特許 6854771 薬学的に適切なペプチドを調製するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6854771

(24)【登録日】2021年3月18日

(45)【発行日】2021年4月7日

(54)【発明の名称】薬学的に適切なペプチドを調製するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/103 20060101AFI20210329BHJP

   A61K 38/07 20060101ALN20210329BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/103

   !A61K38/07

【請求項の数】10

【全頁数】83

(21)【出願番号】特願2017-546662(P2017-546662)

(86)(22)【出願日】2016年3月7日

(65)【公表番号】特表2018-508531(P2018-508531A)

(43)【公表日】2018年3月29日

(86)【国際出願番号】US2016021245

(87)【国際公開番号】WO2016144905

(87)【国際公開日】20160915

【審査請求日】2019年3月6日

(31)【優先権主張番号】62/129,575

(32)【優先日】2015年3月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515238828

【氏名又は名称】ステルス バイオセラピューティックス コープ

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100137626

【弁理士】

【氏名又は名称】田代 玄

(72)【発明者】

【氏名】ダンカン スコット

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン ディー トラヴィス

【審査官】 小田 浩代

(56)【参考文献】

【文献】 SUPPO, J. S. et al.，Inverse peptide synthesis via activated α-aminoesters，Angew. Chem. Int. Ed.，２０１４年，Vol. 53(21)，pp. 5389-5393

【文献】 OTA, T. et al.，Synthesis of Morphiceptin (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2) by Dipeptidyl Aminopeptidase IV Derived from Aspergillus oryzae ，J. Agric. Food Chem.，２００５年，Vol. 53(15)，pp. 6112-6116

【文献】 HAUG, B. E. et al.，Synthesis of a Gln-Phe hydroxy-ethylene dipeptide isostere，Org. Lett.，２００４年，Vol. 6(25)，pp. 4783-4786.

【文献】 吉見泰治，光反応による高機能ペプチドの創出，平成２３年度福井大学研究育成経費，２０１１年，pp. 32-33

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−１９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法であって、

【化1】

前記方法が、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、前記式ＶＩＩＩの化合物またはその前記塩を形成することを含み、

【化2】

【化3】

式中、
Ａ⁶が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、
Ｒ¹が、水素であり、
Ｒ^8aが、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ^8bが、非置換フェニルであり、
Ｒ⁹が、−ＮＨ₂であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素であり、
ｎが、４であり、
ｍが、３であり、
Ｘ³が、Ｂｏｃであり、
Ｚ⁵が、−ＮＨＢｏｃであり、
Ｚ⁶が、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂である、
方法。

【請求項2】

前記式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその前記塩が、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を前記式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその前記塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化7】

式中、Ｗ²が、ベンジルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式ＩＩＩＣの化合物を変換することが、前記ベンジルをＨに還元開裂することを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその前記塩が、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、前記式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその前記塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化8】

【化9】

式中、Ａ²が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成する、請求項２または請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその前記塩が、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を前記式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその前記塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化10】

式中、Ｙ²が、Ｃｂｚである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＩＩＩ−Ｅの化合物を変換することが、前記ＣｂｚをＨに還元開裂することを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその前記塩が、式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩と反応させて、前記式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその前記塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化11】

【化12】

式中、Ａ⁷が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成する、請求項５または請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記式ＶＩＩＩの化合物またはその塩が、無水条件下で酸と反応させられて、式Ｉａの脱保護テトラペプチドを提供する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記酸が、ＨＣｌである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記式ＶＩＩＩの化合物の前記塩が、脂肪族カルボン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、または硫酸塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月６日出願の米国仮出願第６２／１２９，５７５号に対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

技術分野
本技術は、概して、薬学的に適切な（pharmaceutically relevant）ペプチド及びその中間体を生成する方法に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

一態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化1】

本方法は、式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を、

【化2】

式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、

【化3】

式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、

【化4】

式Ｉ−Ｃの化合物を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩に変換すること、

【化5】

式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化6】

を含み、式中、
Ａ¹及びＡ²が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ¹及びＡ²が、各々独立して、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化7】

【化8】

または

【化9】

から選択され、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性である（acid-mediated removal）アミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｙ¹が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0004】

一態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化10】

本方法は、式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化11】

【化12】

を含み、式中、
Ａ⁴が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁴が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化13】

【化14】

または

【化15】

から選択され、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0005】

一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩が、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化16】

式中、Ｗ¹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、他の可変要素が、式ＩＩ−Ｄに定義される通りである。

【0006】

一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩が、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化17】

【化18】

式中、Ａ²が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ²が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、他の可変要素が、式ＩＩ−Ｄに定義される通りである。

【0007】

一部の態様において、式Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物またはその塩が、Ｉ−Ｆの化合物またはその塩をＩ−ＡまたはＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することによって調製され、

【化19】

式中、ｎ、Ｗ¹、Ｙ¹、Ｚ⁵、Ｒ²²、及びＲ^8aが、本明細書に定義される通りである。

【0008】

一部の態様において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩が、式Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｈの化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製され、

【化20】

【化21】

式中、Ｒ^8a、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｗ¹、Ｙ¹、Ｚ⁵、及びｎが、本明細書に定義される通りであり、Ａ⁵が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁵が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。

【0009】

別の態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化22】

本方法は、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化23】

【化24】

を含み、式中、
Ａ⁶が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁶が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化25】

【化26】

または

【化27】

から選択され、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0010】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化28】

式中、Ｗ²が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ¹、Ｒ^8a、Ｒ²²、Ｗ²、Ｘ³、Ｚ⁶、及びｍが、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態において、Ｗ₂は、ベンジル（Ｂｎ）であり、Ｘ₃は、Ｂｏｃであり、式ＩＩＩＣの化合物を変換することは、ベンジルをＨに還元開裂することを含む（例えば、Ｈ₂、及び炭素上のＰｄまたはＰｔなどの担持遷移金属を用いて）。一部の実施形態において、Ｒ¹及びＲ²²は両方とも、Ｈであり、ｍは、３であり、Ｚ⁶は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂であり、Ｒ^8aは、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルである。例えば、式ＩＩＩ−Ｃの化合物は、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−ＯＢｎであってもよい。

【0011】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化29】

【化30】

式中、Ａ²、Ｒ¹、Ｒ^8a、Ｒ²²、Ｗ²、Ｘ³、Ｚ⁶、及びｍが、本明細書に定義される通りである。

【0012】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化31】

式中、Ｙ²が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、Ｒ^8b、Ｒ⁹、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｚ⁵、及びｎが、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態において、Ｙ²は、Ｃｂｚであり、ＩＩＩ−Ｅの化合物を変換することは、ＣｂｚをＨに還元開裂することを含む（例えば、Ｈ₂、及び炭素上のＰｄまたはＰｔなどの担持遷移金属を用いて）。一部の実施形態において、Ｒ⁹は、−ＮＨ₂であり、Ｒ²³は、Ｈであり、ｎは、４であり、Ｚ⁵は、−ＮＨＢｏｃであり、Ｒ^8bは、非置換フェニルである。例えば、式ＩＩＩ−Ｅの化合物は、Ｃｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂であってもよい。

【0013】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩が、式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化32】

【化33】

式中、Ｒ^8b、Ｒ⁹、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｗ¹、Ｙ²、Ｚ⁵、及びｎが、本明細書に定義される通りであり、Ａ⁷が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁷が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。

【0014】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成するための条件は、カップリング剤を含み得る。本明細書に記載される態様及び実施形態のうちのいずれかで使用されるかかるカップリング剤としては、当該技術分野において既知であるカルボジイミド、ウロニウム塩、アミニウム塩、インモニウム塩、カルボニウム塩、ホスホニウム塩、リン試薬、ペンタフルオロフェノール系試薬などが挙げられ得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成するための条件は、本明細書に記載される溶媒を更に含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成するための条件は、塩基を更に含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成するための条件は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、カップリング剤は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ₃Ｐ）であり得る。

【0015】

一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄまたはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を開裂酸と組み合わせることを含み得る。一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ａまたはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を開裂酸と組み合わせることを含む。開裂酸の例は、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載される。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせることは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物を更に含み得る。

【0016】

別の態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩におけるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である場合、本方法は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を水素源及び遷移金属触媒と反応させて、式Ｉの化合物もしくはその塩、

【化34】

またはその薬学的に許容される塩を形成すること、更に含み、式中、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、各々独立して、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵は、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ^8bが、

【化35】

【化36】

または

【化37】

であり、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｚ¹及びＺ²が、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基である。

【0017】

別の態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩におけるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、酸媒介性除去に抵抗性であるアミノ保護基である場合、本方法は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を開裂酸と反応させて、式Ｉの化合物もしくはその塩を形成することを更に含む。一部の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの１つ以上は、Ｂｏｃ基である。一部のかかる実施形態において、Ｂｏｃ基は、任意に無水条件下で、ＨＣｌで除去されて、式ＶＩＩＩまたはＩの化合物のＨＣｌ塩を提供する。

【0018】

あるいは、本明細書の態様のいずれかにおいて、式Ｉ、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−Ｂの化合物または任意の他のかかる化合物の塩は、脂肪族カルボン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、または硫酸塩であってもよい。

【発明を実施するための形態】

【0019】

定義
本明細書で使用するある特定の用語の定義が以下に提供される。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、概して、本技術が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0020】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせを含み、その他も同様である。

【0021】

本明細書で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度異なることになる。用語の使用が当業者に明確でない場合、それが使用される文脈を前提に、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。

【0022】

当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に書面での説明を提供することに関して、本明細書に記載される全ての範囲は、あらゆる可能性のあるそれらの下位範囲及び下位範囲の組み合わせも包含する。記載するいずれの範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しく２分、３分、４分、５分、１０分などに分割されることを十分に説明しそれを可能にするものであると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分割され得る。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「超」、「未満」などの全ての語は、引用される数を含み、続いて前述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。故に、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１個、２個、または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基を指す（以降同様）。

【0023】

本明細書で使用する場合、薬剤、薬物、またはペプチドの対象への「投与」は、その意図される機能を行うための対象への化合物の導入または送達のいずれの経路も含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下）、または局所などを含む、任意の好適な経路によって実施することができる。投与は、自己投与、及び他者による投与を含む。

【0024】

概して、水素またはＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義される場合、それはジュウテリウム及びトリチウムも含む。トリチウム、Ｃ¹⁴、Ｐ³²、及びＳ³⁵などの放射性同位体を含む化合物は、故に、本発明の範囲内である。かかる標識を本発明の化合物中に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかとなる。

