特許 6854900 進行性ＭＳについてのデジタルバイオマーカー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6854900

(24)【登録日】2021年3月18日

(45)【発行日】2021年4月14日

(54)【発明の名称】進行性ＭＳについてのデジタルバイオマーカー

(51)【国際特許分類】

   A61B 10/00 20060101AFI20210405BHJP

   A61B 5/11 20060101ALI20210405BHJP

【ＦＩ】

   A61B10/00 H

   A61B5/11 230

【請求項の数】21

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2019-535978(P2019-535978)

(86)(22)【出願日】2017年9月14日

(65)【公表番号】特表2019-531851(P2019-531851A)

(43)【公表日】2019年11月7日

(86)【国際出願番号】EP2017073137

(87)【国際公開番号】WO2018050746

(87)【国際公開日】20180322

【審査請求日】2019年5月13日

(31)【優先権主張番号】16188849.0

(32)【優先日】2016年9月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】501205108

【氏名又は名称】エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベイカー、マイク

(72)【発明者】

【氏名】ベラチュウ、シベシ ミチク

(72)【発明者】

【氏名】ゴセンス、クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】リンデマン、ミハエル

【審査官】 清水 裕勝

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００６６８２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／１１８５３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５１０５５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０００５６７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０１７９０７９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０２２０６９３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５０００４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５０４１７（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ １０／００

Ａ６１Ｂ ５／００−５／３９８

Ｇ１６Ｈ １０／００−８０／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象者における進行性多発性硬化症（ＭＳ）を特定するために使用されるモバイルデバイスまたは前記モバイルデバイスに動作可能に連結される遠隔デバイスの作動方法であって、
ａ）前記モバイルデバイスまたは前記遠隔デバイスにより、前記モバイルデバイスを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定される少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、
ｂ）前記モバイルデバイスまたは前記遠隔デバイスにより、前記特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準とを比較し、それにより進行性ＭＳを患う対象者が識別される比較するステップと
を含み、
前記アクティビティの測定のデータセットは、形状押し潰し検査からのデータを含む、方法。

【請求項2】

前記進行性多発性硬化症は、臨床疾患活動を伴う再発寛解型ＭＳである、障害が進行している再発寛解型ＭＳである、二次進行性ＭＳである、障害が進行している二次進行性ＭＳである、一次進行性ＭＳである、または障害が進行している一次進行性ＭＳである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１つの能力パラメータは、前記対象者の運動または微細な運動の能力および機能、歩行、色視覚、注意、器用さ、または認知能力、生活の質、疲労、精神状態、気分、視覚、または認知を示すパラメータである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記アクティビティの測定のデータセットは、形状描画検査からのデータを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記アクティビティの測定のデータセットは、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、ｅＳＤＭＴ、ＣＡＧ検査、形状描画検査、および形状押し潰し検査からのデータを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記モバイルデバイスは、請求項１において参照される検査のうちの１つ以上を対象者に対して行うように適合された、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記モバイルデバイスは、スマートフォン、スマートウォッチ、ウェアラブルセンサ、ポータブルマルチメディアデバイス、またはタブレットコンピュータからなる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記基準は、ステップａ）において参照されるアクティビティの測定のデータセットが前記対象者から得られた時点より前の時点において前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

特定された少なくとも１つの能力パラメータと、前記基準との間の悪化は、対象者が進行性ＭＳを患っていることを示す、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記基準は、進行性ＭＳを患っていることが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

特定された少なくとも１つの能力パラメータが前記基準と比して実質的に同一である場合、前記対象者が進行性ＭＳを患っていることを示す、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記基準は、進行性ＭＳを患っていないことが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

特定された少なくとも１つの能力パラメータが前記基準と比して悪化している場合、前記対象者が前記進行性ＭＳを患っていることを示す、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ＭＳに対する抗ＣＤ２０抗体治療を推奨する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップと、対象者が進行性ＭＳを患っている場合に抗ＣＤ２０抗体治療を推奨するさらなるステップとを備える、方法。

【請求項15】

前記抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

進行性ＭＳに対する治療の効能を特定するために使用されるモバイルデバイスまたは前記モバイルデバイスに動作可能に連結される遠隔デバイスの作動方法であって、前記モバイルデバイスまたは前記遠隔デバイスにより実施される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップと、前記モバイルデバイスまたは前記遠隔デバイスにより、治療の際に前記対象者において進行性ＭＳに改善があった場合に治療処置を特定する、または治療の際に前記対象者において進行性ＭＳに悪化が生じた場合、もしくは進行性ＭＳに変化がなかった場合に処置の失敗を特定するさらなるステップとを備える、方法。

【請求項17】

対象者における進行性ＭＳを監視するために使用されるモバイルデバイスまたは前記モバイルデバイスに動作可能に連結される遠隔デバイスの作動方法であって、前記モバイルデバイスまたは前記遠隔デバイスにより、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップを所定の監視期間中に少なくとも２度行うことによって、対象者において進行性ＭＳが改善しているか、悪化しているか、もしくは変化が無いかを特定するステップを備える、方法。

【請求項18】

モバイルデバイスであって、プロセッサ、少なくとも１つのセンサ、およびデータベース、ならびに前記モバイルデバイスに有形に組み込まれ、前記モバイルデバイス上で実行されている時に請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法を実施するソフトウェアを備える、モバイルデバイス。

【請求項19】

少なくとも１つのセンサを有するモバイルデバイスと、遠隔デバイスとを備えたシステムであって、前記遠隔デバイスは、プロセッサ、データベース、および、前記遠隔デバイスに有形に組み込まれ、前記遠隔デバイス上で実行されている時に請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法を実施するソフトウェアを有し、前記モバイルデバイスと前記遠隔デバイスとは互いに動作可能に連結されている、システム。

【請求項20】

進行性多発性硬化症（ＭＳ）を患っている対象者を識別するために使用される、請求項１８に記載のモバイルデバイス。

【請求項21】

進行性多発性硬化症（ＭＳ）を患っている対象者を識別するために使用される、請求項１９に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、診断の分野に関する。具体的には、対象者において進行性多発性硬化症（ＭＳ）を識別するための方法に関わるものであり、方法は、モバイルデバイスを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、特定された少なくとも１つの能力パラメータを基準と比較し、それにより対象者が進行性ＭＳを有しているかが識別される、比較するステップとを備える。また、本発明に包含されるのは、ＭＳに対する抗ＣＤ２０抗体治療を推奨する方法であり、方法は、本発明の方法のステップと、対象者が進行性ＭＳを患っている場合に抗ＣＤ２０抗体治療を推奨するさらなるステップとを備える。本発明はまた、プロセッサ、少なくとも１つのセンサ、およびデータベース、ならびに前記デバイスに有形に（tangible）組み込まれ、前記デバイス上で実行されている時に本発明の方法を実施し、進行性ＭＳを患っている対象者を識別する装置に用いられるソフトウェアを備えるモバイルデバイスに関する。

【背景技術】

【0002】

多発性硬化症（ＭＳ）は、現在治療不可能な重度の神経変性疾患である。世界中で約２００万人から約３００万人がこの疾患に冒されている。これは、若年成人に長期かつ重度の能力障害を生じさせる中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患で最も多い。脳および脊髄の白質内における自己分子に対するＢ細胞およびＴ細胞に媒介される炎症プロセスが疾患を生じさせるというコンセプトを支持するエビデンスがある。しかし、その病因は未だよく理解されていない。髄鞘反応性Ｔ細胞がＭＳ患者および健常者の両方に存在することが分かった。このため、ＭＳにおける一次異常では、Ｔ細胞の活性化状態を改善して活性化要件の厳格さを低くする調節機構がより損なわれやすい。ＭＳの発病は、ＣＮＳ外における脳炎誘発性の、すなわち自己免疫髄鞘特異的Ｔ細胞の活性化と、これによる血液脳関門の解放、Ｔ細胞およびマクロファージ浸潤、ミクログリア活性化、ならびに脱髄を含む。後者は、不可逆的な神経細胞の損傷を生じさせる（例えば、Aktas 2005, Neuron 46, 421-432, Zamvil 2003, Neuron 38:685-688参照）。

【0003】

Ｔ細胞以外に、Ｂリンパ球（ＣＤ２０分子を表す）がＭＳにおいて中心的な役割を果たし、少なくとも４つの特定の機能を通じてその基礎となる病態生理に影響を与え得ることが最近になって示された。
１．抗原提示：Ｂ細胞は、自己神経抗原をＴ細胞に提示し、それらを活性化させることができる。（Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498-506; Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61）
２．サイトカイン産生：ＭＳを患う患者のＢ細胞は、Ｔ細胞および他の免疫細胞を活性化させ得る異常な炎症性サイトカインを産生する。（Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452-61; Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95）
３．自己抗原産生：Ｂ細胞は、組織の損傷を生じさせ得るとともにマクロファージおよびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化させ得る自己抗原を産生する。（Weber MS, et al. Biochim Biophys Acta 2011;1812(2):239-45）
４．濾胞状集塊の形成：Ｂ細胞は、近接する皮質におけるミクログリアの活性化、局所的な炎症、および神経細胞の損失につながる異所性のリンパ球の濾胞状集塊として存在する。（Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164-74; Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477-93）

【0004】

脳炎誘発性の要因となる機序についての十分な知識はあるが、対象者におけるＣＮＳに対する有害なリンパ球応答を調節するための制御機序についての知識はごく少ない。

【0005】

ＭＳの診断は、現在、医師による臨床的検討に基づいている。このような検討には、特定の身体的活動についての患者の能力を検査することを伴う。いくつかの検査が開発され、医師によってルーチン的に適用されている。これらの検査は、歩行、平衡、および他の運動能力を評価することを目的としている。現在適用されている検査の例としては、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ、www.neurostatus.net）や多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）等がある。これらの検査には、査定および評価のために医師の立会いが必要であり、現在は診察室もしくは病院への通院で行われる。最近において、自然な環境においてＭＳ患者のデータを収集するために、スマートフォンデバイスを使用してＭＳ患者を監視する試みがなされている（Bove 2015, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 (6):e162）。

【0006】

さらに、ＭＳの診断に診断ツールが使用される。このようなツールには、神経画像処理、ならびに脳脊髄液および誘発電位の分析等が含まれる。脳および脊髄の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）により、脱髄（病変もしくはプラーク）を視覚化することができる。活性プラークをマーキングし、査定の時点で症状とは関連付けられていない古い病変の存在を急性の炎症と識別するために、ガドリニウムを含有する造影剤を静脈注射により投与することができる。腰椎穿刺によって得られた脳脊髄液の分析により、中枢神経系の慢性的な炎症のエビデンスがもたらされ得る。脳脊髄液は、ＭＳを患っている人の７５％から８５％が保有する炎症マーカーであるオリゴグロコナールイムノグロブリンバンドについて分析することができる（Link 2006, J Neuroimmunol. 180 (1-2): 17-28）。しかしながら、上述の技法はいずれも、ＭＳに対して特有のものではない。このため、診断を確実なものとするためには、ＭＳの診断の事前に必要である、疾患の空間的および時間的な播種を示すために、臨床的調査およびＭＲＩによる調査を繰り返し行う必要が生じ得る。

【0007】

疾患の経過を変え得る、再発寛解型多発性硬化症について規制当局によって承認されたいくつかの治療がある。これらの治療には、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、グラチマラー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、アレムツズマブ、およびダクリズマブが含まれる。インターフェロンおよびグラチマラー酢酸塩は、再発を約３０％減少させる第一選択治療である（例えば、Tsang 2011, Australian family physician 40 (12): 948-55参照）。ナタリズマブは、インターフェロンよりも再発率を減少させるが、副作用の問題のため、他の治療に対して反応を示さない患者もしくは重度の疾患を有する患者のために確保される第二選択薬剤である（例えば、Tsang 2011, loc. cit.を参照）。インターフェロンを使用した臨床分離症候群（ＣＩＳ）の治療により、臨床的に確定したＭＳの進行の機会を減少させる（Compston 2008, Lancet 372(9648): 1502-17）。子供におけるインターフェロンおよびグラチマラー酢酸塩の効能は、大人に対するものとほぼ等しいものとして推測されてきた（Johnston 2012, Drugs 72 (9): 1195-211）。

【0008】

最近において、オクレリズマブ、アレムツズマブ、およびダクリズマブ等の新しいモノクローナル抗体が、ＭＳに対する治療方法としての可能性を示している。抗ＣＤ２０Ｂ細胞を標的とするモノクローナル抗体であるオクレリズマブは、フェーズＩＩＩ試験のフェーズ２および３においてＭＳの再発形態および一次進行性形態の両方に対する薬効を示した（ＮＣＴ００６７６７１５、ＮＣＴ０１２４７３２４、ＮＣＴ０１４１２３３３、ＮＣＴ０１１９４５７０）。

【0009】

ＭＳは、ＣＮＳの臨床的に異質な炎症性の疾患である。このため、現在の疾患の状態についての信頼性の高い診断および識別を可能として、特にＭＳの進行形態に苦しむ患者に対する正確な治療を補助し得る診断ツールが必要である。

【発明の概要】

【0010】

本発明の技術的課題は、上記のニーズに対応する手段および方法において見られ得る。技術的課題は、特許請求の範囲において規定されるとともに以下で説明する実施形態によって解決される。

【0011】

本発明は、対象者における進行性多発性硬化症（ＭＳ）を特定する方法であって、
ａ）モバイルデバイスを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定される少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、
ｂ）前記特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準とを比較し、それにより進行性ＭＳを患う対象者が識別される比較するステップと
を備える。

【0012】

典型的に、方法はさらに、ステップ（ｂ）で行われた比較に基づいて対象者における進行性ＭＳを識別するステップ（ｃ）を備える。

【0013】

一部の実施形態において、方法は、ステップ（ａ）の前に、対象者によって行われる所定のアクティビティ時にモバイルデバイスを使用する対象者からアクティビティの測定のデータセットを得るステップを備える。しかし、典型的に、方法は、対象者のアクティビティの測定の既存のデータセットに対して行われ、前記対象者に対する物理的な相互作用を必要としない、生体外で行われる方法である。

