特許 6850892 官能化環状ジチオカルバメートの合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6850892

(24)【登録日】2021年3月10日

(45)【発行日】2021年3月31日

(54)【発明の名称】官能化環状ジチオカルバメートの合成方法

(51)【国際特許分類】

   C12P 17/00 20060101AFI20210322BHJP

   C07C 329/00 20060101ALI20210322BHJP

【ＦＩ】

   C12P17/00

   C07C329/00CSP

【請求項の数】14

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2019-535938(P2019-535938)

(86)(22)【出願日】2017年12月21日

(65)【公表番号】特表2020-503052(P2020-503052A)

(43)【公表日】2020年1月30日

(86)【国際出願番号】FR2017053781

(87)【国際公開番号】WO2018122510

(87)【国際公開日】20180705

【審査請求日】2019年8月21日

(31)【優先権主張番号】1663491

(32)【優先日】2016年12月29日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】505005522

【氏名又は名称】アルケマ フランス

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フレミ，ジョルジュ

(72)【発明者】

【氏名】マスラン，アルノー

【審査官】 長谷川 強

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０３９６０８８１（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｐ １７／００

Ｃ０７Ｃ ３２９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートを合成する方法であって、

【化1】

式中
Ｒ_１は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝若しくは非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−又は−ＣＮを表し、
Ｒ_２は、（ｉ）存在しない（Ｘが−ＣＮを表す場合）、（ｉｉ）又は水素、（ｉｉｉ）又は−ＯＲ_３（Ｒ_３は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝又は非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖である。）、（ｉｖ）又は−ＮＲ_４Ｒ_５（Ｒ_４及びＲ_５は、異なる又は異ならず、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝又は非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖である。）のいずれかであり、
ｎは０、１又は２に等しく、
^＊は不斉炭素を表し、
前記方法が、
ａ／少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物を提供するステップであって、
Ｇ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＨＲ_１）−Ｘ−Ｒ_２ （ＩＩ）
式中、
ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ及び＊は先に定義した通りであり、
Ｇは、（ｉ）Ｒ_６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−又は（ｉｉ）（Ｒ_７Ｏ）（Ｒ_８Ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−又は（ｉｉｉ）Ｒ_７Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ−ＣＨ_２−のいずれかを表し、
Ｒ_６は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝若しくは非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖であり、
Ｒ_７及びＲ_８は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、プロトンＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウムから選択される、ステップ、
ｂ／少なくとも１つの無機トリチオカーボネートを提供するステップ、
ｃ／スルフヒドリラーゼから選択される少なくとも１つの酵素の存在下での、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機トリチオカーボネートとの反応のステップ、
ｄ／少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートの生成のステップ、
ｅ／前記少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートの分離及び単離のステップ、
を含む、方法。

【請求項2】

ステップａ／及びｂ／が同時に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートがエナンチオマー的に純粋である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートが、Ｌ−ラファヌサム酸又はＬ−ホモラファヌサム酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記式（ＩＩ）の化合物が、Ｌ−セリン誘導体及びＬ−ホモセリン誘導体から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｌ−セリン誘導体が、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリン及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｌ−ホモセリン誘導体が、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリン、プロピオ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記スルフヒドリラーゼが、前記Ｌ−セリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼ及び前記Ｌ−ホモセリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記Ｌ−セリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼから選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記Ｌ−ホモセリン誘導体に結合したスルフヒドリラーゼが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記無機トリチオカーボネートが、アルカリ金属トリチオカーボネート、アルカリ土類金属トリチオカーボネート及びアンモニウムトリチオカーボネートから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

ステップｄ／又はステップｅ／で得られた式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートをさらに官能化するステップｆ／を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

請求項１〜１２に記載の方法に従って調製された、Ｌ−ラファヌサム酸又はＬ−ホモラファヌサム酸。

【請求項14】

式（ＩＶ）のホモシステインナトリウムトリチオカーボネートであって：
Ｘ_２^＋Ｓ⁻−Ｃ＝（Ｓ）−Ｓ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎＣ＊Ｈ（ＮＨＲ_１）−Ｘ−Ｒ_２ （ＩＶ）
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、^＊及びｎが請求項１で定義された通りであり、Ｘ_２がアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム基を表す、式（ＩＶ）のホモシステインナトリウムトリチオカーボネート。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、環状ジチオカルバメートの分野に関し、より具体的には環状ジチオカルバメートの合成方法、より詳細には官能化環状ジチオカルバメートに関する。