【0025】

一般に、「置換される」は、中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素原子または非炭素原子への結合によって代置される、以下に定義する有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換される基はまた、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって代置される基を含む。故に、置換される基は、別段の指定がない限り、１つ以上の置換基で置換される。一部の実施形態において、置換される基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（即ち、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、及びＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（即ち、ＣＮ）、などが挙げられる。

【0026】

置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基などの置換された環基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で代置される、環及び環系を含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基も、以下で定義するように、置換または非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され得る。

【0027】

アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボニルアルキルなどを含み得るが、これらに限定されない。

【0028】

シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜１２個の炭素原子、または一部の実施形態においては、３〜１０個、３〜８個、または３〜４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する、単環式、二環式、または三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方で他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３〜５個、３〜６個、または３〜７個の範囲である。二環系及び三環系としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどであるがこれらに限定されない、架橋シクロアルキル基及び縮合環の両方が挙げられる。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルキル基は、上で定義したように、非水素基及び非炭素基で１回以上置換され得る。しかしながら、置換されたシクロアルキル基はまた、上で定義したように、直鎖または分枝鎖アルキル基で置換される環を含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で置換され得る、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、または２，６−二置換シクロヘキシル基などであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。

【0029】

シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルキル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。一部の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル及びシクロアルキルの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で、一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。

【0030】

アルケニル基は、少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義したような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、２〜８個、２〜６個、もしくは２〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、特に、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₃）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ（ＣＨ₃）、−Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）＝ＣＨ₂が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換されたアルケニル基は、一置換されてもよく、または２回以上置換されてもよく、例えば、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない。

【0031】

シクロアルケニル基は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合を有する、上で定義したシクロアルキル基を含む。一部の実施形態において、シクロアルケニル基は、１個、２個、または３個の二重結合を有してもよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、あるいは一部の実施形態においては、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、または更には５個、６個、７個、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。

【0032】

シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルケニル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル及びシクロアルケニルの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。

【0033】

アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義したような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、２〜８個、２〜６個、もしくは２〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例としては、特に、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₃、−Ｃ≡ＣＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換されたアルキニル基は、一置換されてもよく、または２回以上置換されてもよく、例えば、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない。

【0034】

アリール基は、ヘテロ原子を含まない環式芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基は、単環系、二環系、及び三環系を含む。故に、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アリール基は、基の環部分中に、６〜１４個の炭素、他の実施形態においては、６〜１２個、または更には６〜１０個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族脂肪族環系などの縮合環を含有する基を含む（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）。「アリール基」という語句はまた、置換されたアリール基を含む。トリルなどの基は、置換されたアリール基と称される。代表的な置換されたアリール基は、一置換されてもよく、１回超置換されてもよい。例えば、一置換されたアリール基は、上に列挙したものなどの置換基で置換され得る、２、３、４、５、または６置換されたフェニルまたはナフチル基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アリール基は、置換または非置換であり得るフェニルである。一部の実施形態において、置換されたフェニル基は、１個または２個の置換基を有する。一部の実施形態において、置換されたフェニル基は、１個の置換基を有する。

【0035】

アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したアリール基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。一部の実施形態において、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含む。アラルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたアラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル及びアリールの両部分にて置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基、ならびに４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。

【0036】

ヘテロシクリルまたは複素環基は、３個以上の環員を含む非芳香族環化合物であり、３個のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式環を含み、一方で、他のかかる基は、３〜６個、３〜１０個、３〜１２個、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリニル基及びイミダゾリジニル基などの、部分不飽和及び飽和環系を含む。この語句は、キヌクリジルなどであるがこれに限定されないヘテロ原子を含む架橋された多環式環系も含む。この語句はまた、「置換されたヘテロシクリル基」と称される、環員のうちの１つに結合した、アルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有する、ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロチオピラニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、一置換されたものであってもよく、または２、３、４、５、もしくは６置換されるモルホリニル基などであるがこれに限定されない、２回以上置換されたもの、または上に列挙したものなどの種々の置換基で二置換されたものであってもよい。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。

【0037】

ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、５個のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である縮合環化合物を含み、環のうちの１個のみが２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である縮合環化合物を含む。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含み、「置換されたヘテロアリール基」と称される、アルキル基などの、環員のうちの１個に結合した他の基を有する、ヘテロアリール基も含む。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上に列挙したものなどの種々の置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。

【0038】

ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロシクリル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル及びヘテロシクリルの両部分にて置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。

【0039】

ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロアリール基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。ヘテロアラルキルは、置換または非置換であってもよい。置換されたヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル及びヘテロアリールの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。

【0040】

本発明の化合物内に２個以上の結合点を有する（即ち、二価、三価、または多価の）本明細書に記載の基は、「レン（ｅｎｅ）」という接尾語の使用によって指定される。例えば、二価アルキル基はアルキルレン基であり、二価アリール基はアリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は二価ヘテロアリーレン基である（以降同様）。本発明の化合物への単一の結合点を有する置換された基は、「レン」指定を使用して言及されることはない。故に、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは称されない。

【0041】

アルコキシ基は、水素原子への結合が上に定義した置換または非置換アルキル基の炭素原子への結合によって代置される、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、直鎖または分枝であってもよい。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。

【0042】

本明細書で使用される「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含む−Ｃ（Ｏ）−アルキル基及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し得る。

【0043】

「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換アリール基、及びアルキルにて酸素原子に結合した置換または非置換アラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシ及びアリールアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換される。

【0044】

本明細書で使用する場合、「カルボキシレート」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、またはそのイオン化形態である−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-を指す。

【0045】

本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶⁰基を指す。Ｒ⁶⁰は、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテオリアラルキル（ｈｅｔｅｏｒｙａｒａｌｋｙｌ）、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。エステルという用語はまた、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶⁰基を指す。例えば、エステルは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、または−ＯＣ（Ｏ）−アラルキルであってもよく、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換されているか、置換されていない。

【0046】

「活性エステル」という用語は、−ＯＲ⁶⁰が良好な脱離基であり、アミドを形成するための一次または二次アミンとの反応に感受性である、エステルを指す。活性エステルは、当該技術分野において既知である。活性エステルの例としては、Ｒ⁶⁰が、−ＮＲ⁶⁷ＣＯＲ⁶⁷であり、Ｒ⁶⁷及びＣＯＲ⁶⁷が、それらが結合した窒素と一緒に、１つ以上のオキソで任意に置換され、かつ置換または非置換シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環と任意に融合した、５または６員複素環、例えば、３，５−ピロリジンジオン、マレイミド、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、及びフタルイミドを形成するか、あるいは、Ｒ⁶⁰が、ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、及び２−ブロモ−ピリジニウムなどのニトロ、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、化合物が挙げられる。

【0047】

「アミド（ａｍｉｄｅまたはａｍｉｄｏ）」という用語は、それぞれ、Ｃ−及びＮ−アミド基、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶¹Ｒ⁶²及び−ＮＲ⁶¹Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶²基を含む。Ｒ⁶¹及びＲ⁶²は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。アミド基は、したがって、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アミドは−ＮＲ⁶¹Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1~5アルキル）であり、この基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態においては、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、この基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。

【0048】

「無水物」という用語は、２つの部分であるＲ⁴⁰及びＲ⁴¹が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で接続される、化合物を指す。一部の実施形態において、無水物は、混合無水物、即ち、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹が異なる化合物である。

【0049】

本明細書で使用する場合、「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

【0050】

ウレタン基は、Ｎ−及びＯ−ウレタン基、即ち、それぞれ、−ＮＲ⁶³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶⁴及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶³Ｒ⁶⁴基を含む。Ｒ⁶³及びＲ⁶⁴は、独立して、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ⁶³はまた、Ｈであってもよい。

【0051】

本明細書で使用する場合、「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ⁶⁵Ｒ⁶⁶基を指し、Ｒ⁶⁵及びＲ⁶⁶は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンは、ＮＨ₂、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。

【0052】

「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−及びＮ−スルホンアミド基、即ち、それぞれ、−ＳＯ₂ＮＲ⁶⁸Ｒ⁶⁹及び−ＮＲ⁶⁸ＳＯ₂Ｒ⁶⁹基を含む。Ｒ⁶⁸及びＲ⁶⁹は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、したがって、スルファモイル基（−ＳＯ₂ＮＨ₂）を含むが、これに限定されない。本明細書の一部の実施形態において、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ₂−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と称される。

【0053】

「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指し、一方、スルフィドは−ＳＲ⁷⁰基を含み、スルホキシドは−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁷¹基を含み、スルホンは−ＳＯ₂Ｒ⁷²基を含み、スルホニルは−ＳＯ₂ＯＲ⁷³を含む。Ｒ⁷⁰、Ｒ⁷¹、Ｒ⁷²、及びＲ⁷³は、各々独立して、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。一部の実施形態において、スルフィドは、アルキルチオ基である−Ｓ−アルキルである。

【0054】

「尿素」という用語は、−ＮＲ⁷⁴−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁷⁵Ｒ⁷⁶基を指す。Ｒ⁷⁴、Ｒ⁷⁵、及びＲ⁷⁶基は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0055】

「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ⁷⁷）ＮＲ⁷⁸Ｒ⁷⁹及び−ＮＲ⁷⁷Ｃ（ＮＲ⁷⁸）Ｒ⁷⁹を指し、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸、及びＲ⁷⁹は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0056】

「グアニジン」という用語は、−ＮＲ⁸⁰Ｃ（ＮＲ⁸¹）ＮＲ⁸²Ｒ⁸³を指し、Ｒ⁸⁰、Ｒ⁸¹、Ｒ⁸²、及びＲ⁸³は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0057】

「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ⁸⁴）＝Ｃ（Ｒ⁸⁵）ＮＲ⁸⁶Ｒ⁸⁷及び−ＮＲ⁸⁴Ｃ（Ｒ⁸⁵）＝Ｃ（Ｒ⁸⁶）Ｒ⁸⁷を指し、Ｒ⁸⁴、Ｒ⁸⁵、Ｒ⁸⁶、及びＲ⁸⁷は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0058】

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。一部の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは、塩素または臭素である。

【0059】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ、またはそのイオン化形態である−Ｏ^-を指し得る。

【0060】

「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸⁹を指し、Ｒ⁸⁸及びＲ⁸⁹は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。

【0061】

「イミン」という用語は、−ＣＲ⁹⁰（ＮＲ⁷¹）及び−Ｎ（ＣＲ⁹⁰Ｒ⁹¹）基を指し、Ｒ⁹⁰及びＲ⁹¹は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるが、但し、Ｒ⁹⁰及びＲ⁹¹が、両方とも同時に水素ではないことを条件する。

