特許 6860473 非晶質炭酸カルシウムの液体および半固体の非水性製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6860473

(24)【登録日】2021年3月30日

(45)【発行日】2021年4月14日

(54)【発明の名称】非晶質炭酸カルシウムの液体および半固体の非水性製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/19 20060101AFI20210405BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 33/10 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20210405BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20210405BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 8/04 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 8/92 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 8/24 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 8/36 20060101ALI20210405BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/19

   A61Q19/00

   A61Q11/00

   A61K33/10

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61K9/10

   A61K47/10

   A61K47/44

   A61K47/14

   A61K47/34

   A61K47/20

   A61K47/38

   A61K47/24

   A61K47/26

   A61K47/40

   A61K8/04

   A61K8/92

   A61K8/24

   A61K8/36

【請求項の数】37

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2017-505174(P2017-505174)

(86)(22)【出願日】2015年7月30日

(65)【公表番号】特表2017-522345(P2017-522345A)

(43)【公表日】2017年8月10日

(86)【国際出願番号】IL2015050788

(87)【国際公開番号】WO2016016895

(87)【国際公開日】20160204

【審査請求日】2018年7月17日

(31)【優先権主張番号】62/031,170

(32)【優先日】2014年7月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515217694

【氏名又は名称】アモーフィカル リミテッド．

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ブラム，イーガル

(72)【発明者】

【氏名】ベン，ヨセフ

(72)【発明者】

【氏名】ハーシュコヴィッツ，シャロン

【審査官】 岡田 三恵

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−１３８０４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０２４１９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５２１７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９０９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０１０５９３７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０８８４４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０７−１９６４３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 XIE YiDong et al.，SCIENCE CHINA CHEMISTRY，２０１０年１０月，Vol.53 No.10，2208-2214

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ８／１９

Ａ６１Ｋ ８／０４

Ａ６１Ｋ ８／２４

Ａ６１Ｋ ８／３６

Ａ６１Ｋ ８／９２

Ａ６１Ｋ ９／１０

Ａ６１Ｋ ３３／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／２４

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ４７／４０

Ａ６１Ｋ ４７／４４

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｑ １１／００

Ａ６１Ｑ １９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物であって、
ＡＣＣと前記ＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子、および
その中において前記ＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、
を含み、
前記非水性液体担体が、水不混和性脂質、合成油およびそれらの組み合わせから選択され、
前記組成物が、２５℃において４０センチポアズ（ｃＰ）超の粘度を有し、
前記ＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質が、有機酸、リン酸化されたアミノ酸、無機亜リン酸、ポリリン酸化合物、ビスホスホネート化合物、ヒドロキシルを含む有機化合物、有機リン化合物またはその塩、有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、ホスホセリンおよびクエン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、
組成物。

【請求項2】

組成物全体の２０重量％未満の水を含む、請求項１の組成物。

【請求項3】

組成物全体の５重量％未満の水を含む、請求項２の組成物。

【請求項4】

０．０１〜４０重量％のＡＣＣ粒子を含む、請求項１の組成物。

【請求項5】

前記水不混和性脂質が、天然油、中鎖トリグリセリド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１の組成物。

【請求項6】

前記天然油が、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ひまわり油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５の組成物。

【請求項7】

前記中鎖トリグリセリドが、ココナッツオイルまたはヤシの実油の中鎖トリグリセリドを含む、請求項５の組成物。

【請求項8】

前記合成油が、ポリジメチルシロキサン、官能基修飾ジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサン−コポリオール、ポリジメチルシロキサン−クロスポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１の組成物。

【請求項9】

前記ポリジメチルシロキサンが、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８の組成物。

【請求項10】

前記官能基修飾ジメチルシロキサンが、Ｈ、ＯＨ、フェニル、プロピル、オクチル、アミノ−プロピル、またはビニルで１つまたは２つのメチル基を独立的に置き換えることにより修飾されたシロキサンモノマーである、請求項８の組成物。

【請求項11】

前記ポリジメチルシロキサン−コポリオールが、７０〜９０％のシクロペンタシロキサンと１０〜３０％のＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８との混合物である、請求項８の組成物。

【請求項12】

前記ポリジメチルシロキサン−クロスポリマーが、７０〜９０％のシクロペンタシロキサンと１０〜３０％のクロスポリマーとの混合物である、請求項８の組成物。

【請求項13】

界面活性剤、皮膚軟化剤、増粘剤および分散剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項１の組成物。

【請求項14】

前記界面活性剤が、非イオン性有機界面活性剤またはアニオン性有機界面活性剤である、請求項１３の組成物。

【請求項15】

前記非イオン性有機界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、脂肪酸エステル、ワックスエステル、ポロキサマー、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項１４の組成物。

【請求項16】

前記ポリソルベートが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５の組成物。

【請求項17】

前記脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸のスクロースエステル、グリセロールモノステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５の組成物。

【請求項18】

前記脂肪酸エステルが、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、スクロースエステル、グリセリルステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシル １５ ヒドロキシステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５の組成物。

【請求項19】

前記ワックスエステルがイソステアリルイソステアレートである、請求項１５の組成物。

【請求項20】

前記アニオン性有機界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１４の組成物。

【請求項21】

前記皮膚軟化剤が、ワックス、固形脂肪、グリセリド、エトキシル化脂肪アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３の組成物。

【請求項22】

前記増粘剤が、セルロースポリマー、シルセスキオキサン、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３の組成物。

【請求項23】

前記セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２の組成物。

【請求項24】

前記分散剤がシクロデキストリンである、請求項１３の組成物。

【請求項25】

前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４の組成物。

【請求項26】

請求項１〜２５のいずれか１項の組成物を含む、薬用化粧品組成物。

【請求項27】

請求項１〜２５のいずれか１項の組成物を含む、医薬組成物。

【請求項28】

局所炎症の治療もしくは改善における使用のための、または皮膚の病気の治療もしくは改善における使用のための、請求項２７の組成物。

【請求項29】

前記皮膚の病気が乾癬である、請求項２８の組成物。

【請求項30】

局所炎症を治療もしくは改善するための、または皮膚の病気を治療もしくは改善するための、局所投与用に製剤化された、安定化ＡＣＣを含む局所医薬組成物であって、紅斑（赤み）、硬化（肥厚）および落屑（スケーリング）からなる群より選択される少なくとも１種の臨床パラメータが治療または改善される、医薬組成物。

【請求項31】

前記皮膚の病気が乾癬である、請求項３０の医薬組成物。

【請求項32】

請求項１〜２５のいずれか１項に記載の非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を調製する方法であって、
（ｉ）水不混和性脂質、合成油およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の非水性液体担体を、分散剤、界面活性剤、増粘剤および皮膚軟化剤からなる群より選択される少なくとも１種の追加的な作用物質と混合する工程と、
（ｉｉ）その混合物に、ＡＣＣと前記ＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣを添加する工程であって、前記ＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質が、有機酸、リン酸化されたアミノ酸、無機亜リン酸、ポリリン酸化合物、ビスホスホネート化合物、ヒドロキシルを含む有機化合物、有機リン化合物またはその塩、有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、ホスホセリンおよびクエン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、工程と、
を含む方法。

【請求項33】

２種の別々の非水性液体担体を調製することを含む、請求項３２の方法であって、
前記ＡＣＣが、前記非水性液体担体のうちの一方に、それがもう一方の前記非水性液体担体と混合される前に添加される、請求項３２の方法。

【請求項34】

混合が、高せん断混合、またはマイクロ流動化装置の使用、を含む、請求項３２または３３の方法。

【請求項35】

全ての非液体物質が前記非水性液体担体に溶解するまで混合が継続する、請求項３２〜３４のいずれか１項の方法。

【請求項36】

前記ＡＣＣが、乾燥した安定化ＡＣＣである、請求項３２の方法。

【請求項37】

前記非水性液体担体を加熱することをさらに含む、請求項３２〜３６のいずれか１項の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む、液体または半固体の非水性組成物、および治療におけるそれらの使用のための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

カルシウムは、人体において最も重要なミネラルの一つであると考えられている。カルシウムは、骨塩密度の維持に必要であり、神経伝達物質のエキソサイトーシスに必須であり、筋細胞の収縮に関与し、心臓における脱分極ミネラルとしてナトリウムと置き換わり、および、多くの他の生理機能に関わる。カルシウムの無機相である炭酸カルシウムは、認可された食品添加物であり、栄養補助食品市場で商業的に使用されている主要な化合物形態である。炭酸カルシウムには６種の既知の多形があり、そのうちの３種は無水結晶（すなわち方解石、霰石、およびバテライト）であり、２種は水和されており（すなわち結晶性モノハイドロカルサイトおよびイカ石）、１種は水和された非晶質である（すなわち非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ））。これらの相のうち最も熱力学的に安定なものは方解石であるが、最も安定性の低いものはＡＣＣである。ＡＣＣは、オストワルド段階則（Ｏｓｔｗａｌｄ’ｓ ｓｔｅｐ ｒｕｌｅ）に従って過飽和溶液から沈殿する一過性の多形である。何らかの元素または化合物によって安定化されなければ、ＡＣＣは数秒以内に、より安定な５種の多形のうちの１つへと急速かつ完全に結晶化することになる。溶解性試験は、炭酸カルシウムの多形間の劇的な差異を示唆しており、結晶相は難溶性であると考えられている一方で、非晶質多形は方解石よりも溶解性が約１２０倍高い。

【0003】

周囲条件下での４ヵ月超にわたるＡＣＣの安定化を可能にしたホスホアミノ酸の使用を含め、ＡＣＣの合成および安定化のための手法がいくつか報告されている（Ｍｅｉｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ． Ｒｅｓ．， ２０１１， Ｖｏｌ． ２６（２）， ｐ．３６４−３７２）。自然界では、ＡＣＣは少数の生物（主に甲殻類および一過性のミネラル沈着部位においてＡＣＣを安定化させる能力を発達させた他の無脊椎動物）によって利用されている。これらの生物は、カルシウムの周期的な動態化、吸収および沈殿のために非常に効率的なミネラル源を必要とする。淡水ザリガニなど、一部の甲殻類では、ＡＣＣは、胃石と呼ばれる特殊な一過性の貯蔵器官に大量に貯蔵される。

【0004】

栄養補助食品および／または医薬としての投与のための経口製剤を含め、安定化ＡＣＣ（ｓＡＣＣ）の様々な用途が公知である。さらに、安定なＡＣＣの製剤は一般的に乾燥材料として提供される。

【0005】

国際公開第ＷＯ２００５／１１５４１４号は例えば、医薬用および栄養補給用のカルシウム組成物として有用である、微粉末に粉砕された胃石器官を開示する。国際公開第ＷＯ２００９／０５３９６７号は、特に、リン酸化されたペプチドまたはアミノ酸によって安定化された合成ＡＣＣを含む医薬用および栄養補給用の組成物を対象とする。国際公開第ＷＯ２０１４／０２４１９１号は、特に、懸濁液で、あるいは粉末として、得ることができる安定な非晶質炭酸カルシウムを調製するための方法を包含する。この方法は、可溶性カルシウム塩、可溶性炭酸塩、第１および第２の安定剤、ならびに水混和性有機溶媒を段階的に組み合わせることを含む。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

例えば局所治療薬として使用できる、その中でＡＣＣが長期間安定なままであるＡＣＣの液体または半固体の非水性製剤の必要性は満たされていない。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、水を実質的に有さない、ＡＣＣを含む液体製剤および半固体製剤に関する。本発明は、ＡＣＣが生体適合性の非水性媒体中の安定な分散系として提供され、様々なヒトの被害を効果的に防止、治療または改善する可能性があることを実証する。驚くべきことに、分散したＡＣＣ粒子は、保護性の固体マトリックス中に封入されていなくても長期間にわたって製剤中において非晶質形態で安定なままであるということが見出された。従って、本発明の原理に従う分散ビヒクルは、非晶質炭酸カルシウムの既知の安定化剤の代わりに、または既知の安定化剤に加えて、使用されてよい。さらに、本発明の液体製剤および半固体製剤は均一であり、すなわち、ＡＣＣ粒子が分散媒全体にわたって均一に分散している。

【0008】

本発明により提供される製剤は、有利なことに、局所経路で（例えば軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ペースト、坐薬として）、または液滴（点鼻薬、点眼薬または経口液剤など）の形態で、投与されてよい。本発明の原理によれば、ＡＣＣ製剤は、経口経路で投与されてもよく、例えば、経口投与用カプセル中に充填されてもよい。発明者等は、本発明の原理に従う液体製剤および半固体製剤の両方ともが、皮膚および／または粘膜上への局所投与を含め、哺乳動物対象に安全に投与され得るということを実証する。発明者等は、さらに、これらの非水性局所製剤が、細胞性免疫によって引き起こされる炎症の治療に有効であるということを示した。

【0009】

一態様では、本発明は、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子、および、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を提供する。

【0010】

本発明は、さらに、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子、および、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物であって、２５℃において４０センチポアズ（ｃＰ）超の粘度を有する組成物を提供する。

【0011】

本発明は、さらに、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子であって最長寸法での粒子の平均粒子サイズが約０．１μｍ〜約１００μｍである複数のＡＣＣ粒子、および、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物であって、２５℃において４０ｃＰ超の粘度を有し、組成物全体の約１０重量％未満の水を含む組成物を提供する。

【0012】

本発明は、さらに、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子であって最長寸法での粒子の平均粒子サイズが約０．１μｍ〜約１００μｍである複数のＡＣＣ粒子を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を提供し、組成物全体の３０重量％超は、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体を含み、組成物は、２５℃において４０ｃＰ超の粘度を有し、組成物全体の約１０重量％未満の水を含む。