【背景技術】

【0002】

ジチオカルバメートは、ラジカル前駆体、有機合成における中間体、加硫剤、キレート剤又は酵素阻害剤として使用され得る有機化合物である。その利用分野は多様であり、ジチオカルバメートは農業分野において、例えば殺真菌剤、除草剤、駆除剤又は殺虫剤の組成中に包含され得て、ゴム工業において又はさもなければ製薬工業においてがんやＨＩＶなどの疾患の治療に使用され得る。

【0003】

ジチオカルバメートの多数の用途の結果として、これらの化合物を合成するための種々の技術が存在する。

【0004】

したがって、Ｅｎｔｅｓａｒ Ａ．Ｈａｓｓａｎによる論文、“Ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅｓ ａｓ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ”，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ，ｖｏｌ．１８９，（２０１４），ｐａｇｅｓ ３００−３２３には、ジチオカルバメートを合成するための各種の方法が記載されている。例えば、ジチオカルバメート塩とハロゲン化アルキルとの若しくはジアルキルホスフェートとの反応による、又は電子不足オレフィンの添加による、Ｎ、Ｎ−ジアルキルジチオカルバメートの合成が開示されている。前記論文には、アミンをクロロジチオホルメートによってアシル化することによる、ジチオカルバメートの製造についても記載されている。ジスルフィドと（ｉ）２−アミノエタノール、２−アミノエチルサルフェート及び２−アミノエチルハライドとの、（ｉｉ）塩基の存在下での第１級アミン及び１，２−ジブロモエタンとの、（ｉｉｉ）アジリジンとの、並びに（ｉｖ）２−イミノチアゾリジンとの反応による、環状ジチオカルバメートの調製も開示されている。環状ジチオカルバメートは、ピリジン中のメシルクロリドを用いた処理によるβ−ヒドロキシアルキルジチオカルバメートの環化によって、又は塩基の存在下でのチオホスゲンによる２−アルキルアミノメタンチオールの環化によっても調製され得る。

【0005】

さらに、特許出願ＣＮ１０３８０４２５８は、カルバミド及びカーボンジスルフィドからのジチオカルバメートの合成について記載し、特許出願ＣＮ１０３８０４２５７は、カルバミド及びカーボンジスルフィドからのジエチルジチオカルバメートの調製を開示している。

【0006】

特許出願ＵＳ ２０４６８７６に関しては、ジアリールアミン誘導体へのカーボンジスルフィドの付加による、Ｎ−ジアリールジチオカルバメートの合成が記載されている。

【0007】

ジチオカルバメートの多数の可能な用途のために、新規ジチオカルバメートに対して、特に新規官能化ジチオカルバメート、最も詳細には、重合における用途に対して（特に有機担体への任意のグラフト化に対して）、脱硫などの用途に対してだけではなく、より具体的には、医薬品、生物学などの中の非常に多くの用途のための新規な光学活性ジチオカルバメートに対しても、必要性が高まり続けていることが容易に認識されよう。

【0008】

合成方法の説明から、耐久性であると記載することができる、即ち、穏やかな温度及び圧力条件で、ｐＨ値が中性に近い水溶液中にて、再生可能な起源の出発材料を用いて行うことができる、並びにより一般に、より環境に優しい方法を用いた、ジチオカルバメートの合成に対する必要性が存在することも、認識されよう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】中国特許出願公開第１０３８０４２５８号明細書

【特許文献2】中国特許出願公開第１０３８０４２５７号明細書

【特許文献3】米国特許第２０４６８７６号明細書

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｅｎｔｅｓａｒ Ａ．Ｈａｓｓａｎ，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ，ｖｏｌ．１８９，（２０１４），ｐａｇｅｓ ３００−３２３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明による、以下に記載する方法を実施することによって、上で定義した目的を全体的に又は少なくとも部分的に満足できることが、今や見出されている。他の目的は、以下に続く本発明の説明を続けることで、なお明らかとなる。

