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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6852671
(24)【登録日】2021年3月15日
(45)【発行日】2021年3月31日
(54)【発明の名称】アルキルアミン誘導体の製造方法及びその製造中間体
(51)【国際特許分類】
C07C 303/22 20060101AFI20210322BHJP
C07C 309/51 20060101ALI20210322BHJP
【ＦＩ】
C07C303/22
C07C309/51
【請求項の数】6
【全頁数】23
(21)【出願番号】特願2017-521942(P2017-521942)
(86)(22)【出願日】2016年5月31日
(86)【国際出願番号】JP2016065945
(87)【国際公開番号】WO2016194881
(87)【国際公開日】20161208
【審査請求日】2019年5月27日
(31)【優先権主張番号】特願2015-111304(P2015-111304)
(32)【優先日】2015年6月1日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000000066
【氏名又は名称】味の素株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】岡戸 康太朗
(72)【発明者】
【氏名】阿部 誠輝
(72)【発明者】
【氏名】室野井 真
(72)【発明者】
【氏名】小林 泰久
(72)【発明者】
【氏名】丹羽 誠司
(72)【発明者】
【氏名】松澤 俊博
【審査官】
谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】
特開２０１３−０６３９７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
SUN,W. et al，6,6-Fused heterocyclic ureas as highly potent TRPV1 antagonists，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１５年 １月 ５日，Vol.25, No.4，p.803-806，ISSN: 0960-894X
【文献】
LUO,G. et al，Isosteric N-arylpiperazine replacements in a series of dihydropyridine NPY1 receptor antagonists，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００４年，Vol.14, No.24，p.5975-5978，ISSN: 0960-894X
【文献】
LI,R. et al，Fragment-Based and Structure-Guided Discovery and Optimization of Rho Kinase Inhibitors，Journal of Medicinal Chemistry，２０１２年，Vol.55, No.5，p.2474-2478，ISSN: 0022-2623
【文献】
第4版実験化学講座２２，丸善株式会社，１９９２年，有機合成ＩＶ，271-281頁
【文献】
SHEPPARD,G.S. et al，Discovery and Optimization of Anthranilic Acid Sulfonamides as Inhibitors of Methionine Aminopeptida，Journal of Medicinal Chemistry，２００６年，Vol.49, No.13，p.3832-3849，ISSN: 0022-2623
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ ３０３／２２
Ｃ０７Ｃ ３０９／５１
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の工程（ａ−１）、（ａ−２）および（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：
（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ−１）式（ＩＩＩ）：
で表される化合物またはその塩を、クロロギ酸エステルと溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させ、式（ＩＶｂ）：
（式中、Ｒｈ’はＣ１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基を示す。）の化合物、またはその塩を含む反応物を得る工程、
（ａ−２）上記工程（ａ−１）で得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を含む反応物に、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ１ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を、反応させる工程、および
（ｂ）工程（ａ−２）で得られた化合物を、必要に応じて脱保護する工程；
であって、前記方法は、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製工程を経ずに、少なくとも７２．２％の収率で、かつ少なくとも８９％の純度で、式（Ｉ）の化合物を得る、方法。
【化32】
（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ−１）式（ＩＩＩ）：
【化33】
で表される化合物またはその塩を、クロロギ酸エステルと溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させ、式（ＩＶｂ）：
【化34】
（式中、Ｒｈ’はＣ１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基を示す。）の化合物、またはその塩を含む反応物を得る工程、
（ａ−２）上記工程（ａ−１）で得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を含む反応物に、式（ＩＩ）：
【化35】
（式中、Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、Ｒ１ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を、反応させる工程、および
（ｂ）工程（ａ−２）で得られた化合物を、必要に応じて脱保護する工程；
であって、前記方法は、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製工程を経ずに、少なくとも７２．２％の収率で、かつ少なくとも８９％の純度で、式（Ｉ）の化合物を得る、方法。
【請求項2】
Ｒ１ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