【0014】

本発明に関して参照される方法は、実質的に上述のステップからなる方法、もしくは追加のステップを含み得る方法を含む。

【0015】

方法は、ひとたびアクティビティの測定のデータセットが取得されると、対象者によってモバイルデバイス上で実施され得る。従って、モバイルデバイスと、データセットを取得するデバイスとは、物理的に同一であり得る、すなわち、同じデバイスであり得る。このようなモバイルデバイスは、データ取得ユニットを有し、データ取得ユニットは、典型的に、データ取得手段、すなわち、定量的あるいは定性的に物理的および／または化学的パラメータを検知もしくは測定し、それらを発明に係る方法を実施するために使用されるモバイルデバイス内の評価ユニット（evaluation unit）へ伝達される電気信号に変換する変換手段を有する。データ取得ユニットは、データ取得手段、すなわち、定量的あるいは定性的に物理的および／または化学的パラメータを検知もしくは測定し、それらをモバイルデバイスから遠隔であって発明に係る方法を実施するために使用される電気信号に変換する変換手段を有する。典型的に、前記データ取得手段は、少なくとも１つのセンサを有する。１つより多いセンサ、すなわち、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、またはそれより多い異なるセンサをモバイルデバイスにおいて使用できることが理解される。データ取得手段として使用される典型的なセンサは、ジャイロスコープ、磁力計、加速度計、近接センサ、温度計、湿度センサ、歩数計、心拍数検知器、指紋検知器、タッチセンサ、ボイスレコーダ、光センサ、圧力センサ、場所データ検知器、カメラ、および汗分析センサ等のセンサである。評価ユニットは、典型的に、プロセッサおよびデータベース、ならびに前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で実行されている時に発明の方法を実施するソフトウェアを有する。より典型的に、このようなモバイルデバイスは、評価ユニットによって実施、される分析の結果をユーザに提供することを可能にするスクリーン等のユーザインターフェイスも有し得る。

【0016】

代替的に、それは前記データセットを取得するために使用されたモバイルデバイスに対して遠隔であるデバイス上で実施され得る。この場合において、モバイルデバイスは、単に、データ取得手段、すなわち、定量的あるいは定性的に物理的および／または化学的パラメータを検知もしくは測定し、それらをモバイルデバイスから遠隔であって発明に係る方法を実施するために使用される電気信号に変換する変換手段を有する。典型的に、前記データ取得手段は、少なくとも１つのセンサを有する。１つより多いセンサ、すなわち、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、またはそれより多い異なるセンサをモバイルデバイスにおいて使用できることが理解される。データ取得のための手段として使用される典型的なセンサは、ジャイロスコープ、磁力計、加速度計、近接センサ、温度計、湿度センサ、歩数計、心拍数検知器、指紋検知器、タッチセンサ、ボイスレコーダ、光センサ、圧力センサ、場所データ検知器、カメラ、および汗分析センサ等のセンサである。従って、モバイルデバイスおよび発明の方法を実施するために使用されるデバイスは、物理的に異なるデバイスであり得る。この場合において、モバイルデバイスは、データ伝達手段によって本発明の方法を実施するために使用されるデバイスと一致していてもよい。このようなデータ伝達は、同軸のファイバ、光ファイバ、もしくはツイストペアの１０ＢＡＳＥ−Ｔケーブル等の永続的もしくは一時的な物理的接続によって実現されてもよい。代替的に、例えば、Ｗｉ−Ｆｉ（登録商標）、ＬＴＥ、ＬＴＥ−Ａｄｖａｎｃｅｄ、もしくはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等の電波を使用する一時的もしくは永続的な無線接続によって実現されてもよい。このため、本発明の方法を実施するための唯一の要件は、モバイルデバイスを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットが存在することである。前記データセットは、本発明の方法を実施するために使用されるデバイスにデータを伝送するために後に使用され得る永続的もしくは一時的なメモリデバイス上に取得するモバイルデバイスから伝達もしくは記憶されてもよい。このセットアップにおいて発明の方法を実施するリモートデバイスは、典型的に、プロセッサおよびデータベース、ならびに前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で実行されている時に発明の方法を実施するソフトウェアを有する。より典型的に、前記デバイスは、評価ユニットによって実施される分析の結果をユーザに提供することを可能にするスクリーン等のユーザインターフェイスを有していてもよい。

【0017】

本明細書中で使用される「識別（identifying）」は、対象者が進行性ＭＳを患っているか否かを評価することをいう。当業者に理解され得るように、このような評価は、調査された対象者の１００％に対して正しいものであることが好ましいが、そうでない場合もある。しかし、この用語は、対象者のうちの統計的に大多数の者に対して正しい評価が行われ、進行性ＭＳを患っていると識別されることが求められる。一部が統計的に大多数であるかどうかは、例えば、信頼区間の特定、ｐ値特定、スチューデントのｔ検定、マン・ホイットニー検定等の、様々な周知の評価ツールを使用して当業者がこれ以上面倒なことをする必要なく特定することができる。詳細は、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983において見ることができる。典型的に、見込まれる信頼区間は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、および少なくとも９５％である。ｐ値は、典型的に、０．２、０．１、０．０５である。従って、本発明の方法は、典型的に、アクティビティの測定のデータセットを評価するための手段を設けることによって進行性ＭＳの識別を補助する。

【0018】

本明細書で使用される「多発性硬化症（ＭＳ）」は、それを患った対象者が典型的に長期かつ重度の能力障害を生じさせる中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に関する。ＭＳの定義には、再発寛解型、二次進行性、一次進行性、および進行性再発の４つの標準的なサブタイプがあり、本発明に基づいて使用される用語に含まれるものでもある。ＭＳの再発形態の用語も使用され、再発が重なる再発寛解型および二次進行性ＭＳが含まれる。再発寛解型サブタイプは、予測不能な再発と、その後の臨床的疾患活動の新たな兆候のない数ヶ月から数年にわたる寛解の期間とによって特徴付けられる。脳卒中時（活性状態）時に被った障害は、消散し得る、もしくは後遺症を残し得る。これは、ＭＳを患っている対象者の８５％から９０％における初期の経過を示す。二次進行性ＭＳは、初期の再発寛解型ＭＳを持つ者を示し、特定の寛解の期間のない急性の脳卒中間における進行性神経学的下降が始まる。時折の再発および少しの寛解が生じ得る。再発寛解型から二次進行性ＭＳへの変換との間の平均期間は約１９年である。一次進行性サブタイプは、初期のＭＳ症状の後に寛解を有さない対象者の約１０％から１５％を示す。これは、開始から、寛解および改善が無い、もしくは時折かつ少ない回数で寛解および改善する能力障害の進行によって特徴付けられる。一次進行性サブタイプの開始の年齢は、他のサブタイプよりも遅い。進行性再発ＭＳは、開始から安定した神経学的下降があるが、明らかな重なった脳卒中が生じている対象者を示す。後者の進行性再発表現型は一次進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）の変形であり、ＭｃＤｏｎａｌｄ ２０１０基準によるＰＰＭＳの診断は進行性再発の変形を含むということが現在の通説である。

【0019】

ＭＳに関連づけられる症状には、感覚の変化（感覚鈍麻および知覚異常）、筋力低下、筋痙攣、移動の困難、整合および平衡の困難（失調）、発話の問題（構音障害）もしくは嚥下の問題（嚥下障害）、視覚の問題（眼振、視神経炎および視力低下、または複視）、疲労、急性もしくは慢性的な痛み、嚢胞、性的および排便の困難が含まれる。様々な度合いの認知の障害ならびに鬱もしくは不安定な気分等の感情面の症状は、頻繁に起こる症状である。能力障害の進行および症状の厳しさに対する主たる臨床的な測定は総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）である。ＭＳのさらなる症状、当該技術においてよく知られており、例えば、Bradley WG, et al. Neurology in Clinical Practice (5th ed. 2008)等の薬物および神経学の標準的な教科書に記載されている。

【0020】

本明細書中で使用される「進行性ＭＳ」という用語は、時間の経過とともに疾患および／または症状のうちの１つ以上が悪化する状態を言う。典型的に、進行は活性状態の現出を伴う。前記進行は、患者のすべてのサブタイプにおいて起こり得る。しかしながら、典型的に、進行性ＭＳは、再発寛解型ＭＳを患っている対象者において本発明に基づいて特定される。

【0021】

しかし、本発明の方法は、特定的に、以下の点、
臨床的な疾患アクティビティ（すなわち、再発の発生）、
能力障害の進行、
限定されないが、McDonald Criteria 2010（Polman 2011, Ann Neurol 69:292-302）および／またはLublin et al. criteria 2013（Lublin 2014, Neurology 83: 278-286）等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、一次進行性ＭＳ疾患の経過、
限定されないが、McDonald Criteria 2010（Polman loc. cit.）および／またはLublin et al. criteria 2013（Lublin loc. cit.）等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、二次進行性ＭＳ疾患の経過、
限定されないが、McDonald Criteria 2010（Polman loc. cit.）, および／またはLublin et al. criteria 2013（Lublin loc. cit.）等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、一次進行性ＭＳ、および／または、
限定されないが、McDonald Criteria 2010 (Polman loc. cit.)および／またはLublin et al. criteria 2013（Lublin loc. cit.）等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、二次進行性ＭＳ
の識別において適用され得る。

【0022】

また、特に以下のもの、
疾患アクティビティの可能性を推定するリスク予測モデル（すなわち、Ｔ２もしくはＦＬＡＩＲ（Fluid Attenuating Inversion Recovery）重点型の脳もしくは脊髄ＭＲＩ、および／またはガドリニウム増進型病変に対する脳もしくは脊髄ＭＲＩ上の再発および／または新規もしくは増大中の病変）、
限定されないが、例えば、総合障害度スケール神経衰弱（ＥＤＳＳ）、多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）、およびそれを構成する計測された２５フィート歩行検査もしくは９ホールペグ検査によって測定される、多発性硬化症（ＭＳ）の診断を受けた患者における能力障害の進行の可能性を推定するリスク予測モデル、および／または、
限定されないが、McDonald Criteria 2010（Polman loc. cit.）および／またはLublin et al. criteria 2013（Lublin loc. cit.）等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、再発開始ＭＳにおける二次進行性ＭＳ疾患の経過の出現の可能性を予測するリスク予測モデル、
限定されないが、例えば、Ｔ２もしくはＦＬＡＩＲ重点型脳もしくは脊髄ＭＲＩにおける低速拡張性病変（ＳＥＬ）の存在によって定義される一次もしくは二次進行性ＭＳ疾患経過の特定のＭＲＩ兆候、またはガドリニウム系の造影剤注入後にＦＬＡＩＲ重点型脳もしくは脊髄ＭＲＩにおいて検知される髄膜炎の兆候の出現の可能性を推定するリスク予測モデル
がＭＳ患者のリスク評価に適している。

【0023】

さらにまた、方法は、以下の点、
例えば、機械学習およびパターン認識技法を使用して、特定のＤＭＴによって治療された多発性硬化症（ＭＳ）の診断を受けた患者における進行中の疾患アクティビティ（すなわち、Ｔ２もしくはＦＬＡＩＲ重点型脳もしくは脊髄ＭＲＩにおいて再発および／または新しいもしくは増大している病変、および／または脳もしくは脊髄ＭＲＩにおけるガドリニウム増進型病変）のリスクによって評価される疾患修飾療法（ＤＭＴ）の応答もしくは失敗の可能性を推定するアルゴリズム的解法を開発すること、
例えば、機械学習およびパターン認識技法を使用して、例えば限定されないが総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、計測された２５フィート歩行検査、もしくは９ホールペグ検査によって測定される、特定のＤＭＴによって治療された多発性硬化症（ＭＳ）の診断を受けた患者における進行中の能力障害の進行のリスクによって評価されるＤＭＴ応答もしくは失敗の可能性を推定するアルゴリズム的解法を開発すること、および／または、
例えば、機械学習およびパターン認識技法を使用して、特定のＤＭＴによって治療された多発性硬化症（ＭＳ）の診断を受けた患者における脳ＭＲＩ測定での神経系の組織損傷、および限定されないが、全脳容量、脳実質画分、全灰白質容量、皮質灰白質容量、特定の皮質領域の容量、深灰白質容量、視床容量、脳梁表面、白質容量、第三脳室容量、合計脳Ｔ２病変容量、合計脳Ｔ１病変容量、合計脳ＦＬＡＩＲ病変容量等の神経変性の悪化のリスクによって評価されるＤＭＴ応答もしくは失敗の可能性を推定するアルゴリズム的解法を開発すること、および／または、
例えば機械学習およびパターン認識技法を使用して、限定されないが、McDonald Criteria 2010 (Polman loc. cit.)および／またはLublin et al. criteria 2013 (Lublin loc. cit.)等の確立されたコンセンサス基準によって定義される、再発開始ＭＳにおける二次進行性ＭＳの疾患経過の出現の可能性を推定するアルゴリズム的解法を開発すること、
に関連して適用され得る。

【0024】

本明細書中で使用される「対象者」という用語は、動物を言い、典型的に、哺乳類に関する。特に、対象者は、霊長類であり、最も典型的には、人間である。本発明に係る対象者は、ＭＳを患っている、もしくは患っていることが疑われ、すなわち、前記疾患に関連付けられた一部もしくはすべての症状を既に示し得る。

【0025】

「少なくとも１つの」の用語は、１つ以上の能力パラメータを意味し、発明に基づいて特定され得る、すなわち、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、もしくはそれ以上の数の異なる能力パラメータであり得る。従って、本発明の方法に基づいて特定され得る異なるパラメータの数に制限はないが、典型的に、特定されるアクティビティの測定のデータセット毎に１つから３つの能力パラメータがある。

【0026】

本明細書中で使用される「能力パラメータ」の用語は、対象者が特定の物理アクティビティまたは認知アクティビティを行う能力を示し、特に、これは、対象者の運動の能力および機能および／または微細な運動の能力および機能、歩行、色視覚、注意、器用さ、および／または認知能力、生活の質、疲労、精神状態、気分、視覚、および／または認知を示すパラメータである。測定されるアクティビティのタイプに応じて、能力パラメータは、対象者に対して行われるアクティビティの測定によって取得されるデータセットから導き出され得る。このような能力パラメータは、特定のアクティビティを行うために必要な時間に基づき得る、例えば、特定のアクティビティが行われる速度もしくは頻度であり得る、またはアクティビティ間の間隔の長さであり得る。さらに、タスクが行われる正確さに基づき得る、または行うことのできるタスクの量に基づき得る。本発明に関連して使用される特定の能力パラメータは、測定されるアクティビティに応じており、本明細書中において詳細にリストアップされる。

【0027】

「アクティビティの測定のデータセット」の用語は、アクティビティの測定時に対象者からモバイルデバイスによって取得されたデータの全体、または能力パラメータを導き出すために有用な前記データの任意のサブセットを言う。評価する対象の認知機能および運動機能の疾患または障害に応じて変わってくる。ＭＳの場合、能力検査の間にモバイルデバイスによって行い、測定する対象のアクティビティには、一般に、能動的歩行検査、特に、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）および５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、受動的な継続的歩行分析 （ＣＡＧ）、起立性の姿勢および平衡検査、特に、静的平衡検査（ＳＢＴ）、精神状況質問票への回答、特に、多発性硬化症インパクト・スケールの２９項目の質問票（ＭＳＩＳ２９の質問票）および／または多発性硬化症の症状トラッカー（ＭＳＳＴ）を実施することによる、生活の質および疾患の症状に関する質問への回答がある。さらに、アクティビティの測定のデータセットは、特定の時間ウィンドウ（例えば、日常ルーチンの間）の間に行われる対象者の活動の全てまたは所定のサブセットの能動的なモニタリングによって取得し得る。これらの測定は、対象者の生活の質、疲労、精神状態、および／または、気分の評価を可能にする。こういうわけで、受動的なモニタリングは、歩行の連続的な測定、一般的な日常ルーチンにおける運動の量（例えば、歩行の頻度および／または速度）、日常ルーチンにおける運動の種類（例えば、起立／着座する能力および／または速度）、例えば訪問場所の多さ／少なさによって示されるような日常生活における通常の移動性、例えば訪問場所の種類における変動によって示されるような移動行動における変動を含み得る。

