特許 6860507 ＴＮＦ活性のモジュレーターとしてのベンゾオキサジノン誘導体およびその類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6860507

(24)【登録日】2021年3月30日

(45)【発行日】2021年4月14日

(54)【発明の名称】ＴＮＦ活性のモジュレーターとしてのベンゾオキサジノン誘導体およびその類似体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20210405BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20210405BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20210405BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210405BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210405BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06CSP

   A61K31/4709

   C07D498/04 112T

   A61K31/5383

   A61K31/538

   C07D413/14

   A61K31/506

   C07D471/04 108A

   C07D487/04 144

   C07D413/06

   C07D471/04 108E

   C07D519/00 301

   A61K31/55

   C07D471/04 113

   A61K31/4375

   A61K31/4725

   C07D471/04 114A

   A61K31/444

   A61K31/423

   A61K31/4439

   A61K31/5377

   A61K31/4545

   C07D417/14

   C07D513/04 361

   C07D487/04 140

   C07D471/04 106Z

   C07D519/00

   C07D495/04 108

   A61K45/00

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/04

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P27/02

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】11

【全頁数】146

(21)【出願番号】特願2017-563604(P2017-563604)

(86)(22)【出願日】2016年6月7日

(65)【公表番号】特表2018-521025(P2018-521025A)

(43)【公表日】2018年8月2日

(86)【国際出願番号】EP2016062900

(87)【国際公開番号】WO2016198400

(87)【国際公開日】20161215

【審査請求日】2019年3月29日

(31)【優先権主張番号】1509893.2

(32)【優先日】2015年6月8日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514232085

【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブレイス、ガレス ニール

(72)【発明者】

【氏名】チョヴァティア、プラフルクマール トゥルシバーイ

(72)【発明者】

【氏名】フォールクス、グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン、ジェイムズ アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ、セヴェリーヌ ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】クロープリアン、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】ルコンテ、ファビアン クロード

(72)【発明者】

【氏名】ローク、ピュイ レン

(72)【発明者】

【氏名】ロウ、マーティン アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】マンデル、アジャイ

(72)【発明者】

【氏名】ノーマン、ティモシー ジョン

(72)【発明者】

【氏名】パーマー、クリストファー フランシス

(72)【発明者】

【氏名】ペレス − フエルテス、ヨランダ

(72)【発明者】

【氏名】ポーター、ジョン ロバート

(72)【発明者】

【氏名】スマイス、ドナルド

(72)【発明者】

【氏名】トラーニ、ジャンカルロ

(72)【発明者】

【氏名】ウディン、ムハメッド

(72)【発明者】

【氏名】チュー、チャオニン

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１４００６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２３６９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１３２６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０６８４３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５０６９３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２８９８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２８６３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１３６９２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１８６９８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２６６０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４９０２３３５（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特許第６４９５９１５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 TENO NAOKI，NOVEL TYPE OF PLASMIN INHIBITORS: PROVIDING INSIGHT INTO P4 MOIETY AND ALTERNATIVE SCAFFOLD 以下備考，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，２０１５年 ４月１０日，VOL:23, NR:13，PAGE(S):3696 - 3704，TO PYRROLOPYRIMIDINE，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2015.04.013

【文献】 YU G, et al.，Tetrahedron，２０１３年，Vol. 69，pp. 10488-10496

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

式中、Ａは、Ｃ−Ｒ^０またはＮを表し；
Ｂは、Ｃ−Ｒ^１またはＮを表し；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^２またはＮを表し；
Ｅは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表し；
Ｑは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^５ａ）(Ｒ^５ｂ)−を表し；
Ｘは、共有結合を表し；またはＸは、式−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−を表し、
Ｙは、
Ｙは、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し、該基はいずれも、任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、フルオロメチル、メトキシ、メトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシメチル、シアノ、オキセタニルオキシメチル、メチルピラゾリル、メトキシピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、オキソピリジニル及びモルホリニルピリミジニルオキシメチルから独立して選択される１つ、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、フェニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ピペリジニル、１,２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１,２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチエノ［３，２、−ｃ］アゼピニル、インドリル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］アゼピニル、ピリジニル、キノリニル、フタラジニルまたはピリミジニルを表し、該基のいずれかは、任意に、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、ヒドロキシメチル、オキソ、アセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、ベンジル、モルホリニルおよびピラゾリルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ^０は水素を表し；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^２は水素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ^５ａは水素を表し；
Ｒ^５ｂは水素を表し；
Ｒ^６ａは水素、フルオロ又はメチルを表し；及び
Ｒ^６ｂは水素又はフルオロを表し；もしくは
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが両方結合される炭素原子と一緒になる場合、シクロプロピルを表し;又は
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、２つの介在する炭素原子と一緒になる場合、シクロプロピルを表す。

【請求項2】

下記式（ＩＩＡ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化2】

式中、
Ｒ^１１は水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１６は水素またはメチルを表し；
Ａ、Ｙ及びＺは請求項１において定義されたとおりである。

【請求項3】

下記式（ＩＩＢ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化3】

式中、
Ｙ及びＺは請求項１において定義されたとおりであり、
Ｒ^１１は請求項２において定義されたとおりである。

【請求項4】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される疾患の治療および／または予防における使用のための請求項１に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項5】

炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的疾患または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療および／または予防の使用のための、請求項１に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＴＮＦα機能のモジュレーター。

【請求項6】

薬学的に許容可能な担体に関連して、請求項１に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。

【請求項7】

追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される疾患の治療および／または予防のための、請求項６または７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための、請求項６または７に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項11】

炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複素環式化合物のクラス、および治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン誘導体、およびその類似体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、特に有害な炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療において、医薬品としての利益である。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦαは、細胞生存および細胞死を調節する主要機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのプロトタイプメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの全ての既知のメンバーに共通する１つの構造的特徴は、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体の複合体の形成である。一例として、ＴＮＦαは、異なる機能的終点を有する、ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体を介して、可溶性および膜貫通形態で存在する。

【0003】

ＴＮＦα活性を調節することができる様々な製品がすでに市販されている。全てが、関節リウマチおよびクローン病のような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のために承認されている。全ての現在承認されている製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。典型的な高分子ＴＮＦα阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体；および可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質を含む。市販されている抗ＴＮＦα抗体の例は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、およびセリトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片を含む。市販されている可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。

【0004】

ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、重要な医学的重要性の状態の範囲に関与すると考えられる様々な生理学的および病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ.Ｇ. Ｔａｎｓｅｙ ＆ Ｄ.Ｅ. Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ, Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ, ２００９年, １４, １０８２−１０８８；および Ｆ.Ｓ. Ｃａｒｎｅｉｒｏら, Ｊ. Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, ２０１０年, ７, ３８２３−３８３４参照）。

【0005】

したがって、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターである本発明の化合物は、様々なヒトの病気の治療および／または予防に有益である。これらは、自己免疫疾患および炎症性疾患；神経学的および神経変性疾患；疼痛および侵害受容疾患；心臓血管疾患；代謝異常；眼疾患；および腫瘍学的疾患を含む。

【0006】

また、本発明の化合物は、新規生物学的試験の開発および新規の薬理作用のある物質の探索における使用のための薬理学的標準として有益であり得る。したがって、１つの態様において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおいて放射性リガンドとして有用であり得る。代替の態様において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するフルオロフォアにカップリングするのに有用であり得る。

【0007】

ある特定の１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル置換１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体、そのうちの１つ（化合物３ｉと呼ぶ）は、インドメタシンと比較して有意なＴＮＦα阻害活性を示すことが記載されており、Ｓ. Ｈａｉｄｅｒら. ｉｎ Ｅｕｒ. Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ２０１３年、７０，５７９によって記載される。しかしながら、Ｒ_１が、水素、クロロまたはメチル以外のものである化合物の公開は開示されていない。
ＷＯ２０１３／１８６２２９、ＷＯ２０１４／００９２９５およびＷＯ２０１４／００９２９６は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである融合イミダゾール誘導体を記載する。

【0008】

同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７６８４５は、ＷＯ２０１５／０８６５０６として２０１５年６月１８日に発行され、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである融合イミダゾールおよびピラゾール誘導体を記載する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、今日まで利用可能な先行技術はいずれも、本発明により提供されるような複素環式化合物の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

【化1】

式中、Ａは、Ｃ−Ｒ^０またはＮを表し；
Ｂは、Ｃ−Ｒ^１またはＮを表し；
Ｄは、Ｃ−Ｒ^２またはＮを表し；
Ｅは、共有結合を表し；またはＥは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^３）−または−Ｎ（Ｒ^３）−を表し；またはＥは、任意には、置換直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキレン鎖を表し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）−を表し；
Ｘは、共有結合を表し；またはＸは、式−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−または−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）ＣＨ_２−の基を表し；またはＱが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）−を表す場合、Ｘは−Ｏ−を表し；
Ｙは、ヘテロアリールを表し、該基は、任意には、１つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｚは、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニル、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ^０は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ_２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシミニルまたは［（Ｃ_１−６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキル］−スルホキシミニルを表し；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；および
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、水素、ハロゲン、チオフルオロメチルまたはＣ_１−６アルキルを表し；または
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが両方結合される炭素原子と一緒になる場合、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７ヘテロシクロアルキルを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基によって置換されてもよく；または
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、２つの介在する炭素原子と一緒になる場合、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７ヘテロシクロアルキルを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基によって置換されてもてもよい。

【0011】

本発明はまた、治療での使用のための、上記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される疾患の治療および／または予防の使用のための、上記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0012】

別の側面において、本発明は、炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療および／または予防の使用のための、上記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が、そのような治療を必要とする患者に上記定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含むことが示される疾患の治療および／または予防のための方法を提供する。

【0014】

別の側面において、本発明は、炎症性疾患または自己免疫性疾患、神経学的または神経変性疾患、疼痛または侵害受容疾患、心臓血管疾患、代謝異常、眼疾患、または腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする患者に上記定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0015】

上記式（Ｉ）化合物中の基のいずれかが、任意には、置換されることが記載される場合、この基は、１つ以上の置換基で置換されないか、または置換されてもよい。典型的には、そのような基は、置換されないか、または１個、２個または３個の置換基で置換されるだろう。

【0016】

医薬における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩だろう。しかしながら、他の塩は、本発明での使用の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製で有用であり得る。薬学的に許容可能な塩の選択および調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ, Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ, ｅｄ. Ｐ.Ｈ. Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ.Ｇ. Ｗｅｒｍｕｔｈ, Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年に記載される。

【0017】

本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒または水で形成され得る。
本発明はまた、その範囲内で、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が明確な化学両論比で結晶化合物内に存在する状況を記載するために使用される。薬学的共結晶の調製は、活性医薬成分の結晶形態にする改変を施すことを可能にし、それは、次に、その意図する生物学的活性を損なうことなくその物理化学的特性を改変することができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ, ｅｄ. Ｊ. Ｗｏｕｔｅｒｓ ＆ Ｌ. Ｑｕｅｒｅ, ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年参照）。

【0018】

本発明での使用の化合物上に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖および分枝Ｃ_１−６アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル基を含む。典型的な例は、メチルおよびエチル基、直鎖または分枝プロピル、ブチルおよびペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピルおよび３−メチルブチルを含む。「Ｃ_１−６アルコキシ」、「Ｃ_１−６アルキルチオ」、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」および「Ｃ_１−６アルキルアミノ」などの誘導された発現は、それに応じて解釈されるべきである。

【0019】

表現「Ｃ_１−４アルキレン鎖」は、１〜４個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝アルキレン鎖を指す。典型的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレンおよびジメチルメチレンを含む。
適切なＣ_２−６アルキニル基は、ビニルおよびアリルを含む。
適切なＣ_２−６アルキニル基は、エチニル、プロパルギルおよびブチニルを含む。
本明細書中で使用される用語「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、飽和単環式炭化水素から誘導される３〜７個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ融合した類似体を含み得る。Ｃ_３−７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチニル、インダニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。

【0020】

本明細書中で使用される用語「Ｃ_４−７シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の単環指揮炭化水素から誘導される４〜７個の炭素原子の一価の基を指す。適切なＣ_４−７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、単一の芳香族環または複数の縮合芳香族環から誘導される一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルを含む。
適切なアリール（Ｃ_１−６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。

【0021】

本明細書中で使用される用語「Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子および酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ融合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニルおよびアゾカニルを含む。

【0022】

本明細書中で使用される用語「Ｃ_３−７ヘテロシクロアルケニル」は、３〜７個の炭素原子および酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単不飽和または多価不飽和単環式環を指し、そのベンゾ融合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。

【0023】

本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環または多縮合環から誘導される少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を指し、ここで、１つ以上の炭素原子は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されている。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］−ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニ、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチエノ［３，２、−ｃ］アゼピニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、ピラゾリル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］アゼピニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニルおよびクロメニル基を含む。

【0024】

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素または臭素を含むことを意図される。
式（Ｉ）の化合物が、１個以上の不斉中心を有する場合、それは、したがって、エナンチオマーとして存在し得る。本発明での使用の化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、さらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、全てのそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物の使用にまでおよぶと理解されるべきである。式（Ｉ）および以下に示される式は、他に記載されるか、または示されない限り、全ての個々の立体異性体およびそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。また、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ_２＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）またはアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）および以下に占めさえる式は、他に記載されるか、または示されない限り、全ての個々の互変異性体およびそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。

【0025】

式（Ｉ）、または以下の式に存在する各個々の原子は、実際には、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことが理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）、または以下の式に存在する各個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）または^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、または以下の式に存在する各個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃまたは^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在し得る。

【0026】

適切には、Ｘは、共有結合、式−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−の基を表す。
第１の態様において、Ｘは、共有結合を表し、それによって、整数Ｑは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に直接結合する。
第２の態様において、Ｘは、式−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−の基を表す。
第３の態様において、Ｘは、式−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）−の基を表す。
第４の態様において、Ｘは、式−Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）ＣＨ_２−の基を表す。
第５の態様において、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｘは、−Ｏ−を表す。
第６の態様において、Ｑが、−Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）−を表す場合、Ｘは、−Ｏ−を表す。

【0027】

本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物によって表され：

【化2】

ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、上記に定義される通りである。

【0028】

適切には、本発明は、上記の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
第１の態様において、本発明は、上記の式（ＩＡ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、上記の式（ＩＢ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、上記の式（ＩＣ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0029】

第４の態様において、本発明は、上記の式（ＩＤ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第５の態様において、本発明は、上記の式（ＩＥ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
第６の態様において、本発明は、上記の式（ＩＦ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0030】

１つの態様において、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表す。別の態様において、Ａは、Ｎを表す。
１つの態様において、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表す。別の態様において、Ｂは、Ｎを表す。
１つの態様において、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。別の態様において、Ｄは、Ｎを表す。

【0031】

第１の態様において、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。
第２の態様において、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｎを表す。
第３の態様において、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。
第４の態様において、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表す。
第５の態様において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。
第６の態様において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｎを表す。
第７の態様において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。
第８の態様において、Ａは、Ｎを表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表す。

【0032】

典型的には、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表し；または、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表し；またはＡは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。
適切には、Ａは、Ｃ−Ｒ^０を表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表し；またはＡは、Ｎを表し、Ｂは、Ｃ−Ｒ^１を表し、Ｄは、Ｃ−Ｒ^２を表す。

【0033】

本発明による化合物が、任意には、置換直鎖または分枝アルキレン鎖を含む場合、その典型的な値は、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、（プロピル）メチレンおよび（ジメチル）エチレンを含み、該鎖のいくつかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。適切には、そのような鎖は、非置換、一置換または二置換である。典型的には、そのような鎖は、非置換または一置換ある。１つの態様において、そのような鎖は、非置換である。別の態様において、そのような鎖は、一置換ある。さらなる態様において、そのような鎖は、二置換である。

【0034】

典型的には、本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の典型的な置換基の例は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、テトラゾリル、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニルを含む。
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の適切な置換基の特定の例は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびテトラゾリルを含む。

【0035】

第１の態様において、Ｅは、共有結合を表し、それによって、整数Ｙは、Ｑ含有環の窒素原子に直接結合される。
第２の態様において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^３）−または−Ｎ（Ｒ^３）−を表す。その態様の第１の側面において、Ｅは、−Ｏ−を表す。その態様の第２の側面において、Ｅは、−Ｓ−を表す。その態様の第３の側面において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）−を表す。その態様の第４の側面において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。その態様の第５の側面において、Ｅは、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^３）−を表す。その態様の第６の側面において、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^３）−を表す。

【0036】

第３の態様において、Ｅは、任意には、置換直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキレン鎖を表す。その態様の第１の側面において、Ｅは、任意には、置換メチレン（−ＣＨ_２−）結合を表す。その態様の第２の側面において、Ｅは、任意には、置換（メチル）メチレン結合を表す。その態様の第３の側面において、Ｅは、任意には、置換（エチル）メチレン結合を表す。
一般的には、Ｅは、共有結合を表し；またはＥは、−Ｎ（Ｒ^３）−を表し；またはＥは、任意には、置換直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキレン鎖を表す。
典型的には、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^３）−を表し；またはＥは、任意には、置換直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキレン鎖を表す。

【0037】

適切には、Ｅは、共有結合を表し；またはＥは、−Ｎ（Ｒ^３）−を表し；またはＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）、（メチル）メチレンまたは（エチル）メチレンを表し、該基のいずれいかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
一般的には、Ｅは、−Ｎ（Ｒ^３）−を表し；またはＥは、メチレン（−ＣＨ_２−）または（メチル）メチレンを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
適切に、Ｅは、メチレン（−ＣＨ_２−）または（メチル）メチレンを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
Ｅで表される結合上の典型的な置換基の選択される例は、ハロゲン、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ、トリフルオロ−メトキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびテトラゾリルを含む。
Ｅで表される結合上の典型的な置換基の特定の例は、フルオロ、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびテトラゾリルを含む。

【0038】

Ｅの典型的な値は、−Ｎ（Ｒ^３）−、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）−、−ＣＨ（ＮＨ_２）−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＣＨ_３)−、−ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ_２ベンジル）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）− および−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を含み；またはＥは、共有結合を表し得る。
Ｅの適切な値は、−ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）−を含む。
１つの態様において、Ｅは、−ＣＨ_２−を表す。
別の態様において、Ｅは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す。
適切には、Ｑは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）−を表す。

【0039】

第１の態様において、Ｑは、−Ｏ−を表す。第２の態様において、Ｑは、−Ｓ−を表す。第３の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）−を表す。第４の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−を表す。第５の態様において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４）−を表す。第６の態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｒ^４）−を表す。第７の態様において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−を表す。第８の態様において、Ｑは、−Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）−を表す。

【0040】

本発明による化合物の特定のサブクラスは、式（ＩＡ−１）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）および（ＩＢ−５）の化合物を含み：

【化3】

ここで、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、上記に定義される通りである。

【0041】

適切には、任意には、置換ヘテロアリール部分Ｙは、任意には、置換単環式ヘテロアリール環；または任意には、置換縮合二環式ヘテロアリール環系であり得る。
第１の態様において、Ｙは、単環式ヘテロアリール環を表し、これは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。Ｙの単環式ヘテロアリール環の典型的な例は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルを含む。
第２の態様において、Ｙは、縮合二環式ヘテロアリール環系を表し、これは、任意には、１個以上の置換基で置換され得る。Ｙの縮合二環式ヘテロアリール環系の典型的な例は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む。

【0042】

典型的には、ヘテロアリール部分Ｙは、非置換であってもよく、１、２または３個の置換基で置換されてもよい。第１の態様において、Ｙは、非置換である。第２に態様において、Ｙは、一置換される。第３の態様において、Ｙは、二置換される。第４の態様において、原子価が許す場合、Ｙは、三置換される。
典型的には、Ｙは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。

【0043】

ヘテロアリール部分Ｙ上の任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−６アルキルカルボニル−オキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ−スルホニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ_１−６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキル］スルホキシミニル、オキセタニル−オキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルコキシヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリール、オキソヘテロアリールおよびモルホリニルヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−６）アルキルを含む。

【0044】

ヘテロアリール部分Ｙ上の任意の置換基の適切な例は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、オキセタニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルコキシヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル−ヘテロアリール、オキソヘテロアリールおよびモルホリニルヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−６）アルキルを含む。

【0045】

ヘテロアリール部分Ｙ上の特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メトキシメトキシメチル、メトキシ−エトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニル−フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニル−アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル−アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、オキセタニルオキシメチル、メチルピラゾリル、メトキシピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジミジニル、オキソピリジニルおよびモルホリニルピリミジニルオキシメチルを含む。

【0046】

ヘテロアリール部分Ｙ上の特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、フルオロメチル、メトキシ、メトキシメトキシメチル、メチル−エトキシメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルフェニル、ヒドロキシメチル、シアノ、オキセタニルオキシメチル、メチルピラゾリル、メトキシピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジミジニル、オキソピリジニルおよびモルホリニルピリミジニルオキシメチルを含む。

【0047】

Ｙの典型的な値は、（クロロ）（ジメチル）ピラゾリル、トリメチルピラゾリル、（ジメチル）（フルオロメチル）ピラゾリル、（ジメチル）（メトキシメトキシメチル）ピラゾリル、（ジメチル）（メトキシエトキシメチル）ピラゾリル、（ジメチル）（メチルチオ）ピラゾリル、（ジメチル）−（メチルスルホニル）ピラゾリル、（ジメチル）（ヒドロキシメチル）ピラゾリル、（ジメチル）−（オキセタニルオキシメチル）ピラゾリル、（ジメチル）（メトキシピリジニル）ピラゾリル、（ジメチル）−（オキソピリジニル）ピラゾリル、（ジメチル）（モルホリニルピリミジニルオキシメチル）ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、トリメチルイミダゾリル、メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、メチルスルホニル−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（フルオロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（ブロモ）−（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（シアノ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（メトキシ−ピリジニル）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（オキソピリジニル）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、（ブロモ）（フルオロ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（シアノ）（フルオロ）（メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（フルオロ）（メチル）（メチルピラゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（フルオロ）（ヒドロキシイソプロピルピリミジニル）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、（シアノ）（メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、（メトキシ）（メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、ジメチルトリアゾリル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、ジメチル−ピリダジニルおよびジメチルピリミジニルを含む。