【0062】

本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ₂基を指す。

【0063】

本明細書で使用する場合、「ペルハロアルキル」という用語は、あらゆる水素への結合がハロゲンへの結合で代置される、上に定義のアルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル基である。本明細書で使用する場合、「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ₃である。

【0064】

本明細書で使用する場合、「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ₃である。

【0065】

当業者であれば、本発明の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／または立体異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。明細書及び特許請求の範囲中の式図は、可能性のある互変異性形態、立体配座異性形態、立体異性形態、及び／または幾何異性形態のうちの１つのみを表し得るが、本発明は、本明細書に記載の有用性のうちの１つ以上を有する化合物のいずれの互変異性形態、立体配座異性形態、立体異性形態、及び／または幾何異性形態、ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物も包含することを理解されたい。

【0066】

「互変異性体」は、互いと平衡にある化合物の異性形態を指す。異性形態の存在及び濃度は、化合物が見出される環境に依存することになり、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるか否かに応じて異なり得る。例えば、水溶液中では、イミダゾールは、互いの互変異性体と称される以下の異性形態を呈し得る。

【化38】

当業者によって容易に理解されるように、多様な官能基及び他の構造が互変異性を呈し得、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内である。

【0067】

化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明確に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、及びラセミ形態を含む。故に、本発明で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意または全ての不斉原子にて濃縮または分解光学異性体を含む。ラセミ及びジアステレオイソマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオイソマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成され得、これらの立体異性体は、全て本発明の範囲内である。

【0068】

本発明の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在し得る。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成され得、あるいは水和物は、化合物の吸湿性に起因して時間と共に形成され得る。本発明の化合物は、中でも、アミド（例えば、ＤＭＦ）、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、及びアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在し得る。任意の特定の溶媒和物の識別及び調製は、合成有機化学または医薬化学の当業者の技術の範囲内である。

【0069】

本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という用語は、天然型アミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然型アミノ酸に類似した様式で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を含む。天然型アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然型アミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、即ち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合するα−炭素、例えば、ホモセリン、オルニチン、ホモアルギニン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。かかる類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然型アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、天然型アミノ酸と類似の様式で機能する化学化合物を指す。アミノ酸は、本明細書では、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＬ ＮｏｍｅｎｃＬａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されるそれらの周知の三文字記号、または一文字記号のいずれかによって称され得る。

【0070】

本明細書で使用する場合、「保護基」という用語は、以下の特徴を示す化学基を指す。１）良好な収率で所望の官能基と選択的に反応して、保護が望まれる予定された反応に対して安定している保護された基質をもたらす、２）保護された基質から選択に除去されて、所望の官能基を生むことが可能である、かつ３）かかる予定された反応中に存在するかまたはその中で生成される他の官能基（複数可）と適合性のある試薬によって良好な収率で除去可能である。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に見られる。アミノ保護基としては、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α−，α−ジメチルジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどの好適な光解離性保護基などが挙げられるが、これらに限定されない。酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基としては、Ｂｏｃ、ＴＢＤＭＳ、トリチル（Ｔｒｔ）、３，５−ジメトキシフェニルイソプロキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、及び２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、Ｃｂｚ、ニトロ、及び２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−ＣｌＣｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない。酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性除去に感受性である、アミノ保護基としては、Ｆｍｏｃ、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｆｍｏｃ、２−フルオロ−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ（２Ｆ））、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｎｓｃ）、（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、（１，１−ジオキソナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（ａ−Ｎｓｍｏｃ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、テトラクロロフタロイル（ＴＣＰ）、エタンスルホニルエトキシカルボニル（Ｅｓｃ）、及び２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート（Ｐｍｓ）などが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基としては、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ）など）、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、及びＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）、及びＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。上記のリン酸塩で置換された及び／または硫酸塩で置換されたＲＰＢＱ化合物を合成する実施例及び方法は、米国特許出願公開第２００７０２２５２６１Ａ１号に開示されている。

【0071】

本明細書で使用する場合、「カップリング剤」という用語は、１級または２級アミン及びカルボン酸からアミド結合を形成するのに有用な任意の好適な化学物質を指す。本明細書に記載される態様及び実施形態のうちのいずれかで使用されるようなカップリング剤としては、カルボジイミド、例えば、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−イソプロピルカルボジイミド（ＣＩＣ）、ＥＤＣ、もしくはＥＤＣの塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）など、ウロニウム塩もしくはアミニウム塩、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸テトラメチレンウロニウム（ＨＡＰｙＵ）、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−ヘキサフルオロリン酸ペンタメチルウロニウム（ＴＡＰｉｐＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム（ＨＢｐｉｐＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリゾル−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ヘキサフルオロリン酸トリメチレンウロニウム（ＨＡＭＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチル−テトラフルオロホウ酸ウロニウム（ＴＳＴＵ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＮＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）、及びＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）など、イミニウム塩、例えば、（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ヘキサクロロアンチモン酸ジメチルメタニミニウム（ＢＯＭＩ）、５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ヘキサクロロアンチモン酸ピロリウム（ＢＤＭＰ）など、ホスホニウム塩、例えば、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジ−メチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（ＡＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ２］トリ−１−ヘキサフルオロリン酸ピロリジニルホスホニウム（ＰｙＯｘｍ）など、ペンタフルオロフェノール系試薬、例えば、ＨｐｙＯＰｆｐ、ＰＨｙＳＰｆｐ、ペンタフルオロフェニル４−ニトロベンゼンスルホン酸塩（ＰＦＮＢ）、ジフェニルホスフィン酸塩（ＦＤＰＰ）、ＨＤＭＰｆｐなど、リン試薬、例えば、Ｔ３Ｐ、ＦＭＤＰ、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イルジフェニルリン酸塩（ＢＩＯＤＰＰ）、ジエチル２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソスルホンアゾリル）ホスホン酸塩（ＤＥＢＰ）、４’−（４−ピリジル）−２，６−ジ（２−ピラジニル）ピリジン（ＰｙＤＰＰ）などが挙げられ得る。代表的なカップリング剤としては、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ヘキサフルオロリン酸トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ヘキサフルオロリン酸ジピペリジノカルベニウム、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ヘキサフルオロリン酸トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ヘキサフルオロリン酸ジメチルイミダゾリジニウム、２−クロロ−１，３−テトラフルオロホウ酸ジメチルイミダゾリジニウム、２−クロロ−１，３−塩化ジメチルイミダゾリジニウム塩化物、ヘキサフルオロリン酸クロロジピロリジノカルベニウム、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルホルムアミジニウム、ヘキサフルオロリン酸クロロトリピロリジノホスホニウム、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−ヘキサフルオロリン酸カルベニウム（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）ヘキサフルオロリン酸カルベニウム、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ヘキサフルオロリン酸ホルムアミジニウム、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ヘキサフルオロリン酸ホルムアミジニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−ヘキサフルオロリン酸オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−ヘキサフルオロリン酸オキシド（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルチウロニウム、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ヘキサフルオロリン酸ウロニウム、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、ホスホン酸無水プロパン（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩、４−クロロギ酸ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）炭酸塩、及び１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

「反応させること」は、２つ以上の化学分子をごく接近させて、分子のうちの１つ以上の化学反応、例えば、２つ以上の化学分子間の化学反応を引き起こすか、または促進することを指す。例えば、反応させることは、化学物質を一緒に混合すること、及び任意に連続的に混合することを含み得る。反応させることは、当業者に一般的に既知の手順に従って、１つ以上の溶媒中で２つ以上の化学物質を完全または部分的に溶解または懸濁し、溶媒中の化学物質を、固相及び／もしくは気相中の、または樹脂などの固体支持体に結合した別の化学物質と混合するか、あるいは気相もしくは固相中及び／または固体支持体上の２つ以上の化学物質を混合することによって行われ得る。化合物Ａを化合物Ｂと反応させることはまた、化合物Ａ、Ｂ、及びＣを連続的または同時に混合して、Ａが化合物Ｃと反応して中間体を形成し、それが次いで、化合物Ｂと反応して、中間体が単離または分離されないようにすることを含む。例えば、アミノ化合物をカルボン酸化合物と反応させてアミドを形成することは、カルボン酸化合物をカップリング剤ならびに１つ以上の添加剤（例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ）と組み合わせて、活性エステルを原位置で形成し、それが次いで、単離なしで、すでに存在しているか、または続いて添加されたアミノ化合物と反応して、アミドを形成することを含む。

【0073】

「変換すること」は、化学反応を介して１つの化合物を別の化合物に変化させるか、あるいは化合物の遊離酸または塩基を化合物の塩に変化させるか、あるいは変化を引き起こすことが可能な反応条件下で、化合物の塩を化合物の遊離酸もしくは塩基または化合物の別の塩に変化させるプロセスを指す。

【0074】

本明細書で使用する場合、「単離」または「精製」ポリペプチドまたはペプチドは、薬剤が由来するペプチドまたはポリペプチドなどの他の汚染ポリペプチドを実質的に含まないか、あるいは化学合成時に化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。例えば、本技術の単離されたペプチドは、薬剤の診断的または治療的使用に干渉する物質を含まない。かかる干渉物質としては、他のタンパク質性及び非タンパク質性溶質を挙げることができる。

【0075】

本明細書で使用する場合、「正味の電荷」という用語は、ペプチド中に存在するアミノ酸が帯びる正電荷の数と負電荷の数との差を指す。本明細書では、正味の電荷は生理学的ｐＨで測定されることが理解される。生理学的ｐＨで正に帯電する天然型アミノ酸としては、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、及びＬ−ヒスチジンが挙げられる。生理学的ｐＨで負に帯電する天然型アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸が挙げられる。

【0076】

本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書では同義に使用され、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸、即ち、ペプチド同配体を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと通常称される短鎖と、タンパク質として一般に称される長鎖との両方を指す。ポリペプチドは、２０個の遺伝子コードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然のプロセス、または当該技術分野で周知である化学的修飾技法のいずれかによって修飾されたアミノ酸配列を含む。一態様において、ペプチド（本明細書に開示のもの）は、ジアステレオイソマー、エナンチオマー、及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む、ペプチドの全ての立体異性体及び幾何異性体を含む。一部の実施形態において、本ペプチドのアミノ酸は、Ｄアミノ酸である。

