の態様において、本発明は、例えば局所投与した時に、観察される化合物の全身曝露が低いことを意味する生体組織における安定性プロファイルを有することができるＰＤＥ４阻害剤に関しており、これは、本発明の化合物がヒト肝ミクロソームにおいて高いクリアランスを有することができること、本発明の化合物がヒト全血において加水分解することができてヒトケラチノサイトにおける酵素的加水分解に対して安定性を示すことができることを示している。

【0013】

一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0014】

別の態様において、本発明は、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に、所望により１つ以上の他の治療活性化合物と一緒に、上記で定義した一般式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物を提供する。

【0015】

別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の予防（prophylaxis）、処置、防止（prevention）または寛解（amelioration）のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0016】

さらに別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置、防止または軽減（alleviation）の方法であって、動物生体に本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0017】

本発明の他の目的は、以下の詳細な説明および実施例から当業者に明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0018】

発明の詳細な説明
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。

【0019】

別の態様において、本発明は、
Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。

【0020】

別の態様において、本発明は、
Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、該５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_xおよび−ＳＲ_xからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。

【0021】

別の態様において、本発明は、
Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0022】

本発明の一の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素である。

【0023】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。

【0024】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、水素である。

【0025】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、例えば、ともに、メチルである。

【0026】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する。

【0027】

本発明の別の実施態様において、ｎは、１である。

【0028】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。

【0029】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキル、例えば、シクロペンチルである。

【0030】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、４〜７員ヘテロシクロアルキルである。

【0031】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、４〜６員ヘテロシクロアルキルである。

【0032】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキソチアニルからなる群から選択され、これらが全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0033】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、テトラヒドロフラニルである。

【0034】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、テトラヒドロピラニルである。

【0035】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、ヘテロアリールである。

【0036】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールである。

【0037】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。

【0038】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらが全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0039】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリールである。

【0040】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。

【0041】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、Ｒ₆から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである。

【0042】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅が、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xおよび−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bからなるＲ₆のうちの１個で置換されている場合、該置換基はパラ位にある。

【0043】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₅は、独立してＲ₆から選択される２個の置換基で置換されているフェニルである。

【0044】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルオキシからなる。

【0045】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_aからなり、ここで、Ｒ_a、Ｒ_bは全て、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される。

【0046】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xである。

【0047】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xである。

【0048】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bである。

【0049】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_xおよび−ＳＲ_xからなる。

【0050】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。

【0051】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_xは、メチルである。

【0052】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_xは、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルである。

【0053】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₆は、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bである。

【0054】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され、例えば、独立して、水素およびメチルからなる群から選択される。

【0055】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_aおよびＲ_bは、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、例えば、ともに、メチルである。

【0056】

本発明の別の実施態様において、Ｒ_aおよびＲ_bのうち１つは水素であり、Ｒ_aおよびＲ_bのうち残り１つはメチルである。

【0057】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル−オキシからなる群から選択されるＲ₆のうちの１個または２個で置換されていてもよいフェニルである。

【0058】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、フェニルであり、Ｒ₆は、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xであり、Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。

【0059】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、フェニルであり、Ｒ₆は、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bであり、Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択される。

【0060】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0061】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0062】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは、１であり、Ｒ₅は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。

【0063】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる。

【0064】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は水素であり、ｎは０であり、Ｒ₅は、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。

【0065】

本発明の一の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₃〜Ｃ₇)は、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ₇は、ヒドロキシル、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0066】

本発明の一の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0067】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。

【0068】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₃〜Ｃ₇)は、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ₇は、ヒドロキシル、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0069】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xのうちの１個以上で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい。

【0070】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎは１であり；Ｒ₅は、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり；Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである。

【0071】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは１であり、Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ_a、Ｒ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される。

【0072】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は全て、水素であり、ｎは２であり、Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_aからなり、Ｒ₇は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_aからなり；Ｒ_aは、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。

【0073】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は全て、水素であり、ｎは０であり、Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され、ここで、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。

【0074】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つは水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つは(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ_a、Ｒ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される。

【0075】

本発明の別の実施態様において、Ｒ₁およびＲ₄は、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃は、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり；ｎは１であり、Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅は、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルは、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ_a、Ｒ_bは、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される。

【0076】

式（Ｉ）で示される化合物の具体的な例は、下記のものからなる群から選択され得る：
４−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０１),
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０２),
４−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０３）。

【0077】

定義
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、以下の用語は、示された意味を有する：

【0078】

用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状の炭化水素から１個の水素原子を取り除いた場合に得られるラジカルを示すことを意図している。該アルキルは、炭素原子１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個、または例えば１〜２個を含む。該用語は、サブクラスである第一級アルキル（ｎ−アルキル）、第二級および第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。

【0079】

用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式−ＯＲ'で示されるラジカルを示すことを意図しており、ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、ここで、該アルキル基は、酸素原子を介して親分子部分に結合しており、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ₃）、エトキシ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₃）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどである。

【0080】

用語アルコキシアルキルは、１個以上の上記で定義したアルコキシ基で置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロパ−１−イルなどである。

【0081】

用語「ハロアルキル」は、１個以上の本明細書で定義されるハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロで置換されている本明細書で定義されるアルキル基を示すことを意図しており、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

【0082】

用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合する本明細書で定義されるハロアルキル基を示すことを意図しており、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。

【0083】

用語「ハロゲン」は、周期表の第ＶＩＩ主族由来の置換基を示すことを意図しており、例えばフルオロ、クロロおよびブロモである。

【0084】

用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−Ｒ'で示されるラジカル（ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、該アルキル基は、硫黄原子を介して親分子部分と結合している）を示すことを意図しており、例えば−Ｓ−ＣＨ₃（メチルチオ）または−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₃（エチルチオ）である。

【0085】

用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分と結合している−ＣＮ基を示すことを意図している。

【0086】

用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個、３〜６個、３〜５個、３〜４個を含む飽和シクロアルカン炭化水素ラジカルを示すことを意図しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

【0087】

用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環との縮合炭素環を包含する、炭素原子６〜１３個、６〜９個、例えば６個を含む芳香族炭素環のラジカル、特に５員環または６員環のラジカルを示すことを意図している。アリール基が縮合炭素環である場合、親分子部分へのアリール基の結合点は、アリール基内の芳香族炭素原子を介しても脂肪族炭素原子を介してもよい。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

用語「ヘテロアリール」は、炭素原子１〜５個、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図している。ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子１〜６個、例えば２〜５個または２〜４個を含んでおり、さらにＯ、Ｎ、またはＳ、Ｓ(＝Ｏ)もしくはＳ(＝Ｏ)₂から選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１〜２個を含んでいる、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている本明細書に記載されているシクロアルカンラジカルを示すことを意図している。ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキル基内のどこかに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、環原子４〜６個を含み、炭素原子１〜５個、例えば２〜５個または２〜４個を含み、さらにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂から選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１〜２個を含む、ヘテロシクロアルキルを示すことを意図している。４〜６員ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼチジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニルが挙げられる。

【0091】

用語「炭化水素ラジカル」は、水素原子および炭素原子だけを含有するラジカルを示すことを意図しており、１個以上の二重および／または三重炭素−炭素結合を含有し得、分枝鎖または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含み得る。該炭化水素は、炭素原子１〜６個を含んでおり、好ましくは炭素原子１〜５個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個を含んでいる。該用語は、本明細書で示されるアルキル、シクロアルキルおよびアリールを包含する。

【0092】

いくつかの場合には、炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、シクロアルキルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃ_a〜Ｃ_b)」（ここで、ａは炭化水素ラジカル中の炭素の最小数であり、ｂは炭化水素ラジカル中の炭素の最大数である）によって示される。かくして、例えば、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルは、炭素原子１〜４個を含むアルキルラジカルを示すことを意図しており、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルは、炭素環原子３〜５個を含むシクロアルキルラジカルを示すことを意図している。

【0093】

用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルである。

【0094】

用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示すことを意図している。

【0095】

用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分と結合している酸素原子（＝Ｏ）を示すことを意図している。

【0096】

用語「チオキソ」は、二重結合を介して親分子部分と結合している硫黄原子（＝Ｓ）を示すことを意図している。

【0097】

基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことを意図している。

【0098】

用語「薬学的に許容される塩」は、塩基部分を含んでいる式Ｉで示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸などの好適な無機酸または有機酸と反応させることによって製造される塩を示すことを意図している。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19に挙げられている（出典明示により本明細書の一部とする）。

