特許 6860903 血圧降下剤の製造方法、及び、血圧降下剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6860903

(24)【登録日】2021年3月31日

(45)【発行日】2021年4月21日

(54)【発明の名称】血圧降下剤の製造方法、及び、血圧降下剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/62 20060101AFI20210412BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20210412BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210412BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20210412BHJP

【ＦＩ】

   A61K35/62

   A61P9/12

   A61P43/00 121

   A23L33/10

【請求項の数】7

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2017-54776(P2017-54776)

(22)【出願日】2017年3月21日

(65)【公開番号】特開2018-154606(P2018-154606A)

(43)【公開日】2018年10月4日

【審査請求日】2020年1月14日

(73)【特許権者】

【識別番号】506329948

【氏名又は名称】Ｗｅｌｌ Ｓｔｏｎｅ 有限会社

(74)【代理人】

【識別番号】100096714

【弁理士】

【氏名又は名称】本多 一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100124121

【弁理士】

【氏名又は名称】杉本 由美子

(74)【代理人】

【識別番号】100176566

【弁理士】

【氏名又は名称】渡耒 巧

(74)【代理人】

【識別番号】100180253

【弁理士】

【氏名又は名称】大田黒 隆

(72)【発明者】

【氏名】石井 陽一

(72)【発明者】

【氏名】岡本 猛

(72)【発明者】

【氏名】石井 さやか

【審査官】 梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０２−２１５７２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１６−１９６５１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１７−０２５０１９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３３／００

Ａ２３Ｌ ３３／１０

Ａ６１Ｋ ３５／６２

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミミズの糞土と水とを混合する混合工程、及び、前記混合工程で得られた混合物から生じる気化した水を回収して液体を得る回収工程を含む製造方法で得られた液体と、
生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してｐＨ２〜５に調整し、３〜１８０分間保持した後、または、生ミミズをｐＨ２〜５に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、３〜１８０分間保持した後、
生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを、水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備える製造方法で得られたミミズの抽出物とを、
混合することを特徴とする血圧降下剤の製造方法。

【請求項2】

前記混合工程において、前記ミミズの糞土及び前記水と共に、さらに有機物を混合する請求項１記載の血圧降下剤の製造方法。

【請求項3】

前記有機物が木材である請求項２記載の血圧降下剤の製造方法。

【請求項4】

さらに、前記回収工程において気化した水を回収して得た液体を、水で希釈する希釈工程を含む請求項１〜３のいずれか一項記載の血圧降下剤の製造方法。

【請求項5】

前記血圧降下剤が、高血圧の治療又は予防用である請求項１〜４のいずれか一項記載の血圧降下剤の製造方法。

【請求項6】

前記血圧降下剤が、高血圧に起因する疾患又は症状の治療又は予防用である請求項１〜５のいずれか一項記載の血圧降下剤の製造方法。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項記載の血圧降下剤の製造方法で得られた血圧降下剤を含有させることを特徴とする食品組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、血圧の降下に適した血圧降下剤の製造方法、及び、当該製造方法で得られる血圧降下剤に関する。

【背景技術】

【0002】

高血圧は様々な合併症を引き起こす原因となることから、従来、血圧を降下させる手段について多くの研究が行われている（例えば、特許文献１、２）。一般論として、対象によっては効果が表れにくい点などから、従来とは異なる血圧降下剤が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許４６１１７７５号公報

【特許文献2】特許５０６４７３１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

そこで本発明の目的は、血圧の降下に適した血圧降下剤の製造方法、及び、当該製造方法で得られる血圧降下剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ミミズの糞土と水とを混合した際に生じる気化した水を回収して得た液体が、血圧の降下に適することを見出し、本発明を完成するに至った。

【0006】

すなわち、本発明の血圧降下剤の製造方法は、ミミズの糞土と水とを混合する混合工程、及び、前記混合工程で得られた混合物から生じる気化した水を回収して液体を得る回収工程を含むことを特徴とするものである。

