特許 6852199 ７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6852199

(24)【登録日】2021年3月12日

(45)【発行日】2021年3月31日

(54)【発明の名称】７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20210322BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210322BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210322BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210322BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P29/00

   A61P37/02

【請求項の数】15

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2019-571243(P2019-571243)

(86)(22)【出願日】2018年6月22日

(65)【公表番号】特表2020-527541(P2020-527541A)

(43)【公表日】2020年9月10日

(86)【国際出願番号】CN2018092419

(87)【国際公開番号】WO2018233684

(87)【国際公開日】20181227

【審査請求日】2019年12月23日

(31)【優先権主張番号】201710493411.2

(32)【優先日】2017年6月23日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】511076044

【氏名又は名称】中国科学院上海薬物研究所

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100121728

【弁理士】

【氏名又は名称】井関 勝守

(74)【代理人】

【識別番号】100165803

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 修平

(74)【代理人】

【識別番号】100170900

【弁理士】

【氏名又は名称】大西 渉

(72)【発明者】

【氏名】楊 春皓

(72)【発明者】

【氏名】蒙 凌華

(72)【発明者】

【氏名】向 ▲はお▼月

(72)【発明者】

【氏名】李 京

(72)【発明者】

【氏名】張 希

(72)【発明者】

【氏名】王 祥

(72)【発明者】

【氏名】譚 村

(72)【発明者】

【氏名】賀 茜

(72)【発明者】

【氏名】丁 健

(72)【発明者】

【氏名】陳 奕

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０２８５７４０３（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０３０５３９２６（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 DUGAR,Sundeep，Bioorg.Med.Chem.Lett.，２０１５年，25，3142-3146

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基もしくはＣ_３−８シクロアルキル基であり、
Ｒ_２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_５Ｒ_６、−ＣＯＣ_１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）（Ｃ_１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ_１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ_１−４アルキル基−ＣＯＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ_１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、又は−ＣＦ_３である。）で置換されたＣ_１−４アルキル基であり、
前記Ｒ_２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
前記Ｒ_５及び前記Ｒ_６は、各々独立に水素又はＣ_１−６アルキル基であり、
前記Ｒ_３は、次式：

【化2】

（式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ_１−６アルキル基である。）
で表され、
前記Ｒ_４は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ_１１、又は−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、Ｒ_１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基である。］

【請求項2】

前記Ｒ_１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基もしくはＣ_３−６シクロアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

前記Ｒ_１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メチル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である、
ことを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記Ｒ_２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_５Ｒ_６、−ＣＯＣ_１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、
ＸはＣＨ_２であり、
前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、
前記Ｒ_５及び前記Ｒ_６は、各々独立に水素又はＣ_１−４アルキル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記Ｒ_２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

前記Ｒ_２は、次式：

【化3】

［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、アミノ基、又は−ＯＣＨ_３である。）で置換されたＣ_１−４アルキル基である。］
で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記Ｒ_２は、次式：

【化4】

で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記Ｒ_３は、次式：

【化5】

（式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、各々独立に水素又はＣ_１−４アルキル基である。）
で表される、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

前記Ｒ_３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である、
ことを特徴とする、請求項８に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

前記Ｒ_４は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ_１１又は−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、
前記Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、
前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３（ここで、Ｒ_１３は、Ｃ_１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

前記Ｒ_１１及び前記Ｒ_１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ_２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である、
ことを特徴とする請求項１０に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

以下の一般式のいずれかで表される構造を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化6】

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。

【請求項14】

前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する、
ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における使用。

【請求項15】

ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、
ことを特徴とする医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、７−置換ピロロトリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその調製方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路は、受容体チロシンキナーゼ及びＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する主要な経路の１つであり、様々な細胞機能において重要な役割を果たしている。最近の研究では、様々なヒト腫瘍において、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路における複数の重要なノードタンパク質が、コード遺伝子に存在する変異又は増幅により過剰に活性化されることが明らかになった（Vivancodら，Nat Rev Cancer 2（2002），第489-501頁）。そのうち、細胞外シグナルと細胞応答効果を繋ぐブリッジ分子であるＰＩ３Ｋは、細胞の成長、代謝及び生存を調節する重要な因子であり、その過剰な活性化が様々なヒト腫瘍の発生と密接に関連している（Sabbahら，Curr Med Chem 18（2011），第5528-5544頁）。

【0003】

ＰＩ３Ｋは、細胞内のホスファチジルイノシトールキナーゼに属し、ホスファチジルイノシトールキナーゼ活性及びセリン／スレオニンキナーゼ活性を有する。ＰＩ３Ｋスーパーファミリーは、遺伝子シリーズの相同性、基質特異性及び機能によって、主に３つのタイプ、すなわち、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩに分類される（Engelmanら，NatRev Genet 7（2006），第606-619頁）。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、今まで最も広く研究されているタイプであり、さらに、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγの４つのサブクラスに分類され得る。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、１１０ｋＤａの触媒サブユニットと８５ｋＤａの調節サブユニットからなるヘテロ二量体酵素である。これらの４つのサブクラスは、調節サブユニット及び活性化メカニズムの相違により、クラスＩＡ、クラスＩＢの２つのタイプに分類され得る。そのうち、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδは、クラスＩＡに属し、受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase、ＲＴＫｓ）によって活性化される一方、ＰＩ３Ｋγは、クラスＩＢに属し、Ｇ−タンパク質共役受容体によって活性化される。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate、ＰＩＰ２）の３位をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate、ＰＩＰ３）を生成することができる。ＰＩＰ３は、重要なセカンドメッセンジャーとして、細胞内の様々な標的タンパク質（例えば、ＡＫＴ及びＰＤＫ１）に結合してその標的タンパク質を活性化させ、シグナルカスケード複合体を形成し、最終的に細胞の増殖、分化、生存及び遊走などを調節することができる。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋ、クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ、及びクラスＩ ＰＩ３Ｋのキナーゼ領域は、高い相同性を有するとともに類似したリン酸化機能を持っているが、それらの具体的な生理機能は、よく分かっていない。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋは、調節サブユニットに欠ける単量体構造を持ち、ＰＩ３ＫＣ２α、ＰＩ３ＫＣ２β、ＰＩ３ＫＣ２γの３つのサブクラスに分類され、主に、細胞内物質の輸送、細胞の生存、及び膜受容体タンパク質の内在化プロセスに関与している。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、サブクラスがＶｐｓ３４（vacuole protein sorting defective 34）の１つだけあり、エンドサイトーシス及びゴルジ小胞の輸送機能におけるその役割が広く知られている（Backer，BiochemJ 410（2008），第1-17頁）。最近の研究によると、Ｖｐｓ３４は細胞自食のプロセスで重要な役割を果たすことが明らかである（Maら，Cell Res 24（2014），第912-924頁）。