【0013】

本発明は、さらに、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子であって最長寸法での粒子の平均粒子サイズが約０．１μｍ〜約１００μｍである複数のＡＣＣ粒子を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を提供し、組成物全体の５０重量％超は、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体を含み、組成物は、２５℃において４０ｃＰ超の粘度を有し、組成物全体の約１０重量％未満の水を含む。

【0014】

特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超である。特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約３０，０００ｃＰ、または約２，０００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰである。特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、約１，０００ｃＰ〜約３００，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ〜約２００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰである。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0015】

特定の実施形態において、ＡＣＣ粒子のその最長寸法の平均粒子サイズは、約０．１μｍ〜約１００μｍ、または約０．１μｍ〜約１０μｍである。特定の実施形態において、ＡＣＣ粒子のその最長寸法の平均粒子サイズは、１００μｍ未満、または１０μｍ未満である。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0016】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約１０重量％未満の水を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約５重量％未満の水を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約３重量％未満の水を含む。

【0017】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、または少なくとも約１０重量％のＡＣＣを含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約０．０１〜約４０重量％、約０．０１〜約１０重量％、約０．１〜約１０重量％、または約１〜約１０重量％のＡＣＣを含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0018】

特定の実施形態において、非水性液体担体は、有機ポリオール、水不混和性脂質、合成油、およびそれらの混合物からなる群より選択される。特定の実施形態において、非水性液体担体は、有機ポリオール、水不混和性脂質、合成油、またはそれらの任意の組み合わせを含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0019】

特定の実施形態において、有機ポリオールは、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ誘導体、グリセロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、有機ポリオールは、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ＰＥＧは、中央のコア基から延びる３〜１０本のＰＥＧ鎖を有する「分枝状」ＰＥＧ、中央のコア基から延びる１０〜１００本のＰＥＧ鎖を有する「星型」ＰＥＧ、およびポリマー骨格に連結された複数のＰＥＧ鎖を有する「櫛型」ＰＥＧからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0020】

特定の実施形態において、水不混和性脂質は、天然油、中鎖トリグリセリド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、天然油は、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ひまわり油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、中鎖トリグリセリドは、ココナッツオイルまたはヤシの実油の中鎖トリグリセリドを含む。特定の実施形態において、天然油はグリセリドである。特定の実施形態において、グリセリドは水素化されている。特定の実施形態において、グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドから選択される。特定の実施形態において、グリセリドは長鎖グリセリドである。

【0021】

一部の実施形態によれば、中鎖グリセリドには、ココナッツオイルまたはヤシの実油の中鎖グリセリドが包含される。組成物は、約５〜５０％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリドを含んでよい。一部の実施形態において、組成物は、約１０〜４０％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリド（約１５〜３５％ｗ／ｗの中鎖トリグリセリドまたは約１５、１８もしくは３３％の中鎖トリグリセリドなど）を含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0022】

特定の実施形態において、合成油は、ポリジメチルシロキサン、官能基修飾ジメチルシロキサン（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）、ポリジメチルシロキサン−コポリオール、ポリジメチルシロキサン−クロスポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは直鎖状である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは環状である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、官能基修飾ジメチルシロキサンは、Ｈ、ＯＨ、フェニル、プロピル、オクチル、アミノ−プロピル、またはビニルで１つまたは２つのメチル基を独立的に置き換えることにより修飾されたシロキサンモノマーである。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサン−コポリオールは、シクロペンタシロキサンおよびＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコンの混合物である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサン−クロスポリマーは、シクロペンタシロキサンおよびジメチコンクロスポリマーの混合物である。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0023】

特定の実施形態において、上述の組成物は、界面活性剤、皮膚軟化剤、増粘剤および分散剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。

【0024】

特定の実施形態において、界面活性剤は、非イオン性有機界面活性剤またはアニオン性有機界面活性剤である。特定の実施形態において、非イオン性有機界面活性剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル、脂肪酸エステル、ワックスエステル、ポロキサマー、およびリン脂質からなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリソルベートは、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸のスクロースエステル、グリセロールモノステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脂肪酸エステルは、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｉｓｔｅｒｎａ、Ｃｕｔｉｎａ、ＭＹＲＪ５２、ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ワックスエステルはイソステアリルイソステアレートである。特定の実施形態において、アニオン性有機界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0025】

特定の実施形態において、皮膚軟化剤は、ワックス、固形脂肪、グリセリド、エトキシル化脂肪アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、増粘剤は、セルロースポリマー、シルセスキオキサン、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、分散剤はシクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0026】

特定の実施形態において、少なくとも１種のＡＣＣ安定化剤は、有機酸、ヒドロキシカルボン酸の硫酸エステル、ヒドロキシカルボン酸の硫酸エステル、有機アミン化合物、ヒドロキシルを含む有機化合物、有機リン化合物またはその塩、ビスホスホネート化合物、有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、無機亜リン酸、ポリリン酸化合物、有機界面活性剤、生体必須無機イオン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0027】

別の態様では、本発明は、さらに、上述の組成物のうちのいずれか１つを含む薬用化粧品組成物を提供する。

【0028】

別の態様では、本発明は、さらに、上述の組成物のうちのいずれか１つを含む医薬組成物を提供する。

【0029】

特定の実施形態において、上述の医薬組成物は、局所炎症の治療または改善における使用のためのものであるか、皮膚の病気の治療または改善における使用のためのものである。

【0030】

別の態様では、本発明は、さらに、局所炎症の治療または改善における使用のための、あるいは皮膚の病気を治療または改善するための、局所投与用に製剤化された、安定化ＡＣＣを含む局所医薬組成物を提供する。

【0031】

特定の実施形態において、炎症は、自己免疫反応に関連している。特定の実施形態において、皮膚の病気は乾癬である。特定の実施形態において、皮膚の病気は乾癬であり、紅斑（赤み）、硬化（肥厚）および落屑（スケーリング）からなる群より選択される少なくとも１種の臨床パラメータが防止または改善される。

【0032】

別の態様では、本発明は、さらに、必要な患者において局所炎症または皮膚の病気を治療または改善する方法であって、安定化ＡＣＣの治療有効量を患者に局所投与するステップを含む方法を提供する。

【0033】

特定の実施形態において、上述の方法は、本明細書に開示されるような非水性ＡＣＣ組成物の治療有効量を患者に局所投与するステップを含む。

【0034】

本発明およびその実施形態の上記の特徴および他の特徴は全て、以下の例示的かつ非限定的な本発明の実施形態の説明ならびに添付の図面の参照により、さらに理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1A】ＡＣＣ製剤＃５のＸＲＤパターン

【図1B】ＡＣＣ製剤＃６のＸＲＤパターン

【図2A】炎症のマウスモデルにおける耳の厚さ

【図2B】炎症のマウスモデルにおける体重

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明は、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）を含む非水性の液体製剤および半固体製剤を提供する。本発明の液体製剤は分散ビヒクル（相）を含み、分散ビヒクル（相）中においてＡＣＣは不溶であるが安定であり均一に分散している。製剤は、ヒト対象に非経口投与、局所投与または経腸投与されてよく、様々な剤形に製剤化され得る。従って、ＡＣＣ製剤は、ヒト対象に投与された場合に炭酸カルシウムの非晶質形態の恩恵（カルシウムのバイオアベイラビリティの向上など）をもたらす。発明者等の知る限りでは、非晶質炭酸カルシウムを含む安定な局所製剤または非経口製剤は、以前に企図または実証されていない。

【0037】

本発明が提供するＡＣＣ製剤は、以前に開示された他のＡＣＣの組成物および製剤に対する優位性をいくつか包含する。例えば、ＡＣＣは水性環境において非常に不安定であることがよく知られているため、本発明の製剤は、ＡＣＣに対して非水性の安定化環境をもたらす。さらに、生物病原体は非水性環境では繁殖せず、従って、非水性製剤は、防腐剤を実質的に用いることなく調製および保存されてよい。さらに、非水性製剤は通常、水性製剤ほど容易には蒸発せず、および／または滴らない。これは、製剤と製剤が適用される組織（複数可）の接触時間を延ばすであろう。例えば、シリコーン系製剤は、容易に塗り広げることができ、水に長時間曝露（例えば入浴時またはプールもしくは海での水泳時）された後でさえ皮膚に付着したままである可能性がある。さらに、シリコーンの使用は、製剤に絹のような感触をもたらす。これは、使用者には魅力的であり、より粘着性の高い懸濁液よりも塗り広げるのが容易である。

【0038】

本発明が提供する製剤を得る際に、発明者等は、非固体の安定なＡＣＣ製剤の開発をこれまで妨げていた技術的問題をいくつか克服した。例えば、水性エマルジョンを調製する際に、多くの化合物で既知である親水親油バランス（ＨＬＢ）値が使用されることがあり、これは、通常は油と水とを含む特定の懸濁液／エマルジョンのための界面活性剤の選択の指針とするために使用される。しかし、この値は、非水性エマルジョンの作製に関しては良い指針とはならない。さらに、無水製剤は、粘着性がありグリース状であることが多い。凝集物は重度の副作用を生じさせる可能性があるため、均一性も重要である。これらの技術的問題およびその他の技術的問題を克服するための方法が本発明により提供される。

【0039】

本発明の製剤において、ＡＣＣは長期間にわたって、その非晶質形態のままである。いかなる理論またはメカニズムにも束縛されることはないが、この向上した安定性は、分散ビヒクルの疎水性に起因する可能性がある。分散ビヒクルの選択は、特に、分散ビヒクルの、ＡＣＣの非晶質状態を維持し分散ビヒクル中へのＡＣＣの溶解を防ぐと同時にＡＣＣを均一に分散させる能力によって決定される。好ましくは、本発明の製剤に使用される分散ビヒクルは、医薬的に許容されるビヒクルであり、そのため、非経口経路、局所経路または経腸経路によるヒト対象への製剤の投与を可能にする。分散ビヒクルは、さらに、所望の体器官におけるＡＣＣの放出を可能にするように、および／または所望の体器官におけるカルシウムの吸収を促進するように、選択されてよい。

【0040】

一態様では、本発明は、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子、および、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を提供する。

【0041】

本明細書で使用される用語「分散系」は、非水性液体担体の連続相中にＡＣＣ粒子が分散している系である。本明細書で使用される用語「懸濁液」は、機械的撹拌ならびに特定の賦形剤または懸濁剤の使用により、非水性液体担体全体にわたってＡＣＣ粒子が分散している系である。懸濁液は、非水性液体担体中におけるＡＣＣ粒子の均一な分散を可能にするためにエンドユーザーによって機械的に撹拌されてよい。

【0042】

一部の実施形態によれば、組成物は、コロイドの形態である。本明細書で使用される場合、用語「コロイド」は、連続非水性液体担体中のＡＣＣ粒子の均一分散系に関する。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、懸濁液中におけるもののように通常のろ過または遠心分離によって連続非水性液体担体から分離することができない。さらなる実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、コロイド中で沈降または浮上しない。

【0043】

本明細書で使用される場合、用語「コロイド」は、さらに、連続液体担体中の微視的に分散したｓＡＣＣ粒子に関する。一部の実施形態によれば、コロイドは、均一なコロイドである。本明細書で使用される場合、用語「均一なコロイド」は、コロイド全体にわたってＡＣＣ粒子の実質的に均一な分布が見込まれる、連続液体担体中の安定化ＡＣＣの分散系を指す。一部の実施形態によれば、ｓＡＣＣ粒子は少なくとも約２日間、コロイド全体にわたって均一に分散している。さらなる実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、コロイド中で浮上または沈降しない。コロイドの分散ビヒクルは、１種以上の非水性溶媒を含んでよく、ここで上記溶媒は概して混和性である。

【0044】

一部の実施形態によれば、コロイドは、コロイド全体にわたるＡＣＣ粒子の均一な分散を維持する分散剤をさらに含む。さらに、一部の実施形態において、分散剤は、コロイド中におけるＡＣＣ粒子の沈降または浮上を防止または低減する。

【0045】

特定の実施形態において、非水性液体担体は、粘稠性の液体、ペースト、エマルジョンまたはゲルの形態であってよい。用語「懸濁液」および「コロイド」は非水性液体担体中におけるＡＣＣ粒子の分布の形態を指すが、用語「エマルジョン」、「ペースト」および「ゲル」は非水性液体担体の外観に関する。

【0046】

本明細書で使用される場合、用語「エマルジョン」は、２つ以上の液体不混和相を含む非水性液体担体に関し、２つ以上の液体不混和相のうちの１つは分散相であり、別の１つは連続相であり、ここで分散相は液滴の形態で連続相中に分散している。ＡＣＣ粒子を、不混和相のうちのいずれか１つにおいて分散させることができる。エマルジョンは、マクロエマルジョン、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンの形態であってよい。

【0047】

本明細書で使用される場合、用語「エマルジョン」は、さらに、２つ以上の液体不混和相を含む組成物中のＡＣＣ粒子の分散系に関し、２つ以上の液体不混和相のうちの１つは分散相であり、別の１つは連続相であり、ここで分散相は液滴の形態で連続相中に分散している。ＡＣＣ粒子を、不混和相のうちのいずれか１つにおいて分散させることができる。従って、一部の実施形態によれば、エマルジョンの液体担体は、少なくとも２種の非水性溶媒を含み、ここで上記溶媒は不混和性である。

【0048】

一部の実施形態によれば、エマルジョンは、均一なエマルジョンである。本明細書で使用される場合、用語「均一なエマルジョン」は、エマルジョン全体にわたってＡＣＣ粒子の実質的に均一な投与量が見込まれ、従って投与量を予測して予め決定することができる、エマルジョンの連続相中またはエマルジョンの分散相中の安定化ＡＣＣの分散系を指す。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は少なくとも約６ヵ月間、エマルジョン全体にわたって均一に分散している。

