特許 6861858 ＳＳＡＯ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6861858

(24)【登録日】2021年4月1日

(45)【発行日】2021年4月21日

(54)【発明の名称】ＳＳＡＯ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/08 20060101AFI20210412BHJP

   C07D 271/10 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 271/06 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 239/24 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 263/57 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 277/26 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 249/06 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 261/20 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 263/32 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 209/38 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 235/18 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20210412BHJP

   C07D 233/22 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210412BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20210412BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210412BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20210412BHJP

【ＦＩ】

   C07D261/08

   C07D271/10

   C07D271/06

   C07D257/04 E

   C07D239/24

   C07D263/57

   C07D277/26

   C07D249/08 535

   C07D249/06

   C07D261/20

   C07D263/32

   C07D231/12 B

   C07D209/38

   C07D235/18

   C07D405/04

   C07D233/22

   A61K31/4245

   A61K31/4196

   A61K31/41

   A61K31/505

   A61K31/426

   A61K31/423

   A61K31/4192

   A61K31/421

   A61K31/42

   A61K31/415

   A61K31/403

   A61K31/4184

   A61K31/5377

   A61K31/4174

   A61P1/16

   A61P25/32

【請求項の数】20

【全頁数】167

(21)【出願番号】特願2019-570384(P2019-570384)

(86)(22)【出願日】2018年6月20日

(65)【公表番号】特表2020-524158(P2020-524158A)

(43)【公表日】2020年8月13日

(86)【国際出願番号】CN2018092003

(87)【国際公開番号】WO2018233633

(87)【国際公開日】20181227

【審査請求日】2020年1月27日

(31)【優先権主張番号】201710470167.8

(32)【優先日】2017年6月20日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710661017.5

(32)【優先日】2017年8月4日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201711229457.X

(32)【優先日】2017年11月29日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201810582595.4

(32)【優先日】2018年6月7日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518236775

【氏名又は名称】山東丹紅制薬有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＤＡＮＨＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001807

【氏名又は名称】特許業務法人磯野国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】羅 志

(72)【発明者】

【氏名】李 小林

(72)【発明者】

【氏名】楊 亜訊

(72)【発明者】

【氏名】楊 楽楽

(72)【発明者】

【氏名】李 鵬

(72)【発明者】

【氏名】賀 海鷹

(72)【発明者】

【氏名】黎 健

(72)【発明者】

【氏名】陳 曙輝

【審査官】 二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１２０５２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５２１１６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０４４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５２３９０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１１６８６６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０９／３８ −４０５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４０３ − ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １／１６ − ２５／３２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化1】

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（式中、
Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜９員ヘテロアリール基またはジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【請求項2】

以下から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
ｍは、０又は１から選ばれ、
Ｔ₁は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ₂は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ₃は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【請求項3】

Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、

【化259】

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から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、

【化260】

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から選ばれる、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから選ばれる、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

環Ａは、Ｒにより置換されてもよい

【化5】

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から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

環Ａは、

【化6】

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から選ばれる、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

構造単位

【化263】

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【化264】

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から選ばれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

構造単位

【化265】

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【化266】

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から選ばれる、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化267】

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から選ばれる、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｌ₁は、

【化268】

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から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

構造単位

【化269】

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Ｈ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化270】

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から選ばれる、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

構造単位

【化7】

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以下から選ばれる請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化8】

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【請求項15】

構造単位

【化273】

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以下から選ばれる、請求項９又は１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化274】

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【請求項16】

以下から選ばれる請求項１〜４、１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化275】

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（式中、
Ｒ₁、Ｌ₁、Ｒは、請求項１〜４、１０〜１３と同義である。）

【請求項17】

以下から選ばれる下式に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化276】

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【請求項18】

以下から選ばれる請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【化277】

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【請求項19】

ＳＳＡＯ関連疾患用薬物の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びその互変異性体の使用。

【請求項20】

ＳＳＡＯ関連疾患は非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、出願日２０１７−０６−２０のＣＮ２０１７１０４７０１６７．８、出願日２０１７−０８−０４のＣＮ２０１７１０６６１０１７．５、出願日２０１７−１１−２９のＣＮ２０１７１１２２９４５７．Ｘ、出願日２０１８−０６−０７のＣＮ２０１８１０５８２５９５．４の優先権を主張している。

【0002】

本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤、及びＳＳＡＯ関連疾患の治療薬の調製におけるその使用に関する。具体的には、式（IV）に示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。

【背景技術】

【0003】

人間を含むほとんどの生物体のうち、２つの種族の哺乳動物では、アミンオキシダーゼが内因的に生成する又は外因的に吸収されるさまざまなモノアミン−、ジアミン−及びポリアミンを代謝する。これらには、ほとんどの細胞タイプのミトコンドリアに存在し、共有結合したフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補因子としたモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ）を含む。ポリアミンオキシダーゼは、酸化的に脱アミノしたスペルミン及びスペルミジンの別のＦＡＤ−依存性アミンオキシダーゼである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、銅に依存する第二族に属し、且つＦＡＤ以外の酸化チロシン残基（略語ＴＰＱ又はＬＴＱ）のようなほかの補因子を用いた。ＭＡＯ及びＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１酸化的脱アミノには、たとえばドーパミン、チラミンやベンジルアミンなどのモノアミンのような一般的な基質を含む。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、また内因性メチルアミン及びアミノアセトンを酸化する。

【0004】

セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、一級アミンオキシダーゼ、血漿アミンオキシダーゼ及びベンジルアミンオキシダーゼとも呼ばれ、構造的には血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）と同じである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、該タンパク質の記述に用いられる。炎症性疾患における該タンパク質の作用は、概要（ＳｍｉｔｈＤ．Ｊ．及びＶａｉｎｏＰ．Ｊ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（自己免疫および炎症性疾患を治療するための血管接着タンパク質−１の標的化）． Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ２００７， １１１０，３８２−３８８；及びＭｃＤｏｎａｌｄ Ｉ．Ａ．ら，Ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ−１：Ｏｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｅｉｎｇ Ｖａｌｉｄａｔｅｄ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ及び血管接着タンパク質−１：炎症性疾患の治療標的として検証されたタンパク質）．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，４３，２２９−２４１）に記載されている。