【0028】

以下では、特定の見込まれるアクティビティ検査、および本発明の方法に基づきモバイルデバイスによって測定するための手段について詳述する。

【0029】

（１）コンピュータ実施（電子的）符号数字モダリティ検査（ｅＳＤＭＴ）
実施形態において、モバイルデバイスは、電子的符号数字モダリティ検査（ｅＳＤＭＴ）を実行する、もしくはこの検査からデータを取得するように適合される。従来の紙バージョンのＳＤＭＴ検査は、最大で９０秒間表示される１２０個の符号の配列と、所与の順序の９つの符号の基準レジェンドキー（３つのバージョンが利用可能）と、それぞれの対応する１から９の数字とからなる。スマートフォンベースのｅＳＤＭＴは、患者が自身で実施するものであり、符号の配列として、典型的に、１１０個の符号の同じ配列、および基準レジェンドキー間での無作為変更（１つの検査を次に形成する）、典型的に、ＳＤＭＴの紙／口頭バージョンの３つの基準レジェンドキーを使用する。ｅＳＤＭＴは、紙／口頭バージョンと同様に、９０秒等の所定の時間窓における特定の数字を用いて抽象符号とのペアリングの速度（正しい応答のペアの数）を測定する。検査は、典型的に、週毎に行われるが、代わりに、高い頻度（日毎）もしくは低い頻度（２週毎）で行われ得る。検査は、代替的に、１１０個より多い符号、および基準レジェンドキーのより進化したバージョンを含む。符号配列は、無作為、もしくは任意の他の変更を加えた所定の配列に基づいて実施され得る。

【0030】

対象となる典型的なｅＳＤＭＴ能力パラメータ：
１．正しい応答の数
ａ．９０秒以内の全体的な正しい応答（ＣＲ）の総数（口頭／紙のＳＤＭＴと同様）
ｂ．時間０から３０秒までの正しい応答数（ＣＲ_0-30）
ｃ．時間３０から６０秒までの正しい応答数（ＣＲ_30-60）
ｄ．時間６０から９０秒までの正しい応答数（ＣＲ_60-90）
ｅ．時間０から４５秒までの正しい応答数（ＣＲ_0-45）
ｆ．時間４５から９０秒までの正しい応答数（ＣＲ_45-90）
ｇ．時間ｉからｊ秒までの正しい応答数（ＣＲ_i-j）。ここで、ｉ、ｊは１〜９０秒の間であり、かつ、ｉ＜ｊである。

【0031】

２．エラーの数
ａ．９０秒間のエラーの総数（Ｅ）
ｂ．時間０から３０秒までのエラーの数（Ｅ_0-30）
ｃ．時間３０から６０秒までのエラーの数（Ｅ_30-60）
ｄ．時間６０から９０秒までのエラーの数（Ｅ_60-90）
ｅ．時間０から４５秒までのエラーの数（Ｅ_0-45）
ｆ．時間４５から９０秒までのエラーの数（Ｅ_45-90）
ｇ．時間ｉからｊ秒までのエラーの数（Ｅ_i-j）。ここで、ｉ、ｊは１〜９０秒の間であり、かつ、ｉ＜ｊである。

【0032】

３．応答の数
ａ．９０秒間の応答の総数（Ｒ）
ｂ．時間０から３０秒までの応答の数（Ｒ_0-30）
ｃ．時間３０から６０秒までの応答の数（Ｒ_30-60）
ｄ．時間６０から９０秒までの応答の数（Ｒ_60-90）
ｅ．時間０から４５秒までの応答の数（Ｒ_0-45）
ｆ．時間４５から９０秒までの応答の数（Ｒ_45-90）

【0033】

４．正解率
ａ．９０秒に亘っての平均正解率：ＡＲ＝ＣＲ／Ｒ
ｂ．時間０から３０秒までの平均正解率：ＡＲ_0-30＝ＣＲ_0-30／Ｒ_0-30
ｃ．時間３０から６０秒までの平均正解率：ＡＲ_30-60＝ＣＲ_30-60／Ｒ_30-60
ｄ．時間６０から９０秒までの平均正解率：ＡＲ_60-90＝ＣＲ_60-90／Ｒ_60-90
ｅ．時間０から４５秒までの平均正解率：ＡＲ_0-45＝ＣＲ_0-45／Ｒ_0-45
ｆ．時間４５から９０秒までの平均正解率：ＡＲ_45-90＝ＣＲ_45-90／Ｒ_45-90

【0034】

５．作業終了時の疲労指数
ａ．ラスト３０秒でのスピード疲労指数（ＳＦＩ）：ＳＦＩ_60-90＝ＣＲ_60-90／ｍａｘ（ＣＲ_0-30，ＣＲ_30-60）
ｂ．ラスト４５秒でのＳＦＩ：ＳＦＩ_45-90＝ＣＲ_45-90／ＣＲ_0-45
ｃ．ラスト３０秒での正解疲労指数（ＡＦＩ）：ＡＦＩ_60-90＝ＡＲ_60-90／ｍａｘ（ＡＲ_0-30，ＡＲ_30-60）
ｄ．ラスト４５秒でのＡＦＩ：ＡＦＩ_45-90＝ＡＲ_45-90／ＡＲ_0-45

【0035】

６．連続した正しい応答の最長の一続き
ａ．９０秒での連続した正しい応答（ＣＣＲ）全体の最長の一続きの中での正しい応答の数
ｂ．時間０〜３０秒における連続した正しい応答（ＣＣＲ_0-30）の最長の一続きの中での正しい応答の数
ｃ．時間３０〜６０秒における連続した正しい応答（ＣＣＲ_30-60）の最長の一続きの中での正しい応答の数
ｄ．時間６０〜９０秒における連続した正しい応答（ＣＣＲ_60-90）の最長の一続きの中での正しい応答の数
ｅ．時間０〜４５秒における連続した正しい応答（ＣＣＲ_0-45）の最長の一続きの中での正しい応答の数
ｆ．時間４５〜９０秒における連続した正しい応答（ＣＣＲ_45-90）の最長の一続きの中での正しい応答の数

【0036】

７．応答間の時間ギャップ
ａ．２つの連続した応答の間のギャップ（Ｇ）時間の連続変数分析
ｂ．９０秒に亘っての、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ（ＧＭ）時間
ｃ．時間０〜３０秒の、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧＭ_0-30）
ｄ．時間３０〜６０秒の、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧＭ_30-60）
ｅ．時間６０〜９０秒の、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧＭ_60-90）
ｆ．時間０〜４５秒の、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧＭ_0-45）
ｇ．時間４５〜９０秒の、２つの連続した応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧＭ_45-90）

【0037】

８．正しい応答間の時間ギャップ
ａ．２つの連続した正しい応答の間のギャップ（Ｇｃ）時間の連続変数分析
ｂ．９０秒に亘っての、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ（ＧｃＭ）時間
ｃ．時間０〜３０秒の、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧｃＭ_0-30）
ｄ．時間３０〜６０秒の、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧｃＭ_30-60）
ｅ．時間６０〜９０秒の、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧｃＭ_60-90）
ｆ．時間０〜４５秒の、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧｃＭ_0-45）
ｇ．時間４５〜９０秒の、２つの連続した正しい応答の間に経過した最大ギャップ時間（ＧｃＭ_45-90）

【0038】

９．ｅＳＤＭＴ中に得られる微細な指運動スキル機能パラメータ
ａ．９０秒に亘って応答をタイプしている間におけるタッチスクリーンへの接触時間（Ｔｔｓ）、タッチスクリーン接触（Ｄｔｓ）と最も近い標的数字キーの中心とのずれ、および誤タイプされたタッチスクリーン接触（Ｍｔｓ）（すなわち、キー打ちを開始させない接触もしくはキー打ちを開始させる接触ではなく、スクリーン上の二次スライドに関連付けられる）の連続変数分析
ｂ．０秒から３０秒の間のそれぞれのエポック数の変数：Ｔｔｓ_0-30、Ｄｔｓ_0-30、Ｍｔｓ_0-30
ｃ．３０秒から６０秒の間のそれぞれのエポック数の変数：Ｔｔｓ_30-60、Ｄｔｓ_30-60、Ｍｔｓ_30-60
ｄ．６０秒から９０秒の間のそれぞれのエポック数の変数：Ｔｔｓ_60-90、Ｄｔｓ_60-90、Ｍｔｓ_60-90
ｅ．０秒から４５秒の間のそれぞれのエポック数の変数：Ｔｔｓ_0-45、Ｄｔｓ_0-45、Ｍｔｓ_0-45
ｆ．４５秒から９０秒の間のそれぞれのエポック数の変数：Ｔｔｓ_45-90、Ｄｔｓ_45-90、Ｍｔｓ_45-90

【0039】

１０．単一の符号もしくは符号の集合による能力の符号特定分析
ａ．９つの符号の個々およびそれら全てについて考えられる集合の組み合わせのＣＲ
ｂ．９つの符号の個々およびそれら全てについて考えられる集合の組み合わせのＡＲ
ｃ．９つの符号の個々およびそれら全てについて考えられる集合の組み合わせの記録された応答に対する以前の応答からのギャップ時間（Ｇ）
ｄ．個別の９つの符号および個別の９つの数字応答についての誤った代入のタイプを探索することによる正しい応答における優先度を認識するためのパターン分析

【0040】

１１．学習および認知予備力分析
ａ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＣＲ（♯９に記載のように全体および符号特定）におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｂ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＡＲ（♯９に記載のように全体および符号特定)におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｃ．連続したｅＳＤＭＴの実施間の平均ＧおよびＧＭ（♯９に記載のように全体および符号特定）におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｄ．連続したｅＳＤＭＴの実施間の平均ＧｃおよびＧｃＭ（♯９に記載のように全体および符号特定）におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｅ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＳＦＩ_60-90およびＳＦＩ_45-90におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｆ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＡＦＩ_60-90およびＡＦＩ_45-90におけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｇ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＴｔｓにおけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｈ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＤｔｓにおけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）
ｉ．連続したｅＳＤＭＴの実施間のＭｔｓにおけるベースラインからの変化（ベースラインは、最初の２回の検査の実施からの平均性能として定義される）

【0041】

（２）歩行能力と、歩行／ストライドの力学の測定のためのセンサベースの（例えば、加速度計、ジャイロスコープ、磁力計、全地球測位システム［ＧＰＳ］）および、コンピュータによって実現される検査、特に、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）や５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、歩行能力、ステップ／ストライドの力学、および受動的な継続的歩行分析（ＣＡＧ）によって収集された、歩行中の上肢運動機能の検査

【0042】

一実施形態では、モバイルデバイスは、２分歩行検査（２ＭＷＴ）を行い、または、２分歩行検査（２ＭＷＴ）からのデータを獲得するよう適合される。この検査の目的は、２分歩行検査（２ＭＷＴ）における歩行の特徴を捕捉することにより、長距離歩行における支障、疲労性、または異常なパターンを評価することにある。データはモバイルデバイスから捕捉される。ストライド長およびステップ長の減少、ストライドの持続時間の増加、ステップの持続時間および非対称性の増加、周期的なストライド／ステップの減少を、障害の進行、または病気のぶり返しの発生の場合に確認し得る。歩行中の腕振りの力学も、モバイルデバイス経由で評価される。対象者は、「２分間、できる限り速くかつ長く歩行するが、安全に歩行する」よう指示される。2MWTは、屋内または屋外で（Ｕターンなしで２００メートル以上も連続して歩行し得ると患者が明確にした場所における平坦な地面の上で）行うことが必要な単純な検査である。対象者は、通常の履き物や支援装置および／または矯正器具を用いることが許される。検査は通常、日次で行われる。

【0043】

特に対象となる、典型的な２ＭＷＴの能力パラメータ：
１ ．歩行速度および痙縮の代用：
ａ 例えば、２分間で検知されたステップの合計数（ΣＳ）
ｂ 例えば、２分間で検知された、休憩のための停止の合計数（ΣＲｓ）
ｃ ２ＭＷＴ全体を通した歩行ステップ時間（ＷｓＴ）の持続時間の連続変数分析
ｄ ２ＭＷＴ全体を通した歩行ステップ速度（ＷｓＶ）（ステップ／秒）の連続変数分析
ｅ ２ＭＷＴ全体を通したステップ非対称率（１ステップと次のステップとの間のステップ持続時間の平均差を、平均ステップ持続時間で除算した結果）：ＳＡＲ＝ｍｅａｎΔ（ＷｓＴ_x−ＷｓＴ_x+1）／（１２０／ΣＳ）
ｆ ２０秒のエポック毎に検出されたステップの合計数（ΣＳ_t,t+20）
ｇ ２０秒のエポックそれぞれにおける歩行ステップ時間の平均持続時間：ＷｓＴ_t,t+20＝２０／ΣＳ_t,t+20
ｈ ２０秒のエポックそれぞれにおける平均歩行ステップ速度：ＷｓＶ_t,t+20＝ΣＳ_t,t+20／２０
ｉ ２０秒のエポックそれぞれにおけるステップ非対称率：ＳＡＲ_t,t+20＝ｍｅａｎ_t,t+20（ＷｓＴ_x−ＷｓＴ_x+1）／（２０／ΣＳ_t,t+20）
ｊ バイオメカニカルモデリングによる歩行の距離合計およびステップ長

【0044】

２ 歩行疲労性指数：
ｋ 減速指数：ＤＩ＝ＷｓＶ_100-120／ｍａｘ（ＷｓＶ_0-20，ＷｓＶ_20-40，ＷｓＶ_40-60）
ｌ 非対称性指数：ＡＩ＝ＳＡＲ_100-120／ｍｉｎ（ＳＡＲ_0-20，ＳＡＲ_20-40，ＳＡＲ_40-60）