【0099】

用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される化学種（species）を示すことを意図しており、ここで、該化学種は結晶形態である。水が溶媒である場合、該化学種は水和物と称される。

【0100】

用語「処置」は、本明細書で用いられる場合、疾患、障害または状態と闘うことを目的とする患者の管理およびケアを意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減または緩和（relief）、および／または疾患、障害または状態の治癒または除去を包含することを意図している。該用語は、状態の防止を含んでもよく、ここで、防止とは、疾患、状態または障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアを意味すると解されるべきであり、症状または合併症の発症を防止するために活性化合物を投与することを包含する。それにもかかわらず、予防的（防止的）処置と治療的（治癒的）処置とは２つの異なる態様である。

【0101】

用語「疾患」、「状態」および「障害」は、本明細書で用いられる場合、正常な生理学的状態の人ではない患者の状態を特定するために互換的に用いられる。

【0102】

用語「医薬」は、本明細書で用いられる場合、患者への薬学的に活性な化合物の投与に好適な医薬組成物を意味する。

【0103】

用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で用いられる場合、通常の薬学的用途に適していること、すなわち、患者等において有害事象を引き起こさないことを意味する。

【0104】

本発明の化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接的に、または有機溶媒から、もしくは該溶媒と有機であっても無機であってもよい共溶媒（例えば、水）との混合物からの結晶化もしくは再結晶によって、結晶形態で得ることができる。結晶は、本質的に無溶媒の形態で、または水和物のような溶媒和物として、単離され得る。本発明は、全ての結晶変態および形態ならびにそれらの混合物を網羅する。

【0105】

式（Ｉ）で示される化合物は、異性体形態、例えばエナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマーの存在を引き起こす不斉置換（キラル）炭素原子を含んでも含まなくてもよい。本発明は、光学的に純粋な形態における、またはその混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）としての、このような異性体の全てに関する。純粋な立体異性体形態の本発明の化合物および中間体は、当該技術分野で公知の手順を適用することによって得ることができる。選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離法によって様々な異性体形態を分取することができる。エナンチオマーは、ｌ−エフェドリンのような光学活性アミンまたは光学活性酸を用いて形成されるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離され得る。その後、該精製されたジアステレオマー塩から光学的に精製された化合物を遊離し得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー誘導体の形成により分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件に、純粋な立体異性体形態の適切な出発物質から対応する純粋な立体異性体形態を誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法で合成される。これらの方法は、有利には、キラル純粋出発物質を用いる。

【0106】

さらにまた、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはその混合物としてのいかなる幾何異性体も本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0107】

重水素化類似体。本明細書に記載されたいずれの式も、該化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図される。例えば、本明細書におけるいずれかの式において「Ｈ」で表される水素は、全ての同位体形態の水素、例えば、¹Ｈ、²ＨまたはＤ、³Ｈを表すことを意図している。より重い同位体、特に重水素（すなわち、²ＨまたはＤ）の濃縮は、例えば代謝性皮膚安定性の増加または全身性のインビボクリアランスの増加に起因して特定の治療的利点をもたらし得る。必要用量の減少または治療指数の改善をもたらす変化。この文脈における重水素は式（Ｉ）で示される化合物の置換基とみなされると解される。

【0108】

同位体濃縮された式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、当業者に公知の慣用技術によって、または先に用いられた非濃縮試薬の代わりに適切な同位体濃縮試薬を用いて付随の製造例および実施例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。

【0109】

医薬用途
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を示すことができるので、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患；急性または慢性の皮膚創傷障害（cutaneous wound disorder）；うつ病、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患；心不全、ショックおよび脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流に関連する臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷；ＡＩＤＳなどに対する治療薬として有用であり得る。

【0110】

一の実施態様において、本発明の化合物は、皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。

【0111】

別の実施態様において、本発明の化合物は、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。

【0112】

別の実施態様において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0113】

別の実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0114】

別の実施態様において、本発明の化合物は、円形脱毛症の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0115】

別の実施態様において、本発明の化合物は、ざ瘡の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0116】

別の実施態様において、本発明の化合物は、掻痒症の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0117】

別の実施態様において、本発明の化合物は、湿疹の処置または軽減に有用であると考えられる。

【0118】

本発明の化合物は、場合により他の活性化合物と組み合わせて、皮膚疾患または状態の処置、特に増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置に有用であり得る。

【0119】

本発明の化合物は、ヒトの処置に有用である以外に、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的処置にも有用であり得る。

【0120】

治療における使用のためには、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、１つ以上の他の治療活性化合物と一緒であってもよく、薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。

【0121】

投与単位の形態で、該化合物は、適切な間隔で１日１回以上、しかしながら常に患者の状態に依存して、また、医師によって作成される処方箋に従って、投与することができる。好都合には、局所製剤の投与単位は、式（Ｉ）で示される化合物０.００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０.１〜５０ｍｇを含有する。また、好都合には、局所製剤の投与単位は、式（Ｉ）で示される化合物０.０１ｍｇ〜１０ ｇ ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇを含有する。

【0122】

本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置されるべき疾患の重篤度、ならびに開業医に周知の他のファクターに依存する。該化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば、毎日、または１週間間隔で、経口的に、非経口的に、または局所的に投与され得る。一般に、単回投与量は、０.０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０.００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。また、一般に、単回投与量は、０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。該化合物は、ボーラスとして投与され得る（すなわち、一日量全体が一度に投与される）かまたは１日２回以上の分割投与量で投与され得る。

【0123】

局所的処置との関連で、ユニタリ（unitary）であることを表す「使用単位（usage unit）」、すなわち、患者に投与することができ、また、容易に取り扱いおよび包装することができ、活性物質そのものまたはそれと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量として残る単回投与量を指すのがより適切であり得る。「使用単位」は、皮膚１ｃｍ²当たり問題の最終製剤０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０.２ｍｇ〜５ｍｇの適用で患者に局所投与することができる。

【0124】

特定の処置計画において、より長い間隔での投与、例えば、一日おき、毎週、またはより長い間隔での投与さえも、有益であり得る。

【0125】

処置が他の治療活性化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を参照することが推奨される。

【0126】

本発明の化合物と１種類以上の他の活性化合物との投与は、同時かまたは連続的であり得る。

【0127】

製剤としては、例えば、経口投与（徐放または持続放出（sustained or timed release）を包含する）、直腸投与、非経口投与（皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、動脈内投与および静脈内投与を包含する）、経皮投与、眼投与、局所投与、真皮（dermal）投与、鼻投与または頬側投与に好適な剤形のものが挙げられる。本発明の製剤の局所投与は特に好適である。

【0128】

該製剤は、好都合には、投与単位剤型で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005に記載されているような、薬学の分野で周知の方法のいずれか（これらに限定されない）によって、調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を液体担体、半固体担体もしくは微粉固体担体またはこれらの組合せと均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、該生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

【0129】

経口および頬側投与に適している本発明の製剤は、各々予め決定された量の活性成分を含有しているカプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガムもしくはロゼンジ剤として個別単位の剤形で；散剤、顆粒剤もしくはペレット剤の剤形で；エタノールもしくはグリセロールなどの水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の剤形で；または、ゲル、ナノもしくはマイクロエマルション、水中油型エマルション、油中水型エマルションまたは他の分散系の剤形であり得る。該油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの（しかし、これらに限定されない）食用油であり得る。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁化剤としては、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルなどの（しかし、これらに限定されない）合成または天然の界面活性剤および増粘剤が挙げられる。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤（electuary）またはペースト剤の剤形で投与することもできる。

【0130】

錠剤は、活性成分を、場合によっては１種類以上の副成分とともに、圧縮、成型または凍結乾燥することによって調製され得る。圧縮錠剤は、場合によっては例えばラクトース、グルコース、マンニトール、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどの結合剤および／または増量剤；例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどの滑沢剤；例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、またはポリソルベート８０などの分散剤と混合されていてもよい粉末または顆粒などの流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、粉末状活性成分と不活性な液体希釈剤で湿らせた好適な担体との混合物を好適な機械で成型することによって調製され得る。凍結乾燥錠剤は、凍結乾燥器にて原薬（drug substance）の溶液から形成され得る。好適な増量剤を含むことができる。

【0131】

直腸投与用製剤は、本発明の化合物をカカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの水溶性または水不溶性の低融点固体と混合した坐剤の剤形であり得、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いて調製され得る。

【0132】

非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張性の、活性成分の滅菌油性または水性調製物、例えば等張生理食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液を含む。さらにまた、該製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または複合体形成剤（complexation agent）を含有し得る。該製剤は、好都合には、例えば細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への照射または製剤の加熱によって、滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に記載されているようなリポソーム製剤もまた、非経口投与に好適である。