【0007】

本発明の血圧降下剤の製造方法は、前記混合工程において、前記ミミズの糞土及び前記水と共に、さらに有機物を混合することが好ましい。

【0008】

本発明の血圧降下剤の製造方法は、前記有機物が木材であることが好ましい。

【0009】

本発明の血圧降下剤の製造方法は、さらに、前記回収工程において気化した水を回収して得た液体を、水で希釈する希釈工程を含むことが好ましい。

【0010】

本発明の血圧降下剤は、前記血圧降下剤の製造方法で得られることを特徴とするものである。

【0011】

本発明の血圧降下剤は、高血圧の治療又は予防用であることが好ましい。

【0012】

本発明の血圧降下剤は、高血圧に起因する疾患又は症状の治療又は予防用であることが好ましい。

【0013】

本発明の食品組成物は、前記血圧降下剤を含有することを特徴とするものである。

【発明の効果】

【0014】

本発明により、血圧の降下に適した血圧降下剤の製造方法、及び、当該製造方法で得られる血圧降下剤を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明の血圧降下剤の製造方法は、ミミズの糞土と水とを混合する混合工程、及び、前記混合工程で得られた混合物から生じる気化した水を回収する回収工程を含むことを特徴とするものである。前記混合工程において、前記ミミズの糞土及び前記水と共に、さらに有機物を混合することが好ましい。詳しいメカニズムは明らかではないが、ミミズの糞土に含まれるバクテリア等の微生物が、ミミズの糞土に含まれる有機物や別途混合した有機物を分解発酵することに起因して、気化した水を回収して得られた液体が血圧の降下に有効であると考えられる。

【0016】

以下、本発明の血圧降下剤の製造方法、及び、血圧降下剤について、詳細に説明する。

【0017】

［血圧降下剤の製造方法］
（混合工程）
混合工程は、ミミズの糞土と水とを混合する工程である。

【0018】

ミミズの糞土は特に限定されず、例えばアカミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ ｒｕｂｅｌｌｕｓ）、ＬＴミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ ｆｏｅｔｉｄａ）、カッショクツリミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ
ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）、ムラサキツリミミズ（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａ ｏｃｔａｅｄｒａ）、サクラミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、ハッタミミズ（Ｄｒａｗｉｄａ ｈａｔｔａｍｉｍｉｚｕ Ｈａｔａｉ）、セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｃｏｍｍｕｎｉｓｓｉｍａ）、ハタケミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ａｇｒｅｓｔｉｓ）、シーボルトミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｓｉｅｂｏｌｄｉ Ｈｏｒｓｔ）、ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｈｉｌｇｅｎｄｏｒｆｉ）、イソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ ｍａｔｓｕｓｈｉｍｅｎｓｉｓ Ｉｉｚｕｋａ）、イトミミズ（Ｔｕｂｉｆｅｘ ｈａｔｔａｉ Ｎｏｍｕｒａ）、ゴトウイトミミズ（ユリミミズ）［Ｌｉｍｎｏｄｒｉｌｕｓ ｇｏｔｏｉ Ｈａｔａｉ＝Ｌ．ＳｏｃｉａｌｉｓＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ］などの糞土を用いることができる。

【0019】

ミミズの糞土と混合する水は特に限定されず、水道水や蒸留水を用いることができる。また、水は、濾材、逆浸透膜等を用いて浄水処理されていてもよい。バクテリア等の微生物の除去の観点から、微細孔の濾材や逆浸透膜等を用いることが好ましく、例えばＳＰＧ（シラス多孔質ガラス）透過膜を用いることが好ましい。

【0020】

ミミズの糞土と水の混合比は、ミミズの糞土１ｋｇ当たり、水を好ましくは ０．０５〜２０Ｌ、より好ましくは０．１〜１０Ｌ、さらに好ましくは０．２〜５Ｌ、特に好ましくは０．５〜２Ｌである。

【0021】

混合工程においては、ミミズの糞土と水と共に、さらに有機物を混合することが好ましい。有機物を混合すると、より血圧の降下に優れる血圧降下剤が得られ、また、血圧降下剤のｐＨも調整することができる。有機物は、ミミズの糞土と混合して分解される有機物であれば特に限定されないが、例えば、動物、植物、菌類、原生動物等の生物由来の有機物を用いることができる。植物由来の有機物としては、例えば、木材チップ、ノコクズ、モミガラ等の木材や、きのこの栽培に用いられる菌床等が挙げられる。有機物として木材を混合すると、回収工程において無臭の液体を回収しやすいため好ましい。木材としては木材チップが好ましい。また、木材の種は特に限定されず、イチイ、カヤ、ヒノキ、アスナロ、スギ、コウヤマキ、マツ、トガサワラ、トウヒ、モミ、ツガ、セコイア等の針葉樹でもよく、サクラ、コナラ、ケヤキ、ブナ、カバノキ、シイ、カエデ、ハンノキ、シナノキ、クマシデ、タケ等の広葉樹でもよい。木材の中でも、マツ目の木材を好適に用いることができる。より好適にはヒノキ科の木材、さらに好適にはスギ亜科の木材、特に好適にはスギ属の木材を用いることができる。