【課題を解決するための手段】

【0012】

したがって、第１の態様により、本発明は、式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートを合成する方法に関し、

【0013】

【化1】

式中
−Ｒ_１は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝若しくは非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖であり、
−Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−又は−ＣＮを表し、
−Ｒ_２は、（ｉ）存在しない（Ｘが−ＣＮを表す場合）、（ｉｉ）又は水素、（ｉｉｉ）又は−ＯＲ_３（Ｒ_３は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝又は非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖である。）、（ｉｖ）又は−ＮＲ_４Ｒ_５（Ｒ_４及びＲ_５は、異なる又は異ならず、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝又は非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖である。）のいずれかであり、
−ｎは０、１又は２、好ましくは１に等しく、
−^＊は不斉炭素を表し、
前記方法は、
ａ／少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物を提供するステップであって、
Ｇ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＨＲ_１）−Ｘ−Ｒ_２ （ＩＩ）
式中、
−ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ及び＊は先に定義した通りであり、
−Ｇは、（ｉ）Ｒ_６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−又は（ｉｉ）（Ｒ_７Ｏ）（Ｒ_８Ｏ）−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−又は（ｉｉｉ）Ｒ_７Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ−ＣＨ_２−のいずれかを表し、
−Ｒ_６は、水素であるか、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、芳香族若しくは非芳香族、直鎖若しくは環状、飽和若しくは不飽和、分枝若しくは非分枝の１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素系鎖であり、
−Ｒ_７及びＲ_８は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、プロトンＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム、好ましくはプロトンＨ又はアルカリ金属、及びより詳細にはプロトンＨ又はＮａから選択される、ステップ、
ｂ／少なくとも１つの無機トリチオカーボネートを提供するステップ、
ｃ／スルフヒドリラーゼ、及び好ましくは前記式（ＩＩ）の化合物に結合したスルフヒドリラーゼから選択される少なくとも１つの酵素の存在下での、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機トリチオカーボネートとの反応のステップ、
ｄ／少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートの製造のステップ、
ｅ／前記少なくとも１つの式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートの分離及び単離のステップ、
ｆ／任意に、ステップｄ／又はｅ／で得た式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートのさらなる官能化のステップ、
を含み、
ステップａ／及びｂ／は、任意に同時に行われる。

【0014】

不斉炭素の立体配置は、反応を通じて保存されることが認められている。別の利点として、本発明による方法に従って得られる式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートは、エナンチオマー的に純粋なジチオカルバメートであることに留意すべきである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

「官能化環状ジチオカルバメート」という用語は、任意の種類の式（Ｉ）の環状ジチオカルバメートを意味し、その窒素原子は官能基を有し（Ｒ_１が水素原子を表す場合を除く。）、及び／又は窒素原子に対してαとしてのその炭素原子は、官能基を有する（−Ｘ−が−ＣＨ_２−を表す場合及びＲ_２が水素原子を表す場合を除く。）。

【0016】

本発明は、以下の説明及び実施例に照らしてより明確に理解されるであろうが、これらの実施例に決して限定されるものではない。

【0017】

本発明の一実施形態により、Ｒ_１は水素原子を表す。

【0018】

本発明の他の実施形態により、−Ｘ−は−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。

【0019】

本発明のまた別の実施形態により、Ｒ_２は−ＯＲ_３を表し、Ｒ_３は水素原子である。

【0020】

本発明の他の実施形態により、ｎは０に等しい。

【0021】

本発明のまた別の実施形態により、ｎは１に等しい。

【0022】

本発明の好ましい実施形態により、式（Ｉ）において、Ｒ_１は水素原子を表し、−Ｘ−は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_２は−ＯＲ_３を表し、Ｒ_３は水素であり、ｎは０に等しく、式（Ｉ）の化合物はＬ−ラファヌサム酸である。

【0023】

本発明の別の好ましい実施形態により、式（Ｉ）において、Ｒ_１は水素原子を表し、−Ｘ−は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_２は−ＯＲ_３を表し、Ｒ_３は水素原子であり、ｎは１に等しく、式（Ｉ）の化合物はＬ−ホモラファヌサム酸である。

