特許 6860652 医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6860652

(24)【登録日】2021年3月30日

(45)【発行日】2021年4月21日

(54)【発明の名称】医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20210412BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210412BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210412BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 TZNA

   A61P35/00ZMD

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K31/675

   A61K31/704

   A61K31/475

   A61K31/573

   A61K31/4184

   A61K31/7076

   A61K31/454

   A61K47/26

   A61K47/18

   A61K47/10

   A61K9/08

【請求項の数】14

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2019-508989(P2019-508989)

(86)(22)【出願日】2018年10月19日

(65)【公表番号】特表2019-528282(P2019-528282A)

(43)【公表日】2019年10月10日

(86)【国際出願番号】JP2018038924

(87)【国際公開番号】WO2019017499

(87)【国際公開日】20190124

【審査請求日】2019年2月15日

(31)【優先権主張番号】62/574,297

(32)【優先日】2017年10月19日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】306021192

【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ウェンガー マイケル

(72)【発明者】

【氏名】モバシャー メルダッド

(72)【発明者】

【氏名】リン チン−ウー

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０６５３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Advances in Therapy，２０１６年，Vol.34，p.324-356

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３９／００−３９／４４

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４５／００−４５／０８

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

オビヌツズマブを含有するＣＤ２０陽性のＢ細胞性リンパ腫治療用医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１回の投与あたりオビヌツズマブとして１０００ｍｇが点滴静注され、２回以上のサイクルにおいて、以下の（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、２００ｍｇ／時以上、好ましくは３００ｍｇ／時以上、より好ましくは４００ｍｇ／時以上、
（ｂ）２回目以降のサイクルの投与における開始投与速度が、オビヌツズマブ１００ｍｇ／時、最大投与速度が、オビヌツズマブ８００ｍｇ／時以上、
の投与速度に従い投与される医薬組成物。

【請求項2】

前記２回目以降のサイクルの１回の投与時間が、１８０分以内、好ましくは１５０分以内、より好ましくは１２０分以内、最も好ましくは９０分以内である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記初回サイクルにおいては３回、前記２回目以降のサイクルにおいては１回投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記初回サイクルの初回の投与では５０ｍｇ／時でオビヌツズマブの投与が開始され、前記初回サイクルの２回目以降の投与では１００ｍｇ／時でオビヌツズマブの投与が開始される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記２回目以降のサイクルの投与速度が、オビヌツズマブ９００ｍｇ／時まで上げられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

オビヌツズマブを含有するＣＤ２０陽性のＢ細胞性リンパ腫治療用医薬組成物であって、前記医薬組成物は、１回の投与あたりオビヌツズマブとして１０００ｍｇが点滴静注され、２回以上のサイクルにおいて、以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される医薬組成物：
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、２００ｍｇ／時以上である、
（ｂ）２回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、以下の条件（ｃ）から（ｅ）の少なくとも１つに従い投与される：
（ｃ）初回サイクルの投与で、グレード３以上のインフュージョンリアクションが発現しておらず、投与前の末梢血リンパ球数が５０００／μＬ未満である場合は、投与が１００ｍｇ／時で３０分間行われ、その間にインフュージョンリアクションが認められない場合は、速度は９００ｍｇ／時まで上げられる、
（ｄ）２回目以降のサイクルの投与で、グレード１／２のインフュージョンリアクションが発現し、投与が中断された場合、投与中断前の半分の速度で投与を再開し、３０分間インフュージョンリアクションが認めらなかった場合は、速度は、９００ｍｇ／時まで上げられる、
（ｅ）２回目以降のサイクルの投与で、グレード３のインフュージョンリアクションが発現し、投与が中断された場合、投与は２００ｍｇ／時以下として再開し、３０分間インフュージョンリアクションが認められなかった場合は、速度は３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げ、最大４００ｍｇ／時まで上げられる。

【請求項7】

前記初回サイクルは１、８、１５日目に、前記２回目以降のサイクルは１日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

３週間を１サイクルとする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

一以上の他の抗悪性腫瘍剤と組合せて用いられ、前記医薬組成物が前記一以上の他の抗悪性腫瘍剤の投薬サイクルに合せて投与され、前記投薬サイクルが４週間を１サイクルとする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記他の抗悪性腫瘍剤が、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ベンダムスチン、フルダラビン、レナリドミド、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される一以上である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記２回以上のサイクル後、オビヌツズマブを含有する単剤により２カ月毎に２年間維持療法が行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記オビヌツズマブの濃度が、１０〜４０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０〜３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

さらに添加物として、トレハロース水和物、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩水和物、又はポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

オビヌツズマブを含有するＣＤ２０陽性のＢ細胞性リンパ腫治療用医薬組成物の製造におけるオビヌツズマブの使用であって、前記医薬組成物は、１回の投与あたりオビヌツズマブとして１０００ｍｇが点滴静注され、２回以上のサイクルにおいて以下の（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、２００ｍｇ／時以上、好ましくは３００ｍｇ／時以上、より好ましくは４００ｍｇ／時以上、
（ｂ）２回目以降のサイクルの投与における開始投与速度が、オビヌツズマブ１００ｍｇ／時、最大投与速度が、オビヌツズマブ８００ｍｇ／時以上、
の投与速度に従い投与される使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オビヌツズマブの投与速度に関する。

【技術背景】

【0002】

オビヌツズマブは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に適応される、糖鎖改変ＩＩ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。オビヌツズマブは、より低い補体依存性細胞傷害性を示すにも関わらずより亢進された抗体依存性細胞傷害性と直接的なＢ細胞死とを示す点で、その先行体であるリツキシマブと異なる（非特許文献１−３、図１）。オビヌツズマブ又はリツキシマブの何れかと併用され、抗ＣＤ２０抗体維持療法が続く化学療法を比較した第ＩＩＩ相ＧＡＬＬＩＵＭ試験では、オビヌツズマブベースの免疫化学療法は、未治療の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者における無増悪生存期間において、臨床的に有意義な改善をもたらした（非特許文献４、５）。
第ＩＩＩ相ＧＡＤＯＬＩＮ試験におけるオビヌツズマブ維持を続けて行うベンダムスチン＋オビヌツズマブは、低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有するリツキシマブ抵抗性患者における有効性をベンダムスチン単剤療法以上に改善した（非特許文献６）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Mossner E, Brunker P, Moser S, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity. Blood 2010;115:4393-402.

【非特許文献2】Herter S, Herting F, Mundigl O, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models. Mol Cancer Ther 2013;12:2031-42.

【非特許文献3】Tobinai K, Klein C, Oya N, Fingerle-Rowson G. A review of obinutuzumab (GA101), a novel type II anti-CD20 monoclonal antibody, for the treatment of patients with B-cell malignancies. Adv Ther 2017;34:324-56.