【0077】

本明細書で使用する場合、「小分子」という用語は、有機化合物、有機金属化合物、有機化合物及び有機金属化合物の塩、単糖類、アミノ酸、及びヌクレオチドを含む。小分子は、分子量が１，０００以下であることを除いて、あるいは生体分子とみなされる分子を更に含み得る。故に、小分子は、１，０００以下の分子量を有する、脂質、オリゴ糖、オリゴペプチド、及びこれらの誘導体であり得る。

【0078】

本技術の方法
一態様において、本技術の化合物を合成する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、最終生成物として中間体のうちの１つ以上を生成することを目的とし、一部の実施形態においては、本方法は、本方法の最終生成物として本技術の化合物を生成することを目的とする。各実施形態は、いずれの他の実施形態からも独立して、または他の実施形態と組み合わせて、行われ得る。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法は、溶液相プロセスであり得、固相プロセスではない場合がある。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法の生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定して、少なくとも約９５％であり得る。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法の生成物は、ガスクロマトグラフィー分析によって決定して、少なくとも純度約９８．０％であり得る。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、生成物は、約５０ｐｐｍ未満の重金属を有し得る。重金属は、約４５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを下回ってもよい。

【0079】

驚くべきことに、本明細書に記載される本技術の方法は、カラムクロマトグラフィー法による精製の必要なしで、高純度で式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を提供する。

【0080】

一態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化39】

本方法は、式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、

【化40】

【化41】

式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、

【化42】

式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩に変換すること、

【化43】

式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化44】

を含み、式中、
Ａ¹及びＡ²が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ¹及びＡ²が、各々独立して、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化45】

【化46】

または

【化47】

であり、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｙ¹が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0081】

一態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化48】

本方法は、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、

【化49】

【化50】

式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、

【化51】

式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩に変換すること、

【化52】

式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化53】

を含み、式中、
Ａ²及びＡ⁴が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ²及びＡ⁴が、各々独立して、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化54】

【化55】

または

【化56】

であり、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｗ¹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0082】

一部の態様において、式Ｉ−Ａの化合物またはその塩が、Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を、

【化57】

Ｉ−Ａの化合物に変換することによって調製され、式中、ｎ、Ｗ¹、Ｙ¹、Ｚ⁵、Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ^8aが、本明細書に定義される通りである。

【0083】

一部の態様において、Ｉ−Ｆの化合物またはその塩をＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することは、加水分解条件下で、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩における基ＯＷ¹をＯＨに変換して、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を形成することを含む。一部の態様において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩をＣｌＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹と反応させることを含む方法によって、無水物（例えば、混合無水物）、例えば、Ａ¹が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹である式Ｉ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を、フッ化シアヌル、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）、及びフルオロ−ジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＴＦＦＨ）などのフッ素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ¹がＦである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を、五塩化リン、塩化オキサリル、または塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ¹がＣｌである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を、三臭化リンなどの臭素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ¹がＢｒである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を、Ｌｖ¹が脱離基であるＬｖ¹−Ｒ⁵⁸と反応させることを含む方法によって、活性エステル、例えば、Ａ¹が−Ｏ−Ｒ⁵⁸である式Ｉ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。Ｌｖ¹−Ｒ⁵⁸の例としては、アクリル酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩、ビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩、ビス（ペンタフルオロフェニル）炭酸塩、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−炭酸ジスクシンイミジル、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルアセトアセテート、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド、ヨード酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−クロロギ酸ニトロベンジル、４−クロロギ酸ニトロフェニル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、フェノキシ酢酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、及びＮ−スクシンイミジルＮ−メチルカルバミン酸塩が挙げられる。

【0084】

一部の態様において、Ａ¹は、ＯＨである。

【0085】

一部の態様において、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩が、Ｉ−Ｆの化合物またはその塩をＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することによって調製される。

【0086】

一部の態様において、Ａ²は、ＯＨである。一部の態様において、Ｉ−Ｅの化合物は、活性エステル、例えば、Ａ²が−Ｏ−Ｒ⁵⁸である化合物であり、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を、本明細書に記載されるＬｖ¹−Ｒ⁵⁸と反応させることを含む方法によって調製される。一部の態様において、Ｉ−Ｅの化合物は、無水物（例えば、混合無水物）、例えば、Ａ²が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹である化合物であり、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を、ＣｌＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹と反応させることを含む方法によって調製される。一部の態様において、Ａ²がＦである式Ｉ−Ｅの化合物は、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を、フッ化シアヌル、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）、及びフルオロ−ジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＴＦＦＨ）などのフッ素化剤と反応させることを含む方法によって調製される。一部の態様において、Ａ²がＣｌである式Ｉ−Ｅの化合物は、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を、五塩化リン、塩化オキサリル、または塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることを含む方法によって調製される。一部の態様において、Ａ²がＢｒである式Ｉ−Ｅの化合物は、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を、三臭化リンなどの臭素化剤と反応させることを含む方法によって調製される。

【0087】

一部の態様において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩が、式Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｈの化合物またはその塩と反応させることを含む方法によって調製され、

【化58】

【化59】

式中、Ｒ^8a、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｗ¹、Ｙ¹、Ｚ⁵、及びｎが、本明細書に定義される通りであり、Ａ⁵が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁵が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。一部の態様において、Ａ⁵は、ＯＨである。

【0088】

別の態様において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の調製のための方法が提供され、

【化60】

本方法は、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、

【化61】

【化62】

を含み、式中、
Ａ⁶が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁶が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ^8a及びＲ^8bが、各々独立して、

【化63】

【化64】

または

【化65】

であり、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ¹²が、水素、−ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−ペルハロアルキル、アラルキル、−Ｏ−アラルキル、−ＮＨ−アラルキル、−Ｎ（アラルキル）₂、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）（アラルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Ｘ³が、Ｒ²、水素、またはアミノ保護基であり、
Ｚ⁵及びＺ⁶が、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＮＸ¹（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）、−ＮＸ¹（Ｃ₇〜Ｃ₁₂アラルキル）、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。

【0089】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化66】

式中、ｍ、Ｘ¹、Ｘ³、Ｚ⁶、Ｒ²²、Ｒ¹、及びＲ^8aが、本明細書に定義される通りであり、Ｗ²が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。

【0090】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩をＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することは、加水分解条件下で、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩におけるＯＷ²基をＯＨに変換して、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を形成することを含む。一部の態様において、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩をＣｌＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹と反応させることを含む方法によって、無水物（例えば、混合無水物）、例えば、Ａ⁶が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹である式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を、本明細書に記載されるＬｖ¹−Ｒ⁵⁸と反応させることを含む方法によって、活性エステル（例えば、Ａ⁶が−Ｏ−Ｒ⁵⁸）に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を、フッ化シアヌル、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）、及びフルオロ−ジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＴＦＦＨ）などのフッ素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁶がＦである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を、五塩化リン、塩化オキサリル、または塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁶がＣｌである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を、三臭化リンなどの臭素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁶がＢｒである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩に更に変換される。

【0091】

一部の態様において、Ａ⁶は、ＯＨである。

【0092】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物と反応させて、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化67】

【化68】

式中、ｍ、Ｗ²、Ｘ¹、Ｘ³、Ｚ⁶、Ｒ²²、Ｒ¹、及びＲ^8aが、本明細書に定義される通りであり、Ａ²が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ²が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであってもよく、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。一部の実施形態において、Ａ²は、ＯＨである。

【0093】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩が、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩に変換することを含む方法によって調製され、

【化69】

式中、Ｙ²が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、ｎ、Ｚ⁵、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ^8b、及びＲ⁹が、本明細書に定義される通りである。

【0094】

一部の態様において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩が、式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を形成することを含む方法によって調製され、

【化70】

【化71】

式中、Ｒ^8b、Ｒ⁹、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｙ²、Ｚ⁵、及びｎが、本明細書に定義される通りであり、Ａ⁷が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、Ａ⁷が、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ⁵⁸、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ⁵⁸が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、Ｒ⁵⁹が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。一部の実施形態において、Ａ⁷は、ＯＨである。

【0095】

加水分解条件は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨ）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｃａ（ＯＨ）₂またはＭｇ（ＯＨ）₂）の水溶液を含んでもよい。溶液は、有機溶媒、例えば、混和性または部分的に混和性の有機溶媒、例えば、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、アセトン、ジオキサン、ＴＨＦ、またはこれらの混合物を更に含んでもよい。

【0096】

一部の実施形態において、Ｗ¹またはＷ²は、ベンジルであり、−ＯＷ¹または−ＯＷ²は、本明細書に記載される水素源及び遷移金属触媒を含む方法によってＯＨに変換される。例えば、Ｈ₂、及び炭素上のＰｄまたはＰｔなどの担持触媒が、ベンジルをＨに変換（還元開裂）するために使用されてもよい。

【0097】

一部の実施形態において、Ｗ¹またはＷ²は、ｔｅｒｔ−ブチルであり、−ＯＷ¹または−ＯＷ²は、本明細書に記載される開裂酸を含む方法によってＯＨに変換される。

【0098】

本態様のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｙ¹またはＹ²が酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である場合、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちのいずれも、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基ではない。上記の態様のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの１つが酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である場合、Ｙ¹もＹ²も酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基ではない。上記の態様のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの１つが酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である場合、残りのＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの全てが、水素、または酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、Ｙ¹もＹ²も酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基ではない。

【0099】

本態様のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ²は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。例えば、Ｙ¹またはＹ²は、独立して、Ｃｂｚであってもよく、Ｈ₂、及び炭素上のＰｄまたはＰｔなどの担持触媒が、ＣｂｚをＨに変換（還元開裂）するために使用されてもよい。一部の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｘ³ならびにＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、独立して、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。他の実施形態において、Ｘ³ならびにＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちの少なくとも２つが、独立して、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。

【0100】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及びＹ²は、独立して、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−ＣｌＣｂｚ）、またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり得、各出現におけるＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちのそれぞれは、独立して、水素、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、３，５−ジメトキシフェニルイソプロキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、または２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及びＹ²は、独立して、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、またはＮｐｓであり得、各出現におけるＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちのそれぞれは、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得る。

【0101】

本態様のうちのいずれかの一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ²は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｘ³ならびにＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つが、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。他の実施形態において、Ｘ³ならびにＸ¹、Ｘ²、及びＸ⁴のうちの少なくとも２つが、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。

【0102】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及びＹ²はＢｏｃ、Ｔｒｔ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、またはＮｐｓであり得、各出現におけるＸ¹は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ²は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ⁴は、独立して、水素、ニトロ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得る。