【0049】

一部の実施形態によれば、エマルジョンは、安定なエマルジョンである。本明細書で使用される場合、用語「安定なエマルジョン」は、目に見える浮上または沈降を伴うことなくＡＣＣ粒子がエマルジョン中にとどまる、エマルジョンの連続相中またはエマルジョンの分散相中のＡＣＣ粒子の分散系を指す。あるいは、用語「安定なエマルジョン」は、少なくとも約６ヵ月にわたって会合したままである２つ以上の不混和相を指す。

【0050】

一部の実施形態によれば、エマルジョンは、親水性の液体と親油性の液体とを含む。一部の実施形態において、ＡＣＣ粒子は、親水性の液体中に分散している。さらなる実施形態において、親水性の液体は、親油性の液体の連続相中に分散している。あるいは、親油性の液体はＡＣＣ粒子と共に、親水性の液体の連続相中に分散している。一部の実施形態において、ＡＣＣ粒子は、疎水性の液体中に分散している。さらなる実施形態において、親油性の液体は、親水性の液体の連続相中に分散している。あるいは、親水性の液体はＡＣＣ粒子と共に、親油性の液体の連続相中に分散している。

【0051】

エマルジョンは、マクロエマルジョン、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンの形態であってよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0052】

マクロエマルジョンとは対照的に、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンは、その液滴サイズが小さいため、半透明に見える。本明細書で使用される場合、用語「マイクロエマルジョン」は、疎水性の液体と親水性の液体と両親媒性成分との、半透明で熱力学的に安定な混合物を指す。典型的には、マイクロエマルジョンは、マクロエマルジョンの形成に通常必要とされるような高エネルギー投入を必要とすることなく、成分が組み合わされ互いに混ぜ合わされると自然に形成される。マイクロエマルジョンは、親水性相中に分散したコロイド状親油性相、または親油性相中でコロイド状に分散した親水性相、を有する可能性がある。分散相のサイズは通常、約５ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内であり、大抵の場合、約２００ｎｍ未満である。一部の実施形態において、粒子サイズは、約５ｎｍ〜約１００ｎｍである。本明細書で使用される場合、用語「ナノエマルジョン」は、ある液体の液滴の、別の不混和液体中でのナノスケール分散系を指す。マイクロエマルジョンとは対照的に、ナノエマルジョンは、その作製に特殊な機器を必要とするが、必要とされる両親媒性成分の量はより少ない。

【0053】

一部の実施形態によれば、エマルジョンは、界面活性剤または乳化剤をさらに含む。界面活性剤の添加は、２つ以上の液体不混和相を混合してエマルジョンを作製することを可能にする。界面活性剤の添加は、さらに、エマルジョンの安定化を可能にする。一部の実施形態によれば、界面活性剤は、エマルジョン全体にわたるＡＣＣ粒子の均一な分散を助ける。

【0054】

本明細書で使用される場合、用語「ペースト」は、粘稠性の、粘度の高い液体に関する。ペーストは、使用される非水性液体担体（例えばグリセリンなど）の性質または賦形剤（例えば増粘剤など）の添加に起因して粘度が高い可能性がある。

【0055】

本明細書で使用される場合、用語「ゲル」は、固体内での液体の分子の分散系であって、その中において固体が連続相であり液体が不連続相である分散系、を含む非水性液体担体に関する。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、液体の不連続相中に分散している。

【0056】

本明細書で使用される用語「ＡＣＣ粒子」は、ＡＣＣとＡＣＣ安定化剤との組み合わせを指す。開示されている、本発明が提供する組成物のＡＣＣ含有量（重量％）は、別段の記載が無い限り、ＡＣＣ粒子の量を指す。

【0057】

本明細書で使用される場合、用語「安定化ＡＣＣ」、「ｓＡＣＣ」または「ＡＣＣの安定化形態」は、ＡＣＣの安定形態が、安定剤を伴わない純粋なＡＣＣと比較して、乾燥状態での高い安定性を有するようにＡＣＣと少なくとも１種の安定化剤とを含む組成物に関する。本明細書では、用語「安定なＡＣＣ」は、炭酸カルシウムが長期間（例えば数週〜数年）、その期間にわたる結晶相への転化率が約２０％を超えることなく、その非晶質状態に実質的乾燥状態で維持される可能性があるということを表すために使用される。

【0058】

用語「非晶質相」、「非晶質形態」および「非晶質状態」は互換的に使用され得る。用語「非晶質炭酸カルシウム」、「炭酸カルシウムの非晶質相」、「炭酸カルシウムの非晶質形態」および「炭酸カルシウムの非晶質状態」は互換的に使用され得、炭酸カルシウムの結晶形態のいずれでもない相、形態または状態である多形を表す。

【0059】

本明細書で使用される用語「ＡＣＣ安定剤」または「ＡＣＣ安定化剤」は互換的に使用され、非晶質炭酸カルシウムを実質的乾燥状態で非晶質状態に維持するのに寄与する任意の物質を指す。本明細書で使用される用語「安定剤」または「安定化剤」は互換的に使用され、封入化されていない炭酸カルシウムを実質的乾燥状態で非晶質状態に維持するのに寄与する任意の物質を指す。一部の実施形態において、「実質的乾燥状態」または「乾燥」は、安定化ＡＣＣの総重量に対して２０重量％未満の水を含む環境を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、用語「非水性」は、約２０重量％以下の含水量を有する製剤を指すことが意図される。本明細書で使用される用語「液体担体」は、製剤に使用される全ての賦形剤の組み合わせを意味し、特に、ＡＣＣを除外する。本明細書で使用される用語「賦形剤」は、（例えば所望の粘度、稠度、安定性または任意の他の所望の効果をもたらすために）ＡＣＣに添加される非治療的物質を表す。特定の実施形態において、上記用語は、いかなる水性溶媒も使用することなく製造された製剤を指す。

【0061】

用語「液体担体」は、さらに、本発明で説明される賦形剤であって単独では（すなわちＡＣＣ粒子または任意の他の賦形剤と混合されていない場合に）周囲温度において液体である賦形剤を全て包含する。用語「液体担体」は、さらに、本発明で説明される賦形剤の組み合わせであって、すなわちＡＣＣ粒子と混合されていない場合に周囲温度において液体である、賦形剤の組み合わせを全て包含する。

【0062】

一部の実施形態によれば、液体担体は、少なくとも２種の有機液体を含む。一部の実施形態によれば、少なくとも２種の有機溶媒は混和性である。特定のこのような実施形態において、組成物は懸濁液の形態である。一部の実施形態によれば、少なくとも２種の有機溶媒は不混和性である。特定のこのような実施形態において、少なくとも２種の有機液体はエマルジョンを形成する。

【0063】

「分散または懸濁している」なる表現は、均一な組成物が形成されていることを意味することが意図される。この表現は、限定されるものではないが、溶液、分散系、懸濁液またはエマルジョンの形態を全て包含する。

【0064】

一部の実施形態によれば、組成物は均一である。本明細書で使用される場合、用語「均一」または「均一に分散または懸濁しているＡＣＣ粒子」は、ＡＣＣ粒子が非水性液体担体全体にわたって実質的に分布している、非水性液体担体中の安定化ＡＣＣの分散系または懸濁液を指す。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、機械的撹拌（例えば振盪など）の後に、組成物全体にわたって均一に分散している。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、組成物の調製から少なくとも２時間、好ましくは少なくとも１２時間、組成物全体にわたって均一に分散している。さらに別の実施形態によれば、均一な製剤における凝集粒子の濃度は実質的に一定のままである。

【0065】

一部の実施形態によれば、組成物は安定である。本明細書で使用される場合、用語「安定な組成物」は、目に見える浮上または沈降を伴うことなくＡＣＣ粒子が非水性液体担体中にとどまる、非水性液体担体中のＡＣＣ粒子の分散系を指す。一部の実施形態によれば、ＡＣＣ粒子は、少なくとも２時間、例えば再懸濁から２時間、目に見える浮上または沈降を伴うことなく非水性液体担体中にとどまる。

【0066】

一部の実施形態によれば、懸濁液は安定な懸濁液である。本明細書で使用される場合、用語「安定な懸濁液」は、目に見える浮上または沈降を伴うことなくｓＡＣＣ粒子が懸濁液中にとどまる、連続液体担体中のｓＡＣＣ粒子の分散系を指す。一部の実施形態によれば、ｓＡＣＣ粒子は、懸濁液の調製から少なくとも１２時間、目に見える浮上または沈降を伴うことなく懸濁液中にとどまる。

【0067】

本発明は、さらに、ＡＣＣとＡＣＣを非晶質形態で安定化させる少なくとも１種の作用物質とを含む複数のＡＣＣ粒子、および、その中においてＡＣＣ粒子が不溶であり実質的に均一に分散または懸濁している非水性液体担体、を含む、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物であって、２５℃において４０センチポアズ（ｃＰ）超の粘度を有する組成物を提供する。

【0068】

本明細書で使用される場合、用語「粘度」は一般に、応力による漸次的変形に対する材料の抵抗性の尺度に関する。本明細書で使用される場合、用語「ｃＰ」はセンチポアズを指す。センチポアズは、材料の粘度の尺度であり、ポアズの百分の一、または１ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）である。本明細書で使用される用語「動的（せん断）粘度」は、隣接する層同士が異なる速度で互いに平行に移動する場合のせん断流に対する材料のを指す。

【0069】

材料の粘度を決定するために、異なる条件下で様々な装置を使用する、いくつかの手法が利用される可能性がある。この変動性は、今度は、実質的に同一の材料に対して広範な粘度値をもたらす可能性がある。本発明の原理によれば、本発明が提供する組成物および製剤の粘度は、回転粘度計によって周囲温度（約２５℃）で決定される。回転粘度計は、流体中で物体を回転させるのに必要なトルクを、その流体の粘度の関数として測定する。この方法は、品質管理および製造研究所で頻繁に使用される。本発明が提供する組成物および製剤の粘度を決定するために使用される方法の非限定的な例は、以下の実施例のセクションで示される。より具体的には、特定の実施形態において、粘度は、１ｒｐｍ、１．５ｒｐｍおよび／または２ｒｐｍの回転速度でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＤＶ−ＩＩ＋ＰｒｏおよびＳｐｉｎｄｌｅ ＃１６を使用して室温（２４．８℃）で測定される。

【0070】

特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、１００ｃＰ超、１，０００ｃＰ超、１０，０００ｃＰ超、または１００，０００ｃＰ超である。特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約３０，０００ｃＰ、または約２，０００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰである。特定の実施形態において、２５℃における組成物の粘度は、約１，０００ｃＰ〜約５００，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ〜約３００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰである。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0071】

本発明の組成物中のＡＣＣ粒子のサイズは、当技術分野において公知であるいくつかの方法によって直接または間接的に決定されてよい。特定の実施形態において、粒子は球状であってよく、その最長寸法がその直径である。特定の実施形態において、粒子は細長くてもよく、その最長寸法がその伸長軸または最長軸である

【0072】

複数の粒子の「平均」粒子サイズは、当技術分野において公知であるいくつかの方法によって定義されてよく、従って、算出されてよい。平均値、中央値、および最頻値が、３つの最も一般的な種類の「平均」である。用語「平均値（または算術平均）」は、値の集合の合計を集合内の値の個数で割ったものである。「中央値」は、値の集合のうちの上位半分と下位半分とを区切る値である。「最頻値」は、値の集合内で最も頻繁に現れる値または値の範囲である。

【0073】

特定の実施形態において、ＡＣＣ粒子は、約０．１μｍ〜約１０００μｍ、約０．１μｍ〜約１００μｍ、または約０．１μｍ〜約１０μｍという、その最長寸法の平均粒子サイズを有している。特定の実施形態において、ＡＣＣ粒子は、１０００μｍ未満、１００μｍ未満、または１０μｍ未満という、その最長寸法の平均粒子サイズを有している。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。大きな粒子は、より小さな粒子（例えば１〜１０μｍのサイズの粒など）の凝集体である可能性がある。他の実施形態によれば、組成物は、凝集体を本質的に有さない。寸法は、組成物中に導入された粒子の寸法を指すということ、および、懸濁液中において、より大きな寸法を有する凝集体が形成される可能性があるということが理解されるべきである。

【0074】

本発明が提供する組成物は、製造、保管および使用の間、実質的に非水性であるが、一定の含水量を完全には回避できない可能性がある。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約２０重量％未満の水を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約５重量％未満の水を含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約１重量％未満の水を含む。

【0075】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、または少なくとも約１重量％のＡＣＣを含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物全体の約０．０１〜約４０重量％、約０．０１〜約１０重量％、約０．１〜約１０重量％、約１〜約１０重量％、または約５〜約２０重量％のＡＣＣを含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。本発明の原理によれば、他の薬用化粧品用または医薬用の作用物質が、本発明により提供される組成物中、ＡＣＣ粒子中および／または液体担体中にさらに含まれてよい。

【0076】

特定の実施形態において、非水性液体担体は、有機ポリオール、水不混和性脂質、合成油、およびそれらの混合物からなる群より選択される。特定の実施形態において、非水性液体担体は、有機ポリオール、水不混和性脂質、合成油、またはそれらの任意の組み合わせを含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0077】

本明細書で使用される用語「有機ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を含む任意の有機物質を包含する。本明細書で使用される用語「水不混和性脂質」は、水不混和性である任意の脂質を包含する。２種の材料の混和性は光学的に決定されることが多い：混和性の２種の材料を組み合わせた場合、得られる液体は透明である。混合物が濁っているのであれば、その２種の材料は不混和性である。混和性を決定するための他の方法は、当技術分野で周知である。本明細書で使用される用語「合成油」は、シリコーン系合成油など、人工的に作製された油を包含する。