【0024】

本発明の好ましい実施形態により、式（ＩＩ）において、Ｒ_１は水素原子を表し、−Ｘ−は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_２は−ＯＲ_３を表し、Ｒ_３は水素であり、ｎは０に等しく、式（ＩＩ）の化合物はＬ−セリン誘導体である。

【0025】

本発明による方法で使用されるＬ−セリン誘導体は、例えば、限定されないが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリン及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンから選択され得る。

【0026】

好ましくは、Ｌ−セリン誘導体は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンから選択される。

【0027】

最も特に好ましくは、Ｌ−セリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−セリンである。

【0028】

本発明の別の好ましい実施形態により、式（ＩＩ）において、Ｒ_１は水素原子を表し、ＸはＣ＝Ｏ官能基を表し、Ｒ_２は−ＯＲ_３を表し、Ｒ_３は水素であり、ｎは１に等しく、式（ＩＩ）の化合物はＬ−ホモセリン誘導体である。

【0029】

本発明による方法において使用されるＬ−ホモセリン誘導体は、例えば、限定されないが、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリン及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンから選択され得る。

【0030】

好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリン、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンから選択される。

【0031】

最も特に好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体は、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（ＯＡＨＳ）である。

【0032】

Ｌ−セリン誘導体及びＬ−ホモセリン誘導体は市販されているか、又は当業者に既知である任意の技術によって得られる。

【0033】

それらは、例えば再生可能な出発材料の発酵によって得られ得る。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール及びバイオエタノールから選択され得て、好ましくはグルコースである。

【0034】

Ｌ−セリン誘導体は、Ｌ−セリンのアセチル化からも製造され得て、Ｌ−セリン自体はおそらく再生可能な出発材料の発酵により得られる。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール及びバイオエタノールから選択され得て、好ましくはグルコースである。

【0035】

Ｌ−ホモセリン誘導体は、Ｌ−ホモセリンのアセチル化からも製造され得て、Ｌ−ホモセリン自体はおそらく再生可能な出発材料の発酵により得られる。再生可能な出発材料は、グルコース、スクロース、デンプン、糖蜜、グリセロール及びバイオエタノールから選択され得て、好ましくはグルコースである。

【0036】

本発明による方法で使用される無機トリチオカーボネートは、アルカリ金属トリチオカーボネート、アルカリ土類金属トリチオカーボネート及びアンモニウムトリチオカーボネートから選択され得る。

【0037】

好ましくは、無機トリチオカーボネートは、ナトリウムトリチオカーボネート、カリウムトリチオカーボネート、カルシウムトリチオカーボネート及びアンモニウムトリチオカーボネートから選択される。

【0038】

特に好ましくは、無機トリチオカーボネートはナトリウムトリチオカーボネートである。

【0039】

本発明による方法の間、前記少なくとも式（ＩＩ）の化合物と前記少なくとも無機トリチオカーボネートとの反応は少なくとも１つの酵素の存在下で行われ、前記酵素は好ましくは、式（ＩＩ）の化合物に結合したスルフヒドリラーゼである。

【0040】

したがって、式（ＩＩ）の化合物がＬ−セリン誘導体である場合、使用される酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼから選択され得る。

【0041】

好ましくは、Ｌ−セリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼから選択される。

【0042】

最も特に好ましくは、Ｌ−セリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼである。

【0043】

さらに、式（ＩＩ）の化合物がＬ−ホモセリン誘導体であるとき、使用される酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセトアセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−プロピオ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−クマロイル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−マロニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ヒドロキシメチルグルタリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−ピメリル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択され得る。

【0044】

好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−ホスホ−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−スクシニル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ及びＯ−スルファト−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼから選択される。

【0045】

最も特に好ましくは、Ｌ−ホモセリン誘導体に結合した酵素は、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼである。

【0046】

これらの前記酵素は、それらが補因子、例えばピリドキサール５’−ホスフェート（ＰＬＰ）の存在下で使用されるときに、当業者に周知であるように、最適な機能を有する。

【0047】

酵素及びその結合した補因子は、一般に、反応媒体への添加前に水に溶解される。式（ＩＩ）の化合物の質量に対する酵素の割合は、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％となり、式（ＩＩ）の化合物に対する補因子の量は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％となる。