【0004】

現在、臨床研究段階におけるＰＩ３Ｋ阻害剤は何十個もあり、大まかに、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、クラスＩ ＰＩ３Ｋ選択的阻害剤、及びサブクラス選択的クラスＩ ＰＩ３Ｋ阻害剤の３つのタイプに分類され得る。従来の臨床データの分析から見ると、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤は最初に臨床研究に参加したが、用量の制限性及び毒性のために進展が遅れている。サブクラス選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３Ｋδ阻害剤は、進展が最も早い。そのうち、初めて市販されたＰＩ３Ｋ阻害剤であるＩｄｅｌａｌｉｓｉｂはＰＩ３Ｋδ阻害剤であり、もう１つのγ／δ選択的阻害剤であるＤｕｖｅｌｉｓｉｂはすでに第ＩＩＩ相臨床試験である（Winklerら，Chem Biol 20（2013），第1362-1372頁）。クラスＩＡの触媒サブユニットにおいて、ＰＩ３Ｋδの触媒サブユニットｐ１１０δは、全身の各組織で広く発現しているＰ１１０α及びＰ１１０βと異なり、主に、Ｂ細胞、Ｔ細胞などの免疫系で選択的な高発現を示し、血液悪性腫瘍や炎症、免疫疾患などの疾患と密接に関連している（Frumanら，N Engl J Med 370（2014），第1061-1062頁）。Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは、再発性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、再発性濾胞Ｂ細胞の非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）、及び再発性小リンパ球性リンパ腫の３つの血液瘤を治療する市販薬として米国ＦＤＡによって承認された。これは、血液悪性腫瘍の治療におけるＰＩ３Ｋδ阻害剤の重要性を示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

現在、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の骨格は、例えば、ＵＳ２０１４０１２１２２４Ａ１に示すように、主にＩｄｅｌａｌｉｓｉｂ母核の類似体に集中している。対照的に、トリアジンを母核とする化合物は、既存のデータから見ると、毒性がＩｄｅｌａｌｉｓｉｂの毒性よりも著しく低下したことを示している。よく研究された別の構造はチエノピリミジン母核であり、その代表的な化合物がＰＩ３Ｋ汎阻害剤ＧＤＣ−０９４１である（Folkesら，J Med Chem 51（2008），第5522-5532頁）。このような化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的であると報告されている（Murrayら，J Med Chem 55（2012），第7686-7695頁）が、その母核とピロロトリアジンとは性質が大きく異なる。一方、例えば、ＣＮ１０２６７５３２３Ａのように、ピロロトリアジンを母核とするＰＩ３Ｋ阻害剤の報告が今までほんの数例であり、ＰＩ３Ｋδ阻害活性に関する報告が見られない。

【課題を解決するための手段】

【0006】

かかる点に鑑みて、本発明の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基もしくはＣ_３−８シクロアルキル基であり、
Ｒ_２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_５Ｒ_６、−ＣＯＣ_１−６アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル基）（Ｃ_１−６アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜１２個の炭素原子を有する飽和スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜６個の炭素原子を有する飽和複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換された−ＣＨ_２−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜１２個の炭素原子を有する飽和架橋環基）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）Ｃ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）−ＣＯＮＨ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル基、−ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、モルホリノ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、−Ｃ_１−４アルキル基−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ_１−４アルキル基−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換されたＣ_１−４アルキル基−ＣＯＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＣＯＯ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨ_２、非置換もしくは少なくとも１つのメチル基で置換された−ＮＨＣＯ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ａ（ここで、置換基Ａが、ヒドロキシル基又はメチル基である。）で置換された−ＣＯ−Ｃ_１−４アルキル基、又は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基Ｂ（ここで、置換基Ｂが、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＯＨ、又は−ＣＦ_３である。）で置換されたＣ_１−４アルキル基である。］

【0007】

前記Ｒ_２では、前記ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれた少なくとも１つであり、
前記Ｒ_５及び前記Ｒ_６は、各々独立に水素又はＣ_１−６アルキル基であり、
前記Ｒ_３は、次式：

【化2】

［式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、各々独立に水素、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン又はヒドロキシル基である。）で置換されたＣ_１−６アルキル基である。］
で表され、
前記Ｒ_４は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ_１１、又は−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基が、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３から選ばれた少なくとも１つである。）で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｒ_１３は、非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲンである。）で置換されたＣ_１−６アルキル基である。

【0008】

一実施形態では、前記Ｒ_１は、ハロゲン、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基もしくはＣ_３−６シクロアルキル基である。

【0009】

一実施形態では、前記Ｒ_１は、−Ｃｌ、−Ｆ、メタン基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。

【0010】

一実施形態では、前記Ｒ_２は、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_５Ｒ_６、−ＣＯＣ_１−４アルキル基、−ＣＮ、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル基、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル基）（Ｃ_１−４アルキル基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び４〜８個の炭素原子を有する飽和二環式スピロ環基）、非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）−（１〜２個のヘテロ原子を有する飽和４〜６員複素環基）、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換された−Ｘ−（１〜２個のヘテロ原子及び３〜８個の炭素原子を有する飽和二環式架橋環基）であり、ここで、ＸはＣＨ_２であり、前記複素環基、前記スピロ環基及び前記架橋環基は、Ｎ原子によってＸと結合し、前記Ｒ_５及び前記Ｒ_６は、各々独立に水素又はＣ_１−４アルキル基である。

【0011】

一実施形態では、前記Ｒ_５及び前記Ｒ_６は、各々独立に水素、メチル基又はエチル基である。

【0012】

一実施形態では、前記Ｒ_２における前記置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯＮＨ_２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、又はモルホリノ基である。

