特許 6851418 リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6851418

(24)【登録日】2021年3月11日

(45)【発行日】2021年3月31日

(54)【発明の名称】リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20210322BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210322BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210322BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20210322BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210322BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20210322BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210322BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D401/14

   C07D403/12

   C07D405/14

   C07D471/04 104Z

   C07D471/10 101

   C07D487/04 150

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/497

   A61P43/00 111

   A61P35/00

【請求項の数】19

【外国語出願】

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2019-87186(P2019-87186)

(22)【出願日】2019年5月3日

(62)【分割の表示】特願2016-575362(P2016-575362)の分割

【原出願日】2015年6月26日

(65)【公開番号】特開2019-167345(P2019-167345A)

(43)【公開日】2019年10月3日

【審査請求日】2019年6月3日

(31)【優先権主張番号】62/018,365

(32)【優先日】2014年6月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516114754

【氏名又は名称】セルジーン クオンティセル リサーチ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤング，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード，ジェフリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィール，ジェイムス，マービン

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３３１４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第６５８７２４１（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／１０

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

【化1】

式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素であり、
Ｙは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、または随意に置換されたアラルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基であり、
Ｚが−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換されたヘテロシクリルアルキル基の場合、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒｃは、随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖であり、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有５−員のヘテロシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｗ^２はＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｗ^１はＣ−Ｈである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｗ^１はＮである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｚは、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルまたは−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｚは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルから選択される、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

６−員のヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｙは随意に置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｙは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｙは随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｙは随意に置換されたアラルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−クロロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）５−オキソ−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（１Ｓ）−１−フ
ェニルエチル］−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；または
４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリルから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

請求項１の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする患者における癌を治療するための医薬の製造における使用。

【請求項18】

請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする患者における癌を治療するための医薬の製造における使用。

【請求項19】

癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される、請求項１７又は１８に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年６月２７日に出願された米国仮出願第６２／０１８，３６５号の利益を主張するものであり、全体として引用により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

本明細書では、置換された複素環式誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−１（ＬＳＤ−１）の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は中枢の複素環系に基づき、ピリジノンまたはピラジノンなどである。上記の中枢の複素環系は、例えば、４−シアノフェニル基とヘテロシクリル基などの追加の置換基でさらに置換される。

【0004】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0005】

【化1】

式中、
ＡはＮまたはＣ−Ｒであり、Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアルキン、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはアラルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0006】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0007】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ１酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0008】

１つの実施形態は、患者の癌を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞

【0009】

本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

【0011】

（定義）
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。

【0012】

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0013】

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

【0014】

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

【0015】

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

【0016】

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

【0017】

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

【0018】

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

【0019】

「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。

【0020】

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

【0021】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、１乃至１５の炭素原子を有する、不飽和を含有していない、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0022】

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

【0023】

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0024】

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜６つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２〜４つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0025】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２−炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0026】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２〜１２の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２〜８つの炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜４の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_４アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２〜３の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_３アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子（例えばＣ_２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは５〜８つの炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキニレン）を含む。他の実施形態では、アルキニレンは３〜５つの炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキニレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。

【0027】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0028】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0029】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

【0030】

「アラルキニル」は式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

【0031】

「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒ^ｃアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

【0032】

「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、融合または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0033】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0034】

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

【0035】

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃはに定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

【0036】

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

【0037】

【化2】

【0038】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

【0039】

「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

【0040】

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは融合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、各Ｒ^ｂは独立して、直接結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。

【0041】

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合（Ｎ−ａｔｔａｃｈｅｄ）ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

【0042】

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。

【0043】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0044】

「ヘテロシクリルアルコキシ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

【0045】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、単結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

【0046】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0047】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

【0048】

「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0049】

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

【0050】

本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環環のまわりの構造異性体を指す。

【0051】

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

【0052】

【化3】

【0053】

「随意の」または「随意に」とは、その後に記載された事象または状況が生じるかもしれないこと、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換され得るまたは置換され得ないこと、およびその記載が置換したアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

【0054】

「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0055】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0056】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0057】

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「改善すること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0058】

「プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物の生命体において溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ． ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ． ７−９， ２１−２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。

【0059】

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で提供され、両文献とも参照により本明細書に完全に組み込まれる。

【0060】

「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

【0061】

（置換された複素環式誘導体化合物）
リジン特異的なデメチラーゼ−１阻害剤である置換された複素環式誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および／または黒色腫などの処置に有用である。

【0062】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

【0063】

【化4】

式中、
ＡはＮまたはＣ−Ｒであり、Ｒは水素または随意に置換されたアルキルであり、
Ｗ^１とＷ^２は、Ｎ、Ｃ−Ｈ、またはＣ−Ｆから独立して選択され、
Ｘは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアルキン、随意に置換されたカルボシクリルアルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｙは、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはアラルキルであり、および、
Ｚは、Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル、または−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基である。

【0064】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^２はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＣ−Ｆである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＣ−Ｈである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｗ^１はＮである。

【0065】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアルキンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたカルボシクリルアルキニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールであるか、または随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｘは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピラゾリル、または随意に置換されたインダゾリルから選択される。

【0066】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキル−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキル−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、Ｒ^ｃは随意に置換されたＣ_１アルキレン鎖である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換された−Ｎ（Ｍｅ）−ヘテロシクリルアルキルを有し、ヘテロシクリルアルキル基は式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素含有４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクリルである。

【0067】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは、４−、５−、６−、または７−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは６−員のＮ−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｚは随意に置換されたＮ−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された４−アミノピペリジンである。

【0068】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアラルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたＣ_１アルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｙは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルはメチル基である。

【0069】

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＡはＮである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＡはＣ−Ｒである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＡはＣ−Ｒであり、Ｒは水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ＡはＣ−Ｒであり、Ｒは随意に置換されたアルキルである。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、表１で提供される構造を有する。