【0048】

合成媒体、温度及びｐＨ条件に関しては、特許出願ＷＯ２００８／０１３４３２及びＷＯ２０１３／０２９６９０に記載されているものが参照され得る。

【0049】

したがって、反応ｐＨは、好ましくは５〜８、好ましくは６〜７．５、より詳細には６．２〜７．２である。前記ｐＨは、酵素の作用範囲に依存し、塩基性トリチオカーボネートを添加することによって、又は希硫酸若しくは希アンモニアを添加することによって、酵素の最適条件に従って調節され得る。好ましくは、塩基性トリチオカーボネートの添加を調節することによってｐＨを調整する。

【0050】

したがって、反応中の温度は１０℃〜４５℃、好ましくは２０℃〜４０℃、より詳細には２５℃〜３５℃である。前記温度は酵素の作用範囲に従って選択される。

【0051】

反応は水性媒体中で、又はこれらの有機溶媒が使用される酵素と相溶性である場合、有機溶媒の存在下で起こる。好ましくは、反応は水性媒体中で起こる。

【0052】

反応は、バッチ式、半連続式又は連続式で行われ得る。当業者に既知の任意の種類の反応装置が、この種類の反応に好適であり得る。

【0053】

本発明の一実施形態により、得られたジチオカルバメートの分離及び単離は、当業者に既知の任意の技術に従って、特に析出及び濾過によって実施され得る。

【0054】

本発明による方法の任意のステップｆ／によって、ステップｄ／の後又はステップｅ／において得られるものとは異なる、追加の官能基を得ることができる。

【0055】

これは、ステップｄ／の終了時又はステップｅ／の終了時に得られた式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートが、このステップｆ／の間に再度官能化され得るためである。例えば、Ｘ−Ｒ_２がカルボキシル官能基を表す場合、前記官能基はエステル化され、アルデヒドに還元され、アルコールに還元され、次いでエーテル化、アミド化、ニトリル化などされることができる。すべての官能基は、ジチオカルバメートについて意図される最終用途に応じて、当業者に周知の技術に従って得られ得る。

【0056】

したがって、ステップｄ／又はｅ／の終了時に得られた式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートは、異なる官能基を有する１つ以上のジチオカルバメートを得るために、１つ以上の追加の化学反応に供され得て、前記化学反応は、当業者に既知であるすべての反応である。

【0057】

本発明の一実施形態により、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンなどのＬ−セリン誘導体、Ｏ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼなどの酵素、ピリドキサール５’−ホスフェート（ＰＬＰ）などの補因子及びナトリウムトリチオカーボネートなどの塩基性トリチオカーボネートを接触させると、驚くべきことに、得られた主生成物の１つは、Ｌ−ラファヌサム酸という名称に対応する環状ジチオカルバメートであることが判明し、ラファヌサム酸は、次式で表される。

【0058】

【化2】

【0059】

本発明の別の実施形態により、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンなどのＬ−ホモセリン誘導体、Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼなどの酵素、ピリドキサール５’−ホスフェート（ＰＬＰ）などの補因子及びナトリウムトリチオカーボネートなどの塩基性トリチオカーボネートを接触させる。驚くべきことに、得られた主生成物の１つは、Ｌ−ホモラファヌサム酸（Ｌ−ラファヌサム酸の環状高級同族体）の名称に対応する環状ジチオカルバメートであり、ホモラファヌサム酸は次式で表される。

【0060】

【化3】

【0061】

ジチオカルバメートの合成は、式（ＩＩＩ）：ＨＳ−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ＊Ｈ（ＮＨＲ_１）−Ｘ−Ｒ_２のメルカプタンの生成を伴い得ることが認められ、式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ及び＊は、先に定義した通りである。このメルカプタンは、塩基性媒体中でのカーボンジスルフィドとの反応によるジチオカルバメートの合成のための出発材料として有利に作用し得る。