【0013】

一実施形態では、前記Ｒ_２は、次式：

【化3】

［式中、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、又は非置換もしくは少なくとも１つの置換基（ここで、置換基がハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＦ_３、アミノ基、又は−ＯＣＨ_３である。）で置換されたＣ_１−４アルキル基である。］
で表される。

【0014】

一実施形態では、前記Ｒ_２は、次式：

【化4】

で表される。

【0015】

一実施形態では、前記Ｒ_３は、次式：

【化5】

（式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、各々独立に水素又はＣ_１−４アルキル基である。）
で表される。

【0016】

一実施形態では、前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、各々独立にＨ又はメチル基である。

【0017】

一実施形態では、前記Ｒ_３は、モルホリノ基又は（Ｓ）−３−メチルモルホリノ基である。

【0018】

一実施形態では、前記Ｒ_４は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ_１１又は−ＮＨＣＯ_２Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_１−４アルキル基、各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたＣ_３−６シクロアルキル基、又は各々独立に非置換もしくは少なくとも１つの置換基で置換されたフェニル基であり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３（ここで、Ｒ_１３は、Ｃ_１−４アルキル基である。）から選ばれた少なくとも１つである。

【0019】

一実施形態では、前記Ｒ_１１及び前記Ｒ_１２は、各々独立にメチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、フェニル基、−Ｐｈ−ＣＯ_２Ｅｔ−ｐ、又は４−フルオロフェニル基である。

【0020】

前記一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、以下の一般式のいずれかで表される構造を有する。

【0021】

【化6】

【0022】

前記薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩を含むがこれらに限定されない有機酸塩及び無機酸塩を含む。

【0023】

本発明の別の目的は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を、以下の経路により調製する調製方法を提供することにある。

【化7】

【0024】

さらに、各ステップに必要な試薬と条件は、以下の通りである。
ステップａ：化合物Ａａ１’と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを含有する無水アセトニトリル溶液に、クロロスルホニルイソシアネートを滴下して反応させ、化合物Ａａ２’を得るか、ステップｂ：化合物Ａａ１’’をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミドを加えて反応させ、化合物Ａａ２’’を得る。

【0025】

ステップｃ：化合物Ａａ２’と、Ｋ_２ＣＯ_３と、ＮＨ_４Ｃｌと、濃アンモニア水と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリドとを含有するメチルターシャリーブチルエーテル溶液に、５質量％の次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、反応させて化合物Ａａ３を得るか、ステップｄ：化合物Ａａ２’’を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、ＮａＨを加えて撹拌した後、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミンを加え、反応させて化合物Ａａ３を得る。

【0026】

ステップｅ：化合物Ａａ３を飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解して反応させ、化合物Ａａ４を得る。

【0027】

ステップｆ：化合物Ａａ４をアルデヒド、無水塩化銅、ジメチルスルホキシドと混合して反応させ、化合物Ａａ５を得る。

【0028】

ステップｇ：化合物Ａａ５とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はジメチルアミノピリジンとの混合物にオキシ塩化リンを加えて反応させ、化合物Ａａ６を得る。

【0029】

ステップｈ：化合物Ａａ６に無水テトラヒドロフラン及びモルホリンを加えて反応させ、化合物Ａａ７を得る。

【0030】

ステップｉ：化合物Ａａ７と次亜リン酸ナトリウム一水和物とを含有する酢酸／水／ピリジン懸濁液に、ラネーニッケルを加えて反応させ、化合物Ａａ８を得る。

【0031】

ステップｊ：化合物Ａａ８、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びアミンをメタノールに懸濁させ、酢酸を加え反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水テトラヒドロフラン溶液に臭化メチルマグネシウムを加えて反応させ、生成物を得るか、ステップｊ：化合物Ａａ８を含有する無水ジクロロメタン溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加えて反応させ、生成物を得る。

【0032】

一実施形態では、化合物Ｐ−２８は、以下の経路により調製される。

【化8】

【0033】

具体的には、以下のステップ１〜５を含む。

【0034】

ステップ１：化合物Ｐ−２８−１をジクロロメタンと水の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムを加え、上記反応系を冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液を徐々に滴下し、その後、ジメチルスルホキシドを加え、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８−２を得る。

【0035】

ステップ２：トルエンに化合物Ｐ−２８−２及びオキシ塩化リンを加え、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えて還流下で反応させ、塩化物の粗生成物を得て、得られた塩化物の粗生成物を無水テトラヒドロフランに溶解し、０ｏＣでモルホリンを加えた後、室温で、原料が完全に反応するまで撹拌して濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに進む。

【0036】

ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノールに加えて溶解し、その後、水及び水酸化ナトリウムを加え、還流下で、原料が完全になくなるまで反応させ、濃縮し、水を加え、ｐＨを調整して固体を析出させ、析出した固体を乾燥した後、次のステップに進む。

【0037】

ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物、ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、トリエチルアミン、及び２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加えて反応させ、化合物Ｐ−２８−５を得る。

【0038】

ステップ５：Ｐ−２８−５を無水テトラヒドロフランに溶解し、その後、ボラン／テトラヒドロフラン（ＢＨ_３／ＴＨＦ）を徐々に滴下し、滴下終了後、反応系を昇温して反応させ、続いて反応系を冷却して濃塩酸を徐々に滴下した後、反応系を昇温して反応させ、化合物Ｐ−２８を得る。

【0039】

本発明の別の目的は、ＰＩ３Ｋ活性阻害剤の調製における、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することにある。

【0040】

一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害作用を有する。

【0041】

一実施形態では、前記ＰＩ３Ｋ活性阻害剤は、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬品に使用される。

【0042】

好ましくは、前記ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患は、腫瘍、白血病及び自己免疫疾患を含む。

【0043】

また、本発明は、一般式Ｉで表される７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で含む、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。

【発明の効果】

【0044】

本発明の発明人は、合理的な設計により化合物の薬物動態要素を包括的に考察して、新規な７−置換ピロロ[２，１−ｆ][１，２，４]トリアジン系化合物を得た。このような化合物は、良好なＰＩ３Ｋ阻害活性を示し、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性を効果的に阻害でき、かつ、７位へのグループの導入により、バイオアベイラビリティなどの薬物動態特性が大幅に向上して改善された。また、本発明における化合物は、ＰＩ３Ｋδに対して予想外に高い選択性および強力な阻害活性を示すため、ＰＩ３Ｋチャネルに関連する疾患、特に、癌や腫瘍、白血病及び自己免疫疾患の治療に使用できる。さらなる最適化及びスクリーニングを経た後、新規な抗腫瘍薬へと発展することが期待されている。