【0133】

別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供され得る。

【0134】

経皮製剤は、硬膏剤、パッチ剤、マイクロニードル、リポソームもしくはナノ粒子状送達系、または皮膚に適用される他の皮膚用製剤の剤形であり得る。

【0135】

眼投与に好適な製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の剤形、例えば水性微結晶懸濁液の剤形であり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に記載されているような、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、眼投与用の活性成分を提供するために使用され得る。

【0136】

局所投与、例えば皮膚投与、皮内投与または眼投与に好適な製剤としては、液体または半固体調製物、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤（applicants）、スプレー剤、フォーム剤、薄膜形成システム（filmforming sytems）、マイクロニードル、マイクロエマルションもしくはナノエマルション、水中油型エマルションもしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤；または液剤もしくは懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼処置用組成物は、さらに、シクロデキストリンを含有し得る。

【0137】

局所投与については、式（Ｉ）で示される化合物は、組成物の０.００１〜２０重量％、例えば０.０１％〜約１０％の量で存在し得るが、組成物の約１００％までの量でも存在し得る。

【0138】

鼻投与または頬側投与に好適な製剤としては、エアゾール剤およびアトマイザー剤などの、粉末製剤、自己噴射製剤およびスプレー製剤が挙げられる。かかる製剤は、例えばModern Pharmaceutics, 2^nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New YorkおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkに、より詳細に記載されている。

【0139】

上記の成分に加えて、式（Ｉ）で示される化合物の製剤は、希釈剤、バッファー、矯味矯臭剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、溶解性増強剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を包含する）、乳化剤などのような１種類以上のさらなる成分を含み得る。

【0140】

活性成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、特定の適切な吸収速度を得るためには、好ましい塩は、例えば水易溶性（easily water-soluble）であるかまたは水に溶けにくい（slightly soluble in water）。

【0141】

医薬組成物は、さらに、例えばグルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他のＰＤＥ、サリチラート（salicylates）、インドメタシン、フルフェナマート（flufenamate）、ナプロキセン、チメガジン（timegadine）、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、皮膚疾患または状態の処置に慣用的に使用される１種類以上の他の活性成分を含むことができる。

【0142】

製造方法
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の方法で製造することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法または当業者に認められているようなそれらの変形した方法と一緒に以下に概略記載する反応および技術を用いて製造され得る。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。該反応は、用いられる試薬および物質に適切で、行われる変換に好適な溶媒中にて行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理の手順を含む提案された全ての反応条件は当業者に容易に認識されるべきその反応の標準的な条件であるように選択されると解されるべきである。ある特定のクラスに分類される全ての化合物が、記載されているある種の方法に必要なある種の反応条件に適合するとは限らない。該反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、代替方法を使用することができる。

【0143】

本発明の化合物または中間体は、必要に応じて有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6^th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載されている方法を使用して、精製され得る。

【0144】

出発物質は、公知もしくは市販の化合物であるか、または当業者に周知の慣用合成方法によって製造することができる。

【0145】

¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特記しない限り、４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、テトラメチルシラン（δ＝０.００）内部標準と比べて引用される。範囲が引用されていない限り、おおよその中間点でのダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）または（ｍ）のいずれかであると定義されたマルチプレットの値が与えられる。（ｂｒ）は、幅広いピークを示しており、（ｓ）はシングレットを示している。使用した有機溶媒は、通常無水であった。クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０.０４０〜０-０６３ｍｍ）で行った。示される溶媒比は、特記しない限り、ｖ：ｖを表す。ＮＭＲスペクトルは全て、別の溶媒を記載しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ₆で記録されている。

【0146】

分析用ＳＦＣ条件
カラム／寸法： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０×４.６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ₂： ７０.０％
％Ｃｏ溶媒： ３０.０％（ＩＰＡ）
総流速： ３.０ｇ／分
背圧： １００バール
温度： ３０℃
ＵＶ： ２１１ｎｍ

【0147】

分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ₂： ７０.０％
％Ｃｏ溶媒： ３０.０％（１００％ＩＰＡ）
総流速： ９０.０ｇ／分
背圧： １００.０バール
ＵＶ： ２１１ｎｍ
スタック時間： ４.５分
負荷／ｉｎｊ： １２０.０ｍｇ
溶解性： ＭｅＯＨ
総注入数： １３３
装置詳細： Ｍａｋｅ／Ｍｏｄｅｌ： Ｔｈａｒ ＳＦＣ − ２００（ＮＥＷ−２）

【0148】

分析用ＵＰＬＣ／ＭＳ
分析用ＵＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムおよびＳＱＤ−ＭＳで行われる。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １.８μｍ、２.１×５０ｍｍ；溶媒系： Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨおよびＢ＝アセトニトリル＋０.１％ＨＣＯＯＨ；流速＝１.２ｍＬ／分；方法（１.４分）： ０.９分間にわたって５％Ｂから９５％Ｂまでに次いで０.３分間９５％Ｂの直線勾配法。カラム温度は６０℃である。

【0149】

分取精製ＨＰＬＣ／ＭＳ：
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２マススペクトロメーターを装備したＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の３つの工程を含む。

【0150】

溶媒： Ａ＝０.１％ギ酸および溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび０.１％ギ酸

【0151】

以下の方法を用いる分析的前分析：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ−１８、１００ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法１０分）

【0152】

方法： ６.５分間に１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに化合物の保持時間を得るために１.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法は、以下の４つの異なる分取勾配法を提供する：

【0153】

分取方法：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ−１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ
流速＝２０ｍＬ／分。（方法８分）

【0154】

０−３分： ：２分間５％Ｂ、次いで、３分間で５％Ｂから３５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
３.０１−５分： １分間１５％Ｂ、次いで、４分間で１５％Ｂから５５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
５.０１−７.５分： １分間３０％Ｂ、次いで、４分間で３０％Ｂから７０％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
７.５１−１０分： １分間５０％Ｂ、次いで、４分間で５０％Ｂから１００％Ｂまで進み、さらに１.５分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。

【0155】

関連イオンのイオントレースとＰＤＡシグナル（２４０〜４００ｎｍ）に基づいて画分を回収した。

【0156】

画分の再分析法：
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８；５０×３.０ｍｍ ５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法５分）

【0157】

方法： ３分間で１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに０.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法。

【0158】

装置：
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２５４５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＯ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ ２

【0159】

ＬＣＭＳ法「ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ」
Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＭＳ装置およびＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにて品質検査を行った。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １.８μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃で。
溶媒： Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ。
流速： ０.７ｍｌ／分。注入量２μｌ。ＵＶ検出範囲２４０〜４００ｎｍ。

【0160】

【0161】

ＭＷ確認および純度を抽出し、ＯｐｅｎＬｙｎｘでチェックした。

【0162】

全体的に以下の略語を使用した：

【0163】

一般的な方法
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｑおよびｎは、一般式（Ｉ）：

【化3】

で示される化合物についての前記定義と同じである。

【0164】

ａ）一般式（Ｖ）の合成をスキーム１に概略記載する
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、９−オキサスピロ−[５.５]ウンデカ−４−エン−３−オンをＬＤＡ（ジイソプロピルアミドリチウム）のような好適な塩基で処理し、次いで、低温で（好ましくは−７８〜−５０℃で）ＴＨＦのような好適な溶媒中にて好適な保護アルデヒド（一般式ＩＩ）と反応させることにより製造することができる。保護基は、ベンジル、２,４−ジメトキシベンジルまたは４−メトキシベンジルであり得る。一般式（Ｖ）で示される化合物は、低温で（好ましくは、−７８〜−５０℃で）ＤＣＭのような好適な溶媒中における一般式ＩＩＩで示される化合物のスワーン酸化（Ｃｌ(Ｏ＝Ｃ)−(Ｃ＝Ｏ)Ｃｌ、ＤＭＳＯ、Ｅｔ₃Ｎ）またはスワーン酸化変法（(ＣＦ₃ＣＯ)₂Ｏ、ＤＭＳＯ、Ｅｔ₃Ｎ）により製造することができる。

【0165】

別法として、一般式（Ｖ）で示される化合物は、９−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−４−エン−３−オンをＬＤＡ（ジイソプロピルアミドリチウム）、水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジドのような好適な塩基で処理し、次いで、使用する塩基に依存する好適な温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、グリコールエーテルなどの好適な溶媒中にて一般式（ＩＶ）（Ｌは、クロライド、アルコキシ、アシルオキシおよびシアノなどの脱離基を表す）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。