【0022】

ミミズの糞土と有機物の混合比は、ミミズの糞土１ｋｇ当たり、有機物を好ましくは０．０５〜２０ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｋｇ、さらに好ましくは０．２〜５ｋｇ、特に好ましくは０．５〜２ｋｇである。

【0023】

混合工程における混合方法は特に限定されないが、攪拌等を行うことによって混合物を十分に混合することが好ましい。混合する順番は特に限定されず、例えば、容器にミミズの糞土と有機物を入れた後に水を加えてもよく、また、容器に有機物を入れて水を加えた後に、ミミズの糞土を加えてもよい。

【0024】

各成分の全量を一度にまとめて混合する必要はなく、水、ミミズの糞土及び／又は有機物を継ぎ足しして複数回に分けて混合してもよい。継ぎ足しすることによって、蒸発して減少した水や分解して減少したミミズの糞土や有機物を補いながら、気化した水を連続的に回収できるため好ましい。

【0025】

また、最初の混合から時間が経過すると発酵がより安定することから、例えば１日程度時間を経過させてから、気化した水を回収すると、より血圧の降下に優れた液体を得ることができる。この観点からも、継ぎ足しして連続的に、気化した水を回収することが好ましい。

【0026】

混合物にはミミズの糞土や別途添加した有機物の発酵によって熱が生じるが、気温次第では、加温しながら混合することが好ましい。加温する際は、例えば３０〜５０℃に加温すればよい。

【0027】

（回収工程）
回収工程では、混合工程で得られた混合物から生じる気化した水を回収して液体（以下、「有機物分解水」とも称する）を得る工程である。混合工程を行いながら、回収工程を行ってもよい。

【0028】

回収工程では、混合物の発酵によって生じる発酵熱（反応熱）によって上昇する温度域で発生する気化した水を回収すればよく、沸点まで加熱する必要はない。気温次第では、加温しながら混合することが好ましく、加温する際は、例えば３０〜５０℃に加温すればよい。

【0029】

回収する方法は、気化した水を回収できれば特に限定されず、例えば、気化した水を除湿機を用いて回収すればよい。除湿機としては、例えば、冷却方式や圧縮方式の除湿機を用いることができる。また、混合物を沸騰させないで気化した水を回収することが好ましい。

【0030】

回収した気化した水を液体にする方法は特に限定されず、例えば、除湿機を用いて回収すれば、有機物分解水を得ることができる。除湿機としては、気化した水を液体で回収できる除湿機であれば特に限定されないが、例えば、冷却方式や圧縮方式の除湿機を用いることができる。

【0031】

気化した水を回収して得た液体のｐＨは、好ましくは５〜９、より好ましくは６〜８、さらに好ましくは６．５〜７．５である。

【0032】

（希釈工程）
気化した水を回収工程で回収して得られる有機物分解水をそのまま血圧降下剤として用いることもできるが、希釈して用いることが好ましい。希釈に用いる溶媒としては、水を用いればよく、水道水や蒸留水を用いることができる。また、希釈に用いる水は、濾材、逆浸透膜等を用いて浄水処理されていてもよい。バクテリア等の微生物の除去の観点から、微細孔の濾材や逆浸透膜等を用いることが好ましく、例えばＳＰＧ（シラス多孔質ガラス）透過膜を用いることが好ましい。

【0033】

希釈する場合は例えば１．５〜１０倍、好ましくは４〜６倍、さらに好ましくは４．５〜５．５倍に希釈すればよい。

【0034】

［血圧降下剤］
本発明の血圧降下剤は、本発明の血圧降下剤の製造方法で得られることを特徴とするものである。本発明の血圧降下剤は、本発明の血圧降下剤の製造方法で得られ、血圧の降下に有効であれば特に限定されないが、液状であることが好ましい。また、液状の血圧降下剤をミスト状に噴霧又は蒸発して用いてもよい。さらに、例えば賦形剤等と混合して、ゲル状、粉状、粒状等の固形に加工されたものであってもよい。

【0035】

本発明の血圧降下剤においては、薬学的に許容しうる担体を含んでもよく、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例えば、静脈投与、直接患部に投与等）に投与することができる。薬学的に許容しうる担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤または界面活性剤等を用いることができ、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とすることができる。また、他の治療・予防成分や薬学的に許容しうる添加剤を含んでもよい。