【発明を実施するための形態】

【0045】

本明細書に記載される「アルキル」とは、直鎖アルキル又は分岐アルキルを指す。

【0046】

本明細書に記載される「置換」とは、１つ又は複数の水素原子を置換することを指す。本明細書におけるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれた少なくとも１つであってもよく、Ｆ及びＣｌのうちの少なくとも１つであることが好ましい。

【0047】

以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。すべての実施例では、^１Ｈ ＮＭＲがＢｒｕｃｈｅｒＡＭ−４００型及びＧＥＭＩＮＩ−３００型の核磁気共鳴分光計によって記録され、化学シフトがδ（ｐｐｍ）で示され、質量スペクトルがＭＡＴ−９５型質量分析計によって記録され、分離用のシリカゲルが２００〜３００メッシュのものである。

【0048】

ステップａ：４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’）の調製

【化9】

【0049】

氷浴下で、化合物Ａａ１’（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）とを含有する無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．７ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温に移し、一晩反応させた。反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）し、白色化合物（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０７（ｂｒ ｓ １Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0050】

ステップｃ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’）の調製

【化10】

【0051】

氷塩浴（ice-saltbath）で、化合物Ａａ２’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（８４０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）と、ＮＨ_４Ｃｌ（３８５ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）と、濃アンモニア水（１．２ｍＬ）と、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（０．０１０ｍＬ）とを含有するメチルターシャリーブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、５％（質量％）の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を定圧滴下漏斗から滴下し、室温に移して４時間反応させた。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、メチルターシャリーブチルエーテル層を取り出し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）し、無色液体（１８３ｍｇ，８６％）を得て、放置後に固化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0052】

ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’）の調製

【化11】

【0053】

化合物Ａａ３’（８００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの飽和アンモニアメタノール溶液又はアンモニアのメタノール溶液に溶解し、８０℃、封管中で２日間反応させ、室温まで冷却して濃縮した後、黄色固体（６８０ｍｇ，１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９ ｂｒ（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

【0054】

ステップｂ：４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ２’’）の調製

【化12】

【0055】

化合物Ａａ１’’（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し、水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出し、その後、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）し、白色固体（５１０ｍｇ，２２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0056】

ステップｄ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ギ酸エチル（Ａａ３’’）の調製

【化13】

【0057】

化合物Ａａ２’’（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、ＮａＨ（６０％、鉱油に分散、７５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３０分間撹拌し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（３６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した後、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）を行って白色固体（３０５ｍｇ，９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0058】

ステップｅ：１−アミノ−４−シアノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−ホルムアミド（Ａａ４’’）の調製

【化14】

【0059】

化合物Ａａ３’’（３５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を原料として、化合物Ａａ４’の調製を参照して黄色固体（２９０ｍｇ，１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0060】

ステップｆ：化合物Ａａ５の合成

【化15】

【0061】

化合物Ａａ４（１．０当量）と、Ｎ−（５−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１．２当量，研究グループにより調製）と、無水塩化銅（１．０当量）とを含有するジメチルスルホキシド溶液を、１００℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。

【0062】

【化16】

【0063】

化合物Ａａ４’（６００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（４９０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）により、黄色固体（１．３ｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

【0064】

【化17】

【0065】

化合物Ａａ４’’（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、対応するアルデヒド（３６２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、無水塩化銅（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）により、黄色固体（４０８ｍｇ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

【0066】

ステップｇ及びステップｈ：化合物Ａａ７の合成

【化18】

【0067】

化合物Ａａ５（１．０当量）と、４−ジメチルアミノピリジン（２．０当量）との混合物にオキシ塩化リンを加え、１０時間還流した。冷却後、減圧下でオキシ塩化リンを除去し、無水テトラヒドロフラン、モルホリンを順次加え、２時間還流した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を順次に、飽和食塩水、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）により精製して白色固体を得た。

【0068】

【化19】

【0069】

化合物Ａａ５’（１．０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、モルホリン（５ｍＬ）により、白色固体（９８０ｍｇ，８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0070】

【化20】

【0071】

化合物Ａａ５’’（３６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、モルホリン（２ｍＬ）により、白色固体（３７０ｍｇ，８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0072】

【化21】

【0073】

化合物Ａａ５’（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４６６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、（Ｓ）−３−メチル基モルホリン（５ｍＬ）により、黄色固体（７２０ｍｇ，７６％）を得た。

【0074】

ステップｉ：化合物Ａａ８の合成

【化22】

【0075】

化合物Ａａ７（１．０当量）と、次亜リン酸ナトリウム一水和物（６．７当量）とを含有する酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）懸濁液に、ラネーニッケルを加え、６０℃まで昇温して反応させた。室温まで冷却し、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を３Ｎ塩酸で３回洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。

【0076】

【化23】

【0077】

化合物Ａａ７’（１．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（７１０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（７５０ｍｇ）により、黄色固体（２３２ｍｇ，４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0078】

【化24】

【0079】

化合物Ａａ７’’（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（４２６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（２５ｍＬ）、ラネーニッケル（４５０ｍｇ）により、黄色固体（１３０ｍｇ，４２％）を得た。

【0080】

【化25】

【0081】

化合物Ａａ７’’’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次亜リン酸ナトリウム一水和物（８５２ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）、酢酸／水／ピリジン（ｖ／ｖ／ｖ：１／１／２）（５０ｍＬ）、ラネーニッケル（９００ｍｇ）により、黄色色固体（４２０ｍｇ，８３％）を得た。

【0082】

ステップｊ：化合物Ｐ−（１−９）、１２、（２９−３２）、（３４−３５）、（３８−４３）、（４５−４６）の合成

【化26】

【0083】

化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。

【0084】

得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。

【0085】

【化27】

【0086】

黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。

【0087】

【化28】

【0088】

黄色固体（４４ｍｇ，２ステップの総収率：４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．８０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。

【0089】

【化29】

【0090】

黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９１〜３．７３（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．８３，１５３．９４，１５１．９５，１５１．８３，１３８．１１（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２６．２４，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２２．４４，１２１．６５，１１１．７９，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０３．３５，７１．４０，６６．８１，５８．７１，４７．０６，４５．９４，４５．６６，２９．９０，９．２４。