Ｒ１ａがベンジルオキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として臭化水素／酢酸または、パラジウム炭素を用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として塩酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または水酸化カリウムを用いる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
Ｒｈがメトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、前記脱保護が、脱保護剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムを用いる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記方法は、少なくとも７６．２％の収率で、かつ少なくとも９３％の純度で式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アルキルアミン誘導体の新規な製造方法及びその新規な製造中間体に関する。【背景技術】
【0002】
近年、ＣａＳＲ（calcium-sensing receptor、カルシウム感知受容体）の活性化により改善される疾患として、下痢、消化性潰瘍、副甲状腺機能亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症等の研究が進み、ＣａＳＲの活性化作用を有する化合物の治療剤又は予防剤への応用が期待されている。例えば、ＣａＳＲ作動薬であるシナカルセト（Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ；ＣＣＴ）が副甲状腺のＣａＳＲに作用してＣａＳＲのＣａ２＋感受性を上げることにより、副甲状腺ホルモンの分泌を抑制する作用を有することが明らかとなっており（非特許文献１）、透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療薬として上市されている（非特許文献２）。本出願人は既にＣａＳＲアゴニスト作用を有し、ＣａＳＲの活性化により改善される疾患に対する治療剤又は予防剤として有用性の高いアルキルアミン誘導体に関する発明を行い、特許出願を行っている（特許文献１、特許文献２）。
特許文献１や特許文献２では、一般式（Ｉ−ｃ）に含まれるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体の一般的な製造方法として、下記スキームに示す方法が示されている（式中の記号は、特許文献１を参照のこと）。
【化1】
【0003】
しかしながら、特許文献１や特許文献２の実施例では、収率も工業的プロセスとするには相応しいものではなかった。また、特許文献１に記載された製造方法は、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いた精製が必要であった。したがって、アルキルアミン誘導体はＣａＳＲの活性化により改善される疾患に対する有用な治療剤又は予防剤として期待できるものの、従来の製造方法よりも工業的に効率良く製造しうる新しい方法が望まれていた。【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０１１／１０８６９０号
【特許文献2】特開２０１３−６３９７１号公報
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２００２）， ２： ７３４−７３９
【非特許文献2】「レグパラ錠（登録商標）２５ｍｇ／レグパラ錠（登録商標）７５ｍｇ」医療用医薬品添付文書、２０１０年１月改訂〈第５版〉
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、ＣａＳＲアゴニスト作用を有する薬剤として有用性の高い化合物である、式（Ｉ）で示されるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体の工業化に適した製造方法を提供することを目的とする。特に、目的のウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要としない簡便かつ高収率・高品質で製造する方法に関する。【課題を解決するための手段】
【0007】
上記課題を解決するため、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、以下に示す、ウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を製造する工業的製法、およびそれに用いられる新規な中間体を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるウレア結合を有するアルキルアミン誘導体を製造する工業的製法、及び、その製造に有用な中間体を提供する。
【0008】
すなわち、本発明は、以下に関する。［１］
以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：
【化2】
（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ）式（ＩＩ）：
【化3】
（式中、Ｒ１ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩に、カルボニル基導入試薬、及び、式（ＩＩＩ）：
【化4】
で表される化合物またはその塩を、溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させる工程；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応物を、必要に応じて脱保護する工程。
［２］
式（ＩＩ）において、Ｒ１ａがベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基で表される上記［１］に記載の製造方法。
［３］
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素原子、非置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、または、ヒドロキシ基で表される上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］
前記カルボニル基導入試薬がクロロギ酸エステル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、または炭酸ジメチルである上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］
前記工程（ａ）において、前記カルボニル基導入試薬がカルボニルジイミダゾールであり、前記塩基は非存在であり、前記溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルから選ばれる１種または２種以上の溶媒である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