【0036】

また、本発明の血糖値上昇抑制剤及び食品組成物においては、食品に通常に使用される添加剤を含んでもよい。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤または界面活性剤等を用いることができ、公知の方法に従って一般的な食品組成物の形態とすることができる。また、他の食品又は食品由来の成分を含んでもよい。

【0037】

本発明の血圧降下剤中の前記回収工程で回収した液体の配合量はその目的に合わせて効果的な量を配合すればよい。適切な配合量は、目的、投与経路及び形態、製造条件等の様々な因子に依存するが、例えば液状の血圧降下剤の場合、前記回収工程で回収した液体の配合量は５体積％以上であればよく、５〜５０体積％であることが好ましく、１０〜４０体積％であることがより好ましく、２０〜３０体積％であることがさらに好ましい。

【0038】

また、本発明の血圧降下剤の使用量もまた、その目的に合わせて効果的な量を用いればよい。適切な使用量は、目的、投与経路及び形態、製造条件等の様々な因子に依存するが、例えば液状の血圧降下剤の場合、１日当たり５００〜１０００ｍＬ服用すればよい。

【0039】

本発明の血圧降下剤は、血圧の降下に用いることが好ましく、高血圧に起因する疾患又は症状の治療又は予防に好適に用いることができる。前記高血圧に起因する疾患又は症状は特に限定されないが、例えば、心肥大、心不全、心室性不整脈、狭心症、心筋梗塞、脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、眼底網膜病変、高血圧性腎障害、動脈硬化、大動脈解離、大動脈瘤、抹消動脈疾患、眼底出血、網膜静脈閉塞症、蛋白尿、慢性腎臓病、腎不全などが挙げられる。

【0040】

本発明の血圧降下剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分や、血圧降下剤に用いられる公知慣用の添加剤、例えば、着色剤、香料、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、界面活性剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、消泡剤、防腐剤、殺菌・抗菌剤、分散剤、有機溶媒等を添加することができる。

【0041】

また、本発明の血圧降下剤には、ミミズの乾燥粉末、摩砕物及び／又は抽出物を配合してもよい。ミミズの乾燥粉末、摩砕物及び／又は抽出物を配合することによって、より血圧の降下に優れた液体を得ることができる。ミミズの抽出物としては、例えば、ミミズの乾燥粉末から水、エタノール又はエタノール水溶液で抽出した抽出物等を用いることができる。

【0042】

原料に用いられるミミズは特に限定されず、例えばアカミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ ｒｕｂｅｌｌｕｓ）、ＬＴミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ ｆｏｅｔｉｄａ）、カッショクツリミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）、ムラサキツリミミズ（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａ ｏｃｔａｅｄｒａ）、サクラミミズ（Ａｌｌｏｌｏｂｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、ハッタミミズ（Ｄｒａｗｉｄａ ｈａｔｔａｍｉｍｉｚｕ Ｈａｔａｉ）、セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、フツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｃｏｍｍｕｎｉｓｓｉｍａ）、ハタケミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ａｇｒｅｓｔｉｓ）、シーボルトミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｓｉｅｂｏｌｄｉ Ｈｏｒｓｔ）、ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ ｈｉｌｇｅｎｄｏｒｆｉ）、イソミミズ（Ｐｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ ｍａｔｓｕｓｈｉｍｅｎｓｉｓ Ｉｉｚｕｋａ）、イトミミズ（Ｔｕｂｉｆｅｘ ｈａｔｔａｉ Ｎｏｍｕｒａ）、ゴトウイトミミズ（ユリミミズ）［Ｌｉｍｎｏｄｒｉｌｕｓ ｇｏｔｏｉ Ｈａｔａｉ＝Ｌ．ＳｏｃｉａｌｉｓＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ］などを用いることができる。

【0043】

本明細書において、ミミズの乾燥粉末とは、未処理の又は前処理をしたミミズの摩砕物又は抽出物を乾燥して得た粉末を意味する。また、ミミズの摩砕物とは、未処理の又は前処理をしたミミズを摩砕した液状ないしペースト状のものである。ミミズの抽出物とは、未処理の又は前処理をしたミミズ又はその摩砕物を、水または有機溶媒に溶解し、不溶性画分を除去または分離して得たエキスを意味する。前記前処理は特に限定されるものではなく、後述する汚物等の除去処理等が挙げられる。また、ミミズの乾燥粉末、摩砕物および抽出物は後処理がされていてもよく、後処理としては造粒、濾過、精製、濃縮、希釈およびｐＨ調製等が挙げられる。