【0091】

【化30】

【0092】

黄色固体（３８ｍｇ，２ステップの総収率：３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．７７，１５３．９４，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１３（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．０７，１２２．２８（ｑ，Ｊ＝２７５．７Ｈｚ），１２１．７２，１２０．２５，１１１．９３，１０５．２２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．４５，７０．６０，６６．８１，５８．９２，５６．０６，５４．１３，４５．９１，４２．６８，９．３６。

【0093】

【化31】

【0094】

黄色固体（６８ｍｇ，２ステップの総収率：６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３５〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．７９，１５３．９３，１５１．９５，１５１．７７，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．３３，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ），１２１．６８，１２０．０６，１１１．８２，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０４．５４，７２．４７，６６．８１，５４．５８，５４．０６，４７．４０，４５．９３，２７．００，２６．８４，９．４８。

【0095】

【化32】

【0096】

黄色固体（５８ｍｇ，２ステップの総収率：５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６８〜２．４５（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．７８，１５３．９４，１５１．９３，１５１．７９，１３８．１５（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，ＣＦ_３Ｃ），１２７．４２，１２２．９４（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ_３），１２１．７１，１１９．８９，１１１．７７，１０５．２３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ_３ＣＣＨ），１０４．５７，６６．８１，５４．４２，５２．９７，５２．８３，５２．２８，４５．９４，１２．０１，９．４５。

【0097】

【化33】

【0098】

黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．０９〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．８８，１５３．９２，１５１．９３，１５１．７７，１３８．０７（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），１２７．２６，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５８，１２０．２９，１１１．７８，１０５．２１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１０４．４５，６６．８０，６２．３２，５４．３４，５２．９３，４５．９２，４１．７２，２８．２９，９．４５。

【0099】

【化34】

【0100】

黄色固体（４６ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．８２，１５３．９６，１５２．０８，１５１．８９，１３８．１６（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．５８，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５５，１１２．１４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０５．０３，６６．８０，５４．９９，５４．４９，４５．９６，２７．３６，９．４７。

【0101】

【化35】

【0102】

黄色固体（７９ｍｇ，２ステップの総収率：７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．８３，１５３．９５，１５１．９９，１５１．９５，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ，ＣＦ_３Ｃ），１２７．４２，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ，ＣＦ_３），１２１．５７，１１９．２３，１１１．９０，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＦ_３ＣＣＨ），１０４．４８，６６．７９，５４．２６，５２．１９，４５．９５，４５．８４，３４．２８，９．４４。

【0103】

【化36】

【0104】

化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（３７０μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した後、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過、乾燥させた後、黄色化合物であるＰ−９メタンスルホン酸塩（１４５ｍｇ，７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１５７．４７，１５３．９３，１５１．４５，１４５．４６，１３８．５７（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），１２９．４５，１２２．７７（ｑ，Ｊ＝２７５．０６Ｈｚ），１１８．６５，１１２．３６，１１１．９２，１１０．１３，１０７．６４，６６．４２，５１．３２，５０．２７，４６．０１，４２．９６，４０．２３，３５．５１，９．６５。

【0105】

【化37】

【0106】

黄色固体（６３ｍｇ，２ステップの総収率：５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９６〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．９１，１５４．７７，１５３．９４，１５１．８５，１５１．７２，１３８．１８（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．４０，１２２．９３（ｑ，Ｊ＝２７４．１Ｈｚ），１２１．５０，１１９．５１，１１１．８５，１０５．３９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．５２，７９．６５，６６．７９，５４．４５，５２．７４，４５．９３，２８．４３，９．４５。

【0107】

【化38】

【0108】

黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【0109】

【化39】

【0110】

黄色固体（４０ｍｇ，２ステップの総収率：４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，４Ｈ），４．０５〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ）。

【0111】

【化40】

【0112】

黄色固体（３６ｍｇ，２ステップの総収率：３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），３．７３〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４６（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0113】

【化41】

【0114】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（２０ｍｇ，２ステップの総収率：１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４〜７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６７〜４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５９〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６〜１．９７（ｍ，４Ｈ），１．００〜０．８４（ｍ，６Ｈ）。

【0115】

【化42】

【0116】

黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，８Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0117】

【化43】

【0118】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（７５ｍｇ，２ステップの総収率：６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５９〜２．５２（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，８Ｈ）。

【0119】

【化44】

【0120】

黄色固体（４９ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，８Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）。

【0121】

【化45】

【0122】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して対応するアミンの合成を行った。黄色固体（４７ｍｇ，２ステップの総収率：４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0123】

【化46】

【0124】

黄色固体（５６ｍｇ，２ステップの総収率：５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６〜４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０３〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ），０．９０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）。

【0125】

【化47】

【0126】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５３ｍｇ，２ステップの総収率：４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。

【0127】

【化48】

【0128】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝６．３，２．８，２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８５〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６７〜２．４２（ｍ，１５Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）。

【0129】

【化49】

【0130】

ＷＯ２０１０１３８５８９（Ａ１）を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。

【0131】

【化50】

【0132】

ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４３％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]^＋＝５８８．０。

【0133】

【化51】

【0134】

ＷＯ２０１３１３４２２６を参考して、対応するアミンの合成を行った。黄色固体（６１ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]^＋＝６４１．９。

【0135】

ステップｊ：化合物Ｐ−３３、３６、３７の合成

【化52】

【0136】

化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するＢｏｃ基で保護されたアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。

【0137】

生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１０倍当量のトリフルオロ酢酸を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、反応液をスピン乾燥させた。

【0138】

得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。

【0139】

【化53】

【0140】

黄色固体（５２ｍｇ，２ステップの総収率：５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。

【0141】

【化54】

【0142】

黄色固体（５０ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８４〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７６〜１．６９（ｍ，４Ｈ）。

【0143】

【化55】

【0144】

黄色固体（４５ｍｇ，２ステップの総収率：４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝４．１，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）。

【0145】

ステップｊ：化合物Ｐ−４４の合成

【化56】

【0146】

化合物Ａａ８（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。

【0147】

得られた生成物を濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、還流下で７日間反応させた。反応終了後、反応液を中和し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製した。

