特許 6856614 １，４−二置換ピリダジン誘導体およびＳＭＮ欠損に関連する状態を処置するためのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6856614

(24)【登録日】2021年3月22日

(45)【発行日】2021年4月7日

(54)【発明の名称】１，４−二置換ピリダジン誘導体およびＳＭＮ欠損に関連する状態を処置するためのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20210329BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20210329BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20210329BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210329BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210329BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20210329BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210329BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D413/14

   A61K31/501

   A61K31/517

   A61K45/00

   A61P21/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】10

【全頁数】141

(21)【出願番号】特願2018-240458(P2018-240458)

(22)【出願日】2018年12月25日

(62)【分割の表示】特願2016-531875(P2016-531875)の分割

【原出願日】2014年7月30日

(65)【公開番号】特開2019-59783(P2019-59783A)

(43)【公開日】2019年4月18日

【審査請求日】2019年1月23日

(31)【優先権主張番号】61/860,388

(32)【優先日】2013年7月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100162617

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チュン，アトウッド

(72)【発明者】

【氏名】デールズ，ナタリー

(72)【発明者】

【氏名】ハーレー，ティモシー ブライアン

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特許第６４６１１５０（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１０１６０２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５２４８４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３６６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３７５６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０２２９３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／００５３６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１０年，Vol.20，pp.3636-3639

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：

【化1】

［式中、
Ａは、

【化2】

（式中、
ｕおよびｖは、各々独立に、０、１、または２であり；
各Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）
から選択され、
Ｂは、

【化3】

（式中、Ｘは、ＯまたはＮ（Ｍｅ）であり；
Ｒ_１７は、水素である）
である］。

【請求項2】

前記化合物が式ＶＩＩの化合物：

【化4】

［式中、
Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される］
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−オール；
１−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；および
２−エチル−６−ヒドロキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。

【請求項4】

治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項5】

治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療的に活性な補助剤とを含む組み合わせ物。

【請求項6】

有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための医薬組成物であって、前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が、脊髄性筋萎縮症である、医薬組成物。

【請求項7】

前記脊髄性筋萎縮症が、Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記脊髄性筋萎縮症が、ＩＩ型（中間慢性型）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記脊髄性筋萎縮症が、ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病、または若年性脊髄性筋萎縮症）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記脊髄性筋萎縮症が、成人発症型のＩＶ型である、請求項６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

近位型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の前角細胞の変性によって特徴づけられる臨
床的に多様な遺伝性の神経筋障害群である。患者は、体幹筋および四肢の筋肉の対称性の
衰弱を患っており、その際、上肢よりも下肢の方が、より影響を受け、遠位の筋肉よりも
近位の筋肉の方が弱く；横隔膜筋、顔面筋、および眼筋は害を免れる。小児期発症型ＳＭ
Ａの３つの型（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）と、比較的最近に分類された成人発症型のＩ
Ｖ型とが存在し、これらはすべて、発症年齢と、臨床検査、筋肉生検、および筋電図検査
（ＥＭＧ）（Munsat T L, Davies K E (1992)）によって評定される臨床経過の重症度と
に基づき区別することができる。

【0002】

Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）は、最も急性かつ重症の形態であり、６カ月齢以
前に発症し、通常は２歳以前に死亡し；小児は、サポートなしに座ることが決してできな
い。この疾患の症状は、胎動の低減として子宮内で；出生時に；またはより多くの場合に
は、誕生から４カ月以内に存在し得る。罹患している小児は、特に筋緊張が低下しており
（floppy）、摂食困難があり、腹式呼吸を行い、また、肋間筋および呼吸補助筋の全般的
な衰弱によって特徴づけられる。罹患している小児は、座ったり立ったりすることが決し
てなく、通常、２歳以前に死亡し；死亡は一般に、呼吸不全によるものである。

【0003】

ＩＩ型（中間慢性型）は、６カ月齢から１８カ月齢の間に発症し；筋線維性攣縮が一般
的であり、腱反射が進行性に低減する。小児は、補助なしに立ったり歩いたりすることが
できない。摂食および嚥下についての問題は、通常、ＩＩ型ＳＭＡにおいては存在しない
が、一部の患者では、栄養管が必要になることもある。多くの患者は一般に、外科的修正
を必要とし得る進行性の筋性脊柱側弯を発生させる。Ｉ型疾患の患者と同様に、不十分な
延髄機能および肋間筋の弱さによって、気管分泌物の除去および咳が困難になることがあ
る。これらの患者は、超低血圧、対称性の弛緩麻痺、および無制御の頭部運動を示す。

【0004】

ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）は軽度慢性
型であり、１８カ月齢以降に発症し；運動発達のマイルストーン（motor milestones）の
達成は正常であり、遊歩は、様々な年齢まで保持され得る。これらの患者は、多くの場合
に、脊柱側弯を発生させ、一般に衰弱に起因する関節乱用の症状が頻繁に観察される。平
均余命はほぼ正常であるが、生活の質は著しく損なわれる。

【0005】

Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型は経時的に進行し、それに伴って、患者の状態は悪化する。

【0006】

成人発症型のＩＶ型は、二十歳代または三十歳代での衰弱によって特徴づけられ、軽度
の運動障害を伴うが、呼吸または栄養の問題は伴わない。成人型ＳＭＡは、潜行性発症お
よび非常にゆっくりとした進行によって特徴づけられる。ＩＶ型では、延髄筋肉が影響を
受けることはまれである。ＩＶ型ＳＭＡが、Ｉ〜ＩＩＩ型に病原学的に関連しているかは
、明らかではない。

【0007】

脊髄性筋萎縮症の他の形態には、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲ
Ｄ）、球脊髄性（spinal and bulbar）筋萎縮症（ケネディ病または球脊髄性（Bulbo-Spi
nal）筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症が含まれる。

【0008】

ＳＭＡは、ヒトにおいては２つの形態（ＳＭＮ１およびＳＭＮ２）で存在する運動ニュ
ーロン生存（ＳＭＮ）遺伝子の変異によるものである。ＳＭＮの喪失は、運動ニューロン
に有害であり、この疾患のホールマークである神経筋不全を結果としてもたらす。遺伝的
観点では、ＳＭＡは常染色体劣性状態であり、５ｑ１３に位置するＳＭＮ１遺伝子の破壊
に起因する（Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165）。脊髄性筋萎縮症の患者
の９８％超が、欠失、再編成、または変異によるＳＭＮ１の同型接合型破壊を有する。し
かしながら、これらの患者はすべて、少なくとも１つのＳＭＮ２のコピーを保持している
。

【0009】

ゲノムレベルでは、ＳＭＮ１遺伝子をＳＭＮ２遺伝子から区別するヌクレオチドは５種
しか見出されていない。さらに、２種の遺伝子は、ＳＭＮ２中のエキソン７におけるサイ
レントヌクレオチド変化、すなわち、エキソン７内部の６塩基対のＣ→Ｔ変化を除いて、
同一のｍＲＮＡを産生する。この変異は、エキソンスプライシングエンハンサーの活性を
モジュレートする（Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265）。この
ヌクレオチド変化およびイントロンおよびプロモーター領域における他のヌクレオチド変
化の結果、たいていのＳＭＮ２は別にスプライシングされ、それらの転写物はエキソン３
、５、または７を欠いている。対照的に、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡは一般
に、全長ｍＲＮＡであり、エキソン３、５、または７を除去するようにスプライシングさ
れたその転写物はわずかなフラクションでしか含まない（Gennarelli et al. (1995) Bio
chem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348、 Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173
:147-153）。ＳＭＡ対象はすべて、ＳＭＮ１と同じタンパク質をコードする少なくとも１
つ、一般に２〜４つのＳＭＮ２遺伝子のコピーを有するが；しかしながら、ＳＭＮ２遺伝
子は、全長ＳＭＮタンパク質を低レベルでしか産生しない。

【0010】

ＳＭＮΔ７タンパク質は、非機能性で、迅速に分解されると考えられている。ＳＭＮ２
プレｍＲＮＡのうちの約１０％は適正にスプライシングされ、その後、全長ＳＭＮタンパ
ク質（ＦＬ−ＳＭＮ）に翻訳されるが、残りは、ＳＭＮΔ７コピーである。ＳＭＮ２スプ
ライシングの効率は、疾患の重症度に依存しているようであり、ＳＭＮ２の全長転写物の
産生は、１０％〜５０％の範囲であり得る。さらに、そのうちのおよそ９０％がＦＬ−Ｓ
ＭＮ遺伝子産物およびタンパク質になるＳＭＮ１遺伝子の有無は、それが切断ＳＭＮΔ７
コピーを補償し得るかどうかによって、ＳＭＡの重症度に影響を及ぼす。低レベルのＳＭ
Ｎタンパク質は胚発生こそ可能にするが、脊髄の運動ニューロン生存の持続には不十分で
ある。

【0011】

ＳＭＡ患者の臨床重症度は、ＳＭＮ２遺伝子の数、および産生される機能性ＳＭＮタン
パク質のレベルに逆相関する（Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307-6311)(Vitali
T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.
; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368)(Lefebvre S
, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Gen
et; 6:1205-1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309)。

【0012】

ＳＭＡのための現行の治療ストラテジーの大部分は、全長（野生型）ＳＭＮタンパク質
レベルを上昇させること、エキソン７を包含するようにスプライシングをモジュレートす
ること、野生型タンパク質を安定させること、および小規模ではあるが、栄養的サポート
を提供するか、または骨格筋萎縮を阻害することによって、ＳＭＡにおいて筋肉機能を再
生させることに集中している。

【0013】

運動ニューロンの喪失および筋萎縮に至る機序は、いまだ不明瞭なままであるが、この
疾患の動物モデルが利用できることによって、この分野における知識は急速に増えつつあ
る（Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58、 Monani U R, et al. (2000
) Hum Mol Genet 9:333-9、 Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70、 Jablo
nka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6)。ＳＭＮタンパク質の機能も、いまだ
部分的に不明であり、研究によって、これがｍＲＮＡ代謝に（Meister G, et al. (2002)
. Trends Cell Biol. 12:472-8、 Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9
）、かつおそらく、タンパク質／ｍＲＮＡの神経筋接合部への輸送に関係し得ることが示
されている（Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47、 Chan
Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76、 McWhorter M L, et al. (2003) J.
Cell Biol. 162:919-31、 Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812）。

【0014】

ＳＭＡに加えて、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭＣ）のサブクラスが、
ＳＭＮ１遺伝子欠失を伴うと別に報告されており、このことは、罹患しているヒトにおけ
る病理のうちの一定程度は、低レベルの運動ニューロンＳＭＮによる可能性があることを
示唆している（L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32）。先天性
ＡＭＣには、ヒトならびに動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、およ
びネコが罹患する（M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175）。ま
た、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の発生リスクまたはその重症度は、低レベルの運動ニ
ューロンＳＭＮと相関していることが判明している。

【0015】

現在まで、利用可能なＳＭＡのための治癒法はなく、したがって、ＳＭＡ、神経原性先
天性ＡＭＣ、ＡＬＳ、または他のＳＭＮ欠損に関連する状態に罹患しているヒトを処置す
るために、ＳＭＮをモジュレートする新規の方法を提供することは有利であろう。さらに
、そのようなニューロン状態のために有効な治療薬または診断薬を開発するためのベース
として使用することができるであろう新規の薬物標的を提供することは有利であろう。

【発明の概要】

【0016】

脊髄性筋萎縮症のための新たな処置および療法が依然として必要とされている。本発明
は、脊髄性筋萎縮症モジュレーターである化合物、その塩、その医薬製剤、およびその組
み合わせ物を提供する。本発明はさらに、脊髄性筋萎縮症を処置、予防、または寛解する
方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮモジュレーター（例えば、本発
明の化合物）を投与することを含む方法を提供する。

【0017】

本発明の様々な実施形態を本明細書において記載する。各実施形態において規定する特
徴を、他の規定の特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることは
認められるであろう。

【0018】

ある種の態様の範囲内では、本明細書において提供するＳＭＮモジュレーターは、式Ｉ
Ａの化合物およびその塩：

【0019】

【化1】

である。

【0020】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）またはその下位式の定義による
化合物と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化
合物と、１種以上の治療活性薬とを含む組み合わせ物、詳細には医薬組み合わせ物を提供
する。

【0022】

本発明の一実施形態は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するため
の方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮモジュレーターまたはそれを
含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供することである。

【0023】

本発明の別の実施形態は、ＳＭＮモジュレーターの投与を介して、ＳＭＮタンパク質を
モジュレートする方法である。別の実施形態では、前記ＳＭＮモジュレーターは、ＦＬ−
ＳＭＮまたはＳＭＮΔ７レベルの１つ以上を上昇させることができる。さらに別の実施形
態では、前記ＳＭＮモジュレーターは、エキソン７がＳＭＮ転写物からスプライシングさ
れることを防止することができる。

【0024】

本発明は、本発明のＳＭＮモジュレーター（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または
式（Ｉ−Ａ）の化合物）が、例えば、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングのモ
ジュレート（例えば、エキソン７がＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）
、および／またはＳＭＮタンパク質安定性のモジュレートを介して、ＳＭＮタンパク質を
モジュレートすることができるという発見に基づく。

【発明を実施するための形態】

【0025】

上記のとおり、本発明は、ＳＭＮ活性をモジュレートする化合物を提供する。そのよう
な化合物は、様々な状況においてＳＭＮ産生および活性をモジュレートする（好ましくは
増加させる）ために、インビトロまたはインビボで使用することができる。

【0026】

第１の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ活性をモジュレートする式（ＩＡ）の化合物お
よび薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、構造（ＩＡ）によって表さ
れる：

【0027】

【化2】

［式中、Ａは、９または１０個の環原子、および１または２個の環Ｎ原子、および０また
は１個のＯ原子を有する二環式ヘテロアリールまたは複素環であり（ここで、二環式ヘテ
ロアリールまたは複素環は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ア
リール、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アル
ケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロアリール、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
コキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、モノ−お
よびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立に選
択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている）；
Ｂは、下式の基であるか：

【0028】

【化3】

（式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、
およびＲ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立に選択され（ここで、アル
キルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意
に置換されている）；Ｒ_５およびＲ_６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；ま
たはＲおよびＲ_３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の
追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ_１およびＲ_３
は、組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しており；Ｒ_１およびＲ_５は、組み
合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しており；Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合
している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを形成してお
り；Ｘは、ＣＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ、ＮＲ_７、または結合であり；Ｒ_７は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４
アルキルであり；Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され
るか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、組み合わさって、二価Ｃ_２〜Ｃ_５アルキレン基を形成し
ており；Ｚは、ＣＲ_８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ_８は水素
であるか、またはＲ_６と組み合わさって、二重結合を形成している）；あるいは
Ｂは、下式の基である：

【0029】

【化4】

（式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ_９およびＲ
_１３は、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され；Ｒ_１０およびＲ_１４は、水
素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、ならびにＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から独立に選択され（ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意に置換されている）；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノであり；Ｒ_１２は、
水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；またはＲ_９およびＲ_１１は、組み合わさって、
４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されている飽和
アザ環を形成しているか；またはＲ_１１およびＲ_１２は、組み合わさって、４〜７個の環
原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されている飽和アザ環を形成
している）］。

【0030】

第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物である、第１の実施形態による化合
物またはその塩である：

【0031】

【化5】

［式中、Ａは、１０個の環原子、および１または２個の環Ｎ原子を有する二環式ヘテロア
リールであり（ここで、二環式ヘテロアリールは、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ルＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換され
ているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換さ
れている）；
Ｂは、下式の基であるか：

【0032】

【化6】

（式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、
およびＲ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立に選択され（ここで、アル
キルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意
に置換されている）；Ｒ_５およびＲ_６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；ま
たはＲおよびＲ_３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の
追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ_１およびＲ_３
は、組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しており；Ｒ_１およびＲ_５は、組み
合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン基を形成しており；Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合
している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを形成してお
り；Ｘは、ＣＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ、ＮＲ_７、または結合であり；Ｒ_７は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４
アルキルであり；Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され
るか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、組み合わさって、二価Ｃ_２〜Ｃ_５アルキレン基を形成し
ており；Ｚは、ＣＲ_８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ_８は水素
であるか、またはＲ_６と組み合わさって、二重結合を形成している）；あるいは
Ｂは、下式の基である：

【0033】

【化7】

（式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ_９およびＲ
_１３は、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され；Ｒ_１０およびＲ_１４は、水
素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、ならびにＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から独立に選択され（ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意に置換されている）；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノであり；Ｒ_１２は、
水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；またはＲ_９およびＲ_１１は、組み合わさって、
４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されている飽和
アザ環を形成しているか；またはＲ_１１およびＲ_１２は、組み合わさって、４〜７個の環
原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で任意に置換されている飽和アザ環を形成
している）］。

【0034】

第３の実施形態では、本発明は、Ａが、

【0035】

【化8】

［式中、ｕおよびｖは、各々独立に、０、１、２または３であり；各Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ
_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコ
キシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリ
ール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルアミノで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立に選択される］
から選択される、第１または第２の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩で
ある。

【0036】

第４の実施形態では、本発明は、Ａが、

【0037】

【化9】

［式中、ｕおよびｖは、各々独立に、０、１、２または３であり；かつ各Ｒ_ａおよびＲ_ｂ
は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２
〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロ
アリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立に選択される］
から選択される、第１から第３の実施形態のいずれか一つの化合物またはその塩である。

【0038】

別の実施形態では、本発明は、Ａが、オルト位においてヒドロキシル基で置換されてい
る、第１から第４の実施形態のいずれか一つによる化合物である。

【0039】

第５の実施形態では、本発明は、Ａが、

【0040】

【化10】

から選択される、第１から第４の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩であ
る。

【0041】

第６の実施形態では、本発明は、Ａが、単一のＮ原子を有する、第１から第５の実施形
態のいずれか一つの化合物またはその塩である。

【0042】

第７の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：

【0043】

【化11】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0044】

第８の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：

【0045】

【化12】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0046】

第９の実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：

【0047】

【化13】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0048】

第１０の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：

【0049】

【化14】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0050】

第１１の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物：

【0051】

【化15】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0052】

第１２の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物：

【0053】

【化16】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0054】

第１３の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【0055】

【化17】

［式中、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、各々独立に、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルヘテロシクリル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシアリール、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘ
テロシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４
アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで置換されているＣ_１
〜Ｃ_４アルコキシから選択される］
である、第１から第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0056】

第１４の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：

【0057】

【化18】

［式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、
およびＲ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から独立に選択され（ここで、アル
キルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意
に置換されている）；Ｒ_５およびＲ_６は水素であるか；またはＲおよびＲ_３は、組み合わ
さって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮
合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ_１およびＲ_３は、組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ
_３アルキレン基を形成しており；Ｒ_１およびＲ_５は、組み合わさって、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキ
レン基を形成しており；Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさ
って、スピロ環式Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲ_ＡＲ_Ｂ、Ｏ、Ｎ
Ｒ_７、または結合であり；Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に
選択されるか、またはＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、組み合わさって、二価Ｃ_２〜Ｃ_５アルキレン基
を形成しており；Ｚは、ＣＲ_８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ
_８は、水素であるか、またはＲ_６と組み合わさって、二重結合を形成している］
である、第１から第１３の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0058】

第１５の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：

【0059】

【化19】

［式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ_９およびＲ
_１３は、水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され；Ｒ_１０およびＲ_１４は、水
素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、ならびにＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から独立に選択され（ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノで任意に置換されている）；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノであり；Ｒ_１２は、
水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；またはＲ_９およびＲ_１１は、組み合わさって、
４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい飽和
アザ環を形成しているか；またはＲ_１１およびＲ_１２は、組み合わさって、４〜７個の環
原子を有し、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成
している］
である、第１から第１３の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0060】

第１６の実施形態では、本発明は、Ｂが、

【0061】

【化20】

［式中、Ｘは、ＯまたはＮ（Ｍｅ）またはＮＨであり；Ｒ_１７は、水素またはメチルであ
る］
からなる群から選択される、第１から第１５の実施形態のいずれか一つの化合物である。

【0062】

第１７の実施形態では、本発明は、Ｂが、

【0063】

【化21】

である、第１から第１６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0064】

第１８の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｏ−である、第１から第１７の実施形態のい
ずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0065】

第１９の実施形態では、本発明は、ＸがＮ（Ｍｅ）である、第１から第１８の実施形態
のいずれか一つによる化合物またはその塩である。

【0066】

第２０の実施形態では、本発明は、
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ
）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−モルホリノキノリン−７−オール；
４−クロロ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−エチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キノリン−
７−オール；
３−イソプロピル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−３，７−ジオール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−カルボニトリル；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
８−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール；
７−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ
）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
１−シクロプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
キノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−エトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−
オール；
３−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
３−ブロモ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
５−ブロモ−３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；
２，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
４−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オー
ル；
７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４−カルボニトリル；
４−シクロプロピル−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−６−（６−（メチル
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル
）キノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キ
ノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）キノリン−７−オー
ル；
４−（ジメチルアミノ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キナゾリン−７−オール；
７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド；
メチル６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキシレート；
６−ヒドロキシ−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）キノリン
−２−カルボニトリル；
７−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）キノリン
−２−カルボニトリル；
７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
；
７−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル
）キノリン−６−オール；
１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール；
１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
１，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
；
１−アミノ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−オール；
１−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−エチル−６−ヒドロキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
１−エトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジ
ン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）
−ピリダジン−３−イル）−３−フェニルイソキノリン−６−オール；
３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
３−シクロプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン
−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
３−イソプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−
４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
３−プロピル−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）−ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
３−イソプロピル−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）オキシ）−ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；および
３−メチル−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリン
−６−オール
からなる群から選択される化合物またはその塩である。

【0067】

第２１の実施形態では、本発明は、
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロー
ル−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ
）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−モルホリノキノリン−７−オール；
４−クロロ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−エチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キノリン−
７−オール；
３−イソプロピル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−３，７−ジオール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−カルボニトリル；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
８−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール；
７−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ
）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
１−シクロプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
キノリン−７−オール；
２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
４−エトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；および
４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
からなる群から選択される化合物またはその塩である。

【0068】

第２２の実施形態では、本発明は、
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール；
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キナゾリン−７−オール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル；および
１−アミノ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
からなる群から選択される化合物またはその塩である。

【0069】

第２３の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第２３の実施形態のいずれ
か一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の薬学的に許容される
担体とを含む医薬組成物である。

【0070】

第２４の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第２２の実施形態のいずれ
か一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種以上の治療活性な補助剤と
を含む組み合わせ物である。

【0071】

第２５の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛
解する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、第１から第２２の実施形態の
いずれか一つによる化合物またはその塩を投与することを含む方法である。

【0072】

第２６の実施形態では、本発明は、前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症で
ある、第２５の実施形態の方法である。

【0073】

第２７の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、第１から第２２の実
施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0074】

第２８の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態の処置で使用するための
、第１から第２２の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその
塩である。

【0075】

第２９の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症の処置で使用するための、第２８の
実施形態による化合物または薬学的に許容されるその塩である。

【0076】

第３０の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症を処置するための医薬品の製造にお
ける、第１から第２２の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容される
その塩の使用である。

【0077】

本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用さ
れている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。

【0078】

本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮモジュレーター」には、複数の可能な機序のう
ちの少なくとも１つによって、ＳＭＮタンパク質レベルをモジュレートする、例えば、上
昇させることができる本発明の化合物などの物質が含まれる。非限定的な一群の機序には
、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングのモジュレート（例えば、エキソン７が
ＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）、およびＳＭＮタンパク質安定性の
モジュレートが含まれる。ＳＭＮモジュレーターは、前記機序のいずれかを介して、ＦＬ
−ＳＭＮおよび／またはＳＭＮΔ７レベルをモジュレート、例えば、上昇させることがで
き、かつ／またはＳＭＮΔ７が分解することを防止することができる。

【0079】

本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」には、これらだけに限定されないが
、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ−Ａ）の化合物が含まれる。

【0080】

本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮ欠損に関連する状態」には、これらだけに限定
されないが、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭ
Ｃ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれる。

【0081】

本明細書で使用する場合、用語「脊髄性筋萎縮症」、「ＳＭＡ」には、小児期発症型Ｓ
ＭＡの３つの型：Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）；ＩＩ型（中間慢性型）、ＩＩＩ
型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）；成人発症型のＩＶ
型；さらに、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ）、球脊髄性筋萎縮
症（ケネディ病または球脊髄性筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症を含む、ＳＭＡ
の他の形態が含まれる。

【0082】

本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用さ
れている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。

【0083】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有
する完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。用語「Ｃ_１〜６アルキル」および
「Ｃ_１〜４アルキル」も、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ_１〜１０アルキルの代
表的な例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチル
ペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およ
びｎ−デシルが含まれる。