【0048】

適切には、Ｚは、アリール、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
あるいは、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
Ｚが、任意には、置換アリールを表す場合、これは、典型的には、任意には、置換されたフェニルであり得る。
Ｚが、任意には、置換されたＣ_３−７ヘテロシクロアルキルを表す場合、これは、典型的には、ピロリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり得、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。
Ｚが、任意には、置換Ｃ_３−７ヘテロシクロアルケニルを表す場合、これは、典型的には、任意には、置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり得る。

【0049】

Ｚが、任意には、置換ヘテロアリールを表す場合、これは、典型的には、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチエノ［３，２、−ｃ］アゼピニル、インドリル、ピロロ［２，１−ｆ］−［１，２，４］トリアジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［５，４、−ｃ］アゼピニル、ピリジニル、キノリニル、フタラジニルまたはピリミジニルであり得、該基のいくつかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。

【0050】

典型的には、Ｚは、非置換であるか、または１、２、または３個の置換基で置換され得る。第１の態様において、Ｚは、非置換である。第２の態様において、Ｚは、一置換される。第３の態様において、Ｚは、二置換される。第４の態様において、原子価が許す場合、Ｚは、三置換される。

【0051】

典型的には、Ｚは、フェニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチエノ［３，２−ｃ］アゼピニル、インドリル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル、４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］アゼピニル、ピリジニル、キノリニル、フタラジニルまたはピリミジニルを表し、該基のいずれかは、任意には、１つ以上の置換基で置換され得る。

【0052】

Ｚ上の任意の置換基の典型的な例は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ_２−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、Ｃ_２−６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−６アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_２−６アルキルカルボニルアミノ、、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノ−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキル−アミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ_１−６）アルキル］−［Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキル］スルホキシミニル、ベンジル、モルホリニル、ヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリール、（Ｃ_１−６）アルコキシヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルヘテロアリールおよびオキソヘテロアリールを含む。

【0053】

Ｚ上の任意の置換基の適切な例は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、シクロプロピル−チオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、オキソ、Ｃ_２−６アルキル−カルボニル、Ｃ_２−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシミル、ベンジル、モルホリニルおよびヘテロアリールを含む。

【0054】

Ｚ上の特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ−メトキシ、メトキシメチル、メトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、メトキシスルホニルフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノ−メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、ベンジル、モルホリニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、メトキシピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニルおよびオキソピリジニルを含む。

【0055】

Ｚ上の特定の置換基の適切な例は、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、ヒドドキシメチル、オキソ、アセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、ベンジル、モルホリニルおよびピラゾリルを含む。

【0056】

Ｚの典型的な値は、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、メトキシチオ−フェニル、メチルスルフィニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、シクロプロピルチオフェニル、シクロプロピル−スルフィニルフェニル、シクロプロピルスルホニルフェニル、アセチルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノ−スルホニルフェニル、メチルスルホキシミニルフェニル、ピラゾリルフェニル、（ヒドロキシメチル）（メチル−スルフィニル）フェニル、（アミノスルホニル）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチルスルホキシミニル）フェニル、ピロリジニル、メチルスルホニルピロリジニル、アセチルピロリジニル、（アセチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、ジオキソジヒドロベンゾイソチアゾリル、ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、アセチルピペリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル、アミノカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）−ピペリジニル、（アミノカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（フルオロ）（オキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、オキソ−１，２、３，４−テトラヒドロイソキノリニル、（フルオロ）（オキソ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチエニル、オキソ−４，５，６，７，８−ペンタヒドロチエノ［３，２−ｃ］アゼピニル、インドリル、オキソピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、メチルピラゾリル、メトキシインダゾリル、メチルスルホニルインダゾリル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、メチルピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、オキソ−４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピニル、（ジメチル）（オキソ）−４，５，６，７，８−ペンタヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］アゼピニル、ピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、（フルオロ）（メトキシ）ピリジニル、キノリニル、オキソフタラジニルおよびモルホリニルピリミジニルを含む。

【0057】

適切には、Ｒ^０は、水素、フルオロまたはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^０は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^０は、ハロゲン、特にフルオロを表す。第３の態様において、Ｒ^０は、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルを表す。

【0058】

典型的には、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはトリフルオロメチルを表す。
Ｒ^１の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、および（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルを含む。

【0059】

Ｒ^１の例示的な値は、水素、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルを含む。
適切には、Ｒ^１は、水素またはハロゲンを表す。第１の態様において、Ｒ^１は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、特に、フルオロを表す。
典型的には、Ｒ^２は、水素またはトリフルオロメチルを表す。

【0060】

Ｒ^２の典型的な値は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メチルカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニルおよび（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルを含む。

【0061】

第１の態様において、Ｒ^２は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^２は、トリフルオロメチルを表す。
適切には、Ｒ^３は、水素またはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^３は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルを表す。
適切には、Ｒ^４は、水素またはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^４は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルを表す。
適切には、Ｒ^５ａは、水素またはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^５ａは、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^５ａは、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルを表す。
適切には、Ｒ^６ａは、水素またはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^６ａは、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^６ａは、Ｃ_１−６アルキル、特にメチルを表す。

【0062】

典型的には、Ｒ^６ａは、水素、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルを表す。
適切には、Ｒ^６ａは、水素、フルオロまたはメチルを表す。
第１の態様において、Ｒ^６ａは、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^６ａは、ハロゲンを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^６ａは、フルオロを表す。第３の態様において、Ｒ^６ａは、トリフルオロメチルを表す。第４の態様において、Ｒ^６ａは、Ｃ_１−６アルキルを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^６ａは、メチルを表す。
典型的には、Ｒ^６ｂは、水素、フルオロまたはメチルを表す。
適切には、Ｒ^６ｂは、水素またはフルオロを表す。
第１の態様において、Ｒ^６ｂは、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^６ｂは、ハロゲンを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^６ｂは、フルオロを表す。第３の態様において、Ｒ^６ｂは、トリフルオロメチルを表す。第４の態様において、Ｒ^６ｂは、Ｃ_１−６アルキルを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^６ｂは、メチルを表す。

【0063】

あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、任意には、置換スピロ結合を一緒に形成し得る。したがって、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが両方が結合される炭素原子と一緒になる場合、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７ヘテロシクロアルキルを表し得、該基のいずれかは、置換されなくてもよく、または１つ以上の置換基、典型的には１または２個の置換基で置換されてもよい。１つの態様において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが両方結合される炭素原子と一緒になる場合、適切には、任意には、置換シクロプロピル環を表し得る。別の態様において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、適切には、任意には、置換オキセタニル環を表し得る。

【0064】

Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂによって形成されるスピロ環上の任意の置換基の典型的な例は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを含む。

【0065】

Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂによって形成されるスピロ環上の特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含む。

【0066】

あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、任意には、置換縮合二環式環系を一緒に形成し得る。したがって、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、２つ介在炭素原子と一緒になる場合、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７ヘテロシクロアルキルを表し得、該基のいずれかは、非置換であってもよく、または１個以上の置換基、典型的には、１または２個の置換基によって置換されてもよい。１つの態様において、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、２つの介在炭素原子と一緒になる場合、適切には、任意には、置換シクロプロピル環を表し得る。別の態様において、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、２つの介在炭素原子と一緒になる場合、適切には、任意には、置換オキセタニル環を表し得る。

【0067】

Ｒ^５ａおよびＲ^６ａによって形成される縮合二環式環系上の任意の置換基の典型的な例は、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_２−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノおよびジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノを含む。
Ｒ^５ａおよびＲ^６ａによって形成される縮合二環式環系上の特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含む。

【0068】

本発明に係る化合物の例示的なサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物およびそのＮ−オキシド、およびその薬学的に許容可能な塩によって表され：

【化4】

式中、Ｒ^１１は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１６は、水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルを表し；および
Ａ、ＹおよびＺは、上記で定義される通りである。

【0069】

適切には、Ｒ^１１は、水素またはハロゲンを表す。
第１の態様において、Ｒ^１１は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^１１は、ハロゲンを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^１１は、フルオロを表す。第３の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１−６アルキルを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^１１は、メチルを表す。
Ｒ^１１の適切な値は、水素、フルオロおよびメチルを含む。
Ｒ^１１の特定の値は、ハロゲンおよびフルオロを含む。
適切には、Ｒ^１６は、水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

【0070】

第１の態様において、Ｒ^１６は、水素を表す。第２の態様において、Ｒ^１６は、ハロゲンを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^１６は、フルオロを表す。第３の態様において、Ｒ^１６は、Ｃ_１−６アルキルを表す。その態様の１つの側面において、Ｒ^１６は、メチルを表す。
Ｒ^１６の適切な値は、水素、フルオロおよびメチルを含む。
Ｒ^１６の特定の値は、水素およびメチルを含む。

【0071】

本発明に係る化合物の別の例示的なサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物およびそのＮ−オキシド、およびその薬学的に許容可能な塩によって表され：

【化5】

式中、Ｙ、ＺおよびＲ^１１は、上記に定義される通りである。

【0072】

本発明による特定の新規化合物は、その調製が、添付の例に記載されている化合物のそれぞれ、およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明による化合物は、様々なヒトの病気の治療および／または予防に有益である。これらは、自己免疫疾患および炎症性疾患；神経学的または神経変性疾患；疼痛または侵害受容疾患；心臓血管疾患；代謝異常；眼疾患；および腫瘍学的疾患を含む。

【0073】

炎症性および自己免疫疾患は、全身性自己免疫疾患、自己免疫性内分泌疾患および臓器特異性自己免疫疾患を含む。全身性自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節症、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少数関節形態および多関節形態を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年性および／または成人発症）、ベーチェット病およびシェーグレン症候群を含む。.自己免疫内分泌疾患は、甲状腺炎を含む。臓器特異的自己免疫疾患は、アジソン病、溶血性または悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ：シスプラチン誘発ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ），閉塞性尿路症（シスプラチン誘発閉塞性尿路症を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介糸球体腎炎および抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性大腸炎（クローン病、潰瘍性結腸炎、不確定大腸炎および回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発的不妊症、骨粗しょう症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性および／または破壊、線維症（肝臓および肺線維症の様々な形態を含む）、ぜんそく、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）および臓器移植拒否反応（腎臓同種移植拒絶反応を含む）を含む。

【0074】

神経学的および神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、局所貧血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭蓋骨損傷、発作およびてんかんを含む。
心臓血管疾患は、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、および性的障害（勃起障害および女性の性的機能不全を含む）を含む。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の治療および／または予防で有用であり得る（Ｊ.Ｊ. Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９、２０４３−２０４４参照）。

【0075】

代謝異常は、糖尿病（インスリン依存性糖尿病および若年性糖尿病を含む）、脂質異常症およびメタボリック・シンドロームを含む。
眼疾患は、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖網膜症および未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生および新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞、およびブドウ膜炎および角膜炎の様々な形態を含む。

【0076】

急性または慢性であり得る腫瘍学的疾患は、増殖性疾患、特に癌、癌関連合併症（骨格合併症、悪液質および貧血を含む）を含む。癌の特定のカテゴリーは、血液悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫を含む）および非血液悪性腫瘍（固形腫瘍癌、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がんおよび腎細胞がんを含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性またはリンパ性であり得る。白血病の種類は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ急性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、骨髄腫、免疫芽球大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病を含む。リンパ腫の種類は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫および辺縁帯リンパ腫を含む。非血液悪性腫瘍の種類は、前立腺、肺、乳房、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頚部、脳、皮膚、骨、胃および筋の癌を含む。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、ＴＮＦの強力な抗がん効果の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ.Ｖ. Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ、２０１３年、１２３、２５９０−２６０３参照）。

【0077】

本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に、上記の本発明による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
本発明に係る医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所、眼科または直腸投与の適切な形態、または吸入または送気による投与に適切な形態をとり得る。

【0078】

経口投与について、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷんまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いる従来の手段によって調製される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適切な賦形剤で構成のための乾燥製品として提供され得る。そのような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性賦形剤または防腐剤などの薬学的に許容可能な添加剤との従来の手段によって調製され得る。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を含み得る。

【0079】

経口投与のための調製物は、活性化合物の制御された放出をもたらすように適切に処方され得る。
口腔投与のために、組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または注入による非経口投与のために処方され得る。注射のための処方は、単位投与形態、例えば、ガラスアンプルまたは複数回投与容器、例えばガラスバイアルで提示され得る。注射用組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルションなどのそのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤、保存剤および／または分散剤などの処方剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば無菌の発熱物質を含まない水で構成のための粉末形態であり得る。

【0080】

上記の処方に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、デポー製剤として処方され得る。そのような長時間作用性処方は、移植または筋肉内注射によって投与され得る。
経鼻投与または吸入による投与のために、本発明に係る化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスまたはガスの混合物の使用によって、加圧パックまたは噴霧器のエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達され得る。

【0081】

組成物は、所望の場合、活性成分を含む１つ以上の単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置中に提示され得る。パックまたは分配装置は、投与のための指示書を伴い得る。
局所投与のために、本発明での使用の化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解される活性成分を含む適切な軟膏に都合よく処方され得る。特定の担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングルコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水を含む。あるいは、本発明での使用の化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体に懸濁または溶解される活性成分を含む適切なローションで処方され得る。特定の担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテリアリールアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノールおよび水を含む。

【0082】

眼科投与のために、本発明での使用の化合物は、殺菌剤または殺真菌剤などの防腐剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたは酢酸クロルヘキシジンを用いてまたは用いずに、等張のｐＨ調製無菌生理食塩水中で、微粉懸濁液として、都合よく、処方され得る。あるいは、眼科投与のために、化合物は、ペトロラタムなどの軟膏で処方され得る。

【0083】

直腸投与のために、本発明での使用の化合物は、都合よく、坐剤として処方され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性添加剤と活性成分を混合することによって調製されることができる。そのような物質は、例えば、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。

【0084】

特定の条件の予防または治療に必要とされる本発明での使用の化合物の量は、選択される化合物および治療される患者の状態に依存して変化するだろう。しかしながら、一般的には、１日用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には、１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば経口または口腔投与について、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与について、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約経鼻投与または吸入または送気による投与について、０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。
所望の場合、本発明による化合物は、他の薬学的に活性な薬剤、例えば抗炎症分子と併用投与され得る。

【0085】

上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｚ−ＨまたはＸ−Ｍ^１の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され得：

【化6】

ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に定義される通りであり、Ｌ^１は、適切な脱離基を表し、Ｍ^１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）_２または有機ジオールと形成されるその環状エステル、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオールまたはネオペンチルグリコールを表すか、またはＭ^１は、ＡｌｋがＣ_１−６アルキル、典型的にはｎ−ブチルまたはメチルを表す−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３を表すか、またはＭ^１は、Ｈａｌがハロゲン原子、例えばクロロを表す；遷移金属触媒の存在下で、−ＺｎＨａｌを表す。

【0086】

脱離基L^１は、典型的には、ハロゲン原子、例えばブロモまたはクロロである。
上記反応での使用のための適切な遷移金属触媒は、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニル−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択され得る。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンのような環状エーテル、典型的には、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、高温で実施される。適切な場合、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）または２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’ ６’−ジイソプポキシビフェニルなどの試薬は、反応混合物中にさらに含まれ得る。

【0087】

上記反応において、Ｃ−Ｎ結合が形成される場合、適切な遷移金属触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）であってもよく、反応は、典型的には、１，３−ジ（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジオンの存在下で実施される。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、典型的には、例えば、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、高温で実施される。

【0088】

別の手順において、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｚ−Ｌ_１の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され得：

【化7】

式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ^１およびＭ^１は、上記に定義される通りであり；化合物（ＩＩＩ）と式Ｚ−ＨまたはＺ−Ｍ^１の化合物の間の反応について上記に記載されるものと類似する条件下である。

【0089】

Ｍ^１がボロン酸部分のピコナールエステルを表す上記式（ＩＶ）の中間体は、ビス（ピナコール）ジボロンを上記で定義されるとおりの式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって；化合物（ＩＩＩ）と式Ｚ−ＨまたはＺ−Ｍ^１の化合物の間の反応について上記に記載されるものと類似の条件下で調製され得る。

【0090】

別の手順において、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−ＯＨの化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され得：

【化8】

式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に定義される通りである。

【0091】

手順は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルン酸のＣ_１−６アルキルエステル、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で適切に実施される。あるいは、手順は、（シアノメチレン）トリブチルホスホランの存在下で行われ得る。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エステル、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、またはアセトニトリルなどの有機ニトリルで実施される。

【0092】

あるいは、手順は、スルホン酸誘導体、例えば、メタンスルホン酸などのＣ_１−６アルキルスルホン酸の存在下で行われ得る。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル中で高温で実施される。
別の手順において、上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｙ−Ｅ−Ｌ^２の化合物を上記に定義される通りの式（Ｖ）の化合物と反応させることを含む手順によって調製され得る。

【0093】

脱離基Ｌ^２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ；またはスルホネート誘導体、例えば、メチルスルホネートのようなＣ_１−６アルキルスルホネートである。
Ｌ^２は、ハロであり、手順は、適切には、塩基、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、または炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で実施される。反応は、好都合には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で実施される。
Ｌ^２は、スルホネート誘導体、例えばメチルスルホネートであり、手順は、適切には、塩基、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物の存在下で実施される。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で高温で実施される。

【0094】

Ｌ^２がクロロである式Ｙ−Ｅ−Ｌ^２の中間体は、塩化チオニルなどの塩素化剤との処理によって式Ｙ−Ｅ−ＯＨの対応する化合物から調製され得る。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル、またはジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で実施される。
Ｌ^２がメチルスルホネートである式Ｙ−Ｅ−Ｌ^２の中間体は、典型的には、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物の存在下で、メタンスルホン酸無水物との処理によって式Ｙ−Ｅ−ＯＨの対応する化合物から調製され得る。反応は、好都合には、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、高温で実施される。

【0095】

上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式Ｙ−Ｅ−ＯＨの化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって調製され得：

【化9】

式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＬ^１は、上記に定義される通りであり；化合物（Ｖ）および式Ｙ−Ｅ−ＯＨの化合物の間の反応について上記に記載されるものに類似する条件下である。

【0096】

あるいは、上記式（ＩＩＩ）の中間体は、式Ｙ−Ｅ−Ｌ^２の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって；化合物（Ｖ）および式Ｙ−Ｅ−Ｌ^２の化合物の間の反応について上記に記載されるものに類似する条件下で、調製され得る。
上記式（Ｖ）の中間体は、式Ｚ−Ｍ^１の化合物を上記に定義されるとおりの式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって；化合物（ＩＩＩ）および式Ｚ−Ｍ^１の化合物の間の反応について上記に記載されるものと類似の条件下で、調製され得る。
それらが市販されていない場合、式（ＶＩ）の出発物質は、添付の例、または当該技術分野から周知の標準的な方法によって調製され得る。

【0097】

上記方法のいずれかから最初に得られる式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合、その後、当該技術分野から公知の技術によって式（Ｉ）のさらなる化合物に合成することができることが理解されるだろう。例として、Ｅが−Ｃ（Ｏ）−を表す化合物は、Ｅが、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤との処理によって−ＣＨ（ＯＨ）−を表す対応する化合物に変換され得る。

【0098】

Ｅが、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物が、Ｅが酢酸中の元素状態ヨウ素およびホスフィン酸で加熱することによって；またはトリエチレンシランおよび酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸、または酸フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸との処理によって；または（ｉ）臭化チオニルとの処理；（ｉｉ）それによって、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボキシラート（Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル）および塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの有機塩基の存在下で、遷移金属触媒、例えば（２，２’−ジピリジン）ジクロロ−ルテニウム（ＩＩ）水和物と一緒に得られる生成物の処理を含む２つのステップ手順によって、−ＣＨ_２−を表す対応する化合物に変換され得る。

【0099】

Ｅが−ＣＨ_２−を表す化合物は、Ｅが、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で、メチルハラリド、例えば、ヨウ化メチルとの処理によって、−ＣＨ（ＣＨ_３）−を表す対応する化合物に変換され得る。
メトキシメトキシメチル基を含む化合物は、鉱酸、例えば、塩酸との加熱によってヒドロキシメチル基を含む対応する化合物に変換され得る。

【0100】

ヒドロキシル基を含む化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、または酸化銀の存在下で、適切なハロゲン化アルキルとの処理によってアルキル化され得る。ヒドロキシを含む化合物は、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）との処理によって対応するフルオロ置換化合物に変換され得る。ヒドロキシを含む化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンとの処理；および（ｉｉ）それによってＤＡＳＴで得られるカルボニル含有化合物の処理を含む２つのステップ手順を介して対応するジフルオロ置換化合物に変換され得る。

【0101】

Ｎ−ベンジル部分を含む化合物は、接触水素化によって、典型的には、水素化触媒、例えば、木炭上のパラジウム、または炭素上の水素化パラジウムとの処理によって、水素ガスの雰囲気下でＮ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0102】

Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、適切なハロゲン化アルキルと、典型的には、高温で、アセトニトリルなどの有機溶媒中で；または周囲温度で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で、処理することによってアルキル化され得る。あるいは、Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基の存在下、適切なアルキルトシラートとの処理によってアルキル化され得る。

【0103】

Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、ホルムアルデヒドとの処理によってメチル化され得る。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチル、または適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸との処理によって、典型的には、周囲温度で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下でアセチル化され得る。

【0104】

Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、窒素原子がＣ_１−６アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルによって、適切なＣ_１−６アルキルスルホニルクロライド、例えば塩化メタンスルホニルとの、または適切なＣ_１−６アリキルスルホン酸無水物、例えば、メタンスルホン酸無水物との処理によって、典型的には、周囲温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下で、置換される対応する化合物に変換され得る。
Ｎ−Ｈ部分を含む化合物は、窒素原子が、シアン酸カリウムとの処理によってアミノカルボニルによって置換される対応する化合物に変換され得る。

【0105】

アミノ（−ＮＨ_２）によって置換される化合物は、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、またはビス［（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノによって、適切なＣ_１−６アルキルスルホニルハライド、例えば、塩化メタンスルホニルのようなＣ_１−６塩化アルキルスルホニルとの処理によって置換される対応する化合物に変換され得る。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換される化合物は、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシによって、適切なＣ_１−６アルキルスルホニルハライド、例えば、塩化メタンスルホニルなどのＣ_１−６塩化アルキルスルホニルとの処理によって、置換される対応する化合物に変換され得る。

【0106】

部分−Ｓ−を含む化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸との処理によって部分−Ｓ（Ｏ）−を含む対応する化合物に変換され得る。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含む化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸との処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、部分−Ｓ−を含む化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）との処理によって、部分−Ｓ（Ｏ）_２−を含む対応する化合物に変換され得る。

【0107】

（Ｃ_１−６）アルキルスルフィニル基を含む化合物は、（ｉ）酸化マグネシウム、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体およびヨードベンゼンＩ，Ｉ−ジアセテートの存在下で２，２−トリフルオロアセトアミドとの処理；および（ｉｉ）それによって炭酸ナトリウムなどの塩基と一緒に得られる物質の処理を含む２つのステップ手順を介して（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシミニル基を含む対応スル化合物に変換され得る。
芳香族窒素原子を含む化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸との処理によって対応するＮ−オキシド誘導体に変換され得る。

【0108】

ブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オンまたはオキサゾリジン−２−オン、またはその適切に置換された類似体との処理によって対応する任意の置換２−オキソピロリジン−１−イルフェニルまたは２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換され得る。反応は、好都合には、高温で、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行われる。

【0109】

ハロゲン原子、例えば、ブロモまたはヨードを含むアリールまたはヘテロアリール化合物は、有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンジオールまたはネオペンチルグリコールと一緒に形成されるそれらの適切な置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはその環状エステルとの処理によって任意に置換アリールまたはヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換され得る。反応は、典型的には、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および塩基、例えば炭酸名ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基、またはリン酸カリウム、またはフッ化カリウムの存在下で、行われる。

【0110】

ハロゲン原子、例えばブロモまたはヨードを含むアリールまたはヘテロアリール化合物は、シアン化銅（Ｉ）との加熱によってシアノ基を含む対応する化合物に変換され得る。
ハロゲン原子、例えばブロモまたはヨードを含むアリールまたはヘテロアリール化合物は、水素化触媒、例えば、木炭上のパラジウムとの処理によって、ギ酸アンモニウムなどのハロゲン転移試薬の存在下で、脱ハロゲン化され得る。

【0111】

一般的に、Ｃ＝Ｃ官能性を含む化合物は、接触水素化によって、典型的には、水素化触媒、例えば、木炭上のバラジウム、または炭素上の水素化パラジウムとの処理によって、水素ガスの雰囲気下、任意には、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、またはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、−ＣＨ−ＣＨ−官能性を含む対応する化合物に変換され得る。
ピリジニル基を含む化合物は、接触水素化によって、一般的には、水素化触媒、例えば、白金（ＩＶ）酸化物との処理によって、水素ガスの雰囲気下、典型的には、鉱酸、例えば塩酸の存在下で、ピペリジニル基を含む対応する化合物に変換され得る。

【0112】

６−メトキシピリジン−３−イルを含む化合物は、ピリジン塩酸塩との処理によって；または塩酸などの鉱酸との加熱によって、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル基を含む対応する化合物に変換され得る。同様の方法論を利用することによって、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル基を含む化合物は、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル基を含む対応する化合物に変換され得；６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル基を含む化合物は、３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル基を含む対応する化合物に変換され得る。

【0113】

２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イル基を含む化合物は、接触水素化により、典型的には、酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下でガス状水素との処理によって、２−オキソピペリジン−５−イル基を含む対応する化合物に変換され得る。
エステル部分、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのＣ_２−６アルコキシカルボニル基を含む化合物は、酸、例えば塩酸などの鉱酸との処理によって、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0114】

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む化合物は、酸、例えば塩酸などの鉱酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によって、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
エステル部分、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのＣ_２−６アルコキシカルボニル基を含む化合物は、代わりに、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択されるアルキル金属水酸化物；またはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの有機塩基との処理によってカルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0115】

カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）部分を含む化合物は、塩化アンモニウムとの、または適切なアミンとの処理によって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤、または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下で、アミド部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0116】

カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、臭化メチルマグネシウムとの処理によって、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換され得る。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシランおよびフッ化セシウムとの処理によって、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換され得る。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む化合物は、ニトロメタンとの処理によって、−Ｃ（ＣＨ_２ＮＯ_２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0117】

ヒドロキシメチル部分を含む化合物は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの酸化剤との処理によって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換され得る。ヒドロキシメチル部分を含む化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤との処理によって、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換され得る。同様に、−ＣＨ（ＯＨ）−部分を含む化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤との処理によって、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換され得る。

【0118】

オキソ部分を含む化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トリエチルホスホノアセテートとの処理によって、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換されることができる。
生成物の混合物が、本発明に係る化合物の調製について上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ；または例えば、適切な溶媒系と共にシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切なステージでそれから分離されることができる。

【0119】

本発明に係る化合物の調製のための上記方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、従来の技術によって分離され得る。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から製造され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応によって製造され得る。次に、ジアステレオマーは、任意の従来の手段、例えば、結晶化によって分離され得、所望のエナンチオマーは、例えば、ジアステレオマーが塩の場合、酸との処理によって回収され得る。別の分割方法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、所望の場合、特定のエナンチオマーは、上記の方法のうちの１つにおいて、適切なキラル中間体を使用して得られ得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素的生体内変化、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行うことによって得られ得、次に、未反応エステル対掌体からエナンチオマー的に純粋な加水分解される酸のみを精製する。クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順はまた、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい中間体または最終生成物と共に使用され得る。

【0120】

上記合成配列のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの感受性または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ． Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ, Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版 １９９９年に記載されるものなど、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野で公知の方法を利用して任意の従来の後の段階で除去され得る。
以下の例は、本発明に係る化合物の調製を例示する。

【0121】

本発明による化合物は、本明細書中に記載される蛍光偏光アッセイで試験される場合、蛍光共役のＴＮＦαへの結合を強力に阻害する。実際に、そのアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的には２０μＭ以下、通常５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ_５０値は、より活性な化合物を意味することを理解するだろう）。

【0122】

本発明による特定の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来レポーター細胞株でＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合されるＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定したＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書中でレポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験される場合、本発明の特定の化合物は、５０μＭ以下、一般的には２０μＭ以下、通常は５μＭ以下、典型的には１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ_５０値がより活性な化合物を意味することを理解するだろう）。

【発明を実施するための形態】

【0123】

蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶは、ＷＯ２０１３／１８６２２９の実施例４９９に記載される手順によって；またはそれに類似する手順によって調製されることができる。

【0124】

蛍光共役体の調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合し、混合物を赤色に変色させた。混合物を室温で撹拌した。混合直後に、２０μＬのアリコートを取り出し、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでのＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏの８０：２０の混合物に希釈した。クロマトグラムは、５−および６−置換カルボキシフルオレセイン基で形成される２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８６０．８ａｍｕの両方で、１．４２および１．５０分の保持時間に２つの密接に溶出するピークを示した。保持時間２．２１分でのさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有した。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％および３１．４％であり、その時点で、所望の蛍光共役体の２つの異性体への６１．６％変換を示した。さらに２０μＬのアリコートを、数時間後、次に一晩撹拌後に抽出し、以前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析に供した。転換率を、これらの時点で７９．８％および８８．６％として決定した。混合物を、ＵＶ誘導分取ＨＰＬＣシステムで精製した。プールした精製画分を、凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、橙色固体（２３．３ｍｇ）を回収し、蛍光共役体の０．０２７ｍｍｏｌに相当し、反応および分取ＨＰＬＣ精製の全体収率の５３％に相当する。

【0125】

蛍光共役体のＴＮＦαへの結合の阻害
化合物は、蛍光共役体の添加および周囲温度で２０分間のさらなるインキュベーション前に、６０分間、周囲温度で、２０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中でＴＮＦαとプレインキュベーションすることによって、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度で２５μＭから開始する１０濃度で試験した。ＴＮＦαおよび蛍光共役体の最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容量でそれぞれ１０ｎＭおよび１０ｎＭであった。プレートを、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー上で読み取った（例えばＡｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー;またはＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）。ＩＣ_５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（登録商標）（４パラメータロジスティックモデル）を使用して計算した。

【0126】

蛍光偏光アッセイで試験した場合、付随する例の化合物は全て、５０μＭ以上のＩＣ_５０値を示すことがわかった。
したがって、蛍光偏光アッセイで試験した場合、付随する例の化合物は、一般的には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭ、通常は、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲で、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲で、適切には約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲で、適切に約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲で、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲で、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲でＩＣ_５０値を示す。

【0127】

レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を決定するために使用されるレポーター細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合されるＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌胚性アルカリホスファターゼ）を発現する安定したＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞株である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ヒトＴＮＦαについて０．５ｎｇ／ｍＬのＥＣ_５０を有するＴＮＦαによって用量依存的に刺激される。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストック（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）から希釈して、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を生成した。希釈した化合物は、３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加し、１８時間インキュベートする前に、６０分間、ＴＮＦαでプレインキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性を、比色基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（登録商標）またはＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上清中で決定した。化合物希釈に対する阻害率を、ＤＭＳＯ対照および最大阻害（過剰の対照化合物による）の間で計算し、ＩＣ_５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（登録商標）（４パラメータロジスティックモデル）を使用して計算した。

【0128】

レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、付随する例の特定の化合物は、５０μＭ以上のＩＣ_５０値を示すことがわかった。
したがって、レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、付随する例の化合物は、一般的には約０．０１ｎＭ〜５０μＭの範囲で、通常は約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲で、典型的には０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲で、適切には約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲で、適切には約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲で、理想的には約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲で、好ましくは約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲でＩＣ_５０値を示す。

【実施例】

【0129】

実施例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾール
ＡｃＯＨ：酢酸 ＩＰＡ：イソプロパノール
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＥＡ：ジエチルアミン ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＡＩＢＮ：２，２’−(Ｅ)-ジアゼン−１,２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）
ＴＢＡＢ：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｉｒ(ｆｐｐｙ)_３：トリス［２−（４，６−ジフルオロフェニル）ピリジナト−Ｃ^２，Ｎ］イリジウム（ＩＩＩ）
パールマン触媒：炭素上の水酸化パラジウム
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
スダンＩＩＩ：１−［（Ｅ）−｛４−［（Ｚ）−フェニルジアゼニル］フェニル｝ジアゼニル］ナフタレン−２−オール
ｈ：時間 Ｍ：質量
ｒ.ｔ. 室温 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析

【0130】

命名
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ (Ｎｅｔｗｏｒｋ)バージョン１２．０．を用いて命名した。

【0131】

分析条件
空気または水分に敏感な試薬を含む全ての反応を、乾燥溶媒およびガラス容器を使用して窒素雰囲気下で実施した。
ＬＣＭＳデータを、方法Ａ−ＦまたはＨＰＬＣ−ＭＳを使用することによって決定した。それを必要とする全ての化合物の分取ＨＰＬＣを、調製方法Ａ〜Ｄを使用して実施した。

【0132】

方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ｘ１００ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
５．００ ０．０ １００
５．４２ ９５．０ ５．０
７．００ ９５．０ ５．０

【0133】

方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
２．５ ０．０ １００
２．７ ０．０ １００
３．０ ９５．０ ５．０

【0134】

方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
１．５ ０．０ １００
１．６ ９５．０ ５．０
２．０ ９５．０ ５．０

【0135】

方法Ｄ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ Ｃ１８、２．１ｘ１００ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５．０ ５．０
５．３ ０ １００
５．８ ０ １００
５．９ ９５．０ ５．０

【0136】

方法Ｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２．０ｍｍｘ１００ ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム／水
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速０．５ｍＬ／分、カラム温度５０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５．０ ５．０
５．５ ０ １００
５．９ ０ １００
６．０ ９５．０ ５．０

【0137】

方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２．０ｍｍｘ５０ｍｍ、3μｍ
移動相Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム／水
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度６０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９９．０ １．０
１．８ ０ １００
２．１ ０ １００
２．３ ９９．０ １．０

【0138】

ＨＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア
グラジエントプログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．０ ５．０
０．５ ９５．０ ５．０
１．７５ ５．０ ９５．０
２．００ ５．０ ９５．０
２．７５ ９５．０ ５．０

【0139】

調製方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μｍ
移動相Ａ：０．１ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速４０ｍＬ／分）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ７５．０ ２５．０
２．０ ７５．０ ２５．０
２．５ ７０．０ ３０．０
１８．５ ０ １００
２１．５ ０ １００
２２．５ ９９．０ １．０
２３．０ ９９．０ １．０

【0140】

調製方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３０ｍｍｘ１００ｍｍ、１０μｍ
移動相Ａ：０．１ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１ギ酸／アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速４．０ｍＬ／分）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５．０ ５．０
２．０ ９５．０ ５．０
２．５ ９０．０ １０．０
１８．５ ０ １００
２１．５ ０ １００
２２．５ ９５．０ ５．０
２５．５ ９５．０ ５．０

【0141】

調製方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、１９ｍｍｘ１００ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントプログラム（流速２０ｍＬ／分）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５．０ ５．０
２．０ ９５．０ ５．０
２．５ ９０．０ １０．０
１４．５ ０ １００
１６．５ ０ １００
１７．０ ９５．０ ５．０
１９．０ ９５．０ ５．０

【0142】

調製方法Ｄ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ−１８、３０ｍｍｘ１００ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：０．２％水酸化アンモニウム／水
移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウム／アセトニトリル
アイソクラチックプログラム（流速４０ｍＬ／分）：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．０ ９５．０ ５．０
２．０ ８５．０ １５．０
１２．０ ７０．０ ３０．０
１２．５ ５．０ ９５．０
１５．０ ５．０ ９５．０
１５．５ ９５．０ ５．０

【0143】

中間体１
（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
あらかじめ−１０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２，４−ジメチルピリジン−３−カルボキシラート（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム（９．３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を１６時間続けた。水（０．８ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）、さらに水（２．４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で、１時間撹拌し、次にＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去し、白色固体として表記化合物（１．５３ｇ、１００％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １３８、ＲＴ ０．２６分。

【0144】

中間体２
（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、エチル１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシラートから調製した。δ_Ｈ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)４．５０ (ｓ、２Ｈ)、３．８７(ｓ、３Ｈ)、２．０８(ｓ、３Ｈ)。

【0145】

中間体３
（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、中間体１８から調製した。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １４１、ＲＴ ０．２５分（１００％）。

【0146】

中間体４
（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、中間体１４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．８５（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４８(ｓ、３Ｈ)。

【0147】

中間体５
（６−クロロピラジン−２−イル）メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、メチル６−クロロピラジン−２−カルボキシラートから調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １４５〜１４７、ＲＴ ０．８４分（８３％）。

【0148】

中間体６
｛５−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、中間体１９から調製した。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ、２．２８（ｓ、４Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２０１、ＲＴ ０．９７分（１００％）。

【0149】

中間体７
［１，５−ジメチル−３−（メチルスルファニル）ピラゾール−４−イル］メタノール
中間体１を調製するために使用されるものと同様の方法によって、中間体３４から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １７３、ＲＴ ０．１６分。

【0150】

中間体８
エチル（２Ｅ）−２−アセチル−３−メトキシブタ−２−エノアート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−アセチル−３−オキソブタノアート（４．５３ｍＬ、２０．０４ｍｍｏｌ）に、室温で２Ｍ（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン（３６．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃で２時間撹拌し、次に酢酸（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明油として表題化合物（３ｇ、５５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８７、ＲＴ １．４０分（９０％）。

【0151】

中間体９
エチル４，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体（３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）およびメチルカルバミミドチオアート硫酸塩（２：１）（３．５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を、減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で続いて洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を、真空中で除去した。得られた粗黄色油を、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、透明油として表題化合物（２ｇ、５５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２２７、ＲＴ １．９７分（９７％）。

【0152】

中間体１０
［４，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−イル］メタノール
０℃に冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体９（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと撹拌しながら２Ｍ水酸化リチウムアルミニウム（４．４２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に１０分間隔で、水（０．３ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）、およびさらに水（０．９ｍＬ）をゆっくり逐次添加してクエンチした。得られた微細な白色沈殿物を、ろ過により除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を回収して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に溶媒を真空中で除去した。得られた粗透明油を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して透明油として表題化合物（１ｇ、５５％）を得、これを放置すると結晶化した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８５、ＲＴ １．２５分（８７％）。

【0153】

中間体１１
（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１０（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（水中のスラリー、４ｍＬ、２３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５時間窒素雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。さらにラネーニッケル（８ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（２７６ｍｇ、５１％）を得た。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．８７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １３９、ＲＴ ０．４４分（＞９５％）。

【0154】

中間体１２
エチル３−オキソ−２−（２−オキソエチル）ブタノアート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のエチル２−アセチルペンタ−４−エノアート（９０％、４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、スーダンＩＩＩ（４ｍｇ）を添加し、赤／ピンク色の溶液を生成した。反応混合物を、−７８℃に冷却し、次にオゾンガスを、明るいオレンジ色が消えるまで（約４時間）バブリングした。次に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１６ｇ、１．４〜２．０ｍｍｍｏｌ／ｇ充填）を一度に加え、反応混合物を周囲温度まで温めた。撹拌をさらに２時間続け、次に、ポリマーをろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して、バイオタージクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として表題化合物（１．２５ｇ、３１％）を得た。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ ７．１ Ｈｚ, ２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ７．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ１９．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．００ （ｄｄ、Ｊ１９．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ） １．２８ｔ、Ｊ ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １７３、ＲＴ １．３３分（８５％）。

【0155】

中間体１３
エチル３−メチルピリダジン−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の中間体１２（１．２４ｇ、０．０１ ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１：１）の溶液（０．３２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、周囲温度まで温め、撹拌をさらに２時間続けた。水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、次いで酢酸（３ｍＬ）を添加し、撹拌を、さらに２．５時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を、ｐＨ８まで添加し、次に反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブライン（３０ｍＬ）の１：１混合物、次いでブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を、真空中でろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して、バイオタージクロマトグラフィーにより精製して赤色固体として表題化合物（５３５ｍｇ、４５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２６ （ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １６７、ＲＴ １．２９分（１００％）。

【0156】

中間体１４
エチル３，５−ジメチルピリダジン−４−カルボキシラート
硫酸鉄（ＩＩ）水和物（１：１：７）（７２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）に予め溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中６Ｍ、０．４ｍＬ）を、周囲温度で、１０％硫酸水溶液（８ｍＬ）中の中間体１３（４３０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で同時に加えた。撹拌をさらに１時間続け、次に溶液を、濃縮アンモニア水で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、さらに精製することなく次のステップで使用される表題化合物（４５８ｍｇ、８６％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．９９（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８１、ＲＴ １．３８分（９３％）。

【0157】

中間体１５
エチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝アセテート
エチル２−（メチルアミノ）アセテート塩酸塩（５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．５３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に周囲温度に温め、一晩撹拌した。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和塩化アンモニア水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗物質を、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として表題化合物（６．４２ｇ、９１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．３０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ、３Ｈ）。

【0158】

中間体１６
エチル２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−オキソブタノアート
窒素下、−７８℃に冷却されたＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６２ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中間体１５（６．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−４０℃にし、１時間撹拌した。塩化アセチル（２．３３ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、次に１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．４６ｇ、純度６８％、収率２７％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−ｔＢｕ］^＋ ｍ／ｚ １６０、ＲＴ ２．０３分（６８％）。

【0159】

中間体１７
エチル（２Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）ブタ−２−エノアート
中間体１６（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、室温で、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）で処理した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃで数回共沸させ、次に得られた黄色油を、水（３０ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（５．４ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ナトリウム（２．８５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２０２、ＲＴ １．４９分（７５％）。

【0160】

中間体１８
エチル１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
酢酸（５０ｍＬ）中の中間体１７（２．３３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（８．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で撹拌した。１５時間後、さらに酢酸アンモニウム（３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１１０℃で合計６４時間続けた。次に混合物を室温に冷却し、次に溶媒を、回転蒸発によって除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、続いてＥｔＯＡ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油として表題化合物（６５０ｍｇ、３１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．３２（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８３、ＲＴ ０．６５分（９７％）。

【0161】

中間体１９
エチル５−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
０℃で無水ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のエチル５−（ヒロドキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（Ｊ. Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ., １９７９年、１６、１１１７に記載される方法に従って調製した）およびＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）に、２分間かけてクロロ（メトキシ）メタン（０．６１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に一晩、室温に温めた。さらにＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロ（メトキシ）メタン（０．６１ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油として表題化合物（１．１３ｇ、７３％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２４３、ＲＴ １．５９分（１００％）。