【0148】

【化57】

【0149】

ＷＯ２０１４０４３０６８を参考して、Ｎ−アセチル−２−（４−ピペリジニル）−２−プロピルアミンの合成を行った。黄色固体（１２ｍｇ，２ステップの総収率：１１％）。ＬＣ−ＭＳＭ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]^＋＝５３３．０。

【0150】

ステップｊ：化合物Ｐ−１０の合成

【化58】

【0151】

化合物Ａａ８’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。

【0152】

得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。

【0153】

【化59】

【0154】

黄色固体（５５ｍｇ，２ステップの総収率：４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１５８．８１，１５３．６６，１５２．０６，１５１．９１，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２７．４１，１２２．９４（ｄ，Ｊ＝２７４．５Ｈｚ）．，１２１．６５，１１１．９２，１０５．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１０４．５８，７１．０３，６６．９８，５４．２６，５２．１６，４５．８３，３４．２８，１５．２７，９．４９。

【0155】

ステップｊ：化合物Ｐ−１１、（２５−２７）の合成

【化60】

【0156】

化合物Ａａ８’’’（０．２ｍｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）と、対応するアミン（０．２４ｍｍｏｌ）とをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って生成物を得た。

【0157】

得られた生成物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）により精製した。

【0158】

【化61】

【0159】

黄色固体（３４ｍｇ，２ステップの総収率：３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．０２，１５３．５０，１５３．３０，１５１．８２，１３８．２５（ｑ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２２．８５（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２０．９６，１１８．５３，１１５．８６，１１２．７４，１０５．２４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０４．６１，６６．６９，５３．０４，５２．０６，４６．００，４５．７９，３４．３８。

【0160】

【化62】

【0161】

白色固体（３５ｍｇ，收率：４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0162】

【化63】

【0163】

白色固体（３０ｍｇ，收率：４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｄ，２Ｈ），１．１８（ｄ，２Ｈ）。

【0164】

【化64】

【0165】

白色固体（３８ｍｇ，收率：４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。

【0166】

化合物Ｐ−１３、１４の合成

【化65】

【0167】

化合物Ｐ−１２（５００ｍｇ，）を４０ｍＬジクロロメタンに溶解し、２．５ｍＬトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、油状物を得た。油状物を１０ｍＬメタノールで溶解し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加えて固体を析出させ、ろ過した後、Ｂｏｃ基が脱去された生成物であるトリフルオロ酢酸塩４２０ｍｇを得た。

【0168】

上記のように得られた塩（１分子のトリフルオロ酢酸で計算、１１４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、対応する酸（１．５当量）と、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（１．５当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５当量）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３当量）とをＤＭＦに懸濁させ、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して生成物を得た。

【0169】

【化66】

【0170】

黄色固体（６７ｍｇ，６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７９〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，７Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７４．９３，１５８．８５，１５３．９４，１５１．９４，１５１．９２，１３８．１２（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．３６，１２２．９０（ｑ，Ｊ＝２７４．０６Ｈｚ），１２１．５５，１１９．３８，１１１．８７，１０５．２７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０４．４２，７１．５３，６６．７９，５４．４０，５２．９６，４５．９４，２７．８３，９．４４。

【0171】

【化67】

【0172】

黄色固体（５５ｍｇ，５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．３５（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．５０，１５８．８３，１５３．９５，１５１．９７，１３８．２６，１３８．１３（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ），１２７．３７，１２２．９５（ｑ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２１．５９，１１９．２８，１１１．８９，１０５．２７，１０４．４１，６６．７９，６４．０２，５４．４２，５２．７０，５２．５６，４５．９４，４４．８７，４２．５３，２１．５０，９．４４。

【0173】

化合物Ｐ−１５の合成

【化68】

【0174】

窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を含有する無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ臭化メチルマグネシウム（４．８ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）を行って黄色化合物（５２０ｍｇ，８６％）を得た。

【0175】

上記のように得られた生成物（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（８ｍＬ）を加え、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（２７０ｍｇ，８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）。δ８．５９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．７８，１５４．１４，１５２．０５，１５１．９３，１２８．１３，１２５．２４，１１１．８５，１０５．２５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１００．２７，６６．８０，６３．８２，４５．９７，２４．５２，９．３８。

【0176】

【化69】

【0177】

窒素の保護、氷浴下で、化合物Ａａ８’（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１ｍＬ三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を加え、室温に移して反応させた。反応終了後、氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、次の反応に直接使用した。

【0178】

上記のように得られた生成物を１５ｍＬメタノールに溶解し、１０当量の１Ｍ水酸化カリウム溶液（２ｍＬ）を加えて、還流下で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して黄色化合物（３８ｍｇ，２ステップの総収率：：４４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）。δ８．６３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．９８，１５４．５２，１５２．９４，１５１．９６，１３８．１７（ｑ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），１２７．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１２２．８８（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１２１．１３，１１７．３９（ｔ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ），１１２．４０（ｔ，Ｊ＝２３３．７Ｈｚ），１１２．２４，１０５．２９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１０１．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６６．７１，４５．９６，９．４６。

【0179】

化合物Ｐ−１７、１８の合成

【化70】

【0180】

−３０℃で、化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含有する無水クロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、無水トリエチルアミン（３０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、対応するクロロホルメート（０．６ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で反応を維持した。反応終了後、反応液に氷水１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を取り出し，飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。

【0181】

【化71】

【0182】

黄色固体（５５ｍｇ，４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．８７，１５３．５４，１５２．６７，１５１．３９，１５０．８０，１３８．６９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ，ＣＦ_３Ｃ），１２７．５０，１２６．６０，１２２．７２（ｑ，Ｊ＝２７５．８３Ｈｚ，ＣＦ_３），１１９．５５，１１１．７９，１０９．２１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＦ_３ＣＣＨ），１０４．６９，６６．７０，５４．１９，５２．７２，５２．１８，４５．８９，４５．８４，３４．２２，９．４０。

【0183】

【化72】

【0184】

化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−１７（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物Ｐ−１７メタンスルホン酸塩（１９０ｍｇ，８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６２〜３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２８〜３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１５４．５８，１５４．１１，１５３．９９，１５２．０４，１５１．３８，１３６．８７（ｑ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，ＣＦ_３Ｃ），１２９．５３，１２５．４７，１２３．０８（ｑ，Ｊ＝２７４．９Ｈｚ，ＣＦ_３），１１２．４０，１１２．００，１０８．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＦ_３ＣＣＨ），１０７．６３，６６．４１，５２．７６，５１．３６，５０．３１，４６．０２，４２．９８，４０．２３，３５．５４，９．６９。