【0166】

【化4】

【0167】

ｂ）一般式（ＶＩ）で示される化合物の合成をスキーム２に概略記載する
一般式（ＶＩ）で示される化合物は、室温〜１５０℃（好ましくは５０℃〜１２０℃）の好適な温度で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびＴＨＦなどの好適な溶媒中、酢酸および４−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下または酸の非存在下で、一般式Ｖで示される化合物をエチルヒドラジンで処理することにより製造することができる。

【0168】

特に一般式（ＩＩ）で示される化合物が塩酸塩およびシュウ酸塩などの塩形態である場合には、一般式（ＶＩ）で示される化合物はまた、室温〜１５０℃（好ましくは５０℃〜１２０℃）の好適な温度で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびＴＨＦなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｂｕ₄ＮＯＨ、ＫＯＨなどの好適な塩基の存在下で、一般式（Ｖ）で示される化合物をエチルヒドラジンで処理することにより製造することもできる。

【0169】

【化5】

【0170】

一般式（Ｘ）で示される化合物の合成をスキーム３に概略記載する
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）で示される化合物のオゾン分解により製造することができる（オゾン分解については、Collett, Christopher, J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2015), 54 (23), 6887-6892を参照）。別法として、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、水／１,４−ジオキサンのような好適な溶媒混合物中でのレミュー・ジョンソン反応変法（四酸化オスミウム触媒、２,６−ルチジン、過ヨウ素酸ナトリウム）により製造することができる。

【0171】

一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、メタノール、ＤＣＭ、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよびアセトニトリルなどの好適な溶媒中、シアノホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下にて、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を４−メトキシベンジルアミンおよび２,４−ジメトキシベンジルアミンなどの好適なアミンで還元アミノ化することにより製造することができる。酢酸のような好適な酸を使用して反応を促進させることができる。

【0172】

一般式（ＩＸ）で示される化合物は、アセトン、ＤＣＭ、水および１,１,１−トリクロロエタンまたは２つ以上の混合物などの好適な溶媒中にて、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物をＫＭｎＯ₄、ＫＭｎＯ₄／Ｍｅ(ＣＨ₂)₁₃ＮＭｅ₃・Ｂｒおよび亜塩素酸ナトリウムで処理することにより製造することができる。

【0173】

最後に、一般式（Ｘ）で示されるアルコールは、トルエン、ＤＣＭおよびクロロホルムなどの好適な溶媒中にてベンジル、４−メトキシベンジルおよび２,４−ジメトキシベンジルなどの保護基をメタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸などの強酸で除去することにより製造することができる。

【0174】

【化6】

【0175】

ｃ）Ｑが−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅（Ｒ₅は上記で定義したとおりである）を表す一般式（Ｉ）で示される化合物の合成をスキーム４に概略記載する
Ｑが−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅を表す一般式（Ｉ）で示される化合物は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って式（Ｘ）で示される化合物から製造することができる（エステル形成については、Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)を参照）。

【0176】

例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリルおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、ＤＣＣ、ＥＤＡＣなどの好適なカップリング試薬およびＤＭＡＰのような好適な触媒の存在下にて一般式（Ｘ）で示される化合物をＨＯ−(ＣＯ)−Ｒ₅と反応させることにより製造することができる。

【0177】

【化7】

【実施例】

【0178】

製造例および実施例

【0179】

製造例１（化合物００１）
(Ｒ／Ｓ)−８−(４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−ブチル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化8】

−７８℃で９−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−４−エン−３−オン（５０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液にＬＤＡ（１８０ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくりと添加し、２時間撹拌した。−７８℃で該反応混合物に４−ベンジルオキシブタナール（７０ｇ、３９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を添加し、さらに２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２５０ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＰＥ中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.92 (m, 1H), 5.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 5H), 1.64 - 1.50 (m, 5H)。

【0180】

製造例２（化合物００２）
８−(４−ベンジルオキシブタノイル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化9】

−７８℃でのＤＭＳＯ（５４.４ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.６Ｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸無水物（７３.２ｍＬ、５２３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで、−７８℃で(Ｒ／Ｓ)−８−(４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−ブチル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（１２０ｇ、３４４.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、１時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＥｔ₃Ｎ（２４１ｍＬ、１７４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理し、次いで、ＤＣＭで２回（５００ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機層をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 15.85 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H)。

【0181】

製造例３（化合物００３および００４）
３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]および３−(３−ベンジルオキシプロピル)−２−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化10】

８−(４−ベンジルオキシブタノイル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（１００ｇ、２９２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１.５Ｌ）中溶液に、エチルヒドラジン・シュウ酸塩（８７.７ｇ、５８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１２１ｍＬ、８７７ｍｍｏｌ）を添加し、還流下にて４時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−(３−ベンジル−オキシプロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]および３−(３−ベンジルオキシプロピル)−２−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]を得、Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣにより分離して、茶色の液体として３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（化合物００３）を得た。
化合物００３についてのＮＭＲデータ：
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 7.38 - 7.24 (m, 5H), 6.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0182】

製造例４（化合物００５）
５−(３−ベンジルオキシプロピル)−２−エチル−４−[(４−ホルミルテトラヒドロピラン−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド

【化11】

０℃で３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（２５ｇ、６８.２ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ₂Ｏ（３：１）（７００ｍＬ）中溶液に２,６−ルチジン（１６.２ｍＬ、１３６.６ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ₄（０.１７５ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で１５分間撹拌した。２６℃で、得られた混合物にＮａＩＯ₄（５８ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を少しずつ（in portion）添加し、１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色（pale yellow）の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.82 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0183】

製造例５（化合物００６）
３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化12】

０℃で５−(３−ベンジルオキシプロピル)−２−エチル−４−[(４−ホルミルテトラヒドロピラン−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２３ｇ、５７.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に４−メトキシベンジルアミン（９.５ｇ、６９.２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)₃（３６.７ｇ、１７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２６℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 5H), 3.65 - 3.48 (m, 8H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0184】

製造例６（化合物００７）
３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化13】

３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]（５ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＣｌ₃（５０ｍＬ）中溶液にＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ₂（１.７８ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄茶色（pale brown）の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 7H)。

【0185】

製造例７（化合物００８）
１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化14】

０℃で３−(３−ベンジルオキシプロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（２０ｇ、３８.６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ（２０ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で３時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回（２００ｍＬ×２）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.６６分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３０８.１９。

【0186】

製造例８（化合物００９）
メタンスルホン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化15】

０℃で１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（１ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＥＡ（９８６ｍｇ、９.７７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（５５６ｍｇ、４.８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、薄黄色の液体として標記化合物（粗生成物）を得、さらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 5.96 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.07 - 3.01 (m, 5H), 2.69 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.12 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.54 (td, J=3.0, 5.7 Hz, 4H), 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
LCMS: 98％ (M+H) 386。

【0187】

製造例９（化合物０１０）
４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブタンニトリル

【化16】

メタンスルホン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（１.２ｇ、３.１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＣＮ（４５８ｍｇ、９.３５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、薄黄色の液体として標記化合物（粗生成物）を得、さらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 6.06 (br s, 1H), 4.44 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.05 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.45 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04 (quin, J=7.1 Hz, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
LCMS: 98％ (M+H) 317。

【0188】

製造例１０（化合物０１１）
４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブタナール

【化17】

０℃で４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブタンニトリル（１ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２.６ｍＬ、１２.６５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 9.77 (s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.59 - 4.30 (m, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.48 - 1.19 (m, 7H)。

【0189】

製造例１１（化合物０１２）
１−エチル−３−(４−ヒドロキシブチル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化18】

０℃で４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブタナール（５００ｍｇ、１.５６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４.７０２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ = 8.01 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 3.59 (qt, J=5.7, 11.6 Hz, 4H), 3.40 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 1.63 - 1.35 (m, 8H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
LCMS: 98％ (M+H) 322。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.７０分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３２２.２１。

【0190】

製造例１２（化合物０１３）
３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロパン酸

【化19】

０℃で１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（１.０ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液にＨ₂Ｏ中５０重量％４−メチルモルホリンＮ−オキシド溶液（３.０７ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０.１１５ｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了後、反応マスを２−プロパノール（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空蒸発させ、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ = 8.08 - 7.97 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (br s, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.31 - 1.17 (m, 3H)。
LCMS: 96％ (M+H) 322。

【0191】

製造例１３（化合物０１４）
１−エチル−３−(２−ヨードエチル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化20】