【0071】

【表1-1】

【0072】

【表1-2】

【0073】

【表1-3】

【0074】

【表1-4】

【0075】

【表1-5】

【0076】

【表1-6】

【0077】

【表1-7】

【0078】

【表1-8】

【0079】

【表1-9】

【0080】

【表1-10】

【0081】

【表1-11】

【0082】

【表1-12】

【0083】

【表1-13】

【0084】

【表1-14】

【0085】

【表1-15】

【0086】

【表1-16】

【0087】

【表1-17】

【0088】

【表1-18】

【0089】

【表1-19】

【0090】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、表２で提供される構造を有する。

【0091】

【表2-1】

【0092】

【表2-2】

【0093】

【表2-3】

【0094】

【表2-4】

【0095】

【表2-5】

【0096】

＜置換された複素環誘導体化合物の調製＞
本明細書に記載される反応物において使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び／又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。

【0097】

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む：“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

【0098】

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（ワシントンＤ．Ｃ．）に連絡を取る場合がある）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２」である。

【0099】

置換された複素環誘導体化合物は、模式図１−２で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0100】

Ｎ−置換ピラジノン誘導体化合物は、模式図１で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0101】

【化5】

【0102】

模式図１を参照すると、クロロアセトニトリルの置換は、化合物Ｋを形成するために、塩基性条件下で様々なアミンＪ−ＮＨ_２と共に行われる。化合物Ｌは、Ｖｉｅｌｓｍｅｉｒ条件下で化合物Ｋから得られる。ジクロリド化合物Ｌの選択的置換は、化合物Ｎを形成するために、塩基性条件下で様々なアミンＭＭ’−ＮＨと共に行なわれる。化合物Ｒは、ボロン酸Ｑ−（ＯＨ）_２とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物Ｎから調製される．

【0103】

置換されたピラジノン誘導体化合物は、模式図２で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0104】

模式図２を参照すると、化合物Ｖは、様々なアルデヒドＴ−ＣＨＯとアミンＵ−ＮＨ_２の縮合、その後のシアニド付加から得られる。化合物Ｘは、Ｖｉｅｌｓｍｅｉｒ条件下で化合物Ｖから得られる。ジクロリド化合物Ｘの選択的置換は、化合物Ｚを形成するために、塩基性条件下で様々なアミンＹＹ’−ＮＨと共に行なわれる。化合物ＡＢは、ボロン酸ＡＡ−Ｂ（ＯＨ）_２とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物Ｚから調製される。

【0105】

【化6】

【0106】

置換されたピリドン誘導体化合物は、模式図３で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

【0107】

【化7】

【0108】

模式図３を参照すると、化合物ＡＯは、様々なハロゲン化アルキルＡＮ−Ｘによる化合物ＡＭのＮ−アルキル化から得られる。化合物ＡＱは、ボロン酸ＡＰ−Ｂ（ＯＨ）_２との、Ｓｕｚｕｋｉ条件等のアリール架橋結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物ＡＯから調製される。化合物ＡＱの臭素化により化合物ＡＲを得た。ジブロミド化合物ＡＲの選択的置換は、化合物ＡＴを形成するために、塩基性条件、又はＢｕｃｈｗａｌｄ結合条件下で様々なアミンＡＳＡＳ’−ＮＨと共に行なわれる。化合物ＡＶは、ボロン酸ＡＵ−Ｂ（ＯＨ）_２とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、ハロゲン化アリール化合物ＡＴから調製される．

【0109】

＜医薬組成物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環式誘導体化合物は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））」（その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる）に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（又は許容可能な）賦形剤、又は生理学的に適切な（又は許容可能な）担体）と組み合わされる。

【0110】

従って、本明細書には医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換された複素環式誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドを含む。担体（又は賦形剤）は、組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者（即ち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。

【0111】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0112】

特定の実施形態において、式（Ｉ）により記載されるような置換された複素環式誘導体化合物は、例えば合成法の工程の１以上において作られる汚染中間体又は副産物など他の有機小分子の約５％未満又は約１％未満、或いは約０．１％未満を含むという点で、ほぼ純粋である。

【0113】

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒な固形担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照。）

【0114】

本明細書に記載されるような置換された複素環式誘導体化合物の少なくとも１つを含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態、年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

【0115】

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置（又は予防）されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び／又は予防的な利益（例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い疾患が無い期間及び／又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果）を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

【0116】

経口用量は典型的に、１日につき１乃至４回、約１．０ｍｇ乃至約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。

【0117】

＜生態学＞
エピジェネティックスは、根本的なＤＮＡ配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、ＤＮＡのメチル化及びクロマチン／ヒストンの修飾を含む。

【0118】

真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。莫大な圧縮が、ヒトゲノムの３０億のヌクレオチドを細胞の核へ包装するために要求される。クロマチンは、染色体を作り上げる、ＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンは、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質による影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

【0119】

２つの群に組織化された、合計６種類のヒストン（ＨＩ、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５）がある：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（ＨＩとＨ５）である。クロマチンの基本ユニットはヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４それぞれの２つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、ＤＮＡの約１４７の塩基対から成る。

【0120】

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に縮合されたクロマチン構造を形成する。縮合の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

【0121】

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に縮合されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特にヒストンＨ３、Ｈ４）への一連の翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、スモイル化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化、及びビオチン化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ）である。ヒストンＨ２ＡとＨ３の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修複、及び染色体縮合どの多様な生物過程に必須である。

【0122】

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの１つであり；これらは、転写の調節、ＤＮＡの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにＸ染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子の動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレｍＲＮＡのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化、ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

【0123】

＜ヒストンデメチラーゼ＞
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはＪｍｊＣドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンＨ３又はＨ４デメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、及び／又はＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、Ｈ４デメチラーゼはヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び／又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。更に、ヒストンデメチラーゼは、（例えば細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び／又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び／又はクロマチンに作用することができる。

【0124】

発見された第１のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化及びジメチル化したＨ３Ｋ４又はＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であった。Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｃ（ＪｍｊＣ）ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第２のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）と命名された。

【0125】

より多くのＪｍｊＣドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に７つのサブファミリーにクラスター化され得る：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、及びＪｍｊＣのドメインのみ。