【0084】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を
有する、本明細書において上記で定義したとおりの二価のアルキル基を指す。用語「Ｃ_１
〜６アルキレン」および「Ｃ_１〜４アルキレン」は、それに応じて解釈されるべきである
。Ｃ_１〜１０アルキレンの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メチレン、エ
チレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−
ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ
−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチル
ペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、およびｎ−デシレンが含
まれる。

【0085】

本明細書で使用する場合、用語「ハロＣ_１〜１０アルキル」は、水素原子の少なくとも
１個がハロ原子によって置き換えられている、本明細書において定義したとおりのＣ_{１〜
１０}アルキル基を指す。ハロＣ_１〜１０アルキル基は、モノハロＣ_１〜１０アルキル、ジ
ハロＣ_１〜１０アルキル、またはペルハロＣ_１〜１０アルキルを含むポリハロＣ_１〜１０
アルキルであってよい。モノハロＣ_１〜１０アルキルは、１個のヨード、ブロモ、クロロ
、またはフルオロをアルキル基内に有し得る。ジハロＣ_１〜１０アルキルおよびポリハロ
Ｃ_１〜１０アルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをア
ルキル内に有し得る。典型的には、ポリハロＣ_１〜１０アルキル基は、１２個、または１
０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個までのハロ基を含
有する。ハロＣ_１〜１０アルキルの非限定的例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフル
オロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチ
ル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピル
が含まれる。ペルハロＣ_１〜１０アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換え
られているＣ_１〜１０アルキル基を指す。

【0086】

用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を環部分に有する芳香族炭化水素基を指す
。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環
式アリールであり、これには、１個以上の非芳香族炭化水素環に縮合している１個以上の
芳香環が含まれる。非限定的例には、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチル
が含まれる。

【0087】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１〜１０アルコキシ」は、Ｃ_１〜１０アルキル−Ｏ
−を指し、ここで、Ｃ_１〜１０アルキルは、本明細書において上記で定義している。Ｃ_{１
〜１０}アルコキシの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ−、およびデシルオキシ−が含まれる。

【0088】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、飽和ま
たは不飽和の非芳香環または環系を指し、これは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、
２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の単環式環、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を含有する
７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式環系、またはＯ、Ｓ、およ
びＮから選択される１、２、３、４、５、６、もしくは７個のヘテロ原子を含有する１０
員、１１員、１２員、１３員、１４員、もしくは１５員の三環式環系であり、ここで、Ｎ
およびＳは、任意に様々な酸化状態まで酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子
または炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロシクリルには、縮合環または架橋環、
さらにスピロ環が含まれ得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒド
ロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジ
ン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テ
トラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン
、１，３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンが含まれる。

【0089】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_３〜１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原
子の飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ_{３〜
１８}シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の完全飽和または不飽和単環式炭化水素基
を指す。例示的な単環式炭化水素基には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘ
キセニルが包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒ
ドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘ
キシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６
−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１
．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素
基には、例えば、アダマンチルが含まれる。

【0090】

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_３．１２シクロアルキルオキシ」は、Ｃ_３〜１２シ
クロアルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ_３〜１２シクロアルキルは、本明細書において上
記で定義されている。Ｃ_３．１２シクロアルキルオキシの代表的な例には、これらだけに
限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペ
ンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘキセニルオキシなどの単環式基
が包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキ
サヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビ
シクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシク
ロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル
オキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２
．２．２］オクチルオキシなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、ア
ダマンチルオキシが含まれる。

【0091】

本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘ
テロアリール基の両方を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書にお
いて定義されている。

【0092】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され
る１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員、６員、もしくは７員の単環式
芳香環、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を
含有する８員、９員、または１０員の縮合二環式環系、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択
される１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子を含有する１１員、１２員、１３
員、もしくは１４員の縮合三環式環系を指し、ここで、二環式または三環式環系の少なく
とも１個の環は、完全に芳香族である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−
チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イ
ミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、
３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、
４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−ま
たは５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、
３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２
−、４−、または５−ピリミジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−
インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３
−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または
７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、
３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６
−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イ
ソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、
４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キ
ナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６
−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−
４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾ
リル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２
−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２
−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−
、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、
８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８
−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、また
は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または
１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５
−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、
またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１
０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６
−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、
または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、
２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、
７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５
−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、
２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７
−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２
−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−
、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９
−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル
、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、また
は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、
２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−
、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサ
ゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、
５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。

【0093】

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびヨードを指す。

【0094】

本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置およ
び立体配置において異なる別の化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、用語「光
学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立
体異性体配置のいずれかを指し、これには、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子
のキラル中心に結合していてもよいと理解される。したがって、本発明は、当該化合物の
エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、
互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチ
オマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合に、ラセミ
混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉
原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−イン
ゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従って規定される。化合物が純粋なエナンチオマー
である場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって規定され得る
。その絶対配置が分かっていない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光
を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る
。本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、１個以上の不斉中心または軸を含み、し
たがって、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−
または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、
光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、そのような可能な異性体すべてを含むこ
とが意図されている。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントン
もしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分
割することができる。化合物が二重結合を含む場合には、置換基は、ＥまたはＺ配置であ
ることがある。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基
は、シス配置またはトランス配置を有してよい。互変異性型もすべて含まれることが意図
されている。

【0095】

本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合
物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には特に、「薬学的に許容される塩」が含
まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性
を維持しており、かつ典型的には、生物学的に、またはその他の点でも、望ましくないこ
とのない塩を指す。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボ
キシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成
することができる。

【0096】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例
えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭
酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、ク
ロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩
／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩
、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩
、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツ
ロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩
、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0097】

塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などが含まれる。

【0098】

塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチ
ル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形
成することができる。

【0099】

塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩか
らＸＩＩ列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され
る；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグ
ネシウム塩が含まれる。

【0100】

塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミ
ン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂な
どが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート
（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジ
ン、およびトロメタミンが含まれる。

【0101】

本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣例の化学
的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸
形態を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、
炭酸水素塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、
化学量論的量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような
反応を、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、または、これら２つの混合物中で実施
する。一般に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノー
ル、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリスト
は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing C
ompany, Easton, Pa., (1985)、および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertie
s, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002
)において見出すことができる。

【0102】

本明細書において示すいずれの式も、当該化合物の非標識形態、さらには同位元素で標
識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子
が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除
いて、本明細書において示されている式によって表される構造を有する。本発明の化合物
に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ
、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒
素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書におい
て定義したとおりの様々な同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４
Ｃなどの放射性同位体が存在するものが含まれる。このような同位体標識された化合物は
、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応動態研究
（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光
子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは造影法、または患者
の放射性処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識された化合物は、特にＰＥＴまたは
ＳＰＥＣＴ研究に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロ
ドラッグは、一般に、下記のスキームに、または実施例および調製に開示されている手順
を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用
いることによって実施することによって、調製することができる。

【0103】

さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は
、より高い代謝安定性の結果として生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期
の延長または必要な投薬量の減少または治療係数の改善を与え得る。この文脈におけるジ
ュウテリウムは、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。そのようなより
重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数（isotopic enrichment fact
or）により定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、特定の
同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基がジュウ
テリウムと示されている場合、そのような化合物は、示されたジュウテリウム原子それぞ
れについて、少なくとも３５００（各々の示されたジュウテリウム原子について、５２.
５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム取り込
み）、少なくとも４５００（６７.５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５００
０（７５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％のジュウテリ
ウム取り込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも
６３３３.３（９５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％のジ
ュウテリウム取り込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム取り込み）、ま
たは少なくとも６６３３.３（９９.５％のジュウテリウム取り込み）の同位体濃縮係数を
有する。

【0104】

同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法によ
り、または、付随する実施例および調製に記載の方法と類似の方法により、以前に用いた
標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、調製するこ
とができる。

【0105】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されて
いるもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。

【0106】

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本
発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に、共結晶を形
成することができることがある。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、既知の共結
晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、式（Ｉ）の化合物を共結
晶形成剤と共に、結晶化条件下で、粉砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共融解さ
せるか、または溶液中で接触させ、それによって形成した共結晶を単離することを含む。
適切な共結晶剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが含まれる。し
たがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。

【0107】

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例
えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発するか、あるいは症状を寛解さ
せるか、状態を緩和させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延させるか、または疾患を予
防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量
」は、対象に投与したときに、（１）（ｉ）運動ニューロン生存（ＳＭＮ）遺伝子もしく
は遺伝子産物によって、またはＳＭＮΔ７分解によって、またはＦＬ−ＳＭＮおよびＳＭ
ＮΔ７の相対レベルによって媒介されるか、（ｉｉ）ＳＭＮ活性に関連するか、あるいは
（ｉｉｉ）ＳＭＮの活性（正常または異常）によって特徴づけられる状態、または障害も
しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または寛解するために；あ
るいは（２）ＳＭＮの活性を低減または阻害するために；あるいは（３）ＳＭＮ１または
ＳＭＮ２の発現を低減または阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。

【0108】

別の非限定的実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞
の生物学的物質、または培地に投与したときに、両方の場合において、ＦＬ−ＳＭＮおよ
びＳＭＮΔ７の相対レベルをモジュレートすることによって、ＳＭＮの活性を少なくとも
部分的に低減もしくは阻害するか；またはＳＭＮの発現を少なくとも部分的に低減または
阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。

【0109】

語句「治療有効量」および「有効量」は、本明細書では、受容者の活性、機能、および
応答の臨床的に有意な不足を少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パ
ーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低減し、かつ最も好ましくは防止す
るために十分な量を意味するために使用する。別法では、治療有効量は、受容者において
臨床的に有意な状態／症状の改善をもたらすのに十分な量である。

【0110】

有効量は、対象の体格および体重、疾病の種類、または特定の本発明の化合物などの因
子に応じて、変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の構成に影響を
及ぼし得る。当業者であれば、ここに含まれる因子を研究し、過度の実験を伴うことなく
、本発明の化合物の有効量について決定することができるであろう。

【0111】

投与のレジメンは、有効量の構成に影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、対象に、Ｓ
ＭＮ欠損に関連する状態を発症する前、またはその後に投与することができる。さらに、
複数回に分けた投薬量、さらには、スタッガード（staggered）投薬量を１日１回もしく
は逐次投与することができるか、または用量を連続注入することができるか、または大量
注射することができる。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療的状況または予防的状
況の緊急性によって示されるように、比例的に上昇または低下させることができる。

【0112】

本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物で
ある。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、
ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを指す。ある種の
実施形態では、対象は霊長類である。また他の実施形態では、対象はヒトである。

【0113】

本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、
所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活
性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。

【0114】

本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する」、それらを「処置する
こと」、またはその「処置」という用語は、一実施形態では、それらの疾患または障害を
寛解すること（すなわち、それらの疾患またはその臨床的症候の少なくとも１つの発生を
減速、または停止、または低減すること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「
処置すること」、または「処置」は、患者が識別し得ないものを含む、少なくとも１つの
生理的パラメーターの緩和または改善を指す。またさらに別の実施形態では、「処置する
」、「処置すること」、または「処置」は、身体的に（例えば、識別し得る症状の安定化
を介して）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化を介して）、またはその両
方で、疾患または障害をモジュレートすることを指す。またさらに別の実施形態では、「
処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生ま
たは進行を予防または遅延させることを指す。

【0115】

本明細書で使用する場合、対象が生物学的に、医学的に、または、生活の質において、
そのような処置から利益を得るならば、その対象は処置を「必要としている」。

【0116】

本明細書で使用する場合、本発明の文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用され
る用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および類似の用語
は、本明細書において別段に示さない限り、または文脈によって明らかに否定されない限
り、単数と複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。

【0117】

本明細書に記載の方法はすべて、本明細書において別段に示さない限り、または文脈に
より明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供
する任意かつすべての例または例示的文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより
良好に例示すること意図しているものに過ぎず、別段に特許請求される本発明の範囲に限
定を与えるものではない。

【0118】

本発明の化合物のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミまたはエナンチオ
マーリッチな、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ,Ｓ）−立体配置で存在し得る
。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で、少なくと
も５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくと
も７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくと
も９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少
なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を伴う原子での置換基は、
可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）型で存在し得る。

【0119】

したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体
、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（
シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、
またはそれらの混合物の１つの形態であり得る。

【0120】

結果として生じた任意の異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例
えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋
な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。

【0121】

結果として生じた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法によって、
例えば、光学的に活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオ異性体の塩を分離し、
光学的に活性な酸または塩基の化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割する
ことができる。したがって、特に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶化によって、塩
基性部分を用いて、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセ
ミの生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルの吸着剤を使用する高圧液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。

【0122】

本発明の化合物は、遊離の形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体とし
てかのいずれかで得られる。

【0123】

塩基性基と酸性基の両方が同じ分子中に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、
例えば双性イオン分子も形成し得る。

【0124】

さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得られ得るか、また
はそれらの結晶化で使用する他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、生得的に、ま
たは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成してもよい。した
がって、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含するこ
とが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩
を含む）と１個以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬分野
で一般に用いられ、レシピエントに無害であることが知られているもの、例えば水、エタ
ノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0125】

その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、生得的に、または意図的に
、多形を形成することがある。

【0126】

本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用し、残
りのステップを実施するか、または出発物質を反応条件下でその場で形成させるか、また
は反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用する本方法の任意の変法
を含む。

【0127】

本発明の化合物および中間体を、当業者に一般に知られている方法によって、互いに変
換することもできる。

【0128】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的
に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与
、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発
明の医薬組成物を、固体形態（限定ではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤
、または坐剤を含む）、または液体形態（限定ではないが、液剤、懸濁剤、または乳剤を
含む）に製剤化することができる。医薬組成物は、減菌などの従来の医薬処置に掛けるこ
とができ、かつ／または従来の不活性賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、さらに保存剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。

【0129】

典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロース、および／またはグリシンと；
滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシ
ウム塩、および／またはポリエチレングリコールと；他にも、錠剤では、
結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト剤、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／ま
たはポリビニルピロリドンと；所望の場合には、
崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
混合物と；ならびに／または
吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤
である。

【0130】

錠剤は、当技術分野で知られている方法によって、フィルムコーティングまたは腸溶性
コーティングされていてよい。

【0131】

経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もし
くは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、また
はシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用が意図される組成物は、医薬
組成物の製造のために当技術分野で知られている任意の方法によって調製され、そのよう
な組成物は、薬学的に優れていて、かつ美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤
、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含有することができ
る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物中に、活
性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；造粒剤およ
び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン
、ゼラチン、またはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、胃
腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続的作用をもたらす既
知の技法によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは
ジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための
製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、も
しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もし
くは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されて
いる軟ゼラチンカプセル剤として存在してよい。

【0132】

ある種の注射可能な組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳液
または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてよく、および／また
は、保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、
および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してよい。加えて、それらは、他の治療
的に価値のある物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒、または
コーティングの方法によって調製され、活性成分を約０.１〜７５％含有するか、または
、約１〜５０％含有する。

【0133】

経皮適用に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、適切な担体と共に含む。経皮
送達に適した担体には、受容者の皮膚を介する通過を補助するために、薬理学的に許容さ
れる吸収性の溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏当て膜を含む絆創膏、任意に
担体と、任意に、長期間にわたり、制御された所定の速度で化合物を受容者の皮膚に送達
するための速度制御障壁と、皮膚に装置を固定する手段と共に化合物を含有するレザーバ
ーの形態である。

【0134】

例えば、皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、
クリーム剤、ゲル剤、または噴霧可能な製剤、例えば、エアゾールによる送達用のものな
どが含まれる。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんを
処置するために、例えば、サンクリーム、ローション剤、噴霧剤などにおいて予防的に使
用するために適しているであろう。したがって、それらは、局所使用に特に適しており、
当技術分野で周知の化粧用製剤を含む。そのようなものは、溶解補助剤、安定剤、浸透圧
増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有してよい。

【0135】

本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは
、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥配合物
として、または、例えばリン脂質と、成分が混合された粒子として）、または適切な噴射
剤の使用を伴うか、もしくは伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、も
しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で、好都合に送達され得る。

【0136】

水はある種の化合物の分解を促進し得るので、本発明はさらに、本発明の化合物を活性
成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。

【0137】

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有の成分と、低水分または
低湿度の条件とを使用して、調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質
が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、水への曝露を
防止することが知られている材料を使用して、それらが適切な製剤キットに含まれ得るよ
うに包装される。適切な包装の例には、これらだけに限定されないが、気密性に密封され
たホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およ
びストリップパックが含まれる。

【0138】

本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する速度を低減する１種以上
の物質を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称されるそのよ
うな物質には、これらだけに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝
剤、または塩緩衝剤などが含まれる。

【0139】

遊離の形態または塩の形態での式Ｉの化合物は、例えば、次のセクションにおいて提示
するとおりのインビトロおよびインビボ試験において示されるように、価値のある薬理学
的特性、例えば、全長ＳＭＮタンパク質産生のモジュレート特性を示し、したがって、療
法に、または研究用薬品として、例えば、ツール化合物として使用するために適応とされ
る。

【0140】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物また
はその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、当該療法は、全長ＳＭＮタンパク質
の産生をモジュレートすることによって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態
では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。

【0141】

別の実施形態では、本発明は、全長ＳＭＮタンパク質の産生をモジュレートすることに
よって処置される疾患を処置する方法であって、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合
物またはその塩を、そのような療法を必要とする患者に投与することを含む方法を提供す
る。さらなる実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から
選択される。

【0142】

したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品を製造するための、式（Ｉ）
の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、この医薬品は、ＳＭＮ
タンパク質の産生をモジュレートすることによって処置され得る疾患を処置するためのも
のである。別の実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症か
ら選択される。

【0143】

本発明の医薬組成物または組み合わせ物は、約０．０５〜７０ｋｇもしくは約１〜２０
ｋｇの対象で活性成分約０．０１〜１０００ｍｇ、または活性成分約１〜５００ｍｇ、も
しくは約１〜２５０ｍｇ、もしくは約１〜１５０ｍｇ、もしくは約０．５〜１００ｍｇ、
もしくは約０．０１〜１ｍｇ、もしくは約０．０１〜０．１ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍ
ｇの単位投薬量であってよい。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせ物の治療
上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢、および個体の状態、処置される障害または疾
患またはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医、または獣医師であれ
ば、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な各活性成分の有効量
を容易に決定することができる。

【0144】

上記の投薬量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、ま
たは単離された器官、組織、およびそれらの調製物を使用するインビトロおよびインビボ
での試験で実証され得る。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば水性溶液の形
態で、およびインビボで、例えば、腸内で、非経口で、有利には静脈内で懸濁液または水
性溶液として適用することができる。インビトロの投薬量は、約１０^−３モル濃度〜１０
^−９モル濃度の範囲であってよい。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０
．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。

【0145】

本発明の化合物は、１種以上の他の治療薬と同時に、またはその前に、またはその後に
投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じかもしくは異なる投与経路で、
または他の物質と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。

【0146】

一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に、または逐次に使用するため
の組み合わせ製剤として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療薬を含む製
品を提供する。一実施形態では、この療法は、脊髄性筋萎縮症の処置である。組み合わせ
製剤として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を一緒に同じ医薬組
成物中に含む組成物、または別々の形態、例えば、キットの形態での式（Ｉ）の化合物お
よび他の治療薬が含まれる。

【0147】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提
供する。任意に、この医薬組成物は、上記のとおりの薬学的に許容される担体を含んでよ
い。

【0148】

一実施形態では、本発明は、そのうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する
、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、このキットは
、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するた
めの手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために典型的
に使用されるようなブリスターパックである。

【0149】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口用剤形および非経口用剤形を投与するた
めに、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに用
量決定するために使用することができる。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは
、典型的には、投与のための指示書を含む。

【0150】

本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療薬は、同じか、または異なる製
造業者によって製造および／または製剤化されていてもよい。さらに、本発明の化合物お
よび他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品が医師に引き渡される前に（例えば、本発明の
化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって
（または医師の指導下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療薬の逐次
投与の間に患者自身で、併用療法にまとめられてよい。

【0151】

以下の実施例は、本発明の例示を意図したものであり、本発明に対する限定であると解
釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示す。別段に述べられていない限り、すべて
の蒸発は減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａ
ｒ）で行う。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば
、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用
する略語は、当技術分野の従来のものである。

【0152】

本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩
基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機
合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic
Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において
示すとおりの当業者に知られている有機合成法によって製造することができる。

【0153】

化合物の調製
以下の記載では、示されている式の置換基および／または変数記号の組み合わせは、そ
のような寄与が安定な化合物を結果としてもたらす場合にのみ、許容されると理解される
。

【0154】

当業者であれば、以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、適切な保
護基によって保護されていることを必要とすることがあることも認めるであろう。そのよ
うな官能基には、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、およびカルボン酸が含まれる。ヒド
ロキシまたはフェノールに適した保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアル
キルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、または
トリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどが含
まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適した適切な保護基には、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。カルボン酸に適した保護基には
、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが含まれる。

【0155】

保護基は、当業者に周知で、かつ本明細書に記載されているとおりの標準的な技術に従
って、付加または除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wut
z, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載され
ている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマ
ー樹脂であってもよい。

【0156】

当業者であれば、本発明の化合物のそのような保護誘導体は、そのままでは薬理活性を
有さないこともあるが、対象に投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本
発明の化合物を形成し得ることを認めるであろう。したがって、そのような誘導体は、「
プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲
内に含まれる。

【0157】

以下の反応スキームでは、本発明の化合物を製造する方法を例示する。当業者であれば
、類似した方法または当業者に知られている方法によって、これらの化合物を製造するこ
とができるであろうと理解される。一般に、出発成分および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄ
ｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、
Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、
Ｓｔｒｅｍ、他の市場供給者などの供給源から得ることができるか、または当業者に知ら
れている供給源に従って合成することができるか、または本発明に記載されているとおり
に調製することができる。特に定義されていない限り、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ
^３、Ｒ^４は、本明細書においてのとおりに定義される。

【0158】

一般に、本発明の式（Ｉ）のピリダジン化合物は、スキーム１に記載されている一般手
順に従って合成することができる。

【0159】

【化22】

【0160】

上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法に
よって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に
、本発明の化合物は、上記の反応スキーム１において、以下のとおりに調製される：

【0161】

ジ−ハロピリダジン（１）を置換反応または金属媒介性クロスカップリング反応（ブッ
フバルト）で、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、ピリダジン中間体（２）を
得る。ハライド化合物（２）と、ボロン酸（boronate acid）またはボロン酸エステルな
どの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａとの間での鈴木反応などの遷移金属媒介
性クロスカップリング反応によって、本発明の式（Ｉ）の化合物（３）を得る。

【0162】

補足的な手法では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されている一般手順に従っ
て合成することができる。

【0163】

【化23】

【0164】

上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法に
よって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に
、本発明の化合物は、上記の反応スキーム２において、以下のとおりに調製される：

【0165】

ジ−ハロピリダジン（１）を鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応で
、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａと
反応させて、ピリダジン中間体（４）を得る。ピリダジン中間体（４）を、置換反応を介
して、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、本発明の式（Ｉ）のピリダジン（３
）を得る。

【0166】

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に記載されている一般手順に従って調製すること
もできる。

【0167】

【化24】

【0168】

上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法に
よって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に
、本発明の化合物は、上記の反応スキーム３において、以下のとおりに調製される：

【0169】

ジ−ハロピリダジン（１）を鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応で
、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａと
反応させて、ピリダジン中間体（４）を得る。ピリダジン中間体（４）を、鈴木反応など
の第２の金属媒介性クロスカップリングを介して反応させて、本発明の式（Ｉ）のピリダ
ジン（３）を得る。

【0170】

置換フェノール、ナフチル、ヘテロアリールなどの様々な芳香族Ａ基について、かつ置
換アミノピペリジン（piperdine）、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペ
リジンなどの様々なアミンまたはアルコールＢ基について、一般スキーム１、２、および
３に従うことで、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。最終的な式（Ｉ）の化
合物を得るために、日常的な保護基ストラテジーが必要なこともある。

【0171】

本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩
基、脱水剤、溶媒、触媒、および捕捉剤は、市販されているか、または当業者に知られて
いる有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実
施例において示すとおりの当業者に知られている有機合成方法によって、製造することが
できる。

【0172】

以下の実施例は、本発明の例示を意図したものであり、本発明に対する限定であると解
釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示す。別段に述べられていない限り、すべて
の蒸発は減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａ
ｒ）で行う。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば
、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＬＣＭＳ、ＮＭＲ、ＣＨＮによって確認される
。使用する略語は、当技術分野の従来のものであり、そのリストを、実験セクションの最
後に示す。

【0173】

調製１
中間体１：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成：

【0174】

【化25】

ブタン−１−オール（６７ｍＬ）中、３，６−ジクロロピリダジン（４．００ｇ、２６
．８ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（７．
３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で７２時間加熱した。溶媒を回転蒸発に
より除去し、残留物を水とＤＣＭとの間で分配し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わ
せた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。黒色粗製物
質を少量のＥｔＯＡｃ中で終夜撹拌し、得られたオフホワイトの固体を収集して、中間体
１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）ピリダジン−３−アミン（４．１８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８３．５。
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.40 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.60 Hz,
1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.51 (t, J=12.38 Hz, 2H
), 1.20 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).