【0045】

別の実施形態では、モバイルデバイスは、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）を行い、または５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）からのデータを獲得するよう適合される。この検査の目的は、快適なペースでの短距離の歩行中でＵターンを行ううえでの支障または異常なパターンを評価することにある。５ＵＴＴは、屋内または屋外で（「安全に歩行し、数メートル離れた２地点間を行ったり、来たりするＵターンを連続して５回行う」よう患者が指示される平坦な地面の上で）行うことが必要である。歩行特徴データ（ステップ数の変動、Ｕターン中のステップ持続時間および非対称性、Ｕターンの持続時間、Ｕターン中の腕振りの変動およびターン速度）はモバイルデバイスによって捕捉される。対象者は、必要に応じて、通常の履き物や支援装置、および／または矯正器具を使用することが許される。検査は通常、日次で行われる。

【0046】

対象となる典型的な５ＵＴＴ能力パラメータ：
１ 完全なＵターンの開始から終了までに必要なステップの平均数（ΣＳｕ）
２ 完全なＵターンの開始から終了までに必要な時間の平均（Ｔｕ）
３ 平均歩行ステップ持続時間：Ｔｓｕ＝Ｔｕ／ΣＳｕ
４ ターン方向（左／右）
５ ターン速度（度／秒）

【0047】

さらに別の実施形態では、モバイルデバイスは、継続的歩行分析（ＣＡＧ）を行い、または継続的歩行分析（ＣＡＧ）からのデータを獲得するよう適合される。センサから捕捉された歩行特徴データ（ステップ数、持続時間並びに非対称性、および歩行中の腕振りの力学）の継続的な記録により、歩行の力学の日次の量および品質の受動的なモニタリングが可能になる。アクティビティの検知は、歩行検知／分析およびアクティビティ分析に先行する段階である。アクティビティ検知は、幾分高度な種々の手法（加速度計の信号の標準偏差が0.01gを超える場合、1秒のウィンドウをアクティブとみなす、Rai 2012, Zee: zero-effort crowdsourcing for indoor localization. Proceedings of the 18th annual international conference on Mobile computing and networking. ACM; Alsheikh, M. A., Selim, A., Niyato, D., Doyle, L., Lin, S., & Tan, H.-P. (2015). Deep Activity Recognition Models with Triaxial Accelerometers. arXiv preprint arXiv:1511.04664; or Ordonez, F. J., & Roggen, D. (2016). Deep Convolutional and LSTM Recurrent Neural Networks for Multimodal Wearable Activity Recognition. Sensors, 16(1), 115）に基づき得る。検査は通常、日次で行われる。

【0048】

対象となる、典型的なＣＡＧ能力パラメータ：
１日の歩行範囲および速度の代用：
ａ アクティブな記録の日毎に検知されたステップの合計数（ΣＳｄ）
ｂ アクティブな記録の日毎に検知された歩行の合計累積時間（ΣＴ）
ｃ アクティブな記録の日毎の連続的な歩行の間隔の合計数（ΣＩｄ）
ｄ アクティブな記録の日毎の連続的な歩行の各間隔内で検知されたステップの数の頻度分布（ΔＳｉ）
ｅ アクティブな記録の日毎の連続的な歩行の単一の間隔におけるステップの最大数（Ｓｃｍａｘ）
ｆ アクティブな記録の日毎の歩行ステップ時間の平均持続時間：ＷｓＴ＝ΣＴ／ΣＳｄ
ｇ アクティブな記録の日毎の平均歩行ステップ速度：ＷｓＶ＝ΣＳｄ／ΣＴ（ｓｔｅｐ／ｍｉｎ）
ｈ バイオメディカルモデリングによって導き出される、日毎に歩行した距離合計およびステップ長
ｉ 時刻毎の変数＃ａ−ｈ

【0049】

（３）起立性の姿勢および平衡の測定のための、センサベース(例えば、加速度計、ジャイロスコープ、磁力計）の検査、およびコンピュータによって実現される検査、特に、静的平衡検査（ＳＢＴ）

【0050】

一実施例では、モバイルデバイスは、静的平衡検査（ＳＢＴ）を行い、または静的平衡検査（ＳＢＴ）からのデータを獲得するよう適合される。この検査の目的は、成人人口における静的平衡および転倒リスクを評価するよう企図された１４項目の客観的な尺度である広く使用されているバーグ平衡スケール（ＢＢＳ）の項目の１つ（すなわち、支援なしの起立）にあるような、対象者の静的平衡機能を評価することにある。データは、スマートフォンやスマートワッチのセンサによって捕捉される。対象者は、スマートフォンをポケットに入れ、かつ可能な限り、身体に沿ってまっすぐ、腕を楽にして、３０秒間、支援なしで動かないで立っているよう求められる。転倒リスクおよび／または静的平衡機能の損傷が増大している個人は、姿勢制御の変化（揺れ）、および腕の異常な動きを表し得る。

【0051】

対象となる典型的なＳＢＴ能力パラメータ：
１ 揺れがぴくぴく動くこと：加速度の時間微分(Mancini M et al. J Neuroeng Rehabil. 2012; 22: 9:59)
２ 揺れの経路：合計軌道長
３ 揺れの範囲

【0052】

（４）微細な運動能力、特に手運動機能を評価する（微細な運動の評価）コンピュータ実施検査、特に、タッチスクリーンベースの「形状描画」および「形状押し潰し」検査。

【0053】

さらに他の実施形態において、モバイルデバイスは、微細な運動の評価および特に手運動機能検査を実施もしくはそこからデータを取得するように適合される。手先の器用さ（手運動機能）は、手および指の動作を整合させるとともに適時に対象物を操作する個人の能力を特徴付ける。手先の器用さは、日々の活動、仕事に関連するタスクの完了、およびレジャーアクティビティへの参加における対象者の能力に大きく影響を与える。

【0054】

手先の器用さは、運動、認知、感覚、および感情面の機能を測定する簡潔でありながら包括的な手段を開発したNIH Blueprint for Neuroscience Researchの提案の一部として、神経および行動機能の評価のための国立衛生研究所ツールボックス（ＮＩＨ）ツールボックスを組み入れるための中心的構成として２００７年に確認された。既存の測定手段を検討した後、専門家は、ＮＩＨツールボックスに将来的に含むべき手先の器用さの測定手段の候補として、１）９ホールペグ検査（９ＨＰＴ）および２）グルーブドペグボード検査（ＧＰＴ）の２つの測定手段を推奨している。これは、これらの検査が、寿命にわたる適用可能性、心理的健常性、簡潔性（１回の試験にかかる完了時間が比較的短い）、および多様な設定における適用可能性を有するためである。

【0055】

主として、９ＨＰＴは、最も多くの組み入れ基準を満たしており、すべての年齢のグループ、特に若い子供に対する検査の実施が容易であることから選択された。９ホールペグ検査の実施にかかる時間は、ＮＩＨツールボックスへの組入に必要とされるように、短いものである（両手の測定について５分未満）。既存の文献では、９ＨＰＴは、信頼性の高い有効な指の器用さを測定する手段であり、様々な診断群（すなわち、多発性硬化症、発作、脳性小児麻痺、小脳障害、およびパーキンソン病）における手の器用さを評価することができるものとして、支持されている。

【0056】

９ＨＰＴの規範的データは、子供および高齢の大人を含む年齢層にわたって公開され、９０年代後期からは、９ＨＰＴは、多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）スケールからの機能的上肢評価の主要な構成要素を表す。

【0057】

また、本発明に基づき、ユーザーフレンドリーなモバイルデバイスインターフェイス上に、神経障害における手運動機能の遠隔自己評価を可能にするための９ＨＰＴおよびＧＰＴの特徴を複製することを目的とし、２つのタッチスクリーンベースのアプリケーション検査「形状描画」および「形状押し潰し」が開発された。「形状描画」および「形状押し潰し」検査は、上肢運動機能および手先の器用さ（摘む、描画する）を評価するとともに、上肢神経系の錐体路、錐体外路、感覚、および小脳構成要素における変化および異常のみならず、上肢機能の神経筋および筋性の改変に対しても感度が高い。検査は、典型的に、日毎に行われるが、代替的により低い頻度（例えば、週毎もしくは２週毎）に行うこともできる。

【0058】

「形状描画」検査の目的は、良好な指の制御および脳卒中シーケンスを評価することにある。検査は、振戦、痙攣、および損なわれた手と目の整合等の損なわれた手運動機能の側面をカバーするものと考えられる。患者は、検査されていない手でモバイルデバイスを持ち、例えば３０秒の最長時間内に「出来るだけ早く正確に」検査される手の第二指を用いて複雑さが増加する（線形、矩形、円形、正弦、および螺旋（下記参照））６つの事前に書かれた変化する形状をモバイルデバイスのタッチスクリーン上に描画するように指示される。形状を上手く描画するためには、患者の指は、タッチスクリーン上で継続的にスライドし、全ての示されたチェックポイントを通過するとともに出来るだけ描画軌跡の境界内に維持して示された開始点と終了点とを繋がなければならない。患者は、最大で２回の試みで、６つの形状の各々を上手く完成させる。試験は、右手と左手で交互に行われる。ユーザは、日毎に変更するように指示される。２つの線型形状は、各々が特定数「ａ」個の繋がれるチェックポイント、すなわち、「ａ−１」個のセグメントを有する。正方形形状は、特定数「ｂ」個の繋がれるチェックポイント、すなわち、「ｂ−１」個のセグメントを有する。円形形状は、特定数「ｃ」個の繋がれるチェックポイント、すなわち、「ｃ−１」個のセグメントを有する。８の字形状は、特定数「ｄ」個の繋がれるチェックポイント、すなわち、「ｄ−１」個のセグメントを有する。螺旋形状は、特定数「ｅ」個の繋がれるチェックポイント、「ｅ−１」個のセグメントを有する。６つの形状を完成させることにより、合計で「（２ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋６）」個のセグメントを上手く描画できている事を示している。

【0059】

典型的な形状描画検査の対象となる能力パラメータ：
形状の複雑さに基づき、線形および正方形形状には１の荷重係数（Ｗｆ）が関連付けられ、円形および正弦形状には２の荷重係数が関連付けられ、螺旋形状には３の荷重係数が関連付けられる。２回目の試みで上手く完成した形状は、０．５の荷重係数が関連づけられる。これらの荷重係数は、本発明において変更することができる数値例である。

【0060】

１ 形状完了能力スコア：
ａ 成功裏に完了した形状の数（０〜６）（ΣＳｈ）（検査毎）
ｂ １回目の試行で成功裏に完了した形状の数（０〜６）（ΣＳｈ₁）
ｃ ２回目の試行で成功裏に完了した形状の数（０〜６）（ΣＳｈ₂）
ｄ 全ての試行での失敗／未完了形状（０〜１２）（ΣＦ）
ｅ 異なる複雑度に対する重み付け係数で調整した成功裏に完了した形状の数を反映する形状完了スコア（０〜１０）（Σ［Ｓｈ＊Ｗｆ］）
ｆ 異なる複雑度に対する重み付け係数で調整した成功裏に完了した形状の数を反映し、（１回目の試行での成功）対（２回目の試行での成功）に相当する形状完了スコア（０〜１０）（Σ［Ｓｈ₁＊Ｗｆ］＋Σ［Ｓｈ₂＊Ｗｆ＊０．５］）
ｇ ＃１ｅおよび＃１ｆで定義された形状完了能力スコアは、３０／ｔで乗算された場合、速度に相当し得、ｔは検査完了時間（秒）を表す。
ｈ 特定期間内の複数の検査に基づいた、６つの個々の形状毎の、全体の完了率および１回目の試行での完了率：（ΣＳｈ₁）／（ΣＳｈ₁＋ΣＳｈ₂＋ΣＦ）および（ΣＳｈ₁＋ΣＳｈ₂）／（ΣＳｈ₁＋ΣＳｈ₂＋ΣＦ）

【0061】

２ セグメント完了および敏速性能力スコア／測定：（該当する場合、形状毎の２回の試行の最善結果［完了済セグメントの最高数］に基づいた分析）
ａ 成功裏に完了したセグメントの数（０〜［２ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ−６］）（ΣＳｅ）（検査毎）
ｂ 成功裏に完了したセグメントの平均敏速性（［Ｃ］、セグメント／秒）：Ｃ＝ΣＳｅ／ｔ、ｔは検査完了時間（秒）を表す（最大３０秒）。
ｃ 異なる複雑度に対する重み付け係数で調整した成功裏に完了したセグメントの数を反映するセグメント完了スコア（形状毎）（Σ［Ｓｅ＊Ｗｆ］）
ｄ 速度調整され、重み付けされたセグメント完了スコア（Σ［Ｓｅ＊Ｗｆ］＊３０／ｔ）、ｔは検査完了時間（秒）を表す。
ｅ 直線状の形状および正方形の形状について成功裏に完了したセグメントの形状特有数（ΣＳｅ_LS）
ｆ 円形の形状および正弦曲線の形状について成功裏に完了したセグメントの形状特有数（ΣＳｅ_CS）
ｇ らせん状の形状について成功裏に完了したセグメントの形状特有数（ΣＳｅ_S）
ｈ 直線状の形状および正方形の形状の検査において行われた、成功裏に完了したセグメントの形状特有の直線状の形状の平均敏速性：Ｃ_L＝ΣＳｅ_LS／ｔ、ｔは、これらの特定の形状内の、成功裏に完了した対応するセグメントの開始点から終了点までに経過した累積エポックタイム（秒）を表す。
ｉ 円形の形状および正弦曲線の形状の検査において行われた、成功裏に完了したセグメントの形状特有の円形の形状の平均敏速性：Ｃ_C＝ΣＳｅ_CS／ｔ、ｔは、これらの特定の形状内の、成功裏に完了した対応するセグメントの開始点から終了点までに経過した累積エポックタイム（秒）を表す。
ｊ らせん状の形状の検査において行われた、成功裏に完了したセグメントの形状特有のらせん状の形状の平均敏速性：Ｃ_S＝ΣＳｅ_S／ｔ、ｔは、これらの特定の形状．内の、成功裏に完了した対応するセグメントの開始点から終了点までに経過した累積エポックタイム（秒）を表す。

【0062】

３ 描画精度能力スコア／測定：
（該当する場合、形状毎の２回の試行の最善結果［完了済セグメントの最高数］に基づいた分析）
ａ 特定の形状毎に到達した開始チェックポイントから終了チェックポイントまでの目標描写経路と描写済軌道との間の統合表面偏差の曲線（ＡＵＣ）測定下の全体面積の和を（到達した開始チェックポイントから終了チェックポイントまでの）これらの形状内の対応する目標経路の合計累積長で除算して算出される偏差（Ｄｅｖ）
ｂ ＃３ａにおいて、しかし、特に、直線状の形状および正方形の形状の検査結果から、Ｄｅｖとして算出される直線状の形状の偏差（ＤｅｖＬ）
ｃ ＃３ａにおいて、しかし、特に、円形の形状および正弦曲線の形状の検査結果から、Ｄｅｖとして算出される円形の形状の偏差（ＤｅｖＣ）
ｄ ＃３ａにおいて、しかし、特に、らせん状の形状の検査結果から、Ｄｅｖとして算出されるらせん状の形状の偏差（ＤｅｖＳ）
ｅ 少なくとも３つのセグメントが最善の試行内で成功裏に完了した形状についてのみ該当する、別個の６つの形状検査結果それぞれから別々に、Ｄｅｖとして算出されるらせん状の形状の偏差（Ｄｅｖ１−６）
ｆ 形状特有の、または形状不可知の全体の偏差を目標軌道から算出するいずれかの他の手法の連続変数分析