【0062】

例えば、ホモラファヌサム酸の合成の場合、生成されたメルカプタンはホモシステインであり、ホモシステインは以下のスキームに従ってカーボンジスルフィドと反応する。

【0063】

【化4】

【0064】

角括弧内の化合物は、工程の過程で出現する中間化合物である。この化合物及び他のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はそのアンモニウム塩も新規であり、この点で本発明の一部を形成する。以下、これらの化合物をホモシステインの「トリチオカーボネート」（対イオンがナトリウムイオンの場合は「ナトリウムトリチオカーボネート」）と称する。

【0065】

より一般的には、中間化合物は式（ＩＶ）の化合物であり得る。

【0066】

Ｘ_２^＋Ｓ⁻−Ｃ＝（Ｓ）−Ｓ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎＣ＊Ｈ（ＮＨＲ_１）−Ｘ−Ｒ_２ （ＩＶ）
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、＊及びｎは、先に定義した通りであり、Ｘ_２はアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム基、好ましくはＮａ、Ｋ、ＮＨ_４又はＣａ、より好ましくはＮａを表す。

【0067】

本発明の別の好ましい実施形態により、カーボンジスルフィドは、反応中に連続的に又はバッチ式で添加され得る。

【0068】

カーボンジスルフィドを添加すると、ジチオカルバメートの合成収率を顕著に高めることができる。

【0069】

本発明の好ましい実施形態により、Ｌ−セリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−セリンであり、トリチオカーボネートはナトリウムトリチオカーボネートであり、使用される酵素はＯ−アセチル−Ｌ−セリンスルフヒドリラーゼである。

【0070】

本発明の好ましい実施形態により、本方法に従って得られる式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートは、Ｌ−ラファヌサム酸である。

【0071】

本発明の別の好ましい実施形態により、Ｌ−ホモセリン誘導体はＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンであり、トリチオカーボネートはナトリウムトリチオカーボネートであり、使用される酵素はＯ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼである。

【0072】

本発明の好ましい実施形態により、本方法に従って得られる式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートは、Ｌ−ホモラファヌサム酸である。

【0073】

前述のように、不斉炭素の立体配置は反応を通じて保存される。これにより特定のエナンチオマーを得ることが可能となり、このエナンチオマーは、特に医療又は医薬分野におけるある用途に有利であり得る。

【0074】

さらに、式（Ｉ）の官能化ジチオカルバメートに存在するカルボン酸は、広範な種類の化合物又は分子を「付着」させて、有機又は無機担体へグラフト化できるようにし得る。

【0075】

本発明による方法に従って製造された式（Ｉ）の官能化環状ジチオカルバメートは、ラジカル前駆体、有機合成における中間体、加硫剤、キレート剤又は酵素阻害剤として使用され得る。その利用分野は多様であり、ジチオカルバメートは農業分野において、例えば殺真菌剤、除草剤、駆除剤又は殺虫剤の組成中に包含され得て、ゴム工業において又はさもなければ製薬工業においてがんやＨＩＶなどの疾患の治療に使用され得る。

【実施例】

【0076】

［実施例１］
Ｌ−ホモラファヌサム酸の酵素的合成
ステップ１：
Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（ＯＡＨＳ）は、Ｓａｄａｍｕ Ｎａｇａｉ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７１），ｖｏｌ．１７，ｐａｇｅｓ ４２３−４２４に従って、Ｌーホモセリン及び無水酢酸から合成した。

【0077】

ステップ２：
事前に合成したＯＡＨＳ １０ｇ（６２ｍｍｏｌ）をサーモスタット制御された２５０ｍＬガラス反応装置内の蒸留水１４０ｍｌ中に投入する。溶液を機械撹拌しながら３５℃とする。反応媒体のｐＨは４．８である。酵素を添加する前に、ナトリウムトリチオカーボネート溶液数滴（４．７８ｇ；３１ｍｍｏｌ、蒸留水２０ｍＬに溶解）を用いてｐＨを６．５に設定する。（ｔ＝０にて）反応媒体１ｍＬのサンプルを採取する。ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ、０．４ｇ）及び酵素Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ（０．６ｇ）の溶液を水１０ｍＬに溶解させ、次いで反応装置に添加する。