【0044】

ミミズの摩砕物を得るための摩砕方法は特に限定されず、例えば、ホモジナイザー、ブレンダー、ホモミキサー、擂潰機、加圧型細胞破壊装置等を用いて摩砕することができる。

【0045】

ミミズの抽出物を得るための抽出方法は特に限定されず、例えば、ミミズの乾燥粉末又は摩砕物を抽出溶媒に溶解し、不溶性画分を除去又は分離して抽出することができる。抽出溶媒としては、水、水溶液並びにエタノール、アセトン及び酢酸エチル等の有機溶媒が挙げられ、１種を単独で、又は、２種以上を組み合わせてもよい。中でも、水、エタノール又はエタノール水溶液が好ましい。

【0046】

ミミズの乾燥物を得るための乾燥方法は特に限定されず、凍結乾燥、加熱乾燥及び噴霧乾燥等の乾燥方法により乾燥することができる。中でも、後述の理由により、凍結乾燥が好ましい。

【0047】

ミミズの消化管内に残留する消化物、体皮に付着する汚物等を除去することが好ましい。除去方法は特に限定されず、公知の方法を用いて除去することができる。例えば、ミミズ生体をナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ塩の水溶液中に浸せきして、消化管内の黄土を排泄させる方法（特開平１−４７７１８号公報、特開平１−４７７１９号公報、特開平１−４７７２０号公報および特開平１−２６８６３９号公報に記載の方法）、ミミズ生体を６〜２６℃に維持した酸水溶液中に０．１〜５時間放置して消化管内の糞土を除去する方法（特開平３−７２４２７号公報に記載の方法）などを用いることができる。

【0048】

除去方法として、下記の金属の塩化物および／またはヒドロキシカルボン酸とミミズとを接触させることが好ましい。

【0049】

上記金属の塩化物は、カリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物である。即ち、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である。また、これらの混合物でもよく、これらと、食品への添加が可能な他の無害な成分との混合物であってもよい。そのような混合物としては、例えば食塩、岩塩、天日塩が挙げられる。上記金属の塩化物は、粉末状のものを生ミミズにふりかけることにより用いることができ、これによりミミズと金属の塩化物の接触が起きる。

【0050】

生ミミズに上記金属の塩化物を接触させた後、生ミミズと下記のようにヒドロキシカルボン酸を接触させることが好ましい。また、上記金属の塩化物との接触をさせずに、下記のようにヒドロキシカルボン酸とミミズとの接触を行うこともできる。

【0051】

上記ヒドロキシカルボン酸との接触についても、粉末状のヒドロキシカルボン酸を生ミミズにふりかけることにより行うことができる。また、ｐＨ２〜５のヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬してもよい。金属の塩化物との接触を経てからヒドロキシカルボン酸との接触を行う場合は、ヒドロキシカルボン酸との接触は、上記金属の塩化物との接触の後速やかに行うことが好ましい。また、生ミミズとヒドロキシカルボン酸とを接触させる前に、ミミズを水洗することが好ましい。水洗により上記金属の塩化物を除いてからミミズとヒドロキシカルボン酸とを接触させると酵素活性の高いミミズ乾燥粉末が得られる。ヒドロキシカルボン酸との接触前に水洗を行う場合は、金属の塩化物との接触開始後、好ましくは３０分、より好ましくは２０分以内に水洗を行う。水洗方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。

【0052】

生ミミズを長時間ヒドロキシカルボン酸粉末と接触させておくと死滅し、生活機能を消失し、消化管内の消化物を排泄しなくなるので、可及的速やかに、好ましくは３０秒以内、より好ましくは２０秒以内にヒドロキシカルボン酸を水で希釈し、ｐＨを２〜５の範囲に調整することが好ましい。

【0053】

ヒドロキシカルボン酸はミミズにとって不快生活環境を形成するため、生ミミズは、自己保存本能により体液、排泄物を放出して生活環境を改善しようとする。また、ヒドロキシカルボン酸は殺菌性を有するため、上記のように消化器内に残留する消化物等の排泄を促す役割を果すとともに、ミミズに付着した雑菌を殺菌するという効果が期待できる。

【0054】

上記方法において用いられる結晶状ヒドロキシカルボン酸は、使用条件下で結晶状体を示すものであれば、そのヒドロキシ基数又はカルボキシル基数には関係なく用いることができる。すなわち、モノヒドロキシモノカルボン酸、モノヒドロキシポリカルボン酸、ポリヒドロキシモノカルボン酸、ポリヒドロキシポリカルボン酸のいずれでもよい。