【0126】

＜ＬＳＤ−１＞
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）は、Ｋ４にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンＨ３を特異的に脱メチル化し、加えてＫ９にてジメチル化したヒストンＨ３を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。ＬＳＤ１の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン（具体的にＨ３Ｋ４とＨ３Ｋ９）であると思われるが、ＬＳＤ１が、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、Ｄｎｍｔｌ、及びＳＴＡＴ３のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

【0127】

ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼとモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性／同族性を有しており、それら全て（即ち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂ、及びとＬＳＤ１）は、窒素−水素結合及び／又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性のアミンオキシダーゼである。ＬＳＤ１はまた、Ｎ末端ＳＷＲＩＭドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるＬＳＤ１の２つの転写物変異体が存在する。

【0128】

＜使用方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環式化合物と接触させることにより、生物サンプル中のＬＳＤ１活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環式化合物は、生物サンプルにおけるヒストン４リジン３のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環式化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−３リジン−９のメチル化のレベルを調節することができる。

【0129】

本明細書に開示される置換された複素環式化合物は、有意なＭＡＯ−Ａ又はＭＡＯ−Ｂ阻害活性を欠いている。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環式化合物は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害活性より大きな程度まで、ＬＳＤ１阻害活性を阻害する。

【0130】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にリジン特異的デメチラーゼ１酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ１の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

【0131】

＜処置方法＞
本明細書には、通常、又は１以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象；脱毛；又は性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

【0132】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

【0133】

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法であって、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

【0134】

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

【実施例】

【0135】

＜Ｉ．化学合成＞
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成形質転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で行なった。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数Ｊをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピークを参照ピークとして用いた。

【0136】

調製物１Ａ：ベンジルアミノ−アセトニトリル

【0137】

【化8】

【0138】

アセトニトリル（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１．７２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（１．８１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（５：１、ＰＥ：ＥＡ）によって精製して、ＨＣｌ塩として１．８ｇ（７７％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２， １４７；Ｆｏｕｎｄ，１４７。

【0139】

調製物１Ｂ：１−ベンジル−３，５−ジクロロピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0140】

【化9】

【0141】

１，２−ジクロロベンゼン（１５ｍＬ）中の２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル、ＨＣｌ（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（３．４７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、４滴のＤＭＦを加えた。混合物を１２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、１．０ｇ（７１．４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．１１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ）。

【0142】

調製物１Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンジル−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート

【0143】

【化10】

【0144】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−３，５−ジクロロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ピペリジル）カルボキサミド（３９２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５０６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空内で濃縮し、残留物を水とＥＡに分けた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、５５０ｍｇ（６６．９％）の表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２−１．５１（ｍ，１１Ｈ），２．０２−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝ ２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．７９（ｍ，５Ｈ）。

【0145】

調製物１Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンジル−６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート

【0146】

【化11】

【0147】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンジル−６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、４−シアノフェニルボロン酸（２５３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４５℃で４時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、３００ｍｇ（７１．８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４６−１．５５（ｍ，１１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0148】

実施例１：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0149】

【化12】

【0150】

ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ベンジル−６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバマート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ塩として１６９ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ， ３８６；Ｆｏｕｎｄ，３８６。

【0151】

実施例２：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0152】

【化13】

【0153】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１８％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２７（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0154】

実施例３：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0155】

【化14】

【0156】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【0157】

実施例４：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−クロロ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0158】

【化15】

【0159】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ， ４２０；Ｆｏｕｎｄ， ４２０。

【0160】

実施例５：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0161】

【化16】

【0162】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ， ３２８；Ｆｏｕｎｄ， ３２８。

【0163】

実施例６：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0164】

【化17】

【0165】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８６−４．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ， ３４２；Ｆｏｕｎｄ， ３４２。

【0166】

実施例７：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−シクロプロピルメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0167】

【化18】

【0168】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．４３−０．５３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２１（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ， ３６８；Ｆｏｕｎｄ， ３６８。

【0169】

実施例８：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0170】

【化19】

【0171】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【0172】

実施例９：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0173】

【化20】

【0174】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１１−．３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ， ４０４；Ｆｏｕｎｄ，４０４。

【0175】

実施例１０：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0176】

【化21】

【0177】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１８％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９１−４．９４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【0178】

実施例１１：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0179】

【化22】

【0180】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【0181】

実施例１２：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）５−オキソ−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0182】

【化23】

【0183】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６３−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0184】

実施例１３：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0185】

【化24】

【0186】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、１６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６３−１．７４（ｍ，５Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0187】

実施例１４：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0188】

【化25】

【0189】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、６６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．５９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９８（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２， ３９８；Ｆｏｕｎｄ，３９８。

【0190】

実施例１５：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0191】

【化26】

【0192】

表題化合物を、実施例１の調製に関する基本手順に従い、４７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７６（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２， ４１２；Ｆｏｕｎｄ，４１２。

【0193】

調製物１６Ａ：２−（メチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）エタンニトリル

【0194】

【化27】

【0195】

メタノール（２００ｍＬ）中の４−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２０．７ｇ、２５％、１６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＭＳ−ＣＮ（１２．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水性ＮＨ_４Ｃｌを加え、反応混合物をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をエーテル中で得て、その中でＨＣｌガスを５分間泡立たせた。結果として生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、ＨＣｌ塩として１３．５ｇ（８２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２， １６１；Ｆｏｕｎｄ，１６１。

【0196】

調製物１６Ｂ：３，５−ジクロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）ヒドロピラジン−２−オン

【0197】

【化28】

【0198】

１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）−２−（４−メチルフェニル）エタンニトリル、ＨＣｌ塩（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌し、４０℃に冷却した。４滴のＤＭＦを加え、混合物を１２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、１．３ｇ（４２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0199】

調製物１６Ｃ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピラジン−２−イル）］（４−ピペリジル）｝カルボキサミド