０℃で３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロパン酸（８００ｍｇ、２.４９２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエテン（３０ｍＬ）中溶液に１,３−ジヨード−５,５−ジメチルヒダントイン（３.７８ｇ、９.９６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を２００Ｗタングステンフィラメントランプ下にて１６時間照射した。完了後、反応マスをＮａＨＳＯ₄飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温で３０分間撹拌し、最後にＤＣＭで２回（２×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄茶色のガム状物として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 4.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
LCMS: 68％ (M+H) 404。

【0192】

製造例１４（化合物０１５）
２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)酢酸エチル

【化21】

１−エチル−３−(２−ヨードエチル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（３５０ｍｇ、０.８６８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３.４７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１４０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応マスを氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡褐色（light brown）のガム状物として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 6.17 - 6.00 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 4.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 3H)。
LCMS: 56％ (M+H) 336。

【0193】

製造例１５（化合物０１６）
１−エチル−３−(２−ヒドロキシエチル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化22】

０℃で酢酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル（１１０ｍｇ、０.３２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（３：１、４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２７ｍｇ、０.６５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了後、反応マスを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.02 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.61 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 6H), 2.88 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.66-2.64 (t, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
LCMS: 99.8％ (M+H) 294。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.６１分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ２９４.１８

【0194】

製造例１６（化合物０１７）
(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エノイル]オキサゾリジン−２−オン

【化23】

−７８℃で(Ｓ)−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（３０ｇ、１２８.７５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（１２８.７ｍＬ、１２８.７５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加し、該混合物をその温度で２時間撹拌した。−７８℃で該反応混合物に３−ヨード−１−プロパンの溶液（６４.８９ｇ、３８６.２６５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 5.83 (tdd, J=7.2, 10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.29 (dd, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=10.0, 13.5 Hz, 1H), 2.53 (td, J=6.7, 13.9 Hz, 1H), 2.24 (td, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: 84％ (M+H) 274。

【0195】

製造例１７（化合物０１８）
(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール

【化24】

０℃で(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エノイル]オキサゾリジン−２−オン（３０ｇ、１０９.８９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６００ｍＬ）中撹拌溶液にＥｔＯＨ（６ｇ、１３１.８６８ｍｍｏｌ）およびヒドロホウ酸リチウム（６６ｍＬ、１３１.８６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで２回（２×３００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 5.82 (tdd, J=7.3, 10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.95 (td, J=7.1, 14.2 Hz, 1H), 1.74 (qd, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.35 (br s, 1H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H)。

【0196】

製造例１８（化合物０１９）
[(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エンオキシ]メチルベンゼン

【化25】

０℃でＮａＨ（３.８ｇ、１６０.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８ｇ、８０.０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６.４１ｇ、９６.０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜１０％ＤＣＭ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.44 - 7.26 (m, 4H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (dq, J=6.2, 9.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H)。

【0197】

製造例１９（化合物０２０）
(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−３−メチル−ブタナール

【化26】

０℃で[(２Ｒ)−２−メチルペンタ−４−エンオキシ]メチルベンゼン（１０ｇ、５２.６３ｍｍｏｌ）のアセトン：Ｈ₂Ｏ（５：１、１.３Ｌ）中撹拌溶液にオスミウム酸カリウム（１９３ｍｇ、５.２６３ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中４Ｍ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１１５.７ｍｍｏｌ）をロットワイズ（lot wise）添加した。該混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、該反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.76 (s, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.42 (dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 1H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.42 (qd, J=6.3, 12.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H)。

【0198】

製造例２０（化合物０２１）
８−[(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル]−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化27】

−７８℃で９−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−４−エン−３−オン（５ｇ、３０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルアミドリチウム（３６ｍＬ、３６.１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加した。該混合物をその温度で１時間撹拌し、その後、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−３−メチル−ブタナール（６.９ｇ、３６.１４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃)は約１：１のジアステレオマー混合物を示した；δ = 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.91 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 4H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 5H), 1.49 - 1.29 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3/2H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3/2H)。

【0199】

製造例２１（化合物０２２）
８−[(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−３−メチル−ブタノイル]−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化28】

−７８℃でＤＭＳＯ（２.７３ｍＬ、３９.１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（６ｇ、２９.３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の８−[(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル]−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（７ｇ、１９.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＥｔ₃Ｎ（１１.８ｇ、１１７.３１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に到達させ、次いで、ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。該混合物をＤＣＭで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 15.90 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.64 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=1.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.65 (dd, J=5.4, 14.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: 92％ (M+H) 357。

【0200】

製造例２２（化合物０２３）
３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]スピロ[１,４−ジヒドロインダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化29】

８−[(３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−３−メチル−ブタノイル]−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（６ｇ、１６.８５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に酢酸（１０ｍＬ、１６８.５３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・一水和物（１ｍＬ、２０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。該混合物をＥｔＯＡｃで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.53 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.37 (dd, J=5.1, 9.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
LCMS: 95％ (M+H) 353。

【0201】

製造例２３（化合物０２４）
３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化30】

３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]スピロ[１,４−ジヒドロインダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（５.５ｇ、１５.６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にＫ₂ＣＯ₃（４.３ｇ、３１.２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１２ｇ、７８.１２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物を室温に到達させ、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで２回（２×１５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、茶色の液体として標記化合物（粗生成物）を得、さらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.05 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.69 (dd, J=6.2, 13.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.40 (dd, J=8.3, 14.1 Hz, 1H), 2.13 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
LCMS: 92％ (M+H) 353 (異性体の混合物)。

【0202】

製造例２４（化合物０２５）
５−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−２−エチル−４−[(４−ホルミルテトラヒドロピラン−４−イル)−メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド

【化31】

０℃で３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（４.５ｇ、１２.７８４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ₂Ｏ（２：１、６０ｍＬ）中撹拌溶液に２,６−ルチジン（２.７ｇ、２５.５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２.７ｇ、２３.５６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０.５ｍＬ、０.１２７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２５℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１０.９８ｇ、５１.１３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をさらに３時間撹拌した。完了後、反応物をクエン酸飽和溶液でクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.82 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.54 - 4.40 (m, 4H), 3.81 (br dd, J=3.4, 11.7 Hz, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.38 (dd, J=7.8, 14.2 Hz, 1H), 2.20 (qd, J=6.5, 13.3 Hz, 1H), 1.89 (br dd, J=2.0, 13.7 Hz, 2H), 1.62 (tdd, J=4.2, 8.7, 17.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: 79％ (M+H) 413 (異性体の混合物)。

【0203】

製造例２５（化合物０２６）
３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化32】

０℃で５−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−２−エチル−４−[(４−ホルミル−テトラヒドロピラン−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド(４ｇ、９.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に４−メトキシベンジルアミン（１.４ｍＬ、１０.６ｍｍｏｌ）、酢酸（０.３ｍＬ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６.１ｇ、２９.１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し。有機相をＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (dd, J=5.9, 8.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (dd, J=8.1, 13.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS: 95％ (M+H) 518 (異性体の混合物)。

【0204】

製造例２６（化合物０２７）
３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化33】

３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]（４ｇ、７.７３ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエテン（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１ｇ、１１.６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２７℃で２時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＨ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.37 - 7.22 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 3.35 - 3.22 (m, 4H), 2.62 (dd, J=6.4, 14.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.31 (dd, J=7.8, 14.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 7H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
LCMS: 77％ (M+H) 532。

【0205】

製造例２７（化合物０２８）
１−エチル−３−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル]スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化34】

０℃で３−[(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メチル−プロピル]−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（２ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（５.６ｇ、３７.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで１０回（１０×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 8.01 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.60 (dd, J=5.4, 14.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.19 (dd, J=8.6, 13.9 Hz, 1H), 1.80 (dt, J=6.6, 13.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS: 99％ (M+H) 322。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.７２分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３２２.２１

【0206】

製造例２８（化合物０２９）
３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロパン−１−オール

【化35】

０℃で２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオール（１００ｇ、９６１.１５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に水酸化カリウム（５３.８４ｇ、９６１.５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３４ｍＬ、２８８.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１０００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜７％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.40 - 7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.60 (br s, 1H), 0.93 (s, 6H)。
LCMS: 86％ (M+H) 234。

【0207】

製造例２９（化合物０３０）
メタンスルホン酸(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)