【0055】

ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、グリコール酸、乳酸、酢酸、β‐ヒドロキシプロピオン酸、α‐ヒドロキシ‐ｎ‐酪酸、β‐ヒドロキシ‐ｎ‐酪酸、α‐ヒドロキシ‐ｎ‐吉草酸、β‐ヒドロキシ‐ｎ‐吉草酸、リンゴ酸、α‐メチルリンゴ酸、α‐ヒドロキシグルタル酸、β‐ヒドロキシグルタル酸、クエン酸、マロン酸およびコハク酸などが挙げられる。中でも食品に対して使用可能で入手が容易である点で乳酸、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、マロン酸およびコハク酸が好ましい。ヒドロキシカルボン酸は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。

【0056】

生ミミズの組織の６５％は水分である。生ミミズの保身機能が働く時間としては、ある程度余裕はあるが、生ミミズが死滅してしまうと酵素が働いてしまうので、不快生活環境下に置く時間の制御は慎重に行う必要がある。この時間は、条件により左右されるが、通常は３〜１８０分の範囲である。

【0057】

ヒドロキシカルボン酸で処理したミミズ生体は、水で洗浄したのち、摩砕して液状ないしペースト状の摩砕物にすることが好ましい。洗浄は好ましくは純水で行う。洗浄方法は特に限定されず、公知の水洗方法を採用することができる。また、摩砕前の処理工程の合計時間、即ち、生ミミズに金属の塩化物を振りかけてから、ヒドロキシカルボン酸の水による洗浄を終えるまでの時間は、合計で２４０分以内が好ましい。

【0058】

上記摩砕方法は特に限定されず、例えば、ホモジナイザー、ブレンダー、ホモミキサー、擂潰機、加圧型細胞破壊装置を用い、通常１〜２５℃で行われる。ミミズ構成成分の分解抑制の観点から低温下で行うことが好ましく、２〜１５℃の温度が好ましい。

【0059】

ミミズの摩砕により得られた摩砕物は、例えばステンレス鋼製トレーに収容され、凍結乾燥に付される。この際、ミミズ生体に含まれる酵素は、生細胞には作用しないが死細胞に対しては瞬時に作用するため、腐敗性ガスが発生するおそれがあり、これを防止するために瞬間的に−１８℃〜−３５℃に急冷・凍結して酵素の作用を抑制した後に、凍結乾燥を行うことが好ましい。

【0060】

このように、ミミズ本来の薬理作用を損なわずに粉末化するには、迅速に凍結することが好ましいが、一方においてあまり短時間で凍結させるとミミズペーストの主成分であるタンパク質とともに存在する不純物がスポット状の不凍結部分を形成し、分離されないことがあるので、過度に急速な凍結は好ましくない。したがって、凍結は好ましくは−１８℃から−３５℃の低温で２０〜２４０時間、より好ましくは５０〜１７０時間を要して行う。

【0061】

凍結乾燥に際しては、水分とともに不純分が残留することなく除去し得る条件を選ぶことが重要である。そのためには、圧力５０Ｐａ以下、−６０℃ないし＋９０℃の温度において、温度を段階的に上げながら１０〜６０時間の範囲で制御して行うのが好ましい。

【0062】

凍結乾燥の方法としては、例えば、前記したように摩砕物を−１８℃ないし−３５℃の温度で２０〜２４０時間を要して凍結したのち、−６０℃〜＋９０℃の温度において、数段階に分け昇温し、圧力２５〜４０Ｐａにおいて、数段階に分け減圧しながら、１０〜６０時間凍結真空乾燥させることで無菌状態の淡黄色ミミズ乾燥粉末を得ることができる。

【0063】

さらに、前記摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えることが好ましい。不溶性画分を除去または分離する工程は、上記と同様に、放置による沈殿、遠心、濾過等によることができる。水またはエタノール水溶液に溶解する工程は、攪拌ないし振とうしながら行うことが好ましい。水への溶解に要する時間は好ましくは、１〜１２０分間、より好ましくは５〜８０分間である。エタノール水溶液のエタノール濃度は特に制限されないが、好ましくは１０〜７０％（ｖ／ｖ）、より好ましくは３０〜６０％である。

【0064】

ミミズ抽出物として、上記のように水またはエタノール水溶液に溶解したものの上清を、そのまま水溶液の状態で用いてもよく、水分を飛ばして濃縮液として用いてもよく、乾燥させて粉末状にして用いることもできる。上清を乾燥して粉末状にしたものを水に溶解して用いてもよい。また、ミミズペーストを凍結乾燥した粉末を、水またはエタノール水溶液に溶解せずにそのまま用いることもできる。