【0162】

中間体２０
１，３−ジメチル−５−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のオキセタン−３−オール（０．２７３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２６５．５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１時間、室温で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空下でＤＦＭの除去後、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗残留物を、ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４９ｍｇ、６９％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８３、ＲＴ １．０９分（１００％）。

【0163】

中間体２１
｛１，３−ジメチル−５−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
水（６ｍＬ）中の中間体２０（３４９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ホルムアルデヒド（２．８５ｍＬ、３８．３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、次にｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封管中で８０℃で１６時間加熱した。さらにホルムアルデヒド（２ｍＬ）を加え、加熱をさらに１０時間続けた。反応混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、次に層を分離した。水相を固体ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、次にＤＣＭで２回、イソプロパノール／クロロホルム（１：１）で１回抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質を、ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１５５ｍｇ、３８％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．７５−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２１３、ＲＴ ０．８６分（９４％）。

【0164】

中間体２２
｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の］方法で、中間体２８から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２１５、ＲＴ ０．９７分（８７％）。

【0165】

中間体２３
［１，３−ジメチル−５−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、中間体３１から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３２０、ＲＴ １．６７分（１００％）。

【0166】

中間体２４
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、中間体３２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ９．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８８、ＲＴ ０．９５分（１００％）。

【0167】

中間体２５
（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから調製した。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２４１−２４３、ＲＴ ０．２６分（＞９０％）。

【0168】

中間体２６
｛２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９３（ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １６４、ＲＴ ０．９８分（１００％）。

【0169】

中間体２７
｛６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル
｝メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、中間体３３から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７０（ｄ、Ｊ６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ９．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

【0170】

中間体２８
５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２２８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で約１時間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５９６ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間、室温で撹拌し、次に３時間、６０℃で加熱した。真空下でＤＭＦの除去後、残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗残留物を、ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、５５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １８５、ＲＴ １．１９分（９８％）。

【0171】

中間体２９
［６−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体２５（５ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）、［４−（メチルスルホニル）−フェニル］ボロン酸（４．２６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３３ｍＬ）の脱気混合物に、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］−鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（０．８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間加熱前に窒素で脱気した。冷却混合物を、珪藻土でろ過し、１，４−ジオキサン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、水（３×３００ｍＬ）およびアセトン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥して、ベージュ色固体として表題化合物（４．５２ｇ、６９％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、４Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ９．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３１７、ＲＴ １．０６分（１００％）。

【0172】

中間体３０
２−クロロ−５−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン
窒素下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、６０℃で１５分間加熱し、次に無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、６０℃で１．３時間撹拌した。得られた白色固体をろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮して、暗黄色固体として表題化合物（０．４ｇ、＞９９％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２３９／２４１、ＲＴ １．５４分（１００％）。

【0173】

中間体３１
４−｛５−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝モルホリン
無水１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）中の中間体３０（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２２ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃でマイクロ波反応器中で撹拌しながら１時間、続いて１２０℃で２時間加熱した。さらにモルホリン（０．２２ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃でさらに４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、ヘプタン中１７〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物（０．２３ｇ、９４．５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２９０、ＲＴ １．６７分（１００％）。

【0174】

中間体３２
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
乾燥ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の６−アミノピリジン−３−カルボニトリル（２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ナトリウム（０．８６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（６．７５ｍＬ、８３．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、８０℃で１７時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。塩をろ過により除去した。溶媒を、真空除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．４１ｇ、５３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ９．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ)。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ １５８、ＲＴ ０．２９分（１００％）。

【0175】

中間体３３
６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、クロロアセトン（４．２５ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、次にさらにクロロアセトン（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物（１．１８ｇ、２０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９７（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

【0176】

中間体３４
エチル１，５−ジメチル−３−（メチルスルファニル）ピラゾール−４−カルボキシラート
エチル５−メチル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加える前に、氷浴中で冷却した。５分後、ヨードメタン（０．８５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）との間で分離した。有機層を、水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（相分離器）、真空中で蒸発させて、表題化合物（７５０ｍｇ、７０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２１５、ＲＴ ０．７８分。

【0177】

中間体３５
３−（クロロメチル）−２，４−ジメチルピリジン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．７５ｍＬ、６５．４９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を、５５℃で５５分間撹拌し、次に減圧濃縮した。残留物を固体が得られるまで５回共沸した。原料を、さらに精製することなく使用した。

【0178】

中間体３６
４−（クロロメチル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールから調製した。

【0179】

中間体３７
３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールから調製した。

【0180】

中間体３８
４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリダジン
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体４から調製した。

【0181】

中間体３９
３−（クロロメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールから調製した。

【0182】

中間体４０
６−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体２５から調製した。

【0183】

中間体４１
５−（クロロメチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体３から調製した。

【0184】

中間体４２
４−（クロロメチル）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体２２から調製した。

【0185】

中間体４３
３−（クロロメチル）−６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体２９から調製した。

【0186】

中間体４４
５−（クロロメチル）−１，４−ジメチルトリアゾール
中間体３５について記載されるものと同様の方法で、中間体２から調製した。

【0187】

中間体４５
（Ｒ）−メチル２−［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノアート
窒素雰囲気下、ＤＩＡＤ（１９．２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（乾燥、３００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（２１．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−プロパノアート（１０．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１０分後、反応混合物を、減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物を、３０分間、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）から粉砕し、次に、ろ過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を、真空中で蒸発させ、次に残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ＤＣＭ）で精製し、表題化合物（２９．５ｇ、９８％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．６４（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８ （ｓ, ３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0188】

中間体４６
（Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
鉄（２７．０ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３００ｍＬ）中の中間体４５（２９．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、珪藻土でろ過し、次にろ液を減圧濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨ溶液の混合物に溶解し、単離物に吸収させ、次にカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃおよびヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）で２回精製し、ジエチルエーテルから粉砕して、表題化合物の第１の収穫物（３．２５ｇ、１４％）を得た。珪藻土フィルターケーキを酢酸（約１Ｌ）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮し、表題化合物の第２の収穫物（６．５５ｇ、２８％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４３／２４５、ＲＴ ２．３７７分。

【0189】

中間体４７
（Ｓ）−６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（Ｓ）−メチル２−［（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オキシ］プロパノアートから中間体４６について記載されるものと同じ方法で調製して、表題化合物（６２％、２ステップ）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４３／２４５、ＲＴ ２．３８分。

【0190】

中間体４８
４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール
１５℃で、発煙硝酸（１００％、２．９ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を、水浴冷却（冷たい水道水、約１１℃）下、１０分以内に、酢酸（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロフェノール（１０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加中、反応温度は、２７℃に上昇した。添加が完了した後、反応混合物を、水浴冷却下、約２５℃で１時間維持し、次に撹拌しながら水（１．５Ｌ）中にゆっくりと注いだ。１時間後、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次にフィルター上で気流により乾燥させ、表題化合物（９．８８ｇ、７６％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ９．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）。

【0191】

中間体４９
（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、中間体４８から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．６１（ｔ、Ｊ２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１０．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｑ、 ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0192】

中間体５０
（Ｒ）−メチル２−［（６−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノアート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、中間体５１から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．５２（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0193】

中間体５１
６−クロロ−２−ニトロピリジン−３−オール
５〜１０℃で、発煙硝酸（９９ｍＬ、２．２１ｍｏｌ）を、水／氷浴冷却下、４５分以内に、酢酸（２Ｌ）中の６−クロロピリジン−３−オール（２２０ｇ、１．７０ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、室温に一晩維持した。反応混合物を窒素でパージし、次に減圧濃縮した。残留物を、水（１５０ｍＬ）から粉砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、次にフィルター上で気流により乾燥させ、表題化合物（１７０．８ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７５／１７７、ＲＴ １．３５分。

【0194】

中間体５２
（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体４９から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１６／２１８、ＲＴ ２．６８分。

【0195】

中間体５３
（Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体５０から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９９／２０１、ＲＴ ２．３０分。

【0196】

中間体５４
（Ｒ）−エチル−２−［（６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］プロパノアート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、中間体６４から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．５６（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑｄ、 Ｊ７．１、１．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１.６２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0197】

中間体５５
（Ｒ）−メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロパノアート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノールから調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．７５（ｔ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ６．８、０．７Ｈｚ、３Ｈ）。

【0198】

中間体５６
（Ｒ）−６−ブロモ−２，８−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキシジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体５４から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５７／２５９、ＲＴ ２．７１１分。

【0199】

中間体５７
（Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体５５から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１０．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６０／２６２、ＲＴ ２．７６１分。

【0200】

中間体５８
５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−アミノ−４−ブロモフェノール（５０．１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）および１，１'−カルボニル−ジアミダゾール（５１．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびヘプタン（３ｍＬ）の混合物から粉砕して、表題化合物の第１の収穫物（３２．５ｇ、５６％）を得た。母液を濃縮して、表題化合物の第２の収穫物（２４．５ｇ、４１％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］⁻ ２１２／２１４、ＲＴ ２．６０３分。

【0201】

中間体５９
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール
ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール（１５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ_２（６７．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に氷中に注いだ。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を使用して７〜８に調整し、次に水層をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮して、灰色固体として表題化合物（１０．５ｇ、７０％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。

【0202】

中間体６０
５−ブロモ−７−フルオロ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の中間体５９（１０．５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（９．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１５時間加熱し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ；ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、灰色固体として表題化合物（９．５ｇ、８０％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１０．０、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ１．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0203】

中間体６１
４−メチルピリジン−３−イルアセテート
無水酢酸（１０００ｍＬ、１０．６ｍｏｌ）を加熱還流した。加熱浴を取り外し、４−メチルピリジン１−オキシド（４９６ｇ、４．５５ｍｏｌ）を少しずつ加えて、還流を維持した。添加が完了した後（１．５時間）、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で撹拌し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させて表題化合物（６７％）を含む暗色油（５５３．５ｇ）を得た。

【0204】

中間体６２
４−メチルピリジン−３−オール
水酸化リチウム一水和物（３２．１ｇ、７６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の中間体６１（１２７ｇ、８４１ｍｍｏｌ）に添加した。６時間後、ＴＨＦを真空中で除去し、次にＤＣＭおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。層を分離した。水相を、ｐＨが約４〜５になるまで濃縮ＨＣｌで酸性化し、次に塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させて表題化合物（１９ｇ、２１％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

【0205】

中間体６３
４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール
氷／水欲で冷却しながら、中間体６２（５９ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を、温度を４０℃未満に保ちながら、濃硫酸（２９０ｍＬ）に少しずつ添加した。０℃で、濃硫酸（５８ｍＬ）中の発煙硝酸（２５．５ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を、２０℃未満に保ちながら、約４５分かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、次に、氷および水（１．５Ｌ）の混合物中に注いだ。水酸化アンモニウムを、ｐＨが約１〜２になるまで、得られた混合物に注意深く添加した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して、表題化合物（６９．５ｇ、８３％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ４.５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。

【0206】

中間体６４
６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール
窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０ｗｔ％、８５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体６３（７０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、次にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の臭素（２３．４ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却しながら滴下した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物を、水（６００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。水層を、塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物を、イソプロピルアルコールから結晶化させて、表題化合物（６５ｇ、６１％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、２.４１（ｄ、Ｊ０．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0207】

中間体６５
エチル（Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−エノアート
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン−３−アミン（１０ｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１２．９ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．７ｍＬ，０．１６５５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１９．７ｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（５．２ｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．３７ｇ、０．００６１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間脱気し、１４０℃で３０時間加熱し、次にＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ；５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題化合物（７．２ｇ、５２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．９５（ｄ、Ｊ１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８1（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６.１９（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２７（純度９７．７％）。

【0208】

中間体６６
エチル−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）プロパノアート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６５（１０ｇ、０．０４４１ｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ_２（２．８５ｇ、２．０２２０ｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ_４（３．３ｇ、０．０８８２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にセライトで濾過した。ろ液をＨ_２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ；ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（８ｇ、７９％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．６５（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ７．１、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ６．７、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ６．７、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２９（純度９７．６％）。

【0209】

中間体６７
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体６６（８ｇ、０．０３５０ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８８ｇ、０．０５２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＨ_２Ｏで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（５．２ｇ、８１％）を得、これは、それ以上精製せずに使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ２.２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ８．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ８．５、６．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １８３（純度９５．６％）。

【0210】

中間体６８
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボン酸
アンモニア水溶液（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（３ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を、密閉管中で、１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗固体を、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（２．５ｇ、９３％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １７３（純度９７．７０％）。

【0211】

中間体６９
（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
０℃で維持したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体６８（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８７ｍＬ，０．１７４ｍｏｌ）中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体を加えた。反応混合物を、還流下で２時間加熱し、次にＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ；ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（２．５ｇ、２７％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３９（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．０８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５９（純度９０．９２％）。

【0212】

中間体７０
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルバルデヒド
０℃で維持したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体６９（５ｇ、０．０３１６ｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２０．４１ｇ、０．０９４９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次にジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。有機層を濃縮し、得られたゴム状固体をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３．２５ｇ、６６％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １５６．９５（純度９１．８０％）。

【0213】

中間体７１
エチル（Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）プロパ−２−エノアート
０℃で維持したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２．５３ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（１４．１９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、中間体７０（６．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７ｇ、７２％）を得、これを、さらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．８８（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ８．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２７．０５（純度８２．９１％）。

【0214】

中間体７２
エチル−３−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）プロパノアート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体７１（７ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＣｌ_２（０．７８８ｇ、０．００６１ｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ_４（２．３４ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６．５ｇ、９２％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２１（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．４８（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１.１６（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２９．０５（純度９０．６５％）。

【0215】

中間体７３
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体７２（６．６５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間撹拌して、次にＨ_２Ｏで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４．６ｇ、９０％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ８．３、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ１５．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２５（ＣＨ_３ＣＮ付加物；９１．１８％）。

【0216】

中間体７４
７−クロロ−１−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
０℃に維持されたＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（６．５ｇ、０．１６４ｍｏｌ）の懸濁液に、中間体７３（４．６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、中間体３６（１２．７ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次にＨ_２Ｏでクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５ｇ、６５％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．６５（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ７．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．１０（純度９７．９４％）。

【0217】

中間体７５
７−クロロ−１−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
０℃に維持されたＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（３．２ｇ、０．１３６９ｍｏｌ）の懸濁液に、中間体６７（５ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、中間体３６（１０．６ｇ、０．０５４６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次にＨ_２Ｏでクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５．９ｇ、７１％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１４（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ８．８、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ８．７、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５（純度９３．３％）。

【0218】

中間体７６
７−クロロ−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
−７８℃に維持したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体７５（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（７．２８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ヨードメタン（１．１９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２時間室温で撹拌し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２ｇ、９６％）を得、これを何らさらなる精製なしで使用した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９（純度８９．３％）。

【0219】

中間体７７
７−クロロ−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
−７８℃に維持したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体７４（３ｇ、０．００９８ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１３．６ｍＬ、０．０２４５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ヨードメタン（１ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２時間室温で撹拌し、次にＨ_２Ｏでクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、７４％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．３８（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８４ （ｄｄｄ、Ｊ１５．２、５．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ１５．４、１１．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．１０（純度８５．５１％）。

【0220】

中間体７８
５−ブロモ−７−フルオロ−３−［（１，３，５−トリメチリピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
中間体７４について記載されるものと同様の方法で中間体３６および中間体６０から調製して、オフホワイトの固体として表題化合物（５．５ｇ、７２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（９９．２％）。

【0221】

中間体７９
６−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．８２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．４５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ）の混合物を、１０分間、窒素で脱気した。混合物に、ビス（シクロペンチルジフェニル干すファン）ジクロロ−パラジウム鉄（２９４．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈する前に、反応混合物を湿度に冷却した。懸濁液を、セライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で粗残留物を精製して、表題化合物（３２％）を得た。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１４．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ２５７、ＲＴ １．７２分。

【0222】

中間体８０
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体５２（５．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（３．４ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で脱気し、次に、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（５３１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（５５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気した。混合物を、１６時間１００℃で加熱し、次に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。固体をセライトでろ過により除去し、次に、残留物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次に溶媒を、真空中で除去した。得られた赤色固体を、熱いｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、ろ過により回収し、表題化合物（４．６６ｇ、７８％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｄｔ、Ｊ８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１１．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ)、４．８３（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２５９．１、ＲＴ １．２８分（１００％）。

【0223】

中間体８１
８−フルオロ−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ−３−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（２．０３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ピリジン−３−イルボロン酸（３７５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に冷却した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。固体を、ろ過により除去して、表題化合物（４５１ｍｇ、９１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８４−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。

【0224】

中間体８２
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中の中間体８１（４４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタンスルホン酸（０．１９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。酸化白金（ＩＶ）（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素下で１日撹拌した。固体を、珪藻土によるろ過で除去し、次にＭｅＯＨ／水（２：１、３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）で処理し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。中間体８４について記載される手順に従って、残留物を、無水酢酸およびＤＩＰＥＡを使用してアセチル化して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３.７９（ｄ、Ｊ３１．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９４−０．８７（ｍ、５Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２９３、ＲＴ １．５１分（９８％）。

【0225】

中間体８３
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８２に記載されるものと同様の方法で（アセチル化ステップを省略して）、中間体８０から調製して、オフホワイト粉末として表題化合物（３．３３ｇ、８８％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ１１．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｏｂｓ ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｏｂｓ ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２６５．２、ＲＴ １．５８分（１００％）。

【0226】

中間体８４
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水酢酸（０．７９ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体８３（２．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、２０℃で２日間撹拌し、次に、０．５Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間に分配した。水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。得られたオフホワイト固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１．９９ｇ、７５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ１１．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ１１．８、１．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．６３（ｓ、０．５Ｈ）、６．５８（ｓ、０．５Ｈ）、４．８０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４.３９（ａｐｐ ｔ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、０．５Ｈ）、２．５４−２．４１ （ｏｂｓ ｍ、１．５Ｈ）、２．０１（ｓ、１．５Ｈ）、２．００（ｓ、１．５Ｈ）、１.８７（ａｐｐ ｄ、Ｊ１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、０．５Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ、０．５Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３０７．０、ＲＴ １．６４分（８７％）。
中間体８４を、Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ ２カラム、２５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍ；溶離液：ＭｅＯＨ(３０％)を使用してキラルＳＦＣにより分離した。重合調整剤を添加せず、流速は、２１８ｎｍの波長で５０ｍＬ／分であり、中間体８４Ａ（１９１ｍｇ、９９％ｄ.ｅ.）および中間体８４Ｂ（５７６ｍｇ、９８．５％ｄ.ｅ.）として分離異性体を得た。

【0227】

中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体５７（４．４４ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２５．５８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．７ｇ、０．８５ｍｏｌ）の添加前に、５分間、脱気した。反応混合物を、さらに５分間脱気し、次に、２時間、１００℃で加熱し、次に、放置して室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧濃縮した。得られた粗暗色固体（１０．９６ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出）で精製して、表題化合物（３．９２ｇ、６５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ１.９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ３．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ３．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３４７．０５、ＲＴ ２．３０分（９１％）。

【0228】

中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−ピロリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１０％炭素上のパラジウム（５０％水湿潤）（２．９５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下で、４．５時間、室温で撹拌した。触媒を、セライトパッドを通して吸引ろ過で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、減圧濃縮して、表題化合物（３．８７１ｇ、９１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔｄ、Ｊ９．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ、９Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３５１．１、ＲＴ ３．３６分（９１％）。
キラルクロマトグラフィー（カラム：セルロース３ ２５ ｃｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＯ_２；流速４ｍＬ／分；２１５ｎｍのＵＶ；ランタイム：７分）は、ジアステレオマーの１：１混合物に対応するＲＴ４．０３分および５．４０分で、２つのピークを示す。

【0229】

中間体８７
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン塩酸塩
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体８６（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４７．４５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を、還流下で２時間加熱し、次に減圧濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、定量的）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ１１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｔｄ、Ｊ１０．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２５０．９５、ＲＴ １．１３分（９４％）。
中間体８７Ａを、中間体８８Ａについて記載されるものと同様の方法で、中間体８７から調製して、中間体８７Ａ（０．８５ｇ、１００％）として分離異性体を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、３Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２５１、ＲＴ ０．７１分（１００％）。

【0230】

中間体８８
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水酢酸（０．３７ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体８７（１０９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を、８０分間撹拌し、次に、０．５Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、定量的）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９１−１０．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６.７４（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２９３、ＲＴ １．５４分（９９％）。
中間体８８を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２５０ｘ２０ ｍｍ、５μｍ； 溶離液 ＭｅＯＨ（２０％）；重合調整剤は添加せず；流速５０ｍＬ／分）で分離して、中間体８８Ａ（９７％ｅｅ）および中間体Ｂ（９７％ｅｅ）として分離異性体を得た。
中間体８８Ａ：δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９１−１０．７８（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、０．５Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、０．５Ｈ）、３．６７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、０．５Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２９３、ＲＴ １．０５分（９７％）。

【0231】

中間体８９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
中間体８５について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートから調製して、表題化合物（３７％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ３．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１１．９、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ３．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３３３、ＲＴ ２．０７分（７２％）。

【0232】

中間体９０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体８６について記載されるものと同様の方法で、中間体８９から調製して、表題化合物（１．０ｇ、１００％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ, １Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、１０Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３３６、ＲＴ １．９５分（９９％）。

【0233】

中間体９１
８−フルオロ−６−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８７について記載されるものと同様の方法で、中間体９０から調製して、表題化合物（２０９ｍｇ、３３％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２３７、ＲＴ ０．９１分（９３％）。

【0234】

中間体９２
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８について記載されるものと同様の方法で、中間体９１から調製して、表題化合物（２８５ｍｇ、１００％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．７７（ｍ、１Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２７９、ＲＴ １．４５分（９４％）。