【化36】

０℃で３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロパン−１−オール（５５ｇ、２８３.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液にＴＥＡ（１１９ｍＬ、８５０ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３２.７ｍＬ、４２５.０）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１０００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、薄黄色の液体として標記化合物（粗生成物）を得、さらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.44 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 0.99 (s, 6H)。
LCMS: 89％ (M+Na) 295。

【0208】

製造例３０（化合物０３１）
４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタンニトリル

【化37】

室温でメタンスルホン酸(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)（７０ｇ、２５７.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中撹拌溶液にシアン化ナトリウム（３７.８３ｇ、７７２.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１１０℃で９０時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＨ₂Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×１.５Ｌ）抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.41 - 7.25 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。
LCMS: 71％ (M+H) 204。

【0209】

製造例３１（化合物０３２）
４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタナール

【化38】

−８℃で４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタンニトリル（３０ｇ、１４７.７８ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中撹拌溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（２２１.６ｍＬ、２２１.６７ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 9.82 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.34 (d, J=2.9 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H)。
LCMS: 83％ (M+H) 208。

【0210】

製造例３２（化合物０３３）
８−(４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブチル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化39】

−７８℃で９−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−４−エン−３−オン（７ｇ、４２.１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液にジイソプロピルアミドリチウム（２５.３ｍＬ、５０.６０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加した。該混合物をその温度で１時間撹拌した後、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタナール（１０.４ｇ、５０.６０２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。完了後、該反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMRは、比率約１.５：１のジアステレオマー混合物としてであることを示した。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.85 - 3.63 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.68 (td, J=4.4, 14.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 3H)。
LCMS: 72％ (M+H) 373。

【0211】

製造例３３（化合物０３４）
８−(４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタノイル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン

【化40】

−７８℃でＤＭＳＯ（３.４ｍＬ、４８.３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（５.１ｇ、３６.４８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の８−(４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−ブチル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（９ｇ、２４.１９３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、該混合物をさらに１時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＥｔ₃Ｎ（１６.９ｍＬ、１２０.９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温に到達させ、次いで、ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。該混合物をＤＣＭで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 16.04 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.69 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.06 (s, 6H)。
LCMS: 90％ (M+H) 371。

【0212】

製造例３４（化合物０３５）
３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)スピロ[１,４−ジヒドロインダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化41】

８−(４−ベンジルオキシ−３,３−ジメチル−ブタノイル)−３−オキサスピロ[５.５]ウンデカ−１０−エン−９−オン（６ｇ、１６.２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液にＡｃＯＨ（９.７ｍＬ、１６２.１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・一水和物（０.９ｍＬ、１６２.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、過剰の溶媒を真空蒸発させ、得られた残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。該混合物をＥｔＯＡｃで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.54 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
LCMS: 94％ (M+H) 367。

【0213】

製造例３５（化合物０３６）
３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化42】

３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)スピロ[１,４−ジヒドロインダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（４ｇ、１０.９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＫ₂ＣＯ₃（３ｇ、２１.８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２.６ｍＬ、３２.７８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物を室温に到達させた後、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（２×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて、茶色の液体として標記化合物を得（粗生成物）、さらに精製することなく次工程に使用した。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H)。
LCMS: 91％ (M+H) 395 (異性体の混合物)。

【0214】

製造例３６（化合物０３７）
５−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−エチル−４−[(４−ホルミルテトラヒドロピラン−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド

【化43】

０℃で３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−スピロ[４Ｈ−インダゾール−５,４'−テトラヒドロピラン]（３ｇ、７.６１４ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ₂Ｏ（２：１、６０ｍＬ）中撹拌溶液に２,６−ルチジン（１.８ｍＬ、１５.２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１.６ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０.５ｍＬ、０.１５２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２５℃でＮａＩＯ₄（６.４ｇ、３０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物をさらに３時間撹拌した。完了後、反応物をクエン酸飽和溶液でクエンチし、後にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.81 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.55 - 4.44 (m, 4H), 3.78 (br dd, J=2.9, 11.7 Hz, 2H), 3.26 (dt, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.83 (dd, J=1.5, 13.2 Hz, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H)。
LCMS: 95％ (M+H) 427 (異性体の混合物)。

【0215】

製造例３７（化合物０３８）
３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]

【化44】

０℃で５−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−エチル−４−[(４−ホルミル−テトラヒドロピラン−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボアルデヒド（３ｇ、７.０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に４−メトキシベンジルアミン（１.２ｍＬ、９.１５ｍｍｏｌ）、酢酸（０.５ｍＬ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４.４ｇ、２１.１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.84 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.31 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 6H)。
LCMS: 97.5％ (M+H) 532 (異性体の混合物)。

【0216】

製造例３８（化合物０３９）
３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシフェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化45】

３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシ−フェニル)メチル]スピロ[６,８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]（２.５ｇ、４.７０８ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエテン（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（６３５ｍｇ、７.０６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２７℃で２時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をＨ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の液体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ = 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.46 (br d, J=3.3 Hz, 4H), 1.36 - 1.17 (m, 7H), 0.90 (s, 6H)。
LCMS: 96.2％ (M+H) 546。

【0217】

製造例３９（化合物０４０）
１−エチル−３−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン

【化46】

０℃で３−(３−ベンジルオキシ−２,２−ジメチル−プロピル)−１−エチル−７−[(４−メトキシ−フェニル)メチル]スピロ[４,６−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（１.３ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２.８ｇ、１９.０８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了後、該反応混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで５回（５×２００ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ = 8.01 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.48 (m, 4H), 3.11 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.37 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.79 (s, 6H)。
LCMS: 99％ (M+H) 336。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： １.８２分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ３３６.２２

【0218】

一般的手順１： エステル化
ＤＣＥ（０.１５ｍＬ）にアルコール（０.０１３ｍｍｏｌ）を溶解した。酸（２当量）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液およびＤＭＡＰ（１当量）のＤＣＥ（０.１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物にＥＤＡＣ（２当量）を添加した。次いで、該混合物を５０℃で一夜振盪し、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（０.３ｍＬ）に再溶解し、分取ＬＣＭＳ精製に付し、エステルを得た。

【0219】

一般的手順２： アミド形成
アミン（２当量）が入っているバイアルに酸（０.０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.２ｍＬ）溶液、ＤＩＰＥＡ（３当量）およびＨＡＴＵ（１.２当量）を添加し、該混合物を室温で一夜振盪した。該粗生成物を分取ＬＣＭＳ精製して、アミドを得た。

【0220】

実施例１（化合物１０１）
４−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化47】

一般的手順１：エステル化の記載に従って１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンおよび４−(メチルスルファモイル)安息香酸を処理して、標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.46 - 4.18 (m, 4H), 3.53 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.36 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.０３分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ５０５.１８。

【0221】

実施例２（化合物１０２）
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化48】

一般的手順１：エステル化の記載に従って１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンおよび４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸を処理して、標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 4.45 - 4.18 (m, 4H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.35 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.１５分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ５１９.２０。

【0222】

実施例３（化合物１０３）
４−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化49】

一般的手順１：エステル化の記載に従って１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンおよび４−メチルスルホニル安息香酸を処理して、標記化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 8.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.05 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.０２分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４９０.１７。

【0223】

ＰＤＥ４アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｄ触媒ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ ｎｏ．Ｑ０８４９９［Ｓ３８０−Ｌ７４０］）を非標識ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびフルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）結合ｃＡＭＰの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物または参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後に、１）ＡＭＰホスホ基と２）テルビウム（Ｔｂ）供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーの添加により、酵素反応を停止させた。その後のＴｂ供与体の励起は、隣接するＦＡＭ受容体分子への時間分解ＦＲＥＴの引き金を引き、その結果、発光が生じる。ＰＤＥ４阻害剤の存在下では、ＡＭＰの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが低下した。ｃＡＭＰホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。

【0224】

結果は、対照試料と比較して基質切断の５０％阻害をもたらすモル濃度として計算され、ＩＣ₅₀（ｎＭ）の範囲として表される。

【0225】

結果を下記表１に示す。

【0226】

【0227】

【表1】

【0228】

一般的手順１の記載に従って化合物００８を適切な酸と反応させることにより、表２に示される実施例４〜１０２を製造した：

【0229】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【0230】

製造例４０（化合物２０３）
４−ホルミル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化50】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（２００ｍｇ、０.６５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１.０ｍＬ）中溶液に４−ホルミル安息香酸（１１７ｍｇ、０.７８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０.７８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で９０分間撹拌した後、真空下で蒸発乾固させた。塩基性分取ＨＰＬＣ精製により、標記化合物を得た。