前記工程（ａ）において、前記カルボニル基導入試薬がクロロギ酸エステルであり、前記塩基がトリエチルアミン、ピリジン、及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる１種または２種以上の塩基であり、前記溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランから選ばれる１種または２種以上の溶媒である、上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］
前記クロロギ酸エステルがクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−クロロフェニルまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルである上記［６］に記載の製造方法。
［８］
以下の工程（ａ−１）、（ａ−２）および（ｂ）を含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の製造方法：
【化5】
（式中、Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒｈは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を表し、
Ｒ２は、スルホ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、または、アミノ基を表す）
（ａ−１）式（ＩＩＩ）：
【化6】
で表される化合物またはその塩を、クロロギ酸エステルと溶媒に溶解又は懸濁させ、塩基存在下又は非存在下において反応させ、式（ＩＶｂ）：
【化7】
（式中、Ｒｈ’はＣ１−６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基を示す。）の化合物、またはその塩を含む反応物を得る工程、
（ａ−２）上記工程（ａ−１）で得られた式（ＩＶｂ）の化合物またはその塩を含む反応物に、式（ＩＩ）：
【化8】
（式中、Ｒ１ａは、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。）
で表される化合物又はその塩を、反応させる工程、
（ｂ）工程（ａ−２）で得られた反応物を、必要に応じて脱保護する工程。
［９］
Ｒ１ａがｔ−ブトキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１０］
Ｒ１ａがベンジルオキシカルボニル基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として臭化水素／酢酸を用いるか、パラジウム炭素を用いた水素化反応を行う上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１１］
Ｒｈがｔ−ブトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として塩酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、水酸化カリウムを用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１２］
Ｒｈがメトキシ基であり、前記工程（ｂ）において、脱保護試薬として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを用いる上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１３］
下記式：
【化9】
［１４］
下記式：
【化10】
［１５］
逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要としない前記［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【0009】
本発明はアルキルアミン誘導体の大量合成に適した製造方法および新規な中間体を提供する。本発明の製造方法においては、カルボルニル基導入試薬として、クロロギ酸エステル、ＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲンを使用し、必要に応じて所定の脱保護工程を経ることにより、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製を必要とせず、式（Ｉ）の化合物を収率よく高純度で目的化合物であるウレア構造を有するアルキルアミン誘導体を製造することができる。【発明を実施するための形態】
【0010】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。好ましくはＣ１−３アルキル基である。【0011】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とはＣ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基などがあげられる。好ましくはＣ１−３アルコキシ基である。【0012】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。【0013】
Ｒ１ａにおける「アミノ基の保護基」としては、該反応を阻害しない保護基であれば何れをも用いることができ、カルバメート系保護基（例、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基など）、アミド系保護基（例、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基など）、アミノアセタール系保護基（例、ベンジルオキシメチル基など）、ベンジル系保護基（例、ベンジル基など）、その他、上記以外で、トリチル基などが好ましく用いられ、中でもベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。【0014】
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造方法、好ましくは工業的製法に関する。ここで、「工業的製法」とは、目的物を工業的に製造するための効率的な方法を意味し、高収率、および／または高純度で目的物を製造する簡便な方法である。具体的には、工業的製法には適さない精製工程、例えば、逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製、を必要としない製造方法である。
本発明の製造方法の各工程を、以下に詳細に説明する。
工程（ａ）
【化11】
本工程は、式（II）の化合物またはその塩と式（III）の化合物またはその塩をカルボニル基導入試薬で反応させ、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る工程である。
上記反応は通常溶媒中で行われ、該溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでもよく、たとえば炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド、スルホランなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキノンなど）、酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸）、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）などが挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは二種以上の混合系として用いることができる。