【非特許文献4】Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1331-44.

【非特許文献5】Hiddemann W, Barbui AM, Canales Albendea MA, et al. Immunochemotherapy with obinutuzumab or rituximab in previously untreated folllicular lymphoma in the randomised phase III GALLIUM study: analysis by chemotherapy regimen. Hematol Oncol 2017;35:117-9.

【非特許文献6】Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-93.

【発明の概要】

【0004】

オビヌツズマブは、現在、静脈内（本明細書では「ＩＶ」と略記する）注入により投与される。長時間及び／又は頻繁なＩＶ注入は、患者にとって負担且つ不便であり、並びに看護及び事務スタッフの作業負荷の増加を伴う長期の観察時間が必要となる。オビヌツズマブの通常のＩＶ注入（本明細書では「ＲＩ」と略記する）は、約３−４時間かかり、注入時間の短縮が潜在的な利点を有すると考えることは、患者の利便性、並びに医療施設及びスタッフの時間の有効利用の観点から合理的である（図２）。
より短時間の注入（本明細書では「ＳＤＩ」と略記する）の主な潜在的な欠点は、サイトカイン放出により媒介されるインフュージョン関連リアクション（ＩＲＲｓ）のリスクが増大する可能性にある。しかしながら関節リウマチ又はＢ細胞ＮＨＬを有する患者における試験は、リツキシマブの注入時間を少なくとも４時間から１．５−２時間に短縮することが可能であることを示しており、このことからリツキシマブの注入速度を高めることの推奨と、同様にオビヌツズマブを投与されている患者におけるＳＤＩの調査に至っている。

【0005】

ＳＤＩは、CD20陽性進行性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（本明細書では「ＤＬＢＣＬ」と略記する）を有する未治療患者８０人における、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン（本明細書では「ＣＨＯＰ」と略記され、プレドニゾロンは、プレドニソンと交換可能である）化学療法と併用される、オビヌツズマブの第ＩＩ相非盲検多施設単群試験であるＧＡＴＨＥＲ試験でも調査された。ＧＡＴＨＥＲ試験で評価されたＳＤＩの時間、１２０及び９０分の両方が、グレード≧３のＩＲＲを伴わない、良好な忍容性を示した。全体としてＧＡＴＨＥＲ試験集団の４％は、アジア人種であり、薬物代謝経路に関与する遺伝子多型頻度の民族的差異は、薬物動態（本明細書では「ＰＫ」と略記する）に影響し得る酵素活性の変化に関連することが示唆されている。しかしながらオビヌツズマブを投与された様々な地域集団において得られたデータは、アジア人（中国人及び日本人を含む）及び非アジア人の患者におけるオビヌツズマブのＰＫに関連する差異を示さなかった。

【0006】

これらのコンセプトをさらに探求するため、第ＩＩ相ＧＡＴＳ試験（ＪＯ２９７３７、ＪａｐｉｃＣＴＩ−１５２ ８４８）が行われ、CD20陽性Ｂ細胞ＮＨＬを有する未治療患者にＳＤＩを用いて投与されたオビヌツズマブの忍容性、具体的にはＩＲＲのグレードの程度が調査され、血清オビヌツズマブ濃度及びＰＫ、並びにサイトカイン放出の時間経過が評価された（図３）。

【0007】

具体的には、本発明は以下に関する：
［１］オビヌツズマブを含有するCD20陽性のB細胞性リンパ腫治療用医薬組成物であって、前記医薬組成物は、1回の投与あたりオビヌツズマブとして1000 mgが点滴静注され、2回以上のサイクルで投与され、且つ、以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される医薬組成物。
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、200 mg/時以上、好ましくは300 mg/時以上、より好ましくは400 mg/時以上である。
（ｂ）2回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時以上で投与される。
［２］前記2回目以降のサイクルの1回の投与時間が、180分以内、好ましくは150分以内、より好ましくは120分以内、最も好ましくは90分以内である、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記初回サイクルにおいては3回、前記2回目以降のサイクルにおいては1回投与される、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記初回サイクルの初回の投与では50 mg/時でオビヌツズマブの投与が開始され、前記初回サイクルの2回目以降の投与では100 mg/時でオビヌツズマブの投与が開始される、［３］に記載の医薬組成物。
［５］前記2回目以降のサイクルの投与速度が、オビヌツズマブ700 mg/時以上、好ましくはオビヌツズマブ800 mg/時以上、より好ましくはオビヌツズマブ900 mg/時まで上げられる、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］（ｂ）において、以下の条件（ｃ）から（ｅ）の少なくとも１つに従い投与される、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物：
（ｃ）前回までの３回の投与で、グレード（Grade）３以上のインフュージョンリアクション（infusion reaction）が発現しておらず、投与前の末梢血リンパ球数が５０００／μＬ未満である場合は、投与が１００ｍｇ／時で３０分間行われる。その間にインフュージョンリアクションが認められない場合は、速度は９００ｍｇ／時まで上げることができる。患者の状態により、速度は、例えばサイクル１での投与速度に、適宜減速され得る。
（ｄ）グレード１／２のインフュージョンリアクションが発現した場合、投与中断前の半分の速度で投与を再開する。３０分間インフュージョンリアクションが認めらなかった場合は、速度は、９００ｍｇ／時まで上げることができる。
（ｅ）グレード３のインフュージョンリアクションが発現した場合、投与は２００ｍｇ／時以下として再開する。３０分間インフュージョンリアクションが認められなかった場合は、速度は３０分毎に５０ｍｇ／時ずつ上げ、最大４００ｍｇ／時まで上げることができる。
［７］前記初回サイクルは 1、8、15 日目に、前記2回目以降のサイクルは 1日目に投与される、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］3週間を1サイクルとする、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］一以上の他の抗悪性腫瘍剤と組合せて用いられ、前記医薬組成物が前記一以上の他の抗悪性腫瘍剤の投薬サイクルに合せて投与され、前記投薬サイクルが4週間を1サイクルとする、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］前記他の抗悪性腫瘍剤が、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ベンダムスチン、フルダラビン、レナリドミド、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される一以上である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］前記2回以上のサイクル後、オビヌツズマブを含有する単剤により2カ月毎に2年間維持療法が行われる、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］前記オビヌツズマブの濃度が、10〜40 mg/mL、好ましくは20〜30 mg/mL、より好ましくは25 mg/mLである、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］さらに添加物として、トレハロース水和物、L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩水和物、又はポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコールを含有する、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］オビヌツズマブを含有するCD20陽性のB細胞性リンパ腫治療用医薬組成物の製造におけるオビヌツズマブの使用であって、前記医薬組成物は、1回の投与あたりオビヌツズマブとして1000 mgが点滴静注され、2回以上のサイクルにおいて以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される使用。
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、200 mg/時以上、好ましくは300 mg/時以上、より好ましくは400 mg/時以上である。
（ｂ）2回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時以上で投与される。
［１５］オビヌツズマブを含有する医薬組成物により、CD20陽性のB細胞リンパ腫を治療するための方法であり、前記組成物は、1回の投与あたりオビヌツズマブとして1000 mgが点滴静注され、2回以上のサイクルにおいて以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される方法。
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、200 mg/時以上、好ましくは300 mg/時以上、より好ましくは400 mg/時以上である。
（ｂ）2回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時以上で投与される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１はオビヌツズマブの特徴を示す。オビヌツズマブは、糖鎖改変ＩＩ型抗ＣＤ２０ ｍＡｂであり、リツキシマブより高い直接的細胞死誘導性及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ活性を有する。ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞介在性細胞傷害性；ＡＤＣＰ、抗体依存性細胞食作用。