【0175】

調製２
中間体２：６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピ
リダジン−３−アミンの合成

【0176】

【化26】

３，６−ジクロロピリダジン（６．２６ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−アミン（１４．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の混合物を、無溶媒
で、１２０℃で１時間撹拌した。この混合物にブタン−１−オール（４０ｍＬ）を添加し
、反応物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水とＤＣＭとの間で分配
した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をアセトニトリルか
ら再結晶させて、中間体２である６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７．３ｇ）をオフホワイトの固体として得
た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６９．２。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=9
.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.05-4.26 (m, 1H), 1
.98 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (見かけ上t, J=12.
1 Hz, 2H).

【0177】

調製３
中間体３：３−クロロ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキ
シ）ピリダジンの合成

【0178】

【化27】

ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１
０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％、３５ｍｇ、０．８７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで３，６−ジクロロピリダジン（
１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗製反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（５×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３である３−クロロ−６−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝２７０．２。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.37 (d,
J=9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.68-5.78 (m, 1H), 2.20 (dd, J=12.4, 4.0
Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.27-1.29 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).

【0179】

調製４
中間体４：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジ
ン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成

【0180】

【化28】

０℃に冷却したＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の中間体２である６−クロロ−Ｎ−（１，２，
２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４．０ｇ、
１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（６０重量％、７３５ｍｇ、１８．３９ｍｍｏｌ
）を少量ずつ添加した。反応物を室温に加温し、６０分間撹拌した。６０分後、ヨウ化メ
チル（０．８８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌し、次い
で室温の水でゆっくりとクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（５
×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間
体４である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジ
ン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３．９８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９７
．０。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.6
Hz, 1H), 4.79-5.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.48
-1.57 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).

【0181】

調製５
中間体５：（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル
オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの合成

【0182】

【化29】

ブタン−１−オール（１０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（０．５９６ｇ、４
．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）および２−
メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．５０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２５％ ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア勾配）によって
精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル
オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、中間体５（０．６７ｇ）をオフホワイトの
固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３９．１。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.
47 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.58-3.70 (m, 4H), 3.47 (dd, J=10.9,
7.3Hz, 2H), 3.3 (2H, 残存メタノール溶媒ピークにより一部不明確), 3.15 (d, J=11.1
Hz, 2H), 2.80 (s, 3H).

【0183】

調製６
中間体６：（７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸の合成

【0184】

【化30】

ステップ１：６−ブロモ−７−メトキシキノリン
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、水（６．５ｍＬ）中の硫酸（７．１ｍＬ、１３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、３−ニトロベンゼンスルホン酸（７．０７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およ
びグリセロール（８．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理して、濃厚な灰色懸濁液を得た。
懸濁液を１１０℃に加熱し、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（６．７ｇ、３３ｍｍｏ
ｌ）を添加すると、結果としてスラリーが生じた。追加量の水（６ｍＬ）、グリセロール
（６ｍＬ）、硫酸（６ｍＬ）を添加し、温度を１４０℃に上昇させた。約３時間後、混合
物は均一な暗褐色溶液になった。溶液を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ｐＨを濃水酸化アン
モニウムの添加によって８に調整した。混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル
（５×）で抽出し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して褐色液体を得た。シリカゲルクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、６−
ブロモ−７−メトキシキノリン（３．９４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝２４０．１。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (dd, J=4.0, 1.5Hz,
1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
.

【0185】

ステップ２：（７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸
ブチルリチウム（ヘプタン中１．６Ｍ、４．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を、−７８
℃に冷却した６−ブロモ−７−メトキシキノリン（１．７１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶
液に滴下添加した。溶液を０．５時間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（２．０ｍＬ、
１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌させた。粗反応物
を濃縮乾固し、次いでヘプタン（２×）から濃縮した。得られた固体を、９：１ ＤＣＭ
／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのプラグ（８０ｍＬ、乾量）に通過させて、（７−メト
キシキノリン−６−イル）ボロン酸、中間体６を橙色固体（７７８ｍｇ）として得た。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝２０４．１

【0186】

調製７
中間体７：（６−メトキシイソキノリン−７−イル）ボロン酸の合成

【0187】

【化31】

ステップ１． ７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン
７−ブロモ−６−メトキシイソキノリンを、ＷＯ２００７０００２４０に記載されてい
る通りに調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４０．３。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ
9.08 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.56 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.11
(s, 1H), 4.05 (s, 3H).

【0188】

ステップ２． （６−メトキシイソキノリン−７−イル）ボロン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（３００ｍｇ、１
．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（７４２ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１０３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ジオキサンを添加し（０
．２Ｍ）、フラスコをＮ_２（３×）で排気／パージした。反応混合物を１００℃で２時間
撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析による判定では、反応は３時間後に完了した；ボロン酸のみが
観察された（ピナコールボロン酸エステルは観察されなかった）。混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、（６−メトキシイソキノ
リン−７−イル）ボロン酸、中間体７を得、これをさらに精製することなく使用した。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝２０４．４

【0189】

調製８
中間体８：（７−メトキシイソキノリン−６−イル）ボロン酸の合成

【0190】

【化32】

ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジリデン）−２，２−ジメト
キシエタンアミン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ内
で、４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．６５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およ
び２，２−ジメトキシエタンアミン（１．３２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（
３７ｍＬ）中で終夜還流させた。混合物を真空濃縮して、表題化合物を琥珀色油状物（３
．６５ｇ）として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.20-8.26 (m, 1H), 7.58
(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.76, 8.0Hz, 1H), 4.69 (t,
J=5.4Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (dd, J=1.3, 5.3Hz, 2H), 3.43 (s, 6H).

【0191】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジリデン
）−２，２−ジメトキシエタンアミン（３．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（
２４ｍＬ）を入れて、黄褐色溶液を得た。Ｎ_２下で、混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸
エチル（１．１６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、亜リン酸トリエチ
ル（２．５４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温に加温させ、終夜撹
拌させた。ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質の消費を示し、混合物を真空濃縮した。トルエンを
添加し、真空で除去した（２×）。粗残留物をクロロホルム（３９ｍＬ）に溶解し、Ｔｉ
Ｃｌ_４（５．１７ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。溶液をＮ_２下
で２日間還流させた。生成物形成がＬＣ／ＭＳ分析によって確認され、溶液を室温に冷却
した。反応混合物を氷／水浴（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、数時間撹拌した。ｐＨを水酸化
アンモニウム水溶液で中性に調整すると、褐色を帯びた沈殿物が形成された。ＥｔＯＡｃ
（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通
して濾過して、不溶性物質を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た
。シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
）により、表題化合物（１．６４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３８．３。¹H NMR (40
0MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52
(d, J=5.5Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).

【0192】

ステップ３：（７−メトキシイソキノリン−６−イル）ボロン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン（４００ｍｇ、１
．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、酢
酸カリウム（９８９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２
（１３７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した
。フラスコをＮ_２（３×）で真空／パージし、次いで１００℃で２時間撹拌した。混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、（７−メトキシイ
ソキノリン−６−イル）ボロン酸、中間体８を得、これをさらに精製することなく使用し
た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０４．４

【0193】

調製９
中間体９：６−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成

【0194】

【化33】

鈴木カップリングのための一般的方法１−２を用いて、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間
体１、０．６６０ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を、（７−メトキシキノリン−６−イル）ボ
ロン酸（中間体６、０．７７１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。混合物を
水で希釈し、ＤＣＭ（５×）で抽出し、濃縮した。粗生成物を一般的方法４−１に記載の
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（７−メトキシキノリン−６−イ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダ
ジン−３−アミン、中間体９（０．８５７ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４０６．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.80 (dd, J=4.3, 1.8Hz, 1H), 8.37
(d, J=7.1Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J
=8.1, 4.5Hz, 1H), 7.15 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.4Hz, 1H), 4.03 (s, 3H),
3.01 (s, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0195】

調製１０
中間体１０：（２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノールの合成

【0196】

【化34】

ステップ１：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．ら、ＷＯ２０１００３７２１０の手順に従って、４−ブロモ−
３−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（７５ｍＬ）の混
合物を、均一な溶液が形成されるまで（約１５分間）撹拌した。硝酸カリウム（４．８５
ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を終夜撹拌させた。
混合物を５００ｍＬの砕氷に注ぎ入れた。氷が溶けた後、混合物を１：１ 酢酸エチル／
ジエチルエーテル（３×）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、濃縮して、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸をくすんだ黄色固体（１
２．１４ｇ）として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (d, J_H-F =5.
6Hz, 1H), 7.61 (d, J_H-F =7.6Hz, 1H).

【0197】

ステップ２：メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート
塩化オキサリル（４．１８ｍｌ、４７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７５ｍＬ）および
触媒ＤＭＦ（１００μＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１１．
４６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。３時間後、揮発物を回転蒸発によ
って除去した。残った残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に再溶解し、迅速撹拌しているメタ
ノール（１００ｍＬ）に少量ずつ添加した。溶媒を再度除去し、残留物をトルエン（２×
）から濃縮して、メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゾエートを黄色液体
（１２．０７ｇ）として得、これを精製することなく持ち込んだ。¹H NMR (400MHz, メタ
ノール-d₄) δ 8.39 (d, J_H-F =5.6Hz, 1H), 7.71 (d, J_H-F =8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
.

【0198】

ステップ３：メチル４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％溶液、１０．９ｍＬ、４７．７ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール（１２５ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベ
ンゾエート（１２．０７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を終夜撹拌させる
と、その間に濃厚な沈殿物が形成された。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、固体を濾
過によって単離し、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ
_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、メチル４−ブロモ−５−メト
キシ−２−ニトロベンゾエート（１０．５５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。¹H N
MR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s
, 3H).

【0199】

ステップ４：メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエート
亜鉛粉末（６．２４ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を、３：１ ＤＣＭ／ＡｃＯＨ（５５ｍＬ
）中のメチル４−ブロモ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（３．０７６ｇ、１０
．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間かけて少量ずつ添加した（注意！発熱の可能性あり
）。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し
、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に再溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物
を得た。油状物のトルエン（２×）からの濃縮により、メチル２−アミノ−４−ブロモ−
５−メトキシベンゾエートを黄色固体（２．７３７ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２
６２．１。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.90 (s
, 3H), 3.85 (s, 3H).

【0200】

ステップ５：（２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１
．０Ｍ、１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−４−ブロモ−５−メ
トキシベンゾエート（２．７２４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中溶液（３０ｍＬ）
として、１０分間かけてシリンジにより滴下添加した。冷却浴を２時間かけて室温に加温
させた。反応物を、酢酸エチルをゆっくりと添加することによってクエンチした。溶液を
酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに希釈し、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）
の飽和溶液と共に２日間迅速に撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×）および
エーテルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（２−アミノ
−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール、中間体１０（２．３５８ｇ）を橙色
固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３２．１。
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.78
(s, 3H).

【0201】

調製１１
中間体１１：４−クロロ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合
成

【0202】

【化35】

ステップ１：（Ｚ）−エチル３−（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ）ブタ
−２−エノエート
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびアセト酢
酸エチル（３．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物に、３滴（約０．１ｍＬ）の１Ｍ ＨＣ
ｌを添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液
で中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製
して、（Ｚ）−エチル３−（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ）ブタ−２−
エノエートを白色固体（４．０５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１５．９。¹H NMR
(クロロホルム-d) δ: 10.41 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.5
6-6.60 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.03 (s, 3
H), 1.30 (t, J=7.1Hz, 3H).

【0203】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（１２ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（（４−ブロモ−３−メトキ
シフェニル）アミノ）ブタ−２−エノエート（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１
９０℃で１時間加熱した。褐色反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した
。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブン内５０℃で終夜乾燥させて、６−ブロ
モ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オンを薄褐色固体（２．６４ｇ）
として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７０．１。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.54 (br s, 1H), 8
.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

【0204】

ステップ３：（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６
−イル）ボロン酸および７−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、３
．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ｄ
ｐｐｆ（２０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３
０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．２０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合
物に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混
合物を排気し、窒素（４×）で再充填し、次いで９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣ
Ｍ中１０％ＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）の後、（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸（２６２ｍｇ）および７−メトキシ−
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（２６９ｍｇ）の混合物を薄褐色固体として得た。
（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロ
ン酸：ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３４．１。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.39 (br s, 1H), 8.28 (s,
1H), 7.72 (s, 2H), 6.76-6.88 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
7-メトキシ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノ
リン-4(1H)-オン：ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１６．０。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 12.03 (b
r s, 1H), 8.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H),
1.28 (s, 12H).

【0205】

ステップ４：７−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−
オン
（７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボ
ロン酸（３９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１、４００
ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およ
びＮａ_２ＣＯ_３（３７５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続い
て４：１ １，４−ジオキサン／水（７．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、次
いで排気し、窒素（４×）で再充填し、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した
。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた
濾液を濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化した。ＳＣＸ精
製（一般的方法３−１）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％Ｍ
ｅＯＨ）により、７−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１
Ｈ）−オン（４７５ｍｇ）を暗紫色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．１。¹H N
MR (メタノール-d₄) δ 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.6Hz, 1H)
, 7.02 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21 (t, J=12.1Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
, 2.45 (s, 3H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)
.

【0206】

ステップ５：６−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−
アミン
７−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（４９
５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合
物を密封し、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬの
砕氷に注ぎ入れ、次いで固体Ｋ_２ＣＯ_３をゆっくりと添加することによって塩基性化した
。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濃縮して、粗生成物を得た。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、５ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ
Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）により、６−（
４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体（
３５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５４．０。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.
60 (s, 1H), 8.12 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.6Hz
, 1H), 5.36 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.12(s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.95-2.1
4 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).

【0207】

ステップ６：４−クロロ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
６−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１
９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２．４９ｍＬ、２
．４９ｍｍｏｌ）を用いる一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供した。ＳＣ
Ｘ精製（一般的方法３−１、２ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）により、４−クロロ−２−メチル−６−（６−（
メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３
−イル）キノリン−７−オール、中間体１１を薄橙色固体（１７２ｍｇ、純度９３％）と
して得、これをさらに精製することなくその後の反応において使用した。ＬＣ／ＭＳ保持
時間＝０．５０分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．２。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.54 (s,
1H), 8.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.6Hz, 1H),
5.23 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71
(m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0208】

調製１２
中間体１２：４−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0209】

【化36】

ステップ１：５−（（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン（５．１０ｇ、２５．２
ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム
酸、４．３７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ、
３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜還流させた。混合物を室温に冷却し、固体
を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、５−（（（４−ブロモ−３−メトキシフェ
ニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを
黄色固体（２．９３ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−１）＝３５５．８。¹H NMR (クロロホル
ム-d) δ 11.25 (d, J=14.1Hz, 1H), 8.62 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H),
6.72-6.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).

【0210】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（１５ｍＬ）中の５−（（（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）
アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．６
０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で４０分間加熱した。褐色混合物を室温
に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真
空オーブン内５０℃で終夜乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）
−オンを薄褐色固体（１．５６ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６．１。¹H NMR (
DMSO-d₆) δ 11.67 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J=7.6, 5.6Hz, 1H), 7.05 (s
, 1H), 5.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

【0211】

ステップ３：７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンおよび（７−メトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸
６−ブロモ−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．９２ｇ、２．７２ｍｍｏ
ｌ）、ｄｐｐｆ（１５１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２
Ｃｌ２（２２２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３３ｇ、１３．６ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加し
た。反応混合物を排気し、窒素（４×）で再充填し、次いで８０℃で０．５時間加熱した
。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に
通して濾過し、９：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した
。濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨ）
の後、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ）および（７−メトキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸（２７０ｍｇ、純度約５０％
）を得た。それぞれ、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０２．０および２２０．２。

【0212】

ステップ４：７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、６−クロ
ロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジ
ン−３−アミン（中間体１、２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５
１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．５Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍ
ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を、マイクロ波容器内で合わせた。容器を
排気し、窒素（４×）で再充填し、マイクロ波照射により１１０℃で１．５時間加熱した
。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通
して濾過し、９：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、次いで１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した
。得られた濾液を濃縮し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。ＳＣ
Ｘ精製（一般的方法３−１）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０
％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）により、７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−
４（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．１
。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.45 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.6H
z, 1H), 7.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.28 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.39 (m, 1H)
, 3.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 6H).

【0213】

ステップ５：６−（４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．６５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル
（０．６０ｍＬ）の混合物を密封し、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。
反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、固体Ｋ_２ＣＯ_３をゆっくりと添加することによって塩基性
化した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濃縮して、粗生成物を得た。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢ
ｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）、続いて
シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により、６−（４−クロ
ロ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを褐色固体（７０ｍｇ）として得た
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．１

【0214】

ステップ６：４−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
６−（４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（６２ｍｇ、０．
１４ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ
）を用いる一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供した。ＳＣＸ精製（一般的
方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登
録商標）カートリッジ）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％の
１．５Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）により、４−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７
−オール、中間体１２を白色固体（２１ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５
０分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．２。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.63 (d, J=5.1Hz, 1H
), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.3
4 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.22 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.5
7-1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).

【0215】

調製１３
中間体１３：４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0216】

【化37】

ステップ１：５−（（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
トリエトキシメタン（１１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、１０．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を、エタノ
ール（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メトキシアニリン（１０．０ｇ、６３．５ｍｍｏ
ｌ）に添加した。混合物を終夜撹拌還流した。追加分量のトリエトキシメタン（２．１ｍ
Ｌ、１３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２
．７４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を３時間撹拌還流した。混合物
を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって収集し、エタノールで洗浄して、５−（（（３−
クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−４，６−ジオンをベージュ色の固体（１８．５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−１）
＝３１０．２。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (d, J=14.4Hz, 1H), 8.47 (d, J=14
.5Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.0Hz,
1H), 3.87 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).

【0217】

ステップ２：７−クロロ−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−
６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（１００ｍＬ）中の５−（（（３−クロロ−４−メトキシフェニル
）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２
．９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、１９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し
、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
して、７−クロロ−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−６−メ
トキシキノリン−４（１Ｈ）−オンの混合物（７．５４ｇ）を４：１の比で（^１Ｈ ＮＭ
Ｒにより測定）得た。７−クロロ−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン：ＭＳ（Ｍ
＋１）＝２１０．１。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.7
7 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.33 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). 5-クロロ-6-メトキ
シキノリン-4(1H)-オン：ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１０．１。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄
) δ 7.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.22 (
d, J= 7.2Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

【0218】

ステップ３：６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
７−クロロ−６−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−６−メトキ
シキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジ
ボロン（１．８２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（2^nd Generati
on XPhos Precatalyst）（０．２７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．３２ｇ、
０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、
エタノール（７０ｍＬ）中８０℃で２時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液（１．８Ｍ、１
５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、続いて中間体１（１．９２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を反応物に
室温で添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、
真空濃縮した。残留物を、１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を用いてｐＨ１に酸性化し、濾過し
た。濾液をＤＣＭ（２×）で洗浄し、次いでＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液でｐＨ１１に塩基性化
した。水相を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中の２〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾配）によって精製して、６−
メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ）を褐色固体
として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．４。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.99 (
d, J=7.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.16 (d, J=9
.7Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.21-5.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H),
1.72 (dd, J=12.7, 3.5Hz, 2H), 1.60 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.25 (s, 6H
).

【0219】

ステップ４：６−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
オキシ塩化リン（１．５ｍＬ）中の６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４
（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波により１００℃で２時
間加熱した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３の飽和溶液をゆっくりと添加する
ことによって塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＤＣＭ中の２〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾配）によって精製して、６−（４
−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．２０ｇ）を褐色固体と
して得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.66 (d,
J=4.8Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.66
(s, 1H), 7.16 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.26 (t, J=12.3Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3
H), 1.72 (dd, J=12.6, 3.6Hz, 2H), 1.59 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s,
6H).

【0220】

ステップ５：４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
ＤＣＭ中のＢＢｒ_３の溶液（１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．２
ｍＬ）中の６−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．１
０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを反応物に
添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ中２ＭアンモニアおよびＤＭＳＯ
で可溶化し、分取逆相ＨＰＬＣ（水中１５〜４５％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモ
ニウムモディファイアー）によって精製して、４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリ
ン−６−オール（９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５６分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４２６．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.60 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.47 (s, 1H
), 8.33 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.9Hz,
1H), 5.17-5.47 (m, 1H), 1.78 (dd, J=12.9, 3.7Hz, 2H), 1.67 (t, J=12.4Hz, 2H), 1
.46 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).

【0221】

一般的方法
一般的方法１−１
鈴木カップリングのための代表的な手順
ＤＭＦ中の中間体１などのクロロピリダジン中間体（１．０当量）、三リン酸カリウム
（５．０当量）および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０７当量）の混合物（０．３Ｍ
）を、真空／Ｎ_２パージ（３×）により脱気し、５０℃で加熱する。次に、ＤＭＦ中の中
間体７または中間体８などのボロン酸の５０または１００ｍｇ／ｍＬの溶液を、中間体１
が消費されるまで２〜３時間ごとに１ｍＬのアリコート中に添加する。反応物を室温に冷
却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、部分的に濃縮す
る。粗生成物を、ＳＣＸ（一般的方法３−１）およびシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製する。

【0222】

一般的方法１−２
鈴木カップリングのための代表的な手順
マイクロ波バイアル内の３：１ ＤＭＥ／水中の中間体１などのクロロピリダジン中間
体（１．０当量）、ボロン酸試薬（１．５〜２当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（３当量）の混
合物（０．１２Ｍ）を、乾燥窒素の気流で脱気する。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）
を反応混合物に添加し、バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔ
ｏｒマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱する。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４
×）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得
る。粗生成物を、一般的方法４−１に記載のシリカクロマトグラフィーによって精製する
。

【0223】

一般的方法２−１
ピリジンＨＣｌを用いるメトキシ脱保護のための代表的な手順
メトキシ基質（１当量）およびピリジン塩酸塩（２０〜３０当量）を、Ｂｉｏｔａｇｅ
（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１６０〜１９０℃で１５〜１２０分
間加熱する。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで可溶化し、分取逆相ＨＰＬＣ（水中１５
〜４５％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモディファイアー）によって精製す
る。

【0224】

一般的方法２−２
ピリジンＨＣｌを用いるメトキシ脱保護のための代表的な手順
メトキシ基質（１当量）およびピリジン塩酸塩（２０〜２５当量）を、Ｂｉｏｔａｇｅ
（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１６０〜１９０℃で１５〜１２０分
間加熱する。反応混合物をＭｅＯＨで可溶化し、溶液を固体重炭酸ナトリウム（３０当量
）およびシリカゲル（約６ｇ／ｍｍｏｌメトキシ基質）の混合物上に装填し、濃縮乾固す
る。一般的方法４−１に記載のカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た。

【0225】

一般的方法２−３
三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３）を用いるメトキシ脱保護のための代表的な手順
メトキシ基質（１．０当量）をＤＣＭに溶解し（０．０３Ｍ）、溶液を０℃に冷却する
。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、３〜１０当量）を滴下添加する。粗製反応混合物を
室温で終夜撹拌する。反応が完了していない場合、４〜２４時間加熱還流してもよい。反
応混合物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３
（２×）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４またはＭｇＳＯ_４で乾燥させる。粗生成
物を、分取逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）によって
、または再結晶によって精製する。

【0226】

一般的方法２−４
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための代表的な手順
チオフェノール（５．０当量）および炭酸カリウム（１．０当量）を、ＮＭＰ中のメト
キシ基質（１．０当量）に添加し（０．２Ｍ）、反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉ
ｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１９０℃で１５〜３０分間加熱する。反応混合物を
一般的方法３−１に記載のキャッチアンドリリースによって精製し、生成物を逆相分取Ｈ
ＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。

【0227】

一般的方法３−１
キャッチアンドリリース（ＳＣＸ）精製／フリーベース化のための代表的な手順
粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．）、またはＭｅＯＨ
もしくはアセトニトリルで事前調整したＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）上に装填する。カートリッジをＭｅ
ＯＨまたはアセトニトリルでフラッシュし、生成物を、ＭｅＯＨ中２〜７Ｎアンモニアを
用いる溶出によりリリースする。溶離液の濃縮により、精製された生成物を得る。

【0228】

一般的方法４−１
シリカゲルクロマトグラフィー精製のための代表的な手順
粗生成物（無溶媒であるか、ＤＣＭ中に溶解するか、またはシリカゲルもしくはＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）などの固体支持体上に装填する）を、ＤＣＭ中の１〜２０％ ＭｅＯ
Ｈ中アンモニア（濃度１．５Ｎまたは３．５Ｎ）の溶出勾配でＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標
）Ｒｆプレパックシリカゲルカートリッジ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．）を
用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーに供する。

【0229】

一般的方法５−１
イリジウム触媒ボリル化のための代表的な手順
１，４−ジオキサン中の基質（１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５０
当量）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジン（０．１当量）の脱気した混合
物（０．３Ｍ）に、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］_２（０．０５当量）を添加する。混合
物を８５℃で終夜加熱した。得られたボロン酸溶液はその後の反応において直接使用する
ことができ、またはボロン酸を単離し、精製してもよい。ピナコールボロン酸エステルは
、典型的には反応生成物として観察されない。

【0230】

一般的方法６−１
金属捕捉のための代表的な手順
残留パラジウムおよびある種の他の金属汚染物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣ
Ｍまたはアセトニトリル）に溶解し、用いられるパラジウム触媒（または他の金属）の量
に対して３〜５当量を用いるＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジメルカプトトリアジン（
ＤＭＴ）樹脂（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．）と共に４〜２４時間撹拌することによっ
て、反応生成物から捕捉することができる。樹脂の濾過および洗浄、続いて濃縮により、
精製された生成物を得る。

【0231】

一般的方法７−１
ボロン酸エステル形成のための代表的な手順。
ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０当量）、ＫＯＡｃ（６．０当量）およびＰｄＣｌ
_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１当量）を、臭化アリール（１．０当量）を含有す
るフラスコに添加した。ＤＭＳＯを添加し（０．２Ｍ）、反応容器を排気し、次いでＮ_２
（２×）で充填し、１００℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯ
Ａｃを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過し、真空
濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
）によって精製する。

【実施例】

【0232】

一般的方法１−２、続いて一般的方法２−２で概説したメトキシ脱保護および精製によ
って、クロロピリダジン中間体１、中間体４または中間体５、および７−メトキシキノリ
ン−６−イル）ボロン酸（中間体６）から、以下の化合物を調製した。塩酸塩は、遊離塩
基を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）に溶解し、続いて凍結乾燥することによって形成した
。

【0233】

【表1】

【0234】

実施例２−１：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0235】

【化38】

窒素雰囲気下のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１１（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）
の溶液に、パラジウム炭素（１０重量％、５．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および１滴
の濃ＨＣｌを添加した。混合物を排気し、水素（４×）で再充填し、終夜迅速に撹拌した
。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。Ｓ
ＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉ
ｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）および分取逆相ＨＰＬＣ精製により、２−メチ
ル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ
）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールを薄黄色固体（１１．５ｍｇ）として得
た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３９分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．０。¹H NMR (400MHz,
メタノール-d₄) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.
32 (s, 1H), 7.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.09 (t, J=12.1Hz, 1H)
, 2.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 6H)
, 1.22 (s, 6H).