【0231】

実施例１０３（化合物２０４）
４−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸

【化51】

０℃で４−ホルミル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（１３０ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）のアセトン：水（２：１、３０ｍＬ）中撹拌溶液にジョーンズ試薬（２.５ｍＬ）を添加した。該溶液を一夜かけて室温に到達させた後、イソプロパノール（２.５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ精製により、無色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.03 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.００分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４５６.２１。

【0232】

一般的手順２の記載に従って化合物２０４を適切なアミンと反応させることにより、表３における実施例１０４〜１１１を製造した：

【0233】

【表3-1】

【表3-2】

【0234】

製造例４１（化合物２１３）
３−ホルミル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル

【化52】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オン（２００ｍｇ、０.６５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５.０ｍＬ）中溶液に３−ホルミル安息香酸（１１７ｍｇ、０.７８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０.７８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で９０分間撹拌した後、真空下で蒸発乾固させた。塩基性分取ＨＰＬＣ精製により、無色の油状物として標記化合物を得た。

【0235】

実施例１１２（化合物２１４）
３−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸

【化53】

０℃で３−ホルミル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（１５４ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）のアセトン：水（２：１、３７.５ｍＬ）中撹拌溶液にジョーンズ試薬（３,０ｍＬ）を添加した。該溶液を一夜かけて室温に到達させた後、イソプロパノール（３.０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ精製により、無色の固体として標記化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.47 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.００分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４５６.２１。

【0236】

一般的手順２の記載に従って化合物２１４を適切なアミンと反応させることにより、表４における実施例１１３〜１２０を製造した：

【0237】

【表4-1】

【表4-2】

【0238】

一般的手順１の記載に従って化合物０１２を適切な酸と反応させることにより、表５に示される実施例１２１〜１３３を製造した：

【0239】

【表5-1】

【表5-2】

【0240】

一般的手順１の記載に従って化合物０１６を適切な酸と反応させることにより、表６に示される実施例１３４〜１３６を製造した：

【0241】

【表6】

【0242】

一般的手順１の記載に従って化合物０２８を適切な酸と反応させることにより、表７に示される実施例１３７〜１６７を製造した：

【0243】

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【表7-5】

【0244】

実施例１６８（化合物２７０）
４−[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸

【化54】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンの代わりに１−エチル−３−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル]スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンを用いて、４−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸について記載された方法と同様の方法で４−[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸を製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 6.0, 2.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 4H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.０４分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４７０.２３。

【0245】

一般的手順２の記載に従って化合物２７０を適切なアミンと反応させることにより、表８における実施例１６９〜１７６を製造した：

【0246】

【表8-1】

【表8-2】

【0247】

実施例１７７（化合物２７９）
３−[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸

【化55】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンの代わりに１−エチル−３−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル]スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンを用いて、３−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸について記載された方法と同様の方法で３−[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸を製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.47 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.35 (q, J = 5.6 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.０４分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４７０.２３。

【0248】

一般的手順２の記載に従って化合物２７９を適切なアミンと反応させることにより、表９における実施例１７８〜１８５を製造した：

【0249】

【表9-1】

【表9-2】

【0250】

一般的手順１の記載に従って化合物０４０を適切な酸と反応させることにより、表１０に示される実施例１８６〜２１６を製造した：

【0251】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【0252】

実施例２１７（化合物３１９）
４−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸

【化56】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンの代わりに１−エチル−３−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンを用いて、４−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸について記載された方法と同様の方法で４−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸を製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 4H), 2.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.１２分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４８４.２４。

【0253】

一般的手順２の記載に従って化合物３１９を適切なアミンと反応させることにより、表１１における実施例２１８〜２２５を製造した：

【0254】

【表11-1】

【表11-2】

【0255】

実施例２２６（化合物３２８）
３−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸

【化57】

１−エチル−３−(３−ヒドロキシプロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンの代わりに１−エチル−３−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピル)スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−８−オンを用いて、３−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロポキシカルボニル]安息香酸について記載された方法と同様の方法で３−[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロポキシ]カルボニル安息香酸を製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 2.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 6H)。
保持時間（ＸＥ Ｍｅｔｏｄｅ ７ ＣＭ）： ２.１３分間。
検出した「Ｍ＋１」質量： ４８４.２４。

【0256】

一般的手順２の記載に従って化合物３２８を適切なアミンと反応させることにより、表１２における実施例２２７〜２３４を製造した：

【0257】

【表12-1】

【表12-2】

【0258】

一般的手順１の記載に従って化合物００８を適切な酸と反応させることにより、表１３に示される実施例２３５〜２６４を製造した：

【0259】

【表13-1】

【表13-2】

【表13-3】

【表13-4】

【表13-5】

【0260】

一般的手順１の記載に従って化合物０１２を適切な酸と反応させることにより、表１４に示される実施例２６５〜２７４を製造した：

【0261】

【表14-1】

【表14-2】

【0262】

一般的手順１の記載に従って化合物０１６を適切な酸と反応させることにより、表１５に示される実施例２７５および２７６を製造した：

【0263】

【表15】

【0264】

一般的手順１の記載に従って化合物０２８を適切な酸と反応させることにより、表１６に示される実施例２７７〜２９６を製造した：

【0265】

【表16-1】

【表16-2】

【表16-3】

【表16-4】

【0266】

一般的手順１の記載に従って化合物０４０を適切な酸と反応させることにより、表１７に示される実施例２９７〜３１６を製造した：

【0267】

【表17-1】

【表17-2】

【表17-3】

【0268】

条項
本明細書に照らして、本発明者は特に以下のものを提供する：

【0269】

第１項．一般式（Ｉ）：

【化58】

［式中、
Ｒ₁およびＲ₄は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xは、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bは、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0270】

第２項．Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびアリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、
第１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0271】

第３項．Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、該５〜６員ヘテロアリールおよびフェニルが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_xおよび−ＳＲ_xからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、
第１項または第２項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0272】

第４項．Ｒ₁およびＲ₄が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₂およびＲ₃が、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成することができ；
ｎが、０、１または２であり；
Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され；
Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルが、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bおよび−ＯＲ_xからなり；
Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、アリールおよびヘテロアリールからなり；
Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルであり；
Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよい、
第１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0273】

第５項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素である、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0274】

第６項．Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0275】

第７項．Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、水素である、第１項〜第５項いずれか１項記載の化合物。

【0276】

第８項．Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、第１項〜第５項いずれか１項記載の化合物。

【0277】

第９項．Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、メチルである、第８項記載の化合物。

【0278】

第１０項．Ｒ₂およびＲ₃が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、第１項〜第５項いずれか１項記載の化合物。

【0279】

第１１項．ｎが１である、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0280】

第１２項．ｎが２である、第１項〜第１０項いずれか１項記載の化合物。

【0281】

第１３項．ｎが０である、第１項〜第１０項いずれか１項記載の化合物。

【0282】

第１４項．Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0283】

第１５項．Ｒ₅が、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルである、第１項〜第１３項いずれか１項記載の化合物。

【0284】

第１６項．Ｒ₅がシクロペンチルである、第１５項記載の化合物。

【0285】

第１７項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルである、第１項〜第１３項いずれか１項記載の化合物。

【0286】

第１８項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキルである、第１７項記載の化合物。

【0287】

第１９項．Ｒ₅が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキソチアニルからなる群から選択され、これらが全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、第１８項記載の化合物。

【0288】

第２０項．Ｒ₅がテトラヒドロフラニルである、第１９項記載の化合物。

【0289】

第２１項．Ｒ₅がテトラヒドロピラニルである、第１９項記載の化合物。

【0290】

第２２項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、第１項〜第１３項いずれか１項記載の化合物。

【0291】

第２３項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、第２２項記載の化合物。

【0292】

第２４項．Ｒ₅が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、これらが全て、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、第２３項記載の化合物。

【0293】

第２５項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアリールである、第１項〜第１３項いずれか１項記載の化合物。

【0294】

第２６項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、第２５項記載の化合物。

【0295】

第２７項．Ｒ₅が、Ｒ₆から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、第２６項記載の化合物。

【0296】

第２８項．Ｒ₅が、独立してＲ₆から選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、第２６項記載の化合物。

【0297】

第２９項．Ｒ₅がフェニルである、第２６項記載の化合物。

【0298】

第３０項．Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルオキシからなる、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0299】

第３１項．Ｒ₆が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_aからなりここで、Ｒ_a、Ｒ_bが全て、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される、第１項〜第２９項いずれか１項記載の化合物。

