特許 6857608 患者の濾過量を算定する方法および器械

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6857608

(24)【登録日】2021年3月24日

(45)【発行日】2021年4月14日

(54)【発明の名称】患者の濾過量を算定する方法および器械

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/70 20060101AFI20210405BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20210405BHJP

【ＦＩ】

   G01N33/70

   A61K45/00

   A61P7/10

【請求項の数】14

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2017-549731(P2017-549731)

(86)(22)【出願日】2016年3月24日

(65)【公表番号】特表2018-511053(P2018-511053A)

(43)【公表日】2018年4月19日

(86)【国際出願番号】EP2016056545

(87)【国際公開番号】WO2016151087

(87)【国際公開日】20160929

【審査請求日】2019年3月22日

(31)【優先権主張番号】15160600.1

(32)【優先日】2015年3月24日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】597075904

【氏名又は名称】フレゼニウス メディカル ケア ドイッチェランド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100095898

【弁理士】

【氏名又は名称】松下 満

(74)【代理人】

【識別番号】100098475

【弁理士】

【氏名又は名称】倉澤 伊知郎

(74)【代理人】

【識別番号】100130937

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 泰史

(74)【代理人】

【識別番号】100171675

【弁理士】

【氏名又は名称】丹澤 一成

(72)【発明者】

【氏名】チャムニー ポール

(72)【発明者】

【氏名】ヴァーベル ペーター

【審査官】 倉持 俊輔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０９０１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００５４７４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平１１−２１８５３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１３９８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 HALLYNCK Thierry et al.，Prediction of creatinine clearance from serum creatinine concentration based on lean body mass，Clinical pharmacology and therapeutics，１９８１年，Vol.30, No.3，pp.414-421

【文献】 SYLVIE Robert et al.，Predictability of creatinine clearance estimates in critically ill patients，Critical Care Medicine，１９９３年，Vol.21, No.10，pp.1487-1495

【文献】 SAXENA Sanjiv，Timing of Initiating Dialysis.，Journal International Medical Sciences Academy，２０１２年，Vol.25, No.2，pp.115-116

【文献】 LIM Wai H. et al.，Lean body mass-adjusted Cockcroft and Gault formula improves the estimation of glomerular filtration rate in subjects with normal-range serum creatinine，Nephrology，２００６年，Vol.11，pp.250-256

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３３／４８，３３／７０，

Ａ６１Ｂ ５／０５，

Ｇ０６Ｆ １９／３４，

ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ），

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

腎代替療法を間欠的に受けている患者の糸球体濾過量または腎代替療法を間欠的に受けている患者のクレアチニンクリアランスを算定する方法（１００，２００）であって、前記方法は、治療セッションと次の治療セッションとの間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を測定することにより第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ（２０５）と前記治療セッションと前記次の治療セッションとの間で前記第１の時点よりも後の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を測定することにより第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップ（２０４）と、前記患者の除脂肪組織量を算定するステップ（１０２，２０２）と、前記第１の時点と前記第２の時点との間の前記患者の体重増加を算定するステップと、前記患者の前記第１の血清クレアチニン濃度および前記第２の血清クレアチニン濃度および前記患者の前記除脂肪組織量そして前記患者の前記体重増加に基づいて前記患者の前記糸球体濾過量または前記患者の前記クレアチニンクリアランスを算定するステップ（１０３，２０６）とを含む、方法。

【請求項2】

前記除脂肪組織量を算定する前記ステップは、前記除脂肪組織量を測定するステップを含む、請求項１記載の方法。

【請求項3】

前記除脂肪組織量を測定する前記ステップは、バイオインピーダンス測定を利用するステップ（１１２）を含む、請求項２記載の方法。

【請求項4】

前記患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって、体内総水分量を算定するステップ（２０１）を含み、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する前記ステップは、前記患者の前記体内総水分量に基づく、請求項１〜３のうちいずれか一に記載の方法。

【請求項5】

前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスは、複数の時点で算定され、前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスの適時平均値が算定され、異常値は前記適時平均値の前記算定から無視される、請求項１〜４のうちいずれか一に記載の方法。

【請求項6】

前記方法は、コンピュータ実装された方法である、請求項１〜５のうちいずれか一に記載の方法。

【請求項7】

患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定する器械（３００）であって、前記器械は、治療セッションと次の治療セッションとの間の第１の時点と前記第１の時点よりも後の第２の時点とで前記患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニット（３０７）と、前記患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニット（３０８）と、前記第１の時点と前記第２の時点との間の前記患者の体重増加を算定するよう構成された第３の算定ユニットと、前記患者の前記第１及び第２の血清クレアチニン濃度および前記患者の前記除脂肪組織量そして前記患者の前記体重増加に基づいて前記患者の前記糸球体濾過量または前記患者の前記クレアチニンクリアランスを算定するよう構成された処理ユニット（３０６）とを有する、器械。