【0185】

【化73】

【0186】

黄色固体（５５ｍｇ，７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．１９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３〜３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0187】

化合物Ｐ−１９の合成

【化74】

【0188】

１０ｍＬマイクロ波反応管に、化合物Ｐ−１７（１２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、無水塩化カルシウム（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と、メチルアミンアルコール溶液（２ｍＬ）とを加え、マイクロ波、１００℃で３０分間反応させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：２０／１）により精製して白色固体（３０ｍｇ，３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）。δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．４２，１５３．９９（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１５１．３４，１４９．７１，１３８．６６，１３８．３９，１２７．５９，１２４．３６，１２２．５６（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１１９．５６，１１１．８４，１０９．３３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０４．７０，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２６．５４，９．４５。

【0189】

化合物Ｐ−２０の合成

【化75】

【0190】

化合物Ｐ−１８（７５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、６０℃まで昇温して反応させた。反応終了後、反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：４０／１）を行って黄色化合物（２６ｍｇ，４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）。δ９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），０．９５〜０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７１〜０．６１（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．７０，１５３．９３，１５３．８５，１５１．３２，１４９．８１，１３８．５３（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ），１２７．５９，１２４．６５，１２２．５７（ｑ，Ｊ＝２７４．７Ｈｚ），１１９．５７，１１１．８３，１０９．４８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０４．６９，６６．７７，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９０，３４．２７，２２．５８，９．４５，６．８０。

【0191】

化合物Ｐ−（２１−２４）の合成

【化76】

【0192】

化合物Ｐ−９（１当量）と１，８−ジアザシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，６当量）とを含有するジクロロメタン溶液に、対応するイソシアネート（６当量）を加え、室温で反応させた。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０／１）により精製して黄色固体を得た。

【0193】

【化77】

【0194】

化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（５４ｍｇ，２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１５４．８１，１５４．５８，１５３．７８，１５１．３１，１５０．８８，１３６．７１（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２７．２０，１２４．０８，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．８１Ｈｚ），１２０．２７，１１１．３４，１０８．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０６．２１，６６．４６，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．４４，３４．０６，１５．６９，９．６７。

【0195】

【化78】

【0196】

化合物Ｐ−９のメタンスルホン酸塩の調製方法を参照して、化合物Ｐ−２１（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を原料として、黄色化合物であるＰ−２１メタンスルホン酸塩（７０ｍｇ，８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７〜３．０３（ｍ，７Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１５５．００，１５４．５６，１５３．９８，１５２．１３，１５０．９１，１３６．７４（ｑ，Ｊ＝３１．４Ｈｚ），１２９．４６，１２３．６９，１２３．２９（ｑ，Ｊ＝２７４．３Ｈｚ），１１２．３９，１１１．９３，１０８．３６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１０７．５３，６６．４１，５１．３６，４０．２４，５０．３０，４６．００，４２．９９，３５．５１，３４．４５，１５．６８，９．６９。

【0197】

【化79】

【0198】

以化合物Ｐ−９（１６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（１２８ｍｇ，６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５５．１６，１５４．３３，１５３．９３，１５１．４１，１４９．６７，１３８．３９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２７．５５，１２４．１９，１２２．６１（ｑ，Ｊ＝２７４．４Ｈｚ），１１９．５３，１１１．８３，１０９．５３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０４．６６，６６．７８，５４．２６，５２．２３，４５．９５，４５．９１，４２．２１，３４．２５，２３．０８，９．４５。

【0199】

【化80】

【0200】

化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４０ｍｇ，２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．２９（ｄ，Ｊ＝２４２．９Ｈｚ），１５３．７４（ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），１５３．５０，１５１．０９，１４９．６７，１３８．９３（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３３．９４（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２７．６７，１２５．１３，１２２．０５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１９．６９，１１５．６６（ｑ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），１１１．８２，１０９．７８，１０４．８３，６６．７８，５４．２７，５２．２５，４５．９６，４５．９１，３４．２８，９．４７。

【0201】

【化81】

【0202】

化合物Ｐ−９（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を出発原料として、黄色固体（４６ｍｇ，３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８２〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６５．７９，１５３．９０，１５３．７９，１５２．０７，１５１．１７，１４３．６５，１３６．９５（ｑ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ），１３０．８９，１２７．２７，１２５．３０，１２３．２３（ｑ，Ｊ＝２７４．９３Ｈｚ），１２４．１６，１２０．３５，１１８．４５，１１１．３５，１０８．７４，１０６．３１，６６．４７，６０．８９，５３．８０，５２．１４，４５．９４，３４．０７，１４．７１，９．６８。

【0203】

化合物Ｐ−２８の合成

【化82】

【0204】

ステップ１：Ｐ−２８−１（４３７．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，その調製方法がＣＮ２０１２１０１７７９８０．３を参照）をジクロロメタン：水（１０：１，２０ｍＬ）の混合液に溶解した後、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム（９３６．０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０^ｏＣに冷却して７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、続いて３０分間撹拌した。その後、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）を加えて、４０^ｏＣまで昇温して一晩反応させた後、反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応液にジクロロメタン及び水を加えて撹拌し、静置した後、有機相を分離して、乾燥、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜４：１）でカラムを通過させた後、Ｐ−２８−２（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）。

【0205】

ステップ２：Ｐ−２８−２（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１５．６ｍｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩反応させた。完全に反応するか否かをＴＣＬで分析する。完全に反応した後、反応系を濃縮し、酢酸エチル及び氷水を加えて撹拌し、酢酸エチル相を分離して乾燥させ、濃縮した後、塩化物粗生成物を得た。塩化物粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０^ｏＣでモルホリン（１５５．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、原料が完全に反応するまで室温で撹拌した後、反応液を濃縮して粗生成物を得て、次のステップに進む。

【0206】

ステップ３：ステップ２で得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、水（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２３７．６ｍｇ）を加え、原料が完全になくなるまで還流下で反応させ、濃縮し、水を加え、pＨ５〜６に調整して固体を析出させ、乾燥させた後、次のステップに進む。
ＬＣ−ＭＳ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0207】