【0200】

【化29】

【0201】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）ヒドロピラジン−２−オン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（４−ピペリジル）カルボキサミド（２４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを真空内で濃縮し、残留物を水とＥＡに分けた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、３５０ｍｇ（７３％）の表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１−１．５７（ｍ，１１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_３， ４３３；Ｆｏｕｎｄ，４３３。

【0202】

調製物１６Ｄ：｛１−［６−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0203】

【化30】

【0204】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−（４−ヒドロピラジン−２−イル）］（４−ピペリジル）カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、４−シアノフェニルボロン酸（２３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で４時間撹拌した。水を加え、生成物をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）により精製して、２００ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３， ５００；Ｆｏｕｎｄ，５００。

【0205】

実施例１６：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0206】

【化31】

【0207】

ＥＡ（１０ｍＬ）中の｛１−［６−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ中の４ＮのＨＣｌの溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ＨＣｌ塩として生成物（１２０ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0208】

実施例１７：４−［４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−６−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0209】

【化32】

【0210】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0211】

実施例１８：４−［４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−６−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0212】

【化33】

【0213】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0214】

実施例１９：５−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル

【0215】

【化34】

【0216】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４１（ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ， ４０１；Ｆｏｕｎｄ，４０１。

【0217】

実施例２０：４−｛４−メチル−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル｝ベンゾニトリル

【0218】

【化35】

【0219】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ１．９４−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３），３．２８−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0220】

実施例２１：４−［６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0221】

【化36】

【0222】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６９％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．３９（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0223】

実施例２２：４−［６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0224】

【化37】

【0225】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４３％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ， ４００；Ｆｏｕｎｄ，４００。

【0226】

実施例２３：４−［４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−６−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0227】

【化38】

【0228】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６４％の全収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．６１（ｍ，９Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４２６；Ｆｏｕｎｄ，４２６。

【0229】

実施例２４：４−（６−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ベンゾニトリル

【0230】

【化39】

【0231】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６６−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．９３−８．９５（ｂｒ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ， ４４０；Ｆｏｕｎｄ， ４４０。

【0232】

実施例２５：４−（６−｛デカヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−６−イル｝−４−メチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）ベンゾニトリル

【0233】

【化40】

【0234】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ， ４４０；Ｆｏｕｎｄ， ４４０。

【0235】

実施例２６：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−エチル−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0236】

【化41】

【0237】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、８９％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．５４（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0238】

実施例２７：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−エチルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0239】

【化42】

【0240】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0241】

実施例２８：４−［３−（４−エチルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0242】

【化43】

【0243】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0244】

実施例２９：４−［３−（４−エチルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0245】

【化44】

【0246】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４１４；Ｆｏｕｎｄ，４１４。

【0247】

実施例３０：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0248】

【化45】

【0249】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７９％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【0250】

実施例３１：４−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0251】

【化46】

【0252】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、８０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【0253】

実施例３２：４−［３−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0254】

【化47】

【0255】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２， ４１６；Ｆｏｕｎｄ，４１６。

【0256】

実施例３３：４−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0257】

【化48】

【0258】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、８７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ， ４２６；Ｆｏｕｎｄ，４２６。

【0259】

実施例３４：４−［３−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0260】

【化49】

【0261】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ ４２６；Ｆｏｕｎｄ，４２６。

【0262】

実施例３５：４−［３−（４−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］アミノ｝−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0263】

【化50】

【0264】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．６７−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ ４２６；Ｆｏｕｎｄ，４２６。

【0265】

実施例３６：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−エチル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0266】

【化51】

【0267】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７２％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0268】

実施例３７：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0269】

【化52】

【0270】

ＤＣＭ中の｛１−［６−（４−シアノ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−５−ｐ−トリル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＣＭ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ_３の１Ｎの溶液を加え、次に室温で１時間撹拌した。ｐＨをｐＨ＝７−８に調整するまで、水性ＮａＨＣＯ_３を加えた。有機質層を乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ＨＣｌ塩として表題化合物（１０１ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２， ４３０；Ｆｏｕｎｄ， ４３０。

【0271】

実施例３８：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0272】

【化53】

【0273】

表題化合物を、実施例３７の調製に関する基本手順に従い、５７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．７１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２， ４５６；Ｆｏｕｎｄ，４５６。

【0274】

実施例３９：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0275】

【化54】

【0276】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６１％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２， ４５８；Ｆｏｕｎｄ， ４５８。

【0277】

実施例４０：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0278】

【化55】

【0279】

表題化合物を、実施例３７の調製に関する基本手順に従い、２３％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0280】

実施例４１：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−メトキシ−エチル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0281】

【化56】

【0282】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、８０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【0283】

実施例４２：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0284】

【化57】

【0285】

表題化合物を、実施例３７の調製に関する基本手順に従い、５０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【0286】

実施例４３：４−（６−｛［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（２−メトキシエチル）−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ（４−ヒドロピラジン−２−イル））−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0287】

【化58】

【0288】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４４％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【0289】

実施例４４：４−（６−｛［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ（４−ヒドロピラジン−２−イル））−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0290】

【化59】

【0291】

表題化合物を、実施例３７の調製に関する基本手順に従い、３２％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２， ４４８；Ｆｏｕｎｄ， ４４８。

【0292】

実施例４５：４−［６−（４−アミノピペリジル）−４−（３−メトキシプロピル）−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ（４−ヒドロピラジン−２−イル）］−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0293】

【化60】

【0294】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．６３−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_２， ４７６；Ｆｏｕｎｄ，４７６。

【0295】

実施例４６：４−［６−（４−アミノピペリジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ（４−ヒドロピラジン−２−イル）］−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0296】

【化61】

【0297】

表題化合物を、実施例３７の調製に関する基本手順に従い、２８％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５７−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２， ４６２；Ｆｏｕｎｄ，４６２。

【0298】

実施例４７：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0299】

【化62】

【0300】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５１％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【0301】

実施例４８：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル

【0302】

【化63】

【0303】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４３％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ， ４１８；Ｆｏｕｎｄ，４１８。

【0304】

実施例４９：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0305】

【化64】

【0306】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ， ４０１；Ｆｏｕｎｄ，４０１。

【0307】

実施例５０：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0308】

【化65】

【0309】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５８％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．６２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0310】