【0235】

中間体９３
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
中間体８５について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートから調製して、表題化合物（５２％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋（−ｔｅｒｔ−ブチル） ｍ／ｚ ２５９、ＲＴ １．４１分（９２％）。

【0236】

中間体９４
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
中間体８６について記載されるものと同様の方法で、中間体９３から調製して、表題化合物（９０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．６４−１０．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ１０．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８４ （ｈ、Ｊ１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１−１．４０。

【0237】

中間体９５
６−（ピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン塩酸塩
中間体８７について記載されるものと同様の方法で、中間体９４から調製して、表題化合物（１００％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．７４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．２７（ｏｂｓ ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ、１Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２１９、ＲＴ １．３１分（８７％）。

【0238】

中間体９６
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体８８について記載されるものと同様の方法で、中間体９５から調製して、表題化合物（８７％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．０６（ｏｂｓ ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ、１Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２６１、ＲＴ ０．９３分（９９％）。

【0239】

中間体９７
８−フルオロ−６−［３−（メタンスルフィニル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（３．０５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および３−（メタンスルフィニル）フェニルボロン酸（９０％、４５７．０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、窒素を介してバブリングすることによって脱気した。反応混合物を、ビス［３−（ジフェニル−ホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（８２．９８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。反応混合物を、１００℃で、還流下、４時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次にろ過し、減圧濃縮した。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９６ｍｇ、５４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ１１．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３０６、ＲＴ １．０８分（８４％）。

【0240】

中間体９８
（２Ｒ）−６−［３−（メタンスルフィニル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体９７について記載されるものと同様の方法で、中間体４６および３−（メタンスルフィニル）フェニルボロン酸から調製して、黄色固体として表題化合物（２６１ｍｇ、４２％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３０３、ＲＴ １．０３分（１００％）。

【0241】

中間体９９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［３―（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）フェニル］（メチル）（オキソ）−λ^６−スルファニリデン｝アセトアミド
ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の中間体９７（８４％、２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１２４．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（８８．７１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（６．０８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でヨードベンゼンＩ，Ｉ−ジアセテート（２６５．８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１７．７５時間撹拌した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを介してろ過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液を減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３１ｍｇ、５０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１１．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４１７、ＲＴ １．４３分（８７％）。

【0242】

中間体１００
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（メチル）｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル］フェニル｝（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド
中間体９９について記載されるものと同様の方法で、中間体９８および２，２，２−トリフルオロアセトアミドから調製して、透明油として表題化合物（１２７ｍｇ、３５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ８．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４１４、ＲＴ １．３０分（９９％）。

【0243】

中間体１０１
（２Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５２（２．０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．０ｇ）にＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体３６（１．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、次に水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭから粉砕し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、６０％）を得た。δ_Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．２０（ｄｄ、Ｊ１０．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ)、５．０９（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３３８／３４０、ＲＴ １．９２分。

【0244】

中間体１０２
６−ブロモ−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３５および６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３０（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。

【0245】

中間体１０３
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３７および５７から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３６５／３６７、ＲＴ １．５１分（９６％）。

【0246】

中間体１０４
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３５および４６から調製した。

【0247】

中間体１０５
（２Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３７および４６から調製した。

【0248】

中間体１０６
６−ブロモ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび中間体３７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．８７Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８７Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．１２Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７８、４．７３Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２４Ｈｚ）、７．３５−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２４Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．８１、１．４５Ｈｚ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３４８／３５０、ＲＴ １．３７分。

【0249】

中間体１０７
６−ブロモ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび中間体３６から調製した。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６５／３６７、ＲＴ １．３７分。

【0250】

中間体１０８
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３８および４６から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６３／３６５、ＲＴ １．６４分。

【0251】

中間体１０９
６−ブロモ−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび中間体３７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．６２（３Ｈ、ｓ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７１、４．８１Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０９Ｈｚ）、７．４２−７．４７（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７３、１．５３Ｈｚ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３３６、ＲＴ １．１７分。

【0252】

中間体１１０
６−ブロモ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび中間体３９から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３８７／３８９、ＲＴ １．４４分。

【0253】

中間体１１０Ａ
（２Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３９および４６から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３８７／３８９、ＲＴ １．４６分。

【0254】

中間体１１１
６−ブロモ−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．５３（３Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｓ）、５．４９（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ６．８２、１．０２Ｈｚ）、７．１４−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．９８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．９４Ｈｚ）。

【0255】

中間体１１２
６−ブロモ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で中間体３６および６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３４（ｄ、Ｊ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
また、中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールから調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３５１−３５３、ＲＴ １．８６分。

【0256】

中間体１１３
６−ブロモ−４−［（４，６−ジメチルピリジン−５−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよび中間体１１から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６６−３６８、ＲＴ １．７３分。

【0257】

中間体１１４
（２Ｒ）−６−ブロモ−２，８−ジメチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールおよび中間体５６から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３７９、ＲＴ ２．０４分。

【0258】

中間体１１５
６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−８−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体４および１８９から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３４ （ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３６３、ＲＴ １．６６分。

【0259】

中間体１１６
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体４および５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３８０／３８２、ＲＴ １．７９分。

【0260】

中間体１１７
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールおよび中間体５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．１４（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ９．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、Ｊ ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ４０４／４０６、ＲＴ １．４６分。

【0261】

中間体１１８
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−（｛１，３−ジメチル−５−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２１および５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）６．９７（ｄｄ、Ｊ９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ４５４／４５６、ＲＴ １．８５分。

【0262】

中間体１１９
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−（｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４０イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体５７および１９９から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４４２／４４４、ＲＴ ２．０２分。

【0263】

中間体１２０
６−ブロモ−８−フルオロ−４−（｛５−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよび中間体６から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４２８／４３０、ＲＴ １．９２分。

【0264】

中間体１２１
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−｛［１，３−ジメチル−５−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２３および５７から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ５６１／５６３、ＲＴ ２，１２分。

【0265】

中間体１２２
６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよび中間体４から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６６／３６８、ＲＴ １．６８分。

【0266】

中間体１２３
６−ブロモ−８−フルオロ−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよび（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．２２（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３９０／３９２、ＲＴ １．４４分。

【0267】

中間体１２４
（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４３および異性体の混合物として得られたものについて記載されるものと同様の方法で、（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールおよび中間体１８２から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３７２、ＲＴ ２．０７分。

【0268】

中間体１２５
３−｛［（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２４および５７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４２９／４３１、ＲＴ １．９９分。

【0269】

中間体１２６
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２６および５７から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４０５／４０７、ＲＴ ３．８３分（９９％）。

【0270】

中間体１２７
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２および５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３９（ｄｄ、Ｊ９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３ （ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ ｍ／ｚ ３７０、ＲＴ １．９１分。

【0271】

中間体１２８
６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−メチルピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体４６および４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾールから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５２／３５４、ＲＴ １．５８分。

【0272】

中間体１２９
６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２−メチルピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
−７８℃でＴＨＦ中の中間体１２８（０．１８３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の０．４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．０１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／水中に注いだ。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離する勾配シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（０．０４ｇ、２１％）を得た。方法Ｂ ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７０／３７２、ＲＴ １．６１分（方法２）。

【0273】

中間体１３０
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２および４６から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３５２／３５４、ＲＴ １．８２分。

【0274】

中間体１３１
６−クロロ−８−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３６および１９３から調製した。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３２１、ＲＴ １．８４分。

【0275】

中間体１３２
（２Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３６および４６から調製した。

【0276】

中間体１３３
６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−４−［（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３６および１３９から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．８０（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３８７−３８９、ＲＴ ２．０３分。

【0277】

中間体１３４
６−ブロモ−８−フルオロ−４−［（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体４１および６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．０１（ｄｄ、Ｊ９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６８／３７０、ＲＴ １．２９分。

【0278】

中間体１３５
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３６および５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３１（ｄｄ、Ｊ９．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３８２／３８４、ＲＴ １．９４分。

【0279】

中間体１３６
（２Ｒ）−６−ブロモ−８−フルオロ−４−（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体４２および５７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ４５６／４５８、ＲＴ １．９５分。

【0280】

中間体１３７
６−ブロモ−８−フルオロ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３６および６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３０（ｄｄ、Ｊ９．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ)、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ３６８／３７０、ＲＴ １．９１分。

【0281】

中間体１３８
６−ブロモ−８−フルオロ−４−（｛６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体４３および６−ブロモ−８−フルオロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ９．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ ９．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ５４４／５４６、ＲＴ １．５７分。

【0282】

中間体１３９
６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３６７．５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）で処理した。氷水浴中で冷却しながら、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロライド（５６６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下した。反応混合物を、３時間かえけて室温に温め、次に１８時間、５０℃で加熱した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２Ｍ ＨＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗物質を減圧下で濃縮した。得られた茶色の油ををＤＣＭで粉砕して、オレンジ色固体として表題化合物（１８０ｍｇ、２６％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ^＋ｍ／ｚ ２６４／２６６、ＲＴ １．９１分（１００％）。

【0283】

中間体１４０
６−ブロモ−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、中間体３５および１９６から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）(Ｍ＋Ｈ)^＋ ３７２／３７４, ＲＴ ２．４２分。

【0284】

中間体１４１
７−ブロモ−１−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］キノリン−２−オン
中間体１０１について記載されるものと同様の方法で、７−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび４−（クロロメチル）−３，５−ジメチル−イソオキサゾールから調製した。方法Ｂ ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）(Ｍ＋Ｈ)^＋ ３３３／３３５、ＲＴ １．３３分。

【0285】

中間体１４２
５−ブロモ−３−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．１１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、室温で１時間撹拌し、次にＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の中間体１４１（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。層を分離し、有機層を３回、水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離する勾配シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（０．２３ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３４７/３４９、ＲＴ １．３３分。

【0286】

中間体１４３
（２Ｒ）−６−ブロモ−２−メチル−４−［（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４６（４２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、中間体３（２４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。５分後、溶液を２時間にわたって、室温に温めた。水（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６３１ｍｇ、５４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１０（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３６５／３６７、ＲＴ １．３２分。

【0287】

中間体１４４
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１０７（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．９５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下で１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。酢酸カリウム（０．８０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、次にセライトのパッドでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。得られた粗製の濃い油を、ヘプタン（約２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（約１０ｍＬ）中で粉砕し、５分間、超音波で分解した。白色固体および黒色粘着性固体の両方が、溶液中に形成された。白色固体を、黒色固体から分離し、次にろ過により乾燥させ、表題化合物（４９３．４ｍｇ、４１％）を得た。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４０（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。

【0288】

中間体１４５
８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１３７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２８(ｓ、１２Ｈ)。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１６、ＲＴ ２．１２分。

【0289】

中間体１４６
４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１０２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０８（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３１４ （ボロン酸）、ＲＴ １．０２分。

【0290】

中間体１４７
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１１２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４１（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２(ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ)、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）。

【0291】

中間体１４８
４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１１１から調製した。

【0292】

中間体１４９
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−オン）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１２７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１５（ｍ、Ｊ７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１.５３（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１７、ＲＴ ２．１４分。

【0293】

中間体１５０
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１３５から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３０、ＲＴ ２．２２分。

【0294】

中間体１５１
（２Ｒ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４４について記載されるものと同様の方法で、中間体１３２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｄ、Ｊ７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ６.８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。

【0295】

中間体１５２
（２Ｒ）−６−エチル−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体１０１（１．０９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルボロン酸無水ピリジン錯体（９３２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４．８４ｍＬ）を加えた。（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（３：２）（１４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシ［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の添加前に、混合物を、５分間、Ｎ_２下で脱気した。混合物をさらにＮ_２下、５分間脱気し、次に、圧力管に入れ、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、次に、有機層を水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配；ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１．０６ｇ、９１％）を得た。δ_Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１３（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３３０、ＲＴ １．９０分（９７％）。

【0296】

中間体１５３
（２Ｒ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
０℃で、窒素下、乾燥ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の中間体１５２（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシ−メチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１５μＬ）の溶液を４分かけて滴下した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次に、室温に温めた。撹拌を、１８時間続けた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．４５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５μＬ）の溶液のさらなる部分を、０℃で加え、次に、混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．４５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５μＬ）の溶液のさらなる部分を、０℃で添加した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：１００％ヘプタン〜１００％ＥｔＯＡｃ、次に０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７１８ｍｇ、８８％）を得た。

【0297】

中間体１５４
６−エテニル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
中間体１５２について記載されるものと同様の方法で、中間体１１２およびビニルボロン酸無水ピリジン錯体から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３５（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１７．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ１７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ１０．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．７３ （ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２９９．０, ＲＴ １．８０分（９９％）。

【0298】

中間体１５５
６−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１５３について記載されるものと同様の方法で、中間体１５４から調製して、表題化合物（３９％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｄｑ、Ｊ６．３、３．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（１Ｈ、ｏｂｓ）、２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄｄｔ、Ｊ１２．７、８．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２、ＲＴ １．２６分（９９％）。

【0299】

中間体１５６
メチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルカルバメート
０℃、窒素雰囲気下、メチルクロロホルメート（２３５ｍＬ、３．０４ｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．７Ｌ）中の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（９０ｇ、５９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９ｍＬ、７１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水（３６０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、表題化合物（１２０．７ｇ、９０％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１０（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0300】

中間体１５７
７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
五酸化二リン酸（１２６ｇ、８９０ｍｍｏｌ）を、メタスルホン酸（４４５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）に少量ずる加え、１３０℃で１時間加熱した。中間体１５６（９３．１５ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を添加し、ガス発生が止むまで、混合物を１４０℃で加熱した。反応混合物を冷却させ、氷上に注ぐことによりクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物を、トルエンから共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液；ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３８．１６ｇ、４８％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．６０（ｄ、Ｊ２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ８．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔｄ、Ｊ６．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【0301】

中間体１５８
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
窒素雰囲気下、中間体１５７（１９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、４３０ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）を１．５時間以内に得られた懸濁液に滴下した。３０分後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に温め、次に一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１１４ｍＬ、２．８１ｍｏｌ）を注意深く添加してクエンチし、得られた溶液を１．５時間撹拌し、次に減圧濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨから共蒸発させ、水から結晶化させ、次にろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１４．６ｇ、８１％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６.８５（ｄｄ、Ｊ８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【0302】

中間体１５９
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素雰囲気下、中間体１５８（３８．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１Ｌ）に懸濁し、次にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８４ｇ、２３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、次に４０℃で２日間、真空中で乾燥させて、表題化合物（３７．９ｇ、５５％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｔｄ、Ｊ６．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【0303】

中間体１６０
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の中間体１５９（４３．３８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４．１ｇ、２１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンでパージし、次に８０℃に加熱した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３３．５ｇ、７３％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ７．５Ｈz、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。

【0304】

中間体１６１＆１６２
７−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンおよび７−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン
０℃でＤＣＭ（１３ｍＬ）およびメタンスルホン酸（６．５ｍＬ）の混合物中の６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（１１５．３２μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。硝酸セリウムアンモニウム溶液（水中５．５％、２５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分配した。水層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去して、表題化合物（４１０ｍｇ）の混合物（１：１）を得、これを分離せずに使用した。

【0305】

中間体１６３
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
７−ブロモ−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン（４．１ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９５ｇ、５１．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下で１，４−ジオキサンに溶解した。酢酸カリウム（５．３６ｇ、５４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５分間Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．７４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、加え、混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、次に冷却し、ＤＣＭで希釈した。固体をセライトでろ過により除去した。残留物を、ＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相を減圧濃縮した。得られた固体を、ヘプタン（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で粉砕した。固体を、ヘプタン（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５ｍＬ）でさらに粉砕し、次に沈殿物をろ過で回収して、表題化合物（５．１ｇ、８１％）を得た。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。方法Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２７３、ＲＴ １．７８分（９７％）。

【0306】

中間体１６４
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
中間体１６３について記載されるものと同様の方法で、中間体１７１およびビス（ピナコラト）ジボロンから調製して、表題化合物（７４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．９１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。

【0307】

中間体１６５
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
中間体１６３について記載されるものと同様の方法で、３−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドおよびビス（ピナコラト）ジボロンから調製して、ダークブラウン灰色固体として表題化合物（１００％）を得た。方法Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２８４, ＲＴ １．７４分（９４％）。

【0308】

中間体１６６
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン
６−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）−ジボロン（１．０３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した。酢酸カリウム（８５５ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１０分間脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（１１９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次にセライトでろ過し、濃縮乾固した。粗物質を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率２９％、純度６０％）を得た。方法Ｂ：ＨＰＬＣ−ＭＳ ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２８９, ＲＴ １．６０分（６０％）。

【0309】

中間体１６７
２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−４−オン
０℃でＤＣＭ：メタンスルホン酸（２：１）中の２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−４−オン（０．３６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウムでゆっくりと処理した。得られた混合物を、室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１０ｍＬ）に分配した。水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで順次洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）を介して精製して、淡橙色固体として、単一位置異性体として、表題化合物（２３０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２４７／２４９、ＲＴ ０．９６分（方法２）。

【0310】

中間体１６８＆１６９
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３４．０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。ヨードメタン（１８９μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、残留物を、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、位置異性体の７：３混合物として表題化合物（５８４．８ｍｇ）を得、これを、さらに分離することなく次のステップで使用した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２１２／２１４、ＲＴ １．４７分（２６%）および１．５６分（７２％）。

【0311】

中間体１７０
５−ブロモ−２−（ブロモエチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
窒素下、無水アセトニトリル（９．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（９５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７０９．８４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５分間撹拌した。ＡＩＢＮ（１２４．７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに８０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）に分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、次に溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で２回粉砕し、得られた沈殿物をろ過し、合わせて、表題化合物（６１４．８ｍｇ、４０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．００（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）。

【0312】

中間体１７１
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
窒素雰囲気下、アセトニトリル（７５ｍＬ）中の中間体１７０（２．５０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却した。形成された沈殿物を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離液を使用してシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、白色固体として表題化合物（４７３．７ｍｇ、４７％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１１（ｄ、Ｊ１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２４８／２５０、ＲＴ １．５１分（１００％）。

【0313】

中間体１７２
６−クロロ−４−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム（１６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１９．４１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で３．７５時間、次に１４０℃で１６．２５時間、次に１６０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を、別の部分のメタンスルフィン酸ナトリウム（１６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で後処理し、得られた混合物を、１６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次に減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２４．６ｍｇ、１９％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１３．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２３１、ＲＴ １．４２分（８１％）。

【0314】

中間体１７３
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４−オン
ヘキサン（３ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５４７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（４６８ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、続いて７０％過塩素酸（１０ｍｏｌ％、０．０２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、次にろ液を、真空中で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中２０〜８０％の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３４（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｐ、Ｊ６．２Ｈｚ、２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２３１／２３３、ＲＴ １．８７分（９５％）。

【0315】

中間体１７４
２−ブロモ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−チエノ［３．２−ｃ］アゼピン−４−オン
０℃でＤＣＭ（８．１ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３．９ｍＬ）中の中間体１７３（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１３０．８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、４．０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（８２ｍｇ、２５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２４６／２４８、ＲＴ １．６１分（１００％）。

【0316】

中間体１７５
２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル
乾燥ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（０．６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ナトリウム（０．２５７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（２．０１ｍＬ、２４．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、次に固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に採り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０〜１００％）で溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（２２０ｍｇ、２８％）を得た。

【0317】

中間体１７６
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、中間体１７５から調製した。方法Ｃ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １８８．９、ＲＴ ０．４６分（１００％）。

【0318】

中間体１７７
（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
中間体２１について記載されるものと同様の方法で、６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４６（ｄｄ、Ｊ４．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ９．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ９．８、８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ ５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １８１、ＲＴ ０．１７分（９６％）。

【0319】

中間体１７８
（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．０７ｍＬ）中１０％ＮａＯＨを加えた。混合物を、マイクロ波照射下、撹拌しながら、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮し、次に、水中０〜１００％ＭｅＣＮを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１６７ｍｇ、７０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６８（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １９４．２、ＲＴ ０．９１分（１００％）。

【0320】

中間体１７９
（２Ｒ）−６−（２，２−ジフルオロエテニル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
リン酸三カリウム（１．２７Ｍ、１．４３ｍＬ）の水溶液を、１，４−ジオキサン（７ｍ）中の２，２−ジフルオロエテニル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ., ２００８, ７３, ３４０４に記載される手順に従って調製した）（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および中間体１５０（７６％、６０３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を窒素バブリングで脱気し、１０分間超音波処理した。トリス（ジベンドキリジンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．４４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシル−ホスホニウムテトラフロロボラート（１９．６５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下、加え、混合物を、４時間、密封管中で１０５℃で撹拌しながら、加熱した。混合物を、室温に冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製で、表題化合物（３２２ｍｇ、５５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．９８（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ２７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３６６．１、ＲＴ ２．０１分（１００％）。

【0321】

中間体１８０
（２Ｒ）−６−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１５３について記載されるものと同様の方法で、中間体１７９から調製して、表題化合物（１５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９９．２、ＲＴ １．９４分（７７％）。

【0322】

中間体１８１
（２Ｒ）−６−ブロモ−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および５７から調製した。

【0323】

中間体１８２
（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンおよび（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
リン酸カリウム（二塩基）（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＩｒ（ｆｐｐｙ）_３（０．０９６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、脱気され、窒素でフラッシュしたオーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−６−クロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、セプタムを介して加えた。混合物を、アセトン／ドライアイス浴で冷却し、脱気し、窒素でフラッシュし、次に室温に温めた。トリフルオロメタンスルホニルクロライド（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。蛍光灯（２５Ｗベル）を、フラスコから２ｃｍのところに置き、箔を、その領域の周囲に緩く配置した。混合物を一晩撹拌した。さらにトリフルオロメタンスルホニルクロライド（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）の間で分離した。有機層を、乾燥させて（相分離器）、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、オフホワイト固体としてそれぞれ７−ＣＦ_３および８−ＣＦ_３異性体の４：１混合物として表題化合物（８０ｍｇ、２％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ⁻ｍ／ｚ ２６６, ＲＴ ０．８６分。