【請求項8】

前記第２の算定ユニットは、前記除脂肪組織量を測定する測定ユニットを含みまたは該測定ユニットに連結されている、請求項７記載の器械。

【請求項9】

前記除脂肪組織量を測定する前記測定ユニットは、バイオインピーダンス測定ユニット（３１７）を含む、請求項８記載の器械。

【請求項10】

前記処理ユニット（３０６）は、前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて利尿薬の処方箋のための基準を決定するよう構成されている、請求項７〜９のうちいずれか一に記載の器械。

【請求項11】

前記処理ユニット（３０６）は、前記患者の前記算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を前記患者に適用するかどうかを決定するよう構成されている、請求項７〜１０のうちいずれか一に記載の器械。

【請求項12】

患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって体内総水分量を測定するためのバイオインピーダンス測定ユニット（３１７）を有し、前記処理ユニットは、前記患者の前記体内総水分量に基づいて前記患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定するよう構成されている、請求項７〜１１のうちいずれか一に記載の器械。

【請求項13】

命令を含むコンピュータプログラムであって、前記プログラムは、コンピュータによって実行されているときに前記コンピュータに請求項６に記載の方法を実行させる、コンピュータプログラム。

【請求項14】

請求項１３に記載のコンピュータプログラムを記録したコンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示内容、すなわち本発明は、患者の濾過量、特に患者の糸球体濾過量または等価なクレアチニンクリアランスを算定する方法に関する。本発明は更に、対応の器械および利尿薬に関する。最後に、本発明は、コンピュータプログラム製品およびコンピュータプログラムに関する。

【0002】

ＧＦＲ（glomerular filtration rate：糸球体濾過量）の測定は、定期的な診療において腎機能を評価するための一般的に利用されている方法である。慢性腎不全または腎機能低下をきたした患者の管理は、かなりの程度まで、ＧＦＲによって決まり、その結果、慢性腎不全の段階（ＣＫＤ段階）１〜５は、ＧＦＲに基づいて規定されている。ＧＦＲ（糸球体濾過量）は、腎機能の評価に用いられる重要な臨床パラメータである。いわゆるベッドサイド法、すなわち、診療においてＧＦＲを算定する方法の大部分は、血液サンプル（検体）のクレアチニン、いわゆる血清クレアチニンの測定に基づいている。

【0003】

クレアチニンは、腎臓によって自由に排泄され、血液および尿中のクレアチニン濃度が知られていて尿排出量を２４時間にわたって測定することができる場合にＧＦＲを算定することができる。この目的のため、ＧＦＲの直接測定は、例えばクレアチニンクリアランスのような技術を用いると可能である。（ロドリゴ・イー他（Rodrigo E et al.），「メジャーメント・オブ・リーナル・ファンクション・イン・プレ・イーエスアールディー・ペイシェンツ（Measurement of renal function in pre-ESRD patients）」，キドニー・インターナショナル・サプリメンツ（Kidney International Supplements），２００２年５月，第８０号，ｐ．１１〜１７）。尿サンプルを必要とするＧＦＲの算定方法では、信頼性のある尿データが必要であり、この尿データは、様々な理由で問題がある場合が多く、その結果、クレアチニンの血液（または血漿）サンプルのみを必要とする方法について多大な労力が費やされている。

【0004】

患者からのサンプルとしてクレアチニンの血液（または血漿）サンプルだけを必要とするＧＦＲを評価するかかる方法の１つがコッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１に記載されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】ロドリゴ・イー他（Rodrigo E et al.），「メジャーメント・オブ・リーナル・ファンクション・イン・プレ・イーエスアールディー・ペイシェンツ（Measurement of renal function in pre-ESRD patients）」，キドニー・インターナショナル・サプリメンツ（Kidney International Supplements），２００２年５月，第８０号，ｐ．１１〜１７

【非特許文献2】コッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

患者からのサンプルとしてクレアチニンの血液（または血漿）サンプルだけを利用するこの方法および他の方法の一欠点は、例えば年齢または性別のような母集団固有のパラメータからの利用方程式に依存していることである。かくして、患者の属する母集団の一部に照らしてクレアチニン値が解釈される。したがって、これら方法によって提供される糸球体濾過量の評価の正確さは、患者を母集団の特定の一部への患者の関連づけの正確さに制限される。

【0007】

したがって、本発明の課題は、上述の欠点を解決し、患者の糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスを算定する改良方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

この課題は、独立形式の請求項に記載された教示によって解決される。有利な実施形態が従属形式の請求項に記載されている。

【0009】

一実施形態では、患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法が開示される。この方法は、次のステップ、すなわち、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップと、患者の除脂肪組織量（lean tissue mass）を算定するステップと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するステップとを含む。

【0010】

この方法の一実施形態では、除脂肪組織量を算定するステップは、除脂肪組織量を測定するステップを含む。

【0011】

一実施形態では、除脂肪組織量を測定するステップは、バイオインピーダンス測定を利用するステップを含む。これにより、特に好都合な方法が提供される。

【0012】

一実施形態では、血清クレアチニン濃度を算定するステップは、患者の血液サンプルから血清クレアチニン濃度を測定するステップを含む。これにより、特に高信頼度の方法が提供される。