【0236】

実施例３−１：７−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0237】

【化39】

ステップ１． ６−（６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，
２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体４（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および中間体７（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌ）の鈴木反応について一般的方法１−１に従って、表題化合物（６３ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．１

【0238】

ステップ２． ７−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
チオフェノールを用いる脱メチル化のための一般的方法２−４に従って、６−（６−メ
トキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチ
ルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（６３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）か
ら、表題化合物（２６ｍｇ）を調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（水中２５〜５
０％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモディファイアー）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．２。¹H NMR (400MHz, メタ
ノール-d₄) δ 9.57 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.48 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.8
Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.35 (br s,
1H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.66 (s,
6H), 1.61 (s, 6H).

【0239】

実施例３−２：７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0240】

【化40】

ステップ１． ６−（６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
セプタムキャップを備えた３０ｍＬのバイアルに、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン、中間体１
（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（７５１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ
）および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＦ（
２．５ｍＬ）を入れた。混合物を真空／パージ（３×）により脱気し、５０℃で加熱した
。ＤＭＦ中の中間体７の溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）を、中間体１が消費されるまで２〜３
時間ごとに１ｍＬのアリコート中に添加した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）カラムに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、部分的に濃縮した。混合物をＭｅ
ＯＨで希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＜４に酸性化した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）
、続いてシリカゲルプラグ（１０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に通す溶出により、表題化
合物（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく持ち込んだ。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４０６．７

【0241】

ステップ２． ７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
６−（６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、チオフェノールを用い
る脱メチル化のための一般的方法２−４に従って脱保護した。ＳＣＸ精製（一般的方法３
−１）、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アン
モニウムモディファイアー）により、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時
間＝０．３９分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 9.
13 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.64 (d
, J=6.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.27 (br. s., 1H), 3.07 (s
, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).

【0242】

実施例３−３：７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0243】

【化41】

ステップ１． ６−メトキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン
鈴木反応のための一般的方法１−１に従って、中間体３（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍ
ｏｌ）および中間体７（２５６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（生成物は単
離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．０

【0244】

ステップ２． ７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
チオフェノールを用いる脱メチル化のための一般的方法２−４に従って、６−メトキシ
−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダ
ジン−３−イル）イソキノリンから、表題化合物（６６ｍｇ）を調製した。ＬＣ／ＭＳ保
持時間＝０．３８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７９．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 9.50 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.49 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 8.12 (d
, J=6.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.80 (tt, J=4.1, 10.7Hz, 1H
), 2.43 (dd, J=4.0, 13.8Hz, 2H), 1.80 (dd, J=11.2, 13.4Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.
48 (s, 6H).

【0245】

実施例３−４：７−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，
４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オー
ルの合成

【0246】

【化42】

ステップ１． ６−メトキシ−７−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒド
ロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノ
リン
鈴木反応のための一般的方法１−１に従って、中間体５（７５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏ
ｌ）および中間体７（１０８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（生成物は単
離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６２．５

【0247】

ステップ２． ７−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，
４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オー
ル
チオフェノールを用いる脱メチル化のための一般的方法２−４に従って、６−メトキシ
−７−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロ
ール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリンから、表題化合物（２１
ｍｇ）を調製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４８．２。¹H
NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 9.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.8Hz, 1H
), 8.18 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.63-3.7
3 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.78 (dd, J=
2.9, 10.2Hz, 2H), 2.49 (s, 3H).

【0248】

実施例３−５：１−シクロプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの
合成

【0249】

【化43】

ステップ１． ３−（ベンジルオキシ）−４−ヨード安息香酸
臭化ベンジル（７ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍＬ）中の３−ヒド
ロキシ−４−ヨード安息香酸（５．１３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．
０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、混合物を終夜加熱還流した。混合物
を室温に冷却し、次いで小型のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液
を真空濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いて１Ｍ ＮａＯＨ（９４ｍＬ、９４ｍｍｏ
ｌ）を残留物に添加した。得られた混合物を７０℃の油浴中で１時間加熱した。次に、混
合物を室温に冷却し、次いで出発容量の約半分まで真空濃縮してＭｅＯＨを除去した。得
られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。
有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を、濃ＨＣｌを用いてゆっ
くりとｐＨ２に酸性化した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を得られた沈殿物に添加した。分
離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体（６．６ｇ）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．５。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.93 (br s, 1H), 7.93 (
d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.
26 (s, 2H).

【0250】

ステップ２． （３−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル）メタノール
ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．８３ｍｌ、７．８３ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ヨード安息香酸（１．
９８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）にゆっくりと添加した。添加完了後、反
応混合物を終夜室温に加温させた。反応混合物を氷浴中で５分間冷却し、次いで１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し
、Ｅｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライ
ンで連続的に洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化
合物を濃厚な無色油状物（１．９ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＝３２３．０

【0251】

ステップ３． ２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンジルオキシ）テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２１５ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）を、室温のＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）−４−ヨードフェニル）メタノール（１
．９２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６４ｍＬ、
６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次
いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた油状物を高真空下に終夜保存し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、２〜３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタン）によって精製して、所望生成物を濃厚な無色油状物（２．０ｇ、４．７ｍ
ｍｏｌ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）＝４４２．２。¹H NMR (400MHz, クロロホルム
-d) δ 7.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.29
-7.35 (m, 1H), 6.92 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.1, 1.52Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)
, 4.71 (d, J=12.6Hz, 1H), 4.66 (t, J=3.5Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.82-3.
93 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.50-1.68 (
m, 4H).

【0252】

ステップ４． ２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イルオキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン
２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（１．９６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を用いてボロン酸エステル形成のための一般的方
法７−１に従って、表題化合物（１．９６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）＝４４２．３
。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6Hz, 2H
), 7.36 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.14 (s, 2H)
, 4.77 (d, J=12.6Hz, 1H), 4.68 (t, J=3.5Hz, 1H), 4.54 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.85-3.
95 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 5H), 1.37 (s, 12
H).

【0253】

ステップ５． （３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）ピリダジン−３−アミン（中間体１、５０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、２−（２−
（ベンジルオキシ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）
フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９６
ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。Ｎａ_２ＣＯ_３（５６６ｍｇ
、５．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添
加し、続いて４：１ ＤＭＥ／水（１５ｍＬ）を添加した。反応フラスコに還流冷却器を
取り付け、フラスコを排気し、Ｎ_２（２×）で充填し、次いで１００℃の油浴中で終夜（
１８時間）加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ洗液と共にＣｅｌｉｔｅ（
登録商標）に通して濾過した。濾液を、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、次いで
７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通
して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、２０ｇカートリッジ
）により、表題化合物（７５０ｍｇ）を、高真空下で数時間保存した後に黄色アモルファ
ス固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．４。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.
74 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.
3Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.09
(t, J=5.8Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.38-1.63 (m, 5H), 1.28
(br s, 6H), 1.13 (br s, 6H).

【0254】

ステップ６． ３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド
（３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノール（２１８ｍｇ
、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．４ｍＬ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに
、二酸化マンガン（２５９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時
間撹拌し、追加の二酸化マンガンを添加した（１２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）。反応物
を室温で２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空濃縮し
て、３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（２１７ｍｇ）を
得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５９．５

【0255】

ステップ７． １−（３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−２−
ニトロエタノール
３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ニ
トロメタン（０．４７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍ
Ｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでｐＨを１Ｍ
ＨＣｌ水溶液で６〜７に調整した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）および生成物を含
有する画分の濃縮により、１−（３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニ
ル）−２−ニトロエタノール（１７６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．５

【0256】

ステップ８． ２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）エタ
ノール
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１−（３−（ベンジルオキシ）−４−（６−（メチル（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フ
ェニル）−２−ニトロエタノール（１７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬ
の丸底フラスコに、１０％パラジウム炭素（２１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた懸濁液を、水素下大気圧および室温で１８時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔ
ｅ（登録商標）に通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨで洗浄した。ＳＣＸ精製（
一般的方法３−１）および生成物を含有する画分の濃縮により、２−アミノ−１−（３−
メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノール（１６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４１４．５

【0257】

ステップ９． Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェ
ニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の
２−アミノ−１−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）エタノール（２５０
ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（１０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．
６１ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を室温で４５分間撹拌し、過剰の酢酸で酸性化し、真
空濃縮した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）および生成物を含有する画分の濃縮により
、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）エチル
）シクロプロパンカルボキサミド（１１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．６

【0258】

ステップ１０． ６−（１−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−７−イル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−
３−アミン
アセトニトリル（１．４ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−
（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダ
ジン−３−イル）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（６８ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３、０．
６６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで追加
のＰＯＣｌ_３（０．６６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８
時間加熱した。追加のＰＯＣｌ_３（０．６６ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトルエン（
１．４ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却
し、最少量の水でクエンチし、真空濃縮した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）および生
成物を含有する画分の濃縮により、６−（１−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリ
ン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）ピリダジン−３−アミン（６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．１

【0259】

ステップ１１． １−シクロプロピル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法２−３に従い、三臭化ホウ素を用いて、表
題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．４¹H NMR
(400MHz, メタノール-d₄) δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.8
Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 4.99-5.16 (m, 1H), 2.97 (s, 3
H), 2.69-2.78 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.20
(s, 7H), 1.06-1.14 (m, 4H).

【0260】

実施例３−６：７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオールの合成

【0261】

【化44】

ステップ１． ７−ブロモ−１−エトキシ−６−メトキシイソキノリン
３０ｍＬのバイアル内で、７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（２０
０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、エタノール中ナトリウムエトキシド（３Ｍ、２ｍＬ、
６．００ｍｍｏｌ）に部分的に溶解し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷
却し、溶媒を真空下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝２８４．０。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J=
6.0Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.02 (s,
3H), 1.50 (t, J=7.2Hz, 3H).

【0262】

ステップ２：１−エトキシ−６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、７−ブロモ−１−エトキシ
−６−メトキシイソキノリン（５３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６０
ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０．０

【0263】

ステップ３． ６−（１−エトキシ−６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミ
ン
鈴木反応のための一般的方法１−１に従って、中間体１（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）および１−エトキシ−６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（６０ｍｇ）から、表題化合物（生成物
は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０．２

【0264】

ステップ４． ７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール
チオフェノールを用いる脱保護のための一般的方法２−４に従って、６−（１−エトキ
シ−６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンから、表題化合物（１１ｍｇ、
０．０２４ｍｍｏｌ）を調製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５０分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４０８．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.8Hz, 1H
), 8.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.0Hz
, 1H), 4.8-5.1 (メチンシグナルは広幅なH₂Oピークにより不明確), 3.21 (s, 3H), 2.12
(d, J=12.5Hz, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.59 (s, 6H)).

【0265】

実施例３−７：６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリ
ルの合成

【0266】

【化45】

ステップ１． ７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン２−オキシド
ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（ＷＯ２００７００
０２４０に記載されている通りに調製した）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有す
る５０ｍＬの丸底フラスコに、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、２６９ｍｇ、１．０
９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得
られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、７−ブロモ−６−メトキシイ
ソキノリン２−オキシド（２１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６．３

【0267】

ステップ２． ７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−カルボニトリル
アセトニトリル（３．６ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン２−オキシ
ド（１８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＥＡ（０
．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシランカルボニトリル（０．２９ｍＬ
、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８２℃で２時間還流させ、冷却し、真空濃縮
した。残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−
カルボニトリル（１８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６５．０

【0268】

ステップ３． ６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、７−ブロモ−６−メトキシ
イソキノリン−１−カルボニトリル（１８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、６−メトキ
シ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
イソキノリン−１−カルボニトリル（２１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１１．５

【0269】

ステップ４． ６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
鈴木カップリングのための一般的方法１−１に従って、６−メトキシ−７−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−
カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間
体１、６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキ
ノリン−１−カルボニトリル（１５ｍｇ）を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．６

【0270】

ステップ５． ６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリ
ル
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法２−１に従って、表題化合物を得た。ＬＣ
／ＭＳ保持時間＝０．５１。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．２。¹H NMR (400MHz, メタノール
-d₄) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.8Hz, 1H), 8.50 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.89-8.04 (m
, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.05-5.24 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.01-2.21 (m, 4H), 1.69 (s
, 6H), 1.59 (s, 6H).

【0271】

実施例４−１：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オールの合成

【0272】

【化46】

ステップ１． ６−（７−メトキシイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングのための一般的方法１−１に従って、中間体１（２４０ｍｇ、０．８
４９ｍｍｏｌ）および中間体７（３５０ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）から、表題化合物（
３００ｍｇ）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．５

【0273】

ステップ２． ６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール
チオフェノールを用いる脱メチル化のための一般的方法２−４に従って、６−（７−メ
トキシイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）から
、表題化合物（７２ｍｇ）を調製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３９分。ＭＳ（Ｍ＋１
）＝３９２．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.
26 (d, J=9.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.40 (s, 1H),
7.29 (d, J=10.0Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.59-1.79 (m, 4H), 1.41
(s, 6H), 1.26 (s, 6H).

【0274】

実施例５−１：８−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0275】

【化47】

ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−８−ブロモキノリン
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の８−ブロモキノリン−７−オール（Ｃｈｅｎ、Ｘ．ら、ＷＯ２
０１００５４００６；１２５７ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．３２ｇ
、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（７３０ｕＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を終夜撹拌した。反応を完了させるために、混合物を５０℃に３時間加熱
した。室温に冷却した後、混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで希釈し、水
（６×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して褐色液体を得た。カラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ溶出、続いてＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により、７−
（ベンジルオキシ）−８−ブロモキノリン（８０１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得
た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．１。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (dd, J=1
.8, 4.29Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.8, 8.34Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J
=7.1Hz, 2H), 7.31-7.47 (m, 5H), 5.39 (s, 2H).

【0276】

ステップ２：（７−（ベンジルオキシ）キノリン−８−イル）ボロン酸
ブチルリチウム（ヘプタン中２．５Ｍ、０．４２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃
に冷却した７−（ベンジルオキシ）−８−ブロモキノリン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を０．５時間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（０．
２７０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をゆっくりと室温に加温し、終夜撹拌した
。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物のボロン酸への完全な転化を示す。溶液を回転蒸発乾固させ
、ヘプタン（２×）から濃縮して、粗製の（７−（ベンジルオキシ）キノリン−８−イル
）ボロン酸（２７６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８０．
２。ＬＣ／ＭＳ分析に基づいて、ボロン酸の収率はほぼ定量的と推定され、この物質をそ
の後の鈴木カップリングにおいて直接使用した。

【0277】

ステップ３：６−（７−（ベンジルオキシ）キノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
３：１ ＤＭＥ／水（８ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１、２００ｍｇ、
０．７０７ｍｍｏｌ）、粗製の（７−（ベンジルオキシ）キノリン−８−イル）ボロン酸
（推定０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混
合物を、乾燥窒素の気流で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）を添加し（１２３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、混合物をマイクロ波照射下
１４０℃で３０分間加熱した。反応物をＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した
。抽出物をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４当量）で酸性化し、濃縮した。粗製物質を、一般的方法
３−１に記載のキャッチアンドリリース精製、続いて一般的方法４−１に記載のシリカゲ
ルクロマトグラフィーに供して、６−（７−（ベンジルオキシ）キノリン−８−イル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−
３−アミンを薄褐色泡状物（２１４ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．５

【0278】

ステップ４：８−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
窒素雰囲気下の１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の６−（７−（ベンジ
ルオキシ）キノリン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１７６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶
液に、パラジウム炭素（１０重量％、３９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。雰囲
気を水素（バルーン）で置き換え、混合物を終夜迅速に撹拌した。フラスコを窒素でフラ
ッシュし、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。一般
的方法４−１に記載のシリカゲルクロマトグラフィーにより、８−（６−（メチル（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノ
リン−７−オールを黄色泡状物（１００ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４
１分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.83 (d, J=1
0.1Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.3, 1.8Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.81 (d, J
=9.1Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 3H), 5.12 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.68-1.77
(m, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0279】

実施例６−１：７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0280】

【化48】

ステップ１：７−ブロモ−６−メトキシキノリン
Martinez, R., et al, J. Org. Chem. 2008, 73, 9778-9780の一般手順に従って、１０
０ｍＬの丸底フラスコ内で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２−アミノ−４−ブ
ロモ−５−メトキシフェニル）メタノール（中間体１０、２．３６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ
）、ベンゾフェノン（３．３３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．０５ｇ、１８
．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５３ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃
で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３×）で抽出した。酸
性抽出物をエーテルで洗浄し、ｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。
抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して橙色油状物を得た。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、７−ブロモ−６−メ
トキシキノリン（６０３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３８．１。¹H
NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12
(d, J=8.1Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 4.3Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).

【0281】

ステップ２：（６−メトキシキノリン−７−イル）ボロン酸
ブチルリチウム（ヘプタン中１．６Ｍ、１．９０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を、−７８
℃に冷却したＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシキノリン（０．６０
３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．８２３ｍｌ、３．５５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、
スラリーを室温に加温させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、ボロン酸へのほぼ定量的な転化を示す
。混合物を濃縮し、次いで残留物をトルエンからおよびヘプタンから順次濃縮して、（６
−メトキシキノリン−７−イル）ボロン酸を橙色泡状物として得、これを精製することな
く直接使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０４．２

【0282】

ステップ３． ６−（６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
一般的方法１−２を用いる６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１、１００ｍｇ、０．３５
４ｍｍｏｌ）と粗製の（６−メトキシキノリン−７−イル）ボロン酸（０．５３０ｍｍｏ
ｌ）との鈴木カップリング、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、２ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ
Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）、シリカゲルク
ロマトグラフィー（一般的方法４−１）、およびパラジウム捕捉（一般的方法６−１、Ｓ
ｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（２３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ））により、６
−（６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを薄黄色固体（１０５ｍｇ）として
得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.73 (dd, J=
4.5, 1.5Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.4
9-7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.4Hz, 1H), 4.0
1 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.2
3 (s, 6H).

【0283】

ステップ４． ７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
６−（６−メトキシキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、一般的方法２−１に記載の
メトキシ脱保護条件に供した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４
−１）に２回供して、７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールを薄黄色固体（３５ｍ
ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４７分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２．３。¹H N
MR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.67 (dd, J=4.0, 1.5Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d
, J=10.1Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.3, 4.3Hz, 1H), 7.37 (d, J=
10.1Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.09-5.24 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1
.53-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0284】

実施例６−２：２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0285】

【化49】

ステップ１． ７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
Matsugi, M, et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523の一般手順に従って、１００
℃に加熱した６Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−
メトキシアニリン（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロトンアルデヒド（０
．４０７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を１００℃で２時間続け、次い
で混合物を室温に冷却させた。トルエン層を除去し、水層を、２Ｍ ＮａＯＨをゆっくり
と添加することによってｐＨ７に塩基性化した。水相をＤＣＭ（６×）で抽出し、濃縮し
て緑色残留物を得た。Leir, C. M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911によって記載されてい
るキノリン精製のための一般手順に従って、残留物を１Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）中に溶解
し、塩化亜鉛（１．３４９ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加すると、結果として暗ガム状固
体が直ちに形成された。混合物の超音波処理および撹拌により、ガム状固体を薄褐色沈殿
物に転換した。固体を濾過によって単離し、１Ｍ ＨＣｌ、２−プロパノール、次いで水
で洗浄した。固体を１：１ ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルと１：１ 水／濃水酸化アン
モニウムとの間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮して、２つの可能性ある環化の位置異性体の混合物からなる暗褐色残留物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの３〜４０％勾配）により、より移動
性のある表題化合物、７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン（３６５ｍｇ）を
得、ＴＬＣ（４：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ０．６、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５４．０、
¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.10-8.18 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32
(s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)、より移動性のない５−ブロモ−６−メトキシ−
２−メチルキノリン（７０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（４：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ０
．４、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５４．０、¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.49 (d, J=8
.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H),
4.03 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).

【0286】

ステップ２． （６−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）ボロン酸
ブチルリチウム（ヘプタン中１．６Ｍ、０．４１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、−７８
℃に冷却した７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．１８０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に
、１時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次
いで室温に加温させ、終夜撹拌させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、表題のボロン酸の脱臭素化副
生成物（６−メトキシ−２−メチルキノリン）に対する比が９：１であることを示す。溶
媒を回転蒸発により除去し、得られた固体をヘプタン（２×）から濃縮して、粗製の（６
−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）ボロン酸（ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１８．１）
を得、これをその後の鈴木カップリングにおいて直接使用し、収率はＬＣ／ＭＳ分析に基
づいて９０％と推定された。

【0287】

ステップ３：６−（６−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）ピリダジン−３−アミン、中間体１（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および粗製の（
６−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）ボロン酸を、一般的方法１−２を用いて
鈴木カップリングに供した。反応物をＤＣＭ／水の間で分配し、ＤＣＭ（３×）で抽出し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的
方法４−１）に供して、６−（６−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−ア
ミン（１４９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．１。¹H
NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.21 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=
9.6Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.
98 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.
39 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0288】

ステップ４． ２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
６−（６−メトキシ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４０ｍｇ、０
．３１７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２−２に記載のメトキシ脱保護条件に供した。粗製物
質をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）に供して、２−メチル−７−（
６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジ
ン−３−イル）キノリン−６−オール（９７ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ
保持時間＝０．４７分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．１。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J=10.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.6H
z, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.09-5.25 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.
68 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0289】

実施例７−１：３−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール塩酸塩の合成

【0290】

【化50】

ステップ１：６−（３−クロロ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９、５０ｍｇ、０．１
２３ｍｍｏｌ）を、反応物を６５℃で終夜加熱したことを除いて、一般的方法５−１に従
ってボリル化した。粗製のボロン酸溶液に、水（４００ｕＬ）およびＣｕＣｌ_２（４９．
７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで室温
で終夜撹拌させた。混合物をＤＣＭ／水の間で分配し、ＤＣＭ（６×）で洗浄した。水相
をｐＨ１に酸性化し、濃縮乾固した。得られた固体のＳＣＸ精製（一般的方法３−１）、
続いてシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）により、６−（３−クロロ−
７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１８ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．３

【0291】

ステップ２：３−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
６−（３−クロロ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１８ｍｇ）を、
一般的方法２−２に記載のメトキシ脱保護条件に供した。粗製物質をシリカゲルクロマト
グラフィー（一般的方法４−１）に供して、表題化合物を得た。固体をＨＣｌ水溶液（１
．０Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）／水（３００ｕＬ）中に溶解し、溶液を終
夜凍結乾燥して、３−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール塩酸塩（１４
ｍｇ）を黄色／橙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５３分。ＭＳ（Ｍ＋１）
＝４２６．３。遊離塩基：¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.68 (d, J=2.5Hz, 1H),
8.33-8.39 (m, 2H), 8.27 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J=10.1Hz, 1H)
, 5.14-5.25 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.41 (s
, 6H), 1.25 (s, 6H).