【0063】

形状押圧検査の目的は、ピンチ閉手指動作の精度を評価することにより、微細な遠位運動操作（グリッピングおよびグラスピング）を評価することにある。上記検査は、損なわれた手運動機能の局面、すなわち、損なわれたグリッピング／グラスピング機能、筋力低下や、損なわれた目と手の整合を包含すると考えられる。患者は、未検査の手にモバイルデバイスを保持し、かつ、同じ手の２本の指（親指＋第２指または親指＋第３指）で画面をタッチすることにより、３０秒内に丸い形状を可能な限り多く、押圧／ピンチするよう指示される。損なわれた微細な遠位運動操作は、能力に影響を及ぼす。検査は右手および左手で交互に実施する。ユーザは日々交互に指示される。

【0064】

典型的な関心のある形状押し潰し検査能力パラメータ：
１ 押し潰し済形状の数
ａ ３０秒間に押し潰されたトマトの形状の合計数（ΣＳｈ）
ｂ ３０秒間に、１回目の試行で押し潰されたトマトの合計数（ΣＳｈ₁）（検査のまさに第１回目の試行でない場合にも、成功裏に行われた押し潰しに続く、第１のダブルコンタクトとして１回目の試行が検知される）

【0065】

２ ピンチング精度測定：
ａ 検査の合計持続時間内の、（別個に検知された、画面上のダブルフィンガーコンタクトの合計数として測定された）ピンチング（ΣＰ）試行の合計数でΣＳｈを除算した結果として定義されたピンチング成功率（Ｐ_SR）
ｂ 検知されたダブルコンタクト全てについて、第１指の画面タッチと第２指の画面タッチとの間の遅延時間として測定されたダブルタッチ非同期性（ＤＴＡ）
ｃ 検知されたダブルコンタクト全てについての、ダブルコンタクト時点での２本の手指の開始タッチ点間の等距離点からトマトの形状の中心までの距離として測定されたピンチング目標精度（Ｐ_TP）
ｄ 成功裏にピンチングするダブルコンタクト全てについての、ダブルコンタクト開始点からピンチ・ギャップに到達するまでに、２本の手指が摺動したそれぞれの距離間の比率（最長／最短）として測定されたピンチング手指運動非対称性（Ｐ_FMA）
ｅ 成功裏にピンチングするダブルコンタクト全てについての、ダブルコンタクト時からピンチ・ギャップに到達するまでの、画面上でのそれぞれの手指および／または両方の手指の速度（ｍｍ／秒）として測定されたピンチング指速度（Ｐ_FV）
ｆ 成功裏にピンチングするダブルコンタクト全てについての、ダブルコンタクト時からピンチ・ギャップに到達するまでの、画面上での個々の手指の速度間の比率として測定されたピンチング手指非同期性（Ｐ_FA）
ｇ 経時的な２ａ乃至２ｆの連続変数分析、および可変持続時間（５〜１５秒）のエポック毎のそれらの分析
ｈ 検査済の形状（特に、らせん状の形状および正方形の形状）全てについての、目標描写軌道からの偏差の統合測定の連続変数分析

【0066】

（５）感情状態および健康を評価する、コンピュータによって実現される検査（特に、精神状況質問票（ＭＳＱ）

【0067】

一実施形態では、モバイルデバイスは、精神状況質問票（ＭＳＱ）を実施し、または、精神状況質問票（ＭＳＱ）からのデータを獲得するよう適合される。うつ病は、その種々の形態では、ＭＳ患者の一般的な症状であり、治療しないままでいると、生活の質を低下させ、疲労、痛み、認知的な変化を含む他の症状が悪くなっている感じにさせ、生命を脅かすことがあり得る(National MS Society)。したがって、患者が認識する全般的な状態を評価するために、患者は、モバイルデバイス上の５項目の質問を通じて、どのように感じているかについて尋ねられる。

【0068】

対象となる典型的なＭＳＱ能力パラメータ：
１ 先週、前月、および前年においてすばらしい気分であった日の割合
２ 先週、前月、および前年において少なくとも良い気分であった日の割合
３ 先週、前月、および前年において少なくとも満足のゆく気分であった日の割合
４ 先週、前月、および前年においてこの上なく不快な気分であった日の割合
５ 先週中、前月中、および前年中における、午前６時−８時、午前８時−１０時、午前１０時−１２、１２時−１４時、１４時−１６時、１６時−１８時、１８時−２０時、２０時−２４時、午前０時−６時の時刻毎の回答の頻度分布

【0069】

（６）生活の質（特に、多発性硬化症の２９項目のインパクト・スケールＭＳＩＳ２９）を評価する、コンピュータによって実現される検査

【0070】

一実施形態では、モバイルデバイスは、多発性硬化症の２９項目のインパクト・スケールＭＳＩＳ−２９）の検査を行い、または多発性硬化症の２９項目のインパクト・スケールMSIS29）の検査からのデータを獲得するよう適合される。対象者の日常生活に対するＭＳの影響を評価するために、対象者は、２週に一度、モバイルデバイス上でＭＳＩＳ−２９(Hobart 2001, Brain 124: 962-73)に入力するよう求められる。MSIS-29は、患者の観点からＭＳの身体面の影響（項目１〜２０）および心理面の影響（項目２１〜２９）を測定するよう企図された２９項目の質問表である(Hobart 2001, Brain 124: 962-73)。項目毎に４ポイントのカテゴリー（「全くない」、「少しある」、「適度にある」、「極めてある」）を有する、ＭＳＩＳ−２９の第２版を使用する。ＭＳＩＳ−２９のスコアは２９乃至１１６にわたる。身体面の影響のスケールに関するスコアは２０乃至８０にわたり得、心理面の影響のスケールに関するスコアは９乃至３６にわたり得、低いスコアはＭＳの影響が小さく、高いスコアはＭＳの影響が大きいことを示す。歩行／下肢および手／腕／上肢の身体機能に関するＭＳＩＳ−２９ｖ２の項目＃４および＃５、並びに、項目＃２、＃６、および＃１５はそれぞれ、別個のクラスタ分析を受ける。テストは通常、隔週で行われる。

【0071】

対象となる典型的なＭＳＩＳ−２９（ｖ２）能力パラメータ：
１ ＭＳＩＳ−２９のスコア（２９−１１６）
２ ＭＳＩＳ−２９の身体面の影響のスコア（２０−８０）
３ ＭＳＩＳ−２９の心理面の影響のスコア（９−３６）
４ ＭＳＩＳ−２９の歩行／下肢のスコア（２−１０）
５ ＭＳＩＳ−２９の手／腕／上肢のスコア（３−１５）
６ 問いかけられた質問を理解し、回答を提供するのに必要な最小時間に基づいた、１乃至５の、時間によって修正／フィルタリングされたＭＳＩＳ−２９のスコア
７ 特定の質問の回答の変更の数、および提供された回答間の差／ばらつきに基づいた、１乃至６の、確信度で重み付けされたＭＳＩＳ−２９のスコア
８ ＭＳＩＳ−２９中に捕捉された、微細な手指運動のスキル機能パラメータ
ａ タッチスクリーン・コンタクトの持続時間（Ｔｔｓ）の継続的変数分析
ｂ タッチスクリーン・コンタクトと、最も近い対象桁キーの中心との間の偏差（Ｄｔｓ）の継続的変数分析
ｃ タイプミスしたタッチスクリーン・コンタクトの数（Ｍｔｓ）（回答のタイプ入力中の、キーのヒットをトリガーしないか、または、画面上の２次的なスライディングに関連しているが、キーのヒットをトリガーするコンタクトの和）
９ ｅＳＤＭＴの対応する変数に対する、ｅＳＤＭＴ中の６ａ、６ｂ、および６ｃの変数の比率（９０秒毎のＭＳＩＳ−２９の場合、６ｃを変換／正規化してＭｔｓの予測数を表す）

【0072】

（７）新たな、または悪化している疾患の症状の発生を追跡する、コンピュータによって実現される検査、特に、多発性硬化症の症状トラッカー（ＭＳＳＴ）

【0073】

さらなる実施形態において、モバイルデバイスは、多発性硬化症の症状トラッカー（ＭＳＳＴ）を行い、または多発性硬化症の症状トラッカー（ＭＳＳＴ）からのデータを獲得するよう適合される。病気のぶり返しの発生および症状のばらつきの患者の認識は、病気のぶり返しとしてみなされる臨床的に適切な症状の悪化と異なり得るので、新たな／悪化している症状の検知を意図した単純な質問を、スマートフォン上で２週間に一度、患者に対して直接、投げかけ、ＭＳＩＳ−２９の質問表と同期させる。患者は、それに加え、いつでも、症状、および発症のそれぞれの日付の報告の可能性を有する。ＭＳＳＴは通常、2週間に一度、または要求に応じて、行い得る。

【0074】

対象となる典型的なＭＳＳＴ能力パラメータ：
１ （症状の発生の日時点での）前月および前年における「最後の２週間の、新たな、または顕著に悪化している症状」の報告された発生例の数
２ 前年における「病気のぶり返し」対「病気のぶり返しでない」対「確かでない」とみなされた、「最後の２週間の、新たな、または顕著に悪化している症状」の報告された発生例の合計数の割合

【0075】

（８）特定の時間ウィンドウにおいて行われる対象者のアクティビティの全てまたは所定のサブセットの、コンピュータによって実現される受動的モニタリング

【0076】

さらに別の実施形態では、モバイルデバイスはアクティビティの全てまたはサブセットの受動的モニタリングを行い、またはアクティビティの全てまたはサブセットの受動的モニタリングからのデータを取得するように構成される。特に、受動的モニタリングは、歩行の測定、通常のデイリールーチンにおける運動量、デイリールーチンにおける運動の種類、日常生活における通常の移動性、および移動のふるまいの変化からなる群から選択される、１または２以上の日、あるいは１または２以上の週などの所定のウィンドウ中に行われる１つまたは２以上のアクティビティのモニタリングを包含する。

【0077】

対象となる典型的な受動的モニタリング能力パラメータ：
ａ 歩行の頻度および／または速度。
ｂ 立ち上がる／座って静止しバランスをとるための量、能力、速度
ｃ 一般的な移動性の指標としての訪問場所の数
ｄ 移動行動の指標として訪れた場所の種類。

【0078】

本発明に従って適用されるモバイルデバイスは、前述のアクティビティ検査のうちの１つ以上を実行するように構成され得ることが理解される。特に、モバイルデバイスは、これらの検査のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つすべての検査を実施するように構成され得る。典型的には、検査の組み合わせはモバイルデバイス上で実施されてもよい。前記組み合わせは、より典型的には、検査番号（５）〜（７）のうちのいずれか１つまたはすべて、または、検査番号（１）〜（４）のうちのいずれか１つまたはすべてまたは検査番号（８）を含む。より具体的には、少なくとも検査番号（４）として指定されているような精密な自動車評価のための検査、および最も典型的には形状を描画検査および／または形状押し潰し検査を実施しなければならない。

【0079】

さらに、モバイルデバイスは、他の認知検査および／または視覚的コントラスト視力検査（低コントラスト文字視力または石原式色覚異常検査表など（Bove 2015、loc。Cit参照）のコンピュータ実装バージョンなどのさらなるＭＳ検査を実行するように構成され得る。

【0080】

さらなるデータが本発明の方法においても処理され得る。これらのさらなるデータは通常、対象者における進行性ＭＳの識別をさらに強化するのに適している。典型的には、そのようなデータは、ＭＳに関する生化学的バイオマーカーからのパラメータ、または全脳体積、脳実質画分、全灰白質体積、皮質灰白質の断面および／または縦方向磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定などの画像法からのデータであってもよい。体積、特定の皮質領域の体積、深部灰白質体積、視床体積、脳梁の表面または厚さ、白質体積、第３脳室体積、総脳Ｔ２強調超強度病変体積、総皮質病変体積、総脳Ｔ１強調低信号、限定されないが、ＭＳｍｅｔｒｉｘ（商標）、ＮｅｕｒｏＱｕａｎｔ（商標）などの自動アルゴリズムソリューションソフトウェアを使用して評価された、病変体積、総脳ＦＬＡＩＲ（Fluid Attenuation Inversion Recovery）病変体積、Ｔ２およびＦＬＡＩＲ病変の数および体積の合計であってもよい。

【0081】

本明細書で使用される「モバイルデバイス」という用語は、アクティビティの測定のデータセットを取得するのに適したセンサおよびデータ記録機器を含む任意の携帯型デバイスを指す。典型的には、モバイルデバイスはアクティビティを測定するためのセンサを備える。これはまた、モバイルデバイス上のアクティビティ検査を電子的にシミュレートするためのディスプレイと同様に、データプロセッサおよび記憶ユニットを必要とし得る。さらに、対象者のデータのアクティビティから、モバイルデバイス自体または第２のデバイスのいずれかで本発明の方法によって評価されることになるデータセットに記録および編集される。想定される特定のセットアップに応じて、取得されたデータセットをモバイルデバイスから別のデバイスに転送するために、モバイルデバイスがデータ送信機器を備えることが必要であり得る。本発明によるモバイルデバイスとして特によく適しているのは、スマートフォン、ポータブルマルチメディアデバイスまたはタブレットコンピュータである。あるいは、データ記録および処理装置を有する携帯用センサを使用してもよい。さらに、実行されるアクティビティ検査の種類に応じて、モバイルデバイスは、検査のために実行されるアクティビティに関する対象者に対する指示を表示するように構成される。対象者によって実施される特定の想定されるアクティビティは、本明細書の他の箇所に記載されており、以下の検査を包含する：ｅＳＤＭＴ、２分間歩行試験（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、継続的歩行分析（ＣＡＧ）、形状描画検査、形状押し潰し検査、コントラスト視力検査（低コントラスト文字視力もしくは石原式色覚異常検査表等）、および本明細書において説明されている他の検査。

【0082】

少なくとも１つの能力パラメータを特定することは、データセットから所望の測定値を能力パラメータとして直接導出することによって達成することができる。あるいは、能力パラメータは、データセットからの１つまたは複数の測定値を統合することができ、したがって、計算などの数学的演算によってデータセットから導出することができる。典型的には、能力パラメータは、自動化されたアルゴリズムによって、例えば前記データセットによってデータ処理装置フィード上に明確に埋め込まれたときにアクティビティの測定のデータセットから前記能力パラメータを自動的に導出するコンピュータプログラムによってデータセットから導出される。