【0013】

一実施形態では、糸球体濾過量Ｑ_gfrは、次の公式、すなわち、

【数1】

を利用することによって算定され、上式において、Ｍ_{LT_m}は、患者の除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］_sは、血清クレアチニン濃度であり、α_ltmおよびβ_tsは、比例定数である。特に、α_ltmは、次のようにクレアチニンの生成量Ｇ_Crと除脂肪組織量Ｍ_{LT_m}を関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｇ_Cr＝α_ltmＭ_LTであり、β_tsは、糸球体濾過量Ｑ_gfrとクレアチニンクリアランスＫ_{Cr_WB}を関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｑ_gfrβ_ts＝Ｋ_{Cr_WB}である。比例定数α_ltmの代表的な値は、すなわち、α_ltm＝０．０１８４ｍｇ／ｍｉｎ／ｋｇ＿Ｍ_LTである。無次元比例定数β_tsの代表的な値は、１．１５である。

【0014】

別の実施形態では、本方法は、患者の算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を患者に適用するための基準を決定するステップを含み、腎代替療法は、透析治療、特に血液透析治療または腹膜透析治療を含む。基準は、患者について透析治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。基準は、患者に適用される治療モダリティを第１の治療モダリティから第２の治療モダリティ、例えば腹膜透析から血液透析にまたは血液透析から腹膜透析に変更するかどうかの基準である場合がある。基準は、腎代替療法を適用する際のある特定の投与量、例えば、患者から抜き出されるべき流体の量または血液透析セッションと関連した標的クリアランスを利用するための基準であっても良い。

【0015】

一実施形態では、患者は、腎代替療法を受けている患者であり、腎代替療法は、腹膜透析または血液透析を含む。この実施形態では、血清クレアチニン濃度を算定するステップは、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ、および腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップを含む。第１の時点は、血液透析（hemodialysis）の場合、腎代替療法の実施を結論づけた直後であり、すなわち、post HD であるのが良く、第２の時点は、血液透析の場合、腎代替療法の準備の際、すなわち、pre HDであるのが良い。この実施形態では、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、第１のクレアチニン濃度および第２のクレアチニン濃度に基づく。

【0016】

特定の一実施形態では、本方法は、第１の時点と第２の時点との間で患者の体重増加を算定し、特に測定するステップを含み、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、患者の体重増加に基づく。

【0017】

一実施形態では、本方法は、患者の体内総水分量を測定し、特に患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって体内総水分量を算定するステップを含み、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスを算定するステップは、患者の体内総水分量に基づく。

【0018】

本方法の一実施形態では、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスは、複数の時点で算定され、患者のＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの適時平均値が算定され、１又は２以上の極端な値又は異常値は適時平均値の算定から無視される。この目的のため、時系列をフィルタリングするメジアンフィルタを利用するのが良い。この方式により、患者のダイエットのばらつきに由来する測定値に対する影響を抑えることができる。

【0019】

一実施形態では、本方法は、患者の算定された糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスに基づいて糸球体濾過量またはクレアチニンクリアランスの減少で苦しんでいる患者の治療の際に用いられる尿の生成を促進する薬物、すなわち、利尿薬の指示書のための基準を決定するステップを含む。例えば、基準は、患者について利尿薬治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。代替的にまたは追加的に、基準は、患者のための利尿薬の投与量を算定するための基準である場合がある。一実施形態では、患者に投与される薬物、好ましくは利尿薬が提供され、薬物の投与量および／または投与計画が上記算定基準に基づいて決定される。

【0020】

別の実施形態では、患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する器械が提供される。本器械は、患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニットと、患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニットと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスを算定するよう構成された処理ユニットとを有する。

【0021】

この器械は、上記において開示した方法と同一の有利な改造または改良が可能である。

【0022】

一実施形態では、処理ユニットについての第１および第２の作動モードが規定され、処理ユニットは、第１の作動モードにおいて上述したように、次の公式、すなわち、

【数2】

を利用することによって濾過量Ｑ_gfrを算定するよう構成されており、処理ユニットは、血清クレアチニン濃度を算定する方法を実施するよう構成されており、この方法は、第２の動作モードにおいて上述したように、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップおよび腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点で第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップを含む。これによって、ＥＳＲＤ前療法、腎代替療法および移植術を含む腎療法のあらゆる段階について利用できる患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニンクリアランスの算定または概算器械が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】患者の濾過量またはクリアランスを算定する方法の流れ図である。

【図2】患者の濾過量またはクリアランスを算定する別の流れ図である。

【図3】本発明の教示に従って方法を実施するためのコントローラを含む本発明の第１の器械を示す図である。

【図4】本発明の教示に従って方法を実施するためのコントローラを含む本発明の第２の器械を示す図である。

【図5】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。

【図6】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。

【図7】クレアチニンクリアランスを算定する方法を比較する統計学的分析の散布図である。

【図8】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【図9】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【図10】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【図11】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【図12】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【図13】本発明の方法と従来のＧＦＲ算定方法を比較して得られたシミュレーション測定結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