【0078】

一部の実施形態によれば、シリコーン系液体はポリジオルガノシロキサンである。ポリジオルガノシロキサンは、直鎖状の、環状の、または架橋された、ポリジオルガノシロキサンであってよい。ポリジオルガノシロキサンは、ポリジメチルシロキサン（「シリコーン」および「ジメチコン」としても知られている）、ポリフェニルメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ジメチルシロキサン−メチルビニルシロキサンコポリマー、ジメチルシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、およびジフェニルシロキサン−ジメチルシロキサン−メチルビニルシロキサンコポリマーから選択されてよい。

【0079】

一部の実施形態において、シリコン系（ｓｉｌｉｃｏｎ−ｂａｓｅｓ）液体には合成油が包含される。さらなる実施形態において、油にはシリコーンオイルが包含される。用語「シリコーンオイル」は、有機側鎖を有する任意の液状重合シロキサン、大抵はポリジメチルシロキサン、を指すことがある。一部の実施形態によれば、シリコーンオイルは、ジメチルシリコーン、フェニルシリコーン、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン（ｄｉｐｈｙｎｙｌｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）またはポリメチルフェニルシロキサンから選択される。

【0080】

好ましいポリオールは、ジオール、トリオールおよびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態によれば、ポリオールはジオールである。本明細書で使用される場合、用語「ジオール」は、１分子あたり２つのヒドロキシル基を含む化合物を指す。低分子量ジオールの非限定的な例としてはプロピレングリコールが挙げられる。一部の実施形態によれば、ポリオールはトリオールである。本明細書で使用される場合、用語「トリオール」は、１分子あたり３つのヒドロキシル基を含む化合物を指す。低分子量トリオールの非限定的な例としてはグリセロール（本明細書では「グリセリン」とも呼称される）が挙げられる。

【0081】

高分子量ポリオールの例としては、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリビニルアルコール、ポリシロキサンポリオール、ハロゲン化されたポリエーテルおよびポリエステル等、ならびにそれらの任意の混合物または組み合わせが挙げられる。ポリエーテルポリオールには、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−基およびＣ−ＯＨ基を含む任意の化合物が包含される。本発明の組成物において有用なポリエーテルポリオールの非限定的な例としてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。一部の実施形態によれば、ＰＥＧの分子量は、１００〜６００Ｄａ（２００〜５００Ｄａ、または３００〜４００Ｄａなど）の範囲内である。ポリエステルポリオールには、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基およびＣ−Ｏ基を含む任意の化合物が包含される。ポリカーボネートポリオールには、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基およびＣ−ＯＨ基を含む任意の化合物が包含される。

【0082】

特定の実施形態において、有機ポリオールは、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ誘導体、グリセロール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、有機ポリオールは、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、ここで数字はポリマーの分子量を指す。特定の実施形態において、ＰＥＧは、中央のコア基から延びる３〜１０本のＰＥＧ鎖を有する「分枝状」ＰＥＧ、中央のコア基から延びる１０〜１００本のＰＥＧ鎖を有する「星型」ＰＥＧ、およびポリマー骨格に連結された複数のＰＥＧ鎖を有する「櫛型」ＰＥＧからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0083】

用語「ＰＥＧ誘導体」は、ＰＥＧの共通繰り返し単位を有するエチレングリコール誘導体を意味する。ＰＥＧ誘導体の例としては、限定されるものではないが、ジエチレングリコール（ＤＥＧ）、テトラエチレングリコール（ＴＥＧ）、第一級アミノ基を有するポリエチレングリコール、ジ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、ジ（エチレングリコール）モノトシレート、トリ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、トリ（エチレングリコール）モノトシレート、トリ（エチレングリコール）モノベンジルエーテル、トリ（エチレングリコール）モノトリチルエーテル、トリ（エチレングリコール）モノクロロモノメチルエーテル、トリ（エチレングリコール）モノトシルモノアリルエーテル、トリ（エチレングリコール）モノアリルモノメチルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノトシルモノアリルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノトシレート、テトラ（エチレングリコール）モノベンジルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノトリチルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノ１−ヘキセニルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノ１−ヘプテニルエーテル（ｔｅｔｒａ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） ｍｎｏｎ １−ｈｅｐｔｅｎｙｌ ｅｔｈｅｒ）、テトラ（エチレングリコール）モノ１−オクテニルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノ１−デセニルエーテル、テトラ（エチレングリコール）モノ１−ウンデセニルエーテル、ペンタ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、ペンタ（エチレングリコール）モノアリルモノメチルエーテル、ペンタ（エチレングリコール）モノトシルモノメチルエーテル、ペンタ（エチレングリコール）モノトシルモノアリルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノベンジルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノトリチルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ１−ヘキセニルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ１−ヘプテニルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ１−オクテニルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ１−デセニルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ１−ウンデセニルエーテル、ヘキサ（エチレングリコール）モノ４−ベンゾフェノニルモノ１−ウンデセニルエーテル、ヘプタ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、ヘプタ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、ヘプタ（エチレングリコール）モノトシルモノメチルエーテル、ヘプタ（エチレングリコール）モノアリルモノメチルエーテル、オクタ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、オクタ（エチレングリコール）モノトシレート、オクタ（エチレングリコール）モノトシルモノアリルエーテル、ウンデカ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、ウンデカ（エチレングリコール）モノアリルモノメチルエーテル、ウンデカ（エチレングリコール）モノトシルモノメチルエーテル、ウンデカ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、オクタデカ（エチレングリコール）モノアリルエーテル、オクタ（エチレングリコール）、デカ（エチレングリコール）、ドデカ（エチレングリコール）、テトラデカ（エチレングリコール）、ヘキサデカ（エチレングリコール）、オクタデカ（エチレングリコール）、ベンゾフェノン−４−ヘキサ（エチレン（ｅｔｌｉｙｌｅｎｅ）グリコール）アリルエーテル、ベンゾフェノン−４−ヘキサ（エチレングリコール）ヘキセニルエーテル、ベンゾフェノン−４−ヘキサ（エチレングリコール）オクテニルエーテル、ベンゾフェノン−４−ヘキサ（エチレングリコール）デセニルエーテル、ベンゾフェノン−４−ヘキサ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテル、４−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）ベンゾフェノン−４’−ヘキサ（エチレングリコール）アリルエーテル、４−フルオロベンゾフェノン−４λ−ヘキサ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテル、４−ヒドロキシベンゾフェノン−４’−ヘキサ（エチレングリコール）アリルエーテル、４−ヒドロキシベンゾフェノン−４ｒ−ヘキサ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテル、４−ヒドロキシベンゾフェノン−４’’−テトラ（エチレングリコール）アリルエーテル、４−ヒドロキシベンゾフェノン−４’’−テトラ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテル、４−モルホリノベンゾフェノン−４ｒ−ヘキサ（エチレングリコール）アリルエーテル、４−モルホリノベンゾフェノン−４λ−ヘキサ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテル、４−モルホリノベンゾフェノン−４’−テトラ（エチレングリコール）アリルエーテル（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ−４Ｍｅｔｒａ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） ａｌｌｙｌ ｅｔｈｅｒ）、および４−モルホリノベンゾフェノン−４ｒ−テトラ（エチレングリコール）ウンデセニルエーテルが挙げられる。

【0084】

一部の実施形態において、組成物は、約５〜９９．９５重量％のポリオールを含んでよい。一部の実施形態において、組成物は、約５０〜９９．９５重量％のポリオールまたは約５〜９５重量％のポリオールを含む。特定の実施形態において、組成物は、約９、１０、１１、３３、３５、６１、７０、７７、８８、８９、９１、９８または９９重量％を含む。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0085】

本明細書で使用される場合、用語「中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）」は、その脂肪酸が６〜１２個の炭素原子の脂肪族末端を有するトリグリセリドを指す。ＭＣＴに見出される脂肪酸は、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）と呼称される。中鎖トリグリセリドは、グリセロール骨格と３つの脂肪酸から構成され、ここで、グリセロールに結合した脂肪酸鎖のうちの２つまたは３つは、その長さが中鎖である。ＭＣＴの中鎖脂肪酸には、カプロン酸（Ｃ６：０）、カプリル酸（Ｃ８：０）、カプリン酸（Ｃ１０：０）、およびラウリン酸（Ｃ１２：０）が包含される。特定の実施形態によれば、液体製剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。有益なＭＣＴの商業的抽出のための豊富な供給源には、ココナッツオイルおよびヤシの実油が包含される。

【0086】

特定の実施形態において、水不混和性脂質は、天然油、中鎖トリグリセリド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、天然油は、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ひまわり油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、中鎖トリグリセリドは、ココナッツオイルまたはヤシの実油の中鎖トリグリセリドを含む。特定の実施形態において、天然油はグリセリドである。特定の実施形態において、グリセリドは水素化されている。特定の実施形態において、グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドから選択される。特定の実施形態において、グリセリドは長鎖グリセリドである。

【0087】

本明細書で使用される用語「天然油」は、植物または野菜などの天然起源から得られるか、天然起源から得られる油と同一である、任意の油を指す。

【0088】

特定の実施形態において、合成油はシリコーンオイルである。特定の実施形態において、合成油は、シクロペンタシロキサン、ジメチコノール、セチルジメチコン、カプリリルメチコン、Ｃ_{３０〜４５}アルキルメチコン、フェニルトリメチコン、ジメチコンクロスポリマー、ビニルジメチコンクロスポリマー、ｐｅｇ／ｐｐｇ−１８／１８ ジメチコン、およびＰＥＧ−１２ ジメチコンからなる群より選択される。

【0089】

特定の実施形態において、合成油は、ポリジメチルシロキサン、官能基修飾ジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサン−コポリオール、ポリジメチルシロキサン−クロスポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは直鎖状である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは環状である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサンは、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、官能基修飾ジメチルシロキサンは、Ｈ、ＯＨ、フェニル、プロピル、オクチル、アミノ−プロピル、またはビニルで１つまたは２つのメチル基を独立的に置き換えることにより修飾されたシロキサンモノマーである。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサン−コポリオールは、シクロペンタシロキサンおよびＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコンの混合物である。特定の実施形態において、ポリジメチルシロキサン−クロスポリマーは、シクロペンタシロキサンおよびジメチコンクロスポリマーの混合物である。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。ポリジメチルシロキサンは、直鎖状ポリジメチルシロキサン、環状ポリジメチルシロキサン、および架橋されたポリジメチルシロキサンから選択されてよい。

【0090】

本明細書で使用される用語「官能基修飾ジメチルシロキサン」は、ジメチルシロキサンの少なくとも１つのメチル基を異なる基で置き換えることにより作製された任意の化合物を指す。

【0091】

特定の実施形態において、本発明が提供する組成物は、界面活性剤、皮膚軟化剤、増粘剤および分散剤からなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。

【0092】

本明細書で使用される場合、用語「界面活性剤」は、２種の液体の間または液体と固体の間の表面張力（または界面張力）を低下させる化合物と定義される。界面活性剤は、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、および分散剤として作用することがある。本明細書で使用される場合、用語「乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）」または「乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は、エマルジョンを形成または維持する作用物質であって不混和性の２種の液体の分離を防止または低減する作用物質と定義される。理論または作用メカニズムに束縛されることを望むものではないが、界面活性剤は、液体担体中のｓＡＣＣの分散の均一性を改善するために組成物に添加される。

【0093】

一部の実施形態によれば、界面活性剤は、分散ビヒクル中でのｓＡＣＣ粒子の浮上または沈降を防止または低減する。界面活性剤は、さらに、ｓＡＣＣ粒子の凝集を防止または低減することがある。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤またはそれらの組み合わせを含んでよい。一部の実施形態によれば、液体製剤は、少なくとも２種の異なるタイプの界面活性剤を含む。

【0094】

本明細書で使用される場合、用語「皮膚軟化剤」は、皮膚の外層（表皮）をより柔らかくより柔軟にする化合物または化合物の混合物と定義される。皮膚軟化剤は、例えば蒸発を低減することによって、皮膚の水和（含水量）を増加させる。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「増粘剤」は、液体の他の特性を実質的に変化させることなく液体の粘度を増加させることができる化合物と定義される。また、増粘剤は、生産物の安定性を増加させる他の成分またはエマルジョンの懸濁を改善する可能性もある。

【0096】

本明細書で使用される場合、用語「分散剤」は、粒子の分離を向上させる、および／または粒子の沈降または凝集を防止または改善する、化合物と定義される。理論または作用メカニズムに束縛されることを望むものではないが、分散剤は、分散ビヒクル中のＡＣＣの分散の均一性を改善するために液体製剤に添加される。一部の実施形態によれば、分散剤は、分散ビヒクル中におけるｓＡＣＣ粒子の浮上または沈降を防止または低減する。分散剤は、さらに、ＡＣＣ粒子の凝集を防止または低減する可能性がある。分散剤には、可溶化剤が包含されてよい。

【0097】

分散剤は、バイオポリマー、生体適合性ポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。

【0098】

一部の実施形態によれば、バイオポリマーはシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリン、または医薬的に許容されるそれらの誘導体（例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンなど）から選択されてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。任意選択で、バイオポリマーはタンパク質を含んでもよい。本発明の製剤において有用なタンパク質の非限定的な例としては、ヒト血清アルブミンが挙げられる。

【0099】

本発明の液体製剤において分散剤として使用するのに好適な生体適合性ポリマーは、生分解性または非生分解性であってよい。生体適合性非生分解性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルピロリドンが挙げられる。生分解性ポリマーは、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはポリリン脂質など、ポリエステルを含んでよい。