【0103】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²は、独立して、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、各出現におけるＸ¹、Ｘ²、及び／またはＸ⁴は、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性または水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²はＢｏｃであり得、各出現におけるＸ¹は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ²は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ⁴は、独立して、水素、ニトロ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得る。一部の実施形態において、Ｚ⁵が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は、水素である。一部の実施形態において、Ｚ⁵が−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は水素であり、Ｘ²及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ²が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ¹は、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ¹が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ²は、水素であり得る。

【0104】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²は、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²は、Ｆｍｏｃであり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²は、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、各出現におけるＸ¹、Ｘ²、及び／またはＸ⁴は、独立して、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹及び／またはＹ²は、独立して、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ¹、Ｘ²、及び／またはＸ⁴は、独立して、水素またはＢｏｃであり得る。本態様または実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｚ⁵及びＺ⁶は、各々独立して、−ＮＨＸ¹、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²、あるいは置換もしくは非置換イミダゾリルもしくはインドリル、または本明細書に記載される他の置換もしくは非置換窒素含有複素環及び複素芳香族基、例えば、置換及び非置換ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル（ｐｅｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びトリアゾロピリジニルが挙げられるがこれらに限定されないものであり得る。一部の実施形態において、Ｚ⁵が、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は、水素である。一部の実施形態において、Ｚ⁵が−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は水素であり、Ｘ²及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ²が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であるとき、Ｘ¹は、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ¹が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であるとき、Ｘ²は、水素であり得る。

【0105】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ³は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり得る。一部の実施形態において、Ｘ³は、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、またはＮｐｓ．などであるがこれらに限定されない、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。本態様のうちのいずれかにおいて、Ｚ⁵は、−ＮＨＸ¹であり得、Ｚ⁶は、−ＮＸ¹Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であり得る。一部のかかる実施形態において、Ｘ¹は、Ｈであり、他の実施形態において、Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ⁴は、Ｈである。一部の実施形態において、Ｚ⁵は、−ＮＨＢｏｃであり、Ｚ⁶は、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ₂である。ある特定の実施形態において、ｍは、３であり、ｎは、４である。

【0106】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ^8aまたはＲ^8bは、

【化72】

であり得る。一部のかかる実施形態において、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は全て、水素であり、他のかかる実施形態において、Ｒ¹⁰及びＲ¹⁴は、メチルであり得、Ｒ¹²は、−ＯＨであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ⁹は、ＮＨ₂であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｚ⁵またはＺ⁶は、−ＮＨ₂または−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂であり得、ｎまたはｍは、３または４であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ^8a及びＲ^8bのうちの１つは、

【化73】

であり得、１つは、

【化74】

であり得、式中、Ｒ⁹は、−ＮＨ₂であり、Ｚ⁵は、−ＮＨ₂であり、ｎは、３または４である。

【0107】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ⁹は、ＮＲ’Ｒ’’であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ⁹は、ＮＨ₂であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物またはその塩以外において、Ｒ⁹は、ＯＲ’であり得、Ｒ’は、水素ではない場合がある。式Ｉの化合物またはその塩の一部の実施形態において、Ｒ⁹は、ＯＨであり得る。

【0108】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴のうちの全ては、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²及びＲ²³は、水素であり得、Ｒ²⁴は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²及びＲ²⁴は、水素であり得、Ｒ²⁵は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²³及びＲ²⁴は、水素であり得、Ｒ²²は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²及びＲ²³は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得、Ｒ²⁴は、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²及びＲ²⁴は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得、Ｒ²⁵は、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²³及びＲ²⁴は、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得、Ｒ²²は、水素であり得る。本実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴のうちの全ては、メチルなどのＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり得る。

【0109】

本方法のある特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩であり、式中、Ｒ¹が、水素であり、Ｘ³が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、Ｚ⁵及びＺ⁶が、独立して、−ＮＨＸ¹または−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ₂から選択され、Ｘ¹が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、ｍ及びｎが、独立して、２、３、または４から選択され、Ｒ⁹が、ＮＨ₂であり、Ｒ^8a及びＲ^8bが、独立して、

【化75】

であり、各出現におけるＲ¹⁰及びＲ¹⁴が、独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、各出現におけるＲ¹²が、水素または−ＯＨである。一部の実施形態において、Ｘ³は、Ｂｏｃであり、Ｘ¹は、Ｂｏｃである。驚くべきことに、式ＶＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩が、少量の水の存在下でさえ酸に曝露されるとき、脱保護が完了まで進まない可能性があり、脱保護生成物が固体粉末として単離され得ないことが分かっている。例えば、ハロゲン化水素溶液中の０．５重量％または更には０．１重量％の水（例えば、有機溶媒中のＨＣｌ）は、非付着性粉末形態での式ＶＩＩＩ（すなわち、Ｘ³がＨであり、Ｘ¹がＨである）の完全脱保護テトラペプチドの即座の単離を防止する。対照的に、例えば、イソプロピルアルコール及び／またはイソプロピルアセテートを使用した無水条件下での脱保護は、クロマトグラフィーまたは結晶化なしで、良好な収率及び高純度で遊離テトラペプチドをもたらす。

【0110】

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＶＩＩＩａの化合物またはその塩であり、式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｉａの化合物またはその塩である。

【化76】

【化77】

【0111】

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩａまたはＩａの化合物は、本明細書に記載される塩である。例えば、式ＶＩＩＩａまたはＩａの化合物は、脂肪族カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、Ｃ₄〜Ｃ₁₈脂肪酸など）、塩酸塩、臭化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、エシル酸塩、トリフル酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、または硫酸塩として単離され得る。

【0112】

一部の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物またはその塩は、式Ｉ−ＡａまたはＩ−Ａｂの化合物もしくはその立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｂａの化合物もしくはその立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化78】

または

【化79】

【化80】

【0113】

一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｃａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｄａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化81】

【化82】

【0114】

一部の実施形態において、式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩は、式Ｉ−ＥａまたはＩ−Ｅｂの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、式ＩＩ−Ａａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化83】

【化84】

【化85】

【0115】

一部の実施形態において、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩は、式ＩＩ−Ｃａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩は、式ＩＩ−Ｄａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化86】

【化87】

【0116】

一部の実施形態において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｆａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式Ｉ−Ｇの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｇａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式Ｉ−Ｈの化合物またはその塩は、式Ｉ−Ｈａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化88】

【化89】

【化90】

【0117】

一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩は、式ＩＩＩ−Ａａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩は、式ＩＩＩ−Ｂａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化91】

【化92】

【0118】

一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩は、式ＩＩＩ−Ｃａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩は、式ＩＩＩ−Ｄａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化93】

【化94】

【0119】

一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物は、式ＩＩＩ−Ｅａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩であり、式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩は、式ＩＩＩ−Ｆａの化合物、その立体異性体、または上記のうちのいずれかの塩である。

【化95】

【化96】

【0120】

一部の実施形態において、Ａ¹がＯＨである式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、Ａ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩をＡ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、Ａ⁴がＯＨである式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、Ａ⁵がＯＨである式Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｈの化合物またはその塩と反応させて、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を形成すること、Ａ⁶がＯＨである式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成すること、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩をＡ²がＯＨである式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成すること、あるいは式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩をＡ⁷がＯＨである式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を形成することは、カップリング剤を含む条件下で実施される。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、またはＰｙＢＯＰを含む。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣであり、条件は、任意選択でＨＯＢＴを含む。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＢＯＰを含んでもよく、条件は、任意選択でＨＯＢＴを含む。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵを含んでもよく、条件は、任意選択でＨＯＡＴを含む。一部の実施形態において、カップリング剤は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ₃Ｐ）である。

【0121】

本実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を形成する条件、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成する条件、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成する条件、式ＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成する条件、式Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｈの化合物またはその塩と反応させて、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を形成する条件、式ＩＩＩ−Ａの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成する条件、式ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｅの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｃの化合物またはその塩を形成する条件、式Ｉ−Ｂの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｆの化合物またはその塩と反応させて、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を形成する条件は、好適な溶媒を更に含んでもよい。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ₃））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＰｈＣＦ₃、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＣＨ₂Ｃｌ₂である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、条件は、塩基を更に含んでもよい。塩基は、Ｎａ₂ＣＯ₃もしくはＮａＨＣＯ₃などの無機塩基、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、もしくはトリアルキルアミンなどの有機塩基であり得る。好適なトリアルキルアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基が無機塩基を含むとき、好適な溶媒は、水を更に含んでもよい。

【0122】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、条件は、約−４０℃〜約１５０℃、例えば、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲の温度を含み得る。

【0123】

一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ¹は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を開裂酸と組み合わせて、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を単離することを更に含む。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を開裂酸と組み合わせて、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0124】

一部の実施形態において、Ｙ²は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ²は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩に変換することは、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を開裂酸と組み合わせて、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0125】

開裂酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。代表的な例としては、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本方法は、前述の開裂酸のうちの任意の２つ以上を含む。開裂酸と組み合わせることは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で生じ得る。かかる実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で行われ得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせた後、温度は、約１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲に上昇させられる。

【0126】

一部の実施形態において、開裂酸と組み合わせることは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物を含む。本明細書で使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ₃））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせることは、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ₃）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含み得る。

【0127】

一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ¹は、Ｃｂｚである。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を水素源と組み合わせて、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を単離することを更に含む。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を水素源と組み合わせて、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0128】

一部の実施形態において、Ｙ²は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ²は、Ｃｂｚである。一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物に変換することは、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を水素源と組み合わせて、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0129】

「水素源」という用語は、２個の水素原子の提供源を意味する。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、水素源は、水素分子、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、もしくはシクロヘキサジエン、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み得る。ギ酸塩は、ＮＨ₄ＯＣ（Ｏ）Ｈを含むがこれに限定されず、また（Ｍ）_x（ＯＣＨＯ）_yによって表されてもよく、式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、ｘは、１、２、または３であり、ｙは、１、２、または３である。一部の実施形態において、水素源は水素ガスである。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、化合物を水素源と組み合わせることは、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（Ｉｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、プラチナ（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、遷移金属触媒を更に含む。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄを含む。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、遷移金属触媒は、担体材料を含む。担体材料としては、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素（Ｐｄ／Ｓｉ）である。担体材料を含む遷移金属触媒の実施形態において、組み合わせた遷移金属／担体材料質量における遷移金属の量は、約０．０１重量％〜約８０重量％であり得る。遷移金属の量は、約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得る。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素であり、遷移金属の量は、５重量％、即ち、５ ％Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素であり、遷移金属の量は、１０重量％、即ち、１０ ％Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素であり、遷移金属の量は、５重量％、即ち、５ ％Ｐｄ／Ｓｉである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素であり、遷移金属の量は、１０重量％、即ち、１０ ％Ｐｄ／Ｓｉである。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、水素源及び遷移金属触媒に加えて溶媒が含まれてもよい。代表的な溶媒としては、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＰｈＣＦ₃、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、溶媒は、酸を更に含んでもよい。酸は、触媒量を含む好適な量で存在し得る。かかる酸としては、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＨＣｌＯ₄）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＨＣｌＯ₄、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含んでもよい。ギ酸が酸として含まれるとき、ギ酸は水素源にもなり得ることに留意されたい。