【図2】図２は投与時間とＩＲＲのリスクを示す。患者の重度の負担を考慮すると、ＳＤＩの実現は、オビヌツズマブの臨床的有用性を増加させるであろう。日本人患者におけるオビヌツズマブの安全性、忍容性、ＰＫ及び予備的な有効性を評価する第Ｉ相試験（ＪＯ２１９００試験）では、オビヌツズマブを投与された１２人の患者全員が、サイクル１の１日目において、インフュージョン関連リアクション（ＩＲＲ）を経験した。

【図3】図３はＧＡＴＳ試験の概要を示す。目的：日本人患者におけるより短時間の注入（ＳＤＩ）の受容性を確認すること。対象集団：CD20陽性Ｂ細胞ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＺＬ）を有する未治療患者。試験デザイン：第ＩＩ相、多施設、非盲検、単群、Ｇ−ＣＨＯＰ×８サイクル。一次エンドポイント：サイクル２における≧グレード３のインフュージョン関連リアクションの発生率；オビヌツズマブの血清濃度及び薬物動態パラメーター；サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０）の時間経過。対象患者数：３６人（登録患者）。

【図4】図４はＧＡＴＳ試験の臨床デザインを示す。試験薬投与及びＳＤＩ選択基準は、Ｇ−ＣＨＯＰの安全性及び有効性を評価したＧＡＴＨＥＲ試験に基づいてデザインされ、ＳＤＩは、ＧＡＴＳ試験により確認された。オビヌツズマブは、サイクル１の１日目に４時間１５分、サイクル１の８日目及び１５日目に３時間１５分間、通常注入によりＣＨＯＰとともに投与された。患者がＳＤＩ選択基準（グレード≧３のインフュージョン関連リアクションのない、通常注入による少なくとも３回の連続投薬；プレＳＤＩ末梢リンパ球数＜５０００／μＬ）を満たしていれば、オビヌツズマブが、ＳＤＩにより、サイクル２から８まで投与された。

【図5】図５はＧＡＴＳ試験における、通常注入及びＳＤＩの間の注入速度の比較を示す。

【図6】図６はＧＡＴＳ試験における患者の傾向を示す。

【図7】図７はＧＡＴＳ試験における患者の特徴を示す。

【図8】図８はＧＡＴＳ試験における安全性プロファイルを示す。グレード≧３のインフュージョン関連リアクションは、ＳＤＩ移行患者において生じなかった。ＳＤＩにおける安全性プロファイルは、通常注入におけるそれと同等であった。

【図9】図９はＧＡＴＳ及びＧＡＴＨＥＲ試験においてＩＲＲを伴った患者の数を示す。ＧＡＴＳ及びＧＡＴＨＥＲ試験の間で、同様の傾向が認められた。

【図10】図１０はＧＯＹＡ試験における通常注入に対するＧＡＴＳ試験におけるＳＤＩによる投与後の日本人患者におけるオビヌツズマブのＰＫを示す。ＧＡＴＳ試験におけるＳＤＩ移行患者の血清オビヌツズマブ濃度は、ＧＯＹＡ試験における通常注入患者のそれと同様の時間経過で行った。

【図11】図１１はＧＡＴＳ及びＧＡＴＨＥＲ試験のＳＤＩ患者におけるオビヌツズマブのＰＫを示す。民族的差異は、血液サンプリングのタイミングがＧＡＴＳ及びＧＡＴＨＥＲ試験の間で異なるが、個人差を考慮すると観察されなかった。ＳＤＩにおけるサイクル２直後の血清濃度は、サイクル８中のそれと同様であり、従ってＰＫは、サイクル２で定常状態に達し、ＳＤＩに影響されなかった。

【図12】図１２はＧＡＴＳ試験におけるオビヌツズマブ投与後のＩＬ−６放出を示す。サイトカイン上昇のピークは、サイクル１の１日目の注入中であり、注入後２−５時間で急速に減少した。ＳＤＩ開始後に、明白な変化は見られなかった。同様の傾向は、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−８、及びＩＬ−１０で観察された。

【図13】図１３はＧＡＴＡＳ試験におけるＤＬＢＣＬ及びＦＬに対するオビヌツズマブの治療有効性を示す。

【図14】図１４はＧＡＴＳ試験に基づくオビヌツズマブのＳＤＩの忍容性を示す。グレード≧３のＩＲＲは、ＳＤＩ移行患者において発生しなかった。ＩＲＲは、通常注入ではサイクル１の１日目に最もよく発生したが、全てがグレード１又は２であった。３件のＩＲＲが、ＳＤＩにおいてサイクル６、７、又は８で観察されたが、全てがグレード１に分類された。同様の傾向がＧＡＴＨＥＲ試験で観察された。投与時間及び民族的差異は、オビヌツズマブのＰＫに何ら影響を及ぼさないようである。サイトカインの上昇は、初回のオビヌツズマブ注入の間観察されたが、注入終了時に直ちに減少した。総じて、オビヌツズマブのＳＤＩは認容されることが示された。

【発明を実施するための形態】

【0009】

実施形態の説明
Ｉ．オビヌツズマブの用量と投与についての概要
本出願で、オビヌツズマブは、糖鎖改変型の遺伝子組換えヒト化抗CD20モノクローナル抗体であり、タイプII抗CD20抗体の特性を示し、449個のアミノ酸残基からなるH鎖2本及び219個のアミノ酸残基からなるL鎖2本で構成される糖タンパク質であり、分子量が約148,000〜150,000である。具体的には、本書におけるオビヌツズマブは、医薬品一般的名称（JAN）において「オビヌツズマブ（遺伝子組換え）（Obinutuzumab（Genetical Recombination））」で特定されるもののほか、そのバイオシミラー製品やバイオベター製品をも包含する。
以下、オビヌツズマブを含有する医薬組成物を「本剤」と称する。

