特許 6855466 ＬＳＤ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6855466

(24)【登録日】2021年3月19日

(45)【発行日】2021年4月7日

(54)【発明の名称】ＬＳＤ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6851 20180101AFI20210329BHJP

   C12Q 1/6883 20180101ALN20210329BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 31/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 31/10 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 33/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 31/16 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20210329BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20210329BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALN20210329BHJP

   G01N 33/15 20060101ALN20210329BHJP

   G01N 33/50 20060101ALN20210329BHJP

   G01N 33/68 20060101ALN20210329BHJP

【ＦＩ】

   C12Q1/6851 ZZNA

   !C12Q1/6883 Z

   !A61K45/00

   !A61P25/00

   !A61P37/02

   !A61P31/00

   !A61P31/04

   !A61P31/10

   !A61P33/00

   !A61P31/16

   !A61P35/00

   !A61P9/00

   !A61P25/28

   !A61K31/4245

   !G01N33/15 Z

   !G01N33/50 Z

   !G01N33/68

【請求項の数】4

【全頁数】174

(21)【出願番号】特願2018-516634(P2018-516634)

(86)(22)【出願日】2016年6月10日

(65)【公表番号】特表2018-522581(P2018-522581A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】EP2016063368

(87)【国際公開番号】WO2016198649

(87)【国際公開日】20161215

【審査請求日】2019年6月7日

(31)【優先権主張番号】15382310.9

(32)【優先日】2015年6月12日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】15382369.5

(32)【優先日】2015年7月17日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】517434666

【氏名又は名称】オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】マエス，タマラ

(72)【発明者】

【氏名】マスカロ クルサト，クリスティナ

(72)【発明者】

【氏名】ロトリャント ポゾ，ダビド

【審査官】 馬場 亮人

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１１−５０７８２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３５４６０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｑ １／６８５１

Ａ６１Ｋ ３１／４２４５

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３１／０４

Ａ６１Ｐ ３１／１０

Ａ６１Ｐ ３１／１６

Ａ６１Ｐ ３３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ｃ１２Ｑ １／６８８３

Ｇ０１Ｎ ３３／１５

Ｇ０１Ｎ ３３／５０

Ｇ０１Ｎ ３３／６８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、前記対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中の前記バイオマーカーのレベルと比較して前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの減少が、前記ＬＳＤ１阻害剤での前記処置に対する応答を示し、前記対象がＣＮＳ疾患を有する、方法。

【請求項2】

前記対象が、アルツハイマー病を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロルアミノ化合物である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１又は２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＬＳＤ１阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用に関する。特に、本発明は、標的エンゲージメントを評定するための、および処置に対する患者の応答を追跡するための、バイオマーカーの使用に関する。本発明は、バイオマーカーに基づくＬＳＤ１阻害剤の新規治療目的使用にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

正常組織と比較して罹患組織における異常な遺伝子発現は、多くのヒト疾患に共通の特徴である。これは、がんにも、そして遺伝子発現パターンの変化を特徴とする多くの神経疾患にも、当てはまる。遺伝子発現パターンは、細胞において複数のレベルで制御される。遺伝子発現の制御は、ＤＮＡの修飾によって行われることもある：ＤＮＡプロモーターメチル化は、遺伝子発現の抑制に関連する。別の種類の修飾には、ＤＮＡが巻き付いている分子複合体を形成することによりＤＮＡ鎖をヌクレオソームに構成する、真核細胞の核内に存在するタンパク質であるヒストンが関係する。ヒストンは、複製、修復および転写のためのクロマチン構造およびＤＮＡへのアクセスのしやすさのモジュレーションに重要な役割を果す。ヒストンの共有結合修飾は、遺伝子転写の調節に密接に関連している。クロマチン修飾は、エピジェネティックコードを表すことが示唆されており、このコードは、特殊なタンパク質により動的に「書き込まれ」、「消去され」、そのコードを遺伝子発現変化に翻訳するタンパク質により「読み出される」または解釈される。ヒストンアセチル化、ヒストンリシンメチル化、ヒストンアルギニンメチル化、ヒストンユビキチン化およびヒストンＳＵＭＯ化をはじめとする、多数のヒストン修飾が発見されてきた。

【0003】

ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼおよびヒストンリシンデメチラーゼとして公知の酵素群は、ヒストンリシン修飾に関与する。リシン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）と呼ばれるある特定のヒトヒストンリシンデメチラーゼ酵素（Shi et al.(2004) Cell 119:941）は、この極めて重要なヒストン修飾に関与すると報告されている。ＬＳＤ１は、ポリアミンオキシダーゼおよびモノアミンオキシダーゼと相当な構造類似度、アミノ酸同一度／相同度を有し、これらはすべて（すなわち、ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−ＢおよびＬＳＤ１）、窒素−水素結合および／または窒素炭素結合の酸化を触媒するフラビン依存性アミンオキシダーゼである。

【0004】

ＬＳＤ１は、がん、神経疾患および他の状態を処置するための新薬の開発の興味深い標的として認知されており、多数のＬＳＤ１阻害剤が、目下、ヒトの治療における使用のために前臨床または臨床開発中である。

【0005】

薬物が活性であることを示す薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーの発見は、治験中の使用または臨床診療における使用に非常に役立ちうる。ＰＤバイオマーカーを使用して、標的エンゲージメントをモニタリングすることができる、すなわち、薬物が、このような薬物を受けている対象においてこの薬物が作用するように設計されている標的を阻害しているかどうかを確かめることができる。それらを使用して、薬物を受けている患者の応答をモニタリングすることもできる。バイオマーカーが、患者が薬物処置に対して適切に応答していないことを示す場合には、投与する投薬量を増加させることができ、低減することができ、または処置を中止することができる。バイオマーカーを使用して、薬物処置を受けることにより恩恵を受けることになる、または最も恩恵を受けることになる特定の患者群を同定することもできる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ＬＳＤ１阻害剤との併用に現在利用可能な十分に確証されているＰＤマーカーは存在しない。それ故、ＬＳＤ１阻害剤に関連するバイオマーカーを開発する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、ＬＳＤ１阻害剤に関連するバイオマーカーの同定およびそれらの使用に関する。本発明は、下でより詳細に説明するような一連の遺伝子が、ＬＳＤ１阻害剤（これ以降「ＬＳＤ１ｉ」）の活性のＰＤマーカーとして作用し、それ故、ヒト対象のＬＳＤ１阻害に対する応答性をモニタリングするのに有用であるという発見に、一部、基づく。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】実施例３で説明するように化合物１（Ｃｏｍｐ１）で２カ月（図１Ａ）および４カ月（図１Ｂ）間処置したときの雌ＳＡＭＰ８マウスにおける２時間保持試験後の識別指数（ＤＩ）の回復を示す図である。

【図2】実施例３で説明するように化合物１（Ｃｏｍｐ１）で２カ月（図２Ａ）および４カ月（図２Ｂ）間処置したときの雄ＳＡＭＰ８マウスにおける２時間保持試験後の識別指数（ＤＩ）の回復を示す図である。

【図3】実施例３で説明するように化合物１（Ｃｏｍｐ１）で２カ月（図３Ａ）および４カ月（図３Ｂ）間処置したときの雄ＳＡＭＰ８マウスにおける２４時間保持試験後の識別指数（ＤＩ）の回復を示す図である。

【図4】実施例３で説明するようにビヒクルまたは化合物（Ｃｏｍｐ１）で４カ月間処置したＳＡＭＰ８マウスの血小板血球数に変化がないことを示す図である。

【図5】実施例５で説明するように化合物１（Ｃｏｍｐ１）で処置したときの雌（図５Ａ）および雄（図５Ｂ）ＳＡＭＰ８マウスにおけるＳ１００Ａ９発現の低減（ΔＣｐ）を示す図である。

【図6】実施例８で説明するように決定したアルツハイマー病ドナーからのヒト脳脊髄液試料中のＳ１００Ａ９ ｍＲＮＡレベル（ΔＣｐ Ｓ１００Ａ９−ＧＡＤＰＨ）を示す図である。

【図7】実施例９で説明するようにマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて化合物１を用いて得た結果を示す図である。データは、平均臨床スコア（±ＳＥＭ）として測定した各群についての疾患進行を表す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

一態様では、本開示は、ＬＳＤ１ｉのＰＤマーカーとして作用することができる遺伝子の分析、およびＬＳＤ１阻害をモニタリングするためにそのようなＰＤマーカーとして使用することができる２つの密接に関連している遺伝子、Ｓ１００Ａ９とＳ１００Ａ８、の同定に関する。下の実施例においてより詳細に開示するように、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８は、ｉｎ ｖｉｖｏで脳をはじめとする様々な組織においてＬＳＤ１ｉでの処置により下方調節されることが判明した。重要なこととして、これらの遺伝子は、性別に関係なくＬＳＤ１阻害剤によってモジュレートされる、すなわち、雄でも雌でも同じ方向にモジュレートされる。さらに、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８の下方調節が、マイクロアレイおよび定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＴ）を含む、いくつかの技術によって確認された。

【0010】

したがって、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0011】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0012】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0013】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤を対象に投与するステップ、（ｉｉ）対象から試料を得るステップ、（ｉｉｉ）対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｖ）試料中のバイオマーカーのレベルを対照中のバイオマーカーのレベルと比較するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0014】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤を対象に投与するステップ、（ｉｉ）対象から試料を得るステップ、（ｉｉｉ）対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｖ）試料中のバイオマーカーのレベルを対照中のバイオマーカーのレベルと比較するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0015】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤を対象に投与するステップ、（ｉｉ）対象から試料を得るステップ、（ｉｉｉ）対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｖ）試料中のバイオマーカーのレベルを対照中のバイオマーカーのレベルと比較するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0016】

Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は、下でより詳細に開示するように、数ある中でも炎症過程および免疫応答の調節に大きな役割を果す、哺乳動物カルシウム結合および亜鉛結合タンパク質である。

【0017】

Ｓ１００Ａ８は、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ８としても公知であり、ＧｅｎｅＣａｒｄｓによれば以下の別名を有する：

【0018】

【表1】

【0019】

Ｓ１００Ａ９は、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９としても公知であり、ＧｅｎｅＣａｒｄｓによれば以下の別名を有する：

【0020】

【表2】

【0021】

ヒトおよびマウスＳ１００Ａ８ならびにヒトおよびマウスＳ１００Ａ９のＤＮＡおよびタンパク質配列は、以前に報告されている。下に列挙するＧｅｎＢａｎｋ番号（ＮＣＢＩ−ＧｅｎＢａｎｋ Ｆｌａｔ Ｆｉｌｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０７．０、２０１５年４月１５日）およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ番号（Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１５＿０６）を参照されたく、これらの各々は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような配列を使用して、当業者に公知の方法によりＳ１００Ａ８および／またはＳ１００Ａ９レベルの検出および分析のための手順を設計することができる。

【0022】

【表3】

【0023】

ヒトおよびマウスＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８の例示的なアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、それぞれ、本願において配列番号１〜８で示される。

【0024】

Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は、ヒトでは、カルプロテクチンとしても公知のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体（すなわち、タンパク質単量体Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９により形成される二量体）として優先的に見出される。カルプロテクチンＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体は、互いに非共有結合的に対合してヘテロ四量体を形成することができる。

【0025】

本明細書で使用される用語「Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカー」は、限定ではないがすべての単量体形態およびそれらのすべてのヘテロ二量体またはヘテロ四量体形態、例えばカルプロテクチンを含む、それらを見出すことができるあらゆる形態のあらゆるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８を包含する。好ましくは、本発明のバイオマーカーは、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８のヒト形態に関する。

【0026】

本明細書で使用される用語「Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定すること」は、ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルを含む、遺伝子発現産物レベルを測定するための当技術分野において公知の任意の方法を使用して任意のＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８（これらの各々を見出すことができる任意の形態のもの）のレベルを決定することを包含する。

【0027】

本明細書に記載のモニタリング方法では、ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0028】

本明細書に記載のモニタリング方法では、タンパク質としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0029】

本明細書に記載のモニタリング方法では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。本明細書に記載のモニタリング方法では、ｍＲＮＡとしてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。本明細書に記載のモニタリング方法では、タンパク質としてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。本明細書に記載のモニタリング方法では、Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。本明細書に記載のモニタリング方法では、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0030】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ９のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ９のレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0031】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ９のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ９のレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0032】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ９のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ９のレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0033】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８のレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0034】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８のレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0035】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８のレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0036】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0037】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0038】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップを含み、対照中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルと比較して試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0039】

本発明によるモニタリング方法では、対照と比較されることになる対象から得られる試料を、異なる時点で、すなわち、対象が処置を受けた後、またはＬＳＤ１阻害剤の第１、第２、第３などの投薬を受けた後に得ることができる。「ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象」、すなわち、本発明によるモニタリング方法を使用してモニタリングされている対象は、ＬＳＤ１阻害剤での積極的処置を受けている対象であることもあり、またはＬＳＤ１阻害剤での処置が、中断期間によって隔てられた複数の薬物投与サイクルからなり得、そのような中断期間にも対象がモニタリングされうる場合、処置中断中の対象であることもある。

【0040】

本発明によるモニタリング方法に関して使用される「対照」の非限定的な例は、好ましくは、モニタリングされる対象から処置開始前にまたはより早い時点で得た試料である。

【0041】

本明細書に記載のモニタリング方法では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料であってもよい。

【0042】

本明細書に記載のモニタリング方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0043】

本明細書に記載のモニタリング方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0044】

本明細書に記載のモニタリング方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0045】

本明細書に記載のモニタリング方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、下でより詳細に説明するような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0046】

好ましくは、本明細書に記載のモニタリング方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0047】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、好ましくはヒトである。

【0048】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、患者であってもよく、または健常個体であってもよい。

【0049】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、ＣＮＳ疾患を有する対象であってもよい。

【0050】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する対象であってもよい。

【0051】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、認知機能関連疾患、例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する対象であってもよい。

【0052】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、自己免疫疾患を有する対象であってもよい。例えば、自己免疫疾患は、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0053】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する対象であってもよい。

【0054】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、がんを有する対象であってもよい。

【0055】

本明細書に記載のモニタリング方法では、対象は、心血管疾患を有する対象であってもよい。

【0056】

別の態様では、本発明は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0057】

別の態様では、本発明は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0058】

さらに別の態様では、本発明は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0059】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0060】

別の態様では、本発明は、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0061】

別の態様では、本発明は、罹患細胞が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0062】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0063】

本明細書に記載の方法では、ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0064】

本明細書に記載の方法では、タンパク質としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0065】

本明細書に記載の方法では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。本明細書に記載の方法では、ｍＲＮＡとしてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。本明細書に記載の方法では、タンパク質としてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。本明細書に記載の方法では、Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。本明細書に記載の方法では、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0066】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ９のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0067】

別の態様では、本発明は、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ９のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0068】

別の態様では、本発明は、罹患細胞が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ９のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0069】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ９のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0070】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ８のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0071】

別の態様では、本発明は、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ８のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0072】

別の態様では、本発明は、罹患細胞が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ８のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0073】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ８のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0074】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0075】

別の態様では、本発明は、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップを含み、試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0076】

別の態様では、本発明は、罹患細胞が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0077】

別の態様では、本発明は、患者が、ＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0078】

患者がＬＳＤ１阻害剤にもしくはＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを評定／判定／予測するための、および／またはＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける患者を選択するための、本発明の方法に関して使用される「対照」の非限定的な例は、好ましくは、健常対照である。

【0079】

本明細書に記載の方法では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料であってもよい。

【0080】

本明細書に記載の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0081】

本明細書に記載の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0082】

本明細書に記載の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0083】

本明細書に記載の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。好ましくは、本明細書に記載の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0084】

本明細書に記載の方法では、患者は、好ましくはヒトである。

【0085】

本明細書に記載の方法では、患者は、ＣＮＳ疾患を有する患者であってもよい。

【0086】

本明細書に記載の方法では、患者は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する患者であってもよい。

【0087】

本明細書に記載の方法では、患者は、認知機能関連疾患、例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する患者であってもよい。

【0088】

本明細書に記載の方法では、患者は、自己免疫疾患を有する患者であってもよい。例えば、自己免疫疾患は、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0089】

本明細書に記載の方法では、患者は、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する患者であってもよい。

【0090】

本明細書に記載の方法では、患者は、がんを有する患者であってもよい。

【0091】

本明細書に記載の方法では、患者は、心血管疾患を有する患者であってもよい。

【0092】

別の態様では、本発明は、患者が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンであるＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0093】

別の態様では、本発明は、患者が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンであるＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0094】

別の態様では、本発明は、罹患細胞が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンであるＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0095】

別の態様では、本発明は、患者が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンであるＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0096】

本明細書に記載の方法のうちの、方法は、バイオマーカーのレベルを決定するステップの前に患者から試料を得る追加のステップを含むことができる。

【0097】

さらに別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置により恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するための選択ツールとしての、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの使用を提供する。好ましくは、この使用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用である。

【0098】

本明細書に記載の使用では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。

【0099】

本明細書に記載の使用では、バイオマーカーは、Ｓ１００Ａ９ ｍＲＮＡであってもよい。

【0100】

本明細書に記載の使用では、バイオマーカーは、Ｓ１００Ａ９タンパク質であってよい。

【0101】

本明細書に記載の使用では、バイオマーカーは、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体であってもよい。

【0102】

本明細書に記載の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0103】

本明細書に記載の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0104】

本明細書に記載の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0105】

本明細書に記載の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0106】

好ましくは、本明細書に記載の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0107】

本明細書に記載の使用では、患者は、好ましくはヒトである。

【0108】

本明細書に記載の使用では、患者は、ＣＮＳ疾患を有する患者であってもよい。

【0109】

本明細書に記載の使用では、患者は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する患者であってもよい。

【0110】

本明細書に記載の使用では、患者は、認知機能関連疾患、例えば、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する患者であってもよい。

【0111】

本明細書に記載の使用では、患者は、自己免疫疾患を有する患者であってもよい。例えば、自己免疫疾患は、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0112】

本明細書に記載の使用では、患者は、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する患者であってもよい。

【0113】

本明細書に記載の使用では、患者は、がんを有する患者であってもよい。

【0114】

本明細書に記載の使用では、患者は、心血管疾患を有する患者であってもよい。

【0115】

別の態様では、本発明は、神経変性疾患に罹患している患者においてＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0116】

別の態様では、本発明は、認知機能関連疾患に罹患している患者においてＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0117】

上記の方法では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。ｍＲＮＡとしてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。タンパク質としてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0118】

上記の方法では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、好ましくは、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、または血清である。

【0119】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0120】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0121】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0122】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0123】

好ましくは、上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。したがって、本発明は、神経変性疾患に罹患している患者において（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法を提供する。本発明は、認知機能関連疾患に罹患している患者において（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法をさらに提供する。好ましくは、これらの方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0124】

上記の方法では、神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病または軽度認知障害であってもよい。

【0125】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0126】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ９のレベルを決定するステップ、および試料中のＳ１００Ａ９のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0127】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８のレベルを決定するステップ、および試料中のＳ１００Ａ８のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0128】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルを決定するステップ、および試料中のＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0129】

上記の方法では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、好ましくは、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、または血清である。

【0130】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0131】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0132】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0133】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0134】

好ましくは、上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。したがって、本発明は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。

【0135】

上記方法のうち、方法は、バイオマーカーのレベルを決定するステップの前に患者から試料を得る追加のステップを含むことができる。

【0136】

ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法におけるプライマー／プライマー対の使用に関する。ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法における使用のためのプライマー／プライマー対に関する。プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するのに使用することができる。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのためのプライマー／プライマー対の使用に関する。プライマー／プライマー対は、例えば、Ｓ１００Ａ９および／もしくはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列の増幅または配列の一部の増幅に使用することができる。したがって、プライマー／プライマー対は、例えば、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのｍＲＮＡレベルを決定するのに有用でありうる。本明細書で使用される用語「プライマー対」は、Ｓ１００Ａ９および／もしくはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列またはその配列の一部を増幅するために使用される、フォワードプライマーおよびリバースプライマーを通常は指す。フォワードプライマーは、リバースプライマーが結合する鎖に相補的である鎖と通常は結合することが理解される。

【0137】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのプライマー／プライマー対のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、プライマー／プライマー対がＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するのに使用される、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に関する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0138】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのプライマー／プライマー対のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、プライマー／プライマー対がＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのものである、使用に関する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0139】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするのに使用するためのプライマー／プライマー対であって、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのものであるプライマー／プライマー対に関する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0140】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するのに使用するためのプライマー／プライマー対であって、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのものであるプライマー／プライマー対に関する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0141】

ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法における結合分子の使用に関する。ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法における使用のための結合分子に関する。結合分子は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーであって、タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する。結合分子は、抗体であってもよい。ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法における抗体の使用に関する。

【0142】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に関する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0143】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用に関する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0144】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするのに使用するための、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子に関する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0145】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するのに使用するための、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子に関する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0146】

ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法におけるキットの使用であって、キットが、本発明に従ってＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するための手段および方法を具備する使用に関する。ある特定の態様では、本発明は、本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ法における使用のためのキットであって、本発明に従ってＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するための手段および方法を具備するキットに関する。キットは、例えば、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのプライマー／プライマー対を具備することができる。キットは、例えば、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーと特異的に結合する、抗体などの、結合分子であって、バイオマーカーがタンパク質である、結合分子を具備することができる。

【0147】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのプライマー／プライマー対を具備するキットのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用を提供する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0148】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのプライマー／プライマー対を具備するキットのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用を提供する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0149】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子を具備するキットのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用を提供する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0150】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する結合分子を具備するキットのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用を提供する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0151】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのキットの調製のための、プライマー／プライマー対の使用であって、プライマー／プライマー対が、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのものである、使用を提供する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0152】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのキットの調製のための、プライマー／プライマー対の使用であって、プライマー／プライマー対が、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するためのものである、使用を提供する。例えば、プライマー／プライマー対は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのヌクレオチド配列と特異的に結合することができる。

【0153】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングするためのキットの調製のための、結合分子の使用であって、結合分子が、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する、使用を提供する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0154】

さらなる態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤での処置によって恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するためのキットの調製のための、結合分子の使用であって、結合分子が、Ｓ１００Ａ９タンパク質および／またはＳ１００Ａ８タンパク質であるバイオマーカーと特異的に結合する、使用を提供する。結合分子は、例えば、抗体であってもよい。

【0155】

本発明は、治療、特にヒト治療の分野において本発明のバイオマーカーおよび活性薬剤を使用する方法も提供する。

【0156】

付随する実施例において実証するように、選択的ＬＳＤ１阻害剤および二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤を含む、ＬＳＤ１阻害剤は、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８を下方調節することが判明した。Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８は、下でより詳細に説明するように多数の疾患において関連性のある役割を果すことが文献において報告されているので、ＬＳＤ１阻害剤は、下で論じる疾患を含む、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とするあらゆる疾患の処置に有用でありうる。用語「Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導」は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の過剰発現、すなわち、対照（例えば、健常個体からの（プールされた）試料のような健常対照）と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の発現増加を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される「Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の過剰発現」は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の遺伝子産物の量または濃度増加を指すことができる。遺伝子産物は、ｍＲＮＡであってもよく、またはタンパク質であってもよい。

【0157】

中枢神経系（ＣＮＳ）疾患：
Ｓ１００Ａ９発現の増加は、次のものを含むいくつかのＣＮＳ疾患およびモデル：局所脳虚血（Ziegler et al., 2009, Biochim Biophys Acta 1792:1198-1204）のような損傷に関連する侵襲、ならびに認知機能障害を伴う疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）（Chang et al., 2012, Neurodegener Dis 10:27-29）、統合失調症（Foster et al., 2006, Eur J Neurosci 24:3561-3566）およびうつ病（Webster et al., 1999, Mol Psychiatry 4:46-52）；脳アミロイド血管症（Kametani F, 2014, J Neurol Stroke 1(2): 00006）、術後認知機能障害（Lu et al., Brain Behav Immun.2015 Feb;44:221-34）；外傷性脳損傷（Engel et al., Acta Neuropathol.2000, 100(3):313-22）、自己免疫性脳脊髄炎（Bjork et al.PLoS Biol.2009, April 28;7(4):e97）、レット病（Urdinguio RG1 et al., PLoS One.2008;3(11):e3669）において、ならびにヒト脳マラリア（Schluesener et al., Acta Neuropathol.1998 Dec;96(6):575-80）において報告されている。特に、平均Ｓ１００Ａ９レベルは、対照ＣＳＦ中より軽度認知障害（ＭＣＩ）ＣＳＦ中でのほうが高く、ＡＤ脳タンパク質抽出物および脳脊髄液（ＣＳＦ）中で上昇した。さらに、ＡＤのマウスモデルである、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスでは、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８がアミロイド斑の周囲のミクログリア細胞において上方調節された（Kummer et al., 2012, J Neurosci 32:17824-17829）。

【0158】

１時間の局所脳虚血後、Ｓ１００Ａ９欠損マウスは、野生型の結果と比較したとき有意に小さい病変体積を有し、このことにより、Ｓ１００Ａ８／９の上方調節およびシグナル伝達が神経炎症、および虚血性障害進行の一因となることが裏付けられた（Ziegler et al., 2009, Biochim Biophys Acta 1792:1198-1204）。