【0005】

最初に、一部の化合物のこの酵素活性に対する阻害能力によりこれらの酵素の一部が定義されている。たとえば、クロルギリン又はＬ−デプレニールのいずれもＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害できないものの、ＭＡＯ−Ａは、クロルギリンにより選択的に阻害され、ＭＡＯ−Ｂは、Ｌ−デプレニールにより選択的に阻害される。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、セミカルバジドにより阻害され得るため、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼと命名される。

【0006】

ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、細胞外酵素であり、非常に短い細胞質尾部、単一膜貫通ドメイン及びアミンオキシダーゼ活性用の活性中心を含む高度にグリコシル化した大きな細胞外ドメインを含む。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、また一部の動物の血漿において循環的に溶解する形でも存在している。この形態のものは、膜結合ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の断裂による産物であることが確認されている。

【0007】

ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、以下の２種の生理学的機能を有すると考えられる。第１は、上記アミンオキシダーゼ活性であり、第２は、細胞接着活性である。２種の活性は、炎症プロセスに関連している。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、炎症部位由来の炎症性細胞の循環溢出において重要な役割を果たすことが確認された（ＳａｌｍｉＭ．及びＪａｌｋａｎｅｎＳ．、ＶＡＰ−１：アドヘシン及び酵素。ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ． ２００１，２２，２１１−２１６）。ＶＡＰ−１抗体は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１タンパク質の接着部位をブロックすることで炎症プロセスを弱め、且つ生体外及び生体内ノックアウトの多くの証拠を提供し、現在、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が重要な炎症の細胞メディエーターであることが明確になった。

【0008】

ＷＯ２０１３１６３６７５には、下記構造を有する化合物ＰＸＳ−４７２８Ａが報告されている。

【化1】

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【発明の概要】

【0009】

本発明は、式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化2】

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（式中、
Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、

【化3】

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ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0010】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
ｍは、０又は１から選ばれ、
Ｔ₁は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ₂は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ₃は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0011】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0012】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0013】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0014】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0015】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、環Ａは、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0016】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0017】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0018】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0019】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0020】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ₁は、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0021】

本発明のいくつかの態様では、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【0022】

本発明のいくつかの態様では、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0023】

本発明のいくつかの態様では、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₁、Ｌ₁、Ｒは、上記と同義である。）
本発明は、式（III）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

環Ａは、Ｒにより置換されてもよい４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、フェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0025】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、フェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0026】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、Ｒ’は、本発明において定義されたとおりである。

【0027】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、
Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0028】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0029】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0030】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、以下から選ばれる。

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0031】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、１、２又は３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ₂により置換されてもよい

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0032】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0033】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0034】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0035】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0036】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0037】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0039】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0040】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0041】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0042】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0043】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0044】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0045】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0046】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0047】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｈ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0048】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ₁、Ｌ₁、Ｒは、上記と同義である。）

【0050】

本発明は、式（III）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ₄、Ｒ₅のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、フェニル基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｌ₁は、単結合、−（ＣＲＲ）_1-3−から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0051】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、フェニル基から選ばれ、
Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
Ｌ₁は、単結合、−（ＣＲＲ）_1-3−から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）

【0052】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、Ｒ’は、本発明において定義されたとおりである。

【0053】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0054】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0055】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0056】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0057】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

から選ばれる。

【0058】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。

【0059】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化56】

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から選ばれる。

【0060】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、

【化57】

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から選ばれる。

【0061】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化58】

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は、Ｈ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化59】

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から選ばれる。

【0062】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化60】

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は、以下から選ばれる。

【化61】

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【0063】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、

【化62】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0064】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、

【化63】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0065】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0066】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい

【化64】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0067】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、

【化65】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0068】

本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、

【化66】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0069】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0070】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化67】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0071】

本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ₁は、単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、

【化68】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0072】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化69】

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は、Ｈ、ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｍｅ、ＣＦ₃、Ｅｔ、

【化70】

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から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【0073】

本発明のいくつかの態様では、上記構造単位

【化71】

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は、以下から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。

【化72】

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【0074】

本発明は、また、上記変数を任意に組み合わせたほかの態様を有する。本発明は、下式に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、以下から選ばれる。

【化73】

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【0075】

本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。

【化74】

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。

【0076】

本発明は、ＳＳＡＯ関連疾患用の薬物の調製における、上記化合物、その薬学的に許容可能な塩及びその互変異性体の使用をさらに提供する。

【0077】

本発明のいくつかの態様では、上記ＳＳＡＯ関連疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。

【0078】

関連定義

【0079】

特に断らない限り、本明細書に使用される下記用語及び句は、下記定義を有する。特に定義しない場合、特定の用語又は句は、不明確又は不明瞭であると理解できず、一般的な定義で理解すべきである。本明細書において商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を指す。ここで使用されている用語「薬学的に許容可能な」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して、確実な医学的判断によれば、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題や合併症を引き起こさずに人間や動物の組織に接触して使用でき、合理的な利益／リスク比を有することを意味する。

【0080】

用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明による特定置換基を有する化合物と比較的無毒な酸又はアルカリにより調製される。本発明の化合物に比較的酸性の機能基が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中に十分量のアルカリをこのような化合物の中性形態と接触させることによりアルカリ付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能なアルカリ付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似した塩を含む。本発明の化合物に比較的アルカリ性の官能基が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中に十分量の酸をこのような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の実例には、無機酸塩、有機酸塩、及びアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １−１９（１９７７）参照）が含まれ、前記無機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などのような酸を含む。本発明のある特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含むため、任意のアルカリ又は酸付加塩に変換できる。

【0081】

好ましくは、一般的な方式で塩をアルカリ又は酸と接触させ、次に親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態と各種の塩の形態とでは、一部の物理的性質が異なり、たとえば、極性溶媒での溶解性が異なる。

【0082】

本明細書に使用されるチエル「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、ここで、酸又はアルカリと塩を形成する方式によって前記親化合物が修飾される。薬学的に許容可能な塩の実例には、塩基たとえばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸根たとえばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらに制限されない。薬学的に許容可能な塩は、一般的な無毒塩又は親化合物の四級アンモニウム塩、たとえば、無毒の無機酸又は有機酸からなる塩を含む。一般的な無毒塩は、無機酸及び有機酸から誘導されるこれらの塩を含むが、これらに制限されず、前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−イセチオン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸根、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、カルシウムフォリナト、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。

【0083】

本発明の薬学的に許容可能な塩は、酸根又は塩基を含む親化合物を用いて一般的な化学方法により合成され得る。一般的には、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又はアルカリ形態のこれらの化合物と化学量論による適切なアルカリ又は酸とを反応させて調製することである。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。

【0084】

本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明では、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びこれらのラセミ混合物やほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーがリッチな混合物、これらのすべての混合物を含むこのような化合物は、すべて本発明の範囲に属することを意図する。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びこれらの混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。

【0085】

特に断らない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係にある HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E7%AB%8B%E4%BD%93%E5%BC%82%E6%9E%84%E4%BD%93" \t "#blank" 立体異性体である。

【0086】

特に断らない限り、用語「シストランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環化炭素原子単結合が自在に回転できないことにより生成するものである。

【0087】

特に断らない限り、用語「ジアステレオマー」とは、 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E5%88%86%E5%AD%90/479055" \t "#blank" 分子に２つ以上の HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E6%89%8B%E6%80%A7%E4%B8%AD%E5%BF%83" \t "#blank" キラル中心を有し、且つ分子同士が非 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E9%95%9C%E5%83%8F/19153202" \t "#blank" 鏡像関係にある HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E7%AB%8B%E4%BD%93%E5%BC%82%E6%9E%84%E4%BD%93" \t "#blank" 立体異性体を意味する。

【0088】

特に断らない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋、「（ＤＬ）」又は「（±）」は、ラセミを示す。

【0089】

【化75】

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【0090】

本発明の化合物は、特定のものとして存在してもよい。特に断らない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、室温下、異なる官能基異性体が動的バランスにあり、且つ素早く互いに変換可能であることを意味する。互変異性体が可能である場合（たとえば溶液中）、互変異性体の化学平衡が実現できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による相互変換、たとえばケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合性電子を改めて組み合わせることによる相互変換を含む。ケト−エノール異性化の具体的な実例として、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体の相互変換が挙げられる。

【0091】

特に断らない限り、用語「異性体を豊富に含む」、「異性体リッチ」、「エナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーリッチ」とは、１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、そして、この異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

【0092】

特に断らない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率の差である。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0093】

光学的に活性である（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はほかの一般的な技術によって調製できる。所望の本発明のある化合物のエナンチオマーが、不斉合成又はキラル助剤を用いた誘導作用により調製できれば、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。又は、分子にアルカリ性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれている場合、適切な光学的に活性である酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、次に、本分野に公知の常法によりジアステレオマー分割を行い、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法により行われ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用い、また、化学誘導法と組み合わせてもよい（たとえば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子上に不自然な比率の原子同位体を含み得る。たとえば、放射性同位体、たとえばトリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵ Ｉ）又はＣ−１４（¹⁴Ｃ）を用いて化合物を標識できる。本発明の化合物のすべての同位体からなる変形は、放射性にかかわらず、本発明の範囲に含まれる。

【0094】

用語「薬学的に許容可能な担体」とは、活性物質の生物活性に影響を与える、宿主又は患者に対して毒性や副作用を引き起こすことなく本発明の有効量の活性物質を送達できる任意の製剤又は担体媒体を意味し、代表的な担体は、水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤基剤、軟膏基剤などを含む。これらの基剤は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤などを含む。これらの製剤は、化粧品の分野又は局所薬物の分野の当業者にとって周知するものである。

【0095】

用語「賦形剤」は、通常、有効な医薬品組成物を調製するために必要な担体、希釈剤及び／又は媒体である。

【0096】

医薬品又は薬理活性剤に関しては、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるとともに、期待される効果を奏し得る医薬品又は薬剤の十分な用量である。本発明における経口剤形の場合、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに期待される効果を奏するために必要な用量である。有効量の決定は、個体によって異なるが、受検体の年齢及び一般的な状況、具体的な活性物質によるものであり、具体的には、適切な有効量は、当業者により一般的な試験により決定できる。

【0097】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は、化学実体であり、対象となる障害、疾患又は病症を治療できる。

【0098】

「してもよい」又は「してもよく」とは、後で説明されるイベント又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生するわけではなく、また、この説明には、前記イベント又は状況が発生した場合及び前記イベント又は状況が発生しない場合が含まれる。

【0099】

用語「置換された」とは、特定の原子上のいずれかの１つ以上の水素原子が置換基により置換されたことを意味し、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく、特定の原子の原子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的であればよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香基に発生することがない。用語「置換されてもよい」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現できれば、任意である。

【0100】

任意の変数（たとえば、Ｒ）が化合物の組成又は構造において１回以上現れる場合、各場合での定義は、独立する。したがって、たとえば、１つの基が０−２個のＲにより置換される場合、前記基は、多くとも２つのＲにより置換されてもよく、且つ、いずれの場合にもＲは、独立したオプションを有する。また、安定的な化合物を生成できる場合にのみ、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは可能である。

【0101】

１つの連結基の数が０、たとえば−（ＣＲＲ）₀−である場合、該連結基が単結合であることを示す。

【0102】

１つの変数が単結合から選ばれる場合、それに連結される２つの基は、直接繋がり、たとえば、Ａ−Ｌ−ＺのＬが単結合を示す場合、該構造が実際にはＡ−Ｚである。

【0103】

１つの置換基が欠損している場合、該置換基が存在しないことを示し、たとえばＡ−ＸのＸが欠損している場合、該構造が実際にはＡである。１つの置換基が環上の１以上の原子に連結できる場合、このような置換基は、当該環上の任意の原子に結合されてもよく、たとえば、構造単位

【化76】

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置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換してもよいことを示す。挙げられた置換基についてどの原子を介して被置換基に連結されるかが明記されていない場合、この置換基は、任意の原子を介して結合でき、たとえば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して被置換基に連結できる。挙げられた連結基について連結方向が明記されていない場合、その連結方向は任意であり、たとえば、

【化77】

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連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への順番と同じ方向で環Ａと環Ｂに連結して

【化78】

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を構成してもよいし、左から右への順番と反対する方向で環Ａと環Ｂに連結して

【化79】

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を構成してもよい。
安定的な化合物を生成できる場合にのみ、前記連結基、置換基及び／又はそのバリアントは可能である。

【0104】

別途規定がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含有する原子団）を示し、炭素原子（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、及び置換されてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

【0105】

別途規定がない限り、用語「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員単環又は二環又は７、８、９又は１０員二環式ヘテロシクリル基の芳香環を意味し、炭素原子、及び独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換又は未置換であってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書において定義されたほかの置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは、１又は２である）。なお、芳香族複素環上のＳとＯ原子の総数は１以下である。別途規定がない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）は、単独又は別の置換基の一部として直鎖、分岐状又は環状の炭化水素原子団又はこの組み合わせを示し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）であってもよく、単価又は多価不飽和のもの（たとえば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基）であってもよく、単置換又は多置換のものであってもよく、一価（たとえばエチル基）、二価（たとえばエチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよく、二価又は多価原子団であってもよく、所定の数の炭素原子（たとえば、Ｃ₁−Ｃ₁₂は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ_1-12は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁及びＣ₁₂から選ばれ、Ｃ_3-12は、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁及びＣ₁₂から選ばれる。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに制限されず、前記脂肪族炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに制限されず、前記芳香族炭化水素基は、６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに制限されない。いくつかの実施例では、用語「炭化水素基」は、直鎖又は分岐状の原子団又はこれらの組み合わせを含み、完全飽和のものであってもよく、単価又は多価不飽和のものであってもよく、二価及び多価原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団のホモログ又は異性体が含まれるが、これらに制限されない。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を含み、この実例には、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル基）、２，４−ペンタジエニル基、３−（１,４−−ペンタジエニル基）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級のホモログ及び異性体が含まれるが、これらに制限されない。

【0106】

別途規定がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）は、単独又は別の用語と組み合わせて、安定的な直鎖、支鎖状又は環状の炭化水素原子団又はこれらの組み合わせを示し、所定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独又は別の用語と組み合わせて、安定的な直鎖、支鎖状の炭化水素原子団又はその組成物を示し、一定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。代表的な一実施例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、そのうち、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に位置してもよく、分子に付着した該炭化水素基の残りの位置を含み、しかしながら、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるようなアルキル基を意味する。実例には、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃が含まれるが、これらに制限されない。多くとも２つのヘテロ原子は、連続的であってもよく、たとえば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃である。

【0107】

別途規定がない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を示し、単置換（たとえば−ＣＨ₂Ｆ）又は多置換（たとえば−ＣＦ₃）であってもよいし、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばエチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよい。アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル及びイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などが含まれる。

【0108】

別途規定がない限り、シクロアルキル基は、安定的な環状又は多環炭化水素基を含み、すべての炭素原子は、飽和のものであり、単置換又は多置換であってもよいし、一価、二価又は多価であってもよい。これらのシクロアルキル基の実例には、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが含まれるが、これらに制限されない。

【0109】

別途規定がない限り、「Ｃ_3-6シクロアルキル基」は、３〜６個の炭素原子から構成される環状炭化水素基であり、単環及び二環系であり、前記Ｃ_3-6シクロアルキル基は、Ｃ_3-5、Ｃ_4-5及びＣ_5-6シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_3-6シクロアルキル基の実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが含まれるが、これらに制限されない。

【0110】

別途規定がない限り、用語「５−６員ヘテロシクロアルキル基」は、単独又はほかの用語と組み合わせて、それぞれ５〜６個の環原子からなる飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立にＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは、炭素原子であり、窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_p、ここでｐは、１又は２である）。それは、単環及び二環系を含み、その中でも、二環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、この「５−６員ヘテロシクロアルキル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残りの部分に連結される位置を占め得る。前記５−６員ヘテロシクロアルキル基は、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基を含む。５−６員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニルなどを含む）基、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基および４−モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアジル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジアニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、またはホモピペリジニル基などを含むが、これらに制限されない。

【0111】

別途規定がない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独又は別の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含む。たとえば、用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに制限されない。別途規定がない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに制限されない。

【0112】

「アルコキシ基」は、酸素ブリッジを介して連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を示し、別途規定がない限り、Ｃ_1-6アルコキシ基は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅及びＣ₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペンチルオキシ基を含むが、これらに制限されない。

【0113】

別途規定がない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳族炭化水素置換基を示し、単置換又は多置換のものであってもよいし、一価、二価又は多価であってもよいし、単環又は多環（たとえば、１〜３個の環、そのうち、少なくとも１つの環は、芳香族のものである）であってもよく、これらは、縮合されるか又は共価結合される。用語「ヘテロアリール基」は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を示す。一例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中でも、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリニル基及び６−キノリニル基を含む。上記いずれかのアリール基及びヘテロアリール環系の置換基は、以下の許容可能な置換基から選ばれる。

【0114】

別途規定がない限り、アリール基は、ほかの用語と組み合わせて使用される場合（たとえば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、以上のように定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。このため、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に付着された原子団（たとえば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を含むことを意図し、その炭素原子（たとえばエチレン基）が、たとえば酸素原子により置換されたようなアルキル基、たとえば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などを含む。

【0115】

用語「脱離基」とは、別の官能基又は原子により置換反応（たとえば、親和置換反応）で置換され得る官能基又は原子を意味する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート基、たとえばメタンスルホン酸エステル、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等；アシルオキシ基、たとえばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどを含む。

【0116】

本発明の化合物は、当業者にとって公知の複数種の合成方法によって調製でき、以下に記載の特定の実施形態、これらの実施形態とほかの化学合成方法とを組み合わせた実施形態及当業者にとって公知の同等置換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに制限されない。

【0117】

本発明に使用される溶媒は、市販品として入手できる。本発明は、以下の略語を用いる。
ａｑ：水；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
ｅｑ：当量、等量；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＰＥ：石油エーテル；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＭＦ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＣＢｚ：アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基；
ＢＯＣ：アミン保護基であるｔ−ブチルカルボニル基；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＮａＣＮＢＨ₃：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；
ｒ．ｔ．：室温；
Ｏ／Ｎ：一晩；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
Ｂｏｃ₂Ｏ：二炭酸ジ−ｔ−ブチル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＳＯＣｌ₂：塩化チオニル；
ＣＳ₂：二硫化炭素原子；
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；
ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミド；
ＮＣＳ：１−クロロピロリジン−２，５−ジオン；
ｎ−Ｂｕ₄ＮＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール；
ｍｐ：融点；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド。
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗRソフトウェアにより命名され、市販化合物の場合は、サプライヤーのディレクトリ名を用いる。

【発明の効果】

【0118】

技術的効果
本発明の化合物についてヒト組換えＶＡＰ−１酵素活性試験を行ったデータから明らかなように、化合物の活性は、１ｎＭ未満であり、現在の臨床化合物ＰＸＳ−４７２８Ａよりもはるかに優れており、ＰＫ結果から分かるように、本発明の化合物は、バイオアベイラビリティが１００％に近く、経口投与分子として開発することが期待でき、また、化合物の肝での分布が大きいので、肝臓／血液比が極めて高く、それは、肝薬を開発するときの優位性である。
本発明の化合物は、マウスの四塩化炭素原子モデルにおいて良好な抗炎症及び抗線維化効果を示し、低用量でも優れた効果を示す。

【図面の簡単な説明】

【0119】

【図1】肝損傷のスコア結果である。

【図2】肝線維化の結果である。

【発明を実施するための形態】

【0120】

以下、実施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら制限するものではない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、また、特定の実施例の形態を開示し、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに本発明の特定の実施形態に対して行われる様々な変化及び改良は、明らかなことである。

【0121】

参照例１：断片ＢＢ−１

【化80】

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合成スキーム：

【化81】

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ステップ１：化合物ＢＢ−１−２の合成
化合物ＢＢ−１−１（１３１．００ｇ、４９９．４７ｍｍｏｌ）及びポリオキシメチレン（４４．９９ｇ、４９９．４７ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（７００ｍＬ）溶液に、フッ化水素酸三フッ化ホウ素（２７４．１１ｇ、１．２５ｍｏｌ、１９４．４０ｍＬ、４０％純度）を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を１５℃で７２時間撹拌した。反応終了後、ろ過して２００ｍＬのエチルエーテル及び２００ｍＬで洗浄して、化合物ＢＢ−１−２を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.78-7.87 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 12H), 5.36 (s, 2H), 4.79 (br. s., 1H),31P NMR (162MHz, CHLOROFORM-d)δ17.55 (s, 1P)。
ステップ２：化合物ＢＢ−１の合成
０℃で化合物ＢＢ−１−２（８５．００ｇ、２２３．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３７．８５ｇ、２３４．７９ｍｍｏｌ、３１．０２ｍＬ）を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を２０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、水２５０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、系を０℃で１５分間撹拌して、有機層を分離して２５０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮させて粗製品を得て、粗製品をエチルエーテル：ジクロロメタン＝１：１（６００ｍＬ）で再結晶させて、目標生成物ＢＢ−１を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.83-7.94 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 9H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.08-7.22(m, 2H), 6.22-6.40 (m, 1H), 3.65 -3.73 (m, 1H)。

【0122】

参照例２：断片ＢＢ−２

【化82】

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合成スキーム：

【化83】

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ステップ１：化合物ＢＢ−２−２の合成
化合物ＢＢ−２−１（８０．００ｇ、８７８．０６ｍｍｏｌ、６７．８０ｍＬ）のメタノール（１．６０Ｌ）溶液にトリエチルアミン（１３４．１６ｇ、１．３３ｍｏｌ、１８３．７８ｍＬ）及びＢｏｃ₂Ｏ（２１０．８０ｇ、９６５．８７ｍｍｏｌ、２２１．８９ｍＬ）を加え、反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、化合物ＢＢ−２−２を得た。生成物を、精製せずに、そのまま次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.32(br s, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.24 (td, J=5.80, 15.00 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
ステップ２：化合物ＢＢ−２−３の合成
０℃で化合物ＢＢ−２−２（１８５．００ｇ、９６７．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４０Ｌ）溶液にイミダゾール（７９．０４ｇ、１．１６ｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１６０．４０ｇ、１．０６ｍｏｌ、１３０．４１ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水１．５０Ｌを加えて反応をクエンチさせ、系をジクロロメタン（５００Ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥剤をろ過除去した後、ろ液から溶媒を減圧除去して、目標化合物ＢＢ−２−３を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.05 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.42(br s, 9H), 0.83-0.97 (m, 9H), 0.05 (s, 6H)。
ステップ３：化合物ＢＢ−２−４の合成
化合物ＢＢ−２−３（３０．００ｇ、９８．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（６２．４８ｇ、１４７．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を２０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−８：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−４を得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.01-5.23 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ４：化合物ＢＢ−２−５の合成
窒素ガス保護下、−７８℃で、化合物ＢＢ−２−４（１．８９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４．９５ｍＬ）を緩やかに滴下し、反応系を−７８℃で１時間撹拌した。この温度で系にＢＢ−１（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、系を１時間かけて２０℃に緩やかに昇温して、反応溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、有機相を水（２０．０ｍＬ）で洗浄して、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１−１０：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−５を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.38-6.69 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.02(dd, J=1.00, 4.52Hz, 2H), 3.81 (br d, J=3.76 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81-0.84 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ５：化合物ＢＢ−２−６の合成
化合物ＢＢ−２−５（３１０．００ｍｇ、９７０．３０ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）に溶解して、０℃で１０分間撹拌し、系にＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１６ｍＬ）を緩やかに添加し、添加終了後、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１−２：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−６を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.43-6.82(m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.90-4.02(m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
ステップ６：化合物ＢＢ−２の合成
化合物ＢＢ−２−６（１２０．００ｍｇ、５８４．７１ｕｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２０２．７０ｕＬ）及びトリエチルアミン（２９５．８３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、４０５．２５ｕＬ）のアセトン（１０．００ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、沈殿をろ過し、沈殿をアセトン（１０．００ｍＬ）溶液で洗浄した。溶液を２０℃で５分間撹拌し、臭化リチウム（２５３．９１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を系に加えて、反応液を２０℃で２０時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（展開剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離し、目標化合物ＢＢ−２を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.60-6.90 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

【0123】

参照例３：断片ＢＢ−３

【化84】

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合成スキーム：

【化85】

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ステップ１：化合物ＢＢ−３の合成。
化合物ＢＢ−３−１（２０．００ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ｔ−ブチル（１９．５０ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（１７５．０３ｇ、２．９１ｍｏｌ）及び硫酸（２９．６４ｇ、３０２．２２ｍｍｏｌ）の反応系を室温で２０ｈ撹拌した。反応終了後、反応系に水２００ｍＬ及び酢酸エチル４００ｍＬを加え、有機層を分離し、有機層をそれぞれ水２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄した。溶媒を減圧除去して、目標化合物ＢＢ−３を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40-10.42(m, 1H), 7.69 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.53 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)、MS m/z: 194.2[M+H]⁺。

【0124】

参照例４：断片ＢＢ−４

【化86】

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合成スキーム：

【化87】

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ステップ１：化合物ＢＢ−４の合成。
化合物ＢＢ−２−６（５．００ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．０ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７０ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）のジクロロメタン（２５．００ｍＬ）溶液を２０℃で６時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチさせ、メチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ×２）で抽出し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、減圧濃縮させて、粗製品を（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル＝１：１、３０ｍＬ）で結晶化させ、目標化合物ＢＢ−２を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=6.88 - 6.62(m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.07 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

【0125】

参照例５：断片ＢＢ−５

【化88】

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合成スキーム：

【化89】

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ステップ１：化合物ＢＢ−５−２の合成
ＢＢ−５−１（３．００ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＢＢ−１（１．３３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．００ｍＬ）に溶解し、次に、２５℃で炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、系を２５℃で５時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ，４０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を系に加え、有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品ＷＸ０３５−２を得た。MS m/z: 307.1 [M+H]
ステップ２：化合物ＢＢ−５の合成
ＢＢ−５−２（５００．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０．００ｍＬ）に溶解して、−６０℃に降温した。塩化水素ガスを１時間導入して、次に、系を２０℃で２時間撹拌し、系を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、黄色油状の粗製品ＷＸ０３５−３（５００．００ｍｇ、粗製品）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO)。

【0126】

参照例６：断片ＢＢ−６

【化90】

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合成スキーム：

【化91】

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ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成
化合物ＢＢ−６−１（５ｇ）及び炭酸カリウム（９．２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰＭＢ−Ｃｌ（５．４８ｇ）を加え、窒素ガス保護下、４０℃で１２時間反応させた。反応液を水（２００ｍＬ）に注入し、固体を収集してＢＢ−６−２を得た。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 - 7.92(m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.92(m, 1H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H)
ステップ２：化合物ＢＢ−６の合成
化合物ＢＢ−６−２のＤＭＦ−ＤＭＡ溶液（５．００ｍＬ）を、窒素ガス保護下、１００℃で３６時間撹拌した。反応液を回転蒸発により乾固させて、そのまま次のステップに用いた。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.00 - 6.83 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)

【0127】

参照例７：断片ＢＢ−７

【化92】

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合成スキーム：

【化93】

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ステップ１：化合物ＢＢ−７−２の合成
化合物ＢＢ−７−１（３．００ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（１３．９２ｇ、１００．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）に０℃で臭化ベンジル（４．７４ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。得たものを４０℃で３時間撹拌した。反応液を水１００ｍＬに注入して、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、濃縮させて目標化合物ＢＢ−７−２を得た。
ステップ２：化合物ＢＢ−７の合成
化合物ＢＢ−７−２（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）に−３０℃で塩化水素ガスを半時間導入した。得たものを２５℃で２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＢＢ−７を得た。

【0128】

実施例１：ＷＸ００４

【化94】

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合成スキーム：

【化95】

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ステップ１：化合物ＷＸ００４−２の合成．
化合物ＷＸ００４−１（４．７０ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２０．００ｍＬ）の混合液を１２０℃で２時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ００４２を得て、精製せずに、そのまま次のステップの反応に用いた。MS m/z: 167.2[M+H]⁺。
ステップ２：化合物ＷＸ００４−３の合成
化合物ＷＸ００４−２（３．２０ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリエチル
（３２．０８ｇ、１９７．７６ｍｍｏｌ、３６．０５ｍＬ）の溶液を１２０℃で２時
間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカ
ラム（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２： １）により分離し、目標化合物Ｗ
Ｘ００４−３を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-8.00 (m, 2H), 6.99-7
.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]⁺。
ステップ３：化合物ＷＸ００４−４の合成
化合物ＷＸ００４−３（２００．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
１０．００ｍＬ）溶液に溶解して、０℃で三臭化ホウ素（５２６．０９ｍｇ、２．１
０ｍｍｏｌ、２０２．３４ ｕＬ）を加え、２０℃に昇温して１６時間撹拌した。反
応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エ
チル（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮させて、ＷＸ００４−４を得た。MS m/z: 177.2[M+H
]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ００４−５の合成
化合物ＷＸ００４−４（１５０．００ｍｇ、８５１．４５ｕｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（１７６．５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び化合物ＢＢ−２（２２８．２９ｍｇ、８５１．４５ｕｍｏｌ）を順次加え、該懸濁溶液を２０℃で２０時間撹拌し、ＬＣＭＳ検出により反応を終了させた。水５０ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、有機相を分離して浄水５０ｍＬで洗浄し、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、目標化合物ＷＸ００４−５を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-7.98 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.65-6.89 (m, 1H), 4.76 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.51 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.52Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)、19F NMR (377 MHz, CHLOROFORM-d)δ -128.22(br s, 1F)、MS m/z: 364.4 [M+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ００４の合成
化合物ＷＸ００４−５（２００．００ｍｇ、５５０．３９ｕｍｏｌ）を酢酸エチル（４．００ｍＬ）に溶解して、０℃で塩酸酢酸エチル（４Ｍ、１３７．６０ｕＬ）を加え、反応させながら２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（塩酸系）により分離し、目標化合物ＷＸ００４を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.42(br s, 3H), 7.93 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.24-7.48 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 4.76 (br d, J=2.76 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)、19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ -122.43 (br s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]⁺。

【0129】

実施例２：ＷＸ００８

【化96】

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合成スキーム：

【化97】

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ステップ１：化合物ＷＸ００８−２の合成
化合物ＷＸ００８−１（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）及び１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（８．８１ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ、９．６８ｍＬ）溶液を１２０℃で３時間反応させた。減圧濃縮させて、残留物をジオキサン２０．００ｍＬ及び酢酸２５．００ｍＬに溶解し、系に水酸化ナトリウム（１Ｍ、１８．５２ｍＬ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．２９ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で３時間反応させ、９０℃で１６時間反応させた。反応終了後、水８０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル２５０．００ｍＬで抽出し、有機層を分離し、減圧濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製し、化合物ＷＸ００８−２を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.05 (d, J=9.03 Hz, 2H), 6.74-7.10 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H)。
ステップ２： 化合物ＷＸ００８−３の合成
化合物ＷＸ００８−３の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.62(br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.60 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.72(m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)、MS m/z: 177.2[M+H]⁺。
ステップ３： 化合物ＷＸ００８−４の合成
化合物ＷＸ００８−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 364.4 [M+H]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ００８の合成
化合物ＷＸ００８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ 7.75 (br d, J=9.03 Hz, 2H), 7.06 (6, J=84.00 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=2.51 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H)、19F NMR (377 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ -120.31 (s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]⁺。

【0130】

実施例３：ＷＸ００９

【化98】

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合成スキーム：

【化99】

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ステップ１：化合物ＷＸ００９−２の合成
化合物ＷＸ００９−１（１０．００ｇ、８３．９５ｍｍｏｌ）をアセトン（１００．００ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（２３．２１ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１９．４４ｇ、１３６．９６ｍｍｏｌ、８．５３ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル１００．００ｍＬに溶解して、ろ過し、ろ液を濃縮させて、化合物ＷＸ００９−２を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。
ステップ２：化合物ＷＸ００９−３の合成
炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を化合物ＷＸ００９−２（１．８０ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）とアセチルヒドラジン（１．００ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０．００ｍＬ）混合液に加え、１５０℃でマイクロ波反応を２時間行った。反応終了後、水２０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（２０．００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併して、それぞれ水２０．００ｍＬ及び食塩水２０．００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１−１：１）により精製し、化合物ＷＸ００９−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.3, 8.8 Hz, 3H), 6.08 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.53 - 2.42(m, 3H)。
ステップ３：化合物ＷＸ００９−４の合成
化合物ＷＸ００９−３（２００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の臭化水素酸酢酸（１０．００ｍＬ）溶液を１００℃で密閉管において１２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０−１０：１）により精製し、化合物ＷＸ００９−４を得た。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=7.81 - 7.76 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 2.57 - 2.32(m, 3H)。
ステップ４：化合物ＷＸ００９−５の合成
化合物ＷＸ００９−４（１００．００ｍｇ、５７０．８１ｕｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃で順次トリエチルアミン（１７３．２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ₂Ｏ（１４９．４９ｍｇ、６８４．９７ｕｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で保持し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により反応終了が確認されると、ＬＣＭＳにより目標分子量を検出した。水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：３）により精製し、目標生成物ＷＸ００９−５を得た。c¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ００９−６の合成
化合物ＷＸ００９−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02- 6.92(m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.02(br s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.42(s, 9H)、MS m/z: 463.5 [M+H]⁺。
ステップ６：化合物ＷＸ００９の合成
化合物ＷＸ００９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.62(d, J=3.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)、MS m/z: 363.5 [M+H]⁺。

【0131】

実施例４：ＷＸ０１４

【化100】

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合成スキーム：

【化101】

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ステップ１：化合物ＷＸ０１４−２の合成
化合物ＷＸ０１４−２の合成は、実施例３のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]⁺。
ステップ２：化合物ＷＸ０１４−３の合成
化合物ＷＸ０１４−２（２．２０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１８ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２０．９５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）混合液を１１０℃で１６時間反応させた。反応終了後、氷水１５０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、１５分間撹拌し続け、１２Ｍ塩酸を加えてｐＨを１−２に調整し、ろ過して化合物ＷＸ０１４−３を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.90-8.10 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42(br s, 1H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０１２−４の合成
化合物ＷＸ０１２−３（５００．００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８４．４８ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（４６３．８９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３１７．７３ｕＬ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）溶液を２０℃で１６時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離して、水５０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧濃縮させて、化合物ＷＸ０１２−４を得た。MS m/z: 205.2[M+H]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ０１４−５の合成
化合物ＷＸ０１４−５の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81-8.00 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.71 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ０１４−６の合成
化合物ＷＸ０１４−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 378.4 [M+H]⁺。
ステップ６：化合物ＷＸ０１４の合成
化合物ＷＸ００４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.22(br s, 3H), 8.02(d, J=8.53 Hz, 2H), 7.25-7.47 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.03 Hz, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.71 (d, J=2.51 Hz, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.57 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 278.3 [M+H]⁺。

【0132】

実施例５：ＷＸ０１６

【化102】

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【化103】

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ステップ１：化合物ＷＸ０１６−２の合成
化合物としてシクロプロピオニトリル（５．００ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５１ｇ、７６．０２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５．１８ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）の水（１２．００ｍＬ）及びエタノール（１２０．００ｍＬ）の溶液を２５℃で２０時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をエタノール２００ｍＬに溶解して懸濁液を得て、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、化合物ＷＸ０１６−２を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(br s, 1H), 5.12-5.34 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０１６−３の合成
化合物ＷＸ０１６−２（１．４０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンゾイルクロリド（４．７７ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０．００ｍＬ）混合液を１３０℃で１時間反応させた。反応終了後、水２００．００ｍＬ及び酢酸エチル３００．００ｍＬを加え、有機相を分離して、有機相をそれぞれ１Ｍ塩酸（２００．００ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（２００．００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させて、有機相をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１−１０：１）により精製し、化合物ＷＸ０１６−３を得た。MS m/z: 217.2[M+H]⁺
ステップ３：化合物ＷＸ０１６−４の合成
化合物ＷＸ０１６−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。MS m/z: 203.2[M+H]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ０１６−５の合成
化合物ＷＸ０１６−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 390.4 [M+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ０１６の合成
化合物ＷＸ０１６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.32(br s, 3H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24-7.46 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 0.91-1.02ppm (m, 2H)、19F NMR (DMSO-d6, 377MHz)δ -122.09 ppm (s, 1F)、MS m/z:290.4 [M+H]⁺。

【0133】

実施例６：ＷＸ０１７

【化104】

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合成スキーム：

【化105】

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ステップ１：化合物ＷＸ０１７−２の合成
化合物ＷＸ０１７−２の合成は、実施例５のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０１７−３の合成
化合物ＷＸ０１７−３の合成は、実施例５のステップ２の合成方法を参照した。MS m/z: 252.9 [M+H]⁺。
ステップ３：化合物ＷＸ０１７−４の合成
化合物ＷＸ０１７−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。 MS m/z: 238.8 [M+H]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ０１７−５の合成
化合物ＷＸ０１７−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 370.1 [M-56+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ０１７の合成
化合物ＷＸ０１７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.39 (br s, 3H), 8.17 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.62(br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.63 ppm (br s, 2H).19F NMR (DMSO-d6, 377MHz): δ=-122.06 ppm (s, 1F).MS m/z:326.0 [M+H]⁺。

【0134】

実施例７：ＷＸ０１９

【化106】

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合成スキーム：

【化107】

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ステップ１：化合物ＷＸ０１９−２の合成
化合物ＷＸ０１９−２の合成は、実施例５のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.89 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 1.08 ppm (s, 9H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０１９−４の合成
化合物ＷＸ０１９−４の合成は、実施例５のステップ２の合成方法を参照した。MS m/z: 232.9 [M+H]⁺
ステップ３：化合物ＷＸ０１９−５の合成
化合物ＷＸ０１９−５の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。 MS m/z: 218.9 [M+H]⁺。
ステップ４：化合物ＷＸ０１９−６の合成
化合物ＷＸ０１９−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 350.1 [M-tBu+H]⁺。
ステップ５：化合物ＷＸ０１９の合成
化合物ＷＸ０１９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.30 (br s, 3H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.48 (m, 1H), 7.22(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 ppm (s, 9H)．

【0135】

実施例８：ＷＸ０２１

【化108】

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合成スキーム：

【化109】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２１−３の合成
化合物ＷＸ０２１−１（２０６．９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２１−２（１９８．７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８８．９０ｍｇ、２５０．０１ｕｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４５．５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、８５℃で、３時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水２０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物ＷＸ０２１−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２１−４の合成
化合物ＷＸ０２１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.44 - 8.38 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 - 6.62(m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.53 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 4.03 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２１の合成
化合物ＷＸ０２１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.85 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.46 - 8.09 (m, 5H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H)

【0136】

実施例９：ＷＸ０２２

【化110】

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合成スキーム：

【化111】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２２−３の合成
化合物ＷＸ０２２−１（２０６．９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２２−２（２２２．５６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（９４．１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６４．９８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、８５℃で３時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、水相をＮａＨＣＯ₃（ａｑ）でｐＨを８に調整した。酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物ＷＸ０２２−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.81 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２２−４の合成
化合物ＷＸ０２２−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２２の合成
化合物ＷＸ０２２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.24 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.62(br s, 2H)

【0137】

実施例１０：ＷＸ０２３

【化112】

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合成スキーム：

【化113】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２３−３の合成
化合物ＷＸ０２３−１（３２２．７６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２３−２（（３００．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２５．３３ｍｇ、１９５．００ｕｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３９．０２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、９０℃で４時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）を通して、化合物ＷＸ０２３−３を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 5.44 (s, 1 H)7.00 (d, J=8.41 Hz, 2H)7.34 - 7.37 (m, 2H)7.59 (br d, J=9.41 Hz, 1 H)7.76 (br d, J=5.77 Hz, 1 H)8.19 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２３−４の合成
化合物ＷＸ０２３−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.36 (s, 9 H)3.39 - 3.49 (m, 2H)3.80 (br s, 2H)4.58 (br d, J=2.76 Hz, 2H)7.20 (br d, J=8.78 Hz, 3 H)7.39 - 7.45 (m, 2H)7.76 - 7.81 (m, 2H)8.16 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２３の合成
化合物ＷＸ０２３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 3.65 (br s, 2H)4.74 (br s, 2H)7.24 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.28 - 7.50 (m, 3 H)7.77 (td, J=4.55, 2.82Hz, 2H)8.11 (br s, 3 H)8.19 (d, J=8.91 Hz, 2H)

【0138】

実施例１１：ＷＸ０２４

【化114】

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合成スキーム：

【化115】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２４−３の合成
化合物ＷＸ０２４−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。ESI,[M+1]⁺=192。
ステップ２：化合物ＷＸ０２４−４の合成
化合物ＷＸ０２４−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.48 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２４の合成
化合物ＷＸ０２４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.31 (br s, 3H), 8.01 - 7.92(m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H)

【0139】

実施例１２：ＷＸ０２５

【化116】

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合成スキーム：

【化117】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２５−３の合成
化合物ＷＸ２５−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０２５−４の合成
化合物ＷＸ０２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]⁺。