【0010】

［効能・効果］
・一実施形態として、本剤の「効能・効果」は以下が例示される。
・本剤の対象疾患としては、CD20陽性のB細胞性リンパ腫が挙げられる。すなわち、本剤は、オビヌツズマブを含有するCD20陽性のB細胞性リンパ腫治療用医薬組成物である。CD20陽性のB細胞性リンパ腫としては、たとえば、濾胞性リンパ腫、低悪性度リンパ腫、中悪性度リンパ腫、及び高悪性度リンパ腫が挙げられる。CD20陽性のB細胞性リンパ腫は、CD20陽性のB細胞性濾胞性リンパ腫が好ましい。

【0011】

［用法・用量］
・一実施形態として、本剤の「用法・用量」は以下が例示される。なお、以下に例示される投与速度を含む用法用量に関する許容性は、GATS試験により示された。
・通常、成人には、オビヌツズマブとして1回1000 mgを点滴静注する。
・導入療法は、3週間を1サイクルとし、初回サイクルは1、8、15日目に、2-8サイクルは1日目に投与する。併用する抗悪性腫瘍剤が4週間隔投与の場合には、4週間を1サイクルとし、初回サイクルは1、8、15日目に、2-6サイクルは1日目に投与する。
・24週間の導入療法後、本剤単独にて2カ月毎に2年間維持療法を行う。
・本剤は以下の投与速度で投与される。なお、Gradeの判定基準は、NCI-CTCAE ver. 4.03に従う。

【0012】

（初回投与時）
50 mg/時の速度で点滴静注を開始し、患者の状態を十分観察しながら、30分毎に50 mg/時ずつ上げて、最大400 mg/時まで上げることができる。

【0013】

（サイクル１の２回目以降）
前回の投与でGrade2以上のinfusion reactionが発現しなかった場合は、100 mg/時で投与を開始し、infusion reactionが認められない場合は、30分毎に100 mg/時ずつ最大400 mg/時まで上げることができる。

【0014】

（サイクル２以降）
前回までの3回の投与で、Grade3以上のinfusion reactionが発現しておらず、投与前の末梢血中リンパ球数が5000/μL 未満である場合は、100 mg/時で30分投与し、infusion reactionが認められない場合は、900 mg/時まで上げることができる。なお、患者の状態により、サイクル1での投与速度に戻す等、適宜減速すること。
・Infusion reactionが発現したときは以下のとおり対応する。

【0015】

（Grade2以下のinfusion reactionが発現した場合）
投与を中断するか投与速度を下げる。

【0016】

（Grade3のinfusion reactionが発現した場合）
投与を中断して適切な処置を行う。
投与を中断した場合は、infusion reactionが回復／軽快後、後述のとおり、投与速度を変更し再開する。

【0017】

（Grade4のinfusion reactionが発現した場合）
本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行う。

【0018】

（Grade3のinfusion reactionが再発した場合及びGrade4のinfusion reactionが発現した場合）
本剤を再投与しない。
・Infusion reaction発現後、投与を中断し、再開する時の投与速度は以下のとおり対応する。

【0019】

（初回投与時及びサイクル１の２回目以降）
投与中断前の半分の速度で投与を再開する。30分間infusion reactionが認められなかった場合は、30分毎に50 mg/時ずつ上げ、最大400 mg/時まで上げることができる。

【0020】

（サイクル２以降でGrade1/2のinfusion reactionが発現した場合）
投与中断前の半分の速度で投与を再開する。30分間infusion reaction が認められなかった場合は、900 mg/時まで上げることができる。

【0021】

（サイクル２以降でGrade3のinfusion reactionが発現した場合）
200 mg/時以下として再開する。30分間infusion reaction が認められなかった場合は、30分毎に50 mg/時ずつ上げ、最大400 mg/時まで上げることができる。

【0022】

ＩＩ．医薬組成物
本発明において、医薬組成物は、オビヌツズマブを含有する。一実施形態において、医薬組成物は、薬学的有効量のオビヌツズマブを含有する。オビヌツズマブは、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の特徴を示し且つ４４９アミノ酸残基の２本の重鎖と２１９アミノ酸残基の２本の軽鎖とを含む糖タンパク質である、糖鎖改変、遺伝子組換え且つヒト化抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、約１４８，０００−１５０，０００の分子量を有する。具体的には、本出願におけるオビヌツズマブは、日本医薬品一般的名称（ＪＡＮ）における「オビヌツズマブ（遺伝子組換え）」だけでなく、重鎖のアミノ酸配列が配列番号１で示され且つ軽鎖のアミノ酸配列が配列番号２で示されるバイオシミラー、及びそれらのアミノ酸配列に由来するそのバイオベター製品を含む。

【0023】

医薬組成物は、CD20陽性Ｂ細胞リンパ腫を治療するために用いられる。CD20陽性Ｂ細胞リンパ腫の例は、濾胞性リンパ腫、低悪性度リンパ腫、中悪性度リンパ腫及び高悪性度リンパ腫を含む。CD20陽性Ｂ細胞リンパ腫は、好ましくはCD20陽性Ｂ細胞濾胞性リンパ腫である。

【0024】

一実施形態において、点滴静注時の注入液としての医薬組成物中のオビヌツズマブの濃度は、通常１０−４０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態において、濃度は２０−３０ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態において、濃度は２５ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態において、濃度は２０−３０ｍｇ／ｍＬである。より好ましい実施形態において、濃度は２５ｍｇ／ｍＬである。

【0025】

一実施形態において、医薬組成物は、トレハロース水和物、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩水和物、又はポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールから選択される少なくとも一つの添加剤をさらに含有し得る。好ましい実施形態において、医薬組成物は、添加剤として、トレハロース水和物、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩水和物、及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを含有する。

【0026】

一実施形態において、医薬組成物は、２回以上のサイクルで投与される。サイクルの期間は、３−５週間内で、当業者により決定され得る。期間の例は、３週間又は４週間である。医薬組成物が単剤療法として投与される場合、期間は、好ましくは３週間である。医薬組成物が少なくとも１つの抗腫瘍剤と組み合わせて投与される場合、期間は、好ましくは４週間である。医薬組成物をこのような抗腫瘍剤と組み合わせる場合、医薬組成物の投与サイクルは、好ましくは、抗腫瘍剤の投薬サイクルと同期される。

【0027】

一実施形態において、医薬組成物の投与頻度は、通常、サイクル毎に１回以上である。頻度は、各サイクルで変更される。別の実施形態において、医薬組成物は、初回サイクルにおいて３回投与される。別の実施形態において、医薬組成物は、２回目以降のサイクルにおいて１サイクルに１回投与される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、初回サイクルにおいて３回、且つ２回目以降のサイクルにおいて１サイクルに１回投与される。