【0078】

反応が開始して、ｐＨの低下を引き起こす。滴下漏斗を介してナトリウムトリチオカーボネートをゆっくり添加することにより、反応媒体をｐＨ６．５に維持する。反応中に試料（１ｍＬ）を採取する。電位差滴定、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ／ＵＶ質量による分析は、試薬（ＯＡＨＳ及びＮａ_２ＣＳ_３）の段階的な消失及び以下の化合物の、次第に大量となる段階的な出現を示す。

【0079】

【化5】

【0080】

この中間化合物は次いで、徐々に消失して等モル量を与える：
−Ｌ−ホモラファヌサム酸（官能化環状ジチオカルバメート）

【0081】

【化6】

−及びＬ−ホモシステイン

【0082】

【化7】

【0083】

ＯＡＨＳの完全消失後に認められた唯一の他の生成物は、微量のホモセリン（ＯＡＨＳの加水分解）である。

【0084】

ステップ３：ジチオカルバメートの分離及び単離：
反応媒体を、３０℃にて減圧下で（反応媒体中に存在するナトリウムアセテートの析出を回避するために）水を一部蒸発させることによって濃縮する。ジチオカルバメートは反応媒体中に存在する化合物の中で最も溶解度が低いことが判明しているため、析出物が生成する。濾過及び乾燥の後、ジチオカルバメート４．９ｇが得られる。ジチオカルバメートの全体的な単離収率は４５％である（理論的予測では、１１ｇから４．９ｇが得られる）。この乾燥生成物をさらに分析すると、この固体が微量のホモシステインのみを含むことが示された。

【0085】

［実施例２］
ジチオカルバメートの合成（酵素又は補酵素なし）
実施例１を反復し、唯一の相違は、水１０ｍＬに溶解させたピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ；０．４ｇ）及び酵素Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ（０．６ｇ）の溶液を反応装置に添加しなかったことである。反応が開始せず、ｐＨ６．５の維持を試みながらトリチオカーボネートの溶液を連続添加するのは不可能であることが判明する。ナトリウムトリチオカーボネート溶液を添加することによるｐＨ８への、次いでｐＨ１２への上昇時に認められた唯一の反応は、ＯＡＨＳのホモセリンへの加水分解の開始である。本実施例は、ジチオカーボネートの合成を有効とするためには、酵素で触媒する必要があることを示している。

【0086】

［実施例３］
ジチオカルバメートの酵素的合成（反応の最後にＣＳ_２を添加）
ステップ１：
Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（ＯＡＨＳ）は、文献（Ｓａｄａｍｕ Ｎａｇａｉ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７１），ｖｏｌ．１７，ｐａｇｅｓ ４２３−４２４）から得たプロトコルに従って、Ｌ−ホモセリンから合成した。

【0087】

ステップ２：
ＯＡＨＳ １０ｇ（６２ｍｍｏｌ）をサーモスタット制御された２５０ｍＬガラス反応装置内の蒸留水１４０ｍＬ中に投入する。溶液を機械撹拌しながら３５℃とする。反応媒体のｐＨは４．８である。酵素を添加する前に、ナトリウムトリチオカーボネート溶液数滴（反応を通して添加する総量は、蒸留水２０ｍＬに溶解させた４．７８ｇ、即ち３１ｍｍｏｌに等しい）を添加することによって、ｐＨを６．５に設定する。（ｔ＝０にて）反応媒体１ｍＬのサンプルを採取する。

【0088】

ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液４００μＬ及び酵素（Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ）０．６ｇを含有する蒸留水１０ｍＬの溶液を調製する。酢酸の形成を示すｐＨの低下によって、反応の開始を示すことができる。反応媒体を６．５に等しいｐＨに維持することが必要である。これを行うために、滴下漏斗を介してナトリウムトリチオカーボネート溶液をゆっくり添加する。反応中に試料（１ｍＬ）を採取する。

【0089】

電位差滴定による分析によってＯＡＨＳのホモシステインへの５０％変換が示されたら、カーボンジスルフィド１．８７ｍＬ（３１ｍｍｏｌ）を反応媒体に添加する。反応媒体のｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液によって１０に調整する。次いで反応媒体を５０℃にする。電位差分析によるシステインの消失が認められる。次いで、塩酸溶液（２Ｎ）を使用して、反応媒体のｐＨを５に低下させる。