図１は、患者の糸球体濾過量（ＧＦＲ）または患者のクレアチニンクリアランスを算定しまたは概算する方法１００を示している。

【0025】

方法１００は、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップ１０１を含み、一実施形態では、このステップ１０１に先行して、患者から先に採取された血液サンプルについて血清クレアチニン濃度を測定するステップ１１１が実施され、またはステップ１０１は、このステップ１１１を含む。変形例として、血清クレアチニン濃度は手動でシステム３００のユーザインターフェースに入力される。

【0026】

方法１００は、患者の除脂肪組織量を算定するステップ１０２を更に含む。一実施形態では、ステップ１０２に先行してバイオインピーダンス測定を利用することによって除脂肪組織量を測定するステップ１１２が実施され、またはステップ１０２は、このステップ１１２を含む。

【0027】

方法１００は、ステップ１０１で算定された患者の血清クレアチニン濃度およびステップ１０２で算定された患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニン濃度を算定するステップ１０３を更に含む。

【0028】

一実施形態では、クレアチニンクリアランスＫ_{Cr_WB}を次の公式を利用することによってステップ１０３において算定する。

【数3】

上式において、Ｍ_{LT_m}は、患者の除脂肪組織量であり、［Ｃｒ］_sは、血清クレアチニン濃度であり、α_ltmは、クレアチニンの生成量Ｇ_Crと除脂肪組織量Ｍ_{LT_m}を関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｇ_Cr＝α_ltmＭ_LT。

【0029】

比例定数α_ltmの代表的な値は、次のとおりであり、すなわち、α_ltm＝０．０１８４ｍｇ／ｍｉｎ／ｋｇ＿Ｍ_LT。

【0030】

別の実施形態では、糸球体濾過量Ｑ_gfrを次のようにステップ１０３で算定する。

【数4】

上式において、α_ltm、［Ｃｒ］_s、およびＭ_{LT_m}は、上述したとおりであり、β_tsは、糸球体濾過量Ｑ_gfrとクレアチニン濃度Ｋ_{Cr_WB}を関連付ける比例定数であり、次のとおりであり、すなわち、Ｑ_gfrβ_ts＝Ｋ_{Cr_WB}。

【0031】

無次元比例定数β_tsの代表的な値は、１．１５である。比例定数β_tsは、腎臓の近位管によるクレアチニンの分泌を考慮に入れている。

【0032】

一実施形態では、方法１００は、患者の算定されたＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスに基づいてＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスの減少で苦しんでいる患者の治療の際に用いられる尿生成促進薬物、すなわち、利尿薬の指示書または投与量または投与計画のための基準を決定するステップ１１４を含む。例えば、基準は、患者について利尿薬治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。

【0033】

別の実施形態では、方法１００は、患者の算定されたＧＦＲまたはクレアチニンクリアランスに基づいて腎代替療法を患者に適用するための基準を決定するステップ１１５を含み、腎代替療法は、透析治療、特に血液透析治療または腹膜透析治療を含む。基準は、患者について透析治療を開始すべきであるかどうかの基準である場合がある。基準は、患者に利用される治療モダリティを第１の治療モダリティから第２の治療モダリティ、例えば腹膜透析から血液透析にまたは血液透析から腹膜透析に変更するかどうかの基準である場合がある。基準は、腎代替療法を利用する際のある特定の投与量、例えば、患者から抜き出されるべき流体の量または血液透析セッションと関連した標的クリアランスを利用するための基準であっても良い。

【0034】

図２は、腎代替療法を受けている患者のクレアチニンクリアランスおよび／またはＧＦＲを算定する方法２００を示しており、腎代替療法は、腹膜透析またはＨＤ（血液透析）治療を含む。方法２００は、腎代替療法の治療セッション相互間の第１の時点で第１の血清クレアチニン濃度を算定するステップ２０５を含み、第１の時点は、好ましくは、血液透析の場合、腎代替療法の実施を結論づけた直後であり、post HD である。以下において、第１の時点における血清クレアチニン濃度をＣ₀＝［Ｃｒ］_s（Ｐｏｓｔ）と称するものとする。

【0035】

方法２００は、腎代替療法の治療セッション相互間の第２の時点、血液透析の場合、ｐｒｅ ＨＤで第２の血清クレアチニン濃度を算定するステップ２０４を更に含む。第２の時点における血清クレアチニン濃度を、Ｃ＝［Ｃｒ］_s（Ｐｒｅ）と称するものとする。

【0036】

方法２００は、第１の時点と第２の時点との間で患者の体重増加を算定し、特に測定するステップ２０３を更に含む。体重増加は、Ｑ・ｔと称され、この式において、ｔは、第１の時点と第２の時点との間で経過した時間であり、好ましい実施形態では、ｔは、治療セッション相互間で経過した時間である。