【0028】

一実施形態において、サイクルにおける投与日は、当業者により調整される。別の実施形態において、投与日は、初回サイクルにおける１、８、及び１５日目、及び２回目以降のサイクルにおける１日目である。

【0029】

一実施形態において、一投与あたりのオビヌツズマブの量は、１−２０００ｍｇの範囲内で、当業者により変更される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、一投与あたり１０００ｍｇのオビヌツズマブで、点滴静注される。

【0030】

一実施形態において、医薬組成物は、２回以上のサイクルにおいて、以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される。
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、200 mg/時以上、好ましくは300 mg/時以上、より好ましくは400 mg/時以上である。
（ｂ）2回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時以上で投与される。

【0031】

上記（ａ）の別の実施形態において、初回サイクルにおける最大投与速度が、好ましくはオビヌツズマブの300 mg/時以上、より好ましくはオビヌツズマブの400 mg/時以上である。

【0032】

上記（ｂ）の別の実施形態において、２回目以降のサイクルにおける最大投与速度が、オビヌツズマブの800 mg/時以上、より好ましくはオビヌツズマブの900 mg/時以上である。この実施形態において、２回目以降のサイクルにおける、投与あたりの時間は、好ましくは180分以内である。投与時間は、好ましくは150分以内、より好ましくは120分以内、最も好ましくは90分以内である。

【0033】

一実施形態において、初回サイクルにおける初回投与は、オビヌツズマブの50 mg/時の速度で開始される。初回サイクルにおける２回目以降の投与は、オビヌツズマブの100 mg/時の速度で開始される。

【0034】

一実施形態において、２回目以降のサイクルにおける投与速度は、オビヌツズマブ700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時まで上げられる。

【0035】

他の実施形態において、医薬組成物を抗腫瘍剤と組合せる場合、少なくとも１つの薬剤が既知の薬剤から適切に選択される。当該他の抗腫瘍剤は、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ベンダムスチン、フルダラビン、レナリドミド、抗ＰＤ−１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される少なくとも１つである。

【0036】

一実施形態において、オビヌツズマブによる維持単剤療法が、追加療法として行われる。維持単剤療法は、医薬組成物による治療後、２ヶ月毎に２年間行われ、この場合において当該治療は「導入療法」と呼称される。

【0037】

ＩＩＩ．製造方法
オビヌツズマブは、ＷＯ２００５／０４４８５９で示される既知の方法に従って、通常の技術者により製造され得る。医薬組成物は、通常の技術により、オビヌツズマブを他の原料と混合することによっても製造される。

【0038】

本発明は、CD20陽性Ｂ細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物の製造におけるオビヌツズマブの使用をも提供する。医薬組成物は、「ＩＩ．医薬組成物」の記載と同様の方法で投与される。

【0039】

ＩＶ．治療方法
本発明は、オビヌツズマブを含有する医薬組成物により、CD20陽性B細胞リンパ腫を治療するための方法をも提供する。本方法では、医薬組成物は、1回の投与あたりオビヌツズマブとして1000 mgが点滴静注され、2回以上のサイクルにおいて以下の（ａ）及び（ｂ）の投与速度に従い投与される。
（ａ）初回サイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、200 mg/時以上、好ましくは300 mg/時以上、より好ましくは400 mg/時以上である。
（ｂ）2回目以降のサイクルの投与におけるオビヌツズマブの最大投与速度が、700 mg/時以上、好ましくは800 mg/時以上、より好ましくは900 mg/時以上で投与される。

【0040】

医薬組成物の使用方法は、「ＩＩ．医薬組成物」の記載と同様である。

【0041】

オビヌツズマブの糖鎖改変が何らかの異常な免疫反応を引き起こす可能性を否定し得なかったことから、ＳＤＩがオビヌツズマブのヒトへの投与に適するかどうかは、本発明前に明らかになっていなかった。全体として、前記医薬組成物は、安全性且つ忍容性をもって投与され、且つ通常注入における長時間投与に苦しむ患者と医療関係者との治療負担を軽減し得ることが、ＧＡＴＳ試験に基づいて見いだされた。

【実施例】

【0042】

＜ＧＡＴＳ臨床試験の概要＞
題目：日本人非ホジキンリンパ腫患者における、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１）ＳＤＩの安全性及び忍容性

【0043】

背景：オビヌツズマブ（ＧＡ１０１、Ｇ）は、新規の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。Ｇベースの免疫化学療法は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者（ｐｔｓ）における無増悪生存期間（ＰＦＳ）において、臨床的に有意義な改善をもたらした（ＡＳＨ２０１６、＃６）。Ｇの通常注入（ＲＩ）は、約３−４時間かかる。投与時間を短縮することは、患者にとってより利便性があり得る。

【0044】

方法：ＧＡＴＳ試験（ＪａｐｉｃＣＴＩ−１５２８４８）は、未治療のCD20陽性非ホジキンリンパ腫を有する患者を含んだ。治療は、Ｇの８サイクル（Ｃ）及びＣ１−Ｃ６におけるＣＨＯＰ（Ｃ１の８日目及び１５日目に追加のＧを伴う）からなった。ＳＤＩはＣ２から行われ、９０分にわたりＧが注入された。１次エンドポイントは、ＳＤＩの忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及びサイトカイン放出であった。忍容性は、インフュージョン関連リアクション（ＩＲＲ）の発生により評価した

【0045】

結果：３６人の登録患者中、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する１９人、ＦＬを有する１３人、及び他の組織学所見を有する３人を含む、３５人の患者が治療された。全体として、１７／３５の患者（４９％）がＩＲＲを経験した。全てがグレード１／２であり、最も一般的には、Ｃ１の１日目（ＲＩ）に発生した。２人の患者は、逸脱又はＡＥのため、Ｃ３又はＣ４からＳＤＩを開始した。ＳＤＩにおいて、３件のＩＲＲが観察されたが、全てグレード１であった。Ｃ２直後の血清Ｇレベルは、Ｃ８中のそれに類似していた。このことは、ＰＫがＣ２において定常に達し、投与の短時間化により影響されなかったことを示している。サイトカインの上昇は、初回のＧ投与注入中に観察されたが、注入終了時に直ちに減少した。