【0090】

ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ／ＵＶ質量による追加の分析によって、主生成物であるＬ−ホモラファヌサム酸の形成が示される。

【0091】

ＯＡＨＳの完全消失後に認められた唯一の他の生成物は、微量のホモセリン（ＯＡＨＳの加水分解）及びさらに微量のホモシステインである。

【0092】

ステップ３：ジチオカルバメートの分離及び単離
反応媒体を、３０℃にて減圧下で（反応媒体中に存在するナトリウムアセテート及び他の塩の析出を回避するために）水を一部蒸発させることによって濃縮する。ジチオカルバメートは水に最も溶解しにくい種であることが判明しているため、析出物がこのように形成される。濾過及び乾燥の後、ジチオカルバメート９．２ｇが得られる。ジチオカルバメートの全体的な単離収率は、理論値１１ｇのうち９．２ｇ、即ち８４％である。

【0093】

［実施例４］
ジチオカルバメートの酵素的合成（反応中にＣＳ_２を添加した）
ステップ１：
Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリン（ＯＡＨＳ）は、文献（出典：Ｓａｄａｍｕ Ｎａｇａｉ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９７１），ｖｏｌ．１７，ｐａｇｅｓ ４２３−４２４）から得たプロトコルに従って、Ｌ−ホモセリンから合成した。

【0094】

ステップ２：
事前に合成したＯＡＨＳ １０ｇ（６１ｍｍｏｌ）をサーモスタット制御された２５０ｍＬガラス反応装置内の蒸留水１４０ｍｌ中に投入する。溶液を機械撹拌しながら３５℃とする。反応媒体のｐＨは４．８である。酵素を添加する前に、トリチオカーボネート及びカーボンジスルフィドの溶液数滴（トリチオカーボネート４．７８ｇ、カーボンジスルフィド３１ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ；蒸留水２０ｍＬに３１ｍｍｏｌを溶解）を添加することによって、ｐＨを７．２に設定する。

【0095】

（ｔ＝０にて）反応媒体１ｍＬのサンプルを採取する。ピリドキサール５’−ホスフェート（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の溶液４００μＬ及び酵素（Ｏ−アセチル−Ｌ−ホモセリンスルフヒドリラーゼ）０．６ｇを含有する蒸留水１０ｍＬの溶液を調製する。酢酸の形成を示すｐＨの低下によって、反応の開始を示すことができる。反応媒体を７．２に等しいｐＨに維持することが必要である。これを行うために、滴下漏斗を介してナトリウムトリチオカーボネート溶液をゆっくり添加する。反応中に試料（１ｍＬ）を採取する。電位差滴定、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ及びＵＰＬＣ／ＵＶ質量による分析（誘導体化後）は、試薬（ＯＡＨＳ及びＮａ_２Ｓ_３）の段階的な消失及びＬ−ホモラファヌサム酸の、次第に大量となる段階的な出現を示す。ＯＡＨＳがすべて反応したら、２Ｍ塩酸溶液を使用して、媒体のｐＨを５に低下させる。

【0096】

Ｌ−ホモラファヌサム酸（ジチオカルバメート）が得られる。

【0097】

ＵＰＬＣ／ＵＶ質量法のための誘導体化は、実施例１に記載したのと同じ方法で実施した。

【0098】

ＯＡＨＳの完全消失後に認められた唯一の他の生成物は、微量のホモセリン（ＯＡＨＳの加水分解）及びさらに微量のホモシステインである。

【0099】

ステップ３：ジチオカルバメートの分離及び単離
反応媒体を、３０℃にて減圧下で（反応媒体中に存在するナトリウムアセテート及び他の塩の析出を回避するために）水を一部蒸発させることによって濃縮する。ジチオカルバメートは水に最も溶解しにくい種であることが判明しているため、析出物がこのように形成される。濾過及び乾燥の後、ジチオカルバメート８．３ｇが得られる。ジチオカルバメートの全体的な単離収量は、理論値１１ｇのうち８．３ｇ、即ち７５．４％である。