【0324】

中間体１８３
（２Ｒ）−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オンおよび（２Ｒ）−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ錯体（０．０９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および中間体１８２（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、還流で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離した。水を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜１００％Ｅｔ_２Ｏ：ＤＣＭ）で精製して、それぞれ７−ＣＦ_３および８−ＣＦ_３異性体の３：１混合物として表題化合物（２６０ｍｇ、５４％）を得た。異性体Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３８７、ＲＴ ０．８８分。異性体Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３８７、ＲＴ ０．８４分。

【0325】

中間体１８４
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−（メチルスルファニル）フェニルボロン酸（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）、中間体５７（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ錯体（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）中にＮａ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、７．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、還流で、３時間加熱した。冷却して、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の間を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、表題化合物（０．８１ｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３０４、ＲＴ ２．１６分。

【0326】

中間体１８５
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．６０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ錯体（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体５７（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）に溶解したＮａ_２ＣＯ_３（０．４１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、還流で７時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の間を分離した。有機相を乾燥させ（相分離器）、真空中で蒸発させ、次に、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、黄色固体として表題化合物（３７５ｍｇ、５８％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３３６、ＲＴ １．５０分。

【0327】

中間体１８６
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
０℃でＤＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体１８４（０．４９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、一晩撹拌し、次に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２×２５ｍＬ）で２回洗浄した。残留物を、乾燥させ（相分離器）、次に減圧濃縮して、表題化合物（０．４３ｇ、７６％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３２０、ＲＴ １．４１分。

【0328】

中間体１８７
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［｛３−［（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］フェニル｝−（メチル）（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アセトアミド
中間体１８６（０．４３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．２１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０２８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンＩ，Ｉ−ジアセテート（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、ピンク色の溶液を、セライトのパッドでろ過し、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（０．３９ｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３１、ＲＴ ２．００分。

【0329】

中間体１８８
メチル−２−［（６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）オキソ］アセテート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、中間体６４およびグリコール酸メチルから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．６０（ｄ、Ｊ０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ０．６Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３０６．８、ＲＴ １．８０分（９６％）。

【0330】

中間体１８９
６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体１８８から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２４３、ＲＴ １．６３分（９９％）。

【0331】

中間体１９０
６−クロロ−４−メチルピリジン−３−オール
亜硝酸ナトリウムの水溶液（０．５Ｍ、５０．５ｍＬ）を、１時間かけて５０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（７５ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（３ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）の冷（０〜５℃）溶液に加え、０〜５℃の温度に維持した。反応混合物を、２０分間撹拌し、次にｌ００℃で３０分にわたって酢酸（６０ｍＬ）に加えた。撹拌を、２時間続け、次に反応混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いて固体ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に中和した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次にろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（溶離液０〜１００％ＥｔＯＡｃ；ヘプタン；１：１ ＥｔＰＡｃ：ヘプタン中Ｒ_Ｆ０．３３）により精製して、表題化合物（１．４７ｇ、４８．４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．０５（ｓ, １Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、２．１４ （ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １４３．９／１４５．９、ＲＴ １．４８分（１００％）。

【0332】

中間体１９１
６−クロロ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール
中間体４８について記載されるものと同様の方法を使用して、中間体１９０から調製して、表題化合物（７３％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １８９／１９１、ＲＴ １．５９分（９７％）。

【0333】

中間体１９２
メチル−２−［（６−クロロ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］アセテート
中間体４５について記載されるものと同様の方法で、中間体１９１およびグリコール酸メチルから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４５（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２６１、ＲＴ １．８０分（９６％）。

【0334】

中間体１９３
６−クロロ−８−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体４６について記載されるものと同様の方法で、中間体１９２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １９９、ＲＴ １．５２分（９７％）。

【0335】

中間体１９４
７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体３３（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間、次に１７５℃でさらに２時間、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）でシアン化銅（Ｉ）（０．１９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と共に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、次に希アンモニア水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、３３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ⁻ｍ／ｚ １７６、ＲＴ １．０分。

【0336】

中間体１９５
７−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体１９４（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ）に懸濁させ、４０℃に温め、次に水中のホルムアルデヒドの溶液（３７質量％、０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、８０℃で１２時間加熱し、次に冷却した。得られた白色沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色粉末として表題化合物（１１０ｍｇ、６３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ⁻ｍ／ｚ ２０６、ＲＴ ０．６分。

【0337】

中間体１９６
６−ブロモスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
中間体１３９について記載されるものと同様の方法で、２−アミノ−４−ブロモフェノールおよび１−ブロモシクロプロパンカルボニルクロライドから調製して、表題化合物を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２５４／２５６、ＲＴ １．３５分。

【0338】

中間体１９７
（２Ｒ）−６−（１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１５４について記載される手順にしたがって、中間体１５１および１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル）−エタン−１−オンから調製して、収率５１％で表題化合物を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１０、 ＲＴ １．７７分（９６％）。

【0339】

中間体１９８
エチル−３−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
０℃で無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のエチル３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（Ｊ. Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ. Ｃｈｅｍ., １９７９, １６, １１１７）（９１％、０．５８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を約２分かけて滴下した。混合物を室温に一晩温め、次にさらにＤＩＰＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）およびクロロ−メチルメチルエーテル（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次にろ過し、減圧濃縮した。得られた粗黄色油（０．７３６ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いる）を使用して精製して、透明油として表題化合物（０．５５ｇ、８４．６％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４.３０（ｑ、Ｊ ７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２４３、ＲＴ １．６９分（１００％）。

【0340】

中間体１９９
｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール
０℃で無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の中間体１９８（０．５４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘプタン中１．０Ｍ、６．６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で７時間撹拌し、次に飽和酒石酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、一晩室温に温めた。相を分離し、水相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、続いてＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ_３の１：２混合物で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次にろ過し、減圧濃縮した。得られた粗淡黄色液体（０．７２７ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いる）を使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ４フラッシュ精製システムを使用して精製して、淡黄色油として表題化合物（０．４６ｇ、１０３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４.４８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２０１、ＲＴ １．１５分（９７％）。

【0341】

中間体２００
１−クロロ−３−フルオロ−５−（メチルスルファニル）ベンゼン
３−クロロ−５−フルオロチオフェノール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６，７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、氷浴で冷却し、次に、ヨードメタン（０．９６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、酢酸エチルおよびブラインの間で分離した。有機相を、水で洗浄し、相分離器を通し、真空中で蒸発させて、黄色油として表題化合物（０．９０ｇ、８２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１６（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

【0342】

中間体２０１
１−クロロ−３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゼン
中間体２００（０．５１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。９０分後、反応混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、次に炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離器に通し、次に真空中で蒸発させて、表題化合物（５５０ｍｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ １９３、ＲＴ １．６５分。

【0343】

中間体２０２
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル］−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１．２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２０１（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸カリウム水和物（３８６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジルアセテート（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１時間加熱し、次に中間体１２５（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いて、水（１ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１００℃で３時間加熱した。冷却して、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分離した。水相をさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、次に真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、白色粉末として表題化合物（１４８ｍｇ、６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ： ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０７、ＲＴ ２．２２分。

【0344】

中間体２０３
［４−ブロモ−２−（メチルスルファニル）フェニル］メタノール
４−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ホウ素リチウム（０．０７１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間かけて室温に温めた。２時間後、混合物を氷浴で冷却し、２Ｍ塩酸（３ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物をろ過で除去して、表題化合物（４４０ｍｇ、８８％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ５．５Ｈｚ）、４．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ５．５Ｈｚ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。

【0345】

中間体２０４
［４−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）フェニル］メタノール
中間体２０３（０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（１００ｍｇ）を加えた。さらに３０分後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、次に真空中で蒸発させて、白色固体として表題化合物（０．２５ｇ、９７％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．１、２．１Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．１Ｈｚ）、５．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ５．４Ｈｚ）、４．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ５．３Ｈｚ）、２．７６ （ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ⁻ ｍ／ｚ ２４７ ２４９、ＲＴ １．７０分。

【0346】

中間体２０５
［２−（メチルスルフィニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノール
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体２０４（０．２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、２．５時間、還流で、加熱前に、窒素でフラッシュした。得られた物質をさらに生成することなく使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ２９７、ＲＴ １．１０分。

【0347】

中間体２０６
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルフィニル）フェニル］−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）―２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体２０２について記載されたものと同様の方法で、中間体１２５および２０５から調製した。得られた物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１〜１０％勾配）で精製して、表題化合物（０．２８ｇ、８３％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ６．３、２．０Ｈｚ）、７．５４（ｍ、６Ｈ）、５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．６Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１９、ＲＴ １．７８分。

【0348】

例１
４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１０２（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および中間体１６０（１５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１０分間、Ｎ_２で脱気した。ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに５分間、Ｎ_２で脱気した。反応混合物を、圧力管で１００℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、クリーム色の固体として表題化合物（１３５ｍｇ、６３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３２（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ２．７１分（１００％）。

【0349】

例２
７−｛４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１４８（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９９．７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．７７ｍＬ）で処理した。反応混合物を、Ｎ_２で５分脱気し、次にビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で１０分間脱気し、マイクロ波照射下で、１３０℃で２．５時間撹拌しながら加熱した。７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ），２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）およびビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄ＤＣＭジクロロパラジウム（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加えた。混合物を脱気し、マイクロ波照射下、１３０℃
で１時間撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）を使用して精製して、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６２（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔｄ、Ｊ６．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ（μＰＬＣ）：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４０．１、ＲＴ １．６８分（１００％）。

【0350】

例３
７−｛２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０６および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１３．９、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、ＤＭＳＯピークによって見えない２Ｈ。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ３．１０分（１００％）。

【0351】

例４
７−｛２−メチル−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０７および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（２Ｈ、ＤＭＳＯによって見えない）、２．８７（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２、ＲＴ ３．９４分（１００％）。

【0352】

例５
６−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
例２について記載されるものと同様の方法で、７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンおよび中間体１４７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４８（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７(ｓ、１Ｈ、ギ酸塩)、８．０８（ｄｄ、Ｊ１．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２．１０、ＲＴ ３．６７分（１００％）。

【0353】

例６
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０３および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３２（ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ：移動相：１８％ＥｔＯＨ：８２％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：２０分；２１５ｎｍでのＵＶ；ＲＴ １２．４分。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２．１、ＲＴ ２．００分（９７％）。

【0354】

例７
７−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０５および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ ３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１３．９、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）、ＤＭＳＯピークにより見えない２Ｈ。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ：移動相：１５％ＥｔＯＨ：８５％ヘプタン；ランタイム：４０分；２１５ｎｍでのＵＶ；ＲＴ ２５．０分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ３．１０分（１００％）。

【0355】

例８
７−｛３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例２について記載されるものと同様の方法で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンおよび中間体１４７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４５（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ６．５、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１８．１５、ＲＴ ３．４２分（１００％）。

【0356】

例９
４−［（４，６−ジメチルピリジン−５−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１１３および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３３、ＲＴ ３．５０分（９７％）。

【0357】

例１０
７−｛２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１１０および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６２（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＤＭＳＯピークによって見えない２Ｈ。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５４．２０、ＲＴ ２．９５分（９９％）。

【0358】

例１１
７−｛８−メチル−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３１および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）３．４２（ｔｄ、Ｊ６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２．０５、ＲＴ ３．６８分（９８％）。

【0359】

例１２
７−｛４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０９および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３５（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔｄ、Ｊ６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２.９０（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４０１．０５、ＲＴ ２．７５分（９６％）。

【0360】

例１３
８−フルオロ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３７および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１１．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ６．６、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３５．２、ＲＴ ２．６０分（９９％）。

【0361】

例１４
７−｛２，２−ジフルオロ−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３３および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ６．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５３．９５、ＲＴ ３．９２分（９９％）。

【0362】

例１５
７−｛（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１０８および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ６．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。キラル分析：９１％ｅｅ、８．８６分での（Ｒ）異性体；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２５％ＭｅＯＨ：７５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：１５分；２１５ｎｍでのＵＶ。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３０、ＲＴ ２．２０分（９８％）。

【0363】

例１６
８−フルオロ−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２３および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３２（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ６．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５６．９５、ＲＴ ２．９４分（９８％）。

【0364】

例１７
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチルピラジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１１６および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔｄ、Ｊ６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４７、ＲＴ ３．４５分（９９％）。

【0365】

例１８
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３５および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、２Ｈ下部水ピーク）、２．９４（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５３ （ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４９、ＲＴ ３．８０分（１００％）。

【0366】

例１９
４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２２および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３３、ＲＴ ３．２９分（９９％）。

【0367】

例２０
７−｛４−［（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）メチル］−８−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１１５および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ６．４、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３０．０５、ＲＴ ３．３６分（９６％）。

【0368】

例２１
８−フルオロ−４−（｛５−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２０および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ７．９、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｓ, ２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９５、ＲＴ ３．９６分（１００％）。

【0369】

例２２
７−｛（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３０および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４４（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ６．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２０％ＭｅＯＨ：８０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；ｅ.ｅ. ９７％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１９．１、ＲＴ ２．４６分（９６％）。

【0370】

例２３
７−｛（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−４−［（１，２，４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１４３および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４３（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ８．２Ｈ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ６．６、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ：７０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：１０分；２１５ｎｍでのＵＶ。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２、ＲＴ １．８０分（９９％）。

【0371】

例２４
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２７および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ６．４、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２２％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ：７８％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：１０分；２１５ｎｍでのＵＶ。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３６．１、ＲＴ ２．６１分（１００％）。

【0372】

例２５
８−フルオロ−４−（｛６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メチル）−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１３８および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ９．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．６Ｈ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ６１１、ＲＴ ２．０８分（１００％）。

【0373】

例２６
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例２について記載されるものと同様の方法で、中間体１５０および１６１から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ１０．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２５％ＥｔＯＨ：７５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；ｅ.ｅ. ９８％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６７．５、ＲＴ ３．００分（９９％）。

【0374】

例２７
（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２４および１６１から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４８３、ＲＴ ２．１３分。

【0375】

例２８
（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２４および１６０から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ０．４Ｈｚ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．０Ｈｚ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．８Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４８３、ＲＴ ２．０７分。

【0376】

例２９
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体１２６および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９５（ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ６．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７２、ＲＴ ２．５６分（９６％）。

【0377】

例３０
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（５−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−メチル−１，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例２について記載されるものと同様の方法で、中間体１４９および１６１から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１４ （ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ１０．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：５０：５０ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ；流速：１ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１２分；ｅ.ｅ. ９７％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５４．１、ＲＴ ２．７７分（１００％）。

【0378】

例３１
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例２について記載されるものと同様の方法で、中間体１４９および１６２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１１．２、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：４０％ＥｔＯＨ：６０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；ｅ.ｅ. ９５％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５４．１、ＲＴ ２．８５分（９６％）。

【0379】

例３２
７−｛２−メチル−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（エナンチオマーＡ）
２つのエナンチオマーを分離するためにキラルクロマトグラフィーを使用して例４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（２Ｈ、ＤＭＳＯピークにより見えない)、２．８７（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３２、ＲＴ ３．９４分（１００％）。

【0380】

例３３
７−｛２−メチル−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（エナンチオマーＢ）
２つのエナンチオマーを分離するためにキラルクロマトグラフィーを使用して例４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（２Ｈ、ＤＭＳＯピークにより見えない)、２．８７（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

【0381】

例３４
８−フルオロ−４−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＴＨＦ：６Ｍ ＨＣｌの１：１混合物（１０ｍＬ）中の例２１（２３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で１２時間加熱し、次に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次に溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し（方法Ｄ）、固体をＭｅＯＨで洗浄し、オフホワイトの固体として表題化合物（３５ｍｇ、１７％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ６．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。方法Ｅ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５１、ＲＴ ３．６７分（１００％）。

【0382】

例３５
８−フルオロ−４−｛［５−（フルオロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
窒素下、室温で、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の例３４（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１３．３５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、室温で、４時間撹拌し、次に水相を、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ｄ）、白色固体として表題化合物（３．７ｍｇ、１６％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ４８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ６．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ６．６ Ｈｚ, ２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５３、ＲＴ ２．６９分（１００％）。

【0383】

例３６
（２Ｒ）−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１３２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９０．３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．６２ｍＬ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．７７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の添加前に、混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水相を、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせ有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次に溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘプタン中の勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）、次に分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、白色固体として表題化合物（１３５ｍｇ、７３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２３％ＥｔＯＨ：７７％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：６分；２１５ｎｍでのＵＶ、ｅ.ｅ. ９５％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４１．１、ＲＴ １．７６分（１００％）。

【0384】

例３７
（２Ｒ）−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１１０Ａおよび３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６１（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｔｄ、Ｊ６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。キラル分析：３．８９分での（Ｒ）異性体；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：３５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＥＡ：６５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：１０分；２５４ｎｍでのＵＶ。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６３、ＲＴ １．８７分（１００％）。

【0385】

例３８
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１３６および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２０％ＭｅＯＨ＋８０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：７分；２１５ｎｍでのＵＶ。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５８、ＲＴ ２．９５分（１００％）。

【0386】

例３９
８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−４−（｛５−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１２０および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．９１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ１０．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０３．９５、ＲＴ ３．６７分（１００％）。

【0387】

例４０
（２Ｒ）−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２，８−ジメチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１１４および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２０％ＭｅＯＨ：８０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：７分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５５．０５、ＲＴ ４．０６分（１００％）。

【0388】

例４１
８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−４−［（１，３，５−トリメチル−１−イミダゾール−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１３４および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。

【0389】

例４２
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１１７および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２５％ＩＰＡ：７５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：２０分；ＲＴ １５．１分。

【0390】

例４３
８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−４−（｛６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１３８および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、６Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ６２０、ＲＴ ２．１０分（９８％）。

【0391】

例４４
（２Ｒ）−４−（｛１，３−ジメチル−５−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１１８および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．９１（ｄｔ、Ｊ７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ１０．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１２％ＥｔＯＨ：８８％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：２０分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５３０．０、ＲＴ ３．６１分（１００％）。

【0392】

例４５
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−４−（｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１１９および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１８、ＲＴ １．９５分（９９％）。

【0393】

例４６
（２Ｒ）−４−｛［１，３−ジメチル−５−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１２１および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、７Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ：８５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：４０分；ベースラインの分離はない。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ６３７、ＲＴ ４．１９分（１００％）。

【0394】

例４７
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−４−（｛５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例３６について記載されるものと同様の方法で、中間体１３６および３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ, １Ｈ）、５．２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３.４３−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５ｃｍ；移動相：３０％ＥｔＯＨ：７０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：２０分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５３１．９５、ＲＴ ４．００分（１００％）。

【0395】

例４８
（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−８−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体１８３および（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールから調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４．９、１．６Ｈｚ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、７．８Ｈｚ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、４．８Ｈｚ）、５．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．８Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９２、ＲＴ ２．１８分。

【0396】

例４９
（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体１８３および（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールから調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ４．７、１．５Ｈｚ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、１．４Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．７、４．８Ｈｚ）、５．２３（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．８Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９２、ＲＴ ２．２２分。

【0397】

例５０
（２Ｒ）−４−｛［１，５−ジメチル−３−（メチルスルファニル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体７および１８５から調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９０、ＲＴ ２．２３分。

【0398】

例５１
７−フルオロ−３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体１８７および１９５から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．４Ｈｚ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ８.０Ｈｚ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１０．５Ｈｚ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．３Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２２、ＲＴ ２．００分。

【0399】

例５２
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および１８７から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７.６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．５ Ｈｚ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）２．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．３Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５７５／５７７、ＲＴ ２．１５分。

【0400】

例５３
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１４３について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および１８５から調製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ, １Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５７６／５７８、ＲＴ ２．４２分。

【0401】

例５４
（２Ｒ）−４−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
中間体１８５（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、次に、水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に５−クロロ−４−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）に抽出した。得られた茶色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、白色粉末として表題化合物（０．２４ｇ、５７％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１１．５、１．９Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）、１.５４（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７９、ＲＴ ２．２１分。

【0402】

例５５
（２Ｒ）−４−｛［１，５−ジメチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例５０（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で精製して、白色粉末として表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．０Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、７．８Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ１６．２Ｈｚ）、４．９８（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２２、ＲＴ ２．００分。

【0403】

例５６
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−｛［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２−メチル−６−［３−（メチルスホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例５４（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−イるボロン酸（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．０２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波照射下で、２．５時間、１１０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）の間で分離した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、次に真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト粉末として表題化合物（０．０７５ｇ、６５％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ８．５、０．６Ｈｚ）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１５．９Ｈｚ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１５．９Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５５２、ＲＴ ２．２２分。

【0404】

例５７
（２Ｒ）−４−｛［１，３−ジメチル−５−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例５６（０．０５５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、１４５℃で３０分間溶融物としてピリジン塩酸塩（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と加熱した。冷却して、残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させた（相分離器）。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２０％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色粉末として表題化合物（２５ｍｇ、：５２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．８３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１１．３、１．７Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ０．５Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．４、２．５Ｈｚ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．４Ｈｚ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ１６．０Ｈｚ）、４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１５．９Ｈｚ）、４．７６（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５３７、ＲＴ １．６７分。

【0405】

例５８
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の例５４（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、活性炭上のパラジウム（１０重量％、０．００５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、室温で撹拌し、次にセライトでろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中にとり、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させ、オフホワイト固体として表題化合物（１９ｍｇ、７３％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．４、５．９Ｈｚ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、７．８Ｈｚ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．９、２．５Ｈｚ）、７．０４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ７．６、２．７Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．６Ｈｚ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９８、ＲＴ ２．０８分。