実施例５１：５−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル

【0311】

【化66】

【0312】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、２５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２， ４１７；Ｆｏｕｎｄ，４１７。

【0313】

実施例５２：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0314】

【化67】

【0315】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【0316】

実施例５３：５−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル

【0317】

【化68】

【0318】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．６４−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ， ４２７；Ｆｏｕｎｄ，４２７。

【0319】

実施例５４：５−｛３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル

【0320】

【化69】

【0321】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５５％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２， ４１７；Ｆｏｕｎｄ，４１７。

【0322】

実施例５５：２−フルオロ−４−｛３−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ベンゾニトリル

【0323】

【化70】

【0324】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、５２％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_２， ４３４；Ｆｏｕｎｄ，４３４。

【0325】

実施例５６：５−｛３−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル

【0326】

【化71】

【0327】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、７０％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ， ４１５；Ｆｏｕｎｄ，４１５。

【0328】

実施例５７：４−｛３−（４−エチル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0329】

【化72】

【0330】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、６６％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ， ４３２；Ｆｏｕｎｄ，４３２。

【0331】

実施例５８：５−｛３−（４−シクロプロピル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル

【0332】

【化73】

【0333】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ， ４２７；Ｆｏｕｎｄ，４２７。

【0334】

実施例５９：４−｛３−（４−シクロプロピル−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0335】

【化74】

【0336】

表題化合物を、実施例１６の調製に関する基本手順に従い、４７％の全収率でＨＣｌ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ， ４４４；Ｆｏｕｎｄ，４４４。

【0337】

実施例６０：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0338】

【化75】

【0339】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、４３％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．６８−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８０−４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ、４５８；Ｆｏｕｎｄ、４５８。

【0340】

実施例６１：４−｛３−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0341】

【化76】

【0342】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、６０％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．３４−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２、４７４；Ｆｏｕｎｄ、４７４。

【0343】

実施例６２：４−｛３−（４−エトキシ−フェニル）−４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0344】

【化77】

【0345】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、６０％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２−３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_２、４４８；Ｆｏｕｎｄ、４４８。

【0346】

実施例６３：２−フルオロ−４−［４−メチル−５−オキソ−６−［（（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0347】

【化78】

【0348】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、６０％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８５−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４−７．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２、４８８；Ｆｏｕｎｄ、４８８。

【0349】

実施例６４：２−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0350】

【化79】

【0351】

表題化合物を、実施例３７の調製のための基本手順に従って、２０％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７６−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１−４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４８−７．４９ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_２、４７６；Ｆｏｕｎｄ、４７６。

【0352】

実施例６５：２−フルオロ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−３−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−ベンゾニトリル

【0353】

【化80】

【0354】

表題化合物を、実施例３７の調製のための基本手順に従って、３７．５％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７０−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２、４６２；Ｆｏｕｎｄ、４６２。

【0355】

実施例６６：４−［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル

【0356】

【化81】

【0357】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、４５％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８２−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８−３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ、４１９；Ｆｏｕｎｄ、４１９。

【0358】

調製物６７Ａ：６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0359】

【化82】

【0360】

アセトン（１００ｍＬ）中の６−クロロピリジン−２−オール（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３７．４ｇ、２７１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（３８．５ｇ、２７１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物をＨ_２ＯとＤＣＭとの間で分割した。有機質層を、乾燥し、濃縮した。固形物を、３０分間室温でジエチルエーテル中でスラリー状にし、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、６．５ｇ（５９％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５１−６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４９ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_６Ｈ_６ＣｌＮＯ、１４４；Ｆｏｕｎｄ、１４４。

【0361】

調製物６７Ｂ：６−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0362】

【化83】

【0363】

トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／７．５ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５５３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１１５７ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ・Ｈ_２Ｏ（２１８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、１２０℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物をＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：５、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、０．５５ ｇ（７０％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ），６．９７−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_２、２１６；Ｆｏｕｎｄ、２１６。

【0364】

調製物６７Ｃ：３，５−ジブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0365】

【化84】

【0366】

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下で臭素（０．７８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。水を加え、反応物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、０．６０ｇ（６７％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）。

【0367】

調製物６７Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモ−６−（４ーメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩

【0368】

【化85】

【0369】

３，５−ジブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（０．３３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、０．６５ ｇ（８２％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４３ （ｓ， ９Ｈ），１．５７−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．６８ （ｍ， ２Ｈ），３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２−３．７３ （ｍ， ３Ｈ），３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）。

【0370】

調製物６７Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩

【0371】

【化86】

【0372】

ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．６５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（４３６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４２０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で洗い流し、２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過した。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（１：１、ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、０．２０ｇ（２８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_４Ｏ_４、５３３；Ｆｏｕｎｄ、５３３。

【0373】

実施例６７：４−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0374】

【化87】

【0375】

ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌの溶液を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、ＨＣＬ塩として８０ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．１４−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３−３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８８−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。

【0376】

実施例６８：５−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピコリノニトリル

【0377】

【化88】

【0378】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１３％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．１０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８−２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２、４１６；Ｆｏｕｎｄ、４１６。

【0379】

実施例６９：（Ｓ）−５−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピコリノニトリル

【0380】

【化89】

【0381】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２２％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．８９−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、４１６；Ｆｏｕｎｄ、４１６。

【0382】

実施例７０：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル

【0383】

【化90】

【0384】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、４４％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．８８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。

【0385】

実施例７１：（Ｓ）−５−（２−（４−エチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピコリノニトリル

【0386】

【化91】

【0387】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１５％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ、４１４；Ｆｏｕｎｄ、４１４。

【0388】

実施例７２：（Ｓ）−４−（２−（４−エチルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0389】

【化92】

【0390】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２７％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ１．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４−３．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ、４３１；Ｆｏｕｎｄ、４３１。

【0391】

実施例７３：（Ｓ）−５−（２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピコリノニトリル

【0392】

【化93】

【0393】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１３％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ０．７０−０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２−１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７−３．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．６９−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ、４２６；Ｆｏｕｎｄ、４２６。