【0037】

方法２００は、好ましくは第１の時点で、より好ましくは腎代替療法の実施を結論づけた直後、すなわちpost HD で患者の体内総水分量を算定し、特に患者のバイオインピーダンス測定を利用することによって、体内総水分量を測定するステップ２０１を更に含む。ＴＢＷ（体内総水分量、total body water）をＶ₀＝ＴＢＷ（Ｐｏｓｔ）と称するものとする。

【0038】

さらに、方法２００は、バイオインピーダンス測定を利用することによって先に算定された患者の除脂肪組織量からクレアチニン生成量を算定するステップ２０２を含む。

【0039】

かくして、クレアチニン生成量をＧ_Cr＝α_ltmＭ_LTと表現することができ、この場合、除脂肪組織量Ｍ_{LT_m}は、患者の除脂肪組織量であり、α_ltmは、図１を参照して上述したようにクレアチニンの生成量と除脂肪組織量Ｍ_{LT_m}を関連付ける比例定数である。

【0040】

最後に、方法２００は、第１の時点で、すなわち好ましくは腎代替療法後の血清クレアチニン濃度Ｃ₀、第２の時点での、すなわち好ましくは腎代替療法前の血清クレアチニン濃度Ｃ、クレアチニン生成量Ｇ＝Ｇ_Cr、体内総水分量Ｖ₀および第１の時点と第２の時点との間における、すなわち好ましくは治療セッション相互間における体重増加Ｑ・ｔに基づいてクレアチニンクリアランスＫ_Crを算定するステップ２０６を含む。

【0041】

この目的のため、クレアチニンクリアランスＫ＝Ｋ_Crを入力パラメータＧ、Ｃ、Ｃ₀、Ｖ₀、およびＱ・ｔを関連付ける以下の公式、すなわち、

【数5】

を利用するのが良く、上式において、

【数6】

この場合、公式をＫについて好ましくは繰り返し解く。

【0042】

ステップ２０７でクレアチニンクリアランスＫの値を算定し、ステップ２０８においてＫ_{Cr_WB}＝Ｋおよび

【数7】

を用いて糸球体濾過量ＧＦＲ＝Ｑ_gfrを算定し、上式において、β_tsは、図１を参照して上述してある。

【0043】

このようにして算定された糸球体濾過量Ｑ_gfrまたはクレアチニンクリアランスＫ_{Cr_WB}は、図１を参照して上述したように腎代替療法のある特定の投与量を利用するための基準として利用されるのが良い。

【0044】

図３は、図１または図２を参照して上述した方法のうちの任意のものを実施するよう構成されたシステム３０９を示している。システム３０９は、器械３００を含む。

【0045】

器械３００は、患者について実施された測定の結果および上述の方法のうちの任意のものについて必要な他の全てのデータを含む外部データベース３０２に接続されている。データベース３０２は、器械３００の内部手段であっても良い。

【0046】

器械３００は、オプションとして、データを入力してデータを処理ユニット３０６に提供する手段３０４を有するのが良い。かかるデータは、図１または図２を参照して説明した方法と関連して必要な任意のデータであるのが良い。

【0047】

器械３００は、測定かデータベース３０２または手段３０４から受け取ったデータかのいずれかに基づいて患者の血清クレアチニン濃度を算定するよう構成された第１の算定ユニット３０７を有する。

【0048】

さらに、器械３００は、測定かデータベース３０２または手段３０４から受け取ったデータかのいずれかに基づいて患者の除脂肪組織量を算定するよう構成された第２の算定ユニット３０８を有する。

【0049】

さらにまた、器械３００は、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者のＧＦＲまたは患者のクレアチニン濃度を算定するよう構成された処理ユニット３０６を有する。

【0050】

処理ユニットは、更に、図１および図２の説明を参照して上述した方法のうちの任意のものを実施するよう構成されているのが良い。

【0051】

測定結果をモニタ３０５上に表示することができまたはデータベース３０２もしくは任意他の記憶手段によって記憶することができる。

【0052】

図４は、システム３０９の改造例であるシステム３１０を示している。図４に示されたシステム３１０から理解できるように、器械３００は、患者の除脂肪組織量を算定するための測定結果を算定ユニット３０８に提供するために一測定手段としてのバイオインピーダンス測定手段３１７に連結されるのが良い（ワイヤまたはワイヤレスで）。代替的にまたは追加的に、バイオインピーダンス測定手段３１７は、患者の体内総水分量を算定するための測定結果を処理ユニット３０６に提供しても良い。

【0053】

バイオインピーダンス測定から患者の除脂肪組織量を算定することおよび／またはバイオインピーダンス測定から患者の体内総水分量を算定することは、国際公開第２００６／００２６８５（Ａ１）号パンフレットに記載されているように実施されるのが良く、この国際公開を参照により明示的に引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。