【0406】

例５９
７−フルオロ−３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチルー６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例５３（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリドン（２．５ｍＬ）中のシアン化銅（Ｉ）と２００℃で１時間、次に２１０℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥した白色粉末として表題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ６．４Ｈｚ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、７．８Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ１０．４Ｈｚ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２３、ＲＴ ２．２５分。

【0407】

例６０
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝−メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２５（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１ｍＬ）にＮａ_２ＣＯ_３（８５６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を溶解した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ錯体（０．０４８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、５時間窒素下で還流で加熱した。冷却して、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ勾配）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７３、ＲＴ ２．４４分。

【0408】

例６１
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝−メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６０（１．０５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４９８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１５０ｍｇ）のさらなるアリコートを加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次にＮａ_２ＣＯ_３（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、次に真空中で蒸発させて、標題化合物（１．１ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４８９、ＲＴ ２．１１分。

【0409】

例６２＆６３
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（異性体ＡおよびＢ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の例６１（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（５１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（３７０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、続いてロジウム（ＩＩ）酢酸二量体（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたピンク色の懸濁液に、ヨードベンゼンＩ，Ｉ−ジアセテート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下、７時間撹拌した。反応混合物を、真空中で蒸発させた。橙色の残留物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ）で処理し、４５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）にとり、次にセライトでろ過し、水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、白色粉末としてジアステレオマー（３９ｍｇ、４％）の混合物を得た。ジアステレオマーを、分取ＨＰＬＣ（移動相：１００％ＭｅＯＨ＋０．１％ジエチルアミン；固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）で分離して、それぞれ表題化合物を得た。
異性体Ａ（例６２）：δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、１．５Ｈｚ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．３、０．８Ｈｚ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ、３．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ０．８Ｈｚ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０５、ＲＴ １．６８分。
異性体Ｂ（例６３）：δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．３、０．７Ｈｚ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、３Ｈ、Ｊ０．８Ｈｚ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０５、ＲＴ １．６８分。

【0410】

例６４
３−［（８−フルオロ−６−｛３−［（イミノ）（メチル）（オキソ）−λ^６−スルファニル］フェニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
ＤＩＡＤ（８２．０９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素下、ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の中間体９９（１３１．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体２４（９２％、８４．６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０９．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に２分かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で窒素下、１８．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。単離した物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＮａ_２ＣＯ_３（１７６．３５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（４６ｍｇ、３３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９０、ＲＴ ２．１９分（９８％）。

【0411】

例６５
３−｛［（２Ｒ）−６−｛３−［（イミノ）（メチル）（オキソ）−λ^６―スルファニル］フェニル｝−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２４および１００から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄｔ、Ｊ３．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ９．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４８７、ＲＴ １．９６分（９９％）。

【0412】

例６６
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＴＨＦおよび６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の１：１混合物中の例４５（１８０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間、撹拌しながら５５℃で加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、高ｐＨ分取ＨＰＬＣにより精製して（方法Ｄ）、表題化合物（１４５ｍｇ、８８％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．０５（ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ１０．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、Ｊ１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７４、ＲＴ １．６８分（９７％）。

【0413】

例６７
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−｛［３−（フルオロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−［３−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例６６（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０５６ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。相を分離し、水相を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を、真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して（方法Ｄ）、表題化合物（５５ｍｇ、５５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０６（ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：３５％ＩＰＡ：６５％ＣＯ_２：流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分、ｅ.ｅ. ９９％。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７６、ＲＴ ３．７８分（１００％）。

【0414】

例６８
（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［４−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１５０（３４．３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１７２（２４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＣＯ_３水溶液（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ_２で５分間脱気し、次にＸ−Ｐｈｏｓ（７．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．６６ｍｇ、４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間Ｎ_２で脱気し、次に、密閉管中１時間撹拌しながら、１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次に溶媒を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、表題化合物（５ｍｇ、１１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１３．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ＣＯ_２：流速：４ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：５分、ｅ.ｅ. ９９％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９８、ＲＴ ２．６８分（９８％）。

【0415】

例６９
７−｛（２Ｒ）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）中の中間体１６３（１３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体１０４（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．５７ｍＬ）の窒素脱気混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２でさらに脱気し、１００℃で３時間加熱した。混合物を、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理した。固体を、珪藻土によるろ過により除去し、残留物を、１，４−ジオキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理した。固体を、ろ過により除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：ＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、１５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：流速：１ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：２４．３８分、ｅ．ｅ． ８８％。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２８、ＲＴ １．７１分（９８％）。

【0416】

例７０
７−｛４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１０２および１６３から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１４、ＲＴ １．５３分（９８％）。

【0417】

例７１
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１３５および１６３から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−４．９５(ｍ、２Ｈ)、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４８、ＲＴ ３．６０分（９８％）。

【0418】

例７２
（２Ｒ）−４−［（３，５−ジメチルピラジン−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１１６および１６３から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ８．３、 １．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４６、ＲＴ ２．３２分（９８％）。

【0419】

例７３
７−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１１０Ａおよび１６３から調製した。δ_Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ８．３、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｔｄ、Ｊ６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。キラル分析ＳＦＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５３、ＲＴ ２．９３分（９８％）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５３、ＲＴ ２．８６分（１００％）。

【0420】

例７４
３−｛２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド−［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１１０および（３−カルバモイルフェニル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６４（ｄ、Ｊ６．９１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ８．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ６．７９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ２．５０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ６．７１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７４Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２８、ＲＴ ２．８０分（１００％）。

【0421】

例７５
３−｛４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロプロパン］−６−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４０および（３−カルバモイルフェニル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ５．０Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．３Ｈｚ）、７．５５−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ４．９Ｈｚ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ１．４Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１４、ＲＴ １．８５分（方法２）。

【0422】

例７６
３−｛４−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−２−フルオロ−２−メチル−３−オキソピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１２９および（３−カルバモイルフェニル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ１．７Ｈｚ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９８(ｄ、３Ｈ、Ｊ１８．７Ｈｚ)。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１１、ＲＴ ２．０９分（方法２）。

【0423】

例７７
３−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］キノリン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４２および３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．８ Ｈｚ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ７．８、１．６Ｈｚ）、７．００−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１６．２Ｈｚ）、４．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ１６．１Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ８．０、５．１Ｈｚ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｑ、１Ｈ、Ｊ４．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７５、ＲＴ ２．４１分（方法２）。

【0424】

例７８
３−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体１１０Ａおよび１６５から調製した。δ_H（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６０（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．６６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（、 ３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。キラルＳＦＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６４、ＲＴ ４．９３分。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６４、ＲＴ ２．８６分（９５％）。

【0425】

例７９
３−｛６−オキソ−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７５および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから調製した。δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６）８．４２（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８.００（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ８．７、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ８．７、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９０、ＲＴ １．６２分（９７％）。

【0426】

例８０
７−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７５および２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６)８．４９（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８(ｄ、J１．８Ｈｚ、１Ｈ)、８．０３（ｄｔ、Ｊ７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、Ｊ７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ８．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ８．７、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４２５、ＲＴ １．６６分（９９％）。

【0427】

例８１
７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７５および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．３７（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１６、ＲＴ １．６９分（１００％）。

【0428】

例８２
７−（３−メトキシフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７５および２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４０（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ８．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ８．６、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７７、ＲＴ １．８９分（１００％）。

【0429】

例８３
３−｛７−メチル−６−オキソ−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７，８−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．５７−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１９−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｔ、Ｊ８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４０４、ＲＴ １．６１分（９９％）。

【0430】

例８４
３−メチル−７−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．３６（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ１５．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３９、ＲＴ １．８９分（９６％）。

【0431】

例８５
３−メチル−７−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−７−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＭＳＯ−ｄ_６）８．３９（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ７．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ６．３、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｑｄ、Ｊ１０．２、９．１、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ５．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３０、ＲＴ １．７３分（９７％）。

【0432】

例８６
７−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．５１−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ,、Ｊ８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２(d、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ)、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２４−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、J５. Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９１、ＲＴ ２．１５分（９８％）。

【0433】

例８７
３−メチル−７−（ピリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８８（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、Ｊ８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３６２、ＲＴ １．６９分（１００％）。

【0434】

例８８
７−（ピリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７５および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ８．６、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ８．６、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３４８、ＲＴ １．５４分（９８％）。

【0435】

例８９
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７６および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４８（ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ１５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９２、ＲＴ １．９８分（９７％）。

【0436】

例９０
３−｛７−オキソ−８−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９０．２、ＲＴ １．８８分（９６％）。

【0437】

例９１
７−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５１（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｔ、Ｊ７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ７．９、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ８．７、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ８．７、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４５２．２、ＲＴ ２．０１分（９６％）。

【0438】

例９２
７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｔｄ、Ｊ６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ８．６、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１６．３、ＲＴ １．８１分（９９％）。

【0439】

例９３
７−（３−メトキシフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．７０（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７７．２、ＲＴ ２．２３分（９７％）。

【0440】

例９４
７−（ピリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．１６（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ４．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｔ、Ｊ８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ８．８、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ８．７、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２.０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３４８．２、ＲＴ １．８０分（９８％）。

【0441】

例９５
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７４および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．７５（ｄｄ、Ｊ２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ８．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ８．９、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ８．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７８．２、ＲＴ ２．１０分（９９％）。

【0442】

例９６
３−｛６−メチル−７−オキソ−８−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル｝ベンズアミド
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．１８（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ、Ｊ７．８、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４０４．３、ＲＴ １．８６分（１００％）。

【0443】

例９７
３−メチル−７−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７および２−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．５２（ｔ、Ｊ１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄｄ、Ｊ８．０、１．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ７．９、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０４(ｓ、３Ｈ)、１．３０（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３９．２、ＲＴ ２．０３分（９９％）。

【0444】

例９８
３−メチル−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６０（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ７．６、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ１４．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３０．３、ＲＴ １．９５分（９８％）。

【0445】

例９９
７−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７およ２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．７０（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ１４．９、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９１．２、ＲＴ ２．４９分（９９％）。

【0446】

例１００
３−メチル−７−（ピリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７およ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．１６（ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２６２．３、ＲＴ １．８８分（９８％）。

【0447】

例１０１
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７７および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６０(ｓ、３Ｈ)、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９２．２、ＲＴ １．２０分（９８％）。

【0448】

例１０２
７−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．２６（ｄｄｄ、Ｊ８．３、６．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｔ、Ｊ１１．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄｄ、Ｊ８．６、６．７、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４００．２、ＲＴ ２．４８分（１００％）。

【0449】

例１０３
７−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．３１（ｄ、Ｊ２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２ (ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８３．２、ＲＴ ２．２７分（９７％）。

【0450】

例１０４
７−フルオロ−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９１．２、ＲＴ ２．３２分（９９％）。

【0451】

例１０５
７−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８およびピリジン−３−ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５３．１、ＲＴ １．９６分（９９％）。

【0452】

例１０６
５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−フルオロ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および３−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．４９（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−６．６７（ｍ、５Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１８．２、ＲＴ ２．７１分（９７％）。

【0453】

例１０７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−オキソ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．０５（ｄ、Ｊ１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４５７．３、ＲＴ ２．７７分（９８％）。

【0454】

例１０８
７−フルオロ−５−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ４．４、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ４．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３９．２、ＲＴ ２．３０分（９７％）。

【0455】

例１０９
７−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および６−メトキシピリジン−２−ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．７６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９(ｄ、Ｊ１．７Ｈｚ、１Ｈ)、７．３９（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００ （ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８３．２、ＲＴ ２．４９分（９８％）。

【0456】

例１１０
７−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および２−メトキシピリジン−４−ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．２２−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ１１.４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ８．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８３．２、ＲＴ ２．２０分（９８％）。

【0457】

例１１１
５−（３−アセチルフェニル）−７−フルオロ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および３−アセチルフェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．１２（ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９４．２、ＲＴ ２．４５分（９８％）。

【0458】

例１１２
７−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．５０（ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５６．２、ＲＴ ２．１６分（１００％）。

【0459】

例１１３
７−フルオロ−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１８．２、ＲＴ ２．４６分（９９％）。

【0460】

例１１４
７−フルオロ−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１８．２、ＲＴ ２．２９分（９９％）。

【0461】

例１１５
７−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．２１（ｄｑ、Ｊ４．５、２．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ、Ｊ９．８、７．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｔ、Ｊ７．６、４．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１１．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｑ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６９(ｓ、３Ｈ)、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７１．１、ＲＴ ２．２２分（９９％）。

【0462】

例１１６
７−フルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．４０（ｄ、Ｊ２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７１．２、ＲＴ ２．３６分（９９％）。

【0463】

例１１７
７−フルオロ−５−（キノリン−８−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８およびキノリン−８−イルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．８４（ｄｄ、Ｊ４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４０３．２、ＲＴ ２．４１分（１００％）。

【0464】

例１１８
７−フルオロ−５−（３−メトキシフェニル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例６９について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および３−メトキシフェニルボロン酸から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．３５（ｔ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８２．２、ＲＴ ２．６２分（９９％）。

【0465】

例１１９
３−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝ベンズアミド
キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ：移動相：９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＨ；流速：１８ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ）を使用するエナンチオマーの分離によってラセミ体の例７４を調製して、表題化合物（１４７ｍｇ）および対応する（Ｓ）−異性体（５０ｍｇ）を得た。δ_H（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６４（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｔｄ、Ｊ６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＳＦＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２８、ＲＴ ５６．６５分（９９％ ｅ.ｅ.）。方法Ｄ ＨＰＬＣ ｍ／ｚ ４２８、ＲＴ ２．７５分（１００％）。

【0466】

例１２０
７−（ピペリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１６ｍＬ）中の例９４（１．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ_２を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で、周囲温度で、８時間、６０ｐｓｉで撹拌し、次にセライトでろ過した。有機層を濃縮し、粗残留物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次にｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して７に調整した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ；ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）を使用して精製し、表題化合物（１．２ｇ、７５％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４２（ｄｄ、Ｊ７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔｄ、Ｊ７．６、７．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５４．４、ＲＴ １．３９分（９１％）。

【0467】

例１２１
３−｛７−オキソ−８−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
０℃に維持されたＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の例１２０（０．２ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＣＮ（０．８８３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して７に調整した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５．９ｍｇ、３２％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．５５（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ８．７、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｑ、Ｊ７．１、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９７、ＲＴ １．８０分（９８％）。

【0468】

例１２２
３−メチル−７−（ピペリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン
例１２０について記載されるものと同様の方法で、例８７から調製して、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0469】

例１２３
３−｛７−メチル−６−オキソ−５−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
例１２１について記載されたものと同様の方法で、例１２２から調製して、表題化合物（１８ｍｇ、８％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ３．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ１０．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｑ、Ｊ１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１１、ＲＴ １．３５分（９７％）。

【0470】

例１２４
７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃で維持されたＤＣＭ（３ｍＬ）中の例１２０の溶液に、ピリジン（０．１３４ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０４８ｍＬ、０．０００６７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３４ｍｇ、１５％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．５７（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ１７．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０７１．８９ （ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９６．３、ＲＴ １．７３分（１００％）。

【0471】

例１２５
７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃で維持されるＤＣＭ（３ｍＬ）中の例１２０（０．２ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１３４ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、続いて塩化メシル（０．０７８ｍＬ、０．０００７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３６ｍｇ、１５％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．３９（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｑ、Ｊ１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、５Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ８．２、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、１Ｈ）、１．７２（ｄｔ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３２．３、ＲＴ １．９０分（９８％）。

【0472】

例１２６
３−｛６−メチル−７−オキソ−８−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
例１２０について記載されるものと同様の方法で、例１００から調製して、表題化合物（３０ｍｇ、１８％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．５３（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ６３．１、１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｔ、Ｊ１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ６．３、２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１１．３、ＲＴ １．６８分（９９％）。

【0473】

例１２７
７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例１２０について記載されるものと同様の方法で、例１００から調製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１０．３、ＲＴ ２．０５分（９６％）。

【0474】

例１２８
３−メチル−７−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
例１２０、次に例１２５について記載されるものと同様の方法で、例１００から調製して、表題化合物（２５％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．３８（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３６−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ６．５、３．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４４６．３、ＲＴ ２．００分（９７％）。

【0475】

例１２９
６−｛２−メチル−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１４４（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド（１６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８５ｍＬ）を加え、混合物を、５分間、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３．２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間、Ｎ_２で脱気し、次に、１００℃で、１時間、密閉管で加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して（方法Ｄ）、薄茶色の固体として表題化合物（１４５ｍｇ、５５％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６7（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５４．３、ＲＴ ２．５６分（９８％）。

【0476】

例１３０
６−｛４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシド
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４６および６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１５（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ６．２、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３７．１、ＲＴ ２．９８分（９９％）。

【0477】

例１３１
６−｛２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１、−ジオキシド
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４６および１６４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１６−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ８．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３７．１、ＲＴ １．６９分（９８％）。

【0478】

例１３２
６−｛８−フルオロ−３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオキシド
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０３（ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１１．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ、 ２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５７、ＲＴ ２．５２分（９８％）。

【0479】

例１３３
８−フルオロ−６−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および１６７から調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１０．４、１．８Ｈｚ）、６．５２−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ７．１Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４５６、ＲＴ １．６６分（方法２）。

【0480】

例１３４
８−フルオロ−６−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチオフェン−４−オンから調製した。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４０、ＲＴ ３．９７分（９８％）。

【0481】

例１３５
８−フルオロ−６−（４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および６−ブロモ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４２３、ＲＴ １．２１分（方法３）。

【0482】

例１３６
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１５０および１６８から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８３（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ：８５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：６分。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３５．２、ＲＴ ２．７２分（１００％）。

【0483】

例１３７
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１５０および１６９から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．７９（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：３２％ＥｔＯＨ：６８％ＣＯ_２；流速：２ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３５．２、ＲＴ ２．５４分（９７％）。

【0484】

例１３８
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１５０および６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１３．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１６ （ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２１．０５、ＲＴ＝３．４８分（９９％）。

【0485】

例１３９
８−フルオロ−６−（４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１３．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ１１．４Ｈ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３６．１、ＲＴ ２．８３分（１００％）。

【0486】

例１４０
４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−６−（４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと類似の方法で、中間体１４６および１７４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２０（ｄ、Ｊ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ１２．６、６．９Ｈｚ、２Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３５、ＲＴ ２．９７分（９７％）。

【0487】

例１４１
８−フルオロ−６−（４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル}−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４５および１７４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．９４（ｔ、Ｊ５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ１１．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、２Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５５、ＲＴ ３．５３分（９９％）。

【0488】

例１４２
６−（７，７−ジメチル−４−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
例１２９について記載されるものと同様の方法で、中間体１４６および２−ブロモ−７，７−ジメチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４−オンから調製した。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．２Ｈｚ）、６．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ４．８Ｈｚ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ５．３Ｈｚ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４６７、ＲＴ １．９２分（方法２）。

【0489】

例１４３
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１０１（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）−ボロン酸（１６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．５１ｍＬ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間加熱し、次に冷却した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を、珪藻土でろ過によって除去した。ろ液を、減圧下で蒸発させた。得られた黄色固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、３８％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３９５、ＲＴ １．４９分（８５％）。

【0490】

例１４４
６−（３−メトキシフェニル）−４−［１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−３−オン
０℃でＤＭＦ中の中間体７９（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウムを少しずつ加え、混合物を、１０分間、撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（１−クロロ−エチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。層を分離し、有機層を水で３回洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するグラジエントシリカカラムクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、４％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．０Ｈｚ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．１０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１．１、６．８Ｈｚ）、７．０７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ１．２、６．８Ｈｚ）、４．５９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１５．１Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ７．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１５、ＲＴ ２．０５分（方法２）。

【0491】

例１４５
４−［（６−ブロモ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−６−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４０の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体７９（２５０．８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を、水素化ナトリウム（６０％油分散液、１１７．４６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次に５０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取クロマトグラフィーで精製して（方法Ｃ）、白色固体として表題化合物（３１ｍｇ、７％）を得た。δ_H（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９５（ｄ、Ｊ１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ９．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７８、ＲＴ １．７０分（１００％）。

【0492】

例１４６
６−（３−メトキシフェニル）−４−｛［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の例１４５（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１０．１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．１ｍＬ）の混合物を、１０分間、窒素で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００３ｍｍｏｌ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８時間、１００℃で加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を、セライトでろ過によって除去した。ろ液を減圧濃縮して、粗表題化合物を得、これを、さらなる精製なしで使用した。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０８、ＲＴ １．７３分（８２％）。

【0493】

例１４７
５−（３−｛［６−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の例１４６（３３ｍｇ、６５μｍｏｌ）の溶液を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１０８ｍＬ）で処理し、混合物を、７０℃で１６時間加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、中性分取クロマトグラフィーで精製して（方法Ｃ）、表題化合物（５．５ｍｇ、６２％）を得た。δ_H（２５０ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９４、ＲＴ １．４２分（９９％）。

【0494】

例１４８
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１５３（５８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。炭素上のパラジウム（１０％、１３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間、室温で、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。混合物を、より多くの触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１００ｍｇ）で処理し、さらに６時間、Ｈ_２下、撹拌し、次にＤＣＭで希釈した。固体を、セライトでろ過によって除去した、残留物を、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製で、ジアステレオ異性体の混合物として、表題化合物（４０５ｍｇ、７５％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ２．４０分（９９％）。

【0495】

例１４９
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ａ）
ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとの１０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ：９０％ＣＯ_２）を使用するジアステレオ異性体の混合物の分離によって、例１４８から調製した。δ_Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、０．５Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ＋０．５Ｈ）、３．４７（ｍ、０．５Ｈ）、 ３．３６（ｓ、０．５Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ、１．５Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、０．５Ｈ）、２．１９（ｍ、０．５Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、０．５Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、０．５Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、０．５Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。キラル分析：ｄ．ｅ． １００%；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ：８５％ＣＯ２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：４０分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ３．４５分（１００％）。