【0065】

また、除去方法としては、生ミミズを不快環境下に置く処理の前、即ち上記の生ミミズを金属の塩化物またはヒドロキシカルボン酸に接触させるのに先立ち、生ミミズをパン箱のような平箱に移し、明所にて１０〜５０時間放置し、体皮に付着した汚物を除去することが好ましい。明所での放置時間は、より好ましくは１２〜２４時間である。この際の収容量としては、ミミズが３０〜６０ｍｍ、好ましくは４０〜５０ｍｍの厚さに積み重なる程度の量が好ましい。この平箱内には、砂、泥のような異物が存在しないようにし、またミミズは夜行性で暗所では生活活動が活発となり、体力を消耗するおそれがあるため、夜間は電照培養方式などにより明るく保つことが好ましい。この処置により生ミミズは、自己防御本能を発揮し、消化管内に残留する消化物を排泄し、この排泄物で全身を覆い、水分が蒸発するのを防いで、生活環境を維持しようとするので、この覆っている汚物すなわち排泄物を適当な手段で剥ぎ取ることを繰り返せば、最終的に消化管内の消化物及び体皮に付着した汚物を除去することができる。

【0066】

ミミズの体皮に付着した汚物の剥ぎ取りは、例えば不織布で生ミミズを被覆し、汚物をそれに吸着させて行うことができる。この明所での放置および体皮に付着した汚物の除去と、上記の金属の塩化物および／またはヒドロキシカルボン酸との接触とを組み合わせることにより、一層のミミズ体内の有毒物の排出、除去が期待できる。

【0067】

ミミズの乾燥粉末を得る方法としては、特に乾燥粉末の保存安定性の観点から、下記の方法が好ましい。
（Ａ−１）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してｐＨ２〜５に調整し、３〜１８０分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。
（Ａ―２）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをｐＨ２〜５に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、３〜１８０分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。
（Ａ−３）前記（Ａ−１）又は（Ａ−２）において、前記摩砕物を凍結乾燥したものを水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離した後、さらに凍結乾燥する工程を備えるミミズの乾燥粉末の製造方法。

【0068】

また、生ミミズを摩砕してなる摩砕物を凍結乾燥した後、乾燥物の殺菌の観点から、得られた乾燥物を加熱処理してもよい。加熱処理の温度は１１０℃以上１３０℃未満であることが好ましい。加熱温度が１１０℃未満であると、乾燥物の殺菌が不十分なことがあり、１３０℃以上であるとミミズ乾燥物に含まれる酵素が失活してしまい活性が下がるので好ましくない。より好ましくは、１１５〜１２５℃である。加熱方法は特に限定されず、熱風をかける方法、加熱ジャケットを用いる方法、トレイ等に載せてヒーターで加熱する方法、定温恒温器を使用する方法などが挙げられる。加熱時間は好ましくは、３０秒〜１３０分、より好ましくは、３０分〜９０分、さらに好ましくは６０分〜９０分である。加熱時間があまり短いと殺菌が不十分な場合があり、あまり長いと酵素の活性が失われるため好ましくない。尚、液体中の酵素に上記加熱処理を行うと酵素活性が失われてしまうことから、加熱処理は、ミミズの乾燥粉末に対して行うことが好ましい。

【0069】

ミミズの摩砕物を得る方法としては、下記の方法が好ましい。
（Ｂ−１）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してｐＨ２〜５に調整し、３〜１８０分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕する工程を備えるミミズの摩砕物の製造方法。
（Ｂ−２）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをｐＨ２〜５に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、３〜１８０分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕する工程を備えるミミズの摩砕物の製造方法。

【0070】

ミミズの抽出物を得る方法としては、下記の方法が好ましい。
（Ｃ−１）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属の塩化物と接触させ、
その後、粉末状ヒドロキシカルボン酸と生ミミズとを接触させ、水で希釈してｐＨ２〜５に調整し、３〜１８０分間保持した後、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを、水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えるミミズの抽出物の製造方法。
（Ｃ−２）生ミミズをカリウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選ばれる金属の塩化物と接触させ、
その後、生ミミズをｐＨ２〜５に調整したヒドロキシカルボン酸水溶液中に浸漬し、３〜１８０分間保持したのち、生ミミズを水洗し、摩砕し、得られた摩砕物を凍結乾燥したものを、水またはエタノール水溶液に溶解し、不溶性画分を除去または分離する工程を備えるミミズの抽出物の製造方法。