【0054】

一般に、バイオインピーダンス測定手段３１７は、測定結果および図１または図２を参照して上述した方法について必要なデータを含むデータベース３０２に加えてまたはデータベース３０２に代えて提供されるのが良い。

【0055】

バイオインピーダンス測定手段３１７は、接触抵抗のようなインピーダンスデータに対する影響を自動的に補償することができる。

【0056】

バイオインピーダンス測定手段３１７の一例は、商標名Ｈｙｄｒａ（商標）で流通しているキシトロン・テクノロジーズ（Xitron Technologies）から入手できる装置であり、この装置は、国際公開第９２／１９１５３号パンフレットに更に記載されており、この国際公開を参照により明示的に引用し、その開示内容を本明細書の一部とする。

【0057】

バイオインピーダンス測定手段３１７は、患者に取り付け可能な種々の電極を含むのが良い。図４では、２つの電極３１７ａ，３１７ｂしか示されておらず、これら電極は、バイオインピーダンス測定手段３１７に取り付けられている。当然のことながら、追加の電極もまた想定される。

【0058】

意図した各電極は、２つまたは３つ以上の（「サブ」‐）電極を含むのが良い。電極は、電流注入（「サブ」‐）電極および電圧測定（「サブ」‐）電極を含むのが良い。すなわち、図４に示されている電極３１７ａ，３１７ｂは、２つの電流注入電極および２つの電圧測定電極（すなわち、全部４つの電極）を含むのが良い。

【0059】

本器械は、この器械によって実施されるべき方法に必要な患者の身体パラメータを測定する別の手段３１９を更に有するのが良い。身体パラメータを測定する手段３１９は、患者の体重を測定する秤または患者の血清クレアチニン濃度を算定するために必要な任意の実験室機器であって良い。

【0060】

図５は、図１を参照して説明した方法を用いて算定されたクレアチニンクリアランスの結果と血液サンプルと尿サンプルの両方の使用を利用した関連技術からの方法の結果を比較した統計的分析を示している。両方の方法が腎代替治療を受けていない１２４名の患者、いわゆるｐｒｅ‐ＥＳＲＤ（末期前の腎疾患、pre-end-stage renal disease）患者を含む患者コホートに適用された。関連技術から得られた測定値は、基準としての役目を果たし、“Ｌａｂ”として示されている。図５は、互いに異なる方法からの測定結果と両方の方法からの平均値の差をプロットした統計的分析のプロットである。測定値相互間の差が縦軸上にプロットされ、これに対し平均値が横軸上にプロットされている。図１を参照して説明した方法からの結果は、“ＢＣＭ”として示され、関連技術の方法から得られた結果は、“Ｌａｂ”として示されている。本発明の方法の結果とブラント‐アルトマン（Bland-Altman）分析を利用する先行技術の方法の結果を比較すると、これにより、−０．８９±１３．２ｍＬ／ｍｉｎの平均差が得られる。

【0061】

図６は、図５で提供された統計的分析と同様な統計的分析を示しており、ここでは、先行技術からの別の方法、いわゆるコッククロフト・ゴールト（Cockcroft-Gault）法の結果が同じ上述の患者コホートに関する血液および尿サンプルに基づく方法の結果と比較されており、この場合、コッククロフト・ゴールト法の結果が“ＣＧ”として示されている。ブラント‐アルトマン分析の結果は、０．３±１４．７ｍＬ／ｍｉｎの一致を提供している。

【0062】

図７は、図５および図６で提供された統計的分析と同様な統計的分析を示しており、図１と関連して説明した方法の結果がコッククロフト・ゴールト法からの結果と比較されている。理解できるように、これら２つの方法相互間の差は、患者が「肥満である」と診断されるか「痩せている」と診断されるかどうかに寄与する場合がある。

【0063】

図８〜図１３は、漸変する体の組成および一定の糸球体濾過量を有する患者の身体モデルのシミュレーション結果を示している。

【0064】

特に、図８は、シミュレーションのために用いられた互いに異なる体組成を有する２人の被験者、すなわち肥満の被験者（上側の図）および痩せた被験者（下側の図）を示しており、これらの結果が、図１０〜図１３に示されている。具体的に説明すると、図８の図の下側は、シミュレーションに用いられた身体組成を表し、これらの結果が図１０および図１２に示されている。図８の上側の図は、図１１および図１３に示されたシミュレーションで用いられた身体組成を表している。

【0065】

図８の上側の図および下側の図の両方において、互いに異なるシミュレートされた日々での全体重の値が楕円のドットで示されている。全体重は、ＭＡＴ（脂肪性組織の質量または脂肪組織量、adipose tissue mass）およびＭＬＴ（除脂肪組織の質量または除脂肪組織量、lean tissue mass）で構成されている。ドットのような十字記号は、実質的に一定である脂肪組織量の進展状況を表し、長方形のドットは、漸変する除脂肪組織量を表している。