【0083】

本明細書で使用される「基準」という用語は、進行性ＭＳを有する対象者の識別を可能にする識別子（discriminator）を指す。そのような識別子は、進行性ＭＳを有する対象者を示す能力パラメータの値であってもよい。

【0084】

そのような値は、進行性ＭＳを患っていることが分かっている対象者の１つ以上の能力パラメータから導出され得る。典型的には、そのような場合には平均値または中央値を識別子として使用することができる。対象者から特定された能力パラメータが基準と同一であるか、または基準から導出された閾値を超える場合、そのような場合、対象者は進行性ＭＳを患っていると識別され得る。特定された能力パラメータが基準と異なり、特に前記閾値を下回る場合、対象者はそれぞれ進行性ＭＳを患っていないと識別されるものとする。

【0085】

同様に、値は、進行性ＭＳを患っていないことが分かっている対象者の能力パラメータから導出され得る。典型的には、そのような場合には平均値または中央値を識別子として使用することができる。対象者から特定された能力パラメータが基準と同一であるか、または基準から導出された閾値を下回る場合、そのような場合、対象者は進行性ＭＳを患っていないと識別することができる。特定された能力パラメータが基準と異なり、特に、前記閾値を超える場合、対象者は進行性ＭＳを患っていると識別される。

【0086】

代替として、基準は、実際のデータセットの前に同じ対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから、以前に特定された能力パラメータであり得る。そのような場合、以前に特定された能力パラメータに関して異なる実際のデータセットから特定された特定された能力パラメータは、疾患の以前の状態およびその能力パラメータによって表されるアクティビティの種類に応じて改善または悪化を示すものとする。当業者は、アクティビティの種類および以前の能力パラメータに基づいて、前記パラメータを基準としてどのように使用することができるかを知っている。

【0087】

特定された少なくとも１つの能力パラメータを基準と比較することは、コンピュータなどのデータ処理装置上に実装された自動比較アルゴリズムによって達成することができる。本明細書の他の箇所で詳細に特定されているように、特定された能力パラメータの値および前記特定された能力パラメータに対する基準が互いに比較される。比較の結果として、特定された能力パラメータが基準と同一であるか、異なるか、またはある関係にある（例えば、基準よりも大きいかまたは小さい）かを評価することができる。前記評価に基づいて、対象者は、進行性ＭＳを患っている（可能性あり（rule-in））か、またはそうでない（「除外」（rule-out））として識別することができる。評価のために、本発明による適切な基準との関係で、他の箇所に記載されているように、基準の種類は考慮される。

【0088】

さらに、特定された能力パラメータと基準との間の相違の程度を決定することによって、対象者における進行性ＭＳの定量的評価が可能になるはずである。全体的な病状またはその症状の改善、悪化または変化がないことは、実際に特定された能力パラメータと、基準として使用された以前に特定されたパラメータとを比較することによって判断が可能であることが理解される。能力パラメータの値の量的な相違に基づいて、改善、悪化または変化していない状態を決定することができ、そして任意に、また定量化することができる。進行性ＭＳを有する対象者からの基準など、他の基準が使用される場合、ある疾患段階が基準集団に割り当てられ得る場合、量的差異は有意義であることが理解されよう。この病期に関連して、そのような場合に悪化、改善または変化していない病状を特定することができ、場合によっては定量化することもできる。

【0089】

前記診断、すなわち対象者が、進行性ＭＳを患っている対象者か否かの識別は、対象者または医師などの他の人に示される。典型的には、これは、モバイルデバイスまたは評価デバイスのディスプレイ上に診断を表示することによって達成される。あるいは、薬物治療などの治療、または特定の生活スタイル、例えば特定の栄養食またはリハビリテーション対策が、対象または他の人に自動的に提供される。この目的のために、確立された診断は、データベース内の異なる診断に割り当てられた推奨と比較される。確立された診断が記憶され割り当てられた診断のうちの１つに一致すると、確立された診断に一致する記憶された診断への推奨の割り当てに起因して適切な推奨が識別され得る。したがって、通常、推奨事項および診断はリレーショナルデータベースの形で存在すると考えられる。しかしながら、適切な推奨の識別を可能にする他の構成もまた可能であり、当業者に知られている。

【0090】

さらに、１つまたは複数の能力パラメータはまた、典型的にはリアルタイムで、モバイルデバイス上に記憶され得るか、または対象者に示され得る。記憶された能力パラメータは、時間経過または同様の評価尺度にまとめられてもよい。そのような評価された能力パラメータは、本発明の方法に従って調べられたアクティビティの能力についてのフィードバックとして対象者に提供され得る。典型的には、そのようなフィードバックは、モバイルデバイスの適切なディスプレイ上に電子フォーマットで提供され得、そして上記で特定されるような治療のための推奨またはリハビリテーション対策にリンクされ得る。

【0091】

さらに、評価された能力パラメータは、診療所または病院の医師、ならびに診断試験の開発者または臨床試験における医薬品開発者、健康保険提供者などの他の健康管理提供者、または公的または私的な医療制度の他のステークホルダーにも提供され得る。

【0092】

典型的には、進行性ＭＳを患っている対象者を識別するための本発明の方法は、以下のように実施され得る。

【0093】

第１に、少なくとも１つの能力パラメータが、モバイルデバイスを使用して対象者から得られたアクティビティの測定の既存のデータセットから特定される。データセットは、モバイルデバイスからコンピュータなどの評価デバイスに送信されてもよく、またはデータセットから少なくとも１つの能力パラメータを導出するためにモバイルデバイスで処理されてもよい。

【0094】

第２に、特定された少なくとも１つの能力パラメータは、例えば、モバイルデバイスのデータプロセッサによって実行されるコンピュータ実装の比較アルゴリズムを使用することによって、またはたとえばコンピュータなどの評価デバイスによって、たとえば基準と比較される。比較の結果は、比較に使用された基準に対して評価され、前記評価に基づいて、対象者は進行性ＭＳを患っているか否かが識別される。

【0095】

第３に、前記診断、すなわち、対象者が進行性ＭＳを患っている対象者か否かの識別は、対象者または医師などの他の人に示される。

【0096】

代替的には、薬物治療などの治療、または特定の生活スタイル、例えば特定の栄養食事療法は、対象者または他の人に自動的に提供される。この目的のために、確立された診断は、データベース内のさまざまな診断に割り当てられた推奨事項と比較される。確立された診断が記憶され割り当てられた診断のうちの１つに一致すると、確立された診断に一致する記憶された診断への推奨の割り当てに起因して適切な推奨が識別され得る。典型的な推奨事項は、本明細書の他の箇所に記載されているような抗ＣＤ２０抗体による治療的手段を含む。

【0097】

代替的にまたは追加で、診断の根底にある少なくとも１つの能力パラメータは、モバイルデバイスに格納される。典型的には、それは、本明細書の他の箇所で特定されるように電子的リハビリテーションまたは治療推奨を支援することができるモバイルデバイス上で実施される、タイムコースアセンブリングアルゴリズムなどの適切な評価ツールによって他の記憶された能力パラメータと共に評価される。

【0098】

上記に照らして、本発明はまた、以下の工程を含む、対象者における進行性多発性硬化症（ＭＳ）を識別する方法を具体的に意図し、
ａ）対象者によって実行された所定のアクティビティの間に、モバイルデバイスを使用して対象者からアクティビティの測定のデータセットを取得するステップ、
ｂ）モバイルデバイスを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定された少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップ、
ｃ）特定された少なくとも１つの能力パラメータを基準と比較するステップ、および、
ｄ）工程（ｂ）で行われた比較に基づいて、対象者における進行性ＭＳを識別するステップ
を含む。

【0099】

以下で使用されるように、用語「有する」、「備える」または「含む」またはそれらの任意の文法的変形は、非排他的に使用される。したがって、これらの用語は両方とも、これらの用語によって導入された特徴の他に、これに関連して説明された実体にさらなる特徴が存在しない状況および１つ以上のさらなる特徴が存在する状況を指し得る。例として、表現「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを含む」、および「ＡはＢを含む」は両方とも、Ｂ以外にＡに他の要素が存在しない状況（すなわち、Ａのみが排他的にＢを構成する状況））と、Ｂ以外に、１つ以上の別の要素、例えば要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、さらにはさらなる要素が存在する状況の両方をいう。

【0100】

さらに、「少なくとも１つ」、「１つまたは複数」または特徴または要素が１回または複数回存在し得ることを示す同様の表現は、通常、それぞれの特徴または要素を紹介するときに１回だけ使用されることに留意されたい。以下では、ほとんどの場合、それぞれの特徴または要素を参照するとき、それぞれの特徴または要素が１回または１回以上存在する可能性があるという事実にかかわらず、表現「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」は繰り返さない。

【0101】

さらに、以下で使用されるとき、用語「特に」、「より詳細に」、「具体的に」、「より具体的に」、「典型的に」、および「より典型的に」または同様の用語は、代替の可能性を制限することなく、追加の／代替の特徴と共に使用される。したがって、これらの用語によって導入された特徴は追加の／代替の特徴であり、決して特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。当業者が認識するように、本発明は代替の特徴を使用することによって実行されてもよい。同様に、「本発明の実施形態において」または同様の表現によって導入された特徴は、本発明の代替実施形態に関するいかなる制限もなく、本発明の範囲に関するいかなる制限もなく、そのようにして導入された特徴を本発明の他の追加／代替または非追加／代替の特徴と組み合わせる可能性に関して制限することなく、追加／代替の特徴であることを意図している。

【0102】

有利なことに、本発明の基礎をなす研究において、患者の特定のアクティビティの間に測定されたデータセットから得られた能力パラメータは、進行性ＭＳを患っている患者を識別するためのデジタルバイオマーカーとして使用することができる。前記データセットは、全ての既存のスマートフォン、携帯マルチメディア装置またはタブレットコンピュータのようなモバイルデバイスを使用することによってＭＳ患者から便利な方法で取得することができる。それによって取得されたデータセットは、デジタルバイオマーカーとして適切な少なくとも１つの能力パラメータについて、本発明の方法によって後で評価することができる。前記評価は、同じモバイルデバイス上で実行することもできるし、または別個の遠隔デバイス上で実行することもできる。さらに、そのようなモバイルデバイスを使用することによって、生活スタイルまたは治療法に関する推奨を患者に直接、すなわち医院または病院の救急車で診療医に相談することなく提供することができる。本発明によると、本発明の方法によって実際に特定された能力パラメータを使用することにより、ＭＳ患者、具体的に進行性ＭＳ患者、の生活状態を実際の疾患状態へとより正確に調整することができる。それにより、より効率的な薬物治療を選択することができ、または投与計画を患者の現在の状態に適合させることができる。本発明の方法は、典型的には、対象者からのアクティビティの測定の既存のデータセットを必要とするデータ評価方法であることを理解されたい。このデータセット内で、本方法は、進行性ＭＳを識別するために使用することができる、すなわち進行性ＭＳのためのデジタルバイオマーカーとして使用することができる少なくとも１つの能力パラメータを特定する。

【0103】

したがって、本発明の方法は、
疾患状態を評価すること、
特に実生活での日々の状況において大規模に患者を監視すること、
生活スタイルおよび／または治療の推奨によって、患者を支援すること、
例えば臨床試験時の薬効を調査すること、
治療上の意思決定を促進および／または補助すること、
病院管理を支援すること、
リハビリ方法管理を支援すること、
高密度の認知、運動および歩行アクティビティを刺激するリハビリ機器として疾患状態を改善すること、
健康保険の評価および管理をすること、および／または
公衆衛生管理における意思決定を支援すること
のために使用され得る。

【0104】

上記でなされた用語の説明および定義は、必要に応じて、以下に本明細書に記載の実施形態に適用される。

【0105】

以下、本発明の特定の実施形態が説明される。本発明の方法の一実施形態において、進行性多発性硬化症は、臨床疾患活動を伴う再発寛解型ＭＳである、障害が進行している再発寛解型ＭＳである、二次進行性ＭＳである、障害が進行している二次進行性ＭＳである、一次進行性ＭＳである、または障害が進行している一次進行性ＭＳである。

【0106】

本発明の方法のさらに別の実施形態では、少なくとも１つの能力パラメータは、対象者の運動および／または微細な運動の能力および機能、歩行、色視覚、注意、器用さ、および／または認知能力、生活の質、疲労、精神状態、気分、視覚および／または認知を示すパラメータである。

【0107】

本発明の方法の他の実施形態では、さらに、アクティビティの測定のデータセットが、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、継続的歩行分析（ＣＡＧ）、形状描画、形状押し潰し、コントラスト視力検査（低コントラスト文字視力もしくは石原式色覚異常検査表等）、精神状況質問票（ＭＳＱ）、ＭＩＳＩ−２９および特定の時間窓において行われる対象者のアクティビティのすべてもしくは所定のサブセットについての受動的監視からなる群から選択された少なくとも１つの検査からのデータを含む。

【0108】

本発明の方法のさらなる実施形態において、前記アクティビティの測定のデータセットは、ｅＳＤＭＴ、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、継続的歩行分析（ＣＡＧ）、形状描画検査、および形状押し潰し検査からのデータを含む。

【0109】

本発明の方法の一実施形態において、前記モバイルデバイスは、対象者に上述した１または２以上の検査を実行するように構成され、具体的には、上記検査は、ｅＳＤＭＴ、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、継続的歩行分析（ＣＡＧ）、形状描画検査、形状押し潰し検査、コントラスト視力検査（低コントラスト文字視力もしくは石原式色覚異常検査表等）、精神状況質問票（ＭＳＱ）、ＭＩＳＩ−２９、および特定の時間窓において行われる対象者のアクティビティのすべてもしくは所定のサブセットについての受動的監視からなる群から選択される。

【0110】

本発明の方法のさらなる実施形態では、モバイルデバイスは、スマートフォン、スマートウォッチ、ウェアラブルセンサ、ポータブルマルチメディアデバイスまたはタブレットコンピュータを含む。

【0111】

本発明の方法の他の実施形態において、基準は、ステップａ）において言及される、アクティビティの測定のデータセットが対象者から得られた時点よりも前の時点において、対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから導出された少なくとも１つの能力パラメータである。典型的には、前記実施形態において、特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準との間の悪化は、対象者が進行性ＭＳを有していることを示している。

【0112】

本発明の方法のさらに他の実施形態では、前記基準は、進行性ＭＳを患っていることが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから得られた少なくとも１つの能力パラメータである。典型的には、前記実施形態において、特定された少なくとも１つの能力パラメータが、基準と比較して実質的に同一であることは、対象者が進行性ＭＳを有していることを示している。