【0015】
上記反応は塩基の存在下または非存在下で行われ、該塩基としては、１）無機塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、２）有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。好ましくは、塩基非存在下で行われる。【0016】
本発明の方法において用いられるカルボニル基導入試薬としては、クロロギ酸エステル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジメチルなどが挙げられる。クロロギ酸エステルのエステル部分は、低級アルキル、または置換されていても良いフェニルであり、置換されていても良いフェニルの置換基としては、ハロゲン原子やニトロ基、メチル基、メトキシ基が挙げられる。カルボニル基導入試薬としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、置換されていても良いクロロギ酸フェニル、またはＣＤＩが好ましく、ＣＤＩ、クロロギ酸フェニルが特に好ましい。【0017】
原料及び試薬の投入順序については特に限定はしないが、用いるカルボニル基導入試薬や式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の性質に応じ、カルボニル基導入試薬の溶液に式（ＩＩ）を加えて反応させた後に、式（ＩＩＩ）を反応させる方法、または、カルボニル基導入試薬の溶液に式（ＩＩＩ）を加えて反応させた後に、式（ＩＩ）を反応させる方法で、反応を行うことができる。また、カルボニル基導入試薬と式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を反応させた後、反応化合物を単離してから次の反応に用いても良く、反応化合物を単離せずに次の反応に用いても良い。【0018】
カルボニル基導入試薬がカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の場合、ＣＤＩの溶液または懸濁液に対して、式（ＩＩ）を投入後、式（ＩＩＩ）を加える方が、反応性及び不純物の低減の観点から好ましい。【化12】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩とカルボニルジイミダゾールの反応により得られた反応物から、化合物（ＩＶａ）を単離して次の反応に供してもよいが、単離せずにそのまま反応物を使用し、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を加えるのが好ましい。
溶媒として、ケトン類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類が好ましく、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンが好ましく、特に、アセトンがより好ましい。反応溶媒の使用量は特に制限されないが、式（ＩＩ）の化合物１ｇに対して、約１ｍｌから約１０ｍｌが好ましい。塩基を使用する場合は、有機塩基が好ましく、ピリジンがより好ましい。好ましくは、塩基の非存在下で行う。ＣＤＩの使用量は、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．１モルである。反応温度は０℃から６０℃までの間であり、５℃から４０℃が好ましい。反応時間は、通常、約１２時間〜２４時間である。
【0019】
カルボニル基導入試薬が置換されていても良いクロロギ酸フェニルの場合、式（ＩＩＩ）の化合物を含む溶液または懸濁液に対して、塩基を加え、置換されていても良いクロロギ酸フェニルの溶液を滴下することが収率向上、あるいは、不純物低減の観点から好ましい。【化13】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と置換されていても良いクロロギ酸フェニルの反応により得られた反応物から、化合物（ＩＶｂ）を単離して次の反応に供してもよいが、単離せずにそのまま反応物を使用し、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を加えるのが好ましい。溶媒として、ニトリル類、アミド類、エーテル類が好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランがより好ましく、特に、アセトニトリルがより好ましい。反応溶媒の使用量は特に制限されないが、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇに対して、約３ｍｌから約２０ｍｌが好ましい。塩基は有機塩基が好ましく、カルバメート化では、ピリジンがより好ましく、ウレア化では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。置換されていても良いクロロギ酸フェニルの使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、約１モルから約１．５モル、好ましくは約１．１モルである。塩基の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して、通常、反応の活性化に必要となる量であり、約２モルから約６モルが好ましい。反応温度は０℃から７０℃までの間であり、２５℃から６０℃が好ましい。反応時間は、通常、約４時間〜１２時間である。
【0020】
工程（ｂ）（脱保護）本工程は、得られる化合物により必要に応じて行われる工程であり、脱保護方法としては、酸性、塩基性条件下で脱保護試薬を用いて行うか、又は金属触媒存在下で、還元的脱保護反応（加水素分解）を行うことができる。
酸性条件における脱保護試薬としては、塩酸、臭化水素／酢酸、硫酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸類や、塩化アセチル／メタノール等の系中で酸類を発生させる方法などが挙げられる。中でも、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、塩酸、メタンスルホン酸、が好ましく、Ｒ１がベンジルオキシカルボニル基である場合、臭化水素／酢酸が好ましく、Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシ基である場合、塩酸が好ましい。
塩基性条件における脱保護試薬としては、上記の無機塩基、有機塩基などが挙げられる。中でも、Ｒｈがメトキシ基である場合、水酸化ナトリウムが好ましい。
脱保護試薬として用いる金属触媒としては、パラジウム触媒（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム）、白金触媒（例、白金炭素、酸化白金）、ロジウム触媒（例、ロジウム炭素）、ルテニウム触媒（例、ルテニウム炭素）などが挙げられる。パラジウム触媒が好ましく、パラジウム炭素がより好ましい。
【0021】