【0100】

可能な非イオン性有機界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）などのポリソルベート；Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖなどのグリセリルステアレート；Ｍｙｒｊ４５、Ｍｙｒｊ４９、Ｍｙｒｊ５２およびＭｙｒｊ５９などのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）脂肪酸エステル；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）などのソルビタン脂肪酸エステル；限定されるものではないがＩｍｗｉｔｏｒ−７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ−３０８などのオクタン酸／デカン（ｄｅｃｔａｎｏｉｃ）酸のモノ／ジグリセリド；ポリ（オキシエチレン）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５２、Ｂｒｉｊ５６、Ｂｒｉｊ５８）、ポリ（オキシエチレン）パルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル等などのポリ（オキシエチレン）アルキル（ａｌｋｙｌｙｌ）エーテル；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＥＬＰおよびＲＨ４０などのポリエトキシレンヒマシ油誘導体；Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７等などのＰＥＧ−６ オクタン酸／デカン酸グリセリド；限定されるものではないがＴａｇａｔ ＴＯなどのポリオキシエチレングリセロールトリオレエート；Ｃａｐｒｏｌ ＰＧＥ８６０等などのデカグリセロールモノ／ジオレエート；限定されるものではないがパーム油のスクロースエステルおよびＳｉｓｔｅｒｎａ ＳＰ１０などの脂肪酸のスクロースエステル；２本のポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））親水性鎖に挟まれた中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーであるポロキサマー（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、およびＳｏｌｕｔｏｌという商品名でも知られている）；およびそれらの組み合わせが挙げられる。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0101】

可能なカチオン性界面活性剤の非限定的な例としては、ホスファチジルコリン等などのホスファチド；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド等などの第四級アンモニウムカチオン性界面活性剤；限定されるものではないがドデシルピリジニウムクロリドなどのピリミジニウムカチオン性界面活性剤；およびそれらの組み合わせが挙げられる。

【0102】

安定化ＡＣＣの液体製剤の調製において有用なアニオン性界面活性剤には、限定されるものではないがラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム；アルキルスルホン酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等などのアルキルアリールスルホン酸ナトリウム；ステアリン酸ナトリウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；コール酸ナトリウム；およびそれらの組み合わせが包含される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0103】

両性界面活性剤には、レシチン、Ｎ−ドデシルアラニン、コカミドプロピルアミノベタインまたはそれらの組み合わせが包含されてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0104】

特定の実施形態において、界面活性剤は、非イオン性有機界面活性剤またはアニオン性有機界面活性剤である。特定の実施形態において、非イオン性有機界面活性剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル、脂肪酸エステル、ワックスエステル、ポロキサマー、およびリン脂質からなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリソルベートは、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸のスクロースエステル、グリセロールモノステアレート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脂肪酸エステルは、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｉｓｔｅｒｎａ、Ｃｕｔｉｎａ、ＭＹＲＪ５２、ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、オレイン酸エチル、パルミチン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ステアリン酸エチル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ワックスエステルはイソステアリルイソステアレートである。特定の実施形態において、アニオン性有機界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0105】

特定の実施形態において、皮膚軟化剤は、ワックス、固形脂肪、グリセリド、エトキシル化脂肪アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0106】

特定の実施形態において、増粘剤は、セルロースポリマー、シルセスキオキサン、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、セルロースポリマーは、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0107】

特定の実施形態において、分散剤はシクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0108】

ＡＣＣの安定化に好適な安定剤は、限定されるものではないが、有機酸；ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステルもしくは硫酸エステル；有機アミン化合物（アミノ酸を含む）；ヒドロキシルを有する有機化合物（炭水化物を含む）；有機リン化合物もしくはその塩；有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物；無機亜リン酸；ポリリン酸；生体必須無機イオン；またはそれらの組み合わせから選択されてよいが、ただし、選択される１種以上の安定剤は食品グレードである。任意選択で、安定剤は、限定されるものではないがヒドロキシル基、カルボキシル基、エステル基、アミン基、ホスフィノ基、ホスホノ基、ホスフェート基、スルホニル基またはスルフィノ基から選択される１つ以上の官能基を有する分子を含んでもよい。水酸化物も合わせた、ヒドロキシを有する化合物は任意選択で、カルボキシル等のような他の官能基も有してよいが、ただし、そのヒドロキシルはエステル化されていない。有機酸は、例えばアスコルビン酸または酢酸を含んでよく、任意選択で、有機酸には、少なくとも２つのカルボキシル基を有し２５０ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するカルボン酸（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等など）が包含されてもよい。有機酸には、さらに、シュウ酸、マロン酸、グルタコン酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、アコニット酸またはそれらの組み合わせが包含されてよい。

【0109】

エステルには、例えばホスホエノールピルベートが包含されてよい。別の実施形態において、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステルまたは硫酸エステルには、アミノ酸が含まれ、その例としては、ホスホセリン、ホスホトレオニン、スルホセリン、およびスルホトレオニンが挙げられる。別の実施形態において、安定化分子は、ホスホクレアチンなど、アミノ酸のリン酸エステル誘導体である。水酸化物も合わせた、ヒドロキシルを有する化合物には、例えば、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、および多糖（スクロースなど）、または他のポリオール（グリセロールなど）が含まれてよい。ヒドロキシルを有する化合物には、さらに、ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等など）、または、ヒドロキシルを有するアミノ酸（セリンまたはトレオニンなど）が含まれてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0110】

リン酸基、亜リン酸基、ホスホン酸基およびそれらの塩またはエステルを含む安定剤の非限定的な例としては、フィチン酸、ジメチルホスフェート、トリメチルホスフェート、ピロリン酸ナトリウム、テトラエチルピロホスフェート、リブロースビスホスフェート、エチドロン酸、ゾレドロン酸および他の医学的ビスホスホネート、３−ホスホグリセリン酸塩、グリセルアルデヒド ３−ホスフェート、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸ナトリウム塩、ジエチレントリアミンペンタキス（メチルホスホン酸）、ニトリロトリ（メチルホスホン酸）、５−ホスホ−Ｄ−リボース １−二リン酸五ナトリウム塩、アデノシン ５’−二リン酸ナトリウム塩、アデノシン ５’−三リン酸二ナトリウム塩水和物、α−Ｄ−ガラクトサミン １−ホスフェート、２−ホスホ−Ｌ−アスコルビン酸三ナトリウム塩、α−Ｄ−ガラクトース １−リン酸二カリウム塩五水和物、α−Ｄ−ガラクトサミン １−ホスフェート、Ｏ−ホスホリルエタノールアミン、二ナトリウム塩水和物、２，３−ジホスホ−Ｄ−グリセリン酸五ナトリウム塩、ホスホ（エノール）ピルビン酸一ナトリウム塩水和物、Ｄ−グリセルアルデヒド ３−ホスフェート、ｓｎ−グリセロール ３−リン酸リチウム塩、Ｄ−（−）−３−ホスホグリセリン酸二ナトリウム塩、Ｄ−グルコース ６−リン酸ナトリウム塩、ホスファチジン酸、イバンドロン酸ナトリウム塩、ホスホノ酢酸、ＤＬ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0111】

生体必須無機イオンには、特に、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｐ、Ｓ、Ｎ；酸化物の相のＰもしくはＳ；またはアンモニアもしくはニトロ基としてのＮ、が包含されてよい。

【0112】

安定化ＡＣＣおよびその調製のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願第ＷＯ２００９／０５３９６７号および同第ＷＯ２０１４／０２４１９１号に見出すことができる。

【0113】

特定の実施形態において、少なくとも１種のＡＣＣ安定化剤は、有機酸、ヒドロキシカルボン酸の硫酸エステル、ヒドロキシカルボン酸の硫酸エステル、有機アミン化合物、ヒドロキシルを含む有機化合物、有機リン化合物またはその塩、ビスホスホネート化合物、有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物、無機亜リン酸、有機性または無機性のポリリン酸化合物、有機ポリホスフェート（ＡＴＰおよびフィチン酸など）、有機界面活性剤、生体必須無機イオン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0114】

一部の特定の実施形態によれば、安定化ＡＣＣの少なくとも１種の安定剤は、有機酸；ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステルもしくは硫酸エステル；有機アミン化合物（アミノ酸を含む）；ヒドロキシルを有する有機化合物（炭水化物を含む）；有機リン化合物もしくはその塩；有機リン酸化合物、有機ホスホン酸化合物；無機亜リン酸；ポリリン酸；生体必須無機イオン；およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の実施形態によれば、安定化ＡＣＣは、少なくとも２種の安定剤を含む。一部の実施形態において、安定剤は、医薬的に許容されるものである。このような医薬的に許容される安定剤のいくつかの特定の非限定的な例としては、フィチン酸、クエン酸、二塩基脱落ピロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉａｂａｓｉｃ）、アデノシン ５’−一リン酸（ＡＭＰ）ナトリウム塩、アデノシン ５’−二リン酸（ＡＤＰ）ナトリウム塩およびアデノシン ５’−三リン酸（ＡＴＰ）二ナトリウム塩水和物、エチドロン酸、ゾレドロン酸、ホスホセリン、および他のリン酸化されたアミノ酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。一部の実施形態によれば、安定剤は、ヒドロキシカルボン酸のリン酸エステルもしくは硫酸エステル（ホスホエノールピルベート、ホスホセリン、ホスホトレオニン、スルホセリンまたはスルホトレオニンなど）、ならびに、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および多糖（例えばスクロース、マンノース、グルコース）から選択されるヒドロキシルを有する有機化合物、から選択される少なくとも１種の成分を含む。ヒドロキシルを有する化合物には、さらに、少なくとも１種のアルカリ水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等など）が含まれてよい。リン酸化された酸は、オリゴペプチドおよびポリペプチドで存在してよい。本発明の他の実施形態において、安定剤は有機酸、好ましくはカルボン酸（モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸を含む）、である。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。有機酸は、好ましくは、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、グルタコン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、アコニット酸、リンゴ酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の一部の実施形態において、安定剤は、リン酸化されたアミノ酸、ポリオールおよびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態において、安定化ＡＣＣは、カルボン酸または複数のカルボン酸を含む、安定剤を含む。一部の実施形態において、安定化ＡＣＣは、リン酸化された化合物を安定剤として含み、ここでリン酸化は、有機化合物のヒドロキシル基に対しておこなわれる。一部の実施形態において、安定化ＡＣＣは、クエン酸、ホスホセリン、ホスホトレオニンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される安定剤を含む。特定の実施形態において、安定化ＡＣＣはクエン酸を含む。一部の実施形態によれば、ＡＣＣは、甲殻類の胃石に由来する。一部の実施形態において、安定剤は、安定化ＡＣＣの総重量の約０．１〜約１５重量％を占める。他の実施形態によれば、ＡＣＣは、非水性半固体製剤の分散ビヒクルによって安定化される。

【0115】

一部の実施形態によれば、組成物は周囲温度において少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、少なくとも３ヵ月間、少なくとも４ヵ月間、少なくとも５ヵ月間、または少なくとも６ヵ月間、炭酸カルシウムの少なくとも９０％をその非晶質状態に保持する。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0116】

一部の実施形態によれば、液体担体は、ポリオールと水不溶性脂質とを含む。さらなる実施形態によれば、ポリオールは連続相を形成し、水不溶性脂質はエマルジョンの分散相を形成する。任意選択で、ポリオールは分散相を形成し、水不溶性脂質はエマルジョンの連続相を形成する。一部の実施形態によれば、安定化ＡＣＣは、上記エマルジョン中に分散している。安定化ＡＣＣは、エマルジョンの連続相中に、またはエマルジョンの分散相中に、分散していてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0117】

一部の実施形態によれば、液体担体は、分散剤をさらに含む。分散剤は、液体担体全体にわたるＡＣＣ粒子の均一な分布を補助および維持するために使用できる。分散剤は可溶化剤であってよい。分散剤は、バイオポリマー、生体適合性ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。一部の実施形態によれば、バイオポリマーはシクロデキストリンを含む。任意選択で、バイオポリマーはタンパク質であってもよい。一部の実施形態によれば、バイオポリマーはヒト血清アルブミンである。生体適合性ポリマーは、ポリエステル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。一部の実施形態において、ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態において、タンパク質はヒト血清アルブミンを含む。

【0118】

一部の実施形態によれば、液体担体は、少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル、脂肪酸エステル、ポロキサマー、リン脂質、シリコーン系乳化剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されてよい。脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸のスクロースエステル、脂肪酸のグリセロールエステルおよびそれらの組み合わせから選択されてよい。好適な脂肪酸のグリセロールエステルの非限定的な例は、グリセロールモノステアレートである。好適なリン脂質の非限定的な例はレシチンである。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0119】

一部の実施形態によれば、液体担体は粘稠性が高く（「半固体」）、約０．０１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、約５０〜９９．９５重量％の有機液体、シリコーン系液体またはそれらの組み合わせと、約０．１〜２５重量％の分散剤と、を含む。一部の実施形態によれば、液体製剤は、約０．１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、約５〜９９．９５重量％の有機液体、シリコーン系液体またはそれらの組み合わせと、約０．１〜３０重量％の界面活性剤と、を含む。任意選択で、液体組成物は、約０．０１〜２０重量％の安定化ＡＣＣと、約５０〜９９．９５重量％の有機液体、シリコーン系液体またはそれらの組み合わせと、約０．１〜２５重量％の分散剤と、約０．１〜２．５重量％の界面活性剤と、を含んでもよい。

【0120】

特定の実施形態によれば、液体担体は懸濁液の形態であり、ここで液体担体は、ポリオールを含む少なくとも１種の有機液体を含む。さらなる実施形態において、ポリオールは、プロピレングリコールおよびＰＥＧの組み合わせを含む。液体担体には、さらに、分散剤が包含されてよく、任意選択で界面活性剤が包含されてもよい。特定のこのような実施形態において、液体担体は、約０．０１〜２０重量％の安定化ＡＣＣと、約５０〜９９．９５重量％のポリオールと、約０．１〜２５重量％の分散剤と、を含む。さらなる実施形態によれば、液体担体は、約０．０１〜４重量％の安定化ＡＣＣと、約７５〜９９．９５重量％のポリオールと、約０．１〜２５重量％の分散剤と、を含む。