【0046】

結論：９０分にわたるＧのＳＤＩは、日本人患者において許容された。ＰＫと血清サイトカインプロファイルは、ＲＩ下のそれらと同等だった。

【0047】

＜ＧＡＴＳ臨床試験の詳細な説明＞
試験デザインと治療

【0048】

これは、日本で行われた、第ＩＩ相、多施設、非盲検、単群試験であった。適格な患者は、未治療の組織学的に確認されたCD20陽性Ｂ細胞ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ又は辺縁帯リンパ腫）；東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス０−２；登録日からの余命≧１２ヶ月；左心室駆出率≧５０％として定義される適正な心血管機能；ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、絶対好中球数≧１．５×１０^９細胞／Ｌ、末梢リンパ球＜５．０×１０^９細胞／Ｌ及び血小板数≧７５×１０^９細胞／Ｌとして定義される適正な臓器機能；血清ビリルビン、血清クレアチニン及びプロトロンビン時間、又は活性化部分トロンボプラスチン時間が部位特異的上限の≦１．５倍、且つ肝酵素が部位特異的上限の≦２．５倍、を有する、２０歳以上であった。患者は、大手術を受けたり、免疫抑制療法、生ワクチン又は他の試験薬を登録前の４週間に受けたりしたことがないことを要求された；直近１２週間内のモノクローナル抗体療法は許容されなかった。

【0049】

除外基準には、ＮＨＬについての先行治療（結節生検又は局所放射線照射を除く）；原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、続発性ＣＮＳ関連又は軟膜リンパ腫；本試験の結果に影響し得る重篤な感染、他の悪性腫瘍、又は自己免疫疾患の最近（≦４週間）の履歴；リンパ腫以外の症状のためのプレドニゾロン＞３０ｍｇ／日相当の進行中のコルチコステロイド治療；細胞傷害性剤又はリツキシマブ又は任意の他の抗ＣＤ２０抗体の何らかの先行使用；Ｂ型肝炎表面（ＨＢｓ）抗原、ＨＢｓ抗体、Ｂ型肝炎コア（ＨＢｃ）抗体、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体に対する陽性試験；ＨＩＶ又はヒトＴ細胞リンパ好性ウイルスＩ型及び非制御の糖尿病を含めた。明確にワクチン接種に帰するＨＢｓ抗体を有し、且つ抗体の状態を問わずＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ陽性を検査しなかった患者は、ＨＣＶ抗体陽性を試験されたがＨＣＶ ＲＮＡ陰性の状態であった患者と同様、登録を許可された。試験は、施設内審査委員会により承認され、且つヘルシンキ宣言及び医薬品の臨床試験の実施に関する基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃ）に従って管理された。全ての患者が、書面によるインフォームドコンセントを与えた。

【0050】

治療は、サイクル１の１日目、８日目、及び１５日目に１０００ｍｇＩＶとして投与されるオビヌツズマブ、並びにサイクル１−６の１日目に投与される標準的ＣＨＯＰの、２１日サイクルの８回で構成された（図４）。オビヌツズマブは、サイクル１にＲＩで（３−４時間）で投与され、次いでサイクル２からＳＤＩ基準を満たす患者において、９０分のＳＤＩで投与された（図５）。ＳＤＩ基準は、ＲＩの速度において患者の安全性を確認するためのものであり、サイクル１における３回のＲＩの何れにおいてもオビヌツズマブ治療との因果関係を有するグレード≧３のＩＲＲを含めず、且つＳＤＩ開始前の末梢血リンパ球数＜５．０×１０^９細胞／Ｌを含めた。サイクル２の前にこれらの基準を満たさなかった患者は、続く任意のサイクルで基準を満たす場合にはＲＩからＳＤＩに移行することもあり得た。

【0051】

標準的ＣＨＯＰは、１日目のＩＶによるシクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ^２、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ^２、ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ^２、及び１−５日目の経口又はＩＶによるプレドニゾロン１００ｍｇ／日で構成された。オビヌツズマブ及びＣＨＯＰが同日に投与されるようにスケジュールされた場合、プレドニゾロンがオビヌツズマブ注入に先立って投与された。患者の状態に合わせた用量の減量が許容された。
試験のエンドポイント

【0052】

検査の１次エンドポイントは、サイクル２でＳＤＩを開始した患者におけるサイクル２におけるグレード≧３のＩＲＲの発生、ＳＤＩ後サイクル２の１２日目までのオビヌツズマブの血清濃度及びＰＫパラメーター、並びに腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、及びインターロイキン６、８、及び１０（ＩＬ６、ＩＬ８、及びＩＬ１０）についてのサイトカイン放出の時間経過であった。ＩＲＲは、オビヌツズマブに関連すると研究者により判定され、且つ注入の２４時間又は２４時間内にレポートされた有害事象（ＡＥ）として定義された。

【0053】

２次エンドポイントは、全ての他のＡＥ（オビヌツズマブ療法との関係を問わない）、ＳＤＩの間にレポートされたＩＲＲ、治療終了時の腫瘍反応及び最良反応（フォローアップ中の任意の時点）を含めた。

【0054】

ＰＫ分析集団は、サイクル２でＳＤＩによりオビヌツズマブを投与された全ての患者を含めた。各患者のついてのオビヌツズマブのＰＫパラメーターは、非コンパートメント解析（ＮＣＡ；Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） ｖｅｒｓｉｏｎ ６．４；Ｃｅｒｔａｒａ（登録商標） ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）を用いて推定した。次のＰＫパラメーターが計算された：最大観察血清濃度（Ｃｍａｘ）、０日目から７日目までの血清濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０‐７）、排出半減期（ｔ_１／２）、及び０から最終測定時点までのＡＵＣ（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）。
統計及び分析の方法

【0055】

サンプルサイズは、サイクル２におけるグレード≧３のＩＲＲの発生が５％を超えるであろう真の確率の推定値に基づいた。用いた推定値に従い、１人の患者においてグレード≧３のＩＲＲが存在したと仮定すると、３０人の患者が募集された場合、ＩＲＲの確率が５％を超える可能性は２．２％となる。この数字は、２０％の患者がＳＤＩへの移行をすることができないと仮定すると３６に上昇した。従ってサンプルサイズは、３６人の患者に設定された。

【0056】

サイクル２におけるグレード≧３のＩＲＲの発生率は、このような反応が発症した患者の数をＳＤＩ移行患者の数で割ることより取得された。グレード≧３の発生の確率は、ベイズ法に従い、ＧＡＴＨＥＲ試験のサイクル２におけるグレード≧３のＩＲＲの発生を事前分布として用いて決定された。日本人及び非日本人患者の間で、注入速度を問わず、グレード≧３のＩＲＲの発症の確率に差異は推定されなかった。我々は、グレード≧３のＩＲＲ発症の真の確率が≦５％であれば、ＳＤＩが適切に忍容されると推定した。

【0057】

算術平均、幾何平均、標準偏差、変動係数、中央値、最小及び最大を含む要約統計は、各研究訪問時のサイトカイン濃度について、サイクル２までのＳＤＩ移行患者からの血清サイトカイン濃度を用いて計算された。サイトカイン濃度の時間経過も評価された。同様の要約データが、サイクル２の１２日目までのＳＤＩ移行患者における血清オビヌツズマブ濃度に基づくＰＫパラメーターについて生成された。ＮＣＡが用いられた。サイクル２の血清濃度は、サイクル８での投薬前後に得られた追加のサンプルと比較された。
患者集団