【0159】

Ｓ１００Ａ９の機能的関連性は、家族性アルツハイマー病のマウスモデルにおいても立証されており、これらのマウスモデルでは、Ｓ１００Ａ９ノックアウトが記憶障害および神経病態を減少させる（Kummer et al., 2012, J Neurosci 32:17824-17829；Kim et al., 2014, Plos One, 9:e88924）。Ｋｕｍｍｅｒらによって報告されたように、ＡＰＰ／ＰＳ１におけるＳ１００Ａ９の喪失は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでミクログリア細胞における線維性アミロイドβ（Ａβ）のファゴサイトーシス増加をもたらした。ＡＰＰ／ＰＳ１＋Ｓ１００Ａ９−／−マウスは、ＡＰＰプロセシングに関与する肝要なサイトカイン、ＢＡＣＥ１、およびＡβ沈着レベルについて、より低いレベルを有する。Ｓ１００Ａ９は、神経炎症状態のもとでＡＰＰプロセシングおよびＡβ蓄積を促進する。

【0160】

上記発見および他者により報告されたさらなる証拠に基づいて、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の下方調節は、ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患の処置に有益でありうると予想される。

【0161】

自己免疫疾患：
Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９発現は、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデスまたは全身性強皮症のような、自己免疫疾患のヒト患者において増加されることが証明されている（Foell and Roth, 2004, Arthritis Rheum 50:3762-3771）。Ｓ１００Ａ９は、多発性硬化症などの自己免疫疾患に関して報告されている（Bjork et al.PLoS Biol.2009, April 28;7(4):e97）。Ｂｊｏｒｋ ｅｔ ａｌ（引用箇所）において使用された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデルは、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）との病理学的および臨床的類似性を示し、ＭＳのモデルとして広く使用されている。糞便Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９の濃度上昇は、ＩＢＤを有する患者の非常に多くの研究において実証されている。糞便カルプロテクチンは、生検を伴う結腸内視鏡検査により検出されるような組織学的炎症とよく相関し、ＩＢＤを有する患者において再発の予測に成功することが証明されている（Konikoff and Denson, 2006, Inflamm Bowel Dis 12:524-534）。

【0162】

さらに、Ｓ１００Ａ９ノックアウトマウスにおける抗原誘導関節炎のモデルを使用して、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９が、関節炎および軟骨破壊を調節することが示された（van Lent et al., 2007, Ann Rheum Dis 67:1750-1758）。この実験において、Ｓ１００Ａ９−ＫＯマウスは、野生型動物より少ない軟骨損傷を示した。

【0163】

上記発見および他者により報告されたさらなる証拠に基づいて、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の下方調節は、自己免疫疾患の処置に有益でありうると予想される。

【0164】

感染症：
Ｓ１００Ａ８とＳ１００Ａ９の両方は、局所細菌感染症（Mares et al., 2008, Infec Immun 76:3001-3010）ではもちろん、敗血症のような感染由来の合併症（Payen et al., 2008, Intensive Care Med 34:1371-1376；Fontaine et al., 2011, Crit Care Med 39:2684-2690）または心血管の病態（Hokamura and Umemura, 2010, J Pharmacol Sci 113:110-114）でも、上方調節される。Ｓ１００Ａ９の誘導は、真菌感染症（Yano et al., 2012, Cytokine 58:118-128）、原虫感染症（Jaramillo et al., 2004, J Immunol 172:3101-3110）およびウイルス感染症（Teran et al., 2012, Arch Med Res 43:464-469）においても観察されている。

【0165】

Ｓ１００Ａ９の機能的関連性は、この遺伝子のノックアウトマウスを使用して局所感染症モデル（Wache et al., 2015, J Infect Dis, pii: jiv028）および敗血症モデル（Vogl et al., 2007, Nat Med 13:1042-1049）で立証されている。両方の場合、Ｓ１００Ａ９遺伝子がない動物は、野生型動物より低い重症度で感染し、長く生存した。

【0166】

上記発見および他者により報告されたさらなる証拠に基づいて、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の下方調節は、感染症、特に細菌、真菌、原虫およびウイルス感染症、ならびに前記感染症に関連する疾患の処置に有益でありうると予想される。

【0167】

がん：
Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９タンパク質は、腫瘍進行に関与すると報告されている（Srikrishna, 2012 J Innate Immun 4:31-40）。腫瘍由来因子は、腫瘍細胞上の終末糖化産物（ＲＡＧＥ）またはＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）と結合する（腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞両方における）Ｓ１００Ａ９の持続的上方調節を促進して、がん関連細胞内シグナル伝達経路（すなわち、ＭＡＰＫ、ＮＦ−κＢ）の活性化を促進する。これらのシグナル伝達経路の細胞内活性化は、腫瘍形成促進遺伝子の発現を増進し、腫瘍増殖および遊走を促進する。

【0168】

Ｓ１００Ａ９の機能的証拠は、前立腺がん（Kallberg et al., 2012 Plos One 7: e34207）、肺がん（Ortiz et al., 2014, Cancer Immunol Res 2:50-58）のノックアウトマウスモデルにおいて立証されている。

【0169】

上記発見および他者により報告されたさらなる証拠に基づいて、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の下方調節は、がんの処置に有益でありうると予想される。

【0170】

心血管疾患：
Ｓ１００Ａ８／Ａ９の高い循環レベルは、心血管リスクを増大させる状態を含む、急性および慢性炎症性障害に罹患している患者において報告されている（Averill et al., 2012, Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:223-229）。Ｓ１００Ａ８／Ａ９の血漿レベル上昇は、健常個体においておよび心筋梗塞後生存者において将来の冠動脈イベントのリスク増大に関連する（Schiopu and Cotoi, 2013, Mediators Inflamm 2013: Article ID 828354）。したがって、Ｓ１００Ａ８／Ａ９は、心血管疾患における有用なバイオマーカーおよび治療標的の代表でありうる。

【0171】

アテローム動脈硬化症病変へのＳ１００Ａ９の機能的関連性は、Ｓ１００Ａ９^−／−マウスをＡｐｏｅ^−／−マウスと交雑させて立証された（Croce et al., 2009, Circulation 120:427-436）。これらの二重ノックアウトマウスでは、高脂肪食に応じてのｅｎ ｆａｃｅ大動脈病変部位がＡｐｏｅ^−／−対照と比較しておおよそ３０％低減された。

【0172】

Ｓ１００Ａ９^−／−マウスもまた、血管損傷モデルにおいて好中球蓄積、病変重症度および出血部の有意な低減を示した（Croce et al., 2009 Circulation 120: 427-436）。

【0173】

上記発見および他者により報告されたさらなる証拠に基づいて、ＬＳＤ１ｉによるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の下方調節は、心血管障害の処置に有益でありうると予想される。

【0174】

したがて、ＬＳＤ１阻害剤は、上で論じたようなＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８を特徴とする疾患の処置に有用であり得、対照レベルより上昇したＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８レベルを有する疾患集団の患者において特に有用でありうる。本明細書で使用される「対照レベル」は、健常対照（すなわち、健常対照におけるバイオマーカーのレベル）を意味する。

【0175】

ＬＳＤ１阻害剤で処置することができる、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
１）次のものを含むＣＮＳ疾患：神経変性疾患（アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症を含む）；自閉スペクトラム症（自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、および小児期崩壊性障害を含む）；認知機能関連疾患（認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、ならびに術後認知機能障害を含む）；気分障害（不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害を含む）；ならびに脳卒中および病変関連疾患（外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症を含む）；
２）次のものを含む自己免疫疾患：関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎および若年性特発性関節炎を含む）；炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）；硬化症（全身性強皮症を含む）；急性および慢性自己免疫性ニューロパチー（自己免疫性脳脊髄炎および多発性硬化症を含む）；狼瘡（エリテマトーデス、糸球体腎炎、および血管炎を含む）；自己免疫性膵臓疾患（自己免疫性膵炎および１型糖尿病を含む）；自己免疫性皮膚疾患（乾癬を含む）；自己免疫性筋肉疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体筋炎を含む）；ならびに川崎病；
３）次のものを含む感染症、特に、細菌、真菌、原虫およびウイルス感染症ならびに前記感染症に起因する疾患：細菌感染症（例えば、大腸菌（E. coli）、肺炎球菌（Pneumococcus）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、サルモネラ菌（Salmonella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、およびポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）によって引き起こされるもの）、および前記細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症（急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡を含む）および敗血症（重症敗血症、敗血症性ショック、周産期および新生児敗血症を含む）；真菌感染症（例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症）および前記真菌感染症に起因する疾患；原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）またはトリパノソーマ・クルージ（Trypanomoma cruzi）によって引き起こされるもの）および前記原虫感染症に起因する疾患（例えば、マラリアまたはシャガス病）；ならびにウイルス感染症（インフルエンザウイルス）および前記ウイルス感染症に起因する疾患（例えば、インフルエンザ）；
４）次のものを含むがん：癌腫、例えば、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんおよび乳がん（脳への転移性乳がんを含む）；ならびに肉腫、例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫）；および
５）次のものを含む心血管疾患：動脈硬化性血管疾患（アテローム動脈硬化症およびアテローム発生を含む）、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞）および血管損傷（血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、および大動脈瘤を含む）。

【0176】

ＬＳＤ１阻害剤での治療に関連してここに列挙したこの疾患リストは、本発明の診断方法に関連して、すなわち、上記のＬＳＤ１阻害剤に対する患者の応答をモニタリングする方法およびそのような応答の尤度を予測／判定する方法に関して、同様に適用される。

【0177】

したがって、別の態様では、本発明は、患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0178】

別の態様では、本発明は、患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、（ｉｉ）患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ（ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す）、ならびに（ｉｉｉ）患者がＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0179】

別の態様では、本発明は、患者を処置する方法であって、（ｉ）本明細書に記載の方法のいずれかによりＬＳＤ１阻害剤に対する患者の応答性についての可能性を判定するステップ、および（ｉｉ）患者が、それに応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0180】

上記方法では、患者は、ＣＮＳ疾患を有する患者であってもよい。

【0181】

上記方法では、患者は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する患者であってもよい。

【0182】

上記方法では、患者は、認知機能関連疾患、例えば、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する患者であってもよい。

【0183】

上記方法では、患者は、自己免疫疾患を有する患者であってもよい。例えば、自己免疫疾患は、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0184】

上記方法では、患者は、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する患者であってもよい。

【0185】

上記方法では、患者は、がんを有する患者であってもよい。

【0186】

上記方法では、患者は、心血管疾患を有する患者であってもよい。

【0187】

別の態様では、本発明は、患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0188】

別の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0189】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤治療が企図される患者の試料を得るステップ、ならびに試料を試験して、その試験において対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を判定するステップ、ならびにＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を有する患者に有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法に関する。

【0190】

別の態様では、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0191】

別の態様では、本発明は、患者における神経変性疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症であってもよい。

【0192】

別の態様では、本発明は、患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0193】

別の態様では、本発明は、患者における軽度認知障害を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0194】

別の態様では、本発明は、患者における認知機能関連疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。認知機能関連疾患は、例えば、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害であってもよい。

【0195】

別の態様では、本発明は、患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0196】

別の態様では、本発明は、患者の自己免疫疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、（ｉｉ）試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0197】

別の態様では、本発明は、患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0198】

別の態様では、本発明は、患者におけるがんを処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0199】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0200】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、（ｉｉ）試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0201】

上記方法のうちの、方法は、バイオマーカーのレベルを決定するステップの前に患者から試料を得る追加のステップを含むことができる。

【0202】

上記の方法では、ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0203】

上記の方法では、タンパク質としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0204】

上記の方法では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。上記の方法では、ｍＲＮＡとしてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。上記の方法では、タンパク質としてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。上記の方法では、Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。上記の方法では、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0205】

上記の方法では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料であってもよい。

【0206】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0207】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0208】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0209】

好ましくは、上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0210】

上記の方法では、患者は、好ましくはヒトである。

【0211】

別の態様では、本発明は、患者における軽度認知障害を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0212】

別の態様では、本発明は、患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。

【0213】

別の態様では、本発明は、患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0214】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0215】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0216】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0217】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0218】

上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0219】

好ましくは、上記の方法では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0220】

上記の方法では、患者は、好ましくはヒトである。

【0221】

別の態様では、本発明は、治療における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、前記治療が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0222】

別の態様では、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、方法が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0223】

別の態様では、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、方法が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、（ｉｉ）患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ（ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す）、ならびに（ｉｉｉ）患者がＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0224】

別の態様では、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、本明細書に記載の方法のいずれかによりＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと予測されている、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0225】

別の態様では、本発明は、患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得られた試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0226】

ある特定の態様では、本発明は、患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有する、ＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0227】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0228】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇についての試験結果が陽性であった患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0229】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有し、処置の方法が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を患者が有するか否かを判定するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0230】

ある特定の態様では、本発明は、本明細書において提供する方法を使用して対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0231】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、前記方法が、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を判定する本明細書において提供する方法を使用して患者を試験して、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有するかどうかを判定するステップ、ならびに患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を施すステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0232】

ある特定の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤に関する。

【0233】

別の態様では、本発明は、患者におけるＣＮＳ疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0234】

別の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８のレベル上昇を有する患者の部分群におけるＣＮＳ疾患の処置のためのＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0235】

別の態様では、本発明は、患者における神経変性疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症であってもよい。

【0236】

別の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８のレベル上昇を有する患者の部分群における神経変性疾患の処置のためのＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0237】

別の態様では、本発明は、患者におけるアルツハイマー病の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0238】

別の態様では、本発明は、患者における軽度認知障害の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0239】

別の態様では、本発明は、患者における認知機能関連疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。認知機能関連疾患は、例えば、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害であってもよい。

【0240】

別の態様では、本発明は、患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0241】

別の態様では、本発明は、患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0242】

別の態様では、本発明は、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８のレベル上昇を有する患者の部分群における自己免疫疾患の処置のためのＬＳＤ１阻害剤を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。別の態様では、本発明は、患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0243】

別の態様では、本発明は、患者におけるがんの処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0244】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0245】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0246】

別の態様では、本発明は、軽度認知障害の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0247】

別の態様では、本発明は、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0248】

別の態様では、本発明は、患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるＬＳＤ１阻害剤を提供する。自己免疫疾患は、例えば、急性または慢性自己免疫性ニューロパチー、例えば多発性硬化症であってもよい。多発性硬化症は、例えば、慢性進行性多発性硬化症であってもよい。

【0249】

別の態様では、本発明は、患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるＬＳＤ１阻害剤を提供する。

【0250】

上記の使用では、ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0251】

上記の使用では、タンパク質としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0252】

上記の使用では、バイオマーカーは、好ましくはＳ１００Ａ９である。上記の使用では、ｍＲＮＡとしてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。上記の使用では、タンパク質としてＳ１００Ａ９のレベルを決定することができる。上記の使用では、Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。上記の使用では、Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルを決定することができる。

【0253】

上記の使用では、試料は、好ましくは末梢試料である。末梢試料は、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料であってもよい。

【0254】

上記の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよく、または可逆的ＬＳＤ１阻害剤であってもよい。好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である。

【0255】

上記の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である。

【0256】

上記の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である。

【0257】

上記の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である。より好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物である。さらにいっそう好ましくは、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物について下で提供する例のリストからの化合物である。

【0258】

好ましくは、上記の使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0259】

上記の使用では、患者は、好ましくはヒトである。

【0260】

ヒト患者、例えば、治験に登録した患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の分析を、本明細書に記載の方法に従って行うことができる。

【0261】

ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法において使用する場合、典型的には、試料（例えば、末梢試料）は、ＬＳＤ１阻害剤での処置開始前に得た試料で開始して、異なる時点で標準的な手順に従って各対象から採取する。次いで、標準的な手順に従って試料を処理してバイオマーカー分析用に調製し、各試料中の目的のバイオマーカー、すなわちＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８、のレベルを、それらのｍＲＮＡレベルの（例えばｑＲＴ−ＰＣＲによる）測定またはそれらのタンパク質レベルの（例えば、ＥＬＩＳＡによる）測定により決定する。

【0262】

典型的には、ｍＲＮＡレベルを測定する場合、発現レベルを内在性参照遺伝子の発現レベルに対して正規化する。前記参照遺伝子は、標準的な基準に従って、典型的には、発現が広範な条件に対して不変であるハウスキーピング遺伝子の中から選択される。適する内在性参照遺伝子の一例は、実施例において開示するようなＧＡＤＰＨ（グリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素；ＧＡＰＤＨとしても公知）である。

【0263】

典型的には、目的のタンパク質のタンパク質レベルを例えばＥＬＩＳＡによって測定する場合、標準曲線（既知濃度の標的タンパク質を有する試料を使用して得たもの）を使用して、試験試料中の標的タンパク質の濃度を定量することができる。

【0264】

末梢試料、例えば、ＣＮＳ疾患を有する患者における使用のための末梢試料の一例は、ＣＳＦである。ＣＳＦ試料は、参加医療施設において標準的な手順を使用して腰椎穿刺により採取する。典型的には、１〜１０ｍＬの範囲のＣＳＦ量を各対象から得る。

【0265】

新鮮ＣＳＦ試料を遠心分子によって処理して、細胞ペレットと上清を得、その後、それらを分析することができ、または凍結してさらなる分析まで−８０℃で維持することができる。

【0266】

細胞ペレットは、本明細書に記載の方法を使用して、例えばｑＲＴ−ＰＣＲによって、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８発現レベルを分析するためのＲＮＡを得るために、使用することができる。上清液は、本明細書に記載の方法を使用して、例えばＥＬＩＳＡによって、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８タンパク質レベルを分析するために使用することができる。Ｓ１００Ａ９タンパク質レベルを、Ｓ１００Ａ９単量体および／またはＳ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体タンパク質濃度として、例えばＥＬＩＳＡによって、分析することができる。

【0267】

患者または対象が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する（すなわち、ＬＳＤ１阻害剤に対する応答性を予測する）方法でも同じ手順を辿ることができるが、但し、その場合は概して試料（例えば、末梢試料）を各対象／患者からもっぱらＬＳＤ１阻害剤での処置開始前に採取する。このようにして選択した患者／患者群を、その後、本発明によるＬＳＤ１阻害剤での処置に付すことができる。

【0268】

別の態様では、本発明は、多発性硬化症の処置において使用するための（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0269】

別の態様では、本発明は、慢性進行性多発性硬化症の処置において使用するための（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0270】

別の態様では、本発明は、患者（好ましくはヒト）における多発性硬化症を処置する方法であって、治療有効量の（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0271】

別の態様では、本発明は、患者（好ましくはヒト）における慢性進行性多発性硬化症を処置する方法であって、治療有効量の（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0272】

別の態様では、本発明は、多発性硬化症の処置用の医薬を製造するための（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0273】

別の態様では、本発明は、慢性進行性多発性硬化症の処置用の医薬を製造するための（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0274】

加えて、本発明は、以下の項目に関する。

【0275】

（項目１）
ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１が対象において阻害されていることを示す、方法。

【0276】

（項目２）
ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けている対象においてＬＳＤ１阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少度が、対象におけるＬＳＤ１阻害度を示す、方法。

【0277】

（項目３）
ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する応答を示す、方法。

【0278】

（項目４）
バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、項目１〜３のいずれかに記載の方法。

【0279】

（項目５）
ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目４に記載の方法。

【0280】

（項目６）
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目４に記載の方法。

【0281】

（項目７）
Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目６に記載の方法。

【0282】

（項目８）
Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目６に記載の方法。

【0283】

（項目９）
試料が、末梢試料である、項目１〜８のいずれかに記載の方法。

【0284】

（項目１０）
末梢試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、尿、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目９に記載の方法。

【0285】

（項目１１）
ＬＳＤ１阻害剤が、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。

【0286】

（項目１２）
ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。

【0287】

（項目１３）
ＬＳＤ１阻害剤が、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0288】

（項目１４）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0289】

（項目１５）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0290】

（項目１６）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0291】

（項目１７）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0292】

（項目１８）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＸ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0293】

（項目１９）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｘ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0294】

（項目２０）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＸＩ）の化合物である、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。

【0295】

（項目２１）
ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。

【0296】

（項目２２）
ＬＳＤ１阻害剤が、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。

【0297】

（項目２３）
ＬＳＤ１阻害剤が、４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。

【0298】

（項目２４）
対象がヒトである、項目１〜２３のいずれかに記載の方法。

【0299】

（項目２５）
対象が、ＣＮＳ疾患を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0300】

（項目２６）
ＣＮＳ疾患が、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症）；自閉スペクトラム症（例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、および小児期崩壊性障害）；認知機能関連疾患（例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、ならびに術後認知機能障害）；気分障害（例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害）；脳卒中または病変関連疾患（例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症）である、項目２５に記載の方法。

【0301】

（項目２７）
対象が、神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0302】

（項目２８）
対象が、認知機能関連疾患、好ましくは、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0303】

（項目２９）
対象が、自己免疫疾患を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0304】

（項目３０）
自己免疫疾患が、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；硬化症（例えば、全身性強皮症）；急性および慢性自己免疫性ニューロパチー（例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症）；狼瘡（例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎）；自己免疫性膵臓疾患（例えば、自己免疫性膵炎もしくは１型糖尿病）；自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬）；自己免疫性筋肉疾患（例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎）；または川崎病である、項目２９に記載の方法。

【0305】

（項目３１）
対象が、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0306】

（項目３２）
感染症が、細菌感染症（例えば、大腸菌（E. coli）、肺炎球菌（Pneumococcus）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、サルモネラ菌（Salmonella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、およびポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）によって引き起こされるもの）または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症（例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡）または敗血症（例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症）；真菌感染症（例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症）または真菌感染症に起因する疾患；原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）もしくはトリパノソーマ・クルージ（Trypanomoma cruzi）によって引き起こされるもの）または原虫感染症に起因する疾患（例えば、マラリアもしくはシャガス病）；ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス）またはウイルス感染症に起因する疾患（例えば、インフルエンザ）である、項目３１に記載の方法。

【0307】

（項目３３）
対象が、がんを有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0308】

（項目３４）
がんが、癌腫、好ましくは結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん（脳への転移性乳がんを含む）；または肉腫、好ましくは神経膠腫（例えば、星細胞腫）である、項目３３に記載の方法。

【0309】

（項目３５）
対象が、心血管疾患を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0310】

（項目３６）
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患（例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生）、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞）または血管損傷（例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤）である、項目３５に記載の方法。

【0311】

（項目３７）
患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法。

【0312】

（項目３８）
患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者がＬＳＤ１阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法。

【0313】

（項目３９）
罹患細胞がＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法。

【0314】

（項目４０）
患者がＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はＬＳＤ１阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法。

【0315】

（項目４１）
ＬＳＤ１阻害剤での処置により恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するための選択ツールとしての、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの使用。

【0316】

（項目４２）
患者が、ＣＮＳ疾患を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0317】

（項目４３）
ＣＮＳ疾患が、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症）；自閉スペクトラム症（例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、および小児期崩壊性障害）；認知機能関連疾患（例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、ならびに術後認知機能障害）；気分障害（例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害）；ならびに脳卒中および病変関連疾患（例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症）である、項目４２に記載の方法または項目４２に記載の使用。

【0318】

（項目４４）
患者が、神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0319】

（項目４５）
患者が、認知機能関連疾患、好ましくは、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0320】

（項目４６）
患者が、自己免疫疾患を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0321】

（項目４７）
自己免疫疾患が、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；硬化症（例えば、全身性強皮症）；急性もしくは慢性自己免疫性ニューロパチー（例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症）；狼瘡（例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎）；自己免疫性膵臓疾患（例えば、自己免疫性膵炎もしくは１型糖尿病）；自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬）；自己免疫性筋肉疾患（例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎）；または川崎病である、項目４６に記載の方法または項目４６に記載の使用。

【0322】

（項目４８）
患者が、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0323】

（項目４９）
感染症が、細菌感染症（例えば、大腸菌（E. coli）、肺炎球菌（Pneumococcus）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、サルモネラ菌（Salmonella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、およびポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）によって引き起こされるもの）、または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症（例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡）もしくは敗血症（例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症）；真菌感染症（例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症）または真菌感染症に起因する疾患；原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）もしくはトリパノソーマ・クルージ（Trypanomoma cruzi）によって引き起こされるもの）または原虫感染症に起因する疾患（例えば、マラリアもしくはシャガス病）；ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス）またはウイルス感染症に起因する疾患（例えば、インフルエンザ）である、項目４８に記載の方法または項目４８に記載の使用。

【0324】

（項目５０）
患者が、がんを有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0325】

（項目５１）
がんが、癌腫、好ましくは、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん（脳への転移性乳がんを含む）；または肉腫、好ましくは、神経膠腫（例えば、星細胞腫）である、項目５０に記載の方法または項目５０に記載の使用。

【0326】

（項目５２）
患者が、心血管患を有する、項目３７〜４０のいずれかに記載の方法または項目４１に記載の使用。

【0327】

（項目５３）
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患（例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生）、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞）または血管損傷（例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤）である、項目５２に記載の方法または項目５２に記載の使用。

【0328】

（項目５４）
神経変性疾患に罹患している患者においてＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法。

【0329】

（項目５５）
認知機能関連疾患に罹患している患者においてＬＳＤ１阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法。

【0330】

（項目５６）
ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法。

【0331】

（項目５７）
バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、項目３７〜４０もしくは４２〜５６のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３のいずれかに記載の使用。

【0332】

（項目５８）
ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目５７に記載の方法または項目５７に記載の使用。

【0333】

（項目５９）
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目５７に記載の方法または項目５７に記載の使用。

【0334】

（項目６０）
Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目５９に記載の方法または項目５９に記載の使用。

【0335】

（項目６１）
Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目５９に記載の方法または項目５９に記載の使用。