【0121】

特定の実施形態によれば、液体担体はエマルジョンの形態であり、ここで液体担体は、ポリオールと水不溶性脂質とを含む少なくとも２種の有機液体を含む。特定のこのような実施形態において、組成物は、約０．０１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、約５〜９５重量％のポリオールと、約０．１〜４０重量％の水不溶性脂質と、約０．１〜７５重量％の界面活性剤と、を含む。さらなる実施形態によれば、組成物は、約０．１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、約５〜８０重量％のポリオールと、約１５〜４０重量％の水不溶性脂質と、約０．１〜４０重量％の界面活性剤と、を含む。

【0122】

一部の実施形態によれば、組成物は、少なくとも１種のシリコーン系液体をさらに含む。特定の実施形態によれば、液体担体は、約０．１〜２０重量％の安定なＡＣＣと、約０．１〜２０重量％のポリオールと、約５〜７０重量％のシリコーン系液体と、約０．１〜２０重量％の水不溶性脂質と、約１〜４０重量％の界面活性剤と、を含む。

【0123】

一部の実施形態において、組成物は周囲温度において少なくとも６ヵ月間、安定化ＡＣＣの総重量の少なくとも９０％をその非晶質形態に保持する。一部の好ましい実施形態において、その非晶質相を保持するＡＣＣは、溶解していないＡＣＣである。液体担体中での安定化ＡＣＣの溶解度は、約１重量％未満（約０．５重量％未満または約０．１重量％未満など）であってよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。

【0124】

一部の実施形態において、組成物は、安定化ＡＣＣと、ポリオールと、分散剤と、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、安定化ＡＣＣと、ポリオールと、分散剤と、界面活性剤と、を含む。

【0125】

一部の実施形態において、組成物は、０．０１〜２０重量％の安定化ＡＣＣと、５０〜９９．９５重量％のポリオールと、０．１〜２５重量％の分散剤と、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、０．０１〜４重量％の安定化ＡＣＣと、７５〜９９．９５重量％のポリオールと、０．１〜２５重量％の分散剤と、を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、０．０１〜２０重量％の安定化ＡＣＣと、５０〜９９．９５重量％のポリオールと、０．１〜２５重量％の分散剤と、０．１〜２．５重量％の界面活性剤と、を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、０．０１〜４重量％の安定化ＡＣＣと、７５〜９９．９５重量％のポリオールと、０．１〜２５重量％の分散剤と、０．１〜２．５重量％の界面活性剤と、を含む。

【0126】

一部の実施形態において、組成物は、０．０１〜２重量％の安定化ＡＣＣと、４０〜８０重量％のプロピレングリコールと、２０〜６０％のＰＥＧと、０．１〜１５重量％のシクロデキストリンと、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、０．０１〜２重量％の安定化ＡＣＣと、４０〜８０重量％のプロピレングリコールと、２０〜６０％のＰＥＧと、０．１〜１５重量％のシクロデキストリンと、０．１〜２．５重量％のポロキサマーと、を含む。

【0127】

特定の実施形態において、組成物は、約０．１重量％の安定化ＡＣＣと、約９９重量％のポリオールと、約０．１重量％の分散剤と、を含む。任意選択で、組成物は、約０．０５重量％の安定化ＡＣＣと、約９９．５重量％のポリオールと、約０．５重量％の分散剤と、を含んでもよい。あるいは、組成物は、約０．２重量％の安定化ＡＣＣと、約９８重量％のポリオールと、約１．５重量％の分散剤と、を含んでよい。さらなる実施形態において、組成物は、約０．８重量％の安定化ＡＣＣと、約８９重量％のポリオールと、約１０重量％の分散剤と、を含む。

【0128】

一部の実施形態において、組成物は、安定化ＡＣＣと、ポリオールと、水不溶性脂質と、界面活性剤と、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、安定化ＡＣＣと、ポリオールと、水不溶性脂質と、芳香族アルコールと、界面活性剤と、を含む。さらなる実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、プロピレングリコールと、油と、中鎖トリグリセリドと、リン脂質と、ポリソルベートと、エトキシル化ヒマシ油誘導体と、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、プロピレングリコールと、グリセリンと、油と、ベンジルアルコールと、リン脂質と、ポリソルベートと、ポロキサマーと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、中鎖トリグリセリドと、１種以上の界面活性剤と、を含む。

【0129】

さらなる実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、中鎖トリグリセリドと、１種以上のポリソルベートと、ソルビタン脂肪酸エステルと、スクロース脂肪酸エステルと、グリセリルステアレートと、を含む。任意選択で、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、中鎖トリグリセリドと、１種以上のポリソルベートと、１種以上のソルビタン脂肪酸エステルと、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルと、グリセリルステアレートと、を含んでもよい。

【0130】

一部の実施形態において、組成物は、０．０１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、５〜９５重量％のポリオールと、０．１〜４０重量％の水不溶性脂質と、０．１〜７５重量％の界面活性剤と、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、０．０１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、５〜９５重量％のポリオールと、０．１〜４０重量％の水不溶性脂質と、０．１〜３０重量％の界面活性剤と、を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、０．１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、５〜８０重量％のポリオールと、１５〜４０重量％の水不溶性脂質と、０．１〜７５重量％の界面活性剤と、を含む。一部の実施形態において、組成物は、０．０１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、５〜９５重量％のポリオールと、０．１〜４０重量％の水不溶性脂質と、０．１〜３０重量％の界面活性剤と、０．０５〜１重量％の芳香族アルコールと、を含む。一部の実施形態によれば、組成物は懸濁液の形態である。

【0131】

一部の実施形態において、組成物は、０．５〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、４０〜８０重量％のプロピレングリコールと、５〜３０重量％の油と、５〜３０重量％の中鎖トリグリセリドと、２〜１５重量％の界面活性剤と、を含む。一部の実施形態において、組成物は、０．０１〜１．５重量％の安定化ＡＣＣと、２０〜５０重量％のプロピレングリコールと、２０〜５０重量％のプロピレングリコールと、５〜１５重量％のグリセリンと、５〜３０重量％の油と、２〜１５重量％の界面活性剤と、を含む。さらなる実施形態において、組成物は、０．０１〜１．５重量％の安定化ＡＣＣと、２０〜５０重量％のプロピレングリコールと、２０〜５０重量％のプロピレングリコールと、５〜１５重量％のグリセリンと、５〜３０重量％の油と、２〜１５重量％の界面活性剤と、０．０５〜４％のベンジルアルコールと、を含む。一部の実施形態において、組成物は、１〜１０重量％の安定化ＡＣＣと、５〜１５重量％のＰＥＧと、１５〜５０重量％の中鎖トリグリセリドと、２５〜７５重量％の界面活性剤と、を含む。一部の実施形態において、組成物は、５〜２０重量％の安定化ＡＣＣと、２０〜５０重量％のＰＥＧと、１０〜４０重量％の中鎖トリグリセリドと、２５〜７５重量％の界面活性剤と、を含む。

【0132】

特定の実施形態において、組成物は、約２％の安定化ＡＣＣと、約６０重量％のポリオールと、約３０重量％の水不溶性脂質と、約７．５重量％の界面活性剤と、を含む。任意選択で、組成物は、約０．３％の安定化ＡＣＣと、約７７重量％のポリオールと、約１５重量％の水不溶性脂質と、約０．２重量％の芳香族アルコールと、約７．５重量％の界面活性剤と、を含んでもよい。あるいは、組成物は、約５％の安定化ＡＣＣと、約９重量％のポリオールと、約３３重量％の水不溶性脂質と、約５２重量％の界面活性剤と、を含んでよい。さらなる実施形態において、組成物は、約８％の安定化ＡＣＣと、約３５重量％のポリオールと、約２２重量％の水不溶性脂質と、約４８重量％の界面活性剤と、を含む。

【0133】

特定の実施形態によれば、組成物は、約０．１〜２０重量％の安定なＡＣＣと、約０．１〜２０重量％のポリオールと、約５〜７０％のシリコーン系液体と、約０．１〜２０重量％の水不溶性脂質と、約１〜４０重量％の界面活性剤と、を含む。

【0134】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、プロピレングリコールと、ＰＥＧと、シクロデキストリンと、を含む。さらなる例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、プロピレングリコールと、ＰＥＧと、ポロキサマーと、シクロデキストリンと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、０．０１〜１％の安定化ＡＣＣと、４０〜７５％のプロピレングリコールと、３０〜６０％のＰＥＧと、０．５〜１０％のシクロデキストリンと、を含む。さらなる例示的実施形態によれば、組成物は、０．０１〜１％の安定化ＡＣＣと、４０〜７５％のプロピレングリコールと、３０〜６０％のＰＥＧと、０．５〜１０％のシクロデキストリンと、０．１〜１％のポロキサマーと、を含む。

【0135】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、中鎖トリグリセリドと、ポリソルベートと、脂肪酸エステルと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化された２〜１０％のＡＣＣと、５〜１５％のＰＥＧと、３０〜４０％の中鎖トリグリセリドと、３８〜４８％のポリソルベートと、９〜１３％の脂肪酸エステルと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化された５〜１０％のＡＣＣと、３０〜４０％のＰＥＧと、１５〜２０％の中鎖トリグリセリドと、１５〜２５％のポリソルベートと、１５〜２５％の脂肪酸エステルと、を含む。

【0136】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、プロピレングリコールと、油と、中鎖トリグリセリドと、１種以上の界面活性剤と、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、１〜３％の安定化ＡＣＣと、５０〜７０％のプロピレングリコールと、１５〜２０％の油と、１０〜２０％の中鎖トリグリセリドと、５〜１０％の界面活性剤と、を含む。

【0137】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、プロピレングリコールと、グリセリンと、油と、ベンジルアルコールと、１種以上の界面活性剤と、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、０．１〜１％の安定化ＡＣＣと、３０〜４０％のＰＥＧと、３０〜４０％のプロピレングリコールと、５〜１５％のグリセロールと、１０〜２０％の油と、０．１〜０．５％のベンジルアルコールと、５〜１０％の界面活性剤と、を含む。

【0138】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、プロピレングリコールと、シクロデキストリンと、セルロースポリマーと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、１〜１０％の安定化ＡＣＣと、３５〜４５％のＰＥＧと、４５〜５５％のプロピレングリコールと、１〜５％のシクロデキストリンと、０．５〜３％のセルロースポリマーと、を含む。

【0139】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、天然油と、プロピレングリコールと、合成油と、ワックスと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、１〜１０％の安定化ＡＣＣと、０．５〜２％の天然油と、５〜１５％のプロピレングリコールと、７０〜８０％の合成油と、５〜１５％のワックスと、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、１〜５％の安定化ＡＣＣと、０．５〜２％の天然油と、５〜１５％のプロピレングリコールと、７０〜８０％の合成油と、１０〜１５％のワックスと、を含む。

【0140】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、グリセロールと、シリカと、セルロースポリマーと、界面活性剤と、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、１〜１０％の安定化ＡＣＣと、６０〜８０％のグリセロールと、１５〜２５％のシリカと、０．５〜３％のセルロースポリマーと、０．５〜２％の界面活性剤と、を含む。

【0141】

一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化ＡＣＣと、ＰＥＧと、グリセロールと、硬質脂肪と、を含む。一部の例示的実施形態によれば、組成物は、安定化された１〜１０％の安定化ＡＣＣと、２０〜２５％のＰＥＧと、５〜１５％のグリセロールと、６０〜７０％の硬質脂肪と、を含む。

【0142】

一部の実施形態によれば、組成物は、本明細書の以下の実施例１〜６に示される製剤１〜１１から選択される。一部の実施形態によれば、組成物は、本明細書の以下の実施例１〜６に示される製剤１〜１１のいずれか１つを含む。一部の実施形態によれば、組成物は、本明細書の以下の実施例１〜６に示される製剤１〜１１のいずれか１つからなる。

【0143】

別の態様では、本発明は、さらに、上述の組成物のいずれか１つを含む薬用化粧品組成物を提供する。

【0144】

別の態様では、本発明は、さらに、上述の組成物のいずれか１つを含む医薬組成物を提供する。

【0145】

本明細書で使用される用語「薬用化粧品組成物」は、化粧用物質および医薬物質の組み合わせを含む組成物を指す。薬用化粧品は、特に身体の露出領域（皮膚など）において、医学的な恩恵または薬物のような恩恵を有するとされる、生物学的活性を有する成分を伴う化粧品である。本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、医薬物質を含む組成物を指す。本発明の原理によれば、ＡＣＣは、活性を有する医薬物質とみなされる。ＡＣＣは、さらに、活性を有する化粧用物質とみなされてよい。

【0146】

特定の実施形態において、医薬組成物は、ＡＣＣと、追加的な医薬物質と、を含む。特定の実施形態において、追加的な医薬物質は、ＡＣＣ粒子中に含まれる。特定の実施形態において、追加的な医薬物質は、液体担体中に含まれる。

【0147】

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、さらに、本発明の原理に従う組成物であって安定化ＡＣＣの治療有効量を含み、任意選択で、好適な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤および／または担体を含んでもよい組成物を包含する。本明細書で使用される「治療有効量」は、所与の状態および投与レジメンに治療効果を与える量を指す。

【0148】

本発明の薬用化粧品組成物または医薬組成物は、非経口、局所、点眼、経鼻および経口を含め、様々な投与経路で投与できる。一実施形態において、医薬組成物は、非経口投与、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ）投与、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、眼内投与、気管内投与、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）投与、腹腔内投与、硬膜外投与、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）投与、頭蓋内投与または腫瘍内投与される。