【0496】

例１５０
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ｂ）
ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとの１０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ：９０％ＣＯ_２）を使用するジアステレオ異性体の混合物の分離によって、例１４８から調製した。δ_Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ１５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ８．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ＋０．５Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、０．５Ｈ）、３．３７（ｓ、０．５Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１．５Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、０．５Ｈ）、２．２４（ｍ、０．５Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ、０．５Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、０．５Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、１．５Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ６．７、１．６Ｈｚ、３Ｈ）。キラル分析：ｄ．ｅ． ９２%；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ：８５％ＣＯ２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：４０分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ３．４７分（１００％）。

【0497】

例１５１
（２Ｒ）−６−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１３２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２４５．７８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．２３ｍＬ）の溶液を、１０分間Ｎ_２で脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６７．０８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８０％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ、クロロホルムピークを含む）、７．１６（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｑ、Ｊ１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ３７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５８、ＲＴ １．３８分（９９％）。

【0498】

例１５２
（２Ｒ）−２−メチル−６−（ピペリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の例１５１（２９９．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（炭素上１０％、１８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で、１日間、室温で撹拌した。触媒を、珪藻土を介するろ過によって除去し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（６３ｍｇ、２４％）を得た。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３９８、ＲＴ １．５２分（９１％）。

【0499】

例１５３
（２Ｒ）−６−［１―（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の例１５２（１３３．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．６１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メチルスルホニル（３６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、２時間、０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（５６ｍｇ、５２％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．２６（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（２ ｘ ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６２（ｍ、５Ｈ）、２．２７ （２ ｘ ｓ、３Ｈ）、２．１４（２ ｘ ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄｄ、Ｊ１０．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−１．４８（ｍ、５Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４８．１、ＲＴ ２．７６分（９６％）。

【0500】

例１５４
６−（１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１４７（０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）エタン−１−オン（０．４３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０７４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で脱気し、６０℃で２時間加熱し、次に冷却し、セライトでろ過した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（２１６ｍｇ、２８％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ１６．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ３３．８、５．７Ｈｚ、２Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３９６．１、ＲＴ １．６９分（８９％）。

【0501】

例１５５
６−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体１３７（１．５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−ベンジル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．３４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、５分間、Ｎ_２で脱気し、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ＤＣＭ（３３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）との間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（９８３ｍｇ、５１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．４６−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．３２(ｓ、２Ｈ)、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６１、ＲＴ １．５２分（９８％）。

【0502】

例１５６
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２、−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２５（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流して加熱した。混合物を、冷却し、次に、揮発性物質を、真空中で除去した。得られた物質を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次に、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体８２（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８６ｍｇ、０５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物を、ろ過により回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨに溶解し、減圧濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、６４％）を得た。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１７、ＲＴ １．５０分（９４％）。

【0503】

例１５７
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−（｛６−［４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４ｍｇ、４．９μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の例１５６（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．１５ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、窒素で脱気し、１００℃で３時間加熱し、次に冷却した。揮発性物質を、真空中で除去した。ＤＭＳＯ（１．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加え、固体を、ろ過により除去した。ろ液を、分取ＨＰＬＣにより精製して（方法Ｃ）、表題化合物（２０ｍｇ、３９％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）８．６３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．５９（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、２Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５９１、ＲＴ １．９５分（１００％）。

【0504】

例１５８
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２、−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
パールマン触媒（１５ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１９７（５８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、水素雰囲気下、室温で２２時間、撹拌した。さらなるパールマン触媒（１５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温でさらに１８時間撹拌した。触媒を、珪藻土でろ過によって除去し、反応混合物を、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１９．３ｍｇ、３４％）を得た。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２１、ＲＴ ２．５分（９９％）。

【0505】

例１５９
（２Ｒ）−６−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（異性体Ａ）
キラルＳＣＦクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ、超臨界ＣＯ_２中８％ＥｔＯＨで溶離）を用いて、ジアステレオ異性体の混合物の分離によって調製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、３５．４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１９（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ１８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｑ、Ｊ６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔｔ, Ｊ １１．０, ３．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．８３−２．７６ （ｍ, ４Ｈ）、２．７１（ｔｄ、Ｊ１１．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ１３．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４４８、ＲＴ ２．７６分（１００％）。

【0506】

例１６０
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＥｔＯＨ／ジクロロエタン（１：１、３０ｍＬ）中の例１５４（２１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、圧力容器中で、パラジウム（炭素上５％、５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間５０℃で撹拌した。固体を、セライトでろ過によって除去し、次に残留物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／０．５％ＴＥＡ、次に０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／０．５％ＴＥＡ）により精製して、表題化合物（６７ｍｇ、３４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１７（ｄｄ、Ｊ１６．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．０５(ｍ、２Ｈ)、４．７７−４．６２ （ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１−３．７９(ｍ、１Ｈ)、３．６７（ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ１７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５３（ｍ、１Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３９８、ＲＴ ２．２７分（９６％）。

【0507】

例１６１＆１６２
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（異性体ＡおよびＢ）
ＳＦＣキラルＨＰＬＣ（２５ｃｍ ＡＤ−Ｈカラム上の８５％ＣＯ_２／１５％ＩＰＡ／０．１％ＤＥＡ；ランタイム２５分；ＲＴ １５．６＆１９．２分）を使用するエナンチオ異性体の分離によるラセミ体の例１６０（６０ｍｇ）から調製して、エナンチオマーＡ（２０ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（２０ｍｇ）を得た。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３９８、ＲＴ ２．２７分（９８％）。

【0508】

例１６３
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の例１５５（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１００μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および酢酸（７３μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素上１０％、９１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下、室温で、１８時間、撹拌した。混合物を、パラジウム（炭素上１０％、４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、水素の雰囲気下、さらに２４時間撹拌した。固体を、セライトでろ過によって除去し、残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。残留物を、減圧濃縮した。得られた黄色ガムを、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法Ａ）、表題化合物（１９３ｍｇ、５５％）を得た。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１５、ＲＴ ２．４３分（１００％）。

【0509】

例１６４
３−｛［（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（異性体Ａ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体８４Ａ（１９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、中間体２４（１２６．８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７９．５３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を、室温に温め、撹拌を、９０時間続けた。溶媒を、真空中で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次に分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４５−９．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、２Ｈ）、１．５５−１．２７（ｍ、５Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２０％ＥｔＯＨ：８０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；９０％ｄ.ｅ.。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７６．２、ＲＴ ２．４６分（９８％）。

【0510】

例１６５
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４４（１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８４（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、２時間、室温で撹拌し、次に水（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。固体残留物を、ろ過により回収し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製で、表題化合物（４００ｍｇ、７４％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０１（ｄ、Ｊ３２．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ２７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ６１．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１６．１、ＲＴ ２．４６分（９６％）。

【0511】

例１６６
３−｛［（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（異性体Ｂ）
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２４および８４Ｂから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．４２−９．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．２７（ｍ、５Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：２０％ＥｔＯＨ：８０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；９７％ｅ.ｅ.。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４７６．２、ＲＴ ２．４８分（１００％）。

【0512】

例１６７
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体８４および（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールから調製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＥＡ：８５％ＣＯ_２；流速：０．３ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：８０分；ＲＴ ４４．４＆５９．３分（ジアステレオマー混合物）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１２、ＲＴ １．８７分（９５％）。

【0513】

例１６８
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２６および８４から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．８９（ｄ、Ｊ４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ、５Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５２、ＲＴ ３．４７分（９５％）。

【0514】

例１６９
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および８８から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．９９−８．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５０−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＯ_２；流速：２ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：６０分；ジアステレオマーの１：１混合物。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５３３、ＲＴ ２．２７分（９７％）。

【0515】

例１７０
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体８８および（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールから調製した。δ_Ｈ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６)８．４１−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ１６．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ１６．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：８５：１５ヘプタン：ＥｔＯＨ＋０．１％ギ酸；流速：１ｍＬ／分；２５４ｎｍでのＵＶ；ランタイム：８０分；ジアステレオマーの１：１混合物。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４３６．９、ＲＴ ２．８４分（１００％）。

【0516】

例１７１
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および９２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０１−８．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、１Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１９．１、ＲＴ ２．０３分（１００％）。

【0517】

例１７２
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および９６から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０５−８．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、１Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０１、５０３、ＲＴ ３．０４分（１００％）。

【0518】

例１７３
３−｛（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２４および８８Ａから調製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１２％ＭｅＯＨ：８８％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；ＲＴ ４．２ 分； ｄ.ｅ. ＞９５％。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６２．２、ＲＴ ２．２６分（１００％）。

【0519】

例１７４
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１および８８Ａから調製した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１５％ＭｅＯＨ：８５％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；２１５ｎｍでのＵＶ；ランタイム：１０分；ＲＴ ６．４４ 分。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１２、ＲＴ １．６３分（１００％）。

【0520】

例１７５
６−（１−アセチルピリジン−３−イル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１および８２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２０−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．３７（ｍ、０．５Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８７−３．７３（ｍ、０．５Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ、０．５Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ、０．５Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ、０．５Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．２１（ｍ、２Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１２、ＲＴ １．６４分（１００％）。

【0521】

例１７６＆１７７
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体ＡおよびＢ）
ＳＦＣキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；移動相：１２％ＥｔＯＨ：８８％ＣＯ_２；流速：１５ｍＬ／分）を使用するエナンチオマーの分離によって、ラセミ体の例１６３（１７０ｍｇ）を調製して、表題化合物を得た。キラル分析を、ＳＣＦキラルＨＰＬＣを使用して実施した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）６．９７（ｄ、Ｊ１１．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、０．５Ｈ）、５．１３−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ１１．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ１３．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、０．５Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、１．５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ１１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｔ、Ｊ１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ、０．５Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ、０．５Ｈ）。

【0522】

例１７８
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ａ）
キラルＳＣＦキラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ、８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨで溶離する）を使用するジアステレオマーの混合物の分離によって、例１６５から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ２８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ１６．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｑｄ、Ｊ６．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ、０．５Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ、０．５Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、０．５Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、０．５Ｈ）、３．１４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、０．５Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、０．５Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ２．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ、８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨで溶離する、９６％ｄ.ｅ.。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１６．１、ＲＴ ２．４６分（１００％）。

【0523】

例１７９
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（３，５−ジメチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ｂ）
キラルＳＣＦクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ、８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨで溶離する）を使用するジアステレオマーの混合物の分離によって、例１６５から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０７−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ２７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ１６．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｑｄ、Ｊ６．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、０．５Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、０．５Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、０．５Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．３１（ｍ、１Ｈ）。キラルＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ２５ｃｍ、８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨで溶離する、９９％ｄ.ｅ.。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１６．１、ＲＴ ２．４６分（９６％）。

【0524】

例１８０
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−ル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ａ）
分取キラルＳＣＦ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；溶離液：１０％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ：９０％ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／分；ランタイム：４０分；ＲＴ ２４．８分）を使用するジアステレオマーの混合物の分離によって、例１６７から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３２（ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０６（ｍ、２Ｈ）、５．０３−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．２０（ｍ、１Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１２．２、ＲＴ １．８６分（９９％）。

【0525】

例１８１
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ｂ）
分取キラルＳＣＦ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５ｃｍ；溶離液：１５％ＥｔＯＨ：８５％ヘプタン＋０．１％ＴＥＡ：９０％ＣＯ_２；流速：０．３ｍＬ／分；ランタイム：８０分；ＲＴ ４５．９分）を使用するジアステレオマーの混合物の分離によって、例１６７から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．３５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．２１（ｍ、１Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４１２．２、ＲＴ １．８８分（１００％）。

【0526】

例１８２
エチル（３Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリド［２，３−ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン中の２−シクロヘキシルホスフィノ−２'，６’−ジイソプロポキシビフェニル（０．０２４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、窒素下、５分間、６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次に中間体１１２（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル−３−メチルピペリジン−３−カルボキシラート（０．０９４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、再度、脱気し、次に２時間、窒素下で、還流して加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。層を分離し、有機層を、水で３回洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するグラジエントシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油として表題化合物（０．０６０ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４４２、ＲＴ １．５３分。

【0527】

例１８３
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛３−オキソ−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリド［３，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−６−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の例１８２（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分間、５０℃で加熱し、次に室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層を減圧濃縮し、次に残った水を、凍結乾燥により除去した。粗残留物を、室温でＤＭＦに取り、次に塩化アンモニウム（０．０７３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。層を分離し、有機層を、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中で０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するグラジエントシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（０．０１７ｇ、３０％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．５Ｈｚ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．６Ｈｚ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．３Ｈｚ）、３．８３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ１３．４Ｈｚ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４１３、ＲＴ １．６６分。

【0528】

例１８４
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の例１７１（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。超音波処理中に、混合物を、１０分間、窒素でバブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、超音波処理しながら、５分間窒素でバブリングすることによって脱気した。一晩、室温で放置する前に、反応を、密封管中で９０分間、窒素下で、１００℃で、撹拌しながら、加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の間に分配し、次に、有機相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次にろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣで分離し（方法Ａ）、表題化合物（４１．８ｍｇ、３７％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０６−８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．８９−８．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．５８（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４０（ｏｂｓ ｍ、２Ｈ）、３．２３−２．９１（ｏｂｓ ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５７７．３、ＲＴ １．８２分（１００％）。

【0529】

例１８５
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−４−（｛７−フルオロ−６−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１８４について記載されるものと同様の方法で、例１７２および２−［５−（４，４，５，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オールから調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０４−８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．９１−８．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５５９．２、ＲＴ １．７５分（１００％）。

【0530】

例１８６
６−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−４−｛［７−フルオロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１８４について記載されるものと同様の方法で、例１７２および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製して、表題化合物（５１％）を得た。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２１．１、ＲＴ ２．８３分（１００％）。

【0531】

例１８７
６−（ピロリジン−３−イル）−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１５５（１８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素で２回フラッシュした。パラジウム（１５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で、続いて水素でフラッシュし、次に室温で、６０時間、水素下で撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、セライトケーキでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。減圧濃縮して、表題化合物（１３６ｍｇ、８３％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。方法Ｂ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ３４２、ＲＴ １．０９分（８８％）。

【0532】

例１８８
６−［１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル］−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の例１８７（１３６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、０℃に冷却し、次にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０５４ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＣＬで精製し（方法Ｃ）、表題化合物（７５ｍｇ、５１％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．３６（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ９．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２０、ＲＴ ３．２４分（１００％）。

【0533】

例１８９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−フルオロ−２−オキソ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の例１０７（５００ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で、６時間撹拌し、次に、セライトでろ過した。有機層を濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．４（９７％）。

【0534】

例１９０
７−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
０℃で維持された１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の例１８９（４５０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で、１２時間撹拌し、次に濃縮した。固体残留物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、次に濃縮して、表題化合物（０．２５ｇ、７１％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０２−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５９（９８％）。

【0535】

例１９１
７−フルオロ−５−（ピペリジン−３−イル）−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の例１０５（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＰｔＯ_２（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで、室温で、６時間、撹拌し、次にセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭに溶解し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次に濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８８％）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１８−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５９．３（９８％）。

【0536】

例１９２
５−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−７−フルオロ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例１９１（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アセチル（０．０５２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．２ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出し、次に有機層を濃縮した。粗残留物を、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．１５（ｄ、Ｊ３０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ１５．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２、ＲＴ ２．１５分（１００％）。

【0537】

例１９３
７−フルオロ−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の例１９１（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メシル（０．１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間、室温で撹拌し、次にＨ_２Ｏ（約７ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、次に有機層を濃縮した。粗残留物を、分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．１０−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２、ＲＴ ２．１３分（９９％）。

【0538】

例１９４
３−｛７−フルオロ−２−オキソ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例１９１（０．２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ、１．６７４ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（０．６７８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で、１２時間、撹拌し、次に濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）７．０６−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．１８−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、Ｊ４２．６、２１．５、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２.４３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．４５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．３、ＲＴ １．７３分（１００％）。

【0539】

例１９５
７−フルオロ−５−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例１９３について記載されたものと同様の方法で、例１９０から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０５−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄｔ、Ｊ１１．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ ２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｑｄ、Ｊ１２．５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２、ＲＴ ２．１１分（９９％）。

【0540】

例１９６
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ａ）
例１６４について記載されたものと同様の方法で、中間体１および８４Ａから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、５Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２６．３、ＲＴ １．８２分（９８％）。

【0541】

例１９７
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２７および８４Ａから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．０３−８．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．７４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．２７（ｍ、５Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５４９．１、ＲＴ ２．４８分（９７％）。

【0542】

例１９８
（２Ｒ）−６−（１−アセチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１８０（７４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（５０％水湿潤）（１２．１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５．３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（１５．３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７．５時間、水素の雰囲気下で撹拌した。混合物を、セライトパッドでろ過し、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、次に残留物を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、続いてＨＰＬＣ（方法Ｃ）による粗残留物の精製をして、表題化合物（４．６ｍｇ、９％）を得た。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．０９−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ、３Ｈ）。方法Ｅ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５１．２、ＲＴ ２．５１分（９９％）。

【0543】

例１９９
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（異性体Ｂ）
例１６４ついて記載されるものと同様の方法で、中間体１および８４Ｂから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４６−５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．２４（ｍ、５Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２６．３、ＲＴ １．８０分（１００％）。

【0544】

例２００
（２Ｒ）−６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−２−メチル−４−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２６および８４Ａから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）８．８９（ｄ、Ｊ４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８ （ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１４ （ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ、５Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５２、ＲＴ ３．４７分（９５％）。

【0545】

例２０１
３−｛［６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−８−フルオロ−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例１６４について記載されるものと同様の方法で、中間体２４および８２から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ１２．４Ｈｚ、０Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４６２．０、ＲＴ ３．４３分（９６％）。

【0546】

例２０２
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１７７および１８７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．５７（ｄｄ、Ｊ５．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ９．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ１１．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ１０．３、８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９７．２、ＲＴ １．９０分（１００％）。

【0547】

例２０３
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１７６および１８７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．０４−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．５４（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、３Ｈ）。方法Ａ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５０５．０、ＲＴ ３．６０分（９５％）。

【0548】

例２０４
（２Ｒ）−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−４−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１８７および（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールから調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．２４−５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、３Ｈ）。方法Ｄ ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５７．２、ＲＴ ２．４８分（９６％）。

【0549】

例２０５
（２Ｒ）−４−［（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチル−スルホンイミドイル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１および１８７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．１５−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４３ （ｄ, Ｊ １１．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６−７．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ５．４６−５．４２ （ｍ, １Ｈ）, ５．２７−５．２４ （ｍ, １Ｈ）, ４．９５ （ｑ, Ｊ ６．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３０ （ｓ, １Ｈ）, ３．１４ （ｓ, ３Ｈ）, ２．４６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３４ （ｓ, ３Ｈ）, １．５２ （ｄ, Ｊ ６．７ Ｈｚ, ３Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４５４．２、ＲＴ １．７０分（１００％）。

【0550】

例２０６
（２Ｒ）−８−フルオロ−４−［（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル］−２−メチル−６−［３−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６４について記載されるものと同様の方法で、中間体１７８および１８７から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５６ （ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ、３Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１０．１、ＲＴ ３．５８分（９８％）。

【0551】

例２０７
３−（｛（２Ｒ）−６−［３−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６０について記載されるものと同様の方法で、中間体１２５および３−（シクロプロピルスルファニル）フェニルボロン酸から調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．３、０．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１．６Ｈｚ）、７．３４（ｍ、６Ｈ）、５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４９９、ＲＴ ２．８８分。

【0552】

例２０８
（２Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン
例６０について記載されるものと同様の方法で、中間体１８１および３−（メチルスルファニル）フェニルルボロン酸、続いて例６１について記載されるように酸化によって調製して、表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ４．３Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．３Ｈｚ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ９．６Ｈｚ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５６０．６、ＲＴ ２．３０分。

【0553】

例２０９
３−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−６−（４−フルオロ−３−スルファモイルフェニル）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
中間体１４４について記載されるようにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを、５−ブロモ−フルオロベンゼンスルホンアミドに加えた。得られた物質を、例３６で記載されるものと同様の方法で、中間体１２５と反応させて、表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．３、０．７Ｈｚ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１１．２、１．７Ｈｚ）、５．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２４、ＲＴ １．９８分。

【0554】

例２１０
３−（｛（２Ｒ）−６−［３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６１について記載されるものと同様の方法で、例２０７から調製して表題化合物を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ９．３、０．８Ｈｚ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．１０（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５３１、ＲＴ ２．３０分。

【0555】

例２１１
３−（｛（２Ｒ）−６−［３−（シクロプロピルスルフィニル）フェニル］−８−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６１について記載されるものと同様の方法で、例２０７から調製して表題化合物を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１．２Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ７．０Ｈｚ）、７．５５（ｍ、７Ｈ）、５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）、０．９０（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１５、ＲＴ ２．１１分。

【0556】

例２１２
３−（｛（２Ｒ）−８−フルオロ−６−［３−フルオロ−５−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６２について記載されるものと同様の方法で、中間体２０２から調製して表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５２２、ＲＴ １．９９分。

【0557】

例２１３
２−｛［（２Ｒ）−８−フルオロ−６−｛４−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル｝−２−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
例６２について記載されるものと同様の方法で、中間体２０６から調製して表題化合物を得た。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）９．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ６．３、２．０Ｈｚ）、７．５４（ｍ、６Ｈ）、５．７３（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ６．６Ｈｚ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ５１９、ＲＴ １．７８分。

【0558】

例２１４
７−｛７−フルオロ−２−オキソ−３−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
例１について記載されるものと同様の方法で、中間体７８および１６０から調製した。δ_Ｈ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０８（ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔｄ、Ｊ６．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。方法Ｄ μＰＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ｍ／ｚ ４２１．１、ＲＴ ２．７６分（９８％）。