【0292】

実施例７−２：３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0293】

【化51】

ステップ１：６−（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９、１００ｍｇ、０．
２４７ｍｍｏｌ）を、一般的方法５−１に従ってボリル化した。粗製のボロン酸溶液に、
水（８００ｕＬ）およびＣｕＢｒ_２（１６５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ／水の間で分配した。水相をＥｔＯ
Ａｃ（５×）、ＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（一般的方法４−１）により、６−（３−ブロモ−７−メトキシキノリ
ン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）ピリダジン−３−アミン（７３ｍｇ）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
８４．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.84 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.
0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6Hz, 1
H), 5.27 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.52-
1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0294】

ステップ２． ３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
６−（３−ブロモ−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７３ｍｇ）を、
一般的方法２−２に記載のメトキシ脱保護条件に供した。粗製物質をシリカゲルクロマト
グラフィー（一般的方法４−１）に供して、３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン
−７−オール（３６ｍｇ）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５３分。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.74 (d, J=2.0
Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34
(d, J=10.1Hz, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.55-1.67
(m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

【0295】

実施例７−３：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−カルボニトリルの
合成

【0296】

【化52】

３−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール（実施例７−２、５２ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびシアン
化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加
した。混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応
器内１２０℃で１時間加熱した。ヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。粗製反応混合物を室温に冷却し、
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１５〜４５％アセト
ニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモディファイアー）によって精製した。生成物を含
有する画分を真空濃縮して、７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−カル
ボニトリルを褐色固体（５ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５１分。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝４１７．２。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.87 (d
, J=2.0Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20-8.36 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 5.10 (br s,
1H), 2.99 (s, 3H), 1.44-1.74 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).

【0297】

実施例７−４：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）キノリン−７−オールの合成

【0298】

【化53】

ステップ１． （７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−イル）ボロン酸
表題化合物を、ボリル化のための一般的方法５−１に従って、６−（７−メトキシキノ
リン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９）から合成し、一般的方法３−１に従って精製
して、（７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−イル）ボロン酸を得た。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝４５０．５

【0299】

ステップ２． ６−（７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）ピリダジン−３−アミン
７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−イル）ボロン酸（０．２４ｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２６ｇ、１．６
ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル
に添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合
物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１３０
℃で１時間加熱した。ＮａＨＣＯ_３の溶液を反応物に添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽
出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗
製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモ
ニア勾配）によって精製して、６−（７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体（２５ｍｇ）として得た
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．６

【0300】

ステップ３． ６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）キノリン−７−オール
一般的方法２−１に従って、６−（７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
のメトキシ脱保護により、６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）キノリン−７−オールを褐色固体（５ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持
時間＝０．４４分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．３。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.52
(br s, 1H), 9.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0Hz, 2H), 8.34 (d,
J=10.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=10.0Hz,
1H), 7.35 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.55 (dd, J=12.
0, 3.5Hz, 2H), 1.45 (t, J=12.0Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).

【0301】

実施例７−５：３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（６−（メチル（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン
−７−オール塩酸塩の合成

【0302】

【化54】

ステップ１． ６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシキノリン−
６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）
ピリダジン−３−アミン
７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−イル）ボロン酸（実施例７−４
ステップ１、０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０６ｇ、０．８ｍｍ
ｏｌ）および硝酸銅（ＩＩ）ヘミ（五水和物）（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール（２ｍＬ）中のテトラメチルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ
）に添加した。反応混合物を４０℃で終夜加熱した。２８％水酸化アンモニウム溶液を反
応物に添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の１〜１０％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾配）によって精製して、６−（３−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを得た
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (d, J=2.6Hz
, 1H), 8.60 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.7Hz, 1H),
7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H
), 4.08 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.75 (dd, J=12.3, 2.9Hz, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H),
1.42 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).

【0303】

ステップ２． ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（６−（メチル（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン
−７−オール塩酸塩および７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−オール
一般的方法２−１に従って、６−（７−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）
のメトキシ脱保護により、７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−オール（
２５ｍｇ、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．５）および６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キノリン−７−オールの混合物を得、これを分取逆
相ＨＰＬＣによって分離した。６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）キノリン−７−オールをアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（３／１ｍＬ）中に
懸濁させた。次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、６
−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリ
ダジン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キノリン−７
−オール塩酸塩を黄色固体（９．１ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４２分
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５８．４。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 9.19 (d,
J=2.5Hz, 1H), 9.10-9.19 (m, 1H), 8.74 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s,
1H), 8.33 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.17-8.26 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 2H),
5.08-5.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.04 (t, J=12.5Hz, 2H), 1.80 (d, J=12.5Hz, 2H)
, 1.55 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).

【0304】

実施例７−６：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３，７−ジオールギ酸塩の合成

【0305】

【化55】

ＤＣＭ中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍ
Ｌ）中の７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３−オール（実施例７−５ ス
テップ２、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。Ｍ
ｅＯＨを反応物に添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取逆相ＨＰＬＣ（水
中５〜２０％アセトニトリル、０．１％ギ酸モディファイアー）によって精製した。溶媒
を真空濃縮して、６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−３，７−ジオールのギ酸塩（３ｍｇ）
を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４２分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８．３。¹H NMR (400M
Hz, DMSO-d₆) δ 13.07 (br s, 1H), 8.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d,
J=10.0Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.50 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.41 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.29
(s, 1H), 4.91-5.18 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.5Hz, 4H), 1.35 (s, 6H),
1.20 (s, 6H).

【0306】

実施例８−１：３−エチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0307】

【化56】

ステップ１：６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシキノリン
Mierde, V. and Verpoort, et al, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 201の一般手順に従
って、（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール（Ｒａｍｕｒｔｈ
ｙ、Ｓ．ら、ＷＯ２００８０７９９８８；０．８８６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびブチ
ルアルデヒド（０．３４４ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（９
ｍＬ）中８０℃で２時間加熱した。ベンゾフェノン（０．７６５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）
およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を１２０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（３×）で
抽出した。酸性抽出物を２Ｍ ＮａＯＨの添加によってｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡ
ｃ（３×）およびジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機抽出物を濃縮して黄色残留
物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜３０％ＥｔＯＡｃ）に供し
て、６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシキノリン（４３３ｍｇ）を黄色固体として得
た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６７．９。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.69 (d, J
=2.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.
84 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6Hz, 3H).

【0308】

ステップ２：（３−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸
６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシキノリン（１５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）
から、３−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸（０．５６４ｍｍｏｌ、
ＬＣ／ＭＳ分析に基づいて定量的転化と推定される。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３２．１）を、
実施例５−１、ステップ２で概説した方法と同様の方法で生成した。この物質をその後の
鈴木カップリングにおいて直接使用した。

【0309】

ステップ３：６−（３−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）ピリダジン−３−アミン（中間体１、１１５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および粗製の
３−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸（１３２ｍｇ、０．５６４ｍｍ
ｏｌ）を、一般的方法１−２を用いて鈴木カップリングに供した。反応物をＤＣＭ／水の
間で分配し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して薄黄色固体を得
た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）に供して、６−（３
−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝４３４．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.70 (d, J=2.0Hz, 1H),
8.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15
(d, J=9.6Hz, 1H), 5.26 (t, J=12.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.81-2.92
(m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 9H), 1.23 (s, 6H).

【0310】

ステップ４． ３−エチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
６−（３−エチル−７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０
．２３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２−２に記載のメトキシ脱保護条件に供した。粗製物
質をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）に供して、３−エチル−６−（
６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジ
ン−３−イル）キノリン−７−オールを黄色固体（８１ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保
持時間＝０．４４分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.4
1 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.10-5.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.
6Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.6Hz,
3H), 1.24 (s, 6H).

【0311】

実施例８−２：３−イソプロピル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0312】

【化57】

実施例８−１、ステップ１〜４に記載の手順を用い、３−メチルブタナールおよび（２
−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールから開始して、３−イソプロ
ピル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ア
ミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールを薄黄色固体として生成した。ＬＣ
／ＭＳ保持時間＝０．４７分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４．５。¹H NMR (400MHz, メタノー
ル-d₄) δ 8.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J=10.1Hz, 1H), 8.15 (d,
J=2.0Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.15 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.13
(m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 12H)
, 1.23 (s, 6H).

【0313】

実施例９−１：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合
成

【0314】

【化58】

ステップ１：６−ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド
ＤＣＭ（４２ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシキノリン（調製６ステップ１、２ｇ
、８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．２０９ｇ、
０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、その後、過酸化水素（水中３０
重量％、１．０３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌させると、その
間に濃厚な沈殿物が形成された。混合物をヘプタンで希釈し、固体を濾過によって単離し
、ヘプタンで洗浄した。固体の真空乾燥により、６−ブロモ−７−メトキシキノリン１−
オキシド（１．７６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５５．９。¹H NMR (400MHz, メタノ
ール-d₄) δ 8.57 (dd, J=6.1, 1.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.
93 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 6.3Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).

【0315】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−
ブロモ−７−メトキシキノリン１−オキシド（０．２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に滴下添
加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた固体を
濾過によって収集した。固体を熱アセトニトリルで摩砕し、濾過して、６−ブロモ−７−
メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６．
０。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H
), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 6.1Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).

【0316】

ステップ３：（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロ
ン酸および７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３ｇ、１．３１ｍｍ
ｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−７−メトキシキノリン−２（
１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、８０℃に３時間加熱した。追加分量
のビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．
１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷
却し、沈殿物を濾過によって収集して、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
濾液を水で希釈し、水相を３：１ クロロホルム／プロパン−２−オール（２×）で抽出
した。合わせた有機相に、先に収集した７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを添加し
、溶媒を真空濃縮して、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０
２．２）および（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ボ
ロン酸（ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２０．１）の混合物（０．１８ｇ）を得た。

【0317】

ステップ４：７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
６：１ １，４−ジオキサン／水（３ｍＬ）中の（７−メトキシ−２−オキソ−１，２
−ジヒドロキノリン−６−イル）ボロン酸および７−メトキシ−６−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
の混合物（０．１８ｇ）、（中間体１、０．１７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３
（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０７ｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１３０℃
で１時間加熱した。ジクロロメタンおよび１Ｍ ＨＣｌを添加した。水相をＤＣＭ（２×
）で洗浄し、次いでＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液でｐＨ９に塩基性化した。水相をＤＣＭ（３×
）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜１０％ ＭｅＯＨ中７Ｍ
アンモニア勾配）によって精製して、７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２
（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．３

【0318】

ステップ５：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
一般的方法２−１に従って、７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ
）−オン（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のメトキシ脱保護により、７−ヒドロキシ−
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保
持時間＝０．４４分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.21 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.36 (d, J=10.0H
z, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.09-5.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.
76 (dd, J=12.5, 3.5Hz, 2H), 1.65 (t, J=12.5Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0319】

実施例９−２：７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ
）−オン塩酸塩の合成

【0320】

【化59】

ステップ１． ６−クロロ−７−メトキシキノリン
調製６ ステップ１に類似する方法で、４−クロロ−３−メトキシアニリンから、表題
化合物を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１９４．０。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ
8.80 (dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s,
1H), 7.45 (dd, J=8.5, 4.5Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).

【0321】

ステップ２． ６−クロロ−７−メトキシキノリン１−オキシド
メチルトリオキソレニウム（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）
中の６−クロロ−７−メトキシキノリン（１．６９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に添加した。
次いで、過酸化水素の溶液（水中５０重量％、１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を５℃で添加
し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加分量のメチルトリオキソレニウム（０．０３ｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（水中５０重量％、１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を４時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集して、６−クロロ−７−
メトキシキノリン１−オキシドをベージュ色の固体（１．８ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝２１０．０。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.32 (s, 1H
), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 6.0Hz, 1H), 4.05 (s, 3H
).

【0322】

ステップ３． ６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
無水トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、５℃のＤＭＦ（８．０ｍＬ）
中の６−クロロ−７−メトキシキノリン１−オキシド（１．１８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）
に滴下添加した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ
波反応器内１００℃で３０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、得られた固
体を濾過によって収集した。固体を熱アセトニトリルで摩砕し、濾過して、６−クロロ−
７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３９ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１
０．１。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 (br s, 1H), 7.79 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.7
9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.37 (dd, J=9.5, 2.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

【0323】

ステップ４． ６−クロロ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、２．７ｍＬ、１．４
ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）
−オン（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。
ヨードメタン（０．０７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を５０℃で２時間
撹拌した。追加分量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、
２．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨードメタ
ン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。水
を反応物に添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し
た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０〜１００％ ３：１
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、６−クロロ−７−メトキシ−１−メチ
ルキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２４．１。¹H
NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.82 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.11 (s, 1H
), 6.58 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

【0324】

ステップ５． ７−メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）
−オン．
６−クロロ−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０
．６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（０．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、第二世
代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０
．０４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール
（６．５ｍＬ）中８０℃で３０分間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３の水溶液（１．８Ｍ、１．１ｍ
Ｌ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて中間体１（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応物に室
温で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでＮａ_２ＣＯ_３の４％溶液を反応物
に添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を２Ｍ ＨＣｌ（３×）で
抽出した。合わせた酸性水相を６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、次いでＤＣＭ（
３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜１５％ ＭｅＯＨ中
７Ｎアンモニア勾配）によって精製して、７−メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチ
ル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イ
ル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび中間体１の分離不能な混合物（０．２６ｇ）を得
た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．５

【0325】

ステップ６． ７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ
）−オン塩酸塩．
ＤＣＭ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ_３の１Ｍ溶液を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）
中の７−メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよ
び中間体１（０．０３ｇ）の混合物に５℃で添加し、反応物を５℃で２時間撹拌した。溶
媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取逆相ＨＰＬＣ（水中５〜２０％アセトニトリル
、７．５％ギ酸モディファイアー）によって精製した。生成物を含有する画分を、一般的
方法３−１に従ってフリーベース化した。得られた固体をアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（３／
１ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して
、７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸
塩を黄色固体（５ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４８分。ＭＳ（Ｍ＋１）
＝４２２．２。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.95-9.08 (m, 1H), 8.21-8.41 (m, 2H),
7.99-8.16 (m, 1H), 7.84 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.49-7.74 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.45
(d, J=9.5Hz, 1H), 5.00-5.20 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (t, J=13.0
Hz, 2H), 1.80 (d, J=13.0Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.46 (s, 6H).

【0326】

実施例１０−１：４−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オー
ルの合成

【0327】

【化60】

ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の中間体１１（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に
、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５重量％、０．３６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。追加分量のＮａＯＭｅ（メタノー
ル中２５重量％、０．２ｍＬ）を添加し、次いで混合物を１３０℃で２時間加熱した。混
合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、真空濃縮して、薄褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３／ＤＣＭ）によって、次いで分取逆相Ｈ
ＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（８２ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保
持時間＝０．４１分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.39 (
s, 1H), 8.11 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.66 (s, 1
H), 5.09 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.64-1.74
(m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0328】

実施例１０−２：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キ
ノリン−７−オールの合成

【0329】

【化61】

ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の中間体１１（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、
ピロリジン（２６．３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射
下１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌの添加に
よって酸性化し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐ
ｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物を分取
逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（ピロ
リジン−１−イル）キノリン−７−オールを薄黄色固体（７．５ｍｇ）として得た。ＬＣ
／ＭＳ保持時間＝０．４４分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．２。¹H NMR (メタノール-d₄)
δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.2
3 (s, 1H), 5.20 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.91 (br s, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H),
2.03-2.17 (m, 4H), 1.71 (d, J=3.5Hz, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24
(s, 6H).

【0330】

実施例１０−１または実施例１０−２の調製に従って、中間体１１、および適切なナト
リウムアルコキシドまたはアミンから、以下の実施例化合物を調製した。

【0331】

【表2】

【0332】

実施例１１−１：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）キノリン−７−オールの合成

【0333】

【化62】

ステップ１：６−（７−メトキシ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の調製１１ ステップ５か
らの６−（４−クロロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（
３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール（４８．１ｍｇ、０．２３１ｍ
ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（ＣＡＳ Ｎｏ．１０２８２０６−５６−５、５．７０ｍ
ｇ、７．７１ｕｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合
物を排気し、Ｎ_２（４×）で充填し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応
混合物を濃縮し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した
。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏ
ｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）により、粗生成物を６−（７−メトキシ−
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−
３−アミン（ＭＳ（Ｍ＋１）＝５００．２）と７−メトキシ−２−メチル−６−（６−（
メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−
３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンとの約２：１の混合物（２３ｍｇ）として得た。

【0334】

ステップ２：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）キノリン−７−オール
６−（７−メトキシ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
キノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）ピリダジン−３−アミンおよび７−メトキシ−２−メチル−６−（６−（メチ
ル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−
イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの混合物（２１ｍｇ）を、ピリジンＨＣｌを用いる一
般的方法２−１に記載のメトキシ脱保護条件に供した。分取逆相ＨＰＬＣ精製により、２
−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）
アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キ
ノリン−７−オールを黄色固体（４．６ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４
２分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (
s, 1H), 8.02 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.6Hz, 1H)
, 7.20 (s, 1H), 5.14 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
, 1.66-1.79 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

【0335】

実施例１２−１：４−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールギ酸塩の合
成

【0336】

【化63】

ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の４−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
（中間体１３、０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５重量
％、０．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１６５℃で１時
間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、ギ酸（０．５ｍＬ）で酸性化し
、分取逆相ＨＰＬＣ（水中５〜２０％アセトニトリル、モディファイアーとして７．５％
ギ酸）によって精製して、４−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールギ
酸塩（６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４２分。ＭＳ（Ｍ＋１
）＝４２２．５。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.57 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.40 (br s, 2H)
, 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.
96 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 4H)
, 1.68 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).

【0337】

実施例１３−１：７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール塩酸塩の合成

【0338】

【化64】

ステップ１：４−ブロモ−５−エトキシベンゼン−１，２−ジアミン
酢酸（２ｍＬ）を、４℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−エトキシ
−２−ニトロアニリン（５．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および亜鉛（６．４７ｇ、９９
．０ｍｍｏｌ）に滴下添加した（注意！反応は発熱性である）。発熱の後、追加分量のＡ
ｃＯＨ（２ｍＬ）を４℃で添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し
、濾液を真空濃縮して、４−ブロモ−５−エトキシベンゼン−１，２−ジアミン（８．４
１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３１．２

【0339】

ステップ２：６−ブロモ−７−エトキシキノキサリン
グリオキサール（水中８．８Ｍ、１．７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）中の４−ブロモ−５−エトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１．１６ｇ、５．００
ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を３時間撹拌した。シリカゲル（６ｇ）を反応物に添加
し、溶媒を真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０〜５
０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、６−ブロモ−７−エト
キシキノキサリン（０．９４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５５．２、¹H NMR (400MHz
, DMSO-d₆) δ 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.57 (
s, 1H), 4.32 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.0Hz, 3H).

【0340】

ステップ３：６−（７−エトキシキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
Bernhardt, S.; Manolikakes, G.; Kunz, T.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 20
11, 50, 9205 -9209の一般手順に従って、Ｚｎ（ＯＰｉｖ）_２・２ＬｉＣｌ（１．６４ｇ
、４．６４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子およびセプタムを備えたシュレンクフラスコに入れ
、ヒートガンを用いて真空下で５分間乾燥させた。亜鉛塩を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶
解した。６−ブロモ−７−エトキシキノキサリン（０．９４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温で５分間撹拌した。削り屑状マグネシウム（０．２３ｇ、９．２８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶液を、カニューレを介し
て別の反応フラスコに移した。中間体１（０．８８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および［１，
３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロ
ロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を５０℃で５日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空下で
除去した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液を粗製物質に添加し、水相をＤＣＭで洗浄し、６Ｍ Ｎａ
ＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。沈殿物を濾過によって収集し、濾液を９：１ Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。有機抽出物および収集した沈殿物を混合し、揮発物
を真空下で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜１５％
ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾配）によって精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（水中２５
〜５０％アセトニトリル、モディファイアーとして５ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）による第２の精
製を行った。６−（７−エトキシキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０５ｇ）
を褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２１．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.84 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5Hz
, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.24-5.49 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.0Hz,
2H), 3.05 (s, 3H), 1.76 (dd, J=12.5, 3.5Hz, 2H), 1.64 (t, J=12.5Hz, 2H), 1.51 (
t, J=7.0Hz, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).

【0341】

ステップ４：７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール塩酸塩．
ＤＣＭ中のＢＢｒ_３の溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中
の６−（７−エトキシキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０４ｍｇ、０．１０
ｍｍｏｌ）に迅速に添加した。反応混合物を４０℃で４日間撹拌した。ＭｅＯＨを反応物
に０℃で添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を、２：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中
７Ｎアンモニア（６ｍＬ）で溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリ
ル、モディファイアーとして５ｍＭ水酸化アンモニウム）によって精製した。生成物を含
有する画分を真空濃縮し、得られた固体を４：１ アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に
溶解した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、７−（６−（
メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３
−イル）キノキサリン−６−オール塩酸塩を褐色固体（２６ｍｇ）として得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ保持時間＝０．４８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d
₄) δ 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.54 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.44
(s, 1H), 8.11 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1
.95-2.29 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).

【0342】

調製１４
中間体１４：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−オールの合成

【0343】

【化65】

１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノ
リン（２４０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０４１μｌ、８８ｍｍｏｌ）に溶
解した。混合物をマイクロ波中で１５０℃に１８０分間加熱した。次いで、水を反応容器
に添加した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、７−ブ
ロモ−６−メトキシイソキノリン−１−オール、中間体１４（１７１ｍｇ、０．６６０ｍ
ｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６．３。¹H NMR (400MHz, DMSO
-d₆) δ 11.27 (d, J=3.26Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (dd, J=5.77, 7
.03Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.03Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).

【0344】

調製１５
中間体１５：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成

【0345】

【化66】

ステップ１：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
２５０ｍＬのフラスコ内で、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、
３２．９ｍｍｏｌ）を酢酸（６５．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで１０ｍＬの
酢酸中のＢｒ_２（１．８６２ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完
了したら、反応混合物を室温に加温させ、２時間撹拌した。１００ｍＬの水を反応フラス
コに添加し、得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。真空下での乾燥により、表題
化合物（６．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３３．
３。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.45 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H)
, 6.49 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).

【0346】

ステップ２：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）から、表題化合物
（４．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を調製し、シリカゲルクロマトグラフィー
（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７９．３。

【0347】

調製１６
中間体１６：２−ホルミル−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロ
メタンスルホネートの合成

【0348】

【化67】

ステップ１：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド
中間体１（４．７ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）および中間体１５（７．８６ｇ、２８．３
ｍｍｏｌ）の鈴木反応について一般的方法９−１に従って、表題化合物（３．５ｇ、８．
７８ｍｍｏｌ、５３％）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．２。

【0349】

ステップ２：２−ホルミル−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロ
メタンスルホネート
１００ｍＬのフラスコ内で、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（６−（メチル（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベ
ンズアルデヒド（２．０７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタ
ンスルホンイミド（３．７１ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下でＤＣＭ（２６．０ｍ
Ｌ）に溶解した。ＴＥＡ（２．９０ｍｌ、２０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合
物を、完全な溶解が観察されるまで室温で数時間撹拌した。反応物を終夜撹拌し、次いで
最少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
、５％ＭｅＯＨで溶出、ＴＥＡで前処理したカラム）によって精製した。収集した画分を
濃縮し、高真空下に数日間置いて、表題化合物（２．３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率７８
％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．２。

【0350】

調製１７
中間体１７：２−ホルミル−５−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタン
スルホネートの合成

【0351】

【化68】

ステップ１：２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（６−（（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド
中間体１５（２．６３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）および中間体３（１．５ｇ、５．５６ｍ
ｍｏｌ）の鈴木反応について一般的方法９−１に従って、表題化合物（３．５ｇ、８．７
８ｍｍｏｌ、５３％）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６．５。¹H NMR (400MHz, クロ
ロホルム-d) δ 9.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.35Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.
09Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (dd, J=4.04, 12.3
8Hz, 2H), 1.35 (m, 8H), 1.14-1.27 (s, 6H).