【0066】

図９は、図８の下側の図に示されているモデル身体中のクレアチニン濃度の適時進展をシミュレートしたシミュレーション結果を示している。

【0067】

クレアチニン濃度の適時進展のシミュレーションは、以下の過程に基づいている。

【0068】

時間につれたクレアチニン質量の変化率、すなわち、

【数8】

は、クレアチニンの生成量Ｇ_Cr、クレアチニン濃度［Ｃｒ］、クレアチニンクリアランスＫ_Crおよび更に体内総水分量の変化率、すなわち、

【数9】

に依存している。かくして、

【数10】

でｄ［Ｃｒ］／ｄｔについて整理すると、次式が導かれる。

【数11】

【0069】

この方程式は、クレアチニンクリアランスＫ_Crおよびシミュレーションに用いられた身体組成パラメータに応じてクレアチニン濃度の適時進展をシミュレートするよう積分されるのが良い。クレアチニンクリアランスＫ_Crは、関係式Ｑ_gfrβ_ts＝Ｋ_{Cr_WB}からの糸球体濾過量Ｑ_gfrに関連付けられる。

【0070】

身体内のクレアチニンの分配空間は、体内総水分量（total body water）（Ｖ_TBW）と均等であるとみなされ、それゆえ、これは、国際公開第２００６／００２６８５号パンフレットに記載されている方法から算定でき、すなわち、次の通りである。

【数12】

上式において、
Ｍ_ATは、脂肪組織量（adipose tissue mass）であり、
Ｍ_LTは、除脂肪組織量（lean tissue mass）であり、
Ｈ_{tw_LT}およびＨ_{tw_AT}は、除脂肪組織および脂肪組織の水和係数（hydration coefficient）であり、
Ｍ_FOは、存在している場合には流体オーバーロード（ＯＨ（過剰水和））の質量である。

【0071】

経時的に（数週間ないし数ヶ月）、身体組成の変化は、身体全体を変えることになり、それによりクレアチニン分布空間が変化する。したがって、Ｖ_TBVについての微分方程式により次式が得られる。

【数13】

【0072】

時間依存性クレアチニン濃度を次に図１の方法と関連して説明したＧＦＲの算定方法に用いる。加うるに、糸球体濾過量ＧＦＲを時間依存性クレアチニン濃度および以下において従来方法と呼ばれる先行技術からのＧＦＲの推定値を算定する別の方法による他のパラメータから算定する。

【0073】

以下の従来方法を用いてＧＦＲの推定値をシミュレートしたが、かかるシミュレートされた推定値からの結果が図１０〜図１３に示されている。

【0074】

“コッククロフト・ディーダブリュ（Cockcroft DW）およびゴールト・エムエイチ（Gault MH），「プレディクション・オブ・クレアチニン・クリアランス・フロム・シーラム・クレアチニン（Prediction of creatinine clearance from serum creatinine）」，ネフロン（Nephron ），１９７６年，第１６巻，第１号，ｐ．３１〜４１”に記載された方法から得られた結果は、“Cockcroft-Gault ”と呼ばれ、これら結果は、三角形としてプロットされている。

【0075】

図１を参照して説明した方法の利用から得られた結果は、“ＢＣＭ”と呼ばれ、これら結果は、円としてプロットされている。

【0076】

“エー・エス・レヴィ・ティージー（A. S. Levi TG ），ジェー・ダブリュ・クーセク（J. W. Kusek）およびジー・ジェイ・ベック（G. J. Beck），「ア・シンプリファイド・イクエイション・トゥ・プレディクト・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト・フロム・シーラム・クレアチニン・（A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine ）［アブストラクト（abstruct）］」，ジャーナルズ・オブ・ザ・アメリカン・ソサイエティ・オブ・ネフロロジー（J Am Soc Nephrol），２０００年，１１：１５５Ａ”に記載された方法から得られた結果は、“Abbrev 4 var MDRD”（short for Abbreviated 4 variable Modification of Diet in Renal Disease）（腎疾患におけるダイエットの短縮された４つの可変改造の略）と呼ばれ、これら結果は、星印としてプロットされている。

【0077】

“ルール・エーディー（Role AD），ラーソン・ティーエス（Larson TS），バーグストラル・イージェイ（Bergstralh EJ），スレザク・ジェイエム（Slezak JM），ヤコブセン・エスジェイ（Jacobsen SJ）およびコシオ・エフジー（Cosio FG），「ユージング・シーラム・クレアチニン・トゥ・エスティメイト・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト：アキュラシー・イン・グッド・ヘルス・アンド・イン・クロニック・キドニー・ディジーズ（Using serum creatinine to estimate glumerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease）」，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン（Annals of internal medicine），２００４年，第１４１巻，第１２号，ｐ．９２９〜９３７”に記載された方法から得られた結果は、“Quad Mayo ”（クアドラティック・メイヨー・クリニック（Quadratic Mayo Clinic ）の略語）と呼ばれ、これら結果は、正方形としてプロットされている。