【0394】

実施例７４：（Ｓ）−４−（２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル

【0395】

【化94】

【0396】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２９％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ０．７０−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１−１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．４９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５４−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ、４４３；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0397】

実施例７５：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0398】

【化95】

【0399】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１６％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．３３−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ、３９９；Ｆｏｕｎｄ、３９９。

【0400】

実施例７６：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0401】

【化96】

【0402】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１１％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．２５−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ、４１７；Ｆｏｕｎｄ、４１７。

【0403】

実施例７７：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0404】

【化97】

【0405】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１３％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．１９−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４１５；Ｆｏｕｎｄ、４１５。

【0406】

実施例７８：４−｛２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−６−オキソ−３−ヒドロピリジル｝ベンゼンカルボニトリル

【0407】

【化98】

【0408】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１４％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１４−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【0409】

実施例７９：２−フルオロ−４−｛２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−６−オキソ（３−ヒドロピリジル）｝ベンゼンカルボニトリル

【0410】

【化99】

【0411】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、７８％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１２−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_２、４４７；Ｆｏｕｎｄ、４４７。

【0412】

実施例８０：４−｛１−メチル−５−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−２−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−３−ヒドロピリジル｝ベンゼンカルボニトリル

【0413】

【化100】

【0414】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１８％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１４−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２−３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ、４１３；Ｆｏｕｎｄ、４１３。

【0415】

実施例８１：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0416】

【化101】

【0417】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２１％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．１４−０．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７−０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２、４５５；Ｆｏｕｎｄ、４５５。

【0418】

実施例８２：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0419】

【化102】

【0420】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２１％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３−２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２、４２９；Ｆｏｕｎｄ、４２９。

【0421】

実施例８３：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0422】

【化103】

【0423】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１０％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．０８−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０−７．７５ （ｍ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_２、４３３；Ｆｏｕｎｄ、４３３。

【0424】

実施例８４：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0425】

【化104】

【0426】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、９％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．１６−２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１−３．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２、４５１；Ｆｏｕｎｄ、４５１。

【0427】

実施例８５：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0428】

【化105】

【0429】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２１％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．１４−０．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７−０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６−１．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３−２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２、４７３；Ｆｏｕｎｄ、４７３。

【0430】

実施例８６：２−フルオロ−４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−オキソピリジン−３−イル］ベンゾニトリル

【0431】

【化106】

【0432】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、７％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ２．２３−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ），３．５２−３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２、４６５；Ｆｏｕｎｄ、４６５。

【0433】

実施例８７：４−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−６−オキソピリジン−３−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

【0434】

【化107】

【0435】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、２５％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８−３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_２、４７３；Ｆｏｕｎｄ、４７３。

【0436】

実施例８８：２−［３−（４−アミノピペリジル）−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピラジニル］アセトアミド

【0437】

【化108】

【0438】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、１３％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７４−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６−４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．４８ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_３、４７６；Ｆｏｕｎｄ、４７７。

【0439】

実施例８９：３−［３−（４−アミノピペリジル）−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピラジニル］プロパンアミド

【0440】

【化109】

【0441】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、１６％の全収率でＨＣＬ塩として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．７２−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６−４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_３、４９０；Ｆｏｕｎｄ、４９１。

【0442】

実施例９０：４−［３−（４−アミノピペリジル）−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピラジニル］ブタンアミド

【0443】

【化110】

【0444】

表題化合物を、実施例１６の調製のための基本手順に従って、１１％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．５２−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６−３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５−３．８８ （ｍ，２ Ｈ）， ４．７６−４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_３、５０４；Ｆｏｕｎｄ、５０５。

【0445】

実施例９１：４−｛５−（４−アミノピペリジル）−２−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］−１−メチル−６−オキソ（３−ヒドロピリジル）｝−２−フルオロベンゼンカルボニトリル

【0446】

【化111】

【0447】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１４％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．４７−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９−３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５−３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ、４４６；Ｆｏｕｎｄ、４４７。

【0448】

実施例９２：４−｛２−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］−１−メチル−５−［４−（メチルアミノ）ピペリジル］−６−オキソ−３−ヒドロピリジル｝ベンゼンカルボニトリル

【0449】

【化112】

【0450】

表題化合物を、実施例６７の調製のための基本手順に従って、１６％の全収率で遊離塩基として調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．１８−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５１−３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ、４４２；Ｆｏｕｎｄ、４４３。

【0451】

【表3-1】

【0452】

【表3-2】

【0453】

ＩＩ．生物学的評価
実施例１ａ：インビトロでの酵素阻害アッセイ−ＬＳＤ−１
このアッセイは、ＬＳＤ１デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。大腸菌で発現した全長ヒトＬＳＤ１（受入番号（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ）Ｏ６０３４１）を、Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ （Ｃａｔ＃３１３３４）から購入した。

【0454】

ＬＳＤ１活性の酵素アッセイは、時間分解−蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出に基づく。ＬＳＤ１に対する化合物の阻害特性を、以下の反応条件下で３８４ウェルのプレートフォーマットで判定した：０．１−０．５ｎＭのＬＳＤ１、５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチン標識ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ ＃ ６４３５５）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳのアッセイバッファー中の２μＭのＦＡＤ、ｐＨ７．３、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＢｒｉｊ３５、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。ＬＡＮＣＥ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の１．８ｍＭのトラニルシプロミン塩酸塩（２−ＰＣＰＡ）などのＬＳＤ１阻害剤の存在下で、検出試薬であるＰｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニン（プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ））およびユーロビウム−抗非修飾ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、１２．５ｎＭおよび０．２５ｎＭの終末濃度まで加えた後に、反応生成物を、ＴＲ−ＦＲＥＴによって定量的に判定した。