【0130】

一部の実施形態において、Ｙ¹は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ¹は、Ｆｍｏｃである。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｃの化合物またはその塩を塩基と組み合わせて、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式Ｉ−Ｄの化合物またはその塩を単離することを更に含む。一部の実施形態において、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩に変換することは、式Ｉ−Ｆの化合物またはその塩を水素源と組み合わせて、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩ−Ａの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0131】

一部の実施形態において、Ｙ²は、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｙ²は、Ｆｍｏｃである。一部の実施形態において、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩に変換することは、式ＩＩＩ−Ｅの化合物またはその塩を塩基と組み合わせて、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を生成することを含む。一部の実施形態において、本方法は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0132】

一部の実施形態において、塩基媒介性除去に感受性であるアミノ保護基の除去を媒介する塩基は、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ビス−（３−アミノプロピル）ピペラジン、ＤＢＵ、ヒドラジン、ＤＩＥＡ、ジメチルアミノピリジン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｌｉ₂ＣＯ₃、ＬｉＨＣＯ₃、一次または二次アミン、例えば、アンモニア、エタノールアミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジキシキシロヘキシルアミン（ｄｉｘｙｘｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）などである。本明細書に記載される実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、溶媒が塩基に加えて含まれ得る。代表的な溶媒としては、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＰｈＣＦ₃、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。

【0133】

一部の実施形態において、本方法は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を単離することを更に含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を単離するための条件は、好適な溶媒を更に含み得る。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ₃））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＰｈＣＦ₃、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ＣＨ₂Ｃｌ₂を含む。

【0134】

本明細書に記載される任意の態様の一部の実施形態において、Ｘ³がＲ²である場合、Ｒ¹は、水素ではない。一部の実施形態において、Ｘ³がＲ²である場合、Ｒ¹もＲ²も水素ではない。一部の実施形態において、Ｚ⁵及び／またはＺ⁶が−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は、水素である。一部の実施形態において、Ｚ⁵及び／またはＺ⁶が−ＮＨＣ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であるとき、Ｘ¹は、水素であり、Ｘ²及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態において、Ｘ²が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ¹は、水素である。一部の実施形態において、Ｘ¹が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ²は水素である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ¹はＢｏｃ、Ｔｒｔ、Ｂｐｏｃ、Ｄｄｚ、またはＮｐｓであり得、各出現におけるＸ¹は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚｌであり得、各出現におけるＸ²は、独立して、水素、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得、各出現におけるＸ⁴は、独立して、水素、ニトロ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、または２−ＣｌＣｂｚであり得る。

【0135】

別の態様において、式Ｉの化合物もしくはその塩、

【化97】

またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が提供され、
式中、Ｒ¹及びＲ²が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、から選択されるか、
あるいはＲ¹及びＲ²が一緒に、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、各々独立して、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁵が、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはペルハロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ^8bが、

【化98】

【化99】

または

【化100】

であり、
式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、及びＲ²¹が、各々独立して、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、Ｒ⁵⁵及びＲ⁵⁶が、各々独立して、水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ⁹が、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、
各出現におけるＲ’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ²²、Ｒ²³、及びＲ²⁴が、各々独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｚ¹及びＺ²が、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
本方法は、本明細書に記載される式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を変換することを含み、式中、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩におけるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、式Ｉの化合物またはその塩に対するアミノ保護基である。

【0136】

一部の実施形態において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は各々、水素であり、Ｒ³及びＲ⁷は各々、メチルであり、Ｒ⁸は、

【化101】

であり、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は全て、水素であり、Ｒ⁹は、ＮＨ₂であり、Ｚ¹は、水素であり、Ｚ²は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂であり、ｎは、４であり、ｍは、３である。

【0137】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は各々、水素であり得、Ｒ³及びＲ⁷は、メチルであり得、Ｒ⁸は、

【化102】

であり得、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は全て、水素であり得、Ｚ¹及びＺ⁵は、水素であり得、Ｚ²は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂であり得、Ｚ⁶は、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であり得、式中、Ｘ²及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、Ｈではない場合があり、ｎは、４であり得、ｍは、３であり得る。

【0138】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は各々、水素であり得、Ｒ³及びＲ⁷は、メチルであり得、Ｒ⁸は、

【化103】

であり得、式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＲ¹⁴は全て、水素であり得、Ｘ²は、Ｈではない場合があり、Ｘ⁴は、Ｈではない場合があり、Ｚ¹及びＺ⁵は、水素であり得、Ｚ²は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂であり得、Ｚ⁶は、−Ｃ（Ｎ−Ｘ⁴）−ＮＨ−Ｘ²であり得、ｎは、４であり得、ｍは、３であり得る。

【0139】

一部の実施形態において、本方法によって調製されたペプチドは、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄ−ＯｒｎＡａｈ（２−アミノ−６−アミジノヘキサン酸）、及びＤ−Ａａｈから選択される、第１及び第３の位置の残基を含む。ある特定の実施形態において、第２及び第４の位置の残基は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、及び２’６’−Ｄｍｔから選択される。全ての残基は、Ｄ配置に関して示されない限り、Ｌ配置の残基である。一部の実施形態において、本方法によって調製されたペプチドは、表Ａ＊のペプチド、またはその立体異性体及び／もしくは塩のうちの１つ以上を含む。

【表1】

【0140】

一部の実施形態において、ペプチドは、アミノ酸配列Ｄ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂を含む。

【0141】

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩におけるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、本方法は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を水素源及び遷移金属触媒と反応させて、式Ｉの化合物を形成することを含む。

【0142】

上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、水素源及び遷移金属触媒は、本明細書に記載される通りである。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩、水素源、及び遷移金属触媒の組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供され得る。かかる実施形態は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で実施され得る。

【0143】

一部の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩におけるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であるアミノ保護基であり、本方法は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を本明細書に記載される開裂酸と反応させて、式Ｉの化合物もしくはその塩を形成することを含む。

【0144】

一部の実施形態において、本方法は、式Ｉの化合物またはその塩を単離することを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその塩を調製することを含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投薬レジメンに対して許容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、この塩は、患者への投与を意図していない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、及び薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。加えて、ペプチドが、アミン、ピリジン、またはイミダゾールなどの塩基性部分と、カルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分との両方を含有するとき、両性イオンが形成され得、本明細書で使用する場合の「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩としては、アンモニウム、アルキルアンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、ニッケル、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換されたアミン、環式アミン、天然型アミンなどを含む、１級、２級、及び３級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、ルチジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、亜リン酸、スルファミン酸、及び硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、及び酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、及びトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、及びトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、及び３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、及びコハク酸）、脂肪酸（ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸）、グルコロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸の塩などが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容される酸としては、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプリン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、塩は酢酸塩である。加えてまたはあるいは、他の実施形態において、塩はトリフルオロ酢酸塩である。一部の実施形態において、塩は、塩酸塩、トシル酸塩、または酒石酸塩である。他の実施形態において、塩は、無水塩酸塩である。

【0145】

別の態様において、式Ｉ−Ｇ、（Ｌ）−Ｉ−Ｇ、及びＩＩＩ−Ｄ、（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物の異性体、または上記のうちのいずれかの塩は、式ＸＶの化合物またはその塩から調製され得、

【化104】

【化105】

【化106】

式中、Ｒ⁵⁰及びＲ⁵¹が、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、もしくはシクロアルキル基であり、Ｗ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷が、本明細書に定義される通りである。一部の実施形態において、Ｒ⁴及びＲ⁶は、各々、水素である。一部の実施形態において、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁵⁰、及びＲ⁵¹は、各々、メチルである。

【0146】

一態様において、式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩は、式ＸＶの化合物またはその塩の−ＮＨＣＯＲ⁵⁰基を−ＮＨ₂に変換することを含む方法によって、例えば、式ＸＶの化合物またはその塩をＨＣｌ水溶液またはアンモニア水溶液と反応させ、続いて、得られた化合物の−ＮＨ₂を化合物Ｙ¹−Ｌｖまたはその塩、有機塩基、及び適切な溶媒と反応させることによって（式中、Ｌｖが、ハロ、−Ｏ−Ｙ¹、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどの脱離基である）、式ＸＶの化合物またはその塩から調製される。一部の実施形態において、Ｙ¹は、Ｂｏｃであり、Ｙ¹−Ｌｖは、Ｂｏｃ₂Ｏである。一部の実施形態において、Ｙ¹は、Ｃｂｚであり、Ｙ¹−Ｌｖは、クロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）である。一部の実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせである。一部の実施形態において、塩基はＤＭＡＰである。溶媒は、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ₃ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＰｈＣＦ₃、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、溶媒は、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはこれらの任意の２つの混合物である。一部の実施形態において、溶媒は塩化メチレンである。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物またはその塩を式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩に変換する方法は、式ＸＶの化合物もしくはその塩の基ＣＯＯＷ²をＣＯＯＨに変換すること、及び／または式ＸＶの化合物もしくはその塩の基ＯＣＯＲ⁵¹をＯＨに変換することを更に含む。かかる変換は、当該技術分野で概して既知である。一部の実施形態において、変換は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｃａ（ＯＨ）₂またはＭｇ（ＯＨ）₂）の水溶液を含む条件下である。一部の実施形態において、変換は、ＮａＯＨの水溶液を含む条件下である。一部の実施形態において、Ｗ²は、ベンジルであり、ＣＯＯＷ²をＣＯＯＨに変換することは、本明細書に記載される水素源及び遷移金属触媒を含む条件下である。一部の実施形態において、本方法は、ＯＨ基をＲ⁵−Ｌｖ²の化合物（式中、Ｒ⁵が、本明細書に定義される通りであるが水素ではなく、Ｌｖ²が、ＣｌまたはＢｒなどの脱離基である）と反応させて、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を形成することによって、得られたＯＨ基をＯＲ⁵に変換することを更に含む。一部の実施形態において、本方法は、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を、ＣｌＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹と反応させて、Ａ⁵が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹である式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を形成する方法によって、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を無水物、例えば、Ａ⁵が−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ⁵⁹である式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩に変換することを更に含む。一部の態様において、Ａ⁵がＯＨである（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩は、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を、本明細書に記載されるＬｖ¹−Ｒ⁵⁸と反応させることを含む方法によって、活性エステル、例えば、式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁵がＯＨである（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩は、Ａ⁵がＯＨである（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を、本明細書に記載されるフッ素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁵がＦである（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物は、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を、本明細書に記載される塩素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁵がＣｌである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物に更に変換される。一部の態様において、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩は、Ａ⁵がＯＨである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を、本明細書に記載される臭素化剤と反応させることを含む方法によって、Ａ⁵がＢｒである式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩に更に変換される。一部の実施形態において、本方法は、式（Ｌ）−Ｉ−Ｇの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0147】