【0149】

一部の好ましい実施形態によれば、本発明の原理に従うＡＣＣ組成物を含む薬用化粧品組成物または医薬組成物は、担体または希釈剤の添加を必要としない。特定のこのような実施形態において、ＡＣＣ組成物は、さらなる製剤化を必要とすることなく、上記投与経路のいずれか１つで投与できる。

【0150】

医薬組成物は、制御放出システムで送達できる。例えば、ＡＣＣ組成物は、静脈内注入、埋め込み式浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を用いて投与されてよい。

【0151】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、非経口投与に好適な形態に製剤化される。上記形態は、懸濁液、エマルジョンまたはゲルから選択されてよい。非経口投与経路には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与、眼内投与、気管内（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅｒａｌ）投与、槽内投与、腹腔内投与および硬膜外投与が包含されてよい。特定の実施形態において、非経口投与は静脈内である。非経口投与（静脈内投与を含む）のために製剤化された薬用化粧品組成物または医薬組成物は、好ましくは、２重量％以下の安定化ＡＣＣを含む。特定のこのような実施形態において、安定化ＡＣＣは、平均粒子サイズが約１０μｍ未満、約１μｍ未満、または約５００ｎｍ未満である粒子を有する。任意選択で、上記安定化ＡＣＣの平均粒子サイズは、約５０ｎｍ〜約１０μｍの範囲内であってもよい。

【0152】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、局所投与に好適な形態に製剤化される。上記形態は、ゲル、エマルジョン、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、坐薬またはパッチから選択されてよい。局所投与経路には、皮膚上投与、吸入投与、点眼、点耳または経鼻投与が包含されてよい。特定の実施形態において、局所投与は点眼である。従って、医薬組成物は、点眼薬または眼軟膏の形態に製剤化されてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。局所のために製剤化された薬用化粧品組成物または医薬組成物は、好ましくは、約０．０５重量％〜約１０重量％の安定化ＡＣＣを含む。さらなる実施形態において、上記安定化ＡＣＣの平均粒子サイズは、約１００ｎｍ〜約２００μｍの範囲内である。

【0153】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、経口投与に好適な形態に製剤化される。上記形態は、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、カプセルまたはゲルから選択されてよい。経口投与のために製剤化された薬用化粧品組成物または医薬組成物は、好ましくは、約１重量％〜約２０重量％の安定化ＡＣＣを含む。さらなる実施形態において、上記安定化ＡＣＣの平均粒子サイズは、約２００ｎｍ〜約１０００μｍの範囲内である。

【0154】

本発明の原理に従うＡＣＣ組成物を含む医薬組成物は、好ましくは、カルシウム代謝またはカルシウムシグナリングに関連する状態の治療に使用される。上記状態は、疼痛、増殖性疾患、神経学的障害、免疫学的障害、心血管疾患、肺疾患、栄養障害、生殖障害、筋骨格障害、カルシウム吸収不良および歯科疾患からなる群より選択されてよい。上記治療は、疾患の症状を緩和することを含んでよい。上記増殖性疾患は、肉腫、癌腫、リンパ腫および黒色腫から選択されてよい。上記癌腫は、例えば、乳癌または気管支原性肺癌である。上記治療は、腫瘍の縮小、その成長の停止、または腫瘍における細胞増殖の鈍化もしくは阻害をもたらしてよい。上記疼痛は、術後疼痛、傷害後疼痛、癌に付随する疼痛、および神経因性疼痛から選択されてよい。上記神経学的障害は、脱髄疾患、認知症、および運動障害から選択されてよく、上記障害は、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の変性疾患である。治療される上記状態には、骨折または骨粗鬆症などの骨障害または骨髄障害が含まれてよい。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、神経変性障害を治療するために使用される。カルシウム吸収不良は、肥満手術後の患者、副甲状腺機能低下症、クローン病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患またはセリアック病に罹患している患者に存在する可能性がある。また、付加的タイプの薬物（プロトンポンプ阻害剤、抗痙攣薬、および慢性的なコルチコステロイドなど）を摂取する個体も、カルシウム吸収不良を発症する可能性がある。

【0155】

本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及される障害に付随する１つ以上の症状を改善することを意味する。本明細書で使用される場合、用語「防止」は、言及される障害の症状を緩和することを意味する。本明細書で使用される場合、「有効量」なる表現は、言及される障害を発症する恐れがある患者または言及される障害と診断された患者を防止および／または治療して所望の治療効果をもたらすのに有効な量を意味する。本明細書で使用される場合、用語「患者」は哺乳動物（例えばヒト）を意味する。

【0156】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、非経口投与に好適な形態に製剤化される。特定のこのような実施形態において、組成物は、懸濁液、ゲルおよびエマルジョンからなる群より選択される形態に製剤化されてよい。非経口投与は、皮下投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与、皮内投与、眼内投与、気管内投与、槽内投与、腹腔内投与、または硬膜外投与から選択されてよい。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。一部の実施形態によれば、非経口投与は静脈内である。一部の実施形態によれば、組成物は、注射用形態に製剤化される。特定のこのような実施形態において、安定化ＡＣＣは、平均粒子サイズが約１０μｍ未満、約１μｍ未満、約５００ｎｍ未満、または１００ｎｍ未満である粒子を有する。さらなる実施形態において、組成物は、最大で約２重量％の安定化ＡＣＣを含む。

【0157】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、局所投与に好適な形態に製剤化される。特定のこのような実施形態において、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、ゲル、エマルジョン、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、エマルゲル（ｅｍｕｌｇｅｌ）（ゲル形態のエマルジョン）坐薬およびパッチからなる群より選択される形態に製剤化される。

【0158】

一部の実施形態によれば、本発明の薬用化粧品組成物または医薬組成物は、安定化ＡＣＣの、制御可能な送達をもたらす。一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、点眼薬の剤形に製剤化される。

【0159】

一部の実施形態によれば、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、経口投与に好適な形態に製剤化される。特定のこのような実施形態において、薬用化粧品組成物または医薬組成物は、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、カプセルおよびゲルからなる群より選択される形態に製剤化される。

【0160】

特定の実施形態において、上述の医薬組成物は、局所炎症の治療または改善における使用のためのものである。特定の実施形態において、上述の医薬組成物は、皮膚の病気の治療または改善における使用のためのものである。

【0161】

本明細書で使用される用語「局所炎症」は、身体の露出領域（皮膚など）、および隠れた領域（口腔（歯茎および歯周ポケットを含む）、膣および直腸など）における任意の炎症を指す。本明細書で使用される用語「皮膚の病気」は、皮膚、口腔（歯茎および歯周ポケットを含む）、膣および直腸の任意の疾患、障害または異常状態を指す。

【0162】

別の態様では、本発明は、さらに、局所炎症を治療または改善するための、局所投与用に製剤化された、安定化ＡＣＣを含む局所医薬組成物を提供する。

【0163】

別の態様では、本発明は、さらに、皮膚の病気を治療または改善するための、局所投与用に製剤化された、安定化ＡＣＣを含む局所医薬組成物を提供する。

【0164】

特定の実施形態において、炎症は、自己免疫反応に関連している。特定の実施形態において、皮膚の病気は乾癬である。特定の実施形態において、皮膚の病気は乾癬であり、紅斑（赤み）、硬化（肥厚）および落屑（スケーリング）からなる群より選択される少なくとも１種の臨床パラメータが治療または改善される。

【0165】

別の態様では、本発明は、さらに、必要な患者において局所炎症を治療または改善する方法であって、安定化ＡＣＣの治療有効量を患者に局所投与するステップを含む方法を提供する。

【0166】

別の態様では、本発明は、さらに、必要な患者において皮膚の病気を治療または改善する方法であって、安定化ＡＣＣの治療有効量を患者に局所投与するステップを含む方法を提供する。

【0167】

特定の実施形態において、上述の方法は、上述のＡＣＣ組成物のいずれか１つの治療有効量を患者に局所投与するステップを含む。

【0168】

別の態様では、本発明は、さらに、非晶質炭酸カルシウム（ＡＣＣ）粒子の分散系または懸濁液の形態の液体または半固体の非水性組成物を調製する方法であって、少なくとも１種の非水性液体担体を、分散剤、界面活性剤、増粘剤および皮膚軟化剤からなる群より選択される少なくとも１種の追加的な作用物質と混合する工程と、その混合物にＡＣＣを添加する工程と、を含む方法を提供する。

【0169】

特定の実施形態において、方法は、２種の別々の非水性液体担体を調製することを含み、ここでＡＣＣは、非水性液体担体のうちの一方に、それがもう一方の非水性液体担体と混合される前に添加される。特定の実施形態において、混合は、高せん断混合（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉｘｉｎｇ）またはマイクロ流動化装置（ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）の使用を含む。特定の実施形態において、混合は、全ての非液体物質が非水性液体担体に溶解するまで継続する。特定の実施形態において、ＡＣＣは、乾燥した安定化ＡＣＣである。特定の実施形態において、方法は、非水性液体担体を加熱することをさらに含む。

【0170】

本明細書で使用される場合、用語「約」は、量、時間等などの測定可能な値に対して適用される際に、特定された値から±１０％の変動、または±５％の変動、±１％の変動、または、さらには±０．１％の変動、を包含することを意味する。

【0171】

ここまで本発明を一般的に説明してきたが、本発明は、以下の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。ただし、以下の実施例は説明のために提供されるのであって、本発明を限定することを意図するものではない。

【0172】

実施例
実施例１．懸濁液として製剤化されたＡＣＣの液体製剤（製剤１〜４）
以下の手順に従って、懸濁液（製剤１〜３；表１に提示）を調製した。

【0173】

表１に記載される割合でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を混合した。

【0174】

ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンをＰＥＧ／ＰＧ溶液に、完全に溶解するまで高せん断混合しながら添加した。ホスホセリンおよびクエン酸で安定化した、粉末化ｓＡＣＣをＰＥＧ／ＰＧとヒドロキシプロピルβシクロデキストリンの溶液に、懸濁液が透明になるまで高せん断混合しながら添加した。透明な懸濁液を、１００〜２００ｎｍの粒子サイズに達するまでマイクロ流動化装置中で混合した。製剤１中のｓＡＣＣ粒子の測定された平均粒子直径は１８６．２ｎｍ未満であることが見出された。

【0175】

ピロホスフェート、ホスホセリン、エチドロン酸、フィチン酸、クエン酸、ＡＴＰ、ＡＤＰおよびゾレドロン酸のうちの１種以上を安定剤として有する安定化ＡＣＣを含む製剤１で実験を繰り返した。同様の方法で懸濁液（製剤４）を調製した。工程２の懸濁液に界面活性剤（ポロキサマー）を添加した。製剤４の組成も表１に提示されている。

【0176】

【表1】

【0177】

実施例２．エマルジョンとして製剤化されたＡＣＣの液体製剤
以下の手順に従って、エマルジョン（製剤５）を調製した。

【0178】

以下の混合物を調製した：ＰＥＧ４００（１５％）とＴｗｅｅｎ６０（ポリソルベート）（６０％）とＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）（６％）とを含む相Ａ混合物；Ｍｙｒｉｔｏｌ３１８（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）（５３％）とＳｐａｎ６０（ソルビタンステアレート）（１０％）とＳｉｓｔｅｒｎａ ＳＰ１０Ｃ（スクロースポリステアレート）（５％）とＣｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ（グリセリルステアレート）（３％）とＡＣＣ（８％）とを含む相Ｂ混合物。

【0179】

相Ａおよび相Ｂ（ＡＣＣを除く）を別々に、撹拌しながら約７５〜８０℃に加熱した。加熱した相ＢにＡＣＣを、ＡＣＣの粉末が完全に分散するまで高せん断ホモジナイザー（ローター−ステーターシステム）を使用しながら、ゆっくりと添加した。相Ｂに相Ａを、５分間の高せん断混合を用いながら、ゆっくりと添加した。混合バッチを、アンカースターラーによる混合を続けながら室温まで冷却した。別のせん断技術を用いてエマルジョンを作製することができる。

【0180】

製剤５の最終組成（％は重量パーセントに関する）：ＰＥＧ４００−９％、Ｔｗｅｅｎ６０−３８％、Ｔｗｅｅｎ２０−４％、Ｍｙｒｉｔｏｌ３１８−３３％、Ｓｐａｎ６０−６％、Ｓｉｓｔｅｒｎａ ＳＰ１０Ｃ−３％、Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ−２％、ｓＡＣＣ−５％。

【0181】

以下の手順に従って、エマルジョン（製剤６）を調製した。

【0182】

以下の混合物を調製した：ＰＥＧ４００（４２％）とＡＣＣ（８％）とＴｗｅｅｎ６０（２０％）とＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）（５％）とＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（５％）とを含む相Ａを調製した；Ｍｙｒｉｔｏｌ３１８（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）（２２％）とＭＹＲＪ５２（ポリオキシエチレン ４０ ステアレート）（５％）とＣｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ（グリセリルステアレート）（５％）とＳｐａｎ８０（ソルビタンモノオレエート）（５％）とＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）（３％）とで相Ｂを調製した。

【0183】

相Ａおよび相Ｂ（ＡＣＣを除く）を別々に、撹拌しながら７５〜８０℃まで加熱した。加熱した相ＡにＡＣＣを、ＡＣＣの粉末が完全に分散するまで高せん断ホモジナイザー（ローター／ステーター）を使用しながら、ゆっくりと添加した。次に、相Ａに相Ｂを、５分間の高せん断を用いながら、ゆっくりと添加した。バッチを、アンカースターラーによる連続混合を用いながら室温まで冷却した。他のせん断技術を用いてエマルジョンを作製することができる。代替手段として、相Ａと相Ｂの混合後に、５０℃にてＡＣＣを添加してもよい。