【0058】

全体として、３６人の日本人患者が登録され、その内３５人が治療された（安全性集団；図６）；２８人（８０％）が治療の全８サイクルを完了した。３分の１の患者がサイクル２でＳＤＩを開始し（ＳＤＩ移行患者）、さらに２人の患者が続くサイクルでＳＤＩを開始して（サイクル３で１人とサイクル４で１人）、全３３人のＳＤＩ移行患者となった。２人の患者がＳＤＩ開始前に中止した。十分な治療強度が達成された；オビヌツズマブの中央値用量強度は１００％だった。

【0059】

患者の中央値年齢は、６６歳であり、試験集団の過半数は、６０歳と７０歳の間であった（図７）。約３分の２は男性であり、患者の大部分はＤＬＢＣＬ（５４％）又はＦＬ（３７％）を有していた。５分の１（２０％）の患者は、骨髄障害を有していた。
インフュージョン関連リアクション

【0060】

全体として、１７／３５の患者（安全性集団の４９％）が計２１件のＩＲＲを経験した；全てグレード１又は２であり、且つ大半（１８／２１のＩＲＲ（８６％））がサイクル１（ＲＩ使用）で発生した。ＳＤＩに関わるＩＲＲは、サイクル２でのＳＤＩ移行患者に発生せず、従って事前分布としてのＧＡＴＨＥＲ試験のデータを用いて推定される、サイクル２でのＳＤＩ移行患者におけるグレード≧３のＩＲＲの真の確率が５％のレベルを超えるであろう確率を推定することは不可能だった。さらに無情報事前分布を用いて推定された、サイクル２でのＳＤＩ移行患者におけるグレード≧３のＩＲＲの真の可能性が５％のレベルを超えるであろう可能性は、０．０５％だった。サイクル６、７、及び８でのＳＤＩの間にＩＲＲを発症した２人の患者のレポートがあり、全てグレード１の重篤度だった（１人の患者がサイクル６で鼻咽頭炎を経験し、もう１人がサイクル７及び８で頭痛を、サイクル７で動悸を経験した）。
他の安全性及び忍容性エンドポイント

【0061】

ＡＥは、３５人の患者全てで観察された（図８）。全ての患者は、治療関連であると研究者に判定される、少なくとも１つのＡＥを有した。グレード≧３のＡＥは、３０人（８０％）の患者で観察され、２９人（８３％）の患者で治療関連と判定された。血液及びリンパ系障害（好中球減少症、白血球減少症及び血小板減少症）が、治療関連のグレード≧３のＡＥの中で最も頻繁にレポートされた。重篤なＡＥは、９人（２６％）の患者でレポートされた。全てが治療関連と判定された。

【0062】

試験の間、死に至るＡＥ（グレード５）はなかった。オビヌツズマブ治療は、ＡＥのため、３人の患者で中断された：感染性類皮嚢胞、細気管支炎及び誤嚥性肺炎が各１例。誤嚥性肺炎は、治療関連ではなかった。オビヌツズマブ療法の用量減少や中断に至るＡＥは、３人の患者で発生し、一方何らかの試験薬の用量減少や中断に至るＡＥは、９人の患者で発生した。何らかの試験薬物治療の中断に至るＡＥ（ｎ＝４）は、好中球減少症、蜂窩織炎、ＩＲＲ、脳梗塞又は肺炎であった（各１）。何らかの試験薬物治療の用量減少（ｎ＝７）は、好中球減少症／好中球数の減少（ｎ＝４）、白血球減少症／白血球数減少（ｎ＝３）、血小板減少症／血小板の減少（ｎ＝３）、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、末梢性ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、又はステロイド離脱症候群（各１）によるものであった。
薬物動態

【0063】

ＧＡＴＳ試験におけるＳＤＩ移行患者の血清オビヌツズマブ濃度は、ＧＯＹＡ試験における通常注入の患者のそれと同様の時間経過に従った（図１０）。

【0064】

サイクル８における平均血清オビヌツズマブ濃度は、１７人の評価可能なＳＤＩ移行患者のサイクル２におけるそれと類似していた。このことは、定常状態のＰＫがサイクル２で達せられ、且つ注入の短時間化により影響されなかったことを示している。ＡＵＣ_ｌａｓｔ（ＡＵＣ_７ｄａｙ）の平均±標準偏差は、サイクル２で４７７０±８９８μｇ日／ｍＬ（対してＧＡＴＨＥＲのサイクル８では３５９０±１０６０μｇ日／ｍＬ）だった（図１１）。ｔ_１／２の平均は、１５．４±７．５５日だった（１７人の評価可能なＳＤＩ患者に基づく；対してＧＡＴＨＥＲでは２３．０±１５日目）。サイクル２の１日目のＡＵＣ_ｌａｓｔ（ＡＵＣ_{１１ｄａｙ}）値は、６７９０±１４５０μｇ日／ｍＬであり、Ｃｍａｘは９２５±２２１μｇ／ｍＬだった。
サイトカイン

【0065】

３５人の患者（３１人のＳＤＩ移行患者含む）全てについて、初回オビヌツズマブ注入の間サイトカイン上昇が観察されたが、続いて注入終了後２−５時間に直ちに減少した（図１２はＩＬ−６のケースを示す）。ＳＤＩ開始後に、関連性のある変化は観察されなかった。初回のオビヌツズマブ注入後に、ＣＤ１９陽性Ｂ細胞の急速な枯渇もまたみられた。数が<０．０７×１０^９細胞／Ｌに減少し、検査期間中このレベルに留まった。
有効性

【0066】

治療終了時のコンピュータートモグラフィーに基づく評価における全奏功率は、ＦＬ患者で７７％（１０／１３）及びＤＬＢＣＬ患者で６８％（１３／１９）であった（完全奏功及び部分奏功を含む、図１３）。最良の全奏功は、それぞれ９２％（１２／１３）及び７９％（１５／１９）であった。完全奏効、ＣＲ、（陽電子放出トモグラフィースキャンなし）は、治療終了時にＦＬを有する患者１３人中８人（６２％）及びＤＬＢＣＬを有する患者１９人中１１人（５８％）で、最良完全奏功評価ではＦＬを有する患者１３人中８人（６２％）及びＤＬＢＣＬを有する患者１９人中１２人（６３％）で、得られた。

【0067】

本試験は、オビヌツズマブ＋ＣＨＯＰ化学療法のＳＤＩの、未治療CD20陽性Ｂ細胞ＮＨＬを有する患者における忍容性（特にＩＲＲのレート）、ＰＫ、及びサイトカイン放出プロファイルを調査することを目的とした。オビヌツズマブ＋ＣＨＯＰに伴うＩＲＲの大多数は、ＲＩが用いられる、治療のサイクル１で観察された。どのグレードのＩＲＲも、サイクル２中には観察されず、２人の患者のみが、続くサイクルで、ＳＤＩによるオビヌツズマブ療法の間にＩＲＲを経験したが、全てグレード１であった。