一態様において、式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩は、式ＸＶの化合物またはその塩の−ＮＨＣＯＲ⁵⁰基を−ＮＨ₂に変換することを含む方法によって、例えば、式ＸＶの化合物またはその塩をＨＣｌ水溶液またはアンモニア水溶液と反応させることによって、式ＸＶの化合物またはその塩から調製される。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物またはその塩を式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩に変換する方法は、式ＸＶの化合物またはその塩の基ＯＣＯＲ⁵¹がＯＨに加水分解されて、Ｒ⁵が水素である式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物を形成するエステル加水分解条件を更に含む。かかる条件は、当該技術分野で概して既知である。一部の実施形態において、Ｒ⁵が水素である式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩は、Ｒ⁵が水素である式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を、Ｒ⁵−Ｌｖ²の化合物またはその塩（式中、Ｒ⁵が、本明細書に定義される通りであるが水素ではなく、Ｌｖ²が、ＣｌまたはＢｒなどの脱離基である）と反応させて、式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を形成することによって、Ｒ⁵が水素以外である式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩に更に変換される。一部の実施形態において、本方法は、式（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩を単離することを更に含む。

【0148】

一部の実施形態において、式ＸＶの化合物またはその塩の、式（Ｌ）−Ｉ−Ｇもしくは（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩への変換収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。一部の実施形態において、式（Ｌ）−Ｉ−Ｇもしくは（Ｌ）−ＩＩＩ−Ｄの化合物またはその塩は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の純度で単離される。

【0149】

一部の実施形態において、式ＸＶの化合物またはその塩は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅと題する、２０１４年１２月２３日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７２２６４に記載される方法によって調製される。

【0150】

かかる化合物が、フェノールのヒドロキシル基を保護することなくペプチドに組み込まれ得ることは驚きである。

【0151】

別の態様において、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、もしくはＩＩＩ−Ｆの化合物、または上記のうちのいずれかの塩など、本明細書に記載される本技術の方法において有用な中間体、及び本明細書に記載される中間体を調製する方法が提供される。

【実施例】

【0152】

本技術は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらは、いかなる様にも限定的であると解釈されるべきではない。以下の実施例の各々に対して、本明細書に記載のペプチドも使用することができる。制限ではなく一例として、以下の実施例で使用されるペプチドは、Ｄ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂であり得る。一実施形態において、ペプチドは、薬学的塩、例えば、限定的ではなく、酒石酸塩、酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩などである。

【0153】

用語及び略記：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｔｍ＝雰囲気
ＢＯＣ＝Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｎ＝ベンジル
ｂｒ＝広域
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
Ｃａｔ．＝触媒の
Ｃｏｎｃ．＝ｃｏｎｃ＝濃縮
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブルダブレット
ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット
ｄｔ＝ダブルトリプレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）
デス−マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．＝当量（複数可）
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈ₂Ｏ＝水
ＨＣＬ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ＝ＴｅＬｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ供給の順相シリカゲルカートリッジ
Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム
ＬｉＢＨ₄＝テトラヒドロホウ酸リチウム
ＬｉＢｒ＝臭化リチウム
ＬｉＣＬ＝塩化リチウム
ＬＡＨ＝テトラヒドロアルミン酸リチウム
ｍ＝マルチプレット
ｍｉｎ．＝ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭｇＣｌ₂＝塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
２−ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｓＣＬ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ₃＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ₂ＳＯ₄＝硫酸ナトリウム
ＮＨ₄ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ₄ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＨ₄Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム活性炭
ｐ＝ペンテト
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰＭＢＣＬ＝ｐ−メトキシベンジル塩化物
ｒｅｔ＝保持
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

【0154】

カップリング反応には、フェノールＯＨに対する保護基は不要である。
実施例１．Ｃｂｚ−ＤＭＴ（１）の調製

【化107】

【0155】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｆｍｏｃ−ＤＭＴ（１ａ、７ｇ、０．０１６２ｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９１ｍＬ）を投入した。混合物を１０分間撹拌した。ピペリジン（６２ｍＬ、５３．４ｇ、０．６２８ｍｏｌ、３８．８当量）を周囲温度で溶液に添加した。沈殿を２０分後に観察した。混合物を２時間撹拌した。ＤＭＦのバルクを６５〜７０℃において減圧下で除去した。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２００ｍＬ）を懸濁液に添加し、混合物を１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集して、３×５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。それを周囲温度において真空で４時間乾燥させて、４．３ｇの白色固体を得た。材料を、次のステップのために「現状のまま」使用した。

【化108】

【0156】

１Ｌの一首丸底フラスコに、ＤＭＴ（１ｂ、６．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、続いて、水（３２０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）を投入した。混合物を１５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム（９ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、３．５当量）を溶液に添加した。１０分後、クロロギ酸ベンジル（６．６ｍＬ、７．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で溶液に投入した。溶液を２時間撹拌した。次いで、水／１，４−ジオキサン溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、塩基性水／１，４−ジオキサン層を、観察された曇りが持続するまで、１Ｍ ＨＣｌ（８５ｍＬ）でゆっくりと酸性化した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に抽出した。酢酸エチル溶液を水性食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウムと撹拌させた。乾燥剤を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、重油として６．０ｇの表題化合物１を得た。ＭＳが３４４の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ２．１６（ｓ，６Ｈ）；２．８０−３．０１（ｍ，２Ｈ）；４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）；７．２５−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）；１２．６（ｂｒ，１Ｈ）
実施例３．ＤＭＴ−ＯＢｎ ＨＣｌ １０の調製

【化109】

【0157】

５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｂｏｃ−ＤＭＴ（１０ａ）（１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ、１０体積）をフラスコに投入した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０ｍＬ、７．４２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、１．７７当量）を周囲温度で溶液に投入した。臭化ベンジル（８．５ｍＬ、１２．３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、２．２２当量）を均一溶液に投入し、それを３日間撹拌した。溶液を冷水（５００ｍＬ、５体積）に注入した。生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に抽出した。酢酸エチル溶液を２×０．１Ｌの水で洗浄した。それをＮａ₂ＳＯ₄上で１６時間乾燥させた。濾過剤を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して、粗油を得た。ヘプタン（１００ｍＬ）を油に添加し、１０分間撹拌させた。それをデカンテーションによって除去して、１５．４ｇの１０ｂを得て、それを次のステップのために「現状のまま」使用した。

【化110】

【0158】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）を５００ｍＬの丸底フラスコ内のＢｏｃ−ＤＭＴ−ＯＢｎ（１０ｂ）（１５．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１当量）に投入した。均一溶液を氷水槽を使用して５℃まで冷却した。５℃で、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を溶液に添加した。溶液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。氷水槽を除去し、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。沈殿固体を濾過によって収集し、追加のＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。それを周囲温度において真空で乾燥させて、９．７０ｇ（９０．０％、２ステップ収率）の表題化合物１０を得た。ＭＳが３００の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ２．１３（ｓ，６Ｈ）；３．０６−３．０９（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．０９（ｄｄ，２Ｈ）；６．４３（ｓ，２Ｈ）；７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３１（ｍ，３Ｈ）；８．６１（ｍ，３Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）
実施例４．［１＋２＋１］を介したＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化111】

ステップ１： Ｃｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅの調製

【化112】

【0159】

５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ、１０体積）中のＣｂｚ−ＤＭＴ（１）（３．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いて、（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ−ＯＭｅ ＨＣｌ（２）（２．４７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。撹拌している不均一混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．６９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．４５ｍＬ、１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。１６時間後、ＤＣＭを減圧下で除去して、泡状固体を得て、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を、７５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、７５ｍＬの２０％食塩水溶液、７５ｍＬの２０％ ０．１Ｍ ＨＣｌ、及び最後に７５ｍＬの食塩水溶液で連続的に洗浄した。酢酸エチル溶液をＮａ₂ＳＯ₄（３５ｇ）で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体として表題化合物３（４．０ｇ、８２．１％）を得た。ＭＳが６０８の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｎａ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．２１−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．６２−（ｍ，１Ｈ），２．８２−（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．００（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２： Ｃｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）の調製

【化113】

【0160】

メタノール（８ｍＬ）を、１０００ｍＬの丸底フラスコ（４．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）内のＣｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（３）に投入した。均一溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２．３当量）を周囲温度で添加した。溶液を１６時間撹拌した。メタノールの一部分を減圧下で除去した。次いで、溶液を、観察された沈殿が持続するまで、０．１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で酸性化した（２〜３のｐＨ）。白色固体を濾過によって収集し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。それを周囲温度において真空で乾燥させて、表題化合物４（３．４０ｇ、８７．２％）を得た。ＭＳが５７２の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｂｒ，５Ｈ），４．２７（ｂｒ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）。
ステップ３： Ｃｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化114】

【0161】

１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｃｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）（４）（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ；１．０当量）、続いて、（Ｌ）−フェニルアラニンアミドＨＣｌ（５）（０．７００ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）を混合物に投入した。完全な溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、３．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、５当量）を均一溶液に投入した。５分後、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ₃Ｐ）（ＤＭＦ中５０％、２．０ｍＬ、１．０当量）を周囲温度で溶液に投入し、３時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ、５体積）を溶液に投入した。得られた沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、周囲温度で１６時間、真空で乾燥させた。次いで、固体を１００ｍＬの丸底フラスコに投入し、１時間ジクロロメタン中に懸濁させた。それを濾過によって収集し、周囲温度において真空で乾燥させて、表題化合物６（１．８０ｇ、７２％）を得た。ＭＳが７１８の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．１３−１．５４（ｍ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，６Ｈ）；２．６５−３．０１（ｍ，６Ｈ）；４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．７７−４．９９（ｍ，２Ｈ）；６．３３（ｓ，２Ｈ）；６．７０−６．７４（ｔ，１Ｈ）；７．０５−７．４８（ｍ，１２Ｈ）；７．７９−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｂｒ，１Ｈ）
ステップ４ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化115】