【0352】

ステップ２． ２−ホルミル−５−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタ
ンスルホネート
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．
２９７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９２７ｍｇ、
２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下でＤＣＭ（６４８６μｌ）に溶解した。トリエチルアミン
（７２３μｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合物を、完全な溶解が観察され
るまで室温で数時間撹拌した。終夜撹拌した後、反応物を最少量のジクロロメタンに溶か
し、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨで溶出
、ＴＥＡで前処理したカラム）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、１．２５６
ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１８．１。

【0353】

一般的方法８−１：
ＭＰ−カーボネートフリーベース化のための代表的な手順
分取逆相ＨＰＬＣ精製からの生成物のトリフルオロ酢酸塩を、ＭｅＯＨに溶解し、Ｍｅ
ＯＨで事前調整したＰＬ−ＨＣＯ_３ ＭＰ（登録商標）カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上に装填する。次いで、カートリッジを過剰のＭｅＯＨでフ
ラッシュして、生成物を遊離塩基として得る。樹脂結合塩基であるＭＰ−カーボネートは
、Ｂｉｏｔａｇｅからも入手可能である（１０グラムは部品番号８００２６７）。ＭＰ−
カーボネートの化学名は、マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカー
ボネートである。

【0354】

鈴木反応のための一般的方法９−１
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３およびＳＰｈｏｓを用いる鈴木カップリングのための代表的な手順
４：１ ジオキサン／水中の中間体１などのクロロピリダジン中間体（１．０当量）、
ボロン酸試薬（１．５〜２当量）、ＳＰｈｏｓ（０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０
．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（３当量）の混合物（０．２Ｍ）を、油浴中１００℃で１
８時間加熱した。混合物を真空濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜
３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＴＥＡで前処理したカラム）によって精製した。

【0355】

薗頭反応（Sonogashira reaction）のための一般的方法１０−１
薗頭反応のための代表的な手順
中間体１６または中間体１７（１当量）を、乾燥アセトニトリル（５Ａ ＭＳ）および
ＴＥＡに溶解した（０．１Ｍ、比：３：１）。アセチレン（４当量）、ＣｕＩ（０．６当
量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３当量）を添加した。容器をＮ_２でパージし
、室温で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。粗残留物をジクロロメタンに溶かし、
シリカゲルクロマトグラフィー（１〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨで溶出、
ＴＥＡで前処理したカラム）によって精製し、さらに精製することなく次のステップにお
いて使用した。

【0356】

イソキノリン形成のための一般的方法１１−１
アルデヒド環化のための代表的な手順
マイクロ波バイアル内で、薗頭反応からの生成物（１当量）およびＮＨ_３（ＭｅＯＨ中
２Ｍ）（２〜５ｍＬ）を合わせ、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。粗生成物を
濃縮し、最少量のＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ
）によって精製するか、またはさらに精製することなく持ち込んだ。

【0357】

実施例１４−１：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）キノリン−７−オールの合成

【0358】

【化69】

実施例８−１、ステップ１〜４に記載の手順を用い、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）アセトアルデヒドおよび（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニ
ル）メタノールから開始して、６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）キノリン−７−オールを薄黄色固体として生成した。ＬＣ／ＭＳ保持時間
＝０．４８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm
8.71 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0Hz, 1H
), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.15-5.29 (m, 1H), 4.12 (d, J=11.1Hz, 2H
), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.60-1
.71 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0359】

実施例１５−１：３−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0360】

【化70】

実施例７−１、ステップ１〜２に記載の手順を用い、６−（６−メトキシキノリン−７
−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピ
リダジン−３−アミン（実施例６−１ ステップ３、５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）か
ら開始して、３−クロロ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール（６ｍｇ）を薄黄
色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５７分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．２。

【0361】

実施例１５−２：３−ブロモ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0362】

【化71】

実施例７−２、ステップ１〜２に記載の手順を用い、６−（６−メトキシキノリン−７
−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピ
リダジン−３−アミン（実施例６−１ ステップ３、２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）
から開始して、３−ブロモ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール（４８ｍｇ）を
薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．６０分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．１
。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.71 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (d
, J=2.2Hz, 1H), 8.34 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.37
-5.17 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.75 (dd, J=36.1, 12.5Hz, 4H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (
s, 6H).

【0363】

実施例１５−３：３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0364】

【化72】

ステップ１． ７−ブロモ−６−メトキシ−３−メチルキノリン
Matsugi, M, et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523の一般手順に従って、１００
℃に加熱した６Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−
メトキシアニリン（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロレイン（０．４
０８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。加熱を２時間続けた。反応物を室温に冷
却し、相を分離した。水相を２Ｍ ＮａＯＨの添加によってｐＨ１２に塩基性化し、ＤＣ
Ｍ（５×）および酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、濃縮して、緑色残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＥｔＯＡ
ｃの３〜４０％勾配）により、より移動性のある表題化合物、７−ブロモ−６−メトキシ
−３−メチルキノリン（３７３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、ＴＬＣ（９：１
ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ０．６、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５４．２、¹H NMR (400MHz, メタ
ノール-d₄) δ ppm 8.57 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.32 (s, 1H
), 4.01 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)、より移動性のない異性体、５−ブロモ−６−メトキ
シ−３−メチルキノリン（２４５ｍｇ）を褐色固体として得た、ＴＬＣ（９：１ ＤＣＭ
／ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ０．６、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５４．２、¹H NMR (400MHz, メタノール
-d₄) δ ppm 8.63 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.35-8.43 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.6
6 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).

【0365】

ステップ２． （６−メトキシ−３−メチルキノリン−７−イル）ボロン酸
実施例６−２、ステップ２に記載の手順を用い、７−ブロモ−６−メトキシ−３−メチ
ルキノリン（３７３ｍｇ）から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのシリ
カゲル、カラム容量の３０倍量を超えるＤＣＭ中２〜３０％ＭｅＯＨ）による粗生成物の
精製後に（６−メトキシ−３−メチルキノリン−７−イル）ボロン酸をオフホワイトの固
体（１７６ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１８．３。¹H NMR (400MHz, メタノー
ル-d₄) δ ppm 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3
.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).

【0366】

ステップ３． ６−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
実施例６−２、ステップ３に記載の手順を用い、（６−メトキシ−３−メチルキノリン
−７−イル）ボロン酸（１７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から出発して、６−（６−メト
キシ−３−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４４ｍｇ）を薄黄色固体として
得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．６。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.59 (d,
J=2.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.14 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.23 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.54
(s, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0367】

ステップ４． ３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
６−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４４ｍｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２−２に記載のメトキシ脱保護条件に供した。粗製物質
をシリカゲルクロマトグラフィー（一般的方法４−１）に供して、３−メチル−７−（６
−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン
−３−イル）キノリン−６−オールを黄色固体（１０７ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保
持時間＝０．４９分、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０６．６。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ ppm 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.95 (br. s.
, 1H), 7.37 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.08-5.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.5
1 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0368】

実施例１６−１：５−ブロモ−３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール
の合成

【0369】

【化73】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール（実施
例１５−３、３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１
９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和重亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。粗製物質を、一般的方法４−１に従ってシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、５−ブロモ−３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−６−オール（
２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４８６．４。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.58 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.38 (s
, 1H), 8.34 (d, J=10.1Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.40 (d, J=10.1Hz,1H), 5.22 (m,1H),
3.07 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 6H),
1.30 (s, 6H).

【0370】

実施例１７−１：６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１
Ｈ）−オンの合成

【0371】

【化74】

ステップ１：６−メトキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−
オン
６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（調製１３、ステッ
プ３）（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）およびＫＨ（パラフィン中５０重量％、０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥窒
素下、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中室温で１時間撹拌した。
重炭酸ナトリウムの溶液を、反応混合物に添加した。水相を９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（
３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜１５％ ＭｅＯＨ中
７Ｍアンモニア勾配）によって精製して、６−メトキシ−１−メチル−７−（６−（メチ
ル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イ
ル）キノリン−４（１Ｈ）−オンを褐色固体（９０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４３６．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.4Hz, 1H
), 7.98 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.18 (d, J=9.7Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.4Hz,
1H), 5.47-5.30 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.79 (d, J=13
.1Hz, 2H), 1.70 (t, J=12.9Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).

【0372】

ステップ２：６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）
−オン
ＢＢｒ_３の溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．
０ｍＬ）中の６−メトキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−
オン（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を５時間撹拌還流した。次いで
、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に滴下添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質
を分取逆相ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモデ
ィファイアー）によって精製し、生成物を含有する画分を真空濃縮した。得られた固体を
アセトニトリル／水（３／１ｍＬ）中に懸濁させ、次いで１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）
を添加した。溶媒を真空濃縮して、６−ヒドロキシ−１−メチル−７−（６−（メチル（
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）
キノリン−４（１Ｈ）−オン塩酸塩を黄色固体（２８ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持
時間＝０．４３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ
8.80 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.58 (d, J=10.2Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, J=10.0Hz,
1H), 7.94 (s, 1H), 7.13 (d, J=6.7Hz, 1H), 5.02 (br.s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.26 (s
, 3H), 2.27-2.02 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).

【0373】

実施例１８−１：２，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オールの
合成

【0374】

【化75】

ステップ１：６−ブロモ−７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン
ビアセチル（０．５１ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−ブ
ロモ−５−エトキシベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１３−１、ステップ１）（１．
０４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）
に添加し、反応物を３時間撹拌還流した。シリカゲル（６ｇ）を添加し、溶媒を真空で除
去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の５〜４０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ
／ＥｔＯＨの勾配）により、６−ブロモ−７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン
を橙色固体（１．０４ｇ）として得た。ＭＳ＝２８１．２。¹H NMR (400MHz, メタノール
-d₄) δ 8.15 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.70 (s
, 3H), 1.55 (t, J=7.0Hz, 3H).

【0375】

ステップ２：（７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．２９ｇ
、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０６ｇ、０．０
７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−エトキシ−２，３−ジメチ
ルキノキサリン（０．２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を窒素雰囲気下８
０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（予め充填
した濾過漏斗）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空濃縮して、（７−エトキシ−
２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸を黒色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝２４７．１。

【0376】

ステップ３：６−（７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−ア
ミン
（７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸（０．４９ｇ、
１．９８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．８５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および
Ｎａ_２ＣＯ_３（０．８１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。次い
で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジ
オキサン（８．５ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｂｉ
ｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱し
た。ＮａＨＣＯ_３の溶液を反応物に添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた
有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾配）によっ
て精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（水中５〜２０％アセトニトリル、７．５％ギ酸モデ
ィファイアー）による第２の精製を行った。生成物を含有する画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎ
ｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてア
セトニトリル、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用い
るキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮して、６−（７
−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体（０．
３５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.3
1 (t, J=12.6Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s,
3H), 1.77 (dd, J=12.6, 3.5Hz, 2H), 1.64 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.0Hz, 3H
), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0377】

ステップ４：２，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール
ＢＢｒ_３の溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍ
Ｌ）中の６−（７−エトキシ−２，３−ジメチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
（０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反
応混合物を０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を
、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア勾
配）によって精製した。生成物を含有する画分を真空濃縮し、得られた固体を４：１ ア
セトニトリル／水（１５ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶
媒を真空濃縮して、２，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール
の塩酸塩を黄色固体（０．２６ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５３分。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝４２１．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.52 (d, J=8.2Hz, 1H),
8.43 (s, 1H), 8.11 (br.s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.92 (残存水ピークにより一部不明確
, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.36-1.95 (m, 4H), 1.66 (s, 6H)
, 1.58 (s, 6H).

【0378】

実施例１８−２および１８−３：２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−
オールおよび３−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オールの合成

【0379】

【化76】

ステップ１：６−ブロモ−７−エトキシ−２−メチルキノキサリンおよび７−ブロモ−６
−エトキシ−２−メチルキノキサリン
２−オキソプロパナール（８．２６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６０ｍＬ）
中の４−ブロモ−５−エトキシベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１３−１ ステップ
１）（８．４１ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）に滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を真
空で除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２５〜５０％ ３
：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、６−ブロモ−７−エトキシ−２
−メチルキノキサリンおよび７−ブロモ−６−エトキシ−２−メチルキノキサリンの混合
物（２．０４ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６９．１。¹H NMR (400MHz, クロロホルム
-d): 位置異性体の1.7:1.0混合物 δ 8.67 (s)および8.60 (s) (1H), 8.30 (s)および8.2
6 (s) (1H), 7.36 (s)および7.35 (s) (1H), 4.26 (q, J=7.0Hz)および4.26 (q, J=7.0Hz
) (2H), 2.71 (s, 3H), 1.57 (t, J=6.9Hz)および1.54 (t, 7.0Hz) (3H).

【0380】

ステップ２：６−エトキシ−２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン、（７−エトキシ−３−メチルキノキ
サリン−６−イル）ボロン酸、および７−エトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリンおよび（７−
エトキシ−２−メチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸
ジオキサン（７５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（４．８５ｇ、１９．１ｍｍ
ｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２
Ｃｌ_２（０．４７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−７−エトキシ−２−メチルキノ
キサリンおよび７−ブロモ−６−エトキシ−２−メチルキノキサリン（２．０４ｇ、７．
６４ｍｍｏｌ）を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５〜３０％ＭｅＯＨの勾配）により、（
７−エトキシ−３−メチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸、（７−エトキシ−２−メ
チルキノキサリン−６−イル）ボロン酸と６−エトキシ−２−メチル−７−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン、７−エ
トキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）キノキサリンとの２．１：１．０混合物を暗色油状物として得た。（Ｍ
＋１）＝２３３．３および３１５．３。

【0381】

ステップ３：６−（７−エトキシ−３−メチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンお
よび６−（７−エトキシ−２−メチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
１：１ ＴＨＦ／水（６４ｍＬ）中の、６−エトキシ−２−メチル−７−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン、（７−
エトキシ−３−メチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸、７−エトキシ−２−メチル−
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノ
キサリンおよび（７−エトキシ−２−メチルキノキサリン−６−イル）ボロン酸、６−ク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダ
ジン−３−アミン（中間体１、２．５２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム水溶
液（０．５Ｍ、３６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．２１ｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）ならびにＸＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、
５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈した。水相を９：１ ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１５％ ＭｅＯＨ
中７Ｍアンモニア勾配）により、６−（７−エトキシ−３−メチルキノキサリン−６−イ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダ
ジン−３−アミンおよび６−（７−エトキシ−２−メチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３
−アミン（２．６０ｇ）を位置異性体の２：１混合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３
５．５。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.75 (s)および8.68 (s) (1H), 8.27 (s)
および8.23 (s) (1H), 7.91 (d, J=9.7Hz)および7.90 (d, J=9.7Hz) (1H), 7.52 (s)およ
び7.46 (s) (1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 5.27 (t, J=12.6Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.0Hz)お
よび4.30 (q, J=6.9Hz) (2H), 3.02 (s)および2.93 (s) (3H), 2.75 (s)および2.74 (s)
(3H), 1.72 (dd, J=12.5, 3.5Hz)および1.68-1.50 (m) (4H), 1.48 (t, J=7.0Hz)および1
.48 (t, J=7.0Hz) (3H), 1.39 (s)および1.33 (s) (6H), 1.24 (s)および1.20 (s) (6H).

【0382】

ステップ４：２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オールおよび３−メ
チル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）ピリダジン−３−イル）キノキサリン−６−オール
ＢＢｒ_３の溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ
）中の６−（７−エトキシ−２−メチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンおよび６
−（７−エトキシ−３−メチルキノキサリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．７０ｇ、１
．６１ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を終夜撹拌還流した。次いで、混合物を０℃のＭｅＯ
Ｈ（５０ｍＬ）に滴下添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を分取逆相ＨＰＬＣ（
水中１５〜４０％アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモディファイアー）によっ
て精製し、位置異性体を分取ＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ ２１×２５０ｍｍカラム、ＣＯ_２中１５
％ＭｅＯＨ １０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ）によって分離した。残留パラジウムを、一般的方法
６−１を用いて各々から捕捉した。２つ固体を別々に３：１ アセトニトリル／水（８ｍ
Ｌ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、２
つの黄色固体、主位置異性体（５６ｍｇ）および副位置異性体（１９ｍｇ）を得た。ＮＭ
Ｒ構造決定の試みでは、２つの位置異性体を決定的に区別することはできなかった。
主位置異性体、１８−３、ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４９分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７．
２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J=9.9Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 8.08 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.00 (残存水ピークにより一部不明
確, 1H) 3.23 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.58 (s, 6H
).
副位置異性体、１８−２、ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５０分；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７．
３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.86 (s, 1H), 8.54 (d, J=9.9Hz, 1H), 8.34
(s, 1H), 8.10 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.97 (残存水ピークにより一部不明確
, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.58 (s, 6H)
.

【0383】

実施例１９−１：４−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0384】

【化77】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の中間体１２（１９．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合
物に、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５重量％、０．０８４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。追加分量のＮａＯＭｅ（
メタノール中２５重量％、０．０８ｍＬ）を添加し、次いで混合物を１３０℃で２時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌの添加によって酸性化し、ＳＣ
Ｘ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって
さらに精製して、表題化合物を白色固体（８ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０
．３９分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.50 (s, 1H), 8.
47 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.14 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (d, J=10.1Hz, 1H
), 6.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.07 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.
58-1.70 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).

【0385】

実施例２０−１：４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−６−（６−（メチル（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キ
ノリン−７−オールの合成

【0386】

【化78】

ＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の中間体１１（３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、
アゼチジン（０．０４７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射
下１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌの添加に
よって酸性化し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐ
ｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物を分取
逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−６
−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリ
ダジン−３−イル）キノリン−７−オールを薄黄色固体（１６ｍｇ）として得た。ＬＣ／
ＭＳ保持時間＝０．４８分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ
8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.81 (
s, 1H), 5.22 (t, J=12.4Hz, 1H), 4.62 (t, J=7.6Hz, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.56 (dt, J
=15.5, 7.6Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.40 (s,
6H), 1.25 (s, 6H).

【0387】

実施例２０−２：７−ヒドロキシ−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−４−カ
ルボニトリルの合成

【0388】

【化79】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体１１（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（
２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１１ｍｇ、９．１μｍｏｌ）の混合物を排気し、Ｎ_２（４×）で充填し、マイク
ロ波照射下１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通
して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌ
ｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に
供した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、７−ヒドロキシ−２−メチル−
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）キノリン−４−カルボニトリルを黄色固体（２２ｍｇ）として得た
。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５４分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．３。¹H NMR (メタノール
-d₄) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d
, J=9.6Hz, 1H), 5.23 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.70-1.81 (m
, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).

【0389】

実施例２０−３：４−シクロプロピル−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７
−オールの合成

【0390】

【化80】

ステップ１：６−（４−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル
）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジ
ン−３−アミン
トルエン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の６−（４−クロロ−７−メトキシ−２
−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（調製１１ ステップ５、４８ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸塩（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、
ｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸
セシウム（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコを排気し、Ｎ_２
（４×）で充填し、１００℃で７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、エーテル中１Ｍ
ＨＣｌの添加によって酸性化した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、２ｇのＳｉｌｉａＢ
ｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）により、
粗生成物を薄褐色固体（５０ｍｇ、純度９３％）として得た。

【0391】

ステップ２：４−シクロプロピル−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オ
ール
６−（４−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−ア
ミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＢＢｒ_３を用いる一般的方法２−３に記載のメ
トキシ脱保護条件に供した。分取逆相ＨＰＬＣ精製により、４−シクロプロピル−２−メ
チル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールをベージュ色の固体（２８ｍｇ）とし
て得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４６分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．３。¹H NMR (メタ
ノール-d₄) δ 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J=9.6H
z, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2
.65 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1
.21-1.24 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H).

【0392】

実施例２０−４：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチル−６
−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリ
ダジン−３−イル）キノリン−７−オールの合成

【0393】

【化81】

１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体１１（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）
、３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３８．７ｍｇ、０
．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、
６μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１Ｍ水溶液、０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の混
合物を排気し、Ｎ_２（４×）で充填し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反
応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、ＳＣ
Ｘ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（一般的方法４−１）によってさらに精製して、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）−２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オールを黄色固体
（２７ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８８．
３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.38 (s, 1H)
, 7.30 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.01 (t, J=1.5Hz, 1H), 5.14 (t, J=12.1Hz
, 1H), 4.41 (q, J=2.5Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H),
2.56 (dd, J=4.5, 2.5Hz, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)
, 1.20-1.27 (m, 6H).

【0394】

実施例２０−５：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）キノリン−７−オールギ酸塩の合成

【0395】

【化82】

メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２０−４（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
−Ｃ（３ｍｇ、炭素上１０重量％、３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２．０ｍｇ、炭素上
２０重量％、３μｍｏｌ）および１滴の濃ＨＣｌ水溶液の混合物を排気し、Ｈ_２（４×）
で充填し、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒシェーカー水素化装置上において室温で終夜
振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し
、濃縮し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓ
ｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物を分取逆相Ｈ
ＰＬＣによってさらに精製して、２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−オールギ酸塩を黄色固体（６ｍｇ）として
得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４２分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９０．４。¹H NMR (メタノ
ール-d₄) δ 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.2
5 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.40 (p, J=8.0Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.68
(m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 8H), 1.57 (s, 6H), 1.42 (s,
6H).

【0396】

実施例２０−６：２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）キ
ノリン−７−オールの合成

【0397】

【化83】

ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の中間体１１（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−ヨード
オキセタン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、０．０
３４ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．０２４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、約１滴）の混合
物に、Ｈ_２Ｏ_２（３０％水溶液、０．０３５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。３０分後、追加分量のＦｅＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏ（９．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。さらなるＦｅＳＯ_４．７Ｈ_２Ｏ（９．５ｍｇ、
０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（３０％水溶液、０．０３５ｍＬ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を室温で６０分間撹拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（０．５ｍＬ、２０％水
溶液）で処理し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、２ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐ
ｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した。粗生成物を分取
逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（オキ
セタン−３−イル）キノリン−７−オール（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４６２．３。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.22 (d, J=10.1Hz, 1H), 8.05 (s, 1H)
, 7.39 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 5.29 (dd, J=8.1, 5.6Hz, 2H), 5.08 (q, J=7.9,
1H), 4.97 (dd, J=7.1, 5.7Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (dd, J=12.6,
3.6Hz, 2H), 1.59 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).

【0398】

実施例２１−１：４−（ジメチルアミノ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール
二ギ酸塩の合成

【0399】

【化84】

ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体１２（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメ
チルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマ
イクロ波照射下１４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル中１Ｍ
ＨＣｌの添加によって酸性化し、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢ
ｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）に供した
。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（ジメチルアミノ）−６−
（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダ
ジン−３−イル）キノリン−７−オール二ギ酸塩を薄黄色固体（２５ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．３。¹H NMR (メタノール-d
₄) 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.28 (d, J=9.9Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.3
9 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.49 (tt, J=11.0, 5.0Hz
, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 5H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)
.

【0400】

実施例２２−１：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン
の合成

【0401】

【化85】

ステップ１：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メトキシアントラニル酸（０．６
７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（０．７１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ
安息香酸をベージュ色の固体（１．３０ｇ、１当量のスクシンアミドを含有）として得た
。ＭＳ（Ｍ−１）＝２４４．３／２４６．３。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.76 (s, 1H), 6.42
(s, 1H), 3.79 (s, 3H).この物質をさらに精製することなく使用した。

【0402】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（１．２５
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびホルムイミドアミドアセテート（０．７５ｇ、７．２ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、２４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄
し、乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オンを白色固体（
０．８５８ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５５．０／２５７．０。¹H NMR (DMSO-d
₆) δ 12.30 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).