この反応は工程（ａ）の溶媒をそのまま使用してもよく、溶媒を追加してもよく、溶媒を濃縮してから他の溶媒を加えて使用してもよく、保護体を取得後、改めて溶媒を追加してもよい。また、該反応を阻害しないものであれば、上記溶媒の何れでもよく、単独あるいは二種以上の混合系として用いることができる。上記溶媒としては、ケトン類、エステル類、ニトリル類、酸類、水が好ましく、アセトン−水混合溶媒、酢酸、アセトニトリル、水がより好ましい。【0022】
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容しうる塩が好ましい。このような医薬的に許容しうる塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。【0023】
本発明の方法において、中間体として有用な新規な化合物が提供される。当該化合物は、塩の形態であってもよい。当該塩としては、上記の医薬的に許容しうる塩に挙げたもののほかに、製法上好ましい化学的に許容しうる塩が挙げられ、当該塩として、化学的に許容しうる酸との塩と化学的に許容しうる塩基との塩が含まれる。化学的に許容しうる酸との塩としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、等）、有機カルボン酸（例えば、炭酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、タンニン酸、酪酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩などが挙げられる。
化学的に許容しうる塩基との塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、バリウム塩等）、金属塩（例えば、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）などが挙げられる。
【実施例】
【0024】
以下、実施例によって本発明の詳細を述べるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。（分析条件）
各種分析手段および分析装置は、以下の通りである。
（１）１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、ＴＭＳを内部標準物質として、ブルッカー社製アバンス４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置で測定を実施した。ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、重水は市販品をそのまま使用した。
（２）ＨＰＬＣ分析装置には、以下からなるシステムを主に使用した。
ポンプ：島津製作所社製ＬＣ−１０ＡＴ及びＬＣ−１０ＡＴｖｐ
オートサンプラー：協和精密社製ＫＭＴ−１００Ｘ
カラムオーブン：Ｓｈｏｄｅｘ社製ＡＯ−３０Ｃ及びＧＬサイエンス社製Ｃ０６３１、スガイ社製Ｕ−６２０
ＵＶ検出器：島津製作所社製ＳＰＤ−１０Ａ及びＳＰＤ−１０Ａｖｐ
ＨＰＬＣコントローラー：島津製作所社製ＳＣＬ−１０Ａ及びＳＣＬ−１０Ａｖｐ
（３）ＨＰＬＣデータ解析処理装置には、ＧＬサイエンス社製ＥＺ ＣｈｒｏｍＥｌｉｔｅ （Ｖｅｒ．２．８．３、ビルド２２４９）と島津製作所社製Ｃｌａｓｓ−ＶＰ （バージョン６．１０）及び（株）島津製作所社製のＣＲ−７Ａｐｌｕｓとを使用した。
（４）イオンクロマト（Ｃｌアニオン）には、米国ダイオネクス社製装置（ＤＩＯＮＥＸ、ＤＸ−１２０）を使用し、データ解析装置は島津製作所社製ＣＲ−７Ａｐｌｕｓを用いた。
イオンクロマト分析の溶離液には、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３／１Ｍ ＮａＨＣＯ３＝９／１を使用し、分析サンプルはイオンフリーの水に溶解させて分析した。塩化物イオン（Ｃｌ−）の標準品は塩化カリウムを使用した。
（５）ＬＣ／ＭＳスペクトルには、ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム、ＭＳ検出器：ＳＱＤを使用した。
（６）精密質量分析（ＨＲＭＳ）には、日本電子社製ＭＳ７００Ｖ、ＦＡＢマトリックスはＹＯＫＵＥＤＬ−ＦＡＢ−Ｍａｔｒｉｘ（ｍ−ＮＢＡ／ＤＴＴの混合物）を使用した。
（７）本実施例において、使用した原料及び試薬類はいずれも市販品を特に精製することなくそのまま使用した。
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（以下、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌと表記）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン メチルエステル塩酸塩（以下、Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＭｅ・ＨＣｌと表記）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニン メチルエステル塩酸塩 （以下、Ｃｂｚ−ＤＡＰ−ＯＭｅ・ＨＣｌと記載）（渡辺化学工業（株）社製）
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（以下、ＡＣＨＢと表記）（東京化成工業（株）社製）
３−アミノベンゼンスルホン酸（以下、ＡＢＳと表記）（東京化成工業（株）社製）
３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸（以下、ＡＣＴＳと表記）（東京化成工業（株）社製）
Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（以下、ＣＤＩと表記）（保土谷化学工業（株）社製）
クロロギ酸フェニル（東京化成工業（株）社製）
（８）ＨＰＬＣ分析条件は、以下のとおりである。
溶離液組成：Ａ液−０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液−０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ（２５４ ｎｍ）、
使用カラム：逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（資生堂社製 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣ ｔｙｐｅＭＧII、カラムサイズ：内径φ４．６ｍｍ ｘ 長１５０ｍｍ、５μｍ、或いは島津製作所社製 ＸＲ−ＯＤＳ カラムサイズ：内径φ３．０ｍｍ × 長７５ｍｍ ２．２μｍ）
カラム温度：４０℃
グラジエント分析条件：
（Ａ液／Ｂ液）＝初期（９９／１）〜２５分後（１０／９０）〜３０分後（１０／９０）、或いは
（Ａ液／Ｂ液）＝初期（９９／１）〜１２分後（１０／９０）
サンプル注入量：１０μｌ
なお、本明細書中に用いられる略号は、以下の意味を表す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＢＳ：３−アミノベンゼンスルホン酸
ＡＣＨＢ：３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸
ＡＣＴＳ：３−アミノ−５−クロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸
ＤＡＰ：２，３−ジアミノプロパン酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
Ｐｙ：ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【0025】
（実施例１） （２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物１）の合成
【化14】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.3 (s, 1H), 8.2 (bs, 3H), 8.1 (d, 1H, J=2.6Hz), 7.3 (t, 1H, J=6.0Hz), 7.0 (d, 1H, J=2.6Hz), 4.0-4.1(m, 1H), 3.6-3.7(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H)
【0026】
（実施例２）（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物２）の合成
【化15】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.8 (s, 1H), 8.2 (bs, 3H), 7.7 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 6.3-6.4(bs, 1H), 4.0-4.1(bs, 1H), 3.6-3.7(bs, 1H), 3.5-3.6(bs, 1H)
【0027】
（実施例３）（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［（３−クロロ−２−メチル−５−スルホフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロパン酸（化合物３）の合成
【化16】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 14.70-13.30 (bs, 1H), 8.27 (bs, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.27 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.82 (t, 1H, J=6.0Hz), 4.04 (bs, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)
【0028】
（実施例４）クロロギ酸フェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物３の合成
（工程１）
【化17】
水 ３０ｍＬを加えて４０℃、５ｋＰａで７７．０ｇまで濃縮した。ＡｃＯＥｔ １００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）を添加して分液操作を行った後、有機層に水３０ｍＬを加えて再度分液操作を行った。有機層を４０℃、１０ｋＰａで４７．６ｇまで濃縮した後、ＡｃＯＥｔ １５ｍＬ（１．５Ｌ／ｋｇ）、ＴＨＦ １００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）を添加した。再度、５０．７ｇまで濃縮し、１４６ｇまでＴＨＦを加えた。再び３５．５ｇまで濃縮し、ＡｃＯＥｔ ３０ｍＬ（３Ｌ／ｋｇ）、ＴＨＦ １００ｍＬ（１０Ｌ／ｋｇ）まで加えたところ、固体が析出した。５℃に冷却し、一晩熟成させた。析出した固体を減圧ろ過し、ＴＨＦ ２０ｍＬ（２．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した後、３０℃で一晩、４０℃で３時間減圧乾燥して目的物２４．９ｇを白色固体として得た（ｎｅｔ ２３．０ｇ、８３．６％）。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.60 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.50-1.30 (m, 18H), 1.20-1.10 (m, 9H)
（工程２）
【化18】
【0029】
（実施例５）【化19】
【0030】
（実施例６）（工程１）
３−（｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝アミノ）−５−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（化合物５）の合成
【化20】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 3H), 8.16 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.28 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.78 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)
HRMS (FAB-):calcd for m/z 364.0369(M-H), found m/z 364.0395(M-H)
（工程２）
【化21】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.76 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.00-7.50 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.20（t, 1H, J=5.6Hz）, 3.58-3.54（m, 1H）, 3.47-3.43（m, 1H）, 3.42-3.37（m, 1H）, 2.23（s, 3H）
【0031】
（実施例７）（工程１）
【化22】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (bs, 1H), 8.93-8.90 (m, 2H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30-7.20(m, 3H), 2.30 (s, 3H)
（工程２）
【化23】
【0032】
（実施例８）【化24】
【0033】
（実施例９）クロロギ酸フェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物７（化合物１のメチルエステル体）の合成
【化25】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20-3.40 (m, 2H).
【0034】
（実施例１０）クロロギ酸４−クロロフェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物５の合成
【化26】
【0035】
（実施例１１）クロロギ酸４−ニトロフェニルをカルボニル基導入試薬として用いる化合物５の合成
【化27】
【0036】
（実施例１２）Ｂｏｃ−ＤＡＰ−ＯＨを用いた化合物３の合成
【化28】