【0078】

“ムラタ・ケー（Murata K），バウマン・エヌエー（Baumann NA），サエンジャー・エーケー（Saenger AK），ラーソン・ティーエス（Larson TS），ルール・エーディー（Role AD ），リスキ・ジェイシー（Lieske JC），「レラティブ・パフォーマンス・オブ・ザ・エムディーアールディー・アンド・シーケーディー‐イーピーアイ・イクエイションズ・フォア・エスティメイティング・グロウメリューラ・フィルタレーション・レイト・アマング・ペイションツ・ウィズ・ヴァリッド・クリニカル・プレゼンテイションズ（Relative performance of the MDRD and CKD-EPI equations for estimating glomerular filtration rate among patients with varied clinical presentations）」，クリニカル・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ソサエティ・オブ・ネフロロジー（Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN），２０１１年，第６巻，第８号，ｐ．１９６３〜１９７２”に記載された方法から得られた結果は、“ＣＫＤ ＥＰＩ”と呼ばれており、これら結果は、菱形としてプロットされている。

【0079】

図１０は、糸球体濾過量Ｑ_gfr＝２０ｍＬ／ｍｉｎおよび２０％の相対体脂肪量を有する痩せた患者をシミュレートした身体モデルに関するシミュレーション測定結果を示している。

【0080】

除脂肪組織量が図８に従って変えられる場合、図１０の結果の示すところによれば、低い糸球体濾過量では痩せた患者に関し、糸球体濾過量を算定する従来方法は、シミュレーションに送られた基準ＧＦＲを実際より低く見積もっていることを示している。驚くべきこととして、従来方法は、クレアチニン濃度の変化に起因してＧＦＲのシミュレーション測定における見掛けの変化を示している。この理由は、ＧＦＲを算定する従来方法が脂肪分の少ない組織のばらつきを補償していないということにある。

【0081】

図１１は、糸球体濾過量Ｑ_gfr＝２０ｍＬ／ｍｉｎおよび４０％の割合の脂肪組織を有する患者をシミュレートした身体モデル、すなわち、肥満の被験者として特徴付けることができる患者のモデルについてのシミュレーション測定結果を示している。シミュレーション結果の示すように、肥満の被験者のケースでは、ＧＦＲを推定する従来方法は、シミュレーションにインプットされたＧＦＲを実際より多く見積もっている。

【0082】

図１２は、糸球体濾過量Ｑ_gfr＝１００ｍＬ／ｍｉｎおよび２０％の割合の脂肪組織、即ち脂肪を有する患者、すなわち、生理学的ＧＦＲでは痩せた被験者として特徴付けることができる患者をシミュレートした身体モデルのシミュレーション測定結果を示している。ＧＦＲのこのレベル及び痩せた被験者では、ＢＣＭとともに示したシミュレーションにインプットされたＧＦＲと従来方法から得られた結果の大部分との一致は、良好である（代表的には、約±５ｍＬ／ｍｉｎ）。“Quadratic Mayo Clinic”と称された方法は、インプットされたＧＦＲを実際より著しく大きく見積もっている。

【0083】

図１３は、糸球体濾過量Ｑ_gfr＝１００ｍＬ／ｍｉｎおよび４０％の割合の脂肪組織、即ち脂肪を有する患者、すなわち、生理学的ＧＦＲでは肥満の被験者として特徴付けることができる患者を真似た身体モデルのシミュレーション測定結果を示している。シミュレーション結果が示すように、肥満の被験者の生理学的ＧＦＲは、ＧＦＲを算定する従来方法における最も大きな誤差源のうちの幾つかとなっている。従来方法の大部分は、ＧＦＲの上側の生理学的範囲を超えたＧＦＲレベルを生じさせる。

【0084】

図１０〜図１３は、図１を参照して説明した方法の利用からのシミュレーション結果と比較して通常の実務で用いられているＧＦＲを推定する従来方法を用いた場合に生じる誤差の大きさを示している。シミュレーション結果の示すところによれば、腎機能に変化がなく、かくしてシミュレーションへの入力としてＧＦＲを仮定すると、図１の方法の利用から得られるシミュレーション測定結果はまた、筋肉の質量（ＭＬＴ）のばらつきとは独立して不変のままである。クレアチニンの濃度およびその生成量は、ＭＬＴの変化に応答して変わることになるが、これは、ＧＦＲに悪影響を及ぼすわけではない。換言すると、ＧＦＲは、身体組成の変化とは独立しているはずである。これは、ＧＦＲを推定する従来方法とは対照的に、シミュレーションに入力された身体組成の変化に応じてＧＦＲ推定値の変化を示している。

【0085】

患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するまたは概算する方法および器械が開示される。この方法は、次のステップ、すなわち、患者の血清クレアチニン濃度を算定するステップと、患者の除脂肪組織量を算定するステップと、患者の血清クレアチニン濃度および患者の除脂肪組織量に基づいて患者の糸球体濾過量または患者のクレアチニンクリアランスを算定するステップとを含む。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】