【0162】

パラジウムを含むフラスコ（炭素粉末上１０重量％、水で５０％湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．０４４ｇ）に、メタノール（４．５ｍＬ）に溶解したＣｂｚ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂₍６）（０．２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを３サイクルの排気／窒素ガス戻し充填、続いて、３サイクルの排気／水素ガス戻し充填に供した。混合物を１６時間１ａｔｍの水素下で撹拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、追加のメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、油を得た。油をジクロロメタン（５ｍＬ）で処理して、灰色固体を得た。デカンテーションによってジクロロメタンを除去し、続いて、真空で乾燥させて、表題化合物７（０．１４０ｇ、８６．４％）を得た。ＭＳが５８４の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．１２−１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．１５（ｓ，６Ｈ）；２．７１−３．３１（ｍ，６Ｈ）；４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ）；４．７７−４．９９（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｓ，２Ｈ）；６．７１−６．７５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｓ；１Ｈ）；７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ）；８．９３（ｂｒ，１Ｈ）。
ステップ５： Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化116】

【0163】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（７）（０．１４ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ ＨＣｌ水和物９（０．０７９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を投入した。固体混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）を投入した。完全な溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２１ｍＬ、０．１６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５．０当量）を均一溶液に添加した。それを５分間撹拌した後に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ₃Ｐ）（ＤＭＦ中５０％、１当量、０．０７６ｇの活性試薬、ＤＭＦを有する０．１５０ｇの活性試薬、ＤＭＦを有する０．１４ｍＬの活性試薬）を溶液に投入した。それを３時間撹拌した後に、追加のＤＭＦ中３３％のＴ₃Ｐ（０．０５ｍＬ）を投入した。溶液を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ、１０体積）を溶液に投入した。固体を濾過によって収集し、２×２．５ｍＬの水で洗浄した。濾液を１６時間の凍結乾燥に供して、所望の生成物及びＤＩＰＥＡ／Ｔ₃Ｐ塩．からなる０．４４ｇの白色固体を得た。凍結乾燥固体を５分間水（６ｍＬ）に懸濁させた。固体を濾過によって収集して、約０．０７０ｇの固体を得て、それを追加の水洗浄（２ｍＬ）に供して、濾過及び周囲温度における真空での乾燥後に表題化合物１６（０．０３５ｇ、１７．５％）を得た。ＭＳが８４０の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）δ １．２１−１．４２（ｍ，２３Ｈ）；１．６５−１．６７（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．８６−３．９７（ｍ，８Ｈ）；３．９０（ｍ １Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．５４−４．７１（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
実施例５．［２＋２］を介したＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化117】

ステップ１： Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−ＯＢｎの調製

【化118】

【0164】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＴ−ＯＢｎ・ＨＣｌ １０（３．００ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ ＨＣｌ水和物９（２．９５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を投入した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ、１０体積）を混合物に添加した。得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、（８．００ｍＬ、５．９４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、５．１２当量）で処理した。得られた溶液を５分間撹拌させ、次いで、ＤＭＦ中５０％ Ｔ₃Ｐ溶液（５．２０ｍＬ、５．６７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）で、１５分にわたって滴下処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、溶液を冷水（３００ｍＬ、５℃）に投入し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、３００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を０．１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ溶液を１６時間撹拌しながら、無水硫酸ナトリウム（約５０ｇ）上で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾過ケークをＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で洗い流した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物１１（４．４８ｇ、９０％）を得た。ＭＳが５５６の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３０−１．５０（ｍ；４Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，６Ｈ）；２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．９６−３．０３（ｍ，３Ｈ）；３．９７−３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．４９（ｍ．１Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．８１−６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）。
ステップ３： Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴの調製

【化119】

【0165】

パラジウムを含む１００ｍＬの丸底フラスコ（炭素粉末上１０重量％、水で５０％湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．０４４ｇ）に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解したＢｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−ＯＢｎ １１（１．０６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを３サイクルの排気／窒素ガス戻し充填、続いて、３サイクルの排気／水素ガス戻し充填に供した。混合物を１６時間１ａｔｍのＨ₂下で撹拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、追加のメタノール（４×２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、油性化合物を得た。油を酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌させた。固体を濾過によって収集して、表題化合物１２（０．７４ｇ、８５％）を得た。ＭＳが４６６の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．２０−１．５０（ｍ；４Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．９７−３．０８（ｍ，３Ｈ）；３．９７−４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．３９−４．４１（ｍ．１Ｈ）；６．３９（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．８６（ｍ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４： ＣＢｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化120】

【0166】

５０ｍＬの一首丸底フラスコに、（Ｌ）−フェニルアラニンアミドＨＣｌ塩５（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）１３（１．９８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を投入した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７４ｇ、０．００５４８モル、１．１０当量）、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を不均一混合物（０．６４ｇ、０．８６ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。懸濁液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、追加のジクロロメタン（９０ｍＬ）で希釈した。不均一混合物を１６時間撹拌させた。固体を濾過によって収集し、次いで、追加のジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。それを周囲温度において真空で乾燥させて、表題化合物１４（１．９０ｇ、７２．５％）を得た。ＭＳが５４９の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｎａ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．１３−１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．７６−２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；６．７３（ｔ，１Ｈ）；７．０９−７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．３３−７．３９（ｍ，７Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）
ステップ５： ＮＨ₂−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＣＯＮＨ₂の調製

【化121】

【0167】

パラジウムを含む１００ｍＬの丸底フラスコ（炭素粉末上１０重量％、水で５０％湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、（０．１４０ｇ）に、２５ｍＬのメタノールに溶解したＣｂｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂ １４（０．７００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを３サイクルの排気／窒素ガス戻し充填、続いて、３サイクルの排気／水素ガス戻し充填に供した。混合物を２．５時間１ａｔｍのＨ₂下で撹拌した。混合物をセライト（４．６ｇ）を通じて濾過し、追加のメタノール（４×２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、油を得た。油をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌させた。得られた白色固体を濾過によって収集し、周囲温度において真空で乾燥させて、表題化合物１５（０．４４５ｇ、８７．２％）を得た。ＭＳが３９３の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．０７−１．４１（ｍ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．７６−２．８４（ｍ，３Ｈ）；２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ）；４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ）；６．７３（ｔ，１Ｈ）；７．０９−７．２３（ｍ，６Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ６： Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の調製

【化122】

【0168】

５０ｍＬの一首丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ−ＤＭＴ（１２）（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）、続いて、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（１５）（０．０８４ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ、５体積）を混合物に添加した。溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１３８ｇ、０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。数分間撹拌した後に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ₃Ｐ）（ＤＭＦ中５０％）、（１．０当量、０．０６８ｇの活性試薬、ＤＭＦを有する０．１４ｇの活性試薬、ＤＭＦを有する０．１４ｍＬの活性試薬）を溶液に添加した。水（１０ｍＬ）を２時間後に溶液に投入した。固体を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、周囲温度において真空で３時間乾燥させた。次いで、それをジクロロメタン（５ｍＬ）中で３０分間撹拌して、濾過によって収集し、周囲温度において真空で１６時間乾燥させて、灰白色固体（０．０４０ｇ、２２．２％）を得た。ＭＳが８４０の分子イオンピーク（ｍ／ｚ＋Ｈ）を示したため、構造が確認された。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）δ １．２１−１．４２（ｍ，２３Ｈ）；１．６５−１．６７（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．８６−３．９７（ｍ，８Ｈ）；３．９０（ｍ １Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．５４−４．７１（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）；７．２１−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
実施例６．
Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−アミドの調製。

【化123】

【0169】

パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（ＡＬｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０１５ｇ）及びＮ²−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ⁵−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ⁶−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．１５０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．０２８ｍＬ、０．５０ｍｍｏＬ）を添加した。フラスコを、２サイクルの排気／水素ガス戻し充填に供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ₂下で撹拌した。混合物を冷却し、ＳｏＬｋａ−ＦＬｏｃを通じて濾過し、追加のメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色非晶質粉末の表題化合物（０．０９３ｇ、９９％）を得た。化合物は、¹Ｈ ＮＭＲスペクトルの統合による決定で、１６％ｗ／ｗの酢酸塩を含有することが分かった。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ １．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ，酢酸塩），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．７１−３．０８（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，５Ｈ）；Ｃ₃₂Ｈ₄₉Ｎ₉Ｏ₅ ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２５分。
実施例７．
Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−アミドの調製。

【化124】

【0170】

窒素下でオーブン乾燥したフラスコを７ｍＬのイソプロピルアルコールで充填し、０〜５℃まで冷却した。塩化アセチル（０．８５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。Ｎ²−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ⁶−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．００８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、スラリーを４０℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸イソプロピル（３×２ｍＬ）で洗浄した。収集した白色固体を一晩真空で乾燥させた。白色固体（８７７．８ｍｇ、８８％の補正収率）の¹Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、１．７重量％のイソプロピルアルコール及び８．１重量％の酢酸イソプロピルを示した。ＨＰＬＣは、９８．０％の生成物純度を示した。

【0171】

本明細書で言及または引用する全ての特許、特許出願、仮特許、及び刊行物は、全ての図面及び表を含めて、本明細書の明確な教示と矛盾しない範囲で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0172】

均等物
当業者には明らかとなるように、本技術の多くの修正及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙するものに加えた本技術の範囲内の機能的に均等である方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかとなる。かかる修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内であると意図される。本技術は、添付の特許請求の範囲と、かかる特許請求の範囲が権限を有する同等物の全範囲によってのみ制限されるものとする。本技術が、当然異なり得る、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語が、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定的であるとは意図されないことを理解されたい。

【0173】

加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群に関して説明される場合、当業者であれば、本開示も、マーカッシュ群の任意の個別の構成員または下位群の構成員に関して説明されることを認識するであろう。

【0174】

当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に書面での説明を提供することに関して、本明細書に記載される全ての範囲は、あらゆる可能性のあるそれらの下位範囲及び下位範囲の組み合わせも包含する。記載するいずれの範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しく２分、３分、４分、５分、１０分などに分割されることを十分に説明しそれを可能にするものであると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分割され得る。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「超」、「未満」などの全ての語は、引用される数を含み、続いて前述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。故に、例えば、１〜３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１〜５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群を指す（以降同様）。

【0175】

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に示される。