【0113】

本発明の方法のさらに他の実施形態では、前記基準は、進行性ＭＳを患っていないことが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから得られた少なくとも１つの能力パラメータである。典型的には、上記実施形態において、基準と比較して悪化している特定された少なくとも１つの能力パラメータは、進行性ＭＳを有する対象者を示している。

【0114】

本発明はまた、コンピュータプログラム、コンピュータプログラム製品、またはコンピュータプログラムが有形に組み込まれたコンピュータ可読記憶媒体を意図し、コンピュータプログラムは、データ処理装置またはコンピュータ上で実行されるときの命令を含み、上述のように本発明の方法を実行する。具体的には、本開示はさらに以下を包含する。
少なくとも１つのプロセッサを備える、コンピュータまたはコンピュータネットワークであって、プロセッサは、本明細書に記載されている実施形態のうちの１つによる方法を実行するように適合されている、コンピュータまたはコンピュータネットワーク、
データ構造がコンピュータ上で実行されている間に、本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように適合されたコンピュータにロード可能なデータ構造、
プログラムがコンピュータ上で実行されている間に、本明細書に記載されている実施形態のうちの１つによる方法を実行するように適合された、コンピュータスクリプト、
コンピュータ上またはコンピュータネットワーク上で実行されている間に、本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するためのプログラム手段を含むコンピュータプログラム、
前記実施形態のプログラム手段を備え、前記プログラム手段は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体に記憶されたコンピュータプログラム、
記憶媒体であって、データ構造が、前記記憶媒体に記憶され、前記データ構造が、コンピュータまたはコンピュータネットワークのメインストレージおよび／またはワーキングストレージにロードされた後、本明細書に記載の実施形態のうちの１つに従う方法を実行する、記憶媒体、
プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、プログラムコード手段がコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行される場合、本明細書に記載される実施形態のうちの１つによる方法を実行するために、プログラムコード手段が記憶媒体に記憶可能であるか、記憶されている、コンピュータプログラム製品、
モバイルを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットを含む、典型的には暗号化されたデータストリーム信号、
モバイルを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから導出された少なくとも１つの能力パラメータを含む、典型的には暗号化された、データストリーム信号。

【0115】

本発明はさらに、モバイルデバイスを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから少なくとも１つの能力パラメータを特定する方法に関し、方法は、
ａ）モバイルを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから少なくとも１つの能力パラメータを得るステッ能力パラメータを基準と比較し、典型的には、能力パラメータは、対象者において進行性多発性硬化症（ＭＳ）を識別することの補助となり得る。

【0116】

本発明はまた、ＭＳに対する抗ＣＤ２０抗体治療を推奨する方法であって、上述した本発明の方法の方法ステップと、対象者が進行性ＭＳを患っている場合に抗ＣＤ２０抗体治療を推奨するさらなるステップとを備える。

【0117】

本明細書において用いられている「抗ＣＤ２０抗体」という用語は、モノクローナル抗体およびその誘導体、例えば完全ヒト、ヒト化、キメラまたは単鎖抗体、ならびに生理学的条件下でいわゆるＢ細胞上のＣＤ２０表面分子を特異的に認識するポリクローナル抗血清に関する。特に、薬物オクレリズマブは、本発明による抗ＣＤ２０抗体として包含される（例えば、Hutas 2008, Current opinion in investigational drugs 9 (11):1206-15を参照）。オクレリズマブは、進行性ＭＳを患っている対象者における治療として有用である。したがって、進行性ＭＳが対象者において診断される場合、抗ＣＤ２０抗体に基づく治療法が推奨され得る。本発明による抗ＣＤ２０抗体は典型的にはＢ細胞枯渇をもたらすものとする。本発明による適切な抗ＣＤ２０抗体は、Koehler 1975, Nature 256: 495-497に記載されているものなどのモノクローナル抗体を生成するための分子生物学的技術によって生成することができる。キメラ抗体、特にヒト化抗体を作製するための技術もまた当該分野で周知である。典型的には、本発明による抗ＣＤ２０抗体として適用されるモノクローナル抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体である。さらに、適切な抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブなどの既存の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体をさらに開発することによっても得ることができる。

【0118】

本発明の上述した方法の実施形態において、前記抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。

【0119】

本発明はまた、進行性ＭＳを患っていると疑われる対象者において進行性ＭＳを治療する方法を提供し、方法は、上述した方法のいずれかのステップと、抗ＣＤ２０抗体治療として、進行性ＭＳを患っていると識別された対象者に、および／または治療的に効果的な分量で治療が推奨された対象者に、抗ＣＤ２０抗体を投与するさらなるステップを含んでいる。

【0120】

本発明はまた、進行性ＭＳに対する治療の効能を特定するための方法を含み、方法は、本発明の方法のステップ、特に、ａ）モバイルデバイスを使用して対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定される少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、ｂ）特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準とを比較し、それにより進行性ＭＳを患う対象者が識別される比較するステップ、および本明細書のどこかに記載された実施形態、および、治療の際に対象者において進行性ＭＳに改善があった場合に治療処置を特定する、または対象者において進行性ＭＳに悪化が生じた場合、または進行性ＭＳに変化がなかった場合に処置の失敗を特定するさらなるステップとを備える。

【0121】

本発明に従って言及される「改善」という用語は、進行性ＭＳの全体的な疾患状態またはそれらの個々の症状の任意の改善に関する。同様に、「悪化する」とは、全体的な疾患または障害状態またはそれらの個々の症状の悪化を意味する。進行性ＭＳは典型的には全体の疾患状態およびその症状の悪化に関連し得るので、前述の方法に関連して言及される悪化は、進行性ＭＳの通常の経過を超える予想外または非典型的な悪化である。したがって、変化せず残る進行性ＭＳは、全体的な疾患状態およびそれに付随する症状が進行性ＭＳの正常な経過の範囲内であることも意味し得る。

【0122】

さらに、本発明は、対象者における進行性ＭＳを監視する方法に関し、本発明または本明細書の別の箇所で特定されたその実施形態の方法のステップを所定の監視期間中に少なくとも２度行うことによって、対象者において進行性ＭＳが改善しているか、悪化しているか、もしくは変化が無いかを特定する。本発明の方法のステップは、ａ）モバイルデバイスを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定される少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、ｂ）前記特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準とを比較し、それにより進行性ＭＳを患う対象者が識別される比較するステップである。

【0123】

本明細書で使用される「所定の監視期間」という用語は、少なくとも２回のアクティビティの測定が実行される所定の期間を指す。典型的には、そのような期間は、個々の対象者について予想される疾患の進行に応じて、数日から数週間、数ヶ月から数年の範囲であり得る。監視期間内では、アクティビティの測定および能力パラメータは、通常監視期間の開始である第１の時点および少なくとも１つの別の時点で特定される。しかしながら、アクティビティの測定および能力パラメータ決定のためにさらに２つ以上の時点があってもよい。いずれにしても、第１の時点のアクティビティの測定から特定された能力パラメータは、後続の時点の能力パラメータと比較される。そのような比較に基づいて、事前に決定された監視期間中の悪化、改善、または変化していない病状を判定するために使用されるであろう量的な差異が識別され得る。

【0124】

本発明は、モバイルデバイスに関し、前記モバイルデバイスは、プロセッサと、少なくとも１つのセンサと、データベースと、前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で本発明の方法を実行する時に本発明の方法のうちのいずれか１つを実行するソフトウェアとを備えている。

【0125】

モバイルデバイスはしたがって、データセットを取得することができ、そこから能力パラメータを特定することができるように構成されている。さらに、モバイルデバイスは基準との比較を行い、診断、すなわち、進行性ＭＳを患っている対象者の識別を確立することができるように構成されている。上述した目的のためにどのようにモバイルデバイスが設計されるかのさらなる詳細については、本明細書において既に詳述している。

【0126】

さらに想定されるのは、少なくとも１つのセンサを含むモバイルデバイスと、遠隔デバイスとを備えたシステムであり、遠隔デバイスは、プロセッサ、データベース、および、前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で実行されるときに本発明の方法のいずれかを実行するソフトウェアを含み、前記モバイルデバイスと前記遠隔デバイスとが互いに動作可能にリンクされている。

【0127】

「互いに動作可能にリンクされている」の下では、デバイスは、一方のデバイスから他方のデバイスへのデータ転送を可能にするように接続されていることが理解されるべきである。典型的には、少なくとも対象者からデータを取得するモバイルデバイスは、取得されたデータが処理のために遠隔デバイスに送信され得るように本発明の方法のステップを実行する遠隔デバイスに接続されることが想定されている。しかしながら、遠隔デバイスはまた、その適切な機能を制御または管理する信号などのデータをモバイルデバイスに送信してもよい。モバイルデバイスと遠隔デバイスとの間の接続は、同軸、ファイバ、光ファイバ、またはツイストペアの１０ＢＡＳＥ−Ｔケーブルなどの恒久的または一時的な物理的接続によって達成することができる。代替的には、それは、例えば、Ｗｉ−Ｆｉ（登録商標）、ＬＴＥ、ＬＴＥ−ａｄｖａｎｃｅｄまたはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などの電波を使用する一時的または恒久的な無線接続によって達成されてもよい。さらなる詳細は本明細書の他の場所に見いだすことができる。データ取得のために、モバイルデバイスは、画面またはデータ取得のための他の機器などのユーザインターフェイスを含んでいてもよい。典型的には、アクティビティの測定は、モバイルデバイスによって構成されるスクリーン上で実行することができ、ここで、前記スクリーンは、例えば、５．１インチのスクリーンを含む異なるサイズを有してもよいことが理解されるであろう。

【0128】

また、本発明は、進行性多発性硬化症（ＭＳ）を患っている対象者を識別するための本発明によるモバイルデバイスまたはシステムの使用を意図することが理解される。

【0129】

本発明はまた、特に現実の生活の中で、日常の状況において大規模に、患者を監視するための本発明によるモバイルデバイスまたはシステムの使用を意図する。

【0130】

本発明はさらに、生活ライフスタイルおよび／または治療の推奨によって患者を支持するための、本発明のモバイルデバイスまたはシステムの使用を含む。

【0131】

しかし、本発明は、例えば臨床試験時など、薬効を調査するための本発明によるモバイルデバイスまたはシステムの使用を意図することが理解される。

【0132】

さらに、本発明は、治療方法の決定を容易にする、および／または補助するための本発明によるモバイルデバイスまたはシステムの使用を意図する。

【0133】

さらに、本発明は、リハビリ施設として疾患状態を改善する、病院管理、リハビリ方法管理、健康保険の評価および管理を支持する、および／または、公共健康管理における決定を支持するための本発明によるモバイルデバイスまたはシステムの使用を提供する。

【0134】

さらなる特定の実施形態もまた以下のとおり列挙される。

【0135】

実施形態１：対象者における進行性多発性硬化症（ＭＳ）を特定する方法であって、
ａ）モバイルデバイスを使用して前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから特定される少なくとも１つの能力パラメータを特定するステップと、
ｂ）前記特定された少なくとも１つの能力パラメータと基準とを比較し、それにより進行性ＭＳを患う対象者が識別される比較するステップと
を含む、方法。

【0136】

実施形態２：前記進行性多発性硬化症は、臨床疾患活動を伴う再発寛解型ＭＳである、障害が進行している再発寛解型ＭＳである、二次進行性ＭＳである、障害が進行している二次進行性ＭＳである、一次進行性ＭＳである、または障害が進行している一次進行性ＭＳである、実施形態１に記載の方法。

【0137】

実施形態３：前記少なくとも１つの能力パラメータは、運動の能力および機能および／または微細な運動の能力および機能、歩行、色視覚、注意、器用さ、および／または認知能力、生活の質、疲労、精神状態、気分、視覚、および／または認知を示すパラメータである、実施形態１または２に記載の方法。

【0138】

実施形態４：前記アクティビティの測定のデータセットは、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、ｅＳＤＭＴ、ＣＡＧ検査、ＭＳＳＴ検査、形状描画検査、形状押し潰し検査、精神状況質問票、ＭＳＩＳ−２９、コントラスト視力検査（低コントラスト文字視力もしくは石原式色覚異常検査表等）、および特定の時間窓において行われる対象者のアクティビティのすべてもしくは所定のサブセットについての受動的監視からなる群から選択される少なくとも１つの検査からのデータを含む、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【0139】

実施形態５：前記活動測定のデータセットは、２分間歩行検査（２ＭＷＴ）、５回Ｕターン検査（５ＵＴＴ）、静的平衡検査（ＳＢＴ）、ｅＳＤＭＴ、ＣＡＧ検査、形状描画検査、および形状押し潰し検査からのデータを含む、実施形態４に記載の方法。

【0140】

実施形態６：前記モバイルデバイスは、実施形態４において参照される検査のうちの１つ以上を対象者に対して行うように適合された、実施形態１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【0141】

実施形態７：前記モバイルデバイスは、スマートフォン、スマートウォッチ、ウェアラブルセンサ、ポータブルマルチメディアデバイス、またはタブレットコンピュータからなる、実施形態６に記載の方法。

【0142】

実施形態８：前記基準は、ステップａ）において参照されるアクティビティの測定のデータセットが前記対象者から得られた時点より前の時点において前記対象者から得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、実施形態１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【0143】

実施形態９：特定された少なくとも１つの能力パラメータと、前記基準との間の悪化は、対象者が進行性ＭＳを患っていることを示す、実施形態８に記載の方法。

【0144】

実施形態１０：前記基準は、進行性ＭＳを患っていることが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、実施形態１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【0145】

実施形態１１：特定された少なくとも１つの能力パラメータが前記基準と比して実質的に同一である場合、前記対象者が進行性ＭＳを患っていることを示す、実施形態１０に記載の方法。

【0146】

実施形態１２：前記基準は、進行性ＭＳを患っていないことが知られている対象者もしくは対象者のグループから得られたアクティビティの測定のデータセットから導き出された少なくとも１つの能力パラメータである、実施形態１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【0147】

実施形態１３：特定された少なくとも１つの能力パラメータが前記基準と比して悪化している場合、前記対象者が前記進行性ＭＳを患っていることを示す、実施形態１２に記載の方法。

【0148】

実施形態１４：ＭＳに対する抗ＣＤ２０抗体治療を推奨する方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップと、対象者が進行性ＭＳを患っている場合に抗ＣＤ２０抗体治療を推奨するさらなるステップとを備える、方法。

【0149】

実施形態１５：前記抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである、実施形態１４に記載の方法。

【0150】

実施形態１６：進行性ＭＳに対する治療の効能を特定するための方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップと、治療の際に前記対象者において進行性ＭＳに改善があった場合に治療処置を特定する、または前記対象者において進行性ＭＳに悪化が生じた場合、または進行性ＭＳに変化がなかった場合に処置の失敗を特定するさらなるステップとを備える、方法。

【0151】

実施形態１７：対象者における進行性ＭＳを監視する方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載の方法のステップを所定の監視期間中に少なくとも２度行うことによって、対象者において進行性ＭＳが改善しているか、悪化しているか、もしくは変化が無いかを特定するステップを備える、方法。