【0300】

第３２項．Ｒ₆が−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xである、第１項〜第２９項いずれか１項記載の化合物。

【0301】

第３３項．Ｒ₆が−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xである、第１項〜第２９項いずれか１項記載の化合物。

【0302】

第３４項．Ｒ₆がＣ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bである、第１項〜第２９項いずれか１項記載の化合物。

【0303】

第３５項．Ｒ₆が−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bである、第１項〜第２９項いずれか１項記載の化合物。

【0304】

第３６項．Ｒ₇が、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、シアノ、オキソ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−ＯＲ_xおよび−ＳＲ_xからなる、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0305】

第３７項．Ｒ_xが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0306】

第３８項．Ｒ_xがメチルである、第３７項記載の化合物。

【0307】

第３９項．Ｒ_xが(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルである、第１項〜第３６項いずれか１項記載の化合物。

【0308】

第４０項．Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択される、前記の条項のうちいずれか１項記載の化合物。

【0309】

第４１項．Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素およびメチルからなる群から選択される、第４０項記載の化合物。

【0310】

第４２項．Ｒ_aおよびＲ_bが、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、第４０項記載の化合物。

【0311】

第４３項．Ｒ_aおよびＲ_bが、ともに、メチルである、第４２項記載の化合物。

【0312】

第４４項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0313】

第４５項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ₆が、ハロゲン、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第４４項記載の化合物。

【0314】

第４６項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルオキシからなる群から選択されるＲ₆のうちの１個または２個で置換されていてもよいフェニルである、第１項〜第５項いずれか１項記載の化合物。

【0315】

第４７項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、フェニルであり、Ｒ₆が−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xであり、Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、第４６項記載の化合物。

【0316】

第４８項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、フェニルであり、Ｒ₆が、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_bであり、Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択される、第４６項記載の化合物。

【0317】

第４９項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、１であり、Ｒ₅が、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり、Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0318】

第５０項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが、２であり、Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができる、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0319】

第５１項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が水素であり、ｎが、０であり、Ｒ₅が、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、該フェニルが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0320】

第５２項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₃〜Ｃ₇)が、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ₇が、ヒドロキシル、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0321】

第５３項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第５２項記載の化合物。

【0322】

第５４項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり、Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0323】

第５５項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールが、Ｒ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₃〜Ｃ₇)が、Ｒ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xからなり；Ｒ₇が、ヒドロキシル、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0324】

第５６項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_x、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xおよび−ＯＲ_xのうちの１個以上で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ₇が、ヒドロキシル、−ＯＲ_x、−ＳＲ_x、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_xからなり；Ｒ_xが、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₆)シクロアルキルからなり；Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびフェニル(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよい、第５５項記載の化合物。

【0325】

第５７項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、ｎが１であり；Ｒ₅が、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_bで置換されているフェニルであり、Ｒ_aおよびＲ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_aおよびＲ_bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xで置換されていてもよく；Ｒ_xが(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルである、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0326】

第５８項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが１であり、Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、シアノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ_a、Ｒ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0327】

第５９項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄が全て、水素であり、ｎが２であり、Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり；ここで、Ｒ₅が、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_aからなり、Ｒ₇が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_aからなり；Ｒ_aが、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0328】

第６０項．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が全て、水素であり、ｎが０であり、Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅からなる群から選択され、ここで、Ｒ₅が、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0329】

第６１項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つが水素であり、Ｒ₂およびＲ₃のうち残り１つが(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅が、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり、Ｒ_a、Ｒ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0330】

第６２項．Ｒ₁およびＲ₄が、ともに、水素であり、Ｒ₂およびＲ₃が、ともに、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり；ｎが１であり、Ｑが、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ₅であり、ここで、Ｒ₅が、５〜６員ヘテロアリールおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該ヘテロアリールが、独立してＲ₆から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、また、該ヘテロシクロアルキルが、独立してＲ₇から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ₆が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ₇が、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_a、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_xからなり；Ｒ_a、Ｒ_bが、独立して、水素および(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルから選択される、第１項〜第３項いずれか１項記載の化合物。

【0331】

第６３項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
４−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０１）、
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０２）、
４−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０３）。

【0332】

第６４項．４−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０１）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0333】

第６５項．４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０２）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0334】

第６６項．４−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル（化合物１０３）
である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

【0335】

第６７項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
２−メチルプロパン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
シクロペンタンカルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルブタン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シアノ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ジメチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,４−ジメチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−エチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,３−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,５−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,６−ジフルオロ安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−アセチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−アセチル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−シアノ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シアノ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メトキシ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−６−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−４−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−メチル−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ジフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−５−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−６−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−メトキシ−安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−スルファモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−スルファモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチル−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチル−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−エチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−エチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(メチルスルファモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−イソプロピルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−イソプロピルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−モルホリノスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−モルホリノスルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル。

【0336】

第６８項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
４−カルバモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(メチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル。

【0337】

第６９項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
３−カルバモイル安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(メチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル。

【0338】

第７０項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
２−メチルプロパン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
シクロペンタンカルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メチル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−フルオロ安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メトキシ安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−アセチル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−カルバモイル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(メチルカルバモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−メチルスルホニル安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(メチルスルファモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル。

【0339】

第７１項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
シクロペンタンカルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
４−メチル安息香酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
４−メチルスルホニル安息香酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル。

【0340】

第７２項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
３−メトキシプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチルスルファニルプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−フルオロ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−エチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メトキシ安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−メチルスルホニルプロパン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−アセチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−アセチル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−メチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−エチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−エチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−モルホリノスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−モルホリノスルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロ−ピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]。

【0341】

第７３項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
４−カルバモイル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]。

【0342】

第７４項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
３−カルバモイル安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(メチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]。

【0343】

第７５項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
３−メトキシプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチルスルファニルプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−フルオロ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−エチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メトキシ安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−メチルスルホニルプロパン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−アセチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−アセチル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−メチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−エチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−エチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ジメチルスルファモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−ピロリジン−１−イルスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−モルホリノスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−モルホリノスルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−[ベンジル(メチル)スルファモイル]安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)スルホニル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【0344】

第７６項．下記のものからなる群から選択される、前記第１項〜第６２項のうちいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
４−カルバモイル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
４−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【0345】

第７７項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
３−カルバモイル安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(メチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ピロリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(ピペリジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
３−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)安息香酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【0346】

第７８項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
オキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
イソチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
イソチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
チアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
チアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−エチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルオキサゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−アセチルアゼチジン−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
３−メチルイソチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１,１−ジオキソチアン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)プロピル。

【0347】

第７９項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
イソチアゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
チアゾール−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸４−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)ブチル。

【0348】

第８０項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
イソチアゾール−４−カルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸２−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)エチル。

【0349】

第８１項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
オキサゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
イソチアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
イソチアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
チアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
チアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[(２Ｒ)−３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２−メチル−プロピル]。

【0350】

第８２項．下記のものからなる群から選択される、第１項〜第６２項いずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
オキサゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
イソチアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
イソチアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
チアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
チアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−メトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[３−(１−エチル−８−オキソ−スピロ[６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]アゼピン−５,４'−テトラヒドロピラン]−３−イル)−２,２−ジメチル−プロピル]。

【0351】

第８３項．第１項〜第８２項いずれか１項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。

【0352】

第８４項．さらに、１つ以上の他の治療活性化合物を含む、第８３項記載の医薬組成物。

【0353】

第８５項．医薬組成物の製造のための第１項〜第８２項いずれか１項記載の化合物の使用。

【0354】

第８６項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における第８５項記載の化合物の使用。

【0355】

第８７項．疾患、障害または状態が皮膚疾患または状態である、第８６項記載の使用。

【0356】

第８８項．疾患、障害または状態が増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹である、第８７項記載の使用。

【0357】

第８９項．医薬としての使用のための第１項〜第８２項いずれか１項記載の化合物。

【0358】

第９０項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解における使用のための第８９項記載の化合物。

【0359】

第９１項．皮膚疾患または状態の処置または寛解における使用のための第８９項記載の化合物。

【0360】

第９２項．増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置における使用のための第８９項記載の化合物。

【0361】

第９３項．ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減方法であって、動物生体に第１項〜第８２項いずれか１項記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。

【0362】

第９４項．皮膚疾患または状態の処置または寛解方法であって、該疾患のうち少なくとも１つに罹患しているヒトに、第１項〜第８２項記載の１種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒であってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。

【0363】

第９５項．皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、第９４項記載の方法。