ステップ４：ステップ３で得られた粗生成物と、ＨＢＴＵ（４５５．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１２１ｍｇ，１，２ｍｍｏｌ）と、２−（４−ピペリジニル）−２−プロパノール（Ａａ９’，９３．２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。反応が終了するか否かをＬＣ−ＭＳで分析する。反応終了後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した後、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させて淡色固体Ｐ−２８−５（１４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３４〜７．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），１．８２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋１）。

【0208】

ステップ５：Ｎ_２保護下でＰ−２８−５（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−２０^ｏＣまで冷却し、その後、ＢＨ_３／ＴＨＦ（１Ｎ，１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、反応系を６０^ｏＣに昇温して１時間反応させた。その後、反応系を−２０^ｏＣまで冷却し、濃塩酸（０．８ｍＬ）徐々に滴下した後、６０^ｏＣまで昇温して反応させた。すべての中間体が目的化合物に変換するか否かをＬＣ−ＭＳで検出する。すべての中間体が目的化合物に変換した後、反応系を冷却し、酢酸エチル及び水を加え、分液した。水相を水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで抽出して乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）を通過させてＰ−２８（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ），１．３６〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：５８８．２（Ｍ＋１）。

【0209】

＜ＰＩ３Ｋキナーゼ活性に対する化合物の効果＞
初期スクリーニング濃度の設定：被測定化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に１００μＭ又は１０μＭになるように溶解して保存液とし、各保存液をそれぞれ２μＬで、８μＬ×１倍の反応バッファー（１×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に加え、４μＭ又は４００ｎＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を均一に混合した後、１倍の反応バッファー（ｉｎ １×Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）において４％ＤＭＳＯで希釈して４μＭ又は４００ｎＭの化合物溶液を得た。希釈された各溶液をそれぞれ５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最終の２０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１μＭと１００ｎＭ、又は１００ｎＭと２０ｎＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。

【0210】

ＩＣ_５０測定濃度の設定：異なる酵素について、出発濃度として１０μＭと１００μＭを選択した。被測定化合物をＤＭＳＯで１ＭＭ又は１０ＭＭになるように溶解して作業溶液とし、作業溶液をそれぞれ１μＬで２４μｌ×１倍のキナーゼバッファーＡ（１×Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ）に加え、４０μＭ又は４００μＭの４％ＤＭＳＯ含有の化合物溶液を得た。得られた化合物溶液を順次に４倍の勾配、１０つの希釈濃度で希釈し、希釈された各溶液をそれぞれ２．５μＬで、３８４ウェルプレートに入れた。このように、最後の１０μＬキナーゼ反応系における化合物は、最終濃度がそれぞれ１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭになり、かつ１％ＤＭＳＯを含有する。

【0211】

実験ステップ：室温でＰＩ３Ｋキナーゼ反応を３０分間行った後に終了させ、検出液を各ウェルに加え、十分に混合し、室温で２時間インキュベートした後、多機能マイクロプレートリーダ（２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｔ：２１０４−００１０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で検出し、測定結果を記録した。

【0212】

実験結果：
各ウェルの励起光発光比率（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ）の計算
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ（ＥＲ）＝６６５ｎＭ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ／６２０ｎｍ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ
１００％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ：ＥＲ_１００％
０％阻害対照の平均Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｏ：ＥＲ_０％
阻害率の計算
阻害率の計算式：
阻害率＝（ＥＲ_{ｓａｍｐｌｅ}−ＥＲ_０％）／（ＥＲ_１００％−ＥＲ_０％）×１００％

【0213】

表１及び表２に示すように、表における化合物はいずれも、ＰＩ３Ｋキナーゼに対する良好な阻害作用を示し、特に、化合物Ｐ−５／６／７はＰＩ３Ｋδに対する選択的な阻害作用を示す。

【0214】

【表1】

【0215】

【表2】

【0216】

上記の表から、化合物Ｐ−５、Ｐ−６、Ｐ−７などが、ＰＩ３Ｋδに対して良好な選択性を有することが分かった。ＧＤＣ０９４１は陽性化合物であり、化学名が２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−[[４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル]メチル]−４−（４−モルホリノ）チエノ[３，２−Ｄ]ピリミジン（４−[２−（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−４−ｙｌ）−６−[（４−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ]ｔｈｉｅｎｏ[３，２−ｄ]ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ]ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）である。

【0217】

＜初歩的な薬物動態測定実験＞
１．健康なＳＤラット１４匹（雄、体重２００〜２２０ｇ）を、４つの群（３〜４匹／群）にランダムに分け、被験化合物Ｐ−１７及び化合物ＣＹＨ３３（化合物Ｐ−１７と比較して、７−位メチルが欠失される。）を、それぞれ胃内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）、静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ）した。具体的には、以下の表３に示す。

【0218】

【表3】

【0219】

２．採血時点及びサンプル処理
胃内投与：投与後０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。
静脈内投与：投与後５分間、０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、及び２４時間。

【0220】

上記の設定時点で、ラットの眼球後静脈叢より静脈血０．３ｍｌを採取し、ヘパリン処理したチューブに入れ、１１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、分離された血漿を−２０°Ｃの冷蔵庫で凍結した。

【0221】

３．サンプルの測定及びデータ分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてラット血漿における化合物の濃度を測定した。

【0222】

Ｐｈｏｅｎｉｘ １．３ソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）の非コンパートメントモデルを用いて投与後の薬物動態パラメーターを計算した。

【0223】

【表4】

【0224】

【表5】

【0225】

上記の表から分かるように、Ｐ−１７はＣＹＨ３３と１つのメチル基で異なるが、その定常状態分布容積Ｖｓｓ、平均滞留時間ＭＲＴ、半減期Ｔ１／２、絶対的バイオアベイラビリティＦがいずれも改善され、特に絶対的バイオアベイラビリティが大幅に向上した（測定化合物がＣＹＨ３３及びＰ１７のモノメタンスルホン酸塩であり、化合物構造が以下の通りである。）。

【0226】

【化83】

【0227】

上述した実施例は、本発明のいくつかの実施形態を示すものであり、その説明が詳細で具体的であるが、本発明の特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の思想を逸脱しない範囲において、当業者が、複数の変形及び改良をしても、本発明の保護範囲に属するものであると理解されるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に基づくものである。