【0455】

アッセイ反応を、以下の手順に従って実行した：１５０ｎＭのＨ３Ｋ４ｍｅ１−ビオチン標識ペプチドと、３％のＤＭＳＯ中の２μＬの１１点（ｐｏｉｎｔ）連続希釈した試験化合物との２μＬの混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、０．３ｎＭのＬＳＤ１および６μＭのＦＡＤ、２μＬを加えて、反応を開始した。反応混合物を、その後、１時間室温でインキュベートし、２５ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋのストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび０．５ｎＭのユーロビウム−抗非修飾Ｈ３Ｋ４抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出バッファー中に１．８ｍｍの２−ＰＣＰＡ、６μｌを加えることによって終了させた。０．５ ＬＳＤ１酵素がプレートにおいて使用される場合、酵素反応を１５分以内に終了する。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ_５０）の決定に適合させた。

【0456】

ＬＳＤ１活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を、定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を決定した。表３は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のＩＣ_５０値を提供する。

【0457】

【表4-1】

【0458】

【表4-2】

【0459】

【表4-3】

【0460】

【表4-4】

【0461】

【表4-5】

【0462】

【表4-6】

【0463】

【表4-7】

【0464】

【表4-8】

【0465】

【表4-9】

【0466】

【表4-10】

【0467】

実施例２：インビトロでの酵素阻害アッセイ−ＭＡＯ選択性
ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを得た。ＭＡＯは、一級、二級、および三級のアミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性及び／又は対象の阻害剤によるそれらの阻害率をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）−スクリーニングアッセイを実行した。蛍光性を持たない化合物である、３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミンジヒドロブロミド、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を、基質として選択した。キヌラミンは、両方のＭＡＯ活性のための非特異的な基質である。ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けながら、キヌラミンは、結果として生じる蛍光生成物である、４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）に変換される。

【0468】

モノアミンオキシダーゼ活性を、キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの変換を測定することによって推測した。アッセイを、１００μｌの最終容積で透明な底を有する９６ウェルの黒色プレートにおいて行った。アッセイバッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５であった。各実験で、同じ実験を３回繰り返して実行した。

【0469】

簡潔には、固定量のＭＡＯ（ＭＡＯ−Ａのに対して０．２５μｇおよびＡＯ−Ｂに対して０．５μｇ）を、本明細書に開示されるような化合物の様々な濃度（例えば、阻害剤の強度によって０〜５０μΜ）の欠如及び／又は存在下で、反応バッファー中で１５分間氷上でインキュベートした。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、阻害のための対照として使用した。

【0470】

試験化合物と相互作用する酵素を残した後に、６０〜９０μΜのキヌラミンを、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａのアッセイに対してそれぞれ、各反応物に加え、反応物を、暗所において３７℃で１時間置いた。基質の酸化的脱アミノ化を、２ＮのＮａＯＨ、５０μｌを加えることによって止めた。キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００，Ｔｅｃａｎ）を使用して、蛍光（３２０ｎｍの励起および３６０ｎｍの発光）によってモニタリングした。試験化合物の存在及び／又は欠如下で生成された蛍光のレベルを測定するために、任意の単位を使用した。

【0471】

試験化合物の欠如下でキヌラミン脱アミノ化から形成され、背景蛍光のために訂正された（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）４−ヒドロキシキノリンの量を測定することによって、酸化的脱アミノ化活性の最大値を得た。各阻害剤のＫｉ（ＩＣ_５０）を、Ｖｍａｘ／２で決定した。

【0472】

実施例３：ＬＳＤ１ ＣＤ１１ｂの細胞アッセイ
細胞中のＬＳＤ１阻害剤の有効性を分析するために、ＣＤ１１ｂフローサイトメトリーアッセイを実行した。ＬＳＤ１阻害は、フローサイトメトリーによって測定され得るＴＨＰ−１（ＡＭＬ）細胞のＣＤ１１ｂ発現を引き起こす。ＴＨＰ−１細胞を、１ウェル当たり５００μＬの最終容積を有する２４ウェルのプレートにＲＰＭＩ １６４０培地を含有している１０％のウシ胎児血清中で１００，０００細胞／ウェルで播種した。ＬＳＤ１試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈した。希釈液を、適宜０．２％のＤＭＳＯの終末濃度まで各ウェルに加えた。細胞を、４日間５％のＣＯ_２中で摂氏３７度でインキュベートした。２５０μＬの各ウェルを、９６ウェルの丸底板プレートに移した。プレートを、５分間Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｌｅｇｒａ ６ＫＲの遠心分離機において摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。ウェルの底に細胞を残して、培地を除去した。細胞を、１００μＬの冷たいＨＢＳＳ（ハンクス液）＋２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）の溶液中で洗浄し、５分間摂氏４度での１２００ｒｐｍで遠心分離にかけた。洗浄液を除去した。細胞を、１：１５に希釈したＡＰＣ共役のマウス抗ＣＤ１１ｂ抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｃａｔ＃ ５５５７５１）を含有している１００μＬのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡにおいて再懸濁し、２５分間氷上でインキュベートした。細胞を、遠心分離機にかけ、１００μｌのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡにおいて２回洗浄した。最終的な遠心の後、細胞を、１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）を含有している１００μＬのＨＢＳＳ＋２％のＢＳＡにおいて再懸濁した。その後、細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｉａのマシンにおいてフローサイトメトリーにより分析した。細胞を、ＣＤ１１ｂ発現のために分析した。分析される各化合物に対するＩＣ_５０曲線を判定するために、各阻害剤濃度に対するＣＤ１１ｂを発現する細胞のパーセントを使用した。

【0473】

表４は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物の細胞ＩＣ_５０値を提供している。

【0474】

【表5-1】

【0475】

【表5-2】

【0476】

【表5-3】

【0477】

【表5-4】

【0478】

【表5-5】

【0479】

【表5-6】

【0480】

【表5-7】

【0481】

【表5-8】

【0482】

【表5-9】

【0483】

【表5-10】

【0484】

実施例４：ｋａｓｕｍｉ−１ ＡＭＬ細胞株増殖アッセイ（Ｃｅｌｌ−ＭＴＳアッセイ）
樹立されたＡＭＬ癌細胞株ｋａｓｕｍｉ−１の増殖を達成するＬＳＤ−１小分子阻害剤の能力を評価する比色測定細胞のアッセイ。