【0336】

（項目６２）
試料が、末梢試料である、項目３７〜４０もしくは４２〜６１のいずれかに記載の方法。

【0337】

（項目６３）
末梢試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、尿、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目６２に記載の方法。

【0338】

（項目６４）
末梢試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、または血清である、項目４２〜４５、５４〜５６または６２のいずれかに記載の方法。

【0339】

（項目６５）
ＬＳＤ１阻害剤が、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である、項目３７〜４０もしくは４２〜６４のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３もしくは５７〜６１のいずれかに記載の使用。

【0340】

（項目６６）
ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0341】

（項目６７）
ＬＳＤ１阻害剤が、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６６のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１、６５もしくは６６に記載の使用。

【0342】

（項目６８）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0343】

（項目６９）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0344】

（項目７０）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0345】

（項目７１）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0346】

（項目７２）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＸ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0347】

（項目７３）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｘ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0348】

（項目７４）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＸＩ）の化合物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0349】

（項目７５）
ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または請求項４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0350】

（項目７６）
ＬＳＤ１阻害剤が、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または請求項４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0351】

（項目７７）
ＬＳＤ１阻害剤が、４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目３７〜４０もしくは４２〜６５のいずれかに記載の方法または請求項４１〜５３、５７〜６１もしくは６５のいずれかに記載の使用。

【0352】

（項目７８）
患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0353】

（項目７９）
患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、（ｉｉ）患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ（ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す）、ならびに（ｉｉｉ）患者がＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0354】

（項目８０）
患者を処置する方法であって、（ｉ）項目３７〜４０のいずれかで定義の方法によりＬＳＤ１阻害剤に対する患者の応答性についての可能性を判定するステップ、および（ｉｉ）患者が、それに応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0355】

（項目８１）
ＣＮＳ疾患を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0356】

（項目８２）
神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0357】

（項目８３）
認知機能関連疾患、好ましくは、認知症（例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症）、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、または術後認知機能障害を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0358】

（項目８４）
自己免疫疾患を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0359】

（項目８５）
感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0360】

（項目８６）
がんを有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0361】

（項目８７）
心血管疾患を有する患者を処置するためのものである、項目７８〜８０のいずれかに記載の方法。

【0362】

（項目８８）
患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0363】

（項目８９）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0364】

（項目９０）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤治療が企図される患者の試料を得るステップ、ならびに試料を試験して、その試験において対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を判定するステップ、ならびにＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を有する患者に有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0365】

（項目９１）
患者におけるＣＮＳ疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0366】

（項目９２）
患者における神経変性疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0367】

（項目９３）
患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0368】

（項目９４）
患者における軽度認知障害を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0369】

（項目９５）
患者における認知機能関連疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0370】

（項目９６）
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0371】

（項目９７）
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、（ｉｉ）試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。

【0372】

（項目９８）
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0373】

（項目９９）
患者におけるがんを処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0374】

（項目１００）
患者における心血管疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0375】

（項目１０１）
患者における心血管疾患を処置する方法であって、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、（ｉｉ）試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。

【0376】

（項目１０２）
患者における軽度認知障害を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0377】

（項目１０３）
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む方法。

【0378】

（項目１０４）
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。

【0379】

（項目１０５）
患者における心血管疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のＬＳＤ１阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。

【0380】

（項目１０６）
治療における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、前記治療が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。

【0381】

（項目１０７）
患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、方法が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。

【0382】

（項目１０８）
患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、方法が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、（ｉｉ）患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ（ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す）、ならびに（ｉｉｉ）患者がＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者にＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。

【0383】

（項目１０９）
患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、項目３７〜４０のいずれかで定義の方法によりＬＳＤ１阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと予測されている、ＬＳＤ１阻害剤。

【0384】

（項目１１０）
患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者から得られた試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0385】

（項目１１１）
患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有する、ＬＳＤ１阻害剤。

【0386】

（項目１１２）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0387】

（項目１１３）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇についての試験結果が陽性であった患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0388】

（項目１１４）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有し、処置方法が、患者が対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有するか否かを判定するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。

【0389】

（項目１１５）
項目３７〜４０のいずれかの方法を使用して対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0390】

（項目１１６）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、前記方法が、項目３７〜４０のいずれかに記載のＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を判定する方法を使用して患者を試験して、患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有するかどうかを判定するステップ、ならびに患者が、対照と比較してＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された場合、ＬＳＤ１阻害剤での処置を施すステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。

【0391】

（項目１１７）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0392】

（項目１１８）
患者におけるＣＮＳ疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0393】

（項目１１９）
患者における神経変性疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0394】

（項目１２０）
患者におけるアルツハイマー病の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0395】

（項目１２１）
患者における軽度認知障害の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0396】

（項目１２２）
患者における認知機能関連疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0397】

（項目１２３）
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0398】

（項目１２４）
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0399】

（項目１２５）
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0400】

（項目１２６）
患者におけるがんの処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0401】

（項目１２７）
患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、ＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0402】

（項目１２８）
患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のＬＳＤ１阻害剤が患者に投与される、ＬＳＤ１阻害剤。

【0403】

（項目１２９）
軽度認知障害の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0404】

（項目１３０）
細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤。

【0405】

（項目１３１）
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるＬＳＤ１阻害剤。

【0406】

（項目１３２）
患者における心血管疾患の処置において使用するためのＬＳＤ１阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるＬＳＤ１阻害剤。

【0407】

（項目１３３）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患が、ＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される、項目８８〜９０のいずれかに記載の方法または項目１１０〜１１７のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0408】

（項目１３４）
ＣＮＳ疾患が、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症）；自閉スペクトラム症（例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、および小児期崩壊性障害）；認知機能関連疾患（例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥／多動障害、ならびに術後認知機能障害）；気分障害（例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害）；脳卒中または病変関連疾患（例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症）である、項目８１、９１もしくは１３３のいずれかに記載の方法または項目１０７〜１０９、１１８もしくは１３３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0409】

（項目１３５）
自己免疫疾患が、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；硬化症（例えば、全身性強皮症）；急性もしくは慢性自己免疫性ニューロパチー（例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症）；狼瘡（例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎）；自己免疫性膵臓疾患（例えば、自己免疫性膵炎もしくは１型糖尿病）；自己免疫性皮膚疾患（例えば、乾癬）；自己免疫性筋肉疾患（例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎）；または川崎病である、項目８４、９６、９７、１０４もしくは１３３のいずれかに記載の方法または項目１０７〜１０９、１２３、１２４、１３１もしくは１３３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0410】

（項目１３６）
感染症が、細菌感染症（例えば、大腸菌（E. coli）、肺炎球菌（Pneumococcus）、ピロリ菌（Helicobacter pylori）、サルモネラ菌（Salmonella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）、野兎病菌（Francisella tularensis）、およびポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）によって引き起こされるもの）、または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症（例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡）もしくは敗血症（例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症）；真菌感染症（例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症）または真菌感染症に起因する疾患；原虫感染症（例えば、マラリア原虫（Plasmodium）もしくはトリパノソーマ・クルージ（Trypanomoma cruzi）によって引き起こされるもの）または原虫感染症に起因する疾患（例えば、マラリアもしくはシャガス病）；ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス）またはウイルス感染症に起因する疾患（例えば、インフルエンザ）である、項目８５、９８、１０３もしくは１３３のいずれかに記載の方法または項目１０７〜１０９、１２５もしくは１３３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0411】

（項目１３７）
がんが、癌腫、好ましくは、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん（脳への転移性乳がんを含む）；または肉腫、好ましくは、神経膠腫（例えば、星細胞腫）である、項目８６、９９もしくは１３３のいずれかに記載の方法または項目１０７〜１０９、１２６もしくは１３３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0412】

（項目１３８）
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患（例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生）、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞）または血管損傷（例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤）である、項目８７、１００、１０１、１０５もしくは１３３のいずれかに記載の方法または項目１０７〜１０９、１２７、１２８、１３２もしくは１３３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0413】

（項目１３９）
バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１３８のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１３８のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0414】

（項目１４０）
ｍＲＮＡとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目１３９に記載の方法または項目１３９に記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0415】

（項目１４１）
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目１３９に記載の方法または項目１３９に記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0416】

（項目１４２）
Ｓ１００Ａ９単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目１４１に記載の方法または項目１４１に記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0417】

（項目１４３）
Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目１４１に記載の方法または項目１４１に記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0418】

（項目１４４）
試料が、末梢試料である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４３のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１０８、１１０、１１８〜１２８もしくは１３３〜１４３のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0419】

（項目１４５）
末梢試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目１４４に記載の方法または項目１４４に記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0420】

（項目１４６）
末梢試料が、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、または血清である、項目８１〜８３、９１〜９５もしくは１３４のいずれかに記載の方法または項目１１８〜１２２もしくは１３４のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0421】

（項目１４７）
ＬＳＤ１阻害剤が、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0422】

（項目１４８）
ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0423】

（項目１４９）
ＬＳＤ１阻害剤が、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0424】

（項目１５０）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0425】

（項目１５１）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0426】

（項目１５２）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0427】

（項目１５３）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0428】

（項目１５４）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＸ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0429】

（項目１５５）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｘ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0430】

（項目１５６）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＸＩ）の化合物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0431】

（項目１５７）
ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0432】

（項目１５８）
ＬＳＤ１阻害剤が、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0433】

（項目１５９）
ＬＳＤ１阻害剤が、４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目７８〜１０５もしくは１３３〜１４６のいずれかに記載の方法または項目１０６〜１４６のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0434】

（項目１６０）
患者がヒトである、項目３７〜４０、４２〜１０５もしくは１３３〜１５９のいずれかに記載の方法、項目４１〜５３、５７〜６１もしくは６５〜７７に記載の使用または項目１０６〜１２８もしくは１３１〜１５９のいずれかに記載のＬＳＤ１阻害剤。

【0435】

（項目１６１）
ＬＳＤ１阻害剤とＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤とを含む組合せ。

【0436】

（項目１６２）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の処置において使用するための、ＬＳＤ１阻害剤とＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤とを含む組合せ。

【0437】

（項目１６３）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤が、コルチコステロイドである、項目１６１または１６２に記載の組合せ。

【0438】

（項目１６４）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤が、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８とＴＬＲ４またはＲＡＧＥとの間の相互作用を阻害する薬剤である、項目１６１または１６２に記載の組合せ。

【0439】

（項目１６５）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８とＴＬＲ４またはＲＡＧＥとの間の相互作用を阻害する薬剤が、キノリン−３−カルボキサミドである、項目１６４に記載の組合せ。

【0440】

（項目１６６）
Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８とＴＬＲ４またはＲＡＧＥとの間の相互作用を阻害する薬剤が、パキニモド、タスキニモド、またはラキニモドである、項目１６４または１６５に記載の組合せ。

【0441】

（項目１６７）
ＬＳＤ１阻害剤と抗菌剤とを含む組合せ。

【0442】

（項目１６８）
細菌感染症または細菌感染症に起因する疾患の処置において使用するための、ＬＳＤ１阻害剤と抗菌剤とを含む組合せ。

【0443】

（項目１６９）
ＬＳＤ１阻害剤が、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0444】

（項目１７０）
ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0445】

（項目１７１）
ＬＳＤ１阻害剤が、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、または国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0446】

（項目１７２）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0447】

（項目１７３）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0448】

（項目１７４）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0449】

（項目１７５）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0450】

（項目１７６）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＩＸ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0451】

（項目１７７）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（Ｘ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0452】

（項目１７８）
ＬＳＤ１阻害剤が、式（ＸＩ）の化合物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0453】

（項目１７９）
ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0454】

（項目１８０）
ＬＳＤ１阻害剤が、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0455】

（項目１８１）
ＬＳＤ１阻害剤が、４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目１６１〜１６８のいずれかに記載の組合せ。

【0456】

（項目１８２）
対象が、アルツハイマー病を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0457】

（項目１８３）
対象が、軽度認知障害を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0458】

（項目１８４）
対象が、ハンチントン病を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0459】

（項目１８５）
対象が、パーキンソン病を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0460】

（項目１８６）
対象が、認知症を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0461】

（項目１８７）
対象が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0462】

（項目１８８）
対象が、多発性硬化症を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0463】

（項目１８９）
対象が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。

【0464】

（項目１９０）
対象が、アルツハイマー病を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0465】

（項目１９１）
対象が、軽度認知障害を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0466】

（項目１９２）
対象が、ハンチントン病を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0467】

（項目１９３）
対象が、パーキンソン病を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0468】

（項目１９４）
対象が、認知症を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0469】

（項目１９５）
対象が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0470】

（項目１９６）
対象が、多発性硬化症を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0471】

（項目１９７）
対象が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目３７〜４０もしくは５７〜７７のいずれかに記載の方法または項目４１もしくは５７〜７７のいずれかに記載の使用。

【0472】

（項目１９８）
患者が、アルツハイマー病を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0473】

（項目１９９）
患者が、軽度認知障害を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0474】

（項目２００）
患者が、ハンチントン病を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0475】

（項目２０１）
患者が、パーキンソン病を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0476】

（項目２０２）
患者が、認知症を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0477】

（項目２０３）
患者が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0478】

（項目２０４）
患者が、多発性硬化症を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0479】

（項目２０５）
患者が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目７８〜８０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0480】

（項目２０６）
疾患が、ＣＮＳ疾患である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0481】

（項目２０７）
疾患が、神経変性疾患である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0482】

（項目２０８）
疾患が、アルツハイマー病である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0483】

（項目２０９）
疾患が、軽度認知障害である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0484】

（項目２１０）
疾患が、ハンチントン病である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0485】

（項目２１１）
疾患が、パーキンソン病である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0486】

（項目２１２）
疾患が、認知症である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0487】

（項目２１３）
疾患が、自己免疫疾患である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0488】

（項目２１４）
疾患が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーである、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0489】

（項目２１５）
疾患が、多発性硬化症である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0490】

（項目２１６）
疾患が、慢性進行性多発性硬化症である、項目８８〜９０または１３９〜１６０のいずれかに記載の方法。

【0491】

（項目２１７）
疾患が、ＣＮＳ疾患である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0492】

（項目２１８）
疾患が、神経変性疾患である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0493】

（項目２１９）
疾患が、アルツハイマー病である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0494】

（項目２２０）
疾患が、軽度認知障害である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0495】

（項目２２１）
疾患が、ハンチントン病である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0496】

（項目２２２）
疾患が、パーキンソン病である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0497】

（項目２２３）
疾患が、認知症である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0498】

（項目２２４）
疾患が、自己免疫疾患である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0499】

（項目２２５）
疾患が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーである、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0500】

（項目２２６）
疾患が、多発性硬化症である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0501】

（項目２２７）
疾患が、慢性進行性多発性硬化症である、項目１１０〜１１７または１３９〜１６０のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤。

【0502】

本明細書で使用される、試料中のバイオマーカーのレベルを決定することは、試料中のバイオマーカーの遺伝子発現のレベルを決定することまたは測定することと同義で使用される。試料中のバイオマーカーのレベルは、ｍＲＮＡおよびタンパク質をはじめとする遺伝子産物を測定するための当技術分野において公知の任意の適する方法により決定することができる。そのような方法の非限定的な例としては、遺伝子から転写されたｍＲＮＡの量、遺伝子から転写されたｍＲＮＡの逆転写から生じるｃＤＮＡの量、または遺伝子によりコードされたタンパク質の量を検出することを含む。

【0503】

本発明による方法では、試料からのｍＲＮＡをバイオマーカーのレベルの決定に直接使用することができる。本発明による方法では、レベルをハイブリダイゼーションによって決定することができる。本発明による方法では、当技術分野において公知の方法を使用してＲＮＡをｃＤＮＡ（相補的ＤＮＡ）に変換することができる。検出方法としては、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）、遺伝子発現分析、マイクロアレイ分析、遺伝子発現チップ分析、ハイブリダイゼーション技術およびクロマトグラフィー、ならびに当技術分野において公知の任意の他の技法、例えば、Ralph Rapley, “The Nucleic Acid Protocols Handbook”, published 2000, ISBN: 978-0-89603-459-4に記載されているものを挙げることができるが、これらに限定されない。ＤＮＡを検出する方法としては、ＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ分析、ならびに当技術分野において公知の任意の他の技法、例えば、Leland et al, “Handbook of Molecular and cellular Methods in Biology and Medicine”, published 2011, ISBN 9781420069389に記載されているものを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0504】

本発明による方法のうち、方法は、バイオマーカーのタンパク質発現レベルを検出するステップを含むことができる。John M. Walker, “The Protein Protocols Handbook”, published 2009, ISBN 978-1-59745-198-7に記載されているものなどの、任意の適するタンパク質検出、定量および比較方法を使用することができる。バイオマーカーのタンパク質発現レベルは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射定量測定法、インサイツイムノアッセイ、アルファＬＩＳＡイムノアッセイ、タンパク質近接アッセイ、近接ライゲーションアッセイ技術（例えば、タンパク質ｑＰＣＲ）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光アッセイ、フローサイトメトリー、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）、免疫電気泳動法、タンパク質免疫染色、共焦点顕微鏡法を含むがこれらに限定されない、抗−抗体または抗体断片によるタンパク質またはタンパク質複合体の認識を含む免疫アッセイによって；または抗体もしくは抗体断片が化学的プローブ、アプタマー、受容体、相互作用タンパク質によって置換される同様の方法、もしくは特異的方法でバイオマーカータンパク質を認識する別の生体分子による他の方法によって；またはフェルスター／蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）、マイクロフルイディクス、分光光度法、質量分析、酵素アッセイ、表面プラズモン共鳴、もしくはこれらの組合せによって検出することができる。イムノアッセイは、均一アッセイであってもよく、または不均一アッセイであってもよい。均一アッセイでは、免疫反応は、通常、特異的抗体、標識された分析物、および目的の試料を含む。標識から生じるシグナルは、標識された分析物に抗体が結合すると、直接または間接的に修飾される。免疫反応とその度合いの検出の両方を均一な溶液中で行うことができる。利用することができる免疫化学的標識には、遊離ラジカル、放射性同位元素、蛍光色素、酵素、バクテリオファージ、または補酵素が含まれる。不均一アッセイアプローチでは、試薬は、通常、試料、抗体、および検出可能なシグナルを生じさせる手段である。抗体をビーズ、プレートまたはスライドなどの支持体上に固定化し、液相に抗原を含有する疑いのある検体と接触させることができる。その後、支持体は液相から分離され、支持相または液相のどちらかが、検出可能なシグナルについて、そのようなシグナルを生じさせる手段を利用して検査される。シグナルは、試料中の分析物の存在に関係づけられる。検出可能なシグナルを生じさせる手段には、放射性標識、蛍光標識、または酵素標識が含まれる。

【0505】

本発明による方法では、目的のバイオマーカーに対する抗体を使用することができる。本発明による方法では、検出用のキットを使用することができる。そのような抗体およびキットは、商業的供給源、例えば、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（生化学的アッセイについて）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＡｂＤ Ｓｅｒｏｔｅｃまたはその他から入手可能である。あるいは、抗体を任意の公知の方法により合成することもできる。本明細書で使用される用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびキメラ抗体を含むことを意図したものである。抗体を受動的結合などの公知の技術に従って適切な固体支持体（例えば、プロテインＡまたはプロテインＧアガロースなどのビーズ、ラテックスまたはポリスチレンなどの材料から形成された小球体、プレート、スライドまたはウェル）にコンジュゲートさせることができる。同様に、本明細書に記載の抗体を、放射標識（例えば、^３５Ｓ）、酵素標識（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ）、蛍光標識（例えば、フルオレセイン、Ａｌｅｘａ、緑色蛍光タンパク質、ローダミン）（６８０ｎＭで照射後のフタロシアニン含有ビーズによる一重項酸素の放出、その後の、ユーロピウムまたはテルビウムを含有するアクセプタービーズによる光の吸収および放出により生成されうる）およびオリゴヌクレオチド標識などの、検出可能な標識または基にコンジュゲートさてもよい。標識は、シグナルを直接生成することもあり、または間接的に生成することもある。公知の技法に従って、生成されるシグナルとしては、蛍光、放射活性、発光を挙げることができる。

【0506】

好ましくは、本発明による方法では、バイオマーカーのレベルは、ｑＲＴ−ＰＣＴを使用してｍＲＮＡとして測定されるか、またはＥＬＩＳＡアッセイもしくは近接ライゲーションアッセイ技術、例えば、タンパク質ｑＰＣＲを使用してタンパク質として測定される。

【0507】

本明細書で使用される、ＬＳＤ１阻害剤（ＬＳＤ１ｉ）は、ＬＳＤ１を阻害する化合物である。当技術分野において公知の任意のＬＳＤ１阻害剤を本発明の方法および治療目的使用において使用することができる。不可逆的ＬＳＤ１ｉと可逆的ＬＳＤ１ｉの両方が報告されている。今日までに報告されているほとんどのＬＳＤ１ｉは、不可逆的ＬＳＤ１ｉであり、これらは、ＬＳＤ１活性部位内のＦＡＤ補因子と共有結合することによりそれらの阻害活性を発揮し、一般に、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ部分構造に基づく。ＬＳＤ１のいくつかの可逆的阻害剤も文献に報告されている（例えば、DP Mould et al, Med.Res.Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014を参照されたい）。

【0508】

ＬＳＤ１ｉの非限定的な例は、例えば、国際公開２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／０２２４８９号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１２／０３４１１６号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１３／０２５８０５号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、国際公開第２０１４／２０５２１３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３１５６４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５／００６５４３４号明細書、国際公開第２００７／０２１８３９号パンフレット、国際公開第２００８／１２７７３４号パンフレット、国際公開第２０１５／０８９１９２号パンフレット、中国特許第１０４１１９２８０号明細書、中国特許第１０３９６１３４０号明細書、中国特許第１０３８９３１６３号明細書、中国特許第１０３３１９４６６号明細書、中国特許第１０３０５４８６９号明細書、K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett.2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526；S Valente et al, Eur J Med Chem.2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700；MN Ahmed Khan et al Med.Chem.Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014；M Pieroni et al, Eur J Med Chem.2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015 Jan 7.PMID:25585008；V Rodriguez et al, Med.Chem.Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014；P Vianello et al, Eur J Med Chem.2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014 Aug 27；DP Mould et al, Med.Res.Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014；LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037.Epub 2015 Feb 6；SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049.Epub 2015 Feb 7.PMID:25725609；CJ Kutz et al Medchemcomm.2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204；C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014；P Prusevich et al, ACS Chem Biol.2014, 9(6):1284-93. doi: 10.1021/cb500018s.Epub 2014 Apr 7；B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g；JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h；およびY Zhou et al,” Synthesis and biological evaluation of novel (E)-N'-(2, 3-dihydro-1H-inden-1-ylidene) benzohydrazides as potent LSD1 inhibitors”, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054、国際公開第２０１４／１９４２８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１２０２８１号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４６５号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４３７号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４０８号パンフレット、国際公開第２０１５／１３４９７３号パンフレット、国際公開第２０１５／１５６４１７号パンフレット、国際公開第２０１５／１６８４６６号パンフレット、国際公開第２０１５／１８１３８０号パンフレット、国際公開第２０１５／２００８４３号パンフレット、国際公開第２０１６／００３９１７号パンフレット、国際公開第２０１６／００４１０５号パンフレット、国際公開第２０１６／００７７２２号パンフレット、国際公開第２０１６／００７７２７号パンフレット、国際公開第２０１６／００７７３１号パンフレット、国際公開第２０１６／００７７３６号パンフレット、国際公開第２０１６／０３４９４６号パンフレット、国際公開第２０１６／０３７００５号パンフレットにおいて開示されている。

【0509】

上に列挙した参考文献の中で、以下のものには不可逆的ＬＳＤ１ｉが開示されている：国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレット；K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett.2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030.Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526；S Valente et al, Eur J Med Chem.2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060.Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700；MN Ahmed Khan et al Med.Chem.Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014；M Pieroni et al, Eur J Med Chem.2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032.Epub 2015 Jan 7.PMID:25585008；V Rodriguez et al, Med.Chem.Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014；P Vianello et al, Eur J Med Chem.2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068.Epub 2014 Aug 27、国際公開第２０１４／１９４２８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４６５号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４３７号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４０８号パンフレット、国際公開第２０１５／１５６４１７号パンフレット、国際公開第２０１５／１８１３８０号パンフレット。

【0510】

本発明の方法および治療目的使用では、ＬＳＤ１ｉは、好ましくは不可逆的ＬＳＤ１ｉである。本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノＬＳＤ１ｉである。本明細書で使用される、「２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノＬＳＤ１ｉ」または「２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノ化合物」は、化学構造が、置換されていてもよいアミノ基で１位が置換されており、かつアリールまたはヘテロアリール基（このアリールまたはヘテロアリール基は置換されていてもよい）で２位が置換されている、シクロプロピル環を含む、ＬＳＤ１ｉを意味する。ＬＳＤ１を阻害する化合物の能力は、ＬＳＤ１阻害を判定するための当技術分野において公知の任意の方法、例えば、実施例１において開示する方法を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験することができる。

【0511】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、好ましくは、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレット、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３５８２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０３２４１４７号明細書、国際公開第２０１１／１３１５７６号パンフレット、国際公開第２０１４／０８４２９８号パンフレット、国際公開第２０１４／０８６７９０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４８６７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２１１２８号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４２８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４６５号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４３７号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４０８号パンフレット、国際公開第２０１５／１５６４１７号パンフレットまたは国際公開第２０１５／１８１３８０号パンフレット（これらの各々の開示は、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる）のいずれかにおいて開示されているような、好ましくは、国際公開２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレットまたは国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレットにおいて開示されているような、２−（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミノＬＳＤ１ｉである。

【0512】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0513】

【化1】

【0514】

式（Ｉ）中、
Ｒ１〜Ｒ５の各々は、置換されていてもよく、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロシクリル、−Ｌ−炭素環、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、およびＣ−アミドから独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｘＲ_ｙおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｚから選択され；
Ｒ_Ｘは、存在する場合、−Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、−Ｌ−炭素環、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロシクリルから選択され、これらのすべては置換されていてもよく；
Ｒ_ｙは、存在する場合、−Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、−Ｌ−炭素環、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロシクリルから選択され、これらのすべては置換されていてもよく；
Ｒ_ｚは、存在する場合、−Ｈ、アルコキシ、−Ｌ−炭素環式基、−Ｌ−複素環式基、−Ｌ−アリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリルまたは炭素環は置換されていてもよく；
各Ｌは、飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または不飽和であってもよく、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｓ）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｓ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｎ−、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−から独立して選択され、ここで、各ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７および８から独立して選択され、置換されていてもよいとは、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、カルボシクリル、シアノ、シアナト、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、およびＣ−アミドから独立して選択される０または１〜４個の任意選択の置換基を指す。

【0515】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（Ｉ）の化合物が好ましい。

【0516】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ−シクロプロピル−２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝プロパンアミド；
２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−Ｎ−プロパ−２−イニルアセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン；
２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝プロパンアミド；
メチル２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝プロパノエート；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛メチル［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
２−｛メチル［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝アセトアミド；
Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−２−（フェニルシクロプロピルアミノ）プロパンアミド；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン；
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン；
１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−フェネトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン；
２−（｛（ｔｒａｎｓ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロプロピル］｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミン、
Ｎ−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン、
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン、
Ｎ−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン、
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、および
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。

【0517】

式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0518】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0519】

【化2】

【0520】

式（ＩＩ）中、
Ｒ１〜Ｒ５の各々は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロシクリル、−Ｌ−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、およびＣ−アミドから独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ８は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、前記−Ｌ−ヘテロシクリルの環または環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロシクリル、−Ｌ−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、およびＣ−アミドから選択される０〜３個の置換基を有し、または
Ｒ８は、−Ｌ−アリールであり、前記−Ｌ−アリールの環または環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロシクリル、−Ｌ−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、およびＣ−アミドから選択される１〜３個の置換基を有し；
各Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｎ−、および−（ＣＨ_２）_ｎＳ（ＣＨ_２）_ｎ−から独立して選択され、各ｎは、０、１、２および３から独立して選択される。

【0521】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＩＩ）の化合物が好ましい。

【0522】

好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミニウム；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミニウム；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロプロパンアミニウム；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミニウム；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
２−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピリジン−３−オール；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
３−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
３−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２−メトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（４，７−ジメトキシナフタレン−１−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３−ジメチルベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（４−メトキシ−２，５−ジメチルベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−６−メチルベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；および
これらの薬学的に許容される塩である。

【0523】

式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１０／０８４１６０号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0524】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：
（Ａ’）_Ｘ−（Ａ）−（Ｂ）−（Ｚ）−（Ｌ）−（Ｄ）
（ＩＩＩ）

【0525】

式（ＩＩＩ）中、
（Ａ）は、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各（Ａ’）は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、アリ−ル、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミド、およびスルフィニルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）が（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；
（Ｌ）は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択され；
（Ｄ）は、−Ｎ（−Ｒ１）−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ３、および−Ｓ−Ｒ３から選択され、ここで、
Ｒ１およびＲ２は相互に連結して、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、前記複素環式環は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基を有し、または
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２上の置換基の合計は０、１、２または３個であり、置換基は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、およびフルオロから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒ３は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、およびフルオロから独立して選択される０、１、２または３個の置換基を有する。

【0526】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＩＩＩ）の化合物が好ましい。

【0527】

好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）エタン−１，２−ジアミン；
（３Ｒ）−１−（２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）ピロリジン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−｛［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝エチル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；および
Ｎ^１−シクロプロピル−Ｎ^２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ２−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−Ｎ２−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−フェネトキシフェニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（テルフェニル−４−イル）シクロプロピル）−Ｎ２−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピル）エタン−１，２−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｓ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；および
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ）−２−（イソブチルチオ）−エチル−２−フェニルシクロプロパンアミン、
Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−エトキシエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン、および
Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン、
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）２−（２−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル−シクロプロピル）−Ｎ２−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンジルオキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；および
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−フェネトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン；および
４−（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）エチルアミノ）シクロプロピル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル；
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。

【0528】

式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0529】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：
（Ａ’）_Ｘ−（Ａ）−（Ｂ）−（Ｚ）−（Ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２
（ＩＶ）

【0530】

式（ＩＶ）中、
（Ａ）は、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各（Ａ’）は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、アリ−ル、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルフィニル、およびカルボキサミドから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）が（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；
（Ｌ）は、−（ＣＨ_２）_ｍＣＲ_１Ｒ_２−（式中、ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ_１およびＲ_２は、各々独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）であり、
但し、（Ｌ）が−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である場合には、Ｘは０でないことを条件とする。

【0531】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＩＶ）の化合物が好ましい。

【0532】

好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−シアノベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−フェネトキシフェニル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
（Ｒ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
２−（２−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−４’’−イル−シクロプロピルアミノ）アセトアミド、
５’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチルアミノ）シクロプロピル）−２’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド、
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）ペンタンアミド、
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）ブタンアミド、
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）ペンタンアミド、
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）−２−メチルペンタンアミド、
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）−２−メチルブタンアミド、
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）プロパンアミド、
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピルアミノ）ブタンアミド、
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）ブタンアミド、
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）ペンタンアミド、
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル）シクロプロピルアミノ）ペンタンアミド、および
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル）シクロプロピルアミノ）ブタンアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。

【0533】

式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0534】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（Ｖ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0535】

【化3】

【0536】

式（Ｖ）中、
Ｅは、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、もしくは−Ｓ−であるか、または−Ｘ^３＝Ｘ^４−であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、独立してＣ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｘ^３およびＸ^４は、存在する場合、独立してＣ（Ｒ２）またはＮであり；
（Ｇ）は、シクリル基であり；
各（Ｒ１）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−Ｌ１−シクリル、−Ｌ１−アミノ、−Ｌ１−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され；
各（Ｒ２）は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−Ｌ１−シクリル、−Ｌ１−アミノ、−Ｌ１−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、ここで、各（Ｒ２）基は、１、２もしくは３個の独立して選択される任意選択の置換基を有するか、または２個の（Ｒ２）基が一緒になって、１、２もしくは３個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルもしくはアリール基を形成することもあり、前記任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、尿素、またはカルバメートから独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり；
各Ｌ１は、独立してアルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、４または５である。

【0537】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（Ｖ）の化合物が好ましい。

【0538】

好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（テルフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−４−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−ｐ−トリルピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−ｍ−トリルピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジフルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２，４，６−トリフルオロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−クロロフェノール；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（５−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−クロロフェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（２−（４−クロロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
４−（３−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４−（３−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（ｔｒａｎｓ）−２−（２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジフルオロフェノール；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−３−クロロ−２−フルオロフェノール；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
６−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン；
６−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−４−フルオロビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−５−クロロビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−５−クロロ−４−フルオロビフェニル−３−オール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシベンゾニトリル；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ビフェニル−２−イル）メタンスルホンアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−（６−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェノール；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンアミン；
４−（６−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−３−イル）フェノール；
２−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
２−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
２−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−５−イル）フェノール；
３−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−５−イル）フェノール；
２−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−５−イル）フェノール；
３−（２−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−５−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリミジン−２−イル）フェノール；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリミジン−２−イル）フェノール；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−６−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。

【0539】

式（Ｖ）の化合物は、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0540】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：
（Ａ’）_Ｘ−（Ａ）−（Ｂ）−（Ｚ）−（Ｌ）−（Ｄ）
（ＶＩ）

【0541】

式（ＶＩ）中、
（Ａ）は、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各（Ａ’）は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各（Ａ’）は、ハロ、ハロアルキル、アリールアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ヘテロアリール、シアノ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘは、０、１、２または３であり；
（Ｂ）は、（Ａ）および（Ｚ）が（Ｂ）の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり；
（Ｚ）は、−ＮＨ−であり；
（Ｌ）は、単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択され；
（Ｄ）は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される０、１、２または３個の置換基を有する。

【0542】

好ましくは、式（ＶＩ）中、
（Ａ）は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくはピリジニル、ピリミジニルもしくはチオフェニルである；および／または
（Ａ’）は、存在する場合、アリールもしくはアリールアルコキシである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記アリールアルコキシは、好ましくはベンジルオキシであり、このすべてが、上で提供したように置換されていてもよい；および／または
（Ｌ）は、単結合である。

【0543】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＶＩ）の化合物が好ましい。

【0544】

好ましくは、式（ＶＩ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
６−メトキシ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
Ｎ−ｔｒａｎｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘプチルエチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロパンアミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン；および
１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）シクロプロパンカルボキサミド；
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。

【0545】

式（ＶＩ）の化合物は、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0546】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＶＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0547】

【化4】

【0548】

式（ＶＩＩ）中、
Ｅは、−Ｘ^３＝Ｘ^４−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、各々独立してＣ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｘ^３およびＸ^４は、存在する場合、各々独立してＣ（Ｒ２）またはＮであり；
Ｌ１は、−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ_２−であり；
Ｇは、シクリル基であり；
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−Ｌ２−シクリル、−Ｌ２−アミノ、−Ｌ２−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され；
各Ｒ２は、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−Ｌ２−シクリル、−Ｌ２−アミノ、−Ｌ２−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、ここで、各Ｒ２基は、１、２もしくは３個の独立して選択される任意選択の置換基を有し、さらに、隣接炭素原子と結合している２個のＲ２基が一緒になって、１、２もしくは３個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルもしくはアリール基を形成することもあり、任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、尿素またはカルバメートから各々独立して選択され；
Ｒ３は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり；
各Ｌ２は、アルキレンまたはヘテロアルキレンから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、４または５である。

【0549】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＶＩＩ）の化合物が好ましい。

【0550】

好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−ｐ−トリルピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−ｍ−トリルピリジン−２−アミン；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピリジン−２−アミン；
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
４−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン；
４−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノール；
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド；
４−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）フェノール；
５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン；
Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノール；
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）アニリン；
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アニリン；
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）アニリン；
３−（（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェニル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル；
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（ｐ−トリル）アニリン；
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アニリン；
３−（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェニル）アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェニル）−３−メトキシアニリン；
３−（（４−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）フェニル）アミノ）ベンズアミド；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。

【0551】

式（ＶＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0552】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0553】

【化5】

【0554】

式（ＶＩＩＩ）中、
（Ａ）は、ｎ個の置換基（Ｒ３）を有するシクリル基であり；
（Ｂ）は、シクリル基または−（Ｌ１）−シクリル基であり、前記シクリル基、または前記−（Ｌ１）−シクリル基に含まれるシクリル部分は、ｎ個の置換基（Ｒ２）を有し；
（Ｌ１）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
（Ｄ）は、ヘテロアリール基または−（Ｌ２）−ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基、または前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、１個の置換基（Ｒ１）を有し、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して分子の残部と共有結合しており、または前記−（Ｌ２）−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して（Ｌ２）部分と共有結合しており；
（Ｌ２）は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
（Ｒ１）は、これらに限定されるものではないが−ＯＨ、−ＮＨ_２、アミド、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２−ＮＨ_２を含む、水素結合基であり；
各（Ｒ２）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され；
各（Ｒ３）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、Ｃ−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され；
ｎは、独立して、０、１、２、３または４である。

【0555】

好ましくは、式（ＶＩＩＩ）中、
（Ａ）は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくは、フェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニルである；および／または
（Ｂ）は、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルもしくはフェニルであり、これらの各々が、ｎ個の置換基Ｒ２で置換されていてもよい；および／または
（Ｄ）は、単環式ヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリルもしくはピリミジニル、より好ましくは、オキサジアゾリルである；および／または
（Ｒ１）は、−ＮＨ_２もしくは−ＮＨＣＨ_３、より好ましくは、−ＮＨ_２である。

【0556】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物が好ましい。

【0557】

好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）フェノール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−５−アミン；
４−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）オキサゾール−５−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−オキサジアゾール−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリダジン−３−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピラジン−２−アミン；
２−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−アミン；
６−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン；
３−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−６−アミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（２−アミノチアゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロプロピル）ビフェニル−３−オール；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン；
５−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
（−）Ｎ−（５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。

【0558】

よりいっそう好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0559】

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0560】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＩＸ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0561】

【化6】

（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^１で置換されていてもよく；
Ｂは、水素、Ｒ^１または−Ｌ−Ｅであり；
Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^２で置換されていてもよく；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−、Ｃ_１〜４アルキレンまたはヘテロＣ_１〜４アルキレンであり；
Ｄは、４〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、１個または２個の置換基Ｒ^３を有し、さらに、１個または複数のＲ^４で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、任意選択で、
（ａ）フェニルに融合しており、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員芳香族複素環式環に融合しており、前記融合されるフェニルまたは前記融合される芳香族複素環式環は、１個または複数のＲ^５で置換されていてもよく；または
（ｂ）シクロアルキル基の任意の２個の非隣接環炭素原子を互いに連結するリンカー基−（Ｃ（Ｒ^ａ）_２）_ｐ−（式中、ｐは、１または２であり、各Ｒ^ａは、独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルである）に結合しており；または
（ｃ）３〜７員飽和炭素環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員飽和複素環式環である、第２の環に連結しており、ここで、前記第２の環は、シクロアルキル基と、両方の環に共通の単一の炭素原子を介して互いに連結しており、前記第２の環は、１個または複数のＲ^６で置換されていてもよく；
各Ｒ^１は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^２は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^３は、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＯＲ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、オキソ、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＨＯＨ、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^９ＣＯＯＲ^１０、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ_１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８から独立して選択され；
各Ｒ^４および各Ｒ^６は、Ｃ_１〜８アルキル、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシおよびＣ_１〜８アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ^５は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^７および各Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜８アルキル、Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ−Ｃ_１〜８アルキルおよびヒドロキシＣ_１〜８アルキルから独立して選択されるか、またはＲ^７およびＲ^８は互いに連結して、それらが結合しているＮ原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環内の１個または複数のＣ原子は、酸化されてＣＯ基を形成していてもよく、前記複素環式環内の１個または複数のＳ原子は、存在する場合、酸化されてＳＯ基またはＳＯ_２基を独立して形成していてもよく、前記複素環式環は、１個または複数のＲ^１１で置換されていてもよく；
各Ｒ^９は、水素およびＣ_１〜４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ^１０は、Ｃ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルキル、シクリルおよびシクリルＣ_１〜８アルキルから独立して選択され、前記シクリル、または前記シクリルＣ_１〜８アルキルに含まれるシクリル部分は、１個または複数のＲ^１４で置換されていてもよく；
各Ｒ^１１は、Ｃ_１〜８アルキル、ハロ、Ｃ_１〜８アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＮＲ^１２Ｒ^１３から独立して選択され；
各Ｒ^１２および各Ｒ^１３は、水素およびＣ_１〜８アルキルから独立して選択され；
各Ｒ^１４は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、ハロおよびＣ_１〜４アルキルから独立して選択される）。

【0562】

好ましくは、式（ＩＸ）中、
（Ａ）は、フェニル、チアゾリルまたはピリジル、好ましくはフェニルであり、これらの環は、１個もしくは複数のＲ１で置換されていてもよく、および／または
（Ｂ）は、Ｈであり、および／または
（Ｒ１）は、Ｃ_１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素、より好ましくは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_３〜６シクロアルキルであり；および／または
（Ｄ）は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４：

【0563】

【化7】

から選択され、より好ましくはＤ３であり；および／または
（Ｒ３）は、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨＯＨ、−ＮＲ^９ＣＯＲ^１０、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＯＲ^１０、−ＮＲ^９ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^９ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、オキソ、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＯＨおよび−Ｃ_１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８から選択され、より好ましくは、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＨ、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、および−Ｃ_１〜４アルキレン−ＯＨから選択され、よりいっそう好ましくは、−ＮＲ^７Ｒ^８（例えば、−ＮＨ２）であり；および／または
各Ｒ^ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素である。

【0564】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（ＩＸ）の化合物が好ましい。

【0565】

好ましくは、式（ＩＸ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサノール；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ４−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
１−メチル−Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（アミノメチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート；
１−エチル−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）尿素；
４−モルホリノ−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）フェノール；
Ｎ１−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）ピロリジン−３−アミン；
（Ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロ−プロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チオフェン−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェノール；
３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルフェノール；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）チアゾール−２−イル）フェニル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ１−（（ｃｉｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（（３−メチルベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３−（（５−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ１−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロブタン−１，３−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｃｉｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）シクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。

【0566】

よりいっそう好ましくは、式（ＩＸ）の化合物は、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、またはその薬学的に許容される塩である。

【0567】

式（ＩＸ）の化合物は、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0568】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（Ｘ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0569】

【化8】

（式中、
Ａは、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲ^１で置換されていてもよく；
Ｂは、Ｈ、Ｒ^１もしくは−Ｌ^１−Ｅであり；
Ｅは、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくは前記ヘテロアリールは、１個もしくは複数のＲ^２で置換されていてもよく；
Ｌ^１は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−、Ｃ_１〜４アルキレンもしくはヘテロＣ_１〜４アルキレンであり；
Ｌ^２は、結合であり、Ｄは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜７員単環式飽和複素環式環、および
（ｉｉ）少なくとも１つの飽和複素環式環を含む７〜１５員多環式環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する多環式環系
から選択される環式基であり、
環式基（ｉ）もしくは（ｉｉ）は、環Ｃ原子を介して式Ｉの化合物の残部に連結されており、
環式基（ｉ）もしくは（ｉｉ）中の１個もしくは複数のＣ原子は、酸化されてＣＯ基を形成していてもよく、
環式基（ｉ）もしくは（ｉｉ）中の１個もしくは複数のＳ原子は、存在する場合、酸化されてＳＯ基もしくはＳＯ_２基を独立して形成していてもよく、
環式基（ｉ）もしくは（ｉｉ）は、１個もしくは複数のＲ^３で置換されていてもよく；または
Ｌ^２は、Ｃ_１〜４アルキレンであり、Ｄは、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する３〜７員単環式飽和複素環式環、および
（ｉｖ）少なくとも１つの複素環式環を含む７〜１５員多環式飽和環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する多環式飽和環系
から選択される環式基であり、
環式基（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）は、環Ｃ原子を介して式Ｉの化合物の残部に連結されており、
環式基（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）中の１個もしくは複数のＣ原子は、酸化されてＣＯ基を形成していてもよく、
環式基（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）中の１個もしくは複数のＳ原子は、存在する場合、酸化されてＳＯ基もしくはＳＯ_２基を独立して形成していてもよく、
環式基（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）は、１個もしくは複数のＲ^３で置換されていてもよく；
各Ｒ^１は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^２は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^３は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され；
各Ｒ^ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、ハロおよびＣ_１〜４アルキルから独立して選択される。

【0570】

好ましくは、式（Ｘ）中、
（Ａ）は、フェニル、チアゾリルもしくはピリジル、好ましくはフェニルであり、これらの環は、１個もしくは複数のＲ１で置換されていてもよく、ならびに／または
（Ｂ）は、Ｈであり、ならびに／または
（Ｒ^１）は、Ｃ_１〜８アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ_１〜８アルキル、ハロＣ_１〜８アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ_１〜８アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素、より好ましくは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_３〜６シクロアルキルであり；ならびに／または
Ｌ２は、結合であり、（Ｄ）は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜７員単環式飽和複素環式環であり、ここで、Ｄは、Ｃを介して式（Ｘ）の化合物の残部に連結されており、より好ましくは、１個のＮ原子を含有する３〜７員単環式飽和複素環式環であり、ここで、Ｄは、Ｃを介して式（Ｘ）の化合物の残部に連結されており、よりいっそう好ましくは、Ｄは、４−ピペリジニルであり、またはＬ２は結合であり、（Ｄ）は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）

【0571】

【化9】

から選択される環系であり、ここで、いずれのＤも１個もしくは複数のＲ３で置換されていてもよく；ならびに／または
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素である。

【0572】

シクロプロピル環上の置換基に関して（ｔｒａｎｓ）配置を有する式（Ｘ）の化合物が好ましい。

【0573】

好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アゼパン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）デカヒドロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン；
Ｎ−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
２，２，６，６−テトラメチル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−メチル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−イソプロピル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−フェニルシクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（Ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）シクロプロパンアミン；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。

【0574】

さらにいっそう好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、下記のリストからの化合物：
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アゼチジン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アゼパン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）デカヒドロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（チアゾール−５−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミン；
Ｎ−（２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４’−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
２，２，６，６−テトラメチル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−メチル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−イソプロピル−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−メチル−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
またはこれらの薬学的に許容される塩である。

【0575】

式（Ｘ）の化合物は、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0576】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＸＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0577】

【化10】

（式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＳＯ_２Ｐｈ、アリールアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、水素、アミド、アミノ、置換アミノ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素もしくはＣＯＯＨであり；
各Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ_ａ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、置換アミノ、アミノ、尿素、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ_ａは、独立して、水素、フェニル、フェニルメチル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、もしくは−ＮＨＰｈであり；
Ｒ_ｂは、水素もしくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、もしくは同じ原子に結合しているとき；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは一緒に、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３もしくは水素であり；
Ｗは、−（ＣＨ_２）_１〜４、もしくは−ＣＨ（Ｒ_ｃ）（ＣＨ_２）_０〜３（式中、Ｒ_ｃはＣＮもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）であり；
Ｙは、ＮもしくはＣであり；
Ｘは、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、もしくは（ＣＨ_２）_ｑ（この式中のｑは０〜２であり、ｑが０である場合、Ｚは結合を表す）であり、；
ｍは、０〜３であり、ｎは、０〜３であり；但し、
但し、ＺがＯである場合、ＹはＮであり、ＸはＣであることを条件とし；
ＸがＣである場合、Ｘに結合しているＲ_３の少なくとも１つは水素でないことも条件とする）。

【0578】

式（ＸＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0579】

好ましくは、式（ＸＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレットの実施例１〜１５０からの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。よりいっそう好ましくは、式（ＸＩ）の化合物は、４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩である。

【0580】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＸＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：
式（ＸＩＩ）により表される化合物：

【0581】

【化11】

（式中、
Ａは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり；
Ｂは、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環であり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり；
ＡおよびＲ^１は、互いに結合して、隣接窒素原子と一緒に、置換基を有していてもよい環式基を形成していてもよく；
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに結合して、隣接窒素原子と一緒に、置換基を有していてもよい環式基を形成していてもよい）。

【0582】

式（ＸＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／０５８０７１号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0583】

好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレットの実施例１〜２７３からの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物は、３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド、３−（ｔｒａｎｓ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（ｔｒａｎｓ−２−（（シクロブチルアミノ）シクロプロピル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、またはその塩である。

【0584】

本発明による方法および使用では、ＬＳＤ１阻害剤は、式（ＸＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物）、あるいはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物であってもよい：

【0585】

【化12】

（式中、
Ａは、置換基を有してもよい炭化水素基、または置換基を有してもよい複素環式基であり；
Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり；または
ＡおよびＲは、互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく；
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３およびＱ^４は、互いに独立して、水素原子はたは置換基であり；Ｑ^１とＱ^２、およびＱ^３とＱ^４は、各々が互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく；
Ｘは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環式基であり；
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、各々独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり；
ＸとＹ^１、およびＹ^１とＹ^２は、各々が互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく；
Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、各々独立して、水素原子または置換基である）。

【0586】

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレットにおいて開示されている方法により調製することができ、このパンフレットの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0587】

好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレットの実施例１〜１６６からの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−（４−（ｔｒａｎｓ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロプロピル）フェニル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（４−（ｔｒａｎｓ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］シクロプロピル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−（４−（ｔｒａｎｓ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、またはその塩である。

【0588】

好ましくは、本発明の方法および治療応用で使用されることになるＬＳＤ１阻害剤は、選択的ＬＳＤ１阻害剤または二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。

【0589】

本明細書で使用される、選択的ＬＳＤ１阻害剤は、ＬＳＤ１を阻害する化合物であって、かつＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも２分の１の低さ（すなわち、強力）である、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値を有する化合物である。より好ましくは、選択的ＬＳＤ１阻害剤は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも５分の１の低さである、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値を有する。よりいっそう好ましくは、選択的ＬＳＤ１阻害剤は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも１０分の１の低さである、ＬＳＤ１に対するＩＣ５０値を有する。

【0590】

本明細書で使用される、二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂを阻害する化合物であって、ＭＡＯ−Ａに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも２分の１の低さ（すなわち、強力）である、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値を有する。より好ましくは、二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも５分の１の低さである、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値を有する。よりいっそう好ましくは、二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａに対するＩＣ５０値に比べて少なくとも１０分の１の低さである、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂに対するＩＣ５０値を有する。

【0591】

ＬＳＤ１、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂを阻害する化合物の能力、ならびにＬＳＤ１、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対するそのＩＣ５０値は、実施例１で説明する方法に従って判定することができる。

【0592】

本発明の方法において使用するための好ましいＬＳＤ１阻害剤は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物、好ましくは、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物、より好ましくは、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物について上で提供した例のリストに列挙した化合物、よりいっそう好ましくは、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物について上で提供した例のリストに列挙した化合物である。

【0593】

本発明の方法において使用するための特に好ましいＬＳＤ１阻害剤は、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0594】

本発明の方法において使用するための他の好ましいＬＳＤ１阻害剤は、
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、または
４−（（４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0595】

活性化合物、すなわちＬＳＤ１阻害剤は、治療において使用するためにそのまま直接投与されうる可能性もあるが、活性医薬成分としての化合物とともに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物の形態で通常は投与される。

【0596】

活性化合物は、それらの本来の目的を果す任意の手段により投与することができる。例としては、経口、非経口、静脈内、皮下または局所経路による投与が挙げられる。

【0597】

経口送達のために、活性化合物を、薬学的に許容される担体、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム）、賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、プリモゲル、およびコーンスターチ）、および甘味または着香剤（例えば、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチル、およびペパーミント）を含む製剤に組み込むことができる。その製剤を、封入ゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で経口送達することができる。カプセルおよび錠剤を、任意の従来の技法で調製することができる。カプセルおよび錠剤は、当技術分野において公知の様々なコーティング剤でコーティングして、カプセルおよび錠剤の風味、食味、色および形状を修飾することもできる。加えて、脂肪油などの液体担体をカプセルに含めることもできる。

【0598】

適する経口製剤は、懸濁剤、シロップ、チューインガム、ウェハース、エリキシル錠などの形態であってもよい。必要に応じて、これらの特別な形態の風味、食味、色および形状を修飾するための従来の薬剤を含めることもできる。加えて、嚥下することができない患者における経腸栄養チューブによる従来の投与のために、活性化合物をオリーブ油、トウモロコシ油およびベニバナ油などの許容可能な脂溶性植物油ビヒクルに溶解することができる。

【0599】

活性化合物は、溶液もしくは懸濁液の形態で、または使用前に溶液もしくは懸濁液に変換することができる凍結乾燥形態で、非経口投与することもできる。そのような製剤には、希釈剤または薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水および生理食塩緩衝液を使用することができる。他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝剤、安定剤、抗菌剤、界面活性剤および抗酸化剤を、すべて、含めることができる。例えば、有用な成分には、塩化ナトリウム、酢酸、クエン酸またはリン酸緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などが含まれる。非経口製剤は、バイアルおよびアンプルなどの任意の従来の容器で保存することができる。

【0600】

局所投与経路には、経鼻、頬側、粘膜、直腸または膣内適用が含まれる。局所投与のために、活性化合物をローション、クリーム、軟膏、ゲル、パウダー、ペースト、噴霧剤、懸濁剤、滴剤およびエアロゾルに製剤化することができる。したがって、１つまたは複数の増粘剤、保湿剤、および安定剤を製剤に含めてもよい。そのような薬剤の例としては、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜蝋、または鉱油、ラノリン、スクアレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。局所投与の特別な形態は、経皮パッチにより送達される。経皮パッチを調製する方法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられるBrown, et al.(1988) Ann.Rev. Med.39:221-229に記載されている。

【0601】

活性化合物の徐放のための皮下埋め込みもまた適する投与経路でありうる。これは、活性化合物を任意の適する製剤で皮下腔に、例えば前腹壁の真下に埋め込むための外科手技を必要とする。例えば、Wilson et al.(1984) J. Clin.Psych.45:242-247を参照されたい。活性化合物の徐放のために担体としてヒドロゲルを使用してもよい。ヒドロゲルは、当技術分野において一般に公知である。ヒドロゲルは、高分子量の生体適合性ポリマーを架橋させて網目構造にし、それを水に膨潤させてゲル様物質を形成することにより、概して製造される。好ましくは、ヒドロゲルは、生分解性または生体吸収性である。本発明では、ポリエチレングリコール製、コラーゲン製、またはグリコール酸・Ｌ−乳酸共重合体製のヒドロゲルが有用でありうる。例えば、Phillips et al.(1984) J. Pharmaceut.Sci., 73: 1718-1720を参照されたい。

【0602】

活性化合物を水溶性非免疫原性非ペプチド性高分子量ポリマーにコンジュゲートさせて、高分子コンジュゲートを形成することもできる。例えば、活性化合物をポリエチレングリコールに共有結合で連結させてコンジュゲートを形成する。典型的には、そのようなコンジュゲートは、向上した溶解度、安定性、ならびに低減された毒性および免疫原性を示す。したがって、患者に投与されたとき、コンジュゲート中の活性化合物は、より長い体内半減期を有することができ、より良好な効能を示すことができる。一般に、Burnham (1994) Am. J. Hosp.Pharm.15:210-218を参照されたい。ＰＥＧ化タンパク質は、現在、タンパク質補充療法でおよび他の治療用途に使用されている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎の処置に臨床使用される。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤＳ）を処置するために使用されている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を処置するために使用されている。ポリマーと活性化合物および／またはポリマー自体との共有結合性連結は、生理条件下で加水分解により分解可能であることが好ましい。「プロドラッグ」として公知のそのようなコンジュゲートは、体内で活性化合物を容易に放出することができる。活性化合物の制御放出は、当技術分野において一般に公知のマイクロカプセル、ナノカプセルまたはヒドロゲルに活性成分を組み込むことによって達成することもできる。本発明の化合物の他の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。

【0603】

リポソームもまた活性化合物の担体として使用することができる。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸、およびこれらの誘導体などの、様々な脂質で製造されたミセルである。様々な修飾脂質もまた使用することができる。リポソームは、活性化合物の毒性を低減し、それらの安定性を増大させる。その中に活性化合物を含有するリポソーム懸濁液を調製する方法は、当技術分野において一般に公知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976)を参照されたい。

【0604】

別段の記述がない限り、処置の方法についてのいずれの記載も、本明細書で説明される上記処置を施すための化合物の使用はもちろん、上記疾患を処置するための医薬を調製するための化合物の使用も含む。

【0605】

本明細書において開示する治療目的使用および処置方法では、ＬＳＤ１ｉを、同じ症状を相乗的に処置する別の活性薬剤、または処置を受ける患者における別の疾患もしくは症状に有効である別の活性薬剤と併用で投与することもできるが、但し、他の活性薬剤が、本発明の活性化合物の効果に干渉しないまたは有害作用を及ぼさないことを条件とする。そのような他の活性薬剤には、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心血管薬、コレステロール低下剤、抗がん薬、高血圧治療薬などが含まれるが、これらに限定されない。

【0606】

併用療法は、ＬＳＤ１阻害剤と１つまたは複数の追加の活性薬剤とを含有する単一の医薬投与製剤の投与はもちろん、ＬＳＤ１阻害剤および各々の追加の活性成分の、別々の独自の医薬投与製剤での投与も含む。別々に投与される場合、投与は、同時であってもよく、逐次的であってもよく、または別々であってもよく、ＬＳＤ１ｉおよび追加の治療剤を同じ投与経路で投与してもよく、または異なる投与経路を使用して投与してもよく、例えば、１つの化合物を経口投与し、他のものを静脈内投与してもよい。

【0607】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤とＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤とを含む組合せに関する。関連態様では、本発明は、上で開示したものなどの、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の処置において使用するための、ＬＳＤ１阻害剤とＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤とを含む組合せに関する。関連態様では、本発明は、患者における、上で開示したものなどの、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患を処置する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤とＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤とを含む組合せを投与するステップを含む方法に関する。本明細書で使用される「Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤」は、Ｓ１００Ａ９および／もしくはＳ１００Ａ８機能を遮断するかまたはＳ１００Ａ９および／もしくはＳ１００Ａ８発現レベルを低下させる、（ＬＳＤ１阻害剤以外の）活性薬剤である。

【0608】

Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤の非限定的な例は、コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、Ｓ１００Ａ９レベルを下方調節すると記載されているが、副作用のため長期間の処置には推奨されない。コルチコステロイドとＬＳＤ１阻害剤とを含む組合せにより、投与すべきコルチコステロイドの用量を低減することが可能になりうる。

【0609】

Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤の別の非限定的な例は、パキニモド、タスキニモド、ラキニモドおよび他の関連キノリン−３−カルボキサミドであり、これらの化合物は、Ｓ１００Ａ９と２タイプの炎症誘発性受容体：Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）およびＲＡＧＥ（終末糖化産物の受容体）との相互作用を阻害することによりＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８機能を遮断すると報告されている（P Bjork et al, PLoS Biol.2009, 7(4), e1000097. doi:10.1371/journal.pbio.1000097）。Ｓ１００Ａ９／Ａ８発現レベルを低下させるＬＳＤ１阻害剤と、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８とＴＬＲ４またはＲＡＧＥとの相互作用を阻害する薬剤、例えばパキニモド、タスキニモド、ラキニモドおよび関連化合物とを含む組合せにより、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８誘導を特徴とする疾患の処置において、両方のタイプの化合物に対して低減された非Ｓ１００Ａ９／Ａ８関連副作用で、所望の治療効果を生じさせることが可能になりうる。

【0610】

Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８阻害剤の別の非限定的な例は、抗Ｓ１００Ａ９または抗Ｓ１００Ａ８抗体などの、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８結合分子である。

【0611】

別の態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤と抗菌剤とを含む組合せに関する。関連態様では、本発明は、ＬＳＤ１阻害剤と、前に列挙したものを含む細菌感染症および細菌感染症に起因する疾患の処置において使用するための抗菌剤とを含む組合せに関する。関連態様では、本発明は、患者における、上で開示したものなどの、細菌感染症および細菌感染症に起因する疾患を処置する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤と抗菌剤とを含む組合せを投与するステップを含む方法に関する。アミノグルコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシンおよびスペクチノマイシン；アンサマイシン、例えば、リファキシミン；カルバペネム、例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネム；セファロスポリン、例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミルおよびセフトビプロール；グリコペプチド、例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシンおよびオリタバンシン；リンコサミド、例えば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン；リポペプチド、例えば、ダプトマイシン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシンおよびスピラマイシン；モノバクタム、例えば、アズトレオナム；ニトロフラン、例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリドおよびトレゾリド；ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、ペニシリンＧ、アンピリシン／クラブラン酸塩、アンピリシン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタムおよびチカルシリン／クラブラン酸塩；ポリペプチド、例えば、バシトラシン、コリスチンおよびポリミキシンＢ；キノロン、例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシンおよびオフロキサシン；スルホンアミド、例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール；テトラサイクリン、例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリン；ならびに他の抗菌剤、例えば、フロファジミン（flofazimine）、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールおよびトリメトプリムを含む、いずれの公知抗菌剤も、本発明の組合せでの使用に適している。

【0612】

本発明が、一般的および／または好ましい特徴／実施形態の任意の組合せを含む、本明細書に記載の特徴または実施形態の各々のおよびあらゆる組合せに特に関係することは、理解されるはずである。詳細には、本発明は、本明細書において提供する方法および使用の好ましい特徴／実施形態（すべての好ましさ度を含む）のすべての組合せに特に関係する。

【0613】

以下の定義は、別段の具体的な指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して適用される。

【0614】

本明細書で使用される用語「試料」は、対照から得た試料を指す。試料は、いずれの生体組織、生体細胞または生体液のものであってもよい。そのような試料には、脳脊髄液、血液、血漿、血清、糞便、尿、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包および組織生検材料（皮膚、肝臓など）が含まれるが、これらに限定されない。試料は、好ましくは末梢試料である。

【0615】

本発明に従って評定されることになる試料（すなわち、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８から選択されるバイオマーカーのレベルが決定されることになる試料）は、本明細書で定義する通りの対象または患者から得ることができる。

【0616】

感染症または感染性疾患を有する患者からの末梢試料の非限定的な例としては、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、尿、唾液、痰、および歯肉溝滲出液が挙げられる。自己免疫疾患を有する患者からの末梢試料の非限定的な例としては、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、尿、唾液、痰、歯肉溝滲出液、皮膚生検材料および毛包が挙げられる。がんを有する患者からの末梢試料の非限定的な例としては、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿、血清、糞便、尿、皮膚生検材料および毛包が挙げられる。心血管疾患を有する患者からの末梢試料の非限定的な例としては、血液、血漿および血清が挙げられる。ＣＮＳ疾患を有する患者からの末梢試料の非限定的な例としては、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血液、血漿および血清が挙げられる。

【0617】

本発明での「患者」または「対象」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、と他の生物の両方を含む。したがって、方法は、ヒト治療応用と獣医学的応用の両方に適用可能である。好ましい態様では、対象または患者は哺乳動物であり、最も好ましい態様では、対象または患者はヒトである。

【0618】

本明細書で使用される「対象」は、バイオマーカーレベルの分析のために試料が得られる個体（好ましくはヒト）である。したがって、用語「対象」は、健常個体（例えば、治験に登録した健常ボランティア）と患者の両方を包含する。

【0619】

「患者」は、症状が出る前の、前駆期の、初期段階の、軽度の、重度の、進行中の、または休止状態の疾患を有する対象である。本明細書で使用される「患者」は、疾患発症リスクが高いと同定された対象も含む。本明細書で使用される用語「疾患を有する患者」は、本明細書で定義する通りの疾患に罹患している患者、本明細書で定義する通りの疾患に罹患している疑いのある患者、または本明細書で定義する通りの疾患に罹患しやすい患者を指す。本明細書で定義する通りの疾患に罹患しやすい患者は、本明細書で定義する通りの疾患を発症するリスクがある患者を指す。

【0620】

本発明のモニタリング方法において使用される、バイオマーカーのレベルに関しての「減少」は、試験試料中のＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８のレベルが、対象における同じバイオマーカーのレベルより低いことを意味する。好ましくは、減少は、有意な減少である。本明細書で使用される、試験試料中のバイオマーカーレベルの「有意な減少」は、帰無仮説に適合する確率ｐが＜０．０５である減少、すなわち、他の比較を排除しないが処置前に測定したバイオマーカーレベルが、処置後に（対象間および／または内で）変化しないことを意味する（Fisher, 1925, Statistical Methods for Research Workers）。

【0621】

「対照」の非限定的な例は、健常対象から得た試料ならびにバイオバンクおよび同様の供給源から得た試料のいずれであってもよい、健常対照である。「対照」のさらなる非限定的な例は、そのような健常対象に関する、科学文献で発表されたデータである。本明細書で使用される「健常対象」は、患者と年齢および性別が一致している対象であって、症状が出る前の疾患も、前駆期の疾患も、初期段階の疾患も、軽度の疾患も、重度の疾患も、進行中の疾患も、休止状態の疾患も、高い疾患発症リスクも示さない対象である。「対照」のさらなる非限定的な例は、ＬＳＤ１阻害剤での処置開始前に対象から得た試料でありうる。処置開始前は、いずれのＬＳＤ１阻害剤も、対照試料を得る少なくとも１週間前、しかし優先的には２週間前に投与されていないことを意味する。

【0622】

優先的に、対照は、比較されることになる試料と同じタイプのものであり、その試料タイプにおいて予想される範囲を包含する。

【0623】

本明細書中で述べるように、本明細書において提供するバイオマーカーは、モニタリングバイオマーカーとして、または予測バイオマーカーとして使用することができる。

【0624】

したがって、バイオマーカーを使用して、処置が開始した後に（例えば、処置中断を包含する、ＬＳＤ１阻害剤での処置中に）ＬＳＤ１阻害剤に対する応答をモニタリングすることができる。

【0625】

バイオマーカーを使用して、ＬＳＤ１阻害剤に対する応答の可能性を予測することができる。予測因子が、どの治療が最も適切でありうるかを示すことは、当技術分野において公知である。したがって、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを、ＬＳＤ１阻害剤での処置前、すなわち、ＬＳＤ１阻害剤での処置（の開始）前の患者からの試料において決定することができることが、本明細書において企図される。これに関連して、「患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定することを含む、患者がＬＳＤ１阻害剤に対して応答する（可能性が高い）かどうかを予測すること」という用語と、「ＬＳＤ１阻害剤での処置前の患者からの試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定することを含む、患者がＬＳＤ１阻害剤に対して応答する（可能性が高い）かどうかを判定すること」という用語は、本明細書では同義で使用されうる。この文脈で使用される「処置前」は、ＬＳＤ１阻害剤での処置を決して受けたことがない患者（すなわち「ナイーブ」患者）から得た試料に関することもあり、または以前にＬＳＤ１阻害剤での処置を受けたことがあるが、ＬＳＤ１阻害剤に対する彼／彼女の応答を予測する目的で試料を採取する時点でＬＳＤ１阻害剤での処置を受けておらず、試料を採取する前少なくとも２週間はＬＳＤ１阻害剤での処置を受けていない患者から得た試料に関することもある。

【0626】

本明細書で使用される「応答」は、試料対対照試料中のバイオマーカーレベル、処置前および後に対象に関して分析される関連分析物（すなわち、サイトカインを含む炎症マーカー）レベル、関連疾患症状、観測試験などを含む、関連生物学的または臨床的パラメータの変動を意味する。好ましくは、応答は、生物学的または臨床的パラメータの有意な変動であり、これは、帰無仮説に適合する確率ｐが＜０．０５である変化を意味する。

【0627】

本明細書で使用される、試料中のバイオマーカーのレベルに関しての「上昇している」は、バイオマーカーのレベルが閾値レベルより上に増加されることを意味する。閾値または閾値レベルは、当技術分野において公知の方法に従って決定することができる。

【0628】

閾値を確立するための非限定的な方法は、対照平均バイオマーカーレベルに基づくものであり、年齢、性別、民族性、分析方法、およびバイオマーカーレベルに影響を与える他の可変要素に基づいて分類される。その場合、対照集団は、参照集団として使用されることになり、閾値レベル上昇は、＞（対照対象集団における平均バイオマーカーレベル）＋（対象集団におけるバイオマーカーレベルの標準偏差のＸ倍）と定義することができる。ほとんどの場合、対照集団は、健常対象からなることになる。あるいは、対照集団は、共通の症状を有するが、バイオマーカーレベル増加を特徴とする第２の患者群とは差異のある診断を有する、患者の部分群であることもある。

【0629】

ほとんどの病態は、バイオマーカーレベルの動的変化を通常は伴う進行を示し、その変動を使用して異なる病期の対象集団を区別することができる。したがって、これらの集団を識別するために、上記の方法、すなわち、＞（健常部分集団の平均値）＋（健常対象集団におけるバイオマーカーレベルの標準偏差の２倍）、を使用して異なる閾値を決定することができる。閾値は、年齢、性別、民族性、および集団におけるバイオマーカーレベルに影響を与える他の可変要素に適応されることになる。閾値法レベルは、経過観察分析における臨床診断の変動にも適応される。閾値レベルは、分析法における技術的な可変要素にも適応される。

【0630】

閾値を決定するための別の方法は、ゴールデンスタンダード法を使用して診断される集団内の対照および罹患対象バイオマーカーレベルの分布に従って確立することができる。閾値についての至適基準を特定するために受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線分析が行われる（https://www.medcalc.org/manual/roc-curves.php）。閾値は、特異性が＞８５％、＞９０％または＞９５％になるように選択される。閾値は、感受性が＞８０％、＞８５％、＞９０％または＞９５％になるようにさらに選択される。閾値は、疾患罹患率、年齢、性別、民族性、および集団におけるバイオマーカーレベルに影響を与える他の可変要素に適応される。閾値法レベルは、経過観察分析における臨床診断の変動にも適応される。閾値レベルは、分析法における技術的な可変要素にも適応される。

【0631】

本明細書において提供する方法による本明細書において提供するバイオマーカーＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８についての陽性試験が、必ずしも１対１対応で処置成功を意味するわけではないことは、当業者には理解される。しかし、これらの方法により、これらの陽性試験結果を示さない患者の部分群と比較してＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高い（＝良好な応答率を示す）患者の部分群が同定される。言い換えると、陽性結果は、個体または患者が、例えば、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８の「正常レベル」（例えば、対照レベルに匹敵するレベル）を有する患者と比較して、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答する可能性が高いことを示す。したがって、試料中のバイオマーカーＳ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８のレベル上昇を有する個体または患者は、ＬＳＤ１阻害剤での処置に応答する可能性が高い。

【0632】

当然のことながら、用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、「生きているヒトまたは動物の体外で」行われる実験、方法または手順という意味での方法に関して使用される。したがって、本明細書で使用される「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、ｅｘ−ｖｉｖｏを包含する。

【0633】

用語「処置」、「処置すること」などは、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを一般に意味するように本明細書では使用される。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防する点で発病予防的であることもあり、ならびに／または疾患をおよび／もしくは該疾患に起因する有害作用を部分的にもしくは完全に治癒させる点で治療的であることもある。本明細書で使用される用語「処置」は、患者における疾患のあらゆる処置を包含し、（ａ）疾患を発症する素因がある／リスクがある可能性がある患者において疾患を予防すること；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、その発症を抑止すること；または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退縮を生じさせることを含む。本明細書で使用される用語「疾患を処置すること」または「疾患の処置」は、特に、疾患の進行を緩徐化すること、または好転させることを指す。疾患を処置することには、疾患の症状を処置すること、および／または症状を低減させることが含まれる。

【0634】

本明細書で使用される用語「治療有効量」、例えば、本発明の化合物の治療有効量は、対象において所望の生物学的効果（例えば、治療効果）を生じさせるのに十分な量を指す。したがって、化合物の治療有効量は、疾患に罹患しているまたは疾患の疑いのある対象に投与されたとき、疾患の処置、および／または疾患の発症もしくは進行の遅延、および／または疾患の１つもしくは複数の症状の軽減に十分である量でありうる。

【0635】

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、指定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的にまたは別様に望ましくないものでない塩を意味することを意図したものである。本発明において使用するための化合物は、薬学的に許容される塩を形成するのに十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を保持することができ、したがって、多数の無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。例示的な薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物と無機または有機酸との反応により調製される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、またはサリチル酸塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、それらの適する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの適する有機リガンドとで形成される塩を挙げることができる。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。

【0636】

本明細書で使用される「薬学的に許容される溶媒和物」は、溶質（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物またはその塩）と、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒とで形成される、可変化学量論組成の複合体を指す。水との複合体は、水和物として公知である。

【0637】

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬製品の製剤化に使用される崩壊剤、結合剤、フィラーおよび滑沢剤などの非ＡＰＩ（ＡＰＩは、有効活性成分を指す）を指す。これらは、アメリカ食品医薬品局および欧州医薬品庁により公布されたものを含む、確立された政府標準規格によると、ヒトへの投与に一般に安全である。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当業者に周知である。

【0638】

上で提供したＬＳＤ１ｉの定義に関して、特に式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の定義に関して、以下の定義が、適用可能な場合、適用される。

【0639】

本明細書におけるいずれの定義も、複合構造の基を記述するための任意の他の定義と併用されうる。慣例により、任意のそのような定義の付随要素は、親部分に結合しているものである。例えば、複合基シクリルＣ_１〜８アルキルは、Ｃ_１〜８アルキルを介して親分子に結合しているシクリル基を表す。

【0640】

本明細書で使用される用語「アシル」は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは他の部分に結合しているカルボニルを指し、この場合、カルボニルに結合している原子は炭素である。好ましくは、用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”基を指し、この式中のＲ”は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表す。「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルまたはアロイルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0641】

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。Ｃ_２〜８アルケニルは、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基である。

【0642】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基（すなわち、式アルキル−Ｏ−の基）を指し、ここで、用語アルキルは下で定義する通りである。適するアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはｎ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。用語Ｃ_１〜ｚアルコキシは、アルキル部分が１〜ｚ個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、例えば、Ｃ_１〜８アルコキシは、アルキル部分がＣ_１〜８アルキルであるアルコキシ基、すなわち、式Ｃ_１〜８アルキル−Ｏ−の基である。

【0643】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。Ｃ_１〜ｚアルキルは、炭素原子数１〜ｚのアルキルであり、したがって、Ｃ_１〜８アルキルは、１〜８個の炭素原子を有し、Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、Ｃ_１〜２アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはノニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0644】

本明細書で使用される用語「Ｃ_１〜４アルキレン」は、２カ所の位置で結合しているＣ_１〜４アルキル基、すなわちアルカンジイル基を指す。例としては、メチレン（すなわち、式−ＣＨ_２−の基）、エチレン（エタン−１，２−ジイルおよびエタン−１，１−ジイルを含む）、プロピレン（例えば、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイルおよびプロパン−１，１−ジイル）およびブチレン（例えば、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイルまたはブタン−１，１−ジイル）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、用語「Ｃ_１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン基を指すことができる。「線状Ｃ_１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基、すなわち、−（ＣＨ_２）_ｙ−基を指し、この式中のｙは、１、２、３または４である。

【0645】

本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、アミノ基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。適するアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化されて、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、およびＮ，Ｎ−メチルプルピルアミノを含むがこれらに限定されない基を形成することができる。

【0646】

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。Ｃ_２〜８アルキニルは、２〜８個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、またはヘキシン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0647】

本明細書で使用される用語「アミド」および「カルバモイル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合している、下で定義する通りのアミノ基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ’）、または逆にそのようなアミノ基を介して親分子部分に結合しているカルボニル基（−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）を指す。「アミド」および「カルバモイル」は、本明細書で定義する通りの「Ｃ−アミド」および「Ｎ−アミド」を包含する。ＲおよびＲ’は、本明細書で定義する通りである。

【0648】

本明細書で使用される用語「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義する通りである。

【0649】

本明細書で使用される用語「Ｎ−アミド」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義する通りである。

【0650】

本明細書で使用される用語「アミノ」は、−ＮＲＲ’を指し、この式中のＲおよびＲ’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。加えて、ＲおよびＲ’は、化合してヘテロシクリルを形成することもある。例示的な「アミノ」基としては、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）（Ｃ_１〜４アルキル）を含むが、これらに限定されない。

【0651】

本明細書で使用される用語「アリール」は、環原子がすべて炭素である、１個の環または互いに融合している２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を指す。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルなどの基を含むが、これらに限定されない。用語「単環式アリール」は、フェニルを指す。

【0652】

本明細書で使用される用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。アリールアルコキシ基の例としては、ベンジルオキシまたはフェネトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0653】

本明細書で使用される用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0654】

本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、オキシ（−Ｏ−）を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。

【0655】

本明細書で使用される用語「カルバメート」は、本明細書で定義する通りのＯ−カルバミルまたはＮ−カルバミル基を指す。Ｎ−カルバミル基は、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’を指し、この式中のＲおよびＲ’は、本明細書で定義する通りである。Ｏ−カルバミル基は、−ＯＣＯ−ＮＲＲ’を指し、この式中のＲおよびＲ’は、本明細書で定義する通りである。

【0656】

本明細書で使用される用語「カルボニル」は、単独の場合はホルミル−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを含み、組合せの場合は−Ｃ（＝Ｏ）−基である。

【0657】

本明細書で使用される用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩の状態であるような対応する「カルボン酸」アニオンを指す。

【0658】

「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指し、この式中のＲは、本明細書で定義する通りである。

【0659】

「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を指し、この式中のＲは、本明細書で定義する通りである。

【0660】

本明細書で使用する用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。

【0661】

本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は、環系の環原子がすべて炭素であり、かつ各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有する、飽和または部分飽和単環式または融合二環式もしくは三環式の基を指す。「カルボシクリル」は、カルボシクリル環系に融合しているベンゾを包含する。カルボシクリルの１つの基は、５〜７個の炭素原子を有する。カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、またはアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0662】

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、別段の規定がない限り、環系の環原子がすべて炭素であり、かつ各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有する、飽和単環式、二環式または三環式の基を指す。Ｃ_３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。４〜７個のＣ原子を含有するシクロアルキルには、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0663】

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、環系の環原子がすべて炭素であり、かつ各環式部分が３〜１２個の炭素原子環員を含有する、部分飽和単環式、二環式または三環式の基を指す。カルボアルケニルの１つの基は、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0664】

本明細書で使用される用語「シクリル」は、本明細書で定義する通りのアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基を指す。

【0665】

本明細書で使用される用語「シクリルＣ_１〜８アルキル」は、Ｃ_１〜８アルキル基中の１個の水素原子が、上で定義した通りの１個のシクリル基で置換されている、上で定義した通りのＣ_１〜８アルキルを指す。

【0666】

本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0667】

本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基（下で定義する通り）を指す。ハロＣ_１〜８アルコキシ基は、ハロアルキル部分が１〜８個のＣ原子を有する、ハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、または３−クロロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0668】

本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１個または複数の水素がハロゲンで置換されている、上で定義した通りの意味を有するアルキル基を指す。ハロＣ_１〜８アルキル基は、アルキル部分が１〜８個のＣ原子を有する、ハロアルキル基を指す。具体的には、モノハルアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、基中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有することができる。ジハロまたはポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子を有してもよく、または異なるハロ基の組合せを有してもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルまたはジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0669】

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキル鎖を形成する１、２または３個の炭素が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって各々置換されており、かつ窒素および／または硫黄ヘテロ原子が（存在する場合）酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子が（存在する場合）四級化されていてもよい、直鎖または分岐アルキル鎖を指す。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、例えば、ヘテロアルキル基の末端にあってもよく、または内部位置にあってもよく、すなわち、ヘテロアルキル基は、分子の残部にヘテロ原子を介して結合していてもよく、または炭素原子を介して結合していてもよい。例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３など、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。したがって、「ヘテロアルキル」基のさらなる例は、連続する２個の炭素原子がヘテロ原子ＳおよびＮによってそれぞれ置換されており、かつ、硫黄ヘテロ原子がさらに酸化され、結果として例えば−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ（アルキル）または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）（アルキル）などの部分になっている、直鎖または分岐アルキル基である。

【0670】

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキレン」は、２カ所の位置で結合しているヘテロアルキル基を指す。例としては、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、または−ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、用語「ヘテロアルキレン」は、例えば、１〜６個の炭素原子を有し、炭素原子のうちの１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合）が、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって各々置換されている、直鎖または分岐アルキル基（すなわち、直鎖または分岐アルカンジイル基）を指す。当然のことながら、水素原子の存在は、それぞれの炭素原子を置換するヘテロ原子の原子価に依存することになる。例えば、−ＣＨ_２−基中の炭素原子がＯまたはＳによって置換された場合、結果として生じる基は、それぞれ、−Ｏ−または−Ｓ−になるが、炭素原子がＮによって置換されたときには−Ｎ（Ｈ）−になる。同様に、基−ＣＨ_２−ＣＨ（−ＣＨ_３）−ＣＨ_２−中の中央の炭素原子がＮによって置換された場合、結果として生じる基は、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）−ＣＨ_２−になる。「ヘテロアルキレン」基の一例は、連続する２個の炭素原子がヘテロ原子ＳおよびＮによってそれぞれ置換されており、かつ、硫黄ヘテロ原子がさらに酸化され、結果として例えば−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−などの部分になっている、直鎖または分岐アルキレン基である。したがって、基−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｈ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−）が、例示的「ヘテロアルキレン」基である。

【0671】

本明細書で使用される用語「ヘテロＣ_１〜４アルキレン」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子に連結されている直鎖または分岐Ｃ_１〜４アルキレン基（すなわち、直鎖または分岐Ｃ_１〜４アルカンジイル基）を指し、アルキレン基の炭素原子の１個または複数（例えば、１個、２個（存在する場合）または３個（存在する場合））が、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって各々置換されている、直鎖または分岐Ｃ_１〜４アルキレン基も指す。窒素および／または硫黄ヘテロ原子は（存在する場合）、酸化されていてもよく、窒素原子は（存在する場合）、四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロＣ_１〜４アルキレン基の末端にあってもよく、および／または内部位置にあってもよい。当然のことながら、水素原子の存在は、それぞれの炭素原子を置換するヘテロ原子の原子価に依存することになる。例えば、−ＣＨ_２−基中の炭素原子がＯまたはＳによって置換された場合、結果として生じる基は、それぞれ、−Ｏ−または−Ｓ−になるが、炭素原子がＮによって置換されたときには−Ｎ（Ｈ）−になる。同様に、基−ＣＨ_２−ＣＨ（−ＣＨ_３）−ＣＨ_２−中の中央の炭素原子がＮによって置換された場合、結果として生じる基は、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）−ＣＨ_２−になる。「ヘテロＣ_１〜４アルキレン」基の一例は、連続する２個の炭素原子がヘテロ原子ＳおよびＮによってそれぞれ置換されており、かつ、硫黄ヘテロ原子がさらに酸化され、結果として例えば−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−などの部分になっている、直鎖または分岐Ｃ_１〜４アルキレン基である。

【0672】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環が芳香族であり、少なくとも１個の環が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５〜６員不飽和単環式環または融合二環式もしくは三環式環系を指す。好ましいヘテロアリール基は、５〜６員単環式または９〜１０員二環式ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、またはフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0673】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」または「複素環」各々は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有し、前記ヘテロ原子各々を窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択することができ、窒素または硫黄原子が酸化されていてもよい（例えば、−Ｎ＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_２−であってもよい）、飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式、二環式または三環式複素環式基を指す。加えて、ヘテロシクリルの炭素原子うちの１、２または３個が、酸化されて（例えば、オキソ基または＝Ｏになって）いてもよい。ヘテロシクリルの１つの基は、１〜４個のヘテロ原子を環員として有する。ヘテロシクリルの別の基は、１〜２個のヘテロ原子を環員として有する。ヘテロシクリルの１つの基は、各環に３〜８個の環員を有する。ヘテロシクリルのさらに別の基は、各環に３〜７個の環員を有する。重ねて、ヘテロシクリルの別の基は、各環に５〜６個の環員を有する。「ヘテロシクリル」は、カルボシクリルまたはベンゾ環系に融合しているヘテロシクリル基を包含することを意図したものである。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、またはイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルであるヘテロアリールの例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、またはフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0674】

本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、完全不飽和でない、例えば、ヘテロシクロアルキルの環系の１つまたは複数が芳香族でない、ヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルが挙げられる。

【0675】

本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。

【0676】

本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシル基を指す。

【0677】

本明細書で使用される用語「ヒドロキシＣ_１〜８アルキル」は、１個または複数（好ましくは１または２個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、Ｃ_１〜８アルキル基を指す。

【0678】

本明細書で使用される用語「Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ−Ｃ_１〜８アルキル」は、１個または複数（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の水素原子が−ＮＲ^１２Ｒ^１３によって置換されている、Ｃ_１〜８アルキル基を指す。

【0679】

本明細書で使用される句「主鎖において」は、本明細書において開示する式のうちのいずれか１つの式の化合物への基の結合点で開始する炭素の最長連続または隣接鎖を指す。

【0680】

本明細書で使用される用語句「原子の線状鎖」は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長直鎖を指す。

【0681】

本明細書で使用される用語「低級」は、別段の具体的な定義がない場合、１〜６個（６個を含む）の炭素原子を含有することを意味する。

【0682】

本明細書で使用される用語「低級アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。

【0683】

本明細書で使用される用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２を指す。

【0684】

本明細書で使用される、環に関しての用語「飽和されている」は、環が不飽和を一切含有しないことを意味する。

【0685】

本明細書で使用される用語「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン酸の」は、−ＳＯ_３Ｈ基、およびスルホン酸が塩形成で使用されるときにはそのアニオンを指す。

【0686】

本明細書で使用される用語「スルファニル」は、−Ｓ−を指す。

【0687】

本明細書で使用される用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ）を指し、Ｒは本明細書で定義する通りである。

【0688】

本明細書で使用される用語「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒを指し、Ｒは本明細書で定義する通りである。

【0689】

本明細書で使用される用語「スルホンアミド」は、本明細書で定義する通りのＮ−スルホンアミドまたはＳ−スルホンアミド基を指す。

【0690】

本明細書で使用される用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義する通りである。好ましいＮ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ_２Ｒであり、この式中のＲは、本明細書で定義する通りであり、好ましくは、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルは、各々置換されていてもよい。前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキル上の任意選択の置換基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、カルバメート、および尿素から独立して選択することができる。好ましくは、任意選択の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、またはテトラゾリルから独立して選択される。特に好ましいＮ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ_２Ｒであり、この式中のＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、および−ＮＨＳＯ_２（置換されていてもよいアリール）である。さらにいっそう好ましいＮ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ_２アルキルおよび−ＮＨＳＯ_２（置換されていてもよいアリール）である。例示的な、非限定的Ｎ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ_２アルキル、例えば、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＮＨＳＯ_２（イソプロピル）、および−ＮＨＳＯ_２（置換されていてもよいアリール）、例えば、−ＮＨＳＯ_２−フェニル、−ＮＨＳＯ_２−（２−シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ_２−（３−シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ_２−（４−シアノフェニル）、−ＮＨＳＯ_２−（２−アミノフェニル）、−ＮＨＳＯ_２−（３−アミノフェニル）または−ＮＨＳＯ_２−（４−アミノフェニル）である。他の例示的Ｎ−スルホンアミド基は、−ＮＨＳＯ_２（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、例えば、−ＮＨＳＯ_２−（ピペラジン−１−イル）、および−ＮＨＳＯ_２（置換されていてもよいヘテロアリール）、例えば、−ＮＨＳＯ_２−（置換されていてもよいピリジル）、例えば−ＮＨＳＯ_２−（３−ピリジル）または−ＮＨＳＯ_２−（６−アミノ−３−ピリジル）である。

【0691】

本明細書で使用される用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義する通りである。

【0692】

本明細書で使用される用語「尿素」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）基を指し、この式中のＲおよびＲ’は本明細書で定義する通りである。

【0693】

本明細書で使用される「水素結合基」は、水素と別の原子（通常は窒素または酸素）との非共有結合に加わることができる置換基を指す。例としては、−ＮＨ_２、−ＯＨ、アミド、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＮＨ_２が挙げられるが、これらに限定されない。他の非限定的な例としては、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３または−ＮＨＣＨ_３が挙げられる。

【0694】

本明細書で使用される用語「アミド同配体」は、アミド部分と等配電子性または生物学的等価性である、単環式または二環式環系を指す。アミド同配体の例としては、例えば、Meanwell (2011) J. Med.Chem.PMID: 21413808において開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0695】

単独で、数表示なしに出現する用語Ｒまたは用語Ｒ’は、別段の定義がない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指す。上記基の非置換形態と置換形態の両方が包含される。

【0696】

Ｒ基が数表示を有するか否かを問わず、Ｒ、Ｒ’およびＲ^Ｚ（この場合、ｚ＝（１、２、．．．ｚ））をはじめとするあらゆるＲ基、あらゆる置換基、およびあらゆる用語は、群からの選択に関してあらゆる他のものと無関係であると解釈すべきである。任意の変数、置換基または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造中に１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、あらゆる他の出現時の定義とは無関係である。さらに、ある特定の基が、記述したように、親分子に結合していることもあり、または元素の鎖内のいずれかの末端からの位置を占めていることもあることは、当業者には分かるであろう。したがって、単なる例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称の基は、親部分に炭素原子で結合していることもあり、または窒素原子で結合していることもある。

【0697】

本明細書で使用される用語「置換されていてもよい」は、前にあるまたは先行する基が、置換されていることもあり、または非置換であることもあることを意味する。置換されている場合、別段の規定がない限り、「置換されていてもよい」基の置換基は、限定ではないが、以下の群または群の特定の指定セットから独立して選択される１個または複数の置換基が単独でまたは組合せで含むことができる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、カルバメート、および尿素。２個の置換基が互いに連結して、０〜３個のヘテロ原子からなる融合した５、６または７員炭素環式または複素環式環を形成する、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することもある。置換されていてもよい基は、非置換（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）であることもあり、完全に置換されている（例えば、−ＣＦ_２ＣＦ_３である）こともあり、一置換されている（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである）こともあり、または完全に置換されている場合と一置換されている場合の間のいずれかのレベルで置換されている（例えば、−ＣＨ_２ＣＦ_３である）こともある。置換基が、置換に関しての条件なしに列挙されている場合、置換形態と非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換されている」と述べられている場合、置換形態が特に意図されている。加えて、特定の部分に対する任意選択の置換基の異なるセットが必要に応じて定義されることがあり、これらの場合、任意選択の置換は、多くの場合、「で置換されていてもよい」という句の直後に定義される通りとなる。１つの特定の定義では、任意選択の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、またはテトラゾリルから選択される。

【0698】

本明細書で使用される用語「任意選択の置換基」は、対応する置換基が存在することもあり、または非存在であることもあることを示す。したがって、１、２または３個の任意選択の置換基を有する化合物は、非置換であることもあり、または同じあっても異なっていてもよい１、２もしくは３個の置換基で置換されていることもある。

【0699】

以下の実施例は、本発明を様々な態様を例証するものである。本実施例が、本発明のある特定の実施形態のみの説明に役立つものに過ぎないこと、および本発明の範囲に対して制限を課すものでないことは、もちろん理解されるはずである。
[実施例]

【実施例1】

【0700】

ＬＳＤ１阻害剤およびｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイ
この実施例は、後続の実施例で使用するＬＳＤ１阻害剤、ならびにＬＳＤ１および関連酵素ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する試験化合物の活性を評定する方法を説明するものである。

【0701】

１．１ 使用するＬＳＤ１阻害剤
化合物１は、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる化合物（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。

【0702】

化合物２は、化合物１のエナンチオマーであり、化合物（＋）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンである。これは、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる。

【0703】

化合物３は、下記の化学名および構造を有する化合物であり、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる：

【0704】

【化13】

２−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）アセトアミド。

【0705】

化合物４は、下記の化学名および構造を有する化合物であり、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる：

【0706】

【化14】

２−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−オン。

【0707】

化合物５は、下記の化学名および構造を有する化合物であり、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる：

【0708】

【化15】

（Ｓ）−１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−２−（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプリピル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−アミン。

【0709】

化合物１および２は、光学活性立体異性体であり、これに対して化合物３〜５は、「ｔｒａｎｓ」ラセミ混合物である。したがって、化合物３〜５におけるシクロプリピル部分構造についての上に図示した化学構造で示される立体化学は、これらの化合物がシクロプリピル環上の置換基に関して「ｔｒａｎｓ」立体配置を有することを明らかにすることを単に意図したものであり、前記炭素原子についての絶対立体化学を示すものではない。

【0710】

１．２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイ
１．２．１ ＬＳＤ１
ＬＳＤ１に対する目的の化合物の阻害活性は、下記の方法を使用して試験することができる：ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃからのヒト組換えＬＳＤ１タンパク質（カタログ参照番号５０１００：ヒト組換えＬＳＤ１、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１５０１３、アミノ酸１５８末端にＮ末端ＧＳＴタグがある、ＭＷ：１０３ｋＤａ）を使用した。ＬＳＤ１酵素活性および／または試験化合物によるその阻害率をモニタリングするために、ジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ）を基質として選択した。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）を使用して、好気条件下で、触媒プロセス中に生成されるＨ_２Ｏ_２の放出を測定することにより、デメチラーゼ活性を推定した。

【0711】

簡単に述べると、固定量のＬＳＤ１を氷上で１５分間、それぞれの阻害剤の少なくとも８種の３倍系列希釈物（例えば、阻害剤強度に依存して０〜７５μＭ）の存在下および／または非存在下でインキュベートした。トラニルシプロミン（Ｂｉｏｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を阻害についての対照として使用した。この実験中に各阻害剤濃度を２回ずつ試験した。酵素を放置して阻害剤と相互作用させた後、Ｋ_Ｍのジメチル化Ｈ３−Ｋ４ペプチドを各反応に添加し、実験を３０分間、３７℃、暗所で放置した。５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４緩衝液中で酵素反応を起こした。インキュベーション終了時、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）溶液を、供給業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって提供された推奨事項に従って反応に添加し、さらに５分間、室温、暗所で放置してインキュベートした。１μＭ Ｈ_２Ｏ_２溶液をキット効率の対照として使用した。アッセイ中のＨ_２Ｏ_２の存在に起因するＡｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬のレゾルフィンへの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００、Ｔｅｃａｎ）を使用して蛍光（５４０ｎｍで励起、５９０ｎｍで発光）によりモニタリングした。任意単位を使用して、阻害剤の非存在下および／または存在下で生成されるＨ_２Ｏ_２のレベルを測定した。

【0712】

ＬＳＤ１の最大デメチラーゼ活性が阻害剤の非存在下で得られ、それをＬＳＤ１の非存在下でのバックグラウンド蛍光に対して補正した。各阻害剤のＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで計算した。

【0713】

１．２．２ モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびＢ（ＭＡＯ−Ｂ）
ＬＳＤ１は、フラビン依存性アミンオキシダーゼであるモノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびＢ（ＭＡＯ−Ｂ）との相当な構造類似度およびアミノ酸同一度／相同度を有する。ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対するＬＳＤ１阻害剤の選択性のレベルを決定するために、下記の方法を使用してＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する目的の化合物の阻害活性を試験することができる：ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢをＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＭＡＯは、第一級、第二級および第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。ＭＡＯ酵素活性および／または目的の阻害剤によるそれらの阻害をモニタリングするために、蛍光ベースの（阻害剤）スクリーニングアッセイを設定した。非蛍光化合物である３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロパンアミン（キヌラミン二臭化水素酸塩、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を基質として選択した。キヌラミンは、ＭＡＯ−Ａ活性とＭＡＯ−Ｂ活性両方の非特異的基質である。ＭＡＯ活性による酸化的脱アミノ化を受けているときに、キヌラミンは、結果として得られる蛍光生成物である４−ヒドロキシキノリン（４−ＨＱ）に変換される。

【0714】

キヌラミンの４−ヒドロキシキノリンへの変換を測定することによりモノアミンオキシダーゼ活性を推定した。透明底を有する９６ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において１００μＬの最終体積でアッセイを行った。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５であった。各実験を同じ実験中に２回ずつ行った。

【0715】

簡単に述べると、固定量のＭＡＯを氷上で１５分間、反応緩衝液中で、各々少なくとも８種の３倍系列希釈物の非存在下および／または存在下でインキュベートした。クロルギリンおよびデプレニル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）をそれぞれＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの特異的阻害の対照として使用した。

【0716】

酵素を放置して阻害剤と相互作用させた後、Ｋ_ＭのキヌラミンをＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａアッセイのための各反応にそれぞれ添加し、反応を１時間、３７℃、暗所で放置した。５０μＬのＮａＯＨ ２Ｎを添加することにより、基質の酸化的脱アミノ化を停止させた。４−ヒドロキシキノリンへのキヌラミンの変換を、マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００、Ｔｅｃａｎ）を使用して蛍光（３２０ｎｍで励起、３６０ｎｍで発光）によりモニタリングした。任意単位を使用して、阻害剤の非存在下および／または存在下で生成される蛍光のレベルを測定した。

【0717】

阻害剤の非存在下でのキヌラミン脱アミノ化から形成される４−ヒドロキシキノリンの量を測定することにより最大の酸化的脱アミノ化活性が得られ、それをＭＡＯ酵素の非存在下でのバックグラウンド蛍光に対して補正した。各阻害剤のＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで計算した。

【0718】

１．２．３ 結果
化合物１〜５についての上記方法を使用して得たＬＳＤ１、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する例示的ＩＣ５０値を下の表に示す：

【0719】

【表4】

【0720】

上記データから分かるように、化合物１は、強力な二重ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、これに対してそのエナンチオマーである化合物２は、はるかに弱いＬＳＤ１阻害剤であるが、強力なＭＡＯ−Ｂ阻害活性を保持している。化合物３は、ＬＳＤ１およびＭＡＯ−Ｂ阻害活性を示し、化合物４および５は、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対して選択性を有する強力なＬＳＤ１阻害剤である。

【実施例2】

【0721】

マイクロアレイハイブリダイゼーションによる遺伝子発現分析
この実施例は、マイクロアレイ遺伝子発現分析を行うための後続の実施例で使用する一般的方法を説明するものである。

【0722】

２．１ ＲＮＡ抽出および標識方法
ＲＮｅａｓｙ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して試料から全ＲＮＡを抽出した。Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００バイオアナライザーおよびＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）ＮＤ−１０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ＲＮＡの品質および濃度を分析した。ＲＮＡ完全性番号（ＲＩＮ）＜６．０である試料を廃棄した。若干の変更を加えたが製造業者の説明書に従ってＡｍｂｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）からのＭｅｓｓａｇｅＡｍｐ（商標）ａＲＮＡ増幅キットを用いてＥｂｅｒｗｅｉｎ ｍＲＮＡ増幅手順（Van Gelder et al, Proc Natl Acad Sci USA 1990,87:1663-1667）を使用して、全ＲＮＡ（０．５μｇ）増幅およびＣｙ３またはＣｙ５での標識を行った。ハイブリダイゼーション対照として、植物ｍＲＮＡをトウモロコシＸｅｔ（キシログリカンエンドトランスグリコシラーゼ）ｃＮＤＡを含有するプラスミドから、およびトウモロコシＺｍｍｙｂ４２ ｃＤＮＡを含有するプラスミドから転写し、（Cerda et al, Gen Comp Endocrinol 2008, 156:470-481において開示されたような）Ｅｂｅｒｗｅｉｎ ｍＲＮＡ増幅手順を使用してこれら２つのＲＮＡからＣｙ３およびＣｙ５標識ａＲＮＡを独立して調製した。

【0723】

２．２ ハイブリダイゼーションおよびデータ収集
Ｃｙ３標識ｃＲＮＡとＣｙ５標識ｃＲＮＡとスパイクを併せ、ＡｇｉｌｌｅｎｔのガスケットＧ２５３４−６０００２、Ｇ２５３４ＡハイブリダイゼーションチャンバおよびＤＮＡ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｏｖｅｎ Ｇ２５４５Ａを製造業者の説明書に従って使用して、６０℃で１７時間、実施例２．６で説明するマイクロアレイにハイブリダイズした。より具体的には、同量のＣｙ３およびＣｙ５標識Ｘｅｔ ａＲＮＡ、ならびに同量のＣｙ３およびＣｙ５標識Ｚｍｍｙｂ４２ ａＲＮＡを、アレイにハイブリダイズする各混合物にスパイクした。アレイを洗浄し、ＡｇｉｌｅｎｔのＤＮＡ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ Ｓｃａｎｎｅｒ Ｇ２５０５ＢおよびＦｅａｔｕｒｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎソフトウェア（ｖ１０．１）を使用して生データを得た。本出願人の私有ソフトウェアを使用して蛍光強度の生データを処理した。これは、次の操作に存する：１）スパイクインされた（spiked-in）対照のハイブリダイゼーションパターンに基づく空間データ比較、２）網羅的データフィッティング、および３）データ正規化。

【0724】

アレイにスパイクされた植物ａＲＮＡの挙動に基づいて、データ補正を行った。簡単に述べると、標識されたスパイクａＲＮＡであって、その対応するスパイク、すなわち対照プローブ、にハイブリダイズされ、複数のコピーで表され、アレイ全体にわたって戦略的に分配されたスパイクａＲＮＡは、予想ダイナミックレンジにわたって分布するシグナルを生成する。各々の特定の反復プローブに由来するシグナル強度がデータ面（Ｘ_アレイ、Ｙ_アレイ、Ｚ_{シグナル強度}）を形成する。データ補正アルゴリズムは、これらのデータ面を使用して、すべてのデータ面を水平状態に補正する関数を計算し、その後、同じ演算を全遺伝子プローブデータセットに適用する。このデータ補正は、アレイ合成により生じるほとんどのシステム上の空間的なずれ、ハイブリダイゼーション不良またはＣｙ３とＣｙ５間のスキャナーずれを吸収することができる。

【0725】

網羅的データフィルタリング：実験において特異的対照を使用して、すべての試料を比較して、事後統計量を偏らせないために任意の試料において発現されないプローブを系統的に除去する。どのプローブが発現されないかに関する決定は、バックグラウンドプローブと、トウモロコシエクスパンシンＲＮＡ（スパイクに含まれない）を認識するがいずれのマウスＲＮＡも認識しないように設計された陰性対照とに基づく。

【0726】

２．３ マイクロアレイデータ正規化
データ正規化は、非線形Ｑ−ｓｐｌｉｎｅｓ正規化法（Workman et al., Genome Biol 2002, 3(9):research0048.1-0048.16）の改良版によって行った。正規化結果を、Ｄｕｄｏｉｔら（Dudoit et al, Statistica Sinica, 2002, 12:111-139）によって最初に記載されたようなＭＡプロットとしてグラフ表示した。各点は、ＤＮＡアレイのプローブに対応する。Ｍ値（縦軸）は、対数差次的発現比（log-differential expression ratio）である。Ａ値（横軸）は、スポットの対数強度である。ＭおよびＡは、各スポットの時点でのＣｙ５およびＣｙ３強度から計算する。Workman et al., Genome Biol 2002, 3(9):research0048.1-0048.16により記載された非線形Ｑ−Ｓｐｌｉｎｅｓ正規化の改良版を使用して、ＤＮＡアレイデータを正規化する。このプロセスは、ＭＡプロットにおいてスポットの大部分がＭ＝０を有するという統計的仮定からのＭ値の偏差を補正するのに有用である。この方法により、全強度範囲内でＭ＝０を中心とするクラウドを形成するような全Ｍ値の調整が可能になる。正規化フィッティング曲線を計算するために使用したデータは、スパイクインされた植物ＲＮＡ対照用および陰性対照用のプローブのシグナルを除く、生測定データセット全体である。すべての実験間のデータを正しく正規化することができるように、プローブセットは、実験中に変化しない（Ｍ＝０である）はずである重要な遺伝子群を含まなければならない。その後、正規化関数を、対照を含むすべてのデータに適用する。

【0727】

正規化され、対数変換されたデータを使用して、ｌｏｇ２（試料／対照）および変化倍率（ＦＣ）値を計算した。バックグラウンド減算をデータ処理中にシグナル強度値に適用せず、これにより、代償として、強度レベルがアレイバックグラウンドレベルに近い場合の変化が副次的に推定（sub-estimation）されてしまう可能性はあるが、発現レベルが低い差次的に発現される遺伝子の着実な選択が可能になる。

【0728】

２．４ レプリカ解析
技術的反復解析は、マイクロアレイデータの統計処理である。反復を計算して、１つのアレイに関するオリゴ反復、または異なる複数のアレイでの実験の反復間のオリゴ反復（すなわち同じ試料のハイブリダイゼーション）を測定した。反復解析の出力は、関連平均ｌｏｇ２（試料／対照）、変化倍率値（試料において発現が誘導される場合には試料／対照比および発現が低減される場合には対照／試料比として提示される）、およびそれらの対応するｐ値を伴う選択された遺伝子のリストである。

【0729】

レプリカ解析中に、解析されるデータ点の群外にあるように見えるデータ点、いわゆる外れ値、を同定することができる。外れ値は、所与の遺伝子オリゴについてのデータ群の残部とは統計的に重要な様式で異なるデータである。外れ値除外を技術的反復に適用した。技術的反復に関する外れ値データは、ホコリまたは合成欠陥のようなアレイの不完全性に起因することがある。外れ値データは、単に誤り、例えば、誤標識または試料の混合に起因することもある。何を「統計的差異」と見なすべきかは、遺伝子プローブの反復について観察された変動と、スパイクシグナルによって生じる対照値について観察された変化倍率の変動に基づいて計算した、所与の実験について予想された変動との比較によって定義した。レプリカ群におけるデータの２０％より多くを外れ値と推定することは決してなかった。

【0730】

２．５ マイクロアレイデータについての値の計算
内部レプリカ対照を使用してプロセスの最小技術的変動性を評定するアルゴリズムを導出するためにベイズの枠組みを使用する、正則化ｔ統計量の絶対値（Baldi et al, Bioinformatics 2001, 17(6):509-519）に基づいて、ｐ値を計算した。固有実験変動は、内部対照および／または自己ハイブリダイゼーションのＦＣによって評定した。

【0731】

２．６ マイクロアレイ設計および関連プローブ
利用したマイクロアレイは、ハイブリダイゼーションの熱力学的シミュレーションに基づく本出願人の私有ソフトウェアを使用して設計した。５０〜６０塩基長を有するオリゴの設計に使用した基本パラメータは、融解温度（Ｔｍ）であり、これは、「最近接塩基」を使用し、被定義塩濃度でのＤＮＡ／ＲＮＡ相互作用についてＳｕｇｉｍｏｔｏら（N Sugimoto et al, Biochemistry 1995, 34:11211-11216）によって提供されたパラメータを適用して計算した。オリゴの折り畳みを計算するために、ＺｕｋｅｒおよびＳｔｉｅｇｌｅｒの最小自由エネルギーアルゴリズム（M Zuckler and P Stiegler, Nucleic Acids Research 1981, 9(1): 133-148）を使用し、最小自由エネルギーが０である場合については、Ｗｕｔｃｈｙらのアルゴリズム（S Wutchy et al, Biopolymers 1999, 49:145-165）を使用した。溶液中のオリゴヌクレオチドおよび（断片化された）核酸の二次構造を計算した。ハイブリダイゼーションプロセスをモデル化するために、候補オリゴヌクレオチドプローブを、先ず、ＢＬＡＳＴ（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST）アルゴリズム（Altschul et al, J Mol Biol 1990, 215:403-410）を使用してトランスクリプトームとアラインメントした。このソフトウェアは、完全アラインメント（ミスマッチを一切許さない）、ミスマッチアラインメント、および部分アラインメント（すなわち、部分的オーバーラップ）を行い、すべての核酸（試料、オリゴ、スパイクインされた対照）の配列およびハイブリダイゼーション反応の他の関連パラメータ（核酸および塩濃度、塩基）に基づいてすべての相互作用のＴｍを計算した。

【0732】

次に、所望の標的相互作用を生じさせるオリゴの狭いＴｍ分布および均一な挙動を目的として、ならびに交差ハイブリダイゼーションおよび二次構造を制限するために望ましくない相互作用のＴｍが最大の値をとるようにして、Ｔｍ範囲制限を適用した。次に、品質係数を次のパラメータの線形結合に基づいて計算した：オリゴからｍＲＮＡ配列の３’末端までの距離（エーベルワイン標識化の３’バイアス）、オリゴのＴｍ、オリゴの長さ、オリゴのＴｍから最大交差ハイブリダイゼーションＴｍまでの距離、オリゴのＴｍの最大二次構造Ｔｍまでの距離、ＧＣ含有量。この品質係数を使用して、所与の遺伝子について可能性のある様々なオリゴを順位付けし、利用可能なスポット位置の機能が最良の可能性のあるオリゴを選択した。

【0733】

このアレイの設計のために、パラメータを次のように設定した：
アレイタイプ：遺伝子発現（ＤＮＡ／ＲＮＡ）；オリゴサイズ最小５０、最大６０、距離３’最大１５００、Ｔｍ範囲７０〜８０、最大Ｔｍ二次構造６０、最大Ｔｍ交差ハイブリダイゼーション６０、１標的配列当り１オリゴ。塩濃度および核酸濃度：Ａｇｉｌｅｎｔ遺伝子発現ハイブリダイゼーションプロトコールの通り。

【0734】

最終マイクロアレイは、様々なマウス遺伝子の各々のための３つずつの遺伝子プローブ、ならびにスパイク対照のための何千もの複製のプローブを含有する。

【0735】

ＥＮＳＥＭＢＬデータベースを使用して、遺伝子プローブを設計した。高品質プローブを見つけられなかった配列については、準最適プローブ（Ｒ−プローブ）を用いて設計を補完した。ＤＮＡマイクロアレイ合成は、Ａｇｉｌｅｎｔに外注した。マウス全ゲノム遺伝子配列アレイは、次のものを含有する：
・ＥＮＳＥＭＢＬデータベース作成番号５３、ｍａｙ ２００９（作成番号ＮＣＢＩ３６に基づく）に基づいて設計された１７３８６のＯｒｙｚｏｎ Ｈｉｇｈ Ｑｕａｌｉｔｙプローブ。
・ＥＮＳＥＭＢＬデータベースに基づいて設計された１０７３６のＯｒｙｚｏｎ Ｒｅｃｏｖｅｒｙプローブ。

【0736】

マウス遺伝子プローブの総量は２８１２２である。

【0737】

加えて、マウスアレイ設計は、スパイクインされた植物ａＲＮＡを認識するプローブ、および陰性対照を含有する。

【0738】

詳細には以下のプローブを調査した：

【0739】

【表5】

【実施例3】

【0740】

Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は、ＳＡＭＲ１マウスに対してＳＡＭＰ−８において上方調節され、ＬＳＤ１阻害剤での処置後にＳＡＭＰ−８の海馬において下方調節される
この実施例は、Ｓ１００Ａ８および大部分のＳ１００Ａ９が、促進老化およびアルツハイマー病のモデルであるＳＡＭＰ−８マウスにおいて過剰発現されること、およびこれらの遺伝子の過剰発現をＬＳＤ１阻害剤での処置によりモジュレートすることができ、この処置には、血液学に関する有意な影響が存在せず、かつ新規物体認識試験（ＮＯＲＴ）により評定して記憶に対する有益な効果があることを例証するものである。

【0741】

３．１ マウス系統および処置
易老化促進マウス８（ＳＡＭＰ８）系統は、アルツハイマー病を暗示する神経変性の非トランスジェニックモデルである（T Takeda, Neurobiol Aging 1999, 20(2):105-10）。ＳＡＭＰ８マウスでは約５月齢で記憶障害が現れ、新規物体認識試験（ＮＯＲＴ）を使用してそれを容易に評定することができる。老化促進抵抗マウス１（ＳＡＭＲ１）系統は記憶障害を示さず、対照として使用される。

【0742】

ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１マウスを、処置が開始するまで、食餌（Ａ０４、Ｈａｒｌａｎ、Ｓｐａｉｎ）および水道水を自由に入手できる標準条件（温度２３±１℃、湿度５０〜６０％、１２：１２時間の昼夜サイクル、７：００ ａ．ｍ．に点灯）下、１ケージ当り５頭で維持した。体重（ｇ）を週１回測定した。

【0743】

試験化合物：上の実施例１で定義した通りの化合物１。化合物１は、経口利用可能であり、血液脳関門を横断することが証明されている。

【0744】

雄と雌を２つの異なるコホートに分け、すべての処置を５月齢で開始した。

【0745】

第１の実験では、雌マウスを次の４つの実験群（ｎ＝１６／群）に無作為に分配した：ＳＡＭＲ１ビヒクル、ＳＡＭＰ８ ビヒクル、ＳＡＭＰ８ ０．９６ｍｇ／ｋｇ／日での化合物１、およびＳＡＭＰ８ ３．２ｍｇ／ｋｇ／日での化合物１。

【0746】

第１の実験で得た結果に基づいて、雄マウスを使用する第２の実験における用量を調整した。雄マウスを次の４つの実験群（ｎ＝１６／群）に無作為に分配した：ＳＡＭＲ １ビヒクル、ＳＡＭＰ８ ビヒクル、ＳＡＭＰ８ ０．３２ｍｇ／ｋｇ／日での化合物１、およびＳＡＭＰ８ ０．９６ｍｇ／ｋｇ／日での化合物１。

【0747】

試験化合物（化合物１）をビヒクル（１．８％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で希釈し、飲用水で投与した。ケージ当りの動物の平均水摂取量に従って用量を計算し、週１回調整した。試験化合物（またはビヒクル）は、週単位の期間のうち５日間利用可能であり、その後、２日はクリアランスであった。

【0748】

３．２ 新規物体認識試験（ＮＯＲＴ）
３．２．１ 方法
ＮＯＲＴは、新規物体および馴染みのある物体に曝露されたときの動物の挙動を評定するために使用される（M Antunes and G Biala, Cogn Process.2012, 13(2): 93-110）。動物は、新規性に対するそれらの自然な性向として新規物体を探索し、刺激認識の指標（識別指数またはＤＩ、説明については下記を参照されたい）を評価することが可能である。訓練または馴化後、ＤＩを設定して、作業記憶（訓練の数分後）、中期（訓練の数時間後）、および情報が永久に残りうる長期記憶（２４時間およびそれ超え）を測定することができる。

【0749】

ＮＯＲＴ試験を２カ月の処置後に行い（ｎ＝１６／群）、処置４カ月の時点で反復した（ｎ＝１０／群）（１２：３０ａｍ〜６：３０ｐｍ）。動物を９０°２アーム、長さ２５ｃｍ、高さ２０ｃｍ、幅５ｃｍの黒色迷路に入れた。高さ２０ｃｍの壁は、浄化を容易にするために取り外すことができた。フィールド中央の光強度は３０ルクスであった。識別すべき物体はプラスチック製であり、明確に区別することができる異なる形状および色を有した。最初の３日間、マウスを個々に１０分間、その装置に慣れさせた。４日目に、１０分獲得試行（第１の試行）に動物を付し、この試行の間、各アームの端部に配置された２つの同一の新規物体（Ａ＋ＡまたはＢ＋Ｂ）が存在する状態の迷路に動物を入れておいた。１０分保持試行を２時間後（雄と雌の両方において）および２４時間後（雄のみ）に行って、中および長期記憶をそれぞれ評価した。この第２の試行の間、物体ＡおよびＢを迷路内に配置し、動物が新たな物体（ｔｎ）および古い物体（ｔｏ）を探索する時間をビデオ記録した。識別指数（ＤＩ）を（ｔｎ−ｔｏ）／（ｔｎ＋ｔｏ）と定義した。物体嗜好の偏りを回避するために、各実験群の動物の半数が最初に物体Ａに、そしてその後物体Ｂに曝露されるのに対して、もう一方の半数は、最初に物体Ｂを、そしてその後物体Ａを目撃するように、物体ＡとＢの釣り合いを取った。嗅覚手がかりをなくすために、異なる動物間で迷路および物体を９６°エタノールで浄化した。

【0750】

３．２．２ 統計解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアパッケージを使用して統計解析を行った。主因子として処置を用いて一元配置ＡＮＯＶＡによりＳＡＭＰ８マウスからのＮＯＲＴデータを解析した。ボンフェローニ検定での事後比較を適宜おこなった。スチューデントｔ検定を使用して、ＳＡＭＲ１ ビヒクルとＳＡＭＰ８ ビヒクルを比較した。

【0751】

３．２．３ 結果
より詳細に下で論じるように、雄と雌の両方において２カ月および４カ月の処置後にＮＯＲＴにより評定して、化合物１はＳＡＭＰ８における記憶喪失を予防する。

【0752】

３．２．３．１ 雌
飲用水で経口投与した化合物１での処置は、ＳＡＭＰ８雌における中期記憶（２時間試行試験）の記憶障害を救った。この効果は、図１Ａおよび１Ｂに示すように、試験した２種の用量で、２カ月の処置後にも４カ月の処置後にも観察された。ｔ−スチューデント検定は、２カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）および４カ月の処置後（ｐ＜０．００１）にビヒクル処置ＳＡＭＲ１動物とビヒクル処置ＳＡＭＰ８動物間の識別指数ＤＩの差を示した。ＡＮＯＶＡは、化合物１での２カ月または４カ月の処置後に処置に起因する識別指数の差（ｐ＜０．０００１）を示した。事後解析は、化合物１で処置したＳＡＭＰ８群においてＳＡＭＰ８ ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；^＊＊＊ｐ＜０．００１

【0753】

３．２．３．２ 雄
飲用水で経口投与した化合物１での処置は、ＳＡＭＰ８雄の記憶障害を救った。この効果は、試験した２種の用量で、２および４カ月処置後に観察され、中期記憶と長期記憶の両方に対して陽性の効果があった。結果を図２Ａ（中期記憶、２カ月処置）、２Ｂ（中期記憶、４カ月処置）、３（長期記憶、２カ月処置）および３Ｂ（長期記憶、４カ月処置）に示す。

【0754】

中期記憶（２時間試行試験）：
図２Ａおよび２Ｂに示すように、ｔ−スチューデント検定は、２カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）および４カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）にビヒクル処置ＳＡＭＲ１動物とビヒクル処置ＳＡＭＰ８動物間の識別指数の差を示した。ＡＮＯＶＡは、化合物１での２カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）および４カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）に処置に起因する識別指数ＤＩの差を示した。事後解析は、化合物１で処置したＳＡＭＰ８群においてＳＡＭＰ８ ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；^＊＊＊ｐ＜０．００１

【0755】

長期記憶（２４時間試行試験）：
図３Ａおよび３Ｂに示すように、ｔ−スチューデント検定は、２カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）および４カ月の処置後（ｐ＜０．０００１）にビヒクル処置ＳＡＭＲ１動物とビヒクル処置ＳＡＭＰ８動物間の識別指数ＤＩの差を示した。ＡＮＯＶＡは、化合物１での２カ月の処置後（ｐ＜０．００１）および４カ月の処置後（ｐ＜０．００１）に処置に起因する識別指数の差を示した。事後解析は、化合物１で処置したＳＡＭＰ８群においてＳＡＭＰ８ ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊ｐ＜０．０５

【0756】

３．３ 試料採取方法
ＮＯＲＴ試験の翌日に、７月齢動物（ｎ＝２〜６／群）または９月齢動物（ｎ＝２〜４／群）を８０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムで深く麻酔した。血液試料を心臓内穿刺によって得、ＥＤＴＡチューブに採取し、分析まで４℃で保存した。その後、さらなるＲＮＡ抽出のために海馬を切除してドライアイスで急速凍結した。

【0757】

３．４ 海馬に対する効果
ＬＳＤ１阻害剤が正常な造血に関与することは公知である（Sprussel et al, Leukemia 2012, 26(9)2039-51）。ＬＳＤ１阻害剤での処置には投与した用量でＳＡＭＰ８マウスにおいて造血に効果があるかどうかを評定するために、試験した化合物１の用量が高いほう（０．９６ｍｇ／ｋｇ／日）の雄マウスにおける血小板レベルに対する効果を２または４カ月の処置後に評価した。マウスを屠殺し、血液像分析のためにクエン酸ナトリウム含有チューブに血液を採取した。血小板レベルを標準血液分析器（ＤｉａｔｒｏｎからのＡｂａｃｕｓ Ｊｕｎｉｏｒ Ｖｅｔ）で製造業者の説明書に従って決定した。

【0758】

１６週間の処置後に得た結果を図４に示す。血小板レベルが低下する傾向が観察されたが、ビヒクル処置ＳＡＭＰ８マウスと比較して化合物１処置の統計的に有意な効果は観察されなかった。

【0759】

３．５ マイクロアレイによる遺伝子発現分析
３．５．１ 試料調製
セクション３．３において説明したように得た上記実験からの雌マウスからの海馬試料をマイクロアレイＧＥ分析に使用した。

【0760】

実施例２で説明した一般的方法を使用して、遺伝子発現分析のためのＲＮＡ抽出および標識化を行って、以下の試料を得た：

【0761】

３．５．１．１ 個別試料リスト

【0762】

【表6-1】

【0763】

【表6-2】

【0764】

以下のＲＮＡ試料を標識およびマイクロアレイ分析のためにプールした：
プール試料リスト

【0765】

【表7】

【0766】

ここで使用するＣｏｍｐ１は、化合物１を意味する。ＬＤは、雌マウスに投与した化合物の低用量、すなわち、０．９６ｍｇ／ｋｇ／日を意味し、ＨＤは、雌マウスに投与した化合物１の高用量、すなわち、３．２ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。ＶＥＨは、ビヒクルを意味する。

【0767】

３．５．２ ハイブリダイゼーションリスト
以下のハイブリダイゼーションを上で説明したように行った

【0768】

【表8】

【0769】

３．５．３ レプリカ解析
レプリカ解析は、アレイ内でのものであった。

【0770】

【表9】

【0771】

３．５．４ 遺伝子発現結果
得られた結果を下の表に示す：

【0772】

【表10】

低：より低い単位に丸めた、アレイに関するバックグラウンドシグナルより上の最低値。Ｌｏｇ２（試料／対照）値は、上で説明したようにバックグラウンド減算なしで計算した。

【0773】

Ｓ１００Ａ８および特にＳ１００Ａ９は、参照系統ＳＡＭＲ１に対してＳＡＭＰ８において上方調節され、化合物１での処置により下方調節された。２つのハウスキーピング遺伝子、すなわち、異なる実験を通して比較的一定した発現レベルを示す遺伝子、Ｔｕｂｂ３およびＴｕｂｂ２ｃ、を比較のために含めた。

【0774】

化合物１でのＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８の下方調節は、ＨＤで観察され、このＨＤでは血小板レベルの有意な低下が観察されたが、重要なこととして、血小板レベルの有意な低下が観察されなかったＬＤでも観察された。ＮＯＲＴ試験により評定して記憶能力の完全レスキューも、ＨＤおよびＬＤで処置したＳＡＭＰ−８動物において観察された。

【実施例4】

【0775】

ＲＮＡシークエンシングによるＳ１００Ａ９発現に対するＬＳＤ１阻害剤の効果の検証
実施例３において化合物１またはビヒクルで４カ月間処置した雌および雄マウスからの試料を使用し、代替遺伝子発現技術としてＩｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡシークエンシングを使用して、実施例３において開示したマイクロアレイハイブリダイゼーション結果を確認した。

【0776】

４．１ ＩＬＬＵＭＩＮＡ ＲＮＡ−ＳＥＱ技術
Ｉｌｌｕｍｉｎａ色素シークエンシングは、スライド上のプライマーへのｃＤＮＡ分子の結合で開始し、その後、そのＤＮＡを増幅して局所コロニーを生成する。各々を異なる色で蛍光標識し、ブロッキング基と結合させた、４タイプ（アデニン、シトシン、グアニンおよびチミン）の可逆的ターミネート塩基（reversible terminate bases）を添加する。すると、４つの塩基は、シークエンシングすべきテンプレートｃＤＮＡ上の結合部位について競合し、組み込まれなかった分子は洗い流す。各合成後、レーザーを使用して色素を励起させ、組み込まれた塩基の写真を撮影する。次いで、単一ステップでの３’末端ブロッキング基と色素の除去に、化学的脱ブロッキングステップを使用する。このプロセスを全ｃＤＮＡ分子がシークエンシングされるまで反復する。

【0777】

Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡ−Ｓｅｑ技術は、ライブラリー集団内の配列頻度数を記録する。Ｉｌｌｕｎｉｎａシークエンシング技術を使用して、３０Ｍシングルリードの倍数で５０ｂｐシングルリードを生成する。Ｂｏｗｔｉｅ生成ゲノム／トランスクリプトームアラインメントを使用して、ＲＮＡ−Ｓｅｑリードを参照ゲノムまたは参照トランスクリプトームにアラインメントする。ＴｏｐＨａｔが、最初のアラインメントの可能性のあるエクソン−エクソンスプライスジャンクションを同定する。次いで、Ｃｕｆｆｌｉｎｋが、前処理されたＲＮＡ−Ｓｅｑアラインメントアセンブリから転写産物を同定し、定量する。この後、Ｃｕｆｆｍｅｒｇｅは、同定された転写産物片を完全長転写産物に統合し、所与のアノテーションに基づいて転写産物にアノテーションを付与する。最後に、２つ以上の試料／条件から統合された転写産物を、Ｃｕｆｆｄｉｆｆを使用して比較して、試料／条件間の有意性の程度を含めて転写産物および遺伝子レベルで差次的発現レベルを決定する。

【0778】

差次的遺伝子発現。ＲＮＡ−ＳｅｑアラインメントおよびＣｕｆｆｉｎｋｓ処理を作動すると、Ｃｕｆｆｄｉｆｆは、マッピングされたリードを追跡し、すべての試料中の各々の転写産物についてマッピングされたリード１００万当りの塩基１０００当りの断片（ＦＰＫＭ：fragment per kilo base per million mapped reads）を決定する。次いで、各一次転写産物群または遺伝子群のＦＰＫＭを合計することにより、一次転写産物および遺伝子ＦＰＫＭをコンピュータ計算する。試料の各ペア（対照対ケース）について、差次的発現値、例えば変化倍率およびｐ値をコンピュータ計算する。

【0779】

４．２ 試料調製
遺伝子発現分析のためのＲＮＡ抽出を上の実施例２で説明したように行って、以下のプール試料を得た：
試料リスト

【0780】

【表11】

【0781】

４．３ 遺伝子発現結果
得られた結果を下の表に示す：

【0782】

【表12】

【0783】

ここで使用するＣｏｍｐ１は、化合物１を意味し、ＶＥＨはビヒクルを意味する。
ビヒクル処置ＳＡＭＰ８に対する化合物１処置ＳＡＭＰ８の海馬におけるＳ１００Ａ９発現の変化をＲＮＡ−ｓｅｑ分析によって検証した。化合物１での処置は、同じ性別のビヒクル処置動物と比較してＳＡＭＰ９発現を下方調節した。

【実施例5】

【0784】

ｑＲＴ−ＰＣＲによるＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８発現に対するＬＳＤ１阻害剤の効果の検証
５．１ 定量的ＲＴ−ＰＣＲ
ｑＲＴ−ＰＣＲは、特定のｃＤＮＡ断片についての同時の指数関数的増幅と検出を可能にするＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）法の変形である。Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイは、二重標識加水分解プローブ原理を利用する。プローブは、それらの５’末端が蛍光部分構造で標識され、３’末端がクエンチャー部分構造で標識され、これによりフェルスターエネルギー移動原理による蛍光の生成が防止される。

【0785】

増幅プロセス中に、加水分解プローブは、標的アンプリコン内のその相補配列にハイブリダイズする。各サイクル中に、Ｔａｑポリメラーゼによりプライマーから出発する標的配列のコピーの産生が開始される。Ｔａｑポリメラーゼが加水分解プローブに達すると、その５’−３’エキソヌクレアーゼ活性により加水分解プローブが断片化され、蛍光基がクエンチャー部分から遊離され、その結果、蛍光シグナルが放出される。

【0786】

増幅反応の対数期では、蛍光強度は、形成されるＰＣＲ産物の量に正比例する。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）ソフトウェアにより、「交点」（Ｃｐ）、すなわち、反応の蛍光が増幅曲線の二次導関数の最大値に達する点であって、蛍光シグナルの加速度がその最大値である点が決定される。したがって、この交点は、常に、ＰＣＲ増幅プロットの対数線形部分の中央に位置するはずである。２−Ｃｐ値は、元のＲＮＡ試料中の標的ｍＲＮＡ濃度に比例する。

【0787】

実施例３で説明したように得た、ビヒクルまたは化合物１で２カ月または４カ月間処置したＳＡＭＲ１マウスおよびＳＡＭＰ８マウスの海馬から抽出した全ＲＮＡに関して、Ｓ１００Ａ８の遺伝子発現レベルのｑＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＴａｑｍａｎアッセイＭｍ００４９６６９６＿ｇ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；アンプリコン長１３１ｂｐ、標的エクソン２−３境界、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿０１３６５０．２、アッセイ位置１９１）を使用して、およびＳ１００Ａ９の遺伝子発現レベルのｑＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＴａｑｍａｎアッセイＭｍ００６５６９２５＿ｍ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；アンプリコン長１６２ｂｐ、標的エクソン２−３、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００１２８１８５２．１、アッセイ位置２１２）を使用して行った。２カ月および４カ月間の処置を受けた動物からの試料を一緒に処理して統計解析した。抽出（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ＫＩＴ；ＱＩＡＧＥＮ）後、全ＲＮＡを逆転写して、第１鎖ｃＤＮＡ（Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を得た。海馬からの第１鎖産物の系列希釈物を使用して３回ずつｑＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイ、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）反応を行って、Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９のＣｐ値を分析した。Ｃｐ増加を内在性参照遺伝子（ＧＡＤＰＨ）の発現レベルに対して正規化した。

【0788】

５．２ 結果
ビヒクル処置ＳＡＭＰ８に対する化合物１処置ＳＡＭＰ８の海馬におけるＳ１００Ａ９発現の変化をｑＲＴ−ＰＣＲによって検証した。得られた結果を図５Ａおよび５Ｂに示す。Ｓ１００Ａ９は、ＳＡＭＲ１マウスに対してＳＡＭＰ８マウスにおいて上方調節され、化合物１での処置は、０．９６ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）および３．２ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）で雌において、ならびに０．９６ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ＜０．００１）で雄においても、用量依存式にＳ１００Ａ９発現を下方調節した。同様にＳ１００Ａ８は、ＳＡＭＲ１雌マウスに対してＳＡＭＰ８雌マウスにおいてアプレギュレートされ、化合物１での処置は、Ｓ１００Ａ８発現傾向を下方調節する結果となった。^＊＊＊ｐ＜０．００１

【実施例6】

【0789】

Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８は脳において化合物１または化合物２での処置により下方調節される
この実施例は、脳内のＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８下方調節度がＬＳＤ１阻害度に依存することを例証するものである。

【0790】

最大耐用量（ＭＴＤ）研究の一部として、ＬＳＤ１阻害剤を様々な用量でマウスに投与し、脳試料を採取し、ＧＥ分析に付した。

【0791】

６．１ 試験化合物
化合物１、化合物２。
これらの化合物は、実施例１で提供したデータにより証明されるように、薬物動態プロファイルならびにＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａ阻害剤に対する生化学的効力は非常に類似しているがＬＳＤ１阻害については生化学的効力が非常に異なる、エナンチオマーである。

【0792】

６．２ 投与のための試験化合物の調製
適切な量の粉末化合物１または化合物２をビヒクル（２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；８０％Ｈ_２Ｏ）に溶解し、ボルテックスし、超音波浴に１０分間、入れておいた。

【0793】

６．３ マウス系統および処置
雄Ｈｓｄ：ＩＣＲ（ＣＤ１（登録商標））マウスを、水および食餌を定期的に供給して、空気および温度制御ケージで維持した。１ケージ当り最大３頭のマウスを飼育した。３頭のマウスを各群に割り当てた。初回投与の前に、各マウスに標識を付け、体重測定した。１ｍｌシリンジを使用し、マウスに適した動物用経口ゾンデを使用して、試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで以下のように経口投与した。
（二値コード；１＝投薬する、および０＝投薬しない）
Ｇ１：化合物２、３ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ２：化合物２、１０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ３：化合物２、３０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ４：化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ５：化合物１、３ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ６：化合物１、１０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ７：化合物１、３０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ８：化合物１、１００ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、経口（ｎ＝３）週１回
Ｇ９：ビヒクル、（１）、経口（ｎ＝３）週１回

【0794】

ここで使用するＣｏｍｐ１は化合物１を意味し、Ｃｏｍｐ２は化合物２を意味する。

【0795】

６．４ 試料
動物を殺生した後、脳（左半球）の組織試料を抽出し、直ちに液体窒素にいれ、−８０℃で保存した。ＲＮＡ抽出のために、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを使用してＱｉａｇｅｎからのＲＬＴ溶解緩衝液０．５ｍｌでそれらの左脳半球試料を前処理した。

【0796】

６．５ 遺伝子発現分析
６．５．１ 試料調製
遺伝子発現分析のためのＲＮＡ抽出および標識化を上で説明したように行って、以下のプール試料を得た：
試料リスト

【0797】

【表13】

【0798】

６．５．２ ハイブリダイゼーションリスト
以下のハイブリダイゼーションを上で説明したように行った：

【0799】

【表14】

【0800】

６．５．３ レプリカ解析
３種のレプリカハイブリダイゼーションをビヒクル対ビヒクル比較（ＳＥＬＦ ＴＯ ＳＥＬＦ）のために含め、これらをレプリカ解析のために分類した。生物学的レプリカも反復ハイブリダイゼーションも他の比較に含めず、したがって、レプリカ解析はアレイ内でのものであった。

【0801】

【表15】

【0802】

６．５．４ 遺伝子発現結果
得られた結果を下の表に示す：

【0803】

【表16-1】

【0804】

【表16-2】

低：より低い単位に丸めた、アレイに関するバックグラウンドシグナルより上の最低値。Ｌｏｇ２（試料／対照）値は、上で説明したようにバックグラウンド減算なしで計算した。

【0805】

Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は、ＬＳＤ１阻害剤、化合物１および化合物２での処置により下方調節された。２つのハウスキーピング遺伝子、Ｔｕｂｂ３およびＴｕｂｂ２ｃを比較のために含めた。効果の効力は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生化学的ＬＳＤ１阻害効力と相関関係があり、すなわち、化合物２＜＜化合物１であった。

【0806】

これらデータは、実施例３において化合物１での処置により観察されたＳ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９の下方調節が化合物１のＬＳＤ１阻害成分に起因することをさらに確証する。

【実施例7】

【0807】

Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は脾臓、肝臓および脳組織においてＬＳＤ１阻害剤での処置により下方調節される
この実施例は、ＬＳＤ１阻害剤が様々な組織におけるＳ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９遺伝子発現を下方調節すること、ならびにその下方調節度がＬＳＤ１阻害度に関連していることをさらに例証するものである。ＭＴＤ研究から得た、ＬＳＤ１阻害剤で処置した動物の組織試料を、Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８の遺伝子発現について分析した。

【0808】

７．１ 試験化合物
実施例１で説明した通りの、化合物３、４および５。
化合物３は、ＬＳＤ１／ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、これに対して化合物２および３は、実施例１において開示したようにＬＳＤ１、ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａに対する生化学的効力がある、より選択的なＬＳＤ１阻害剤である。

【0809】

７．２ 投与のための試験化合物の調製
粉末化合物３、４または５を水中の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの２０％溶液に適切な濃度で溶解し、ボルテックスし、超音波浴に５分間、入れておいた。

【0810】

７．３ マウス系統および処置
Ｈｓｄ：胸腺欠損ヌード−Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスを、水および食餌を定期的に供給して、空気および温度制御ケージで維持した。最大６頭のマウス／ケージを飼育した。初回投与の前に、マウスに標識を付け、体重測定した。

【0811】

２７Ｇ針を使用して１ｍ注射器を用いて１５ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射を行った。

【0812】

動物に化合物をｉ．ｐ．注射により５日連続で投与した。処置スキームは、以下の通りであった（１：投与；０：投与なし）
ＯＧ ０４４／２３：
Ｇ１：Ｃｏｍｐ３、５ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）週１回
Ｇ２：Ｃｏｍｐ３、１０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ３：Ｃｏｍｐ３、２０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ４：Ｃｏｍｐ３、４０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ８：ビヒクル、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）週１回
ＯＧ ０４４／２４
Ｇ１：Ｃｏｍｐ４、１ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）週１回
Ｇ２：Ｃｏｍｐ４、３ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ３：Ｃｏｍｐ４、１０ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ４：Ｃｏｍｐ５、３．３ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ５：Ｃｏｍｐ５、１１ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ６：Ｃｏｍｐ５、３３ｍｇ／ｋｇ、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）、週１回
Ｇ７：ビヒクル、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）週１回
ＯＧ ０４４／２５
Ｇ５：ビヒクル、（１１１１１００）、ｉ．ｐ．（ｎ＝６）週１回

【0813】

７．４ 試料採取手順：
各動物を殺生した直後、脾臓、肝臓（尾状葉）および脳の試料を抽出した。これらの組織を生理溶液ですすぎ、液体窒素で凍結させた。その後、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて１０Ｘ ＲＬＴ緩衝液（１ｍｌ／試料）（Ｑｉａｇｅｎ＃７９２１６）で試料をホモジナイズし、さらなる処理およびＲＮＡ抽出のために−８０℃で保存した。

【0814】

７．５ 遺伝子発現分析
７．５．１ 試料調製
遺伝子発現分析のためのＲＮＡ抽出および標識化を上で説明したように行って、以下のプール試料を得た：
Ｐｏｏｌ ２３−Ｂ５−Ｇ１ Ｃｙ５は、処置５日目に屠殺したＯＧ ０４４／２３の処置群Ｇ１からのマウスからの脳からのＲＮＡからのプールに由来する、Ｇｙ５標識ａＲＮＡを意味する
「ＯＧ ０４４／２３ Ｇ１−１、２、３−脳−５日目」は、処置５日目に屠殺したＯＧ ０４４／２３の処置群Ｇ１からのマウス番号１、２、３の脳に由来するＲＮＡを意味する

【0815】

【表17-1】

【0816】

【表17-2】

【0817】

７．５．２ ハイブリダイゼーション
以下の標識試料を本出願人のマウスＷＧＡアレイ上で共ハイブリダイズし、上の実施例２で説明したように分析した：

【0818】

【表18-1】

【0819】

【表18-2】

【0820】

【表18-3】

【0821】

７．５．３ レプリカ解析
レプリカ解析は、アレイ内でのものであった。

【0822】

【表19-1】

【0823】

【表19-2】

【0824】

７．５．４ 遺伝子発現結果
脳、肝臓および脾臓におけるＳ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８遺伝子発現について得た結果を以下の表に示す：

【0825】

【表20-1】

【0826】

【表20-2】

【0827】

【表20-3】

【0828】

【表20-4】

【0829】

【表20-5】

【0830】

【表20-6】

【0831】

上の３つの表に示したように、Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９は、脳、脾臓および肝臓において異なるＬＳＤ１阻害剤での処置により下方調節された。２つのハウスキーピング遺伝子、Ｔｕｂｂ３およびＴｕｂｂ２ｃを比較のために含めた。Ｓ１００Ａ９およびＳ１００Ａ８発現に対する効果の効力は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生化学的ＬＳＤ１阻害効力と相関関係があり、すなわち、化合物３＜化合物４、化合物５であった。

【実施例8】

【0832】

ヒトアルツハイマー病ドナーからの脳脊髄液におけるＳ１００Ａ９発現のｑＲＴ−ＰＣＲによる定量
８．１ 定量的ＲＴ−ＰＣＲ
バイオバンク（ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＭｅｄ）から得た５名の異なるアルツハイマー病（ＡＤ）患者ドナーからのヒト脳脊髄液（ＣＳＦ）１０ｍＬの遠心分離後に得た細胞ペレットから抽出した全ＲＮＡを用いて、ＴａｑｍａｎアッセイプローブＨｓ００６１００５８＿ｍ１、（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；アンプリコン長８３ｂｐ、標的エクソン２−３境界、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２９６５．２、アッセイ位置１８８）を使用して、ｑＲＴ−ＰＣＲによりヒトＳ１００Ａ９遺伝子発現レベルを分析した。抽出（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ＫＩＴ；ＱＩＡＧＥＮ）後、得られたすべてのＲＮＡを逆転写して、第１鎖ｃＤＮＡを（キット（ｉＳｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｒｅｆ．１７０−８８４１）を使用して）２０μＬの最終体積で得た。１μｌの第１鎖産物を使用し、事前の１０サイクルの予備増幅を加えて実施例５で説明したように３回ずつｑＲＴ−ＰＣＲ反応を行ってＳ１００Ａ９のＣｐ値を分析した。ＴａｑｍａｎアッセイプローブＨｓ０２７５８９９１＿ｇ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；アンプリコン長９３ｂｐ、標的エクソン７−８境界、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２０４６．４、アッセイ位置７０４）を使用して内在性参照遺伝子（ＧＡＤＰＨ、グリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素；ＧＡＰＤＨとしても公知）の発現レベルに対してＣｐを正規化した。結果をΔＣｐ（Ｓ１００Ａ９−ＧＡＤＰＨ）として表す。

【0833】

８．２ 結果
ヒトＡＤ患者ドナーのＣＳＦにおけるＳ１００Ａ９発現をｑＲＴ−ＰＣＲによって定量した。得られた結果を５名の異なるドナーの平均＋ＳＥＭ値として図６に示す。これらのデータは、Ｓ１００Ａ９ ｍＲＮＡレベルがヒトＣＳＦ試料において検出可能かつ定量可能であったことを示す。

【0834】

ヒト健常ドナーからのＣＳＦにおけるＳ１００Ａ９発現の定量は、実施例８．１で説明した方法に類似した方法に従ってｑＲＴ−ＰＣＲにより行うことができる。

【実施例9】

【0835】

マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎に対する化合物１の効能の評価
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルは、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）と病理学的および臨床的類似性を示し、ＭＳのモデルとして広く使用されている。詳細には、ＭＯＧ_{３５−５５}およびＣ５７ＢＬ／６マウス系統を使用する、本明細書に記載のマウスＥＡＥモデルは、慢性進行性型のＭＳの妥当性が確認されている前臨床モデルと考えられる。

【0836】

９．１ 方法
能動免疫処置により慢性ＥＡＥを誘導するために、４ｍｇ／ｍｌの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７ ＲＡを含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化させた１００μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ＭＯＧ_{３５〜５５}を用いてＣ５７ＢＬ／６マウスを免疫処置した。マウスには０日目および２日目に２００ｎｇの百日咳毒素のｉ．ｐ．注射も施した。処置は、疾患発症（免疫処置後１２日目）後の、免疫処置後１２日目〜１６日目および免疫処置後１９日目〜２３日目の連続５日間、１日１回の、化合物１の（１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇでの）経口投与で構成された。対照マウスは、化合物１と同じ投与レジメンに従ってビヒクル［２％ ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ−８０＋９８％ＨＰβＣＤ（１３％ ｗ／ｖ）］で経口処置した。ｎ＝９であった３ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置した群を除いて、ｎ＝１０マウス／群。

【0837】

マウスをＥＡＥの徴候について次の臨床採点システムに従って採点した：０、臨床徴候なし；０．５、尾の緊張の部分的喪失；１、尾の緊張の完全喪失；２、弛緩した尾および歩行異常；３、後肢完全麻痺；４、後体部不全麻痺を伴う後肢完全麻痺；５、後および前肢完全麻痺；および６、死亡。

【0838】

９．２ 結果
未処置対照マウスは、ＥＡＥの中等度（動物の３０％が、１．５〜３の最大臨床スコアに達した）から重度（動物の７０％が３．５〜６の最大臨床スコアに達した）の徴候を発症し、重度の完全麻痺に起因する４０％の死亡率を示した。化合物１での処置は、一般に、ＥＡＥの発症を阻害し、図７に示すように、毎日の臨床スコアによって査定される疾患発生率および重症度を低下させた。化合物１で処置した群では、マウスの４０〜７０％が軽度の症状を提示し、３０％は、疾患発症の４０日後に完全に回復していた。化合物１の保護効果は、処置中止後長期間にわって維持された。

【0839】

このアッセイで得た結果に基づいて、化合物１は、慢性進行性型の多発性硬化症を含む、多発性硬化症の処置に有用であると予想される。
[配列表]

【0840】

配列番号１：ヒト（Homo sapiens）Ｓ１００カルシウム結合Ａ９（Ｓ１００Ａ９）をコードするヌクレオチド配列、ｍＲＮＡ
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９６５．３ このコード領域は、ヌクレオチド４４からヌクレオチド３８５にわたる（太字で強調した）。ｍＲＮＡが、「ｔ」（チミジン）残基が「ウラシル］（ｕ）残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する（すなわち、その配列と同一である）ことは理解される。

【0841】

起点

【0842】

【化16】

//

【0843】

配列番号２：ヒト（Homo sapiens）Ｓ１００カルシウム結合Ａ９（Ｓ１００Ａ９）のアミノ酸配列、タンパク質
ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｓ１０Ａ９＿ＨＵＭＡＮ、Ｐ０６７０２

【0844】

【化17】

【0845】

配列番号３：ハツカネズミ（Mus musculus）Ｓ１００カルシウム結合Ａ９（カルグラニュリンＢ）（Ｓ１００ａ９）をコードするヌクレオチド配列、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１２８１８５２．１ このコード領域は、ヌクレオチド６７からヌクレオチド４０５にわたる（太字で強調した）。ｍＲＮＡが、「ｔ」（チミジン）残基が「ウラシル］（ｕ）残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する（すなわち、その配列と同一である）ことは理解される。

【0846】

起点

【0847】

【化18】

//

【0848】

配列番号４：ハツカネズミ（Mus musculus）Ｓ１００カルシウム結合Ａ９（カルグラニュリンＢ）（Ｓ１００ａ９）のアミノ酸配列、タンパク質
ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ３１７２５−Ｓ１０Ａ９＿ＭＯＵＳＥ

【0849】

【化19】

【0850】

配列番号５：ヒト（Homo sapiens）Ｓ１００カルシウム結合Ａ８（Ｓ１００Ａ８）をコードするヌクレオチド配列、ｍＲＮＡ
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９６４．４ このコード領域は、ヌクレオチド７１からヌクレオチド４４９にわたる（太字で強調した）。ｍＲＮＡが、「ｔ」（チミジン）残基が「ウラシル］（ｕ）残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する（すなわち、その配列と同一である）ことは理解される。

【0851】

起点

【0852】

【化20】

//

【0853】

配列番号６：ヒト（Homo sapiens）Ｓ１００カルシウム結合Ａ８（Ｓ１００Ａ８）のアミノ酸配列、タンパク質
ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｓ１０Ａ８＿ＨＵＭＡＮ、Ｐ０５１０９

【0854】

【化21】

【0855】

配列番号７：ハツカネズミ（Mus musculus）Ｓ１００カルシウム結合Ａ８（カルグラニュリンＡ）（Ｓ１００ａ８）をコードするヌクレオチド配列、ｍＲＮＡ
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１３６５０．２ このコード領域は、ヌクレオチド５６からヌクレオチド３２２にわたる（太字で強調した）。ｍＲＮＡが、「ｔ」（チミジン）残基が「ウラシル］（ｕ）残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する（すなわち、その配列と同一である）ことは理解される。

【0856】

起点

【0857】

【化22】

//

【0858】

配列番号８：ハツカネズミ（Mus musculus）Ｓ１００カルシウム結合Ａ８（カルグラニュリンＡ）（Ｓ１００ａ８）のアミノ酸配列、タンパク質
ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ２７００５−Ｓ１０Ａ８＿ＭＯＵＳＥ

【0859】

【化23】

【0860】

別段の定義がない限り、本明細書で使用したすべての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。

【0861】

本明細書で引用したすべての公表文献、特許および特許出願は、それら全体が本明細書による参照により本明細書に組み込まれている。

【0862】

本明細書で言及した文献は、本出願の出願日より前のそれらの開示についてもっぱら提供したものである。それらの文献が本出願に対する先行技術であることを認めることと解釈すべきものは本明細書にはない。

【0863】

本発明を特定の実施形態に関連して説明したが、当然のことながら、さらなる修飾が可能であり、本出願は、本発明の原理に一般に従う本発明のあらゆる変形形態、使用または適応形態を包含することを意図したものであり、そのような変形形態、使用または適応形 態には、本発明が属する技術分野内で公知のまたは通例の実施に含まれるような、ならびに上文にて述べたおよび添付の特許請求の範囲における下記の通りの本質的特徴に対して適用することができるような、本開示からの逸脱が含まれる。本発明は次の態様も含む。
（１） ＬＳＤ１阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、前記対象から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中の前記バイオマーカーのレベルと比較して前記 試料中の前記バイオマーカーのレベルの減少が、前記ＬＳＤ１阻害剤での前記処置に対する応答を示す、方法。
（２） 前記対象が、ＣＮＳ疾患を有する、上記（１）に記載の方法。
（３） 前記対象が、アルツハイマー病を有する、上記（１）に記載の方法。
（４） 前記対象が、多発性硬化症を有する、上記（１）に記載の方法。
（５） 前記バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、上記（１）から（４）のいずれかに記載の方法。
（６） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記（１）から（５）のいずれかに記載の方法。
（７） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、国際公開第２０１０／０４３７２１号パンフレット、国際公開 第２０１０／０８４１６０号パンフレット、国際公開第２０１１／０３５９４１号パンフレット、国際公開第２０１１／０４２２１７号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１６９７号パンフレット、国際公開第２０１２／０１３７２７号パンフレット、国際公開 第２０１２／０１３７２８号パンフレット、国際公開第２０１２／０４５８８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２０号パンフレット、国際公開第２０１３／０５７３２２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３５１１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２２０４７号パンフレットまたは国際公開第２０１４／０５８０７１号パンフレットにおいて開示されている化合物である、上記（１）から（５）のいずれかに記載の方法。
（８） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記（１）から（５）のいずれかに記載の方法。
（９） 患者が、ＬＳＤ１阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、前記ＬＳＤ１阻害剤での処置前の前記患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、前記ＬＳ Ｄ１阻害剤には前記患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法。
（１０） 前記対象が、ＣＮＳ疾患を有する、上記（９）に記載の方法。
（１１） 前記対象が、アルツハイマー病を有する、上記（９）に記載の方法。
（１２） 対象が、多発性硬化症を有する、上記（９）に記載の方法。
（１３） 前記バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、上記（９）から（１２）のいずれかに記載の方 法。
（１４） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記（９）から（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキ シ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記（９）から（１３）のいずれかに記載の方法。
（１６） 患者におけるＣＮＳ疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患（好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患）、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのＬＳＤ１阻害剤であって、前記方法が、（ｉ）ＬＳＤ１阻害剤での処置前の前記患者から得た試料中の、Ｓ１００Ａ９および／またはＳ１００Ａ８であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに（ｉｉ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、前記患者に前記ＬＳＤ１阻害剤を投与するステップを含む、ＬＳＤ１阻害剤。
（１７） 前記バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ９である、上記（１６）に記載の方法。
（１８） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、２−（ヘテロ）アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記（１６）または（１７）に記載の方法。
（１９） 前記ＬＳＤ１阻害剤が、（−）５−（（（（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記（１６）から（１８）のいずれかに記載の方法。
（２０） 前記疾患が、ＣＮＳ疾患である、上記（１６）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１） 前記疾患が、アルツハイマー病である、上記（１６）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２２） 前記疾患が、多発性硬化症である、上記（１６）から（１９）のいずれかに記載の方法。

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]