【0071】

ミミズの乾燥粉末、摩砕物及び／又は抽出物の配合量は特に限定されないが、液状の血圧降下剤の場合、水で抽出した抽出物の乾燥質量換算で、血圧降下剤１００Ｌ当たり、例えば０．１〜１００ｍｇ、好適には０．２〜５０ｍｇ、より好適には１〜２０ｍｇである。

【実施例】

【0072】

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明は、以下の実施例により何ら制限されるものでは無い。尚、以下において「％」とあるのは、特に断りのない限り全て質量基準である。

【0073】

（有機物分解水）
アカミミズの糞土４０ｋｇと木材（スギ）１５ｋｇ（木材チップ５ｋｇとノコクズやモミガラのブレンド１０ｋｇ）を入れた反応槽に、水４０Ｌを加えて、攪拌しながら、気化した水を反応槽に取り付けた除湿機（ナカトミ社製、ＤＭ−３０）で約１日かけて回収し、１５〜２０Ｌの液体を得た。反応槽にさらに水を１０〜２０Ｌ加水し、木材（スギ）１０ｋｇ（木材チップ５ｋｇとノコクズやモミガラのブレンド５ｋｇ）て、気化した水を同様に除湿機で約１日かけて回収し、１５〜２０Ｌの液体を得た。得られた液体を混合した４０Ｌ程度の液体（ｐＨ８．７１）を、有機物分解水として得た。
尚、上記有機物分解水の製造において、水として、水道水をＳＰＧ（シラス多孔質ガラス）透過膜（ＳＰＧテクノ社製）と活性炭で浄水処理した水を用いた。

【0074】

（ミミズ抽出物）
２４時間明所に放置後、体皮に付着する汚物を剥ぎ取った生のアカミミズ３０ｋｇを平皿に約５ｃｍの厚さに拡げ、この上に塩化ナトリウム２５０ｇを均一に振りかけた。２０分後、ミミズを水洗いした。その後、クエン酸２５０ｇを同様に振りかけた後１５秒で純水３０リットルを加えて希釈した。この時、水を加えた直後のｐＨは２．２５であり、完全に希釈したときのｐＨは２．７４であった。クエン酸粉末を振りかけると、ミミズは一気に黄色い体液を放出した。水で希釈した後に、その状態で２０分間保持した。次いで、汚れたクエン酸水溶液から生ミミズを取り出し、水洗したのち、ホモジナイザーを用いて１０℃において摩砕し、ミミズペーストを調製した。次に、このミミズペーストを吸引脱気して、その中に含まれているガスを除いたのち、ステンレス鋼製トレーに移し、瞬間的に−３５℃まで急冷し、この温度に５０時間維持して徐々に凍結した。凍結したミミズペーストを−３５℃で圧力０Ｐａを２時間保ったのち、温度２５℃まで昇温し、４０Ｐａで１０時間、次いで４０℃、圧力３５Ｐａで１４時間、次いで６５℃、圧力３５Ｐａで１２時間乾燥し、最後に温度を８０℃とし、圧力２５Ｐａにおいて６時間保つことにより真空凍結乾燥を行った。この処理により含水量８質量％の淡黄色のミミズ乾燥粉末を得た。

【0075】

上記で得られたミミズ乾燥粉末から２５ｇ採取し、蒸留水５００ｍＬを加えて、室温で１時間攪拌抽出した。得られた抽出液を遠心分離（１０，０００×ｇ、４℃、１５分間）し、上清を採取し、ミミズ抽出物を得た。得られた抽出物を凍結真空乾燥機で微粉化し、３０ｍｇ採取した後、蒸留水５００ｍＬで希釈原液を得た。

【0076】

（血圧降下剤）
上記で得た有機物分解水を水で５倍希釈した。ここで希釈に用いた水として、水道水をＳＰＧ（シラス多孔質ガラス）透過膜（ＳＰＧテクノ社製）と活性炭で浄水処理した水を用いた。
上記で希釈した有機分解水と上記で得たミミズ抽出物の希釈原液とを、１０００：１の割合で混合し、０．２μｍフィルターに通して、血圧降下剤を得た。

【0077】

上記で得た血圧降下剤を、毎日、１日当たり、１００ｍＬを５〜１０回服用した、下記表中の被験者の血圧を、服用から３０〜５０日後に測定した。

【0078】

【表1】

【0079】

【表2】

【0080】

【表3】

【0081】

【表4】

【0082】

【表5】

【0083】

【表6】

【0084】

上記表中に示すとおり、ミミズの糞土と水との混合物から生じる気化した水を回収することによって、血圧の降下に適した血圧降下剤を製造できることが分かる。