【0485】

＜アッセイのバックグラウンド＞
ＬＳＤ−１タンパク質は、ＳＣＬＣおよびＡＭＬを含む様々な癌タイプの生態において重要な役割を果たすと示されてきた。潜在的な抗癌治療としてＬＳＤ−１の小分子阻害を実証するために、ＡＭＬの樹立された癌細胞株における増殖の阻害の程度を測定するアッセイを実施した。

【0486】

＜アッセイの原理＞
このＣｅｌｌ−ＭＴＳアッセイは、試験化合物の存在および欠如下で新しく生成されたＮＡＤＨの量を定量化する、７日間のプレートベースの比色測定アッセイである。これらのＮＡＤＨレベルは、癌細胞増殖の定量化に代わるものとして使用される。

【0487】

＜簡潔なアッセイ方法＞
確証されたｐ５３突然変異性を有する樹立された癌細胞株ｋａｓｕｍｉ−１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、ＡＴＣＣが公開したプロトコルに従って慣例的に継代した。慣例的なアッセイのために、これらの細胞を、９６ウェル当たり２０，０００細胞の密度で播種した。平板培養（Ｐｌａｔｉｎｇ）の２４時間後に、細胞は、１００μＭから２．０ｎＭの終末濃度範囲で１１点希釈の試験化合物を受けた。細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２で、１６８時間化合物の存在下でインキュベートする。この化合物のインキュベーション期間の終わりに、８０μｌの培地を除去し、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙの溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。ＯＤ４９０が＞０．６になるまで、細胞をインキュベートする。ＩＣ_５０値は、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージを使用して計算され、背景差分ＯＤ４９０値およびバックグラウンドを含んでいる、ＤＭＳＯ対照に対する正規化を含む。

【0488】

表５は、本明細書に開示される様々な置換された複素環化合物のｋａｓｕｍｉ−１細胞ＩＣ_５０値を提供している。

【0489】

【表6-1】

【0490】

【表6-2】

【0491】

【表6-3】

【0492】

実施例５ａ：インビボでの異種移植研究−ＭＣＦ−７異種移植
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有している徐放性ペレットを、ｎｕ／ｎｕマウスへと皮下に植え込む。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ_２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩにおいて成長させる。細胞を、１×１０^７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。ＭＣＦ−７細胞を、ペレットの植込みの２−３日後に右脇腹上に皮下注射し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さ×幅^２／２）を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜２００ｍｍ^３の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、４週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。

【0493】

実施例５ｂ：インビボでの異種移植研究−ＬＮＣａＰ異種移植
ＬＳＤｌの安定したノックダウンを有するＬＮＣａＰ細胞（ｓｈＬＳＤｌ細胞）または対照細胞（ｓｈＮＴＣ細胞など）を、皮下注射によってヌードマウスの背側脇腹に植え付ける（１００μｌの５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の３×１０^６細胞など）。マウスの体重および腫瘍サイズを、週１回測定し、腫瘍容積を、式（７ｉ／６）（ＬｘＷ）を使用して推測する（式中、Ｌ＝腫瘍の長さおよびＷ＝腫瘍の幅）。２つの群間の平均の腫瘍容積の統計的有意差を判定するために、２回のサンプルｔ検定を実行する。

【0494】

非修飾ＬＮＣａＰ細胞を、ヌードマウスの背側脇腹への皮下注射によって植え付ける（１００μｌの５０％のＲＰＭＩ １６４０／ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の３×１０^６細胞など）。３週後に、マウスに、１日１回、水（対照）、パルギリン（０．５３ｍｇまたは１．５９ｍｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１ｍＭまたは３ｍＭの終末濃度）、あるいはＸＢ１５４（４μｇまたは２０μｇ；７０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜまたは５μΜの終末濃度）を腹腔内に注入するか、あるいはマウスを試験化合物（毎週５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）で処置する。処置を、３週間継続し、その間、マウスの体重および腫瘍容積を、上記のように測定する。

【0495】

ｓｈＬＳＤｌ ＬＮＣａＰ細胞または対照細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。３週間後に、マウスを、３週間１日１回腹腔内に、２．６μｇのマイトマイシンＣ（４０％のバイオアベイラビリティを仮定して、１μΜの予測された終末濃度）、オラパリブ（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ）、あるいはビヒクルで処置する。他の例において、非修飾ＬＮＣａＰ細胞を、上記のようにヌードマウスに注入する。

【0496】

３週間後に、マウスを、上記のような試験化合物、またはビヒクルに加えて、ＭＭＣまたはオラパリブで処置する。処置を、３週間継続し、その間、マウスの体重および腫瘍容積を、上記のように測定する。

【0497】

ｓｈＬＳＤｌ細胞を注入したマウス中の対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0498】

同様に、ＬＮＣａＰ細胞を注入し、本明細書に開示される化合物で処置したマウス中の対照と比較した腫瘍容積の減少は、ＬＳＤｌ阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。最終的に、ＬＮＣａＰ細胞を注入し、本明細書に開示される化合物単独での処置と比較して本明細書に開示される化合物＋オラパリブで処置したマウス中の腫瘍容積の減少は、ＰＡＲＰの阻害＋ＬＳＤｌの阻害がインビボで腫瘍増殖を減少させることを示している。

【0499】

採取された異種移植片組織を、ＬＳＤｌ阻害の証拠のために検査する。これは、ウェスタンブロットで評価され、ｓｈＲＮＡ細胞の場合に２ＭＫ４および２ＭＫ９のヒストンマークの全体的なレベル、ＦＡ／ＢＲＣＡ遺伝子の発現、ＦＡＮＣＤ２ユビキチン化、およびＬＳＤｌタンパク質レベルを検査する。これらのパラメータの１つ以上の減少は、ＬＳＤ１の有効な阻害を示している。さらに、ＤＮＡ損傷修復に対する効果を、Ｈ２ＡＸ焦点（ｆｏｃｉ）に対して染色を用いて評価する。

【0500】

ＩＩＩ．医薬剤形の調製
実施例１：経口錠剤
４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の総重量を、２５０−５００ｍｇに維持する。