【0068】

ＩＲＲの観測率（４９％）は、他のＲＩにより投与されるオビヌツズマブのレポートと一致した。これは直接的な比較ではないが、ＳＤＩオビヌツズマブで治療された患者におおいて、ＩＲＲのリスクが上昇しないことを示唆する。１２０２人のＦＬを有する未治療患者における、オビヌツズマブベース対リツキシマブベースの免疫化学療法の第ＩＩＩ相ＧＡＬＬＩＵＭ試験では、ＩＲＲは、最も一般的な、任意のグレードのＡＥ（オビヌツズマブ化学療法治療患者の６８％）及びグレード≧３のＡＥ（オビヌツズマブ化学療法治療患者）であり、通常初回注入時に発生した。同様に、未治療のＤＬＢＣＬを有する１４１８人の患者の第ＩＩＩ相ＧＯＹＡ試験では、ＣＨＯＰを伴うオビヌツズマブを投与された患者の４５％（任意のグレード）及び１０％（グレード≧３）にＩＲＲが発生した。第Ｉｂ相ＧＡＵＤＩ試験では、ＩＲＲは、オビヌツズマブ＋ＣＨＯＰを投与された患者２８人中１８人（６４％）で発生した；この発生は本発明におけるより一般的であるが、ＩＲＲは、初回注入に主に限定され、且つ３−４のＩＲＲは稀で、２人の患者（７％）にしか発生しなかった。ＩＲＲは、オビヌツズマブが単剤療法として試験されているＢ細胞悪性腫瘍を有する患者における試験でも顕著であり、反応の大半はグレード１又は２であった。注目すべきことに、オビヌツズマブ＋ＣＨＯＰを受けたＤＬＢＣＬを有する、主に非アジア人である患者１００人のＧＡＴＨＥＲ試験では、１２０又は９０分を超えてＳＤＩを受けた患者において、グレード≧３のＩＲＲは認められなかった。ＧＡＴＨＥＲでみられたＩＲＲのパターンは、ＧＡＴＳに類似し、ほとんど（７７％）の反応がサイクル１中（ＲＩが施された）に発生した（図９）。他の安全性及び忍容性の知見は、ＧＡＴＨＥＲ及びＧＡＴＳ集団の間で類似した。新規の安全性シグナルは、本試験で同定されなかった。

【0069】

ＰＫ及び血清サイトカインデータは、ＧＡＴＨＥＲ試験の結果と同等だった。ＳＤＩ後のオビヌツズマブへの曝露は、本試験において、ＧＡＴＨＥＲにおけるものと同程度であり、同様のＡＵＣ_０−７及びｔ_１／２値を示した。本試験においてサイクル２の１日目からレポートされたＡＵＣ_ｌａｓｔ値（４７７０±８８５μｇ日／ｍＬ）も、Ｏｇｕｒａらによりレポートされた、再発性又は難治性Ｂ細胞ＮＨＬを有する１２人の日本人患者における用量決定第Ｉ相試験で、サイクル１の８日目にレポートされた、オビヌツズマブ８００ｍｇを投与された患者におけるＡＵＣ_ｌａｓｔ値（４１９０±１１９０μｇ日／ｍＬ）又は１２００ｍｇを投与された患者におけるＡＵＣ_ｌａｓｔ値（６５４０±１０７０μｇ日／ｍＬ）と同程度だった。

【0070】

初回注入の際に急速にピークに達し、その後ベースラインレベルに急速に減少し且つ安定化する、炎症性サイトカイン放出のパターンも、以前のレポートと同様であった。再発性低悪性度Ｂ細胞ＮＨＬを有する１７５人の患者の第ＩＩ相ＧＡＵＳＳ試験は、オビヌツズマブの初回注入の際に著しく上昇したが続く注入の際に何ら増加することなくベースラインに復帰する、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦα及びＩＦＮγのピークサイトカインレベルを示した。同様のパターンは、再発性又は難治性ＣＬＬを有する３３人の患者のコホートにおける第Ｉ／ＩＩ相ＧＡＵＧＵＩＮ試験でレポートされた。我々が注目することは、ＧＡＵＧＵＩＮの著者が注目したように、炎症性サイトカインレベルのこれらの初期の上昇が、ＧＡＴＳ及び言及された他の試験における初回治療サイクルの際のＩＲＲのレポート率の増加と一致して生じることである。ＣＤ１９陽性Ｂ細胞応答のパターンも、以前のレポートに類似していた。Ｏｇｕｒａらは、注入後のほとんどの患者において１日目に最低点に達する、オビヌツズマブの初回注入後の急速な減少を示した。同様のＢ細胞の急速な枯渇は、ＣＬＬコホート及び低悪性度Ｂ細胞ＮＨＬコホートにおけるＧＡＵＧＵＩＮのサイクル１でレポートされた。

【0071】

ＤＬＢＣＬを有する患者における治療終了時の全奏効率及び完全奏功率（それぞれ６８及び５８％）は、ＳＤＩがＤＬＢＣＬを有する患者にも用いられたＧＡＴＨＥＲで得られたそれら（それぞれ８２及び５５％）と同程度だった。比較のための、ＳＤＩを用いてオビヌツズマブで治療したＦＬ患者における奏功率についての入手可能なデータは、まだない。

【0072】

本試験の限界は、患者集団が小規模なことにある；今回得られた結果は、日本人患者及びＳＤＩによる治療進行中の日本人患者双方において、以前の知見と一致するようにみえるが、オビヌツズマブＳＤＩの安全性を厳密に評価するためには、より大規模の試料が必要とされるであろう。我々は、ＧＡＴＳ試験が、例えば患者がＣＨＯＰに加えてＲＩによりオビヌツズマブのサイクルの通常のフルセットを投与されるような対照群を欠くことにも、言及する。

【0073】

結論として、ＳＤＩにより投与されるオビヌツズマブは、今回の日本人患者コホートにおいて良好に忍容された（図１４）。ＳＤＩに関連するＩＲＲは、治療の第２サイクル（すなわち初回ＳＤＩサイクル）で観察されなかった；少数のＩＲＲが後のサイクルでＳＤＩに観察されたが、忍容され且つ制御され得るものだった。ＩＲＲのレートは、ＲＩにより投与されるオビヌツズマブの他の試験からの知見と一致しており、オビヌツズマブがＳＤＩで投与される際に、ＩＲＲのリスクが上昇しないことを示している。全体として、これらの知見は、オビヌツズマブがＳＤＩにより安全に投与され得ることを示唆する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]