【0184】

製剤６の最終組成（％は重量パーセントに関する）：ＰＥＧ４００−３５％、Ｔｗｅｅｎ６０−１７％、Ｓｐａｎ６０−７％、Ｔｗｅｅｎ８０−４％、Ｍｙｒｉｔｏｌ３１８−１８％、ＭＹＲＪ５２−４％、Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ−４％、Ｓｐａｎ８０−４％、ｓＡＣＣ−７％。

【0185】

製剤５および６を、まず、原子吸光（ＡＡ）解析によって、そのＣａ含量について解析し、ラマン分光法およびＸＲＤ分光法によって、エマルジョン中におけるＡＣＣの安定性を解析した（図１Ａ〜図１Ｂ）。

【0186】

さらなるエマルジョン（製剤７および８）は、上述の手順と同様の手順で調製できる。

【0187】

製剤７の組成：プロピレングリコール−６０．６％、リン脂質−５％、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ３５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）−２％、Ｔｗｅｅｎ２０−０．４％、注射用油−１５％、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド−１５％、ｓＡＣＣ−２％。

【0188】

製剤８の組成：ＰＥＧ４００またはＰＥＧ３００−３２％、プロピレングリコール−３５％、グリセリン−１０％、リン脂質−２％、Ｔｗｅｅｎ８０−５％、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５−０．５％、ベンジルアルコール−０．２％、注射用油−１５％、ｓＡＣＣ−０．３％。

【0189】

実施例３．懸濁液として製剤化されたＡＣＣの液体製剤の非経口注射
表２に詳述されるように懸濁液２６０〜２８０μｌを実験用マウスに尾静脈を介して注射した。注射後数日間にわたって、マウスに副作用はなかった。

【0190】

【表2】

【0191】

ピロホスフェート、ホスホセリン、エチドロン酸、フィチン酸、クエン酸、ＡＴＰ、ＡＤＰおよびゾレドロン酸のうちの１種以上を安定剤として有するｓＡＣＣを用いて調製した製剤１での反復実験において、本質的に上述の通りにマウスに製剤１を注射したが、有害作用は検出されなかった。

【0192】

実施例４．炎症の治療および改善におけるＡＣＣの使用（製剤２Ｆ、３Ｆ）
この試験の目的は、オキサゾロン誘発性接触遅延型過敏症（ｃｏｎｔａｃｔ−ｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）のマウスモデルで、２種の投与経路を用いて、ＡＣＣに基づく製剤の潜在的抗炎症活性を評価することであった。

【0193】

動物：１０週齢の雌のＩＣＲマウスを試験に使用した。

【0194】

動物モデル：以下で本質的に説明されるような遅延型過敏症（ＤＴＨ）の確立された動物モデルを使用して、新規の抗炎症性の化合物および製剤の有効性を試験した。ＤＴＨ反応は、細胞性免疫によって引き起こされる炎症のインビボモデルである。このモデルでは、オキサゾロンによる皮膚感作を用いてＤＴＨ反応を誘発する。まず、動物をオキサゾロンの溶液で局所的に処置する。オキサゾロンは皮膚のタンパク質を誘導体化し、その結果、それらのタンパク質は、免疫系によって異物とみなされる。このステップは「感作」と呼称される。これは、その後に、マウスが通常、オキサゾロンによる再曝露に対して感受性となるためである。

【0195】

感作から５／６日後に、感作物質であるオキサゾロンへのマウスの再曝露によって「チャレンジ」を実施する。感作物質への再曝露は、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７などのＴ細胞サイトカインの放出をもたらし、これらのサイトカインは、表皮の角化細胞による強い炎症応答を開始させる。炎症応答は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好塩基球および活性化マクロファージに依存する。

【0196】

再曝露がマウスの耳上で実施されると、耳は通常、免疫応答の結果として、曝露から数時間以内に肥厚する。処置されないままであれば、耳は、約１日以内に最大厚さに達し、その後、約１００時間以内にほぼ正常な値に達するまで厚さが減少する可能性がある。従って、耳にチャレンジを適用した後に、２４時間間隔で耳の厚さを測定することにより、７２〜９６時間にわたって炎症応答をモニタリングする。

【0197】

必要条件：試験のために、３１匹のＩＣＲマウスが倫理的に認可され、割り当てられた：雌、齢：１０週、体重：２５〜３０グラム。ＡＣＣに基づく製剤（液体懸濁液（クリーム＃１）およびクリーム懸濁液（クリーム＃２）およびＡＣＣ経口投与）は、Ａｍｏｒｐｈｉｃａｌによって調製された。オキサゾロン（ｓｉｇｍａ、保存４℃）を疾患の誘発のために使用した。

【0198】

感作：試験１日目に、当技術分野で公知のように、各マウスの腹部を剃毛し、使い捨てチップ付きマイクロピペッターを用いて３％オキサゾロン溶液１５０μｌを剃毛領域上に皮膚上適用することによって感作させた。適用後、マウスを３〜５秒拘束して、オキサゾロンの溶媒の少なくとも一部を蒸発させた。

【0199】

チャレンジ：試験６日目に、耳の測定の直後に右耳において耳の両側を１％オキサゾロン溶液１０μｌ（合計で２０μｌ）で局所的に処置した。

【0200】

各群に対する処置を以下の表中に記載する。

【0201】

【表3】

【0202】

局所液体懸濁液２Ｆ：ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン−３％、ＡＣＣ−ＰＳ−５％、ＰＥＧ４００−４０％、プロピレングリコール−５０．５％、ヒドロキシプロピルエチルセルロース−１．５％。１０分／速度３（ＨＯＧ−５００）の高せん断（ローター／ステーター）混合により成分を混合した。

【0203】

局所半固体クリーム懸濁液３Ｆ：シクロペンタシロキサン＆ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコン−２０％、ジメチコン＆ジメチコンクロスポリマー−５％、シクロペンタシロキサン＆シクロテトラシロキサン−４８％、蜜ろう−１０％、水素化ヒマシ油−１％、ＡＣＣ−ＰＳ−５％、プロピレングリコール−１１％。マグネチックスターラーを使用して全ての成分（ＡＣＣとプロピレングリコールを除く）を混ぜ合わせ、均一な混合が達成されるまで８０℃に過熱した。５０〜５５℃まで冷却。５分／速度３の高せん断ホモジナイザーの使用によりＡＣＣを添加した。高せん断中にプロピレングリコールを添加した。溶解ミキサー（ｄｉｓｓｏｌｖｅｒ ｍｉｘｅｒ）を使用しながら室温まで冷却。

【0204】

経口胃管栄養剤形：ＡＣＣ−ＰＳ−１％、プロピレングリコール−９９％。１０分／速度３（ＨＯＧ−５００）の高せん断（ローター／ステーター）混合により成分を混合した。

【0205】

試験６日目（チャレンジから１時間後）から合計９６時間にわたって試験終了（１０日目）まで、群２Ｆおよび３Ｆについてクリーム＃１および＃２を右耳の両側に局所投与した。全ての場合において、投与量は約０．０３ｍｌ／動物であった。試験１日目から試験終了（１０日目）まで、群４Ｆの動物に毎日ＡＣＣを不断給餌した。試験群を、チャレンジの前後にいかなる処置も受けなかった群１Ｆと比較した。

【0206】

デジタルキャリパーを使用して耳の厚さの測定を実施した。試験６日目において、チャレンジの前（ｔ＝０）に、ベースライン値用に各マウスの右耳の厚さを測定した。試験７日目（チャレンジから２４時間後）から１０日目（局所投与から９６時間後）まで、全ての試験群において耳の厚さの変化を評価するために右耳の厚さを測定した。試験１日目に、週２回で、および試験終了時（１０日目）に、体重の測定値を記録した。

【0207】

試験終了時に、二酸化炭素での窒息によって動物を屠殺した。屠殺後、耳の基部の弯入を横切るように水平に切断することで、全ての動物の両耳を切除し、その重さを測定した。

【0208】

結果：図２Ａは、オキサゾロンへの２回目の曝露からの処置に応じた耳の厚さを示す。見てわかるように、耳をオキサゾロンに再曝露させると、群Ｆ１において重度の耳の腫脹が観察された。これは、オキサゾロン再曝露の後の約２４時間の間に炎症が発症することを示す。ＡＣＣを経口投与したマウスは、対照群よりも軽度の炎症を発症した。ＡＣＣに基づくクリームを局所投与したマウス（Ｆ２群およびＦ３群）は、耳の腫脹を事実上示さなかった。これは、炎症の発症がほとんど無いか全く無いことを示す。

【0209】

図２Ｂは、試験開始から試験終了までの試験群に応じた処置マウスの平均体重を示す。処置群の間で体重の異常は認められなかった。無処置の対照群において体重の減少が観察され、それよりは軽度の減少が群Ｆ４（ＡＣＣ給餌群）において見られた。

【0210】

【表4】

【0211】

全ての試験群は、右耳と左耳の間で同様の比率（１．１４〜１．１９の間で変動）を示した。

【0212】

結論：この試験では、マウスにおける遅延型過敏症（ＤＴＨ）モデルを用いることによって、皮膚炎症を含む疾患の治療におけるＡＣＣの使用について検討した。この試験の結果は、局所的なＡＣＣに基づくクリームの投与がマウスの耳の腫脹を有意に防止および／または低減し、従って、炎症の発症を防止または低減するということを実証した。これらの結果に基づいて、ＡＣＣを使用して炎症（自己免疫関連炎症を含む）を治療および／または改善できると結論付けることができる。

【0213】

実施例５．皮膚の病気の治療および改善におけるＡＣＣの使用（製剤９）
試験設計：様々な皮膚の疾患および状態（乾癬など）に罹患している患者が、数週（例えば４週）にわたって１日に数回（例えば１日に２回）、その処置可能領域の一部を本発明による局所ＡＣＣ製剤で処置される。他の部分は、プラセボ処置され、陰性対照として使用される。実験全体を通して、紅斑（赤み）、硬化（肥厚）および落屑（スケーリング）などの臨床パラメータを追跡する。重症度パラメータは、０〜４（無し〜最大）の尺度で測定および等級付けされる。次に、全ての重症度パラメータの合計が、処置領域および対照領域について算出される。

【0214】

以下は、上記の実験で使用されてよい、本発明の原理に従う例示的局所クリームである：ＡＣＣ−２．７％、蜜ろう（ｂｅｓｓｗａｘ）−３％、イソステアリルイソステアレート−７％、シクロペンタシロキサン＆ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコン−２６．３％、シクロテトラシロキサン＆シクロペンタシロキサン−２９％、シクロペンタシロキサン＆ジメチコンクロスポリマー−１４．５％、水素化ヒマシ油−１％、プロピレングリコール−１０％、Ｃ_{３０〜４５}アルキルジメチルシリルポリプロピルシルセスキオキサン−２％、ジメチコン−４．５％。

【0215】

化粧品成分の国際命名法（ＩＮＣＩ）による名称「シクロペンタシロキサン（および）ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコン」は、７０〜９０％のシクロペンタシロキサン（デカメチルシクロペンタシロキサン）と１０〜３０％のＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ ジメチコン（ジメチル、メチルヒドロキシプロピル、エトキシル化プロポキシル化シロキサン）との混合物を指す。

【0216】

ＩＮＣＩ名「シクロペンタシロキサン（および）ジメチコンクロスポリマー」は、７０〜９０％のシクロペンタシロキサン（デカメチルシクロペンタシロキサン）と１０〜３０％のジメチコンクロスポリマー（ジメチルメチル水素シロキサンの、１，５−ヘキサジエンとの反応生成物）との混合物を指す。

【0217】

「ジメチコン」、「ポリジメチルシロキサン」および「ＰＤＭＳ」なる名称は互換的に使用され、通常はシリコーンと呼称される高分子有機ケイ素化合物の群を一般に指す。ＰＤＭＳは、化学式ＣＨ_３［Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｏ］_ｎＳｉ（ＣＨ_３）_３（式中、ｎは、繰り返されるモノマー［（ＣＨ_３）_２ＳｉＯ］単位の数である）のものであり、９６５ｋｇ／ｍ^３の密度であり、ＣＡＳレジストリ番号６３１４８−６２−９が割り当てられている。

【0218】

実施例６．半固体製剤（製剤１０、１１）
練り歯磨き：グリセリン−７０．３％、沈降シリカ−２１％、ラウリル硫酸ナトリウム−１％、香料−０．２％、二酸化チタン−１％、ＡＣＣ−５％、カルボキシメチルセルロースナトリウム−１．５％。

【0219】

坐薬：固形脂肪（水素化ココグリセリド）−３０％、ココアバター−２％、ＡＣＣ−５％、グリセリン−１０％、ＰＥＧ４００−２３％、固形脂肪＆グリセロールモノオレエート−１５％、固形脂肪＆グリセリルリシノレエート＆エトキシル化脂肪アルコール−１５％。

【0220】

実施例７．粘度および密度の測定（製剤９）
種々の回転速度でＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＤＶ−ＩＩ＋ＰｒｏおよびＳｐｉｎｄｌｅ ＃１６を使用して製剤９（実施例５の局所クリーム）の粘度を室温（２４．８℃）で測定した。２ｒｐｍでの粘度は５６，２０８ｃＰであり、１．５ｒｐｍでの粘度は６３，６４０ｃＰであり、１ｒｐｍでの粘度は７４，７８４ｃＰである。クリームの密度は０．９７グラム／ｍＬである。

【0221】

本発明を具体的に説明してきたが、当業者であれば、多くの変更および改変をなすことができると理解するであろう。従って、本発明は、具体的に記載された実施形態に限定されるように解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の範囲、趣旨および概念は、添付の特許請求の範囲を参照することで、より容易に理解されるであろう。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】