【0152】

実施形態１８：モバイルデバイスであって、プロセッサ、少なくとも１つのセンサ、およびデータベース、ならびに前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で実行されている時に実施形態１〜１７のいずれか１項に記載の方法を実施するソフトウェアを備える、モバイルデバイス。

【0153】

実施形態１９：少なくとも１つのセンサを有するモバイルデバイスと、遠隔デバイスとを備えたシステムであって、前記遠隔デバイスは、プロセッサ、データベース、および、前記デバイスに有形に組み込まれ、前記デバイス上で実行されている時に実施形態１〜１７のいずれか１項に記載の方法を実施するソフトウェアを有し、前記モバイルデバイスと前記遠隔デバイスとは互いに動作可能に連結されている、システム。

【0154】

実施形態２０：進行性多発性硬化症（ＭＳ）を患っている対象者を識別するために使用される、実施形態１８に記載のモバイルデバイスまたは実施形態１９に記載のシステム。

【0155】

本明細書で引用した全ての文献は、それらの全体の開示内容について、および、本明細書において言及した特定の開示内容について、参照によって引用される。

【図面の簡単な説明】

【0156】

【図1】コンピュータに実装されたｅＳＤＭＴを実行するように構成されたスマートフォンを示す。Ａ）は、スマートフォンのスクリーン上に患者へのインストラクションが与えられている。Ｂ）は、数字を一致させる検査をするためのユーザインターフェイスである。Ｃ）は、シンボルを一致させる検査をするためのユーザインターフェイスである。

【図2】コンピュータに実装されたＳＢＴを実行するのに適したスマートフォンを示す。Ａ）は、スマートフォンのスクリーン上に患者へのインストラクションが与えられている。Ｂ）は、アクティビティの完了までの時間を示すユーザインターフェイスである。

【図3】コンピュータに実装された形状描画検査を実行するために構成されたスマートフォンを示す。Ａ）は、患者によって描画される形状の候補、Ｂ）は、スマートフォンのスクリーン上に患者へのインストラクションが与えられている。Ｃ）からＥ）は、異なる形状の描画を検査するためのユーザインターフェイスである。

【図4】コンピュータに実装された形状押し潰し検査を実行するのに適したスマートフォンを示す。Ａ）は、スマートフォンのスクリーン上に患者へのインストラクションが与えられている。Ｂ）からＤ）は、形状の押し潰しアクティビティの異なるステージを示すユーザインターフェイスである。

【図5】３０人の対象者のｅＳＤＭＴ検査成績を示す。サブ図（ａ）は、応答総数の分布を示している。正解率は（ｂ）に示されている。

【図6】ｅＳＤＭＴ検査における、続けてなされる応答（Ｒ）間、および、続けてなされる正しい応答（ＣＲ）間での経過時間を示す。サブ図（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、続けてなされる応答（Ｒ）間の経過時間を示している。サブ図（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）は、続けてなされる正しい応答（ＣＲ）間の経過時間を示している。対象集団は、３つのグループに分けられる：（ａ）および（ｄ）は、３２よりも少ない（正しい）応答を提供する対象者から由来（Ｎ＝９）、（ｂ）および（ｅ）は、３２から３９までの間の（正しい）応答を提供する対象者から（Ｎ＝１０）、（ｃ）および（ｆ）は、９０秒間にわたって４０以上の（正しい）の応答を提供する（Ｎ＝１１）。経過時間の中央値が線でプロットされ、標準偏差が網掛けの領域として表示されている。

【図7】ｅＳＤＭＴ検査において全く異なる成績を示した２人の対象者の応答（Ｒ）のプロファイルおよび正しい応答（ＣＲ）のプロファイルの例を示す。サブ図（ａ）は、９０秒間にわたる２人の対象者の累積応答（Ｒ）プロファイルを示す。サブ図（ｂ）は、２人の患者のその後の応答間の経過時間（Ｒ）を示す。サブ図（ｃ）は、９０秒間にわたる２人の患者の正しい応答（ＣＲ）のプロファイルを示す。サブ図（ｄ）は、２人の患者のその後の正しい応答（ＣＲ）間の経過時間を示す。

【図8】形状押し潰し検査のデータの図を示す。サブ図（ａ）は、形状押し潰し検査を３０秒間実行した対象者の概要を示している。最初の指からのタッチイベントは緑色で示され、２番目の指からのタッチイベントは赤で示される（ｂ）。青い円は、ディスプレイとの２つのコンタクト時点が同時であった場合を示している。点線はピンチ試行の開始と終了をそれぞれ示している。サブ図（ｃ）は、２つのつまんでいる指の間の距離を示している。個々の指の速度がサブ図に示されている。サブ図は、最初の試みで１３回目のピンチによってうまくピンチされた９番目のトマトの位置を示している。円はタッチスクリーン上の指の移動軌道を示している。ボックスはピンチの試みが成功したことを示している。

【図9】２人の対象者からの円形のタッチ軌跡の例を示す。黒丸は、対象者が通過しなければならない経由地点を示す。各緑色のマーカーは、各経由地点に最も近いトレースポイントを表す。サブ図（ａ）は、良好な９ＨＰＴ能力に基づいて選択されたベースラインの対象者を示す。サブ図（ｂ）は、９ＨＰＴが不良な対象者を示す。

【図10】たとえば図５に示すトレース能力を示す。円形の各経由地点ごとのエラー距離が、サブ図（ａ）に示されている。サブ図（ｂ）は、複数のセクタへの特定のセグメンテーション、およびそれに続くセクタごとのエラーを示す。サブ図（ｃ）は、中央値およびＩＱＲを含む、対象者ごとのエラー距離の範囲を示す。

【図11】２人の対象者からのらせん形状についての接触トレースの例を示す。黒丸は、対象者が通過しなければならない経由地点を示す。各緑色のマーカーは、各経由地点に最も近いトレースポイントを表す。サブ図（ａ）は、良好な９ＨＰＴ能力に基づいて選択されたベースラインの対象者を示す。サブ図（ｂ）は、９ＨＰＴが不良な対象者を示す。

【図12】例えば１１に示されるトレース能力を示す。らせん形状の各経由地点ごとのエラー距離が、サブ図（ａ）に示されている。サブ図（ｂ）は、形状固有のセクタへのセグメンテーション、およびその後のセクタごとのエラーを示す。複数のセクタへの特定のセグメンテーション、およびそれに続くセクタごとのエラーを示す。サブ図（ｃ）は、中央値およびＩＱＲを含む、対象者ごとのエラー距離の範囲を示す。

【図13】視覚的、速度的および加速度的分析を通して、対象者の描画能力の集合的な空間的および時間的特性を示す。速度は、連続したポイント間のユークリッド距離の経時変化として計算される。加速度は時間の経過に伴う速度の変化率である。この形状および描画された点の空間分析に対する対象者特有の補足的解析を通じて、対象者の細かい時間的能力特性を研究することができる。（ａ）特定の形状の視覚的追跡、（ｂ）完成するための時間に亘る形状描画タスクのトレースの速度［ｓ］。（ｃ）完成するまでの時間に亘る形状描画タスクのトレースの加速度［ｓ］。

【図14】能動的検査および受動的監視に対する患者の遵守を比較している。遵守カウントは、それぞれの対象者によって受け取られた最初のデータポイントから始まる週として定義される、学習週あたりの遵守日数に基づく。収集された受動的監視の量は、個々のスマートフォンとスマートウォッチの非アクティブ状態について補正した加速度計の記録の継続時間に基づいている。２ＭＷＴ、２分間歩行検査。

【図15】スマートフォンと診療所とで行われたＰＲＯ間の関連を示す。紙ベースのＭＳＩＳ−２９とスマートフォンベースのＭＳＩＳ−２９の合計スコアがベースライン（スクリーニング訪問）で比較される。アイデンティティラインは破線として描かれている。ＭＳＩＳ−２９、多発性硬化症の影響スケール。

【図16】口頭ＳＤＭＴ対スマートフォンベースのＳＤＭＴの横断的なベースライン相関を示す。ベースライン時に、スマートフォンベースのＳＤＭＴからの正しい回答の数は、口頭ＳＤＭＴからの正しい回答と相関していた（スピアマンの相関係数＝０．７２、ｐ＜０．００１）。口頭ＳＤＭＴでの患者レベルの能力は、スマートフォンベースのＳＤＭＴよりも全体的に優れていた。

【図17】歩行中のターン速度が（ａ）Ｔ２５ＦＷおよび（ｂ）ＥＤＳＳと相関することを示す。（ａ）５ＵＴＴで測定されたターン速度はＴ２５ＦＷ（スピアマンの相関係数＝−０．６２、ｐ＜０．００１、ＭＳＩＳ−２９の歩行項目（アイテム４と５、スピアマンの相関係数＝−０．５７、ｐ＝０．００１））と相関がある。（ｂ）５ＵＴＴで測定されたターン速度はＥＤＳＳスコア（スピアマンの相関係数＝−０．７２、ｐ＜０．００１、図ｂ）と相関がある。

【発明を実施するための形態】

【0157】

実施例
以下の実施例は本発明を単に例示する。とにかく、それらは本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。

【0158】

実施例１：コンピュータに実装された（電子）符号数字モダリティ検査（ｅＳＤＭＴ）
５．１インチの画面を持つスマートフォンが、ｅＳＤＭＴ検査を実行するためのスイートでプログラムされている。検査者は、ディスプレイに表示される指示に従って、スマートフォンで検査を実行するように依頼された。３０人の対象者が調査された。特定された応答および正確さが図５に示されている。

【0159】

続いておこる応答（Ｒ）の間、および、続いておこる正しい応答（ＣＲ）の間の経過時間も、実装されたｅＳＤＭＴ検査で調査された。結果を図６に示す。

【0160】

さらに、応答（Ｒ）および正しい応答（ＣＲ）のプロファイルが特定された。ｅＳＤＭＴ検査において全く異なる成績を示した２人の対象者の応答（Ｒ）および正しい応答（ＣＲ）のプロファイルの例を図７に示す。

【0161】

実施例２：微細な運動能力、特に手の運動機能、特にタッチスクリーンに基づく「形状描画」および「形状押し潰し」検査を評価するコンピュータ実装検査
５．１インチのスクリーンを有するスマートフォンが、「形状描画」および「形状押し潰し」検査を実行するためのスイートでプログラムされた。検査者は、ディスプレイに表示される指示に従って、スマートフォンで検査を実行するように依頼された。

【0162】

形状押し潰しのセットアップにおいて、第１および第２の指からの接触が判定され、距離および押し潰しイベントの速度が計算された（図８）。形状描画のセットアップにおいて、円形の接触トレースが判定された。結果を図９または１１に示す。

【0163】

全体的に計算されたトレース能力は、それぞれ図１０および１２に示されており、詳細なデータは以下の表１または２に要約されている。

【0164】

表１：サークル評価の読み出し能力の統計。この表は、図９に示される２つのトレースの性能測定を列挙する。

【0165】

【表1】

【0166】

表２：スパイラル評価の読み出し能力の統計。表は、図１１に描かれた２つのトレースの性能測定を列挙する。

【0167】

【表2】

【0168】

最後に、正方形を描く対象の空間的および時間的特性を決定し、結果を図１３に示す。

【0169】

実施例３：多発性硬化症患者においてデジタル技術を用いて遠隔患者モニタリングを実施することの実現可能性を評価するための見込みのあるパイロット試験（ＦＬＯＯＤＬＩＧＨＴ）の結果

【0170】

以下の包含基準および除外基準を用いて研究集団を選択する。
主な包含基準：
署名されたインフォームドコンセントフォーム
調査者の判断で、スタディプロトコルに従うことが可能
１８〜５５歳、包括的
改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ ２０１０基準に従って確認されたＭＳの確定診断を有している
EDSSスコア０．０〜５．５
体重：４５〜１１０キロ
出産の可能性がある女性の場合：試験期間中に許容される避妊方法を使用することへの合意

【0171】

主な除外基準：
調査者の裁量による重症で不安定な患者
登録前の最後の１２週間における投薬計画の変更または疾患修飾療法（ＤＭＴ）の変更
妊娠中または授乳中、または試験中に妊娠する予定

【0172】

この調査の主な目的は、コンプライアンスレベル（％）として定量化されたスマートフォンおよびスマートウォッチに基づく評価の遵守を示すこと、および評価のスマートフォンおよびスマートウォッチスケジュールおよび患者の健康管理からのフィードバックを得ることである。満足度アンケートさらに、追加の目的、特にフラッドライト検査を使用して実施された評価と従来のＭＳ臨床転帰との間の関連性が決定され、フラッドライト測定が疾患アクティビティ／進行のマーカーとして使用できるかどうかが確立された。ＭＲＩと臨床転帰の経時的変化、およびフラッドライトテストバッテリーが、ＭＳを有する患者と有しない患者、およびＭＳを有する患者における表現型を区別できるかどうかを判断した。

【0173】

能動的試験および受動的監視に加えて、予定された診療所訪問ごとに以下の評価が実施される。
ＳＤＭＴの口頭バージョン
運動機能および認知機能のための疲労尺度（ＦＳＭＣ）
計測された２５フィート歩行テスト（Ｔ２５−ＦＷ）
バーグバランススケール（ＢＢＳ）
９ホールペグテスト（９ＨＰＴ）
患者健康質問票（ＰＨＱ−９）
ＭＳのみを有する患者
脳ＭＲＩ（ＭＳｍｅｔｒｉｘ）
総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）
患者確定疾患ステップ（ＰＤＤＳ）
ＭＳＩＳ−２９のペンおよび紙のバージョン

【0174】

診療所での検査を行っている間、患者と健康な管理者は診療所での対策とともに、センサーデータを収集するためにスマートフォンとスマートウォッチを携帯／着用するよう求められる。

【0175】

能動的検査および受動的検査に対する患者の遵守を図１４に示す。また、病院内とモバイルデバイス（スマートフォン）上で行われたＰＲＯとの関連性を図１５に示す。口頭ＳＤＭＴとモバイルデバイス実装のｅＳＤＭＴとの間にベースライン相関が見つかった。図１６参照。歩行中のターン速度はＴ２５ＦＷとＥＤＳＳと相関している。図１７参照。

【0176】

要約すると、これらの結果は、患者がスマートフォンベースおよびスマートウォッチベースの評価に非常に関わっていることを示している。さらに、検査とベースラインで記録された診療所での臨床転帰測定との間には相関関係があり、スマートフォンベースのフラッドライトテストバッテリーは、現実のシナリオでＭＳを継続的に監視する強力なツールになるであろう。さらに、歩行中およびＵターン中のスマートフォンのターン速度の測定は、Ｔ２５ＦＷおよびＥＤＳＳと相関するようであった。

【0177】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】