【0403】

ステップ３：７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシ
キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（３８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８４ｍｇ
、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２３ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８９９ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素（４
×）で再充填し、次いで９０℃で４５分間加熱した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロ
ン（１．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２１時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜
２０％ＭｅＯＨ）の後、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（３０５ｍｇ、純度約
６１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０３．１。

【0404】

ステップ４：７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン
７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（３０５ｍｇ、純度約６１％、０．６２ｍｍ
ｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１、１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＰＰｈ_３）_４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．０Ｍ、０．
６４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）を、マイクロ波容
器内で合わせた。容器を排気し、窒素（４×）で再充填し、マイクロ波照射により１１０
℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌでｐＨ
２に酸性化した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）、続いてシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により、７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾ
リン−４（１Ｈ）−オン（１３７ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２
３．１。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.6Hz,
1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.4Hz, 1H), 4.02 (s, 3H),
3.03 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).

【0405】

ステップ５：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン
７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．
０７６ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、０．３８ｍＬ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）を用いる一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供した。ＳＣＸ精製（
一般的方法３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉ
ｄ（登録商標）カートリッジ）、続いて分取逆相ＨＰＬＣにより、７−ヒドロキシ−６−
（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダ
ジン−３−イル）キナゾリン−４（１Ｈ）−オンを白色固体（１０ｍｇ）として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ保持時間＝０．４５分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０９．２。¹H NMR (メタノール-d₄)
δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.
12 (s, 1H), 5.19 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.59-1.71 (
m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0406】

実施例２３−１：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−７−オールの合成

【0407】

【化86】

ステップ１：２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシベンジルアルコール（２ｇ、１３．
１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｎＯ_２（６．８１ｇ、７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。終
夜撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製
して、２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．９９ｇ）を黄色固体として得た
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１５２．２。¹H NMR (クロロホルム-d) δ9.74 (s, 1H), 7.40 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.35 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.09 (d, J=2.3Hz, 1H), 3
.84 (d, J=4.1Hz, 3H).

【0408】

ステップ２：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．９９ｇ、６
．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混
合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ、２０％水溶液）でクエンチ
した。５分間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、２−アミノ−
５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．７９ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝２３０．１／２３２．１。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1H), 7.5
2 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).

【0409】

ステップ３：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（
３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびホルムイミドアミドアセテート（２３８ｍｇ、２
．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。
残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）に供して、６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン（２５３ｍｇ）を黄色
固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３９．０／２４１．０。¹H NMR (クロロホルム-d)
δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.11 (s, 3H).

【0410】

ステップ４：７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）キナゾリン
６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン（２５３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（
５３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（７８ｍｇ、
０．０９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，
４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素（４×）で再充填し、
次いで９０℃で３０分間加熱した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２６ｍｇ、
２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。さらなるビス（ピナコ
ラト）ジボロン（２４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２６．４ｍｇ、０．０４
８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で２３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）に通して濾過し、９：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）の後、７−メト
キシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）キナゾリン（１８０ｍｇ、純度約６７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２
８７．２。

【0411】

ステップ５：６−（７−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングについての実施例２０−６ ステップ４と同じ方法を用いて、７−メ
トキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）キナゾリン（１８０ｍｇ、純度約６７％、０．４２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−
アミン（中間体１、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。粗生成物を
、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）、続いて一般的方法４−１に記載のシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、６−（７−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミ
ン（２８．９ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７．３。¹H NMR (メ
タノール-d₄) δ 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6Hz, 1H),
7.47 (s, 1H), 7.12 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.24 (t, J=12.1Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.00
(s, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.17-1.26 (m, 6H).

【0412】

ステップ６：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−７−オール
６−（７−メトキシキナゾリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍ
ｏｌ）を、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を
用いる一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供した。ＳＣＸ精製（一般的方法
３−１、１ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商
標）カートリッジ）、続いて分取逆相ＨＰＬＣにより、６−（６−（メチル（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン
−７−オールを黄色固体（１６ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４６分。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝３９３．２。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H),
8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.18-5
.36 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1
.31 (s, 6H).

【0413】

実施例２４−１：７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒド
ロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0414】

【化87】

ステップ１：６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オ
ン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（５９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、
３０分間にわたって３回に分けて０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮ
ａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ、２０％水溶液）でクエンチした。５分間撹拌した後、混合物をＮ
ａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８２ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１
）＝２４１．９／２４３．９。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 7.24 (s, 1H), 6.47 (s, 1H)
, 2.84 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.47-2.56 (m, 2H).

【0415】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５５７ｍｇ、４．
０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、ＭｅＩ（０．１８５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生
成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）の
後、６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−
オン（１７４ｍｇ）および６−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン（３９６ｍｇ）を得た。それぞれ、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６９．９／２７１．
９および２５５．９／２５７．９。

【0416】

ステップ３：７−メトキシ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オ
ン（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３４．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５１．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および
ＫＯＡｃ（３７１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）
を添加した。反応混合物を排気し、窒素（４×）で再充填し、次いで９０℃で２０分間加
熱した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を９８℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）に通して濾過し、９：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）の後、７−メトキシ−１
−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、純度約３８％）を
褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１８．４。

【0417】

ステップ４：７−メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノ
リン−２（１Ｈ）−オン
鈴木カップリングについての実施例２０−６ ステップ４と同じ方法を用いて、７−メ
トキシ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、純度約
３８％、０．５６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１、１１０ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。粗生成物を、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）、
続いて一般的方法４−１に記載のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−
メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）
−オン（９２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３８．２。¹H NMR (メタ
ノール-d₄) δ 7.84 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.85 (
s, 1H), 5.42-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (t, J=
7.3Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).

【0418】

ステップ５：７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキ
ノリン−２（１Ｈ）−オン
７−メトキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（
１Ｈ）−オン（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液
、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いる一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護
条件に供した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、２ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙ
ｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カートリッジ）、続いて分取逆相ＨＰＬＣに
より、７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン
−２（１Ｈ）−オンを黄色固体（６９ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５１
分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２４．４。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 8.04 (d, J=9.6Hz, 1H),
7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.03 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.34
(s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.1Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.1Hz, 2H), 1.63-1.72
(m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).

【0419】

実施例２５−１：７−ヒドロキシ−１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒド
ロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0420】

【化88】

ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１
．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（１．６８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を
室温で添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（１．４８ｍＬ、２０．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、Ｎ−（４−ブロモ
−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）アセトアミド（４９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝２７１．９／２７３．９。¹H NMR (クロロホルム-d) δ 11.37 (s, 1H), 9.73 (
s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

【0421】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン
Ｎ−（４−ブロモ−２−ホルミル−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１３８ｍｇ
、０．４１ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２．０Ｍメタノール溶液、４．１ｍＬ、８．１
ｍｍｏｌ）の混合物を、２２ゲージ針で通気孔を設けた密封バイアル内で、７５℃で４時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜６０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に供して、６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン
（１０３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５２．９／２５４．９。¹H N
MR (クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.99 (
d, J=3.2Hz, 3H), 2.78 (s, 3H).

【0422】

ステップ３：７−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン
６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキナゾリン（１０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
、ｄｐｐｆ（２３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２
（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の
混合物に、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を排気し、窒素（
４×）で再充填し、次いで９０℃で２０分間加熱した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９８℃で１６時間加熱した。
さらなるビス（ピナコラト）ジボロン（２０７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２
３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３ｍｇ
、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９８℃で１６時間加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、９：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗
浄した。濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ）の後、７−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン（１５７ｍｇ、純度約７２％）を褐色固
体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０１．０。

【0423】

ステップ４：６−（７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングについての実施例２０−６ ステップ４と同じ方法を用いて、７−メ
トキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）キナゾリン（１８０ｍｇ、純度約７２％、０．３７ｍｍｏｌ）を、６−
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリ
ダジン−３−アミン（中間体１、８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた
。粗生成物を、ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）、続いて一般的方法４−１に記載のシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（７−メトキシ−２−メチルキナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）ピリダジン−３−アミン（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２
１．１。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 9.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6Hz,
1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.9Hz, 1H), 4.06 (s, 3H),
3.01 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.70 (dd, J=12.5, 3.6Hz, 2H), 1.58 (t, J=12.4Hz, 2H)
, 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0424】

ステップ５：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−７−オール
６−（７−メトキシ−２−メチルキナゾリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（９２ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）を、チオフェノール（０．０２８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いる一
般的方法２−４に記載のメトキシ脱保護条件に供した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１、
２ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）カー
トリッジ）、続いて分取逆相ＨＰＬＣにより、６−（６−（メチル（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−７−オ
ールを黄色固体（２７ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４７分。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４０７．２。¹H NMR (メタノール-d₄) δ 9.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d,
J=9.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.25 (t, J=13.1Hz, 1H), 3.03
(s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.79 (dd, J=12.9, 3.7Hz, 2H), 1.69 (t, J=12.5Hz, 2H), 1.
47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).

【0425】

実施例２６−１：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニト
リルの合成

【0426】

【化89】

ステップ１：６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン２−オキシド
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン（実施例３−７に記
載されている通りに調製した）（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの
丸底フラスコに、メチルトリオキソレニウム（ＭＴＯ、４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を０℃に冷却し、５０％の過酸化水素水（５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、５〜１０ｍｇの二
酸化マンガンを添加し、反応物を２時間撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。
濾液を真空濃縮して、６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン２−オキシド（２１３ｍｇ
）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６．３

【0427】

ステップ２：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリルの合成（実施
例３−７に記載されている）に従って、６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン２−オキ
シドから、７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリルを
調製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５４、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．２¹H NMR (400MHz
, メタノール-d₄) δ 8.44 (d, J= 5.4Hz, 2H), 8.25 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.00 (d, J=
5.5Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J= 9.9Hz, 1H), 5.34-5.04 (m, 1H), 3.06 (s, 3H
), 1.78 (dd, J= 12.7, 3.5Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s
, 6H).

【0428】

実施例２６−２：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル
の合成

【0429】

【化90】

実施例２６−１の合成に従って、６−クロロ−７−メトキシキノリンから、７−ヒドロ
キシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ保持
時間＝０．５１。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．２¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1
H), 8.54 (dd, J= 8.5, 0.8Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.9Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3Hz, 1H)
, 7.51-7.37 (m, 2H), 5.21-4.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.30 (s
, 6H), 1.14 (s, 6H).

【0430】

実施例２６−３：６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル
の合成

【0431】

【化91】

実施例２６−１の合成に従って、７−ブロモ−６−メトキシキノリンから、６−ヒドロ
キシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ保持
時間＝０．５４。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．２¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1
H), 8.50 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.48
-7.39 (m, 2H), 5.26-4.78 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.66-1.41 (m, 5H), 1.29 (s, 6H),
1.12 (s, 6H).

【0432】

実施例２６−４：６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサ
ミドの合成

【0433】

【化92】

ステップ１：６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド
６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（８７ｍｇ、
０．２０２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０％水溶液、０．１５ｍＬ、０．２６３ｍｍ
ｏｌ）および過酸化水素（３３％水溶液、０．０８ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）の混合物
を、４０℃で１時間加熱した。ＳＣＸ精製（一般的方法３−１）により、６−メトキシ−
７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピ
リダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド（９１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４４９．５

【0434】

ステップ２：６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド
６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボキサミドを、一般的方
法２−１に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法８−１によるフリーベース化に
供して、表題化合物（１０．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４３５．２¹H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.90 (br. s., 1H), 8.04-
8.20 (m, 2H), 7.48 (d, J=6.02Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.54Hz, 1H),
7.00 (s, 1H), 5.06-5.35 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.49-1.62 (m,
2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0435】

実施例２６−５：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド
の合成

【0436】

【化93】

７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミドを、一般的方法
２−１を用いる７−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル（実
施例２６−２）のメトキシ脱保護からの副産物として単離した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０
．４８。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．３¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.45
(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.9Hz, 1H), 7.96 (d, J=
8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 5.31-4.88 (m, 1H), 2.99 (
s, 3H), 1.57 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).

【0437】

実施例２６−６：６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミド
の合成

【0438】

【化94】

６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキサミドを、一般的方法
２−１を用いる６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル（実
施例２６−３）のメトキシ脱保護からの副産物として単離した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０
．５２。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．３¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.53 (s, 1H)
, 8.28 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.
28 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.80 (dd, J= 12.8, 3.4Hz, 2H),
1.63 (t, J= 12.0Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).

【0439】

実施例２６−７：メチル６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキ
シレートの合成

【0440】

【化95】

メチル６−ヒドロキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボキシレートを、一
般的方法２−１による６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリ
ル（実施例２６−３）の脱保護における副産物として単離した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０
．５７。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０．３¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.53 (s, 1H)
, 8.35-8.19 (m, 2H), 8.06 (dd, J= 8.5, 1.5Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 5.35-5.08
(m, 1H), 4.04 (d, J= 1.5Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 12.7, 3.6Hz, 2H), 1.
63 (t, J= 12.5Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).

【0441】

実施例２７−１：６−ヒドロキシ−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３
−イル）キノリン−２−カルボニトリルの合成

【0442】

【化96】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−６−メトキシキノリン−７−イ
ル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、（２−シアノ−６−メトキシキノリン−７
−イル）ボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−６−メ
トキシキノリン−７−イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
を調製した（１７０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．３。

【0443】

ステップ２：６−ヒドロキシ−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イ
ル）キノリン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−６−メトキシキノリン−７−イル）ピリダ
ジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、一般的方法２−１に記載のＢｏ
ｃおよびメトキシの脱保護条件に供した。得られた固体をアセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（３：
１ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して
、表題化合物（８．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４８。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
３３３．１¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J= 9.8Hz, 1H), 8.46
(d, J= 8.5Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.51 (s, 1H)
, 4.00 (m, 4H), 3.27 (bs, 4H).

【0444】

実施例２７−２：７−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３
−イル）キノリン−２−カルボニトリルの合成

【0445】

【化97】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−７−メトキシキノリン−６−イ
ル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボニトリル
およびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−７−メトキシキノリン−
６−イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製した（１０
０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．４

【0446】

ステップ２：７−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イ
ル）キノリン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−シアノ−７−メトキシキノリン−６−イル）ピリダ
ジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、一般的方法２−１に記載のＢｏ
ｃおよびメトキシの脱保護条件に供した。一般的方法３−１に記載のＳＣＸによるフリー
ベース化により、表題化合物（１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４５。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝３３３．１¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.47-8.36 (m, 2H), 8.2
7 (d, J= 9.9Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J= 9.8Hz, 1H
), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.20-2.97 (m, 4H).

【0447】

実施例２７−３：７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノ
リン−６−オールの合成

【0448】

【化98】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシイソキノリン−７−イル）ピリ
ダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニト
リルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−
カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシイソキノリン−７−
イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製した（３４０ｍ
ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．６

【0449】

ステップ２：７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）イソキノリン
−６−オール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３
−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、一般的方法２−１に記載のＢｏｃおよび
メトキシの脱保護条件に供して、表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時
間＝０．３１。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０８．１¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1H)
, 8.76 (s, 1H), 8.41 (d, J= 9.9Hz, 1H), 8.35 (d, J= 5.8Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H
), 7.29 (s, 1H), 3.74-3.55 (m, 4H), 2.94-2.73 (m, 4H).

【0450】

実施例２８−１：７−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリ
ダジン−３−イル）キノリン−６−オールの合成

【0451】

【化99】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒ
ドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（３．１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（
２６５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ
）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５１４ｍ
ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素の気流で５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を乾燥
窒素でさらに５分間脱気し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水で希
釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリ
ジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９２ｍｇ）を得た。ＭＳ−ｔｅｒｔ−ブチル（
Ｍ＋１）＝２４０．４

【0452】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシキノリン−７−イル）ピリダジ
ン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダ
ジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび６
−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）キノリン（実施例６−１の通りに調製した）から、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−
（６−メトキシキノリン−７−イル）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを調製した（１７５ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９
．１

【0453】

ステップ３：７−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジ
ン−３−イル）キノリン−６−オール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシキノリン−７−イル）ピリダジン−３−イ
ル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、一般的方法２−３
に記載のＢｏｃおよびメトキシの脱保護条件に供して、表題化合物（２．０ｍｇ）を得た
。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４０。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０５．１1H NMR (400MHz, メタノ
ール-d4) δ 8.97 (d, J=4.7Hz, 1H), 8.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d,
J=9.0Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 4.7Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.04-6.77 (m, 1H), 4.03 (d, J=3.5Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.14 (d, J=6.3
Hz, 2H).

【0454】

実施例２９−１：１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オールの合成

【0455】

【化100】

ステップ１：６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチルイソキノリン
実施例２６−１と同じ方法で調製した６−ブロモ−７−メトキシイソキノリン２−オキ
シド（１６０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）および０℃に冷却したＴＨＦ（３．２ｍＬ）の
混合物に、ビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−
メチレンチタン（Ｔｅｂｂｅ試薬）（トルエン中０．５Ｍ、１．４ｍＬ、０．６９３ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、５．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチ
し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃
縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によっ
て精製して、６−ブロモ−７−メトキシ−１−メチルイソキノリン（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５４．３

【0456】

ステップ２：７−メトキシ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、６−ブロモ−７−メトキシ−
１−メチルイソキノリンから、７−メトキシ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンを調製した（１３２
ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３００．５

【0457】

ステップ３：６−（７−メトキシ−１−メチルイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、７−メトキシ−１−メチル−６−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンおよ
び６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）ピリダジン−３−アミン（中間体１）から、６−（７−メトキシ−１−メチルイソキノ
リン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）ピリダジン−３−アミンを調製した（１７７ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．６

【0458】

ステップ４：１−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール
６−（７−メトキシ−１−メチルイソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、一般的方
法２−１に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法８−１によるフリーベース化に
供して、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４２。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４０６．３¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.9Hz, 1H)
, 8.15 (d, J= 5.7Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J= 9.9H
z, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.65-1.36 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.09 (s, 6H
).

【0459】

実施例２９−２：１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0460】

【化101】

ステップ１：Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル）−２，２−ジメ
トキシエタンアミン
ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋアダプターおよび冷却器を備えた２５０ｍＬのフラスコ内のトル
エン中の２，２−ジメトキシエタンアミン（２．５ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）および１−
（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の混
合物を、１４０℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。
得られた油状物に、ＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）、続いてＮａＢＨ_４（１．６ｇ、４１．９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水
溶液で酸性化し、次いで真空濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物をＤＣＭ
で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エ
チル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（２．１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９
．７。

【0461】

ステップ２：７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン
−７８℃に冷却したＮ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル）−２，
２−ジメトキシエタンアミン（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を含有する２ｍＬのマ
イクロ波バイアルに、クロロスルホン酸（０．５３ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり
と添加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌させ、次いで氷水に滴下添加した。得
られた水性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、
ＤＣＭ（２×）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し
て、７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチルイソキノリン（８６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝２５４．０。

【0462】

ステップ３：６−メトキシ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、７−ブロモ−６−メトキシ−
１−メチルイソキノリンから、６−メトキシ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンを調製した。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝３００．５。

【0463】

ステップ４：６−（６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、６−メトキシ−１−メチル−７−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンおよ
び６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）ピリダジン−３−アミン（中間体Ｉ）から、６−（６−メトキシ−１−メチルイソキノ
リン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）ピリダジン−３−アミンを調製した（１５６ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．６
。

【0464】

ステップ５：１−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
６−（６−メトキシ−１−メチルイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、一般的方
法２−１に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法８−１によるフリーベース化に
供して、表題化合物（６．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４１。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４０４．１¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (d, J= 9.9H
z, 1H), 8.21 (d, J= 6.8Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.9Hz, 1H),
7.58 (s, 1H), 5.55-5.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 4H),
1.66 (s, 6H), 1.54 (s, 6H).

【0465】

実施例２９−３：１，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの
合成

【0466】

【化102】

ステップ１：Ｎ−（１，１−ジメトキシプロパン−２−イリデン）−１−フェニルメタン
アミン
ＤＣＭ（９１ｍＬ）中の１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１２．７ｍＬ、１０
５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（１０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウ
ム（１１．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃ
ｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空濃縮して、Ｎ−（１，１−ジメトキシプロパン−２−イ
リデン）−１−フェニルメタンアミンを得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.3
4 (d, J= 5.0Hz, 4H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.56 (d, J= 1.6Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 1.
95 (s, 3H).

【0467】

ステップ２：Ｎ−ベンジル−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
−７８℃に冷却したＭｅＯＨ（１０１ｍｌ）中のＮ−（１，１−ジメトキシプロパン−
２−イリデン）−１−フェニルメタンアミン（１８．９ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物に、
ＮａＢＨ_４（４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ添加した。得られた
懸濁液を室温で３日間撹拌し、真空濃縮した。得られたスラリーをトルエンに溶かし、水
、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して
、Ｎ−ベンジル−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（１９．０ｇ）を得た。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝２１０．０。

【0468】

ステップ３：１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１８２ｍｌ）中のＮ−ベンジル−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
（１９．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．９７ｇ、０．９１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、水素下５０ｐｓｉで１８時間撹拌した。次いで、懸濁液をｃｅｌｉ
ｔｅに通して濾過し、真空濃縮して、１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（１０．
８ｇ）を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.93 (d, J= 5.9Hz, 1H), 3.38 (s
, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (p, J= 6.4Hz, 1H), 1.04 (d, J= 6.5Hz, 3H).

【0469】

ステップ４：Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル）−１，１−ジメ
トキシプロパン−２−アミン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（０．５ｇ、４．２０
ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．２ｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）の混
合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．４
８ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時
間撹拌した。１Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応物をｃｅｌｉｔｅに通して濾
過した。濾液をエーテルで抽出し、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。水性混
合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、エーテル（２×）で抽出した。有機抽出物を
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、Ｎ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニ
ル）エチル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（０．９４ｇ）を得た。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝３３４．１。

【0470】

ステップ５：７−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ジメチルイソキノリン
−７８℃に冷却したＮ−（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル）−１，
１−ジメトキシプロパン−２−アミン（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのマ
イクロ波バイアルに、クロロスルホン酸（２．２ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと
添加した。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌させ、次いで氷水に滴下添加した。得ら
れた水性物質をエーテルで洗浄し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×
）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して
、７−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ジメチルイソキノリン（２９８ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝２６８．０。

【0471】

ステップ６：６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、７−ブロモ−６−メトキシ−
１，３−ジメチルイソキノリンから、６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンを調製
した（１３５ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．１。

【0472】

ステップ７：６−（６−メトキシ−１，３−ジメチルイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−ア
ミン
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリ
ンおよび６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１）から、６−（６−メトキシ−１，３−ジメ
チルイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを調製した（２５３ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）
＝４３４．２。

【0473】

ステップ８：１，３−ジメチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
６−（６−メトキシ−１，３−ジメチルイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、一
般的方法２−１に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法３−１によるフリーベー
ス化に供して、表題化合物（９．７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３。ＭＳ
（Ｍ＋１）＝４２０．２¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.9Hz
, 1H), 7.38 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.21-4.85 (m, 1H), 3.
33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.63-1.37 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.11 (s
, 6H).

【0474】

実施例３０−１：７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１
−カルボニトリルの合成

【0475】

【化103】

ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン
−２−アミン
ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、
２．３２５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン（実施例２９−３
の通りに調製した）（６１０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（７４９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で
１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−１，
１−ジメトキシプロパン−２−アミン（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９．
９

【0476】

ステップ２：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン
−７８℃に冷却したＮ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−１，１−ジメトキシ
プロパン−２−アミン（５．８ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を含有する５ｍＬのマイクロ波
バイアルに、クロロスルホン酸（１２．２ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した
。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌させ、氷水に滴下添加した。得られた水性物をジ
エチルエーテルで洗浄し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出
した。得られた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、６−ブ
ロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン（６３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
２５４．０

【0477】

ステップ３：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン２−オキシド
０℃に冷却したＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイ
ソキノリン（６３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＭＴＯ（２４．９ｍｇ、０．１００
ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（０．３１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を室温で３日間撹拌した。５〜１０ｍｇのＭｎＯ_２を添加し、反応混合物を
２時間撹拌した。懸濁液をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、６−ブロ
モ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン２−オキシド（６１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝２６９．９

【0478】

ステップ４：６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−カルボニトリル
ＤＣＭ（１０．９ｍＬ）中の６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノリン２−
オキシド（５８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（３５１ｍ
Ｌ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルカルバモイルクロリド（２００ｍＬ、２．
１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、過剰の飽和Ｎａ_２ＣＯ
_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して、６−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルイソキノ
リン−１−カルボニトリル（７５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７９．０

【0479】

ステップ５：７−メトキシ−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、６−ブロモ−７−メトキシ−
３−メチルイソキノリン−１−カルボニトリルから、７−メトキシ−３−メチル−６−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリ
ン−１−カルボニトリルを調製した（７０２ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．１。

【0480】

ステップ６：７−メトキシ−３−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カル
ボニトリル
一般的方法１−１に記載の鈴木条件により、７−メトキシ−３−メチル−６−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１
−カルボニトリルおよび６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１）から、７−メトキシ−３−
メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ア
ミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリルを調製した（９６０ｍ
ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．４。

【0481】

ステップ７：７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カ
ルボニトリル
７−メトキシ−３−メチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル
を、一般的方法２−１に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法３−１によるフリ
ーベース化に供して、表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４
６。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．４¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 8.
24 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.18 (
d, J= 12.0Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 12.7, 3.4Hz, 2H), 1.
57 (t, J= 12.6Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).

【0482】

実施例３１−１：１−アミノ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0483】

【化104】

ステップ１：２−（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）イソインドリン
−１，３−ジオン
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン２−オキシド（実施
例３−７に記載されている通りに調製した）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、フタル
イミド（１９１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（０．６ｍＬ、２．４
８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（０．７４ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（０．２ｍＬ、１
．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水でクエンチし、
ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、２−（７
−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２
５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．０

【0484】

ステップ２：２−（６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオ
ン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、２−（７−ブロモ−６−メト
キシイソキノリン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンから、２−（６−メトキ
シ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
イソキノリン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを調製した。得られた固体を
ジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物（１１０ｍ
ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．９

【0485】

ステップ３：６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の２−（６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−イル）イソインドリン
−１，３−ジオン（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１０
８ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および
Ｘｐｈｏｓプレ触媒（２０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間
撹拌した。混合物を過剰のＭｅＯＨで希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空濃縮し
た。粗製物質に、ヒドラジン（３５％水溶液、６８．８μＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４８時間加熱し、分取逆相ＨＰＬＣ
（水中アセトニトリル、５ｍＭ水酸化アンモニウムモディファイアー）によって精製して
、６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−アミン（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２１．３

【0486】

ステップ４：１−アミノ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
６−メトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１−アミンを、一般的方法２−１
に記載のメトキシ脱保護条件、続いて一般的方法３−１によるフリーベース化に供して、
表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
０５．３¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J=10.0Hz, 1H),
7.61 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J=6.1Hz, 1H
), 5.28-5.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.78-1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H
).

【0487】

実施例３２−１：７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成

【0488】

【化105】

ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン
２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ安息香酸（５００ｍｇ、１．５５ｍ
ｍｏｌ）および尿素（３．７ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で４８時間加
熱した。次いで、反応物を１００℃に冷却し、過剰の水を添加し、混合物を５分間撹拌し
、次いで室温に冷却した。生成物が沈殿し、これを濾過して、７−（ベンジルオキシ）−
６−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝３４８．９。

【0489】

ステップ２：７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１，３−ジメチルキナゾリン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキナゾリン−２，４（
１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２９２ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５８１ｍｇ、
４．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．１７４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室
温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し
て、７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−１，３−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ジオン（２０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７７．０。

【0490】

ステップ３：７−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ジオン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、７−（ベンジルオキシ）−６
−ブロモ−１，３−ジメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから、７−（ベ
ンジルオキシ）−１，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを調製した
（１１５ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３．２。

【0491】

ステップ４：７−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾ
リン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般的方法１−２に記載の鈴木条件により、７−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチ
ル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１）
から、７−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを調製した（１２９ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４３．２
。

【0492】

ステップ５：７−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−２
，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
７−（ベンジルオキシ）−１，３−ジメチル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キナゾリン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのフラ
スコに、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、１．４ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた懸濁液を室温で１時間撹拌し、過剰の水でクエンチし、一般的方法３−１によるＳＣ
Ｘによって精製して、表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５
１。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３．２¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (d,
J= 9.9Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.49 (s, 3H)
, 3.30 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.59-1.37 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).

【0493】

実施例３３−１：６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２
（３Ｈ）−オンの合成

【0494】

【化106】

ステップ１：５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
水（１．３ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．４ｍＬ、２４．２２ｍｍｏ
ｌ）中の６−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．
４２２ｍｍｏｌ）および臭素（０．１９ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１
８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過して、５−ブロモ−６−メトキ
シベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（５３５ｍｇ）を白色沈殿物として得た
。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４３．９。

【0495】

ステップ２：６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、５−ブロモ−６−メトキシベ
ンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンから、６−メトキシ−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
−２（３Ｈ）−オンを調製した（４００ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９２．１。

【0496】

ステップ３：６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ
）−オン
一般的方法１−２に記載の鈴木条件により、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２
（３Ｈ）−オンおよび６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１）から、６−メトキシ−５−（
６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジ
ン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを調製した（７７ｍｇ）。
ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１２．２。

【0497】

ステップ４：６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３
Ｈ）−オン
６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを
、一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供して、表題化合物（３．３ｍｇ）を
得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４６。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９８．２¹H NMR (400MHz, メ
タノール-d₄) δ 7.92 (d, J= 9.9Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J= 9.9Hz, 1H), 6.
86 (s, 1H), 5.04 (t, J= 12.5Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (dd, J= 12.8, 3.4Hz, 2H)
, 1.53 (t, J= 12.4Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0498】

実施例３４−１：２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−オール
の合成

【0499】

【化107】

ステップ１：５−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブ
ロモ−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭ
Ｆ（４ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−６−オール（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．
６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、過剰の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水
溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空
濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ
）によって精製して、５−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２
７６ｍｇ）を得、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４３．０、５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル
−２Ｈ−インダゾール（７６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４３．０。

【0500】

ステップ２：６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
一般的方法７−１に記載のボロン酸エステル形成により、５−ブロモ−６−メトキシ−
２−メチル−２Ｈ−インダゾールから、６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを
調製した（８８ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．１。

【0501】

ステップ３：６−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−
アミン
一般的方法１−２に記載の鈴木条件により、６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾ
ールおよび６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１）から、６−（６−メトキシ−２−メチル
−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを調製した（１０１ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４０９．３。

【0502】

ステップ４：２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−オール
６−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを、
一般的方法２−３に記載のメトキシ脱保護条件に供して、表題化合物（１２．５ｍｇ）を
得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４３。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５．２。¹H NMR (400MHz,
メタノール-d₄) δ 8.19-8.06 (m, 3H), 7.30 (d, J= 9.9Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.08
(t, J= 12.5Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 12.7, 3.6Hz, 2H), 1
.58 (t, J= 12.5Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0503】

実施例３４−２：１−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール
の合成

【0504】

【化108】

１−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールを、実施例３４
−１と同じ方法で調製した（９．４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４８。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝３９５．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.24-8.12 (m, 2H), 7.95 (d,
J= 1.0Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.9Hz, 1H), 6.93 (d, J= 0.9Hz, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H)
, 3.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 12.7, 3.6Hz, 2H), 1.57 (t, J= 12.4Hz,
2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

【0505】

実施例３５−１：６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１
（２Ｈ）−オン塩酸塩の合成

【0506】

【化109】

ステップ１：７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
１００ｍＬのフラスコ内で、ＫＨＭＤＳ（３．３１ｍＬ、１．６５３ｍｍｏｌ）を０℃
のジオキサン（１２ｍＬ）中の中間体１４（２１０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）に添加し
、０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７８ｍＬ、１．２４０ｍｍｏｌ）を添加し
、混合物を室温で終夜撹拌させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、次い
で反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（
２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し
、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｐ、２４ｇのＩｓｃｏカラム）によって精製して、７−ブロモ−６−メトキシ−２−
メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを、黄色を帯びた固体（１１２ｍｇ、０．４０９
ｍｍｏｌ、収率４９．５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７０．１。¹H NMR (400MHz
, クロロホルム-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.53Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (d
, J=7.28Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

【0507】

ステップ２：（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
−７−イル）ボロン酸
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、７−ブロモ−６−メトキシ
−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから、表題化合物（生成物は単離せず）を
調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３４．２（ボロン酸）、３１６．２（ボロン酸エステル）
。

【0508】

ステップ３：６−メトキシ−２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ
）−オン
中間体１（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（６−メトキシ−２−メチル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍ
ｏｌ）の鈴木反応について一般的方法１−１に従って、表題化合物（生成物は単離せず）
を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．６。

【0509】

ステップ４：６−ヒドロキシ−２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２
Ｈ）−オン
三臭化ホウ素を用いる脱メチル化のための一般的方法２−３に従って、６−メトキシ−
２−メチル−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２
０７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を
調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＭｅＣＮ／水、０．０１％ＴＦ
Ａモディファイアー）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５０分。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４２２．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=10.
04Hz, 1H), 8.06 (d, J=10.04Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.28Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6
.61 (d, J=7.28Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.99-2.15
(m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.58 (s, 6H).

【0510】

実施例３５−２：２−エチル−６−ヒドロキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ
）−オンの合成

【0511】

【化110】

ステップ１：７−ブロモ−２−エチル−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３０ｍＬのバイアル内で、ＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温のジオ
キサン（１．５ｍＬ）中の中間体１４（７５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）に添加し、０．
５時間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル（７０μｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を８０℃で終夜撹拌し、終夜撹拌させた。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を
添加して反応物をクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分
離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
２０〜６０％ＥｔｏＡｃ／Ｈｅｐ、１２ｇのＩｓｃｏカラム、４０％ＥｔＯＡｃで溶出）
によって精製して、表題化合物を、黄色を帯びた固体（６２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）
として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８３．９。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H)
, 7.51 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.33Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 5H
), 1.23 (t, J=7.07Hz, 3H).

【0512】

ステップ２：２−エチル−６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、７−ブロモ−２−エチル−
６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから、表題化合物（生成物は単離せず）を
調製した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４８．１（
ボロン酸）、３３０．１（ボロン酸エステル）。

【0513】

ステップ３：２−エチル−６−メトキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン
中間体３（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および２−エチル−６−メトキシ−７−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリ
ン−１（２Ｈ）−オン（６８．７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の鈴木反応について一般的
方法１−１に従って、表題化合物（生成物は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
３７．２。

【0514】

ステップ４：２−エチル−６−ヒドロキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−
オン
三臭化ホウ素を用いる脱メチル化のための一般的方法２−３に従って、２−エチル−６
−メトキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキ
シ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６３ｍｇ、０．１４４ｍ
ｍｏｌ）から、表題化合物（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１３．１８％）を調製し
た。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＡＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡモディ
ファイアー）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５３分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
２３．２。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.75 (d, J=9.35Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
, 7.97-8.05 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.33Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.33Hz, 1H
), 5.69-5.84 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.07Hz, 2H), 2.53 (dd, J=3.79, 13.64Hz, 2H), 1.
99 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.38 (t, J=7.07Hz, 3H).

【0515】

実施例３５−３：１−エトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オールの合成

【0516】

【化111】

ステップ１：７−ブロモ−１−エトキシ−６−メトキシイソキノリン
３０ｍＬのバイアル内で、７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（２０
０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのナトリウムエトキシド３Ｍ溶液（２ｍＬ、６
．００ｍｍｏｌ）に部分的に溶解し、８０℃で終夜撹拌した。混合物を真空濃縮した。粗
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩｓｃｏカラム、５〜３０％ＥｔＯＡ
ｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、表題化合物（１５７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、収率７
６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８４．０。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.4
6 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (q,
J=7.1Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.0Hz, 3H).

【0517】

ステップ２：１−エトキシ−６−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法７−１に従って、７−ブロモ−２−エチル−
６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから、表題化合物（生成物は単離せず）を
調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４８．１（ボロン酸）、３３０．１（ボロン酸エステル）
。

【0518】

ステップ３：６−（１−エトキシ−６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体１（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−６−メトキシ−７
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキ
ノリン（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の鈴木反応について一般的方法１−１に従っ
て、表題化合物（生成物は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５０．１。

【0519】

ステップ４：１−エトキシ−７−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−６−オール
三臭化ホウ素を用いる脱メチル化のための一般的方法２−３に従って、６−（１−エト
キシ−６−メトキシイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２２２ｍ
ｍｏｌ）から、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１０％）を調製した。
粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＭｅＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡモディフ
ァイアー）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５６分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３
６．３。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, J=10.04Hz, 1H),
7.81 (d, J=6.02Hz, 1H), 7.36 (d, J=10.04Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J=6.02H
z, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 4.54 (q, J=7.03Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.69-1.87 (m, 4
H), 1.48-1.56 (m, 9H), 1.36 (s, 6H).

【0520】

実施例３５−４：７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）
オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオールの合成

【0521】

【化112】

ステップ１：１−エトキシ−６−メトキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン
中間体３（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−６−メトキシ−７−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノ
リン（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の鈴木反応について一般的方法１−１に従って、
表題化合物（生成物は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３７．６。

【0522】

ステップ２：５−ブロモ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４
−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール
三臭化ホウ素を用いる脱メチル化のための一般的方法２−３に従って、１−エトキシ−
６−メトキシ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）から、表
題化合物（生成物は単離せず）を調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（１５〜４０
％ＡＣＮ／水、５ｍＭ ＮＨ_４ＯＨモディファイアー）によって精製した。ＭＳ（Ｍ＋１
）＝４７５．０。

【0523】

ステップ３． ７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオール
３０ｍＬのバイアル内で、５−ブロモ−７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−１，６−ジオー
ル（５ｍｇ、１０．５６μｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１１．２４ｍｇ、１０．５６μｍｏ
ｌ）を、数滴の１Ｎ ＨＣｌと共にエタノール（容量：１５００μｌ）中で合わせた。バ
イアルをＨ_２で５分間パージし、Ｈ_２バルーン下室温で終夜撹拌した。粗残留物を分取逆
相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＭｅＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡモディファイアー）によって
精製して、表題化合物（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ
保持時間＝０．４９分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５．１。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄)
δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.54Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.54Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.2
8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.49 (d, J=7.28Hz, 1H), 5.75 (t, J=4.14Hz, 1H), 2.42 (dd
, J=4.02, 13.80Hz, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (s, 6H).

【0524】

実施例３６−１〜３６−６：
薗頭反応のための一般的方法１０−２、続いて一般的方法１０−３に従うアミン環化、
次いで一般的方法２−１で概説したメトキシ脱保護に従って、トリフレート中間体１６ま
たは中間体１７、およびアルキンから、以下の化合物を調製した。生成物を、分取逆相Ｈ
ＰＬＣ（１０〜３０％ＭｅＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡモディファイアー）によって精製
した。
表 実施例３６−１〜３６−６：

【0525】

【表3-1】

【0526】

【表3-2】

【0527】

実施例３７−１：３−メチル−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イ
ル）イソキノリン−６−オールの合成

【0528】

【化113】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ホルミル−４−ヒドロキシ−２−メトキ
シフェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（４．７ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）および中間体１５（５００ｍｇ、１．８ｍｍ
ｏｌ）の鈴木反応について一般的方法９−１に従って、表題化合物（１０７ｍｇ、０．２
５８ｍｍｏｌ、収率２１．４３％）を調製した。ジオキサンを真空で除去し、ＥｔＯＡｃ
／ＤＣＭおよび水を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（５〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．５
。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.57-11.51 (m, 1H), 9.85-9.79 (m, 1H), 8.2
6-8.20 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 3.96-3.
90 (m, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.65-3.56 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 9H).

【0529】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ホルミル−２−メトキシ−４−（（（ト
リフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−フェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのバイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ホルミル−４−ヒドロキ
シ−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド（１７２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下でＤＣＭ（１．２１ｍＬ）に溶解し
た。ＴＥＡ（１３５μｌ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、不均一な混合物を、完全な溶
解が見られるまで室温で数時間撹拌した。反応物を終夜撹拌し、次いで最少量のＤＣＭに
溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、ＴＥＡで前
処理したカラム）によって精製した。収集した画分を濃縮し、高真空下に数日間置いて、
表題化合物（１２５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
５４７．３。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.77
(d, J= 9.54Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.57-3.82 (m, 8H), 1.50 (s
, 9H).

【0530】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ホルミル−２−メトキシ−４−（プロパ
−１−イン−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
レート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−ホルミル−２−メトキシ−４−（（（トリフルオロ
メチル）スルホニル）−オキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびプロパ−１−イン（１８ｍｇ、
０．４５７ｍｍｏｌ）の薗頭反応について一般的方法１０−１に従って、表題化合物（生
成物は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３７．６。

【0531】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−７
−イル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
アルデヒド環化のための一般的方法１１−１に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（
５−ホルミル−２−メトキシ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）ピリダジ
ン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）か
ら、表題化合物（生成物は単離せず）を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．５。

【0532】

ステップ５：３−メチル−７−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）
イソキノリン−６−オール
ピリジン塩酸塩を用いる脱メチル化のための一般的方法２−１に従って、ｔｅｒｔ−ブ
チル４−（６−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−
イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から、表題
化合物（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１６．８５％）を調製した。粗残留物を、分
取逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＡＣＮ／水、０．０１％ＴＦＡモディファイアー）によっ
て精製した。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３５分。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２２．０１。¹H NMR
(400MHz, メタノール-d₄) δ 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.85Hz, 1H),
7.38 (d, J=9.85Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.85-2.94
(m, 4H), 2.50 (s, 3H).

【0533】

ＬＣ／ＭＳ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ、２．
１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３４９）
流速：１ｍＬ／分
温度：５５℃（カラム温度）
移動相の組成：
Ａ．水中の０．０５％ギ酸
Ｂ．メタノール中の０．０４％ギ酸
勾配：

【0534】

【表4】

【0535】

略語：

【0536】

【表5-1】

【0537】

【表5-2】

【0538】

生物学的実施例１：
細胞ＳＭＮ ＥＬＩＳＡを使用して、ＳＭＮタンパク質上昇に対する低分子化合物の効
果を測定した。ＳＭＮΔ７マウスモデルに由来する筋芽細胞系からの細胞（Ｓｔｅｖｅ
Ｂｕｒｄｅｎ、ＮＹＵからの好意による寄贈）を３８４ウェルプレートに、３０００細胞
／ウェルの密度で播種し、化合物で２４時間にわたって処理した。３８４ウェルプレート
（Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸ）を、０．５μｇ／ｍＬの抗ＳＭＮ ｍＡｂ（ＢＤ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、カタログ番号６１０６４７）で４℃にて一晩コーティングすることによって、
ＥＬＩＳＡ捕捉プレートを調製した。このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％Ｔ
ｗｅｅｎ−２０、ＰＢＳＴ）１１０μＬで５回洗浄し、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ１００μ
Ｌで２時間ブロックし、ＰＢＳＴ１００μＬで洗浄した（５回）。化合物処理から２４時
間後に、細胞を、変性ＲＩＰＡ緩衝液中、氷上で１時間にわたって溶解させた。次いで、
溶解産物２０μＬおよび１％ＢＳＡ２０μＬをＥＬＩＳＡ捕捉プレートに加え、４℃にて
一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで洗浄し（５回）、次いで、一次ウサギ抗
ＳＭＮポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ、カタログ番号ＳＣ−１５３２０）の
１：１００希釈物と共に室温にて１時間にわたってインキュベートし、その後、ＰＢＳＴ
１１０μＬで洗浄した（５回）。これに続いて、１：１００ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ
結合（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７０７４）二次抗体を１時間にわた
って加えた。次いで、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ、カタログ番号７００４Ｌ）４０μＬと共に、室温にて１〜１０分間にわたって
振とうしながらインキュベートした。反応を、停止液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、
カタログ番号７００２Ｌ）４０μＬを加えることによって停止し、吸収を４５０ｎｍで測
定した。データは、ＤＭＳＯ対照を超える活性化の倍数およびＥＣ_５０として報告された
。

【0539】

ＥＬＩＳＡアッセイ条件１：化合物濃度範囲２０ｎＭ〜１０μＭ；ＥＬＩＳＡアッセイ
条件２：化合物濃度１００ｐＭ〜１０μＭ。ＥＬＩＳＡ条件１または２を使用した生物学
的実施例１において生じたデータ。

【0540】

生物学的実施例２：
ＳＭＮ２全レポーター構築：
ｐＳＭＮ２スプライシングルシフェラーゼレポーターを、Ｚｈａｎｇら（An in vivo r
eporter system for measuring increased inclusion of exon 7 in SMN2 mRNA: potenti
al therapy of SMA. Gene Ther. 2001 Oct;8(20):1532-8）に従って、オーバーラッピン
グＰＣＲにより構築した。エキソン６−イントロン６−エキソン７（４９Ｔの前にＣ挿入
）−イントロン７−エキソン８−ルシフェラーゼを含有する最終ＰＣＲ断片を、ｐＣＡＧ
−ＩＲＥＳｂｌａｓｔ発現ベクターのＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ部位に挿入した（Chen e
t al., Establishment and Maintenance of Genomic Methylation Patterns in Mouse Em
bryonic Stem Cells by Dnmt3a and Dnmt3b. Mol Cell Biol. 2003 Aug;23(16):5594-605
）。
ヒトＳＭＮ２のエキソン１−エキソン６のｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅し（フォワード
プライマー：ＡＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＧＡＴＧＡＧＣＡＧＣＧＧ；リバースプライマ
ー：ＧＣＣＡＧＴＡＴＧＡＴＡＧＣＣＡＣＴＣＡＴＧＴＡＣＣ）、エキソン６−イントロ
ン６（フォワードプライマー：ＡＴＡＡＴＴＣＣＣＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＣ；リバース
プライマー：ＣＡＴＴＣＣＣＴＡＣＡＡＴＣＡＡＴＴＴＣＡＡＡＴＣＡＧＡＧ）をオーバ
ーラップＰＣＲにより融合してエキソン１−イントロン６断片を作製し、ＢａｍＨＩおよ
びＨｉｎｄＩＩＩ部位を介してｐＳＭＮ２スプライシングルシフェラーゼレポーターに挿
入してｐＳＭＮ２エキソン１−６スプライシングレポーターを作製した。ＳＭＮ２プロモ
ーターの５．１ｋｂの断片をヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲにより増幅し（フォワードプラ
イマー：ＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＧＣＧＴＡＡＧＣＴＣＴＧＡＴＴＧＧＴＧＡＧＣＧＡＴＧ
ＧＴＧＧ；リバースプライマー：ＣＡＣＴＣＧＡＧＡＧＣＡＡＡＣＣＣＧＣＧＧＧＴＧＣ
ＧＣＡＧＣＧ）、ｐＳＭＮ２エキソン１−６スプライシングレポーターのＭｌｕＩ部位と
ＢａｍＨＩ部位との間（ＤＮＡ ｂｌｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ、Ｔａｋａｒａ、カタログ番
号６０２５を用いて平滑末端化した）に挿入し、ニワトリβ−アクチンプロモーターおよ
びヒトサイトメガロウイルス前初期エンハンサーを置き換えて、ｐＳＭＮ２全レポーター
を完成させた。

【0541】

ＮＳＣ３４細胞におけるＳＭＮ２全レポーター安定クローン：
ｐＳＭＮ２全レポーターを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いてＮＳＣ３４
細胞に安定的にトランスフェクトし、その後、これを、ブラストサイジンを含有する培地
において２週間選択した。ブラストサイジン耐性コロニーを、ルシフェラーゼシグナルお
よびＳＡＨＡに対する応答により、ならびにエキソン７の選択的スプライシングについて
のＲＴ−ＰＣＲによりスクリーニングした。

【0542】

レポーター遺伝子アッセイ：
ＮＳＣ３４ ＳＭＮ２全レポーター安定系をＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ
：１１９６５）＋１０％ＦＢＳ＋７μｇ／ｍｌのブラストサイジン中で培養した。ブラス
トサイジンを含まない培養培地中の細胞を３８４ウェルプレートに、６０００細胞／ウェ
ルの密度で播種し、化合物で２４時間にわたって処理した。ルシフェラーゼシグナルはＢ
ｒｉｇｈｔＧｌｏアッセイによって評価した。等容量のＢｒｉｇｈｔＧｌｏ試薬（Ｐｒｏ
ｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２６２０）を細胞に加え、室温にて１０分間にわたってインキ
ュベートした。発光シグナルは、ＢｉｏＴｅｋまたはＥｎｖｉｓｉｏｎのいずれかのプレ
ートリーダーにおいて読み取った。
レポーター遺伝子アッセイ条件：化合物濃度範囲３ｎＭ〜１０μＭ。

【0543】

活性の表：生物学的実施例３において生じたデータは、生物学的実施例１または生物学的
実施例２に記載の方法を用いて生じさせた。

【0544】

【表6-1】

【0545】

【表6-2】

【0546】

【表6-3】

【0547】

【表6-4】

【0548】

【表6-5】

【0549】

【表6-6】

【0550】

【表6-7】

【0551】

非置換、オルト−ヒドロキシおよびオルト−アルコキシ６，６−複素環置換ピリダジンに
ついてのＳＭＮ ＥＬＩＳＡ（生物学的実施例１に記載されている）力価および活性化の
倍数の比較：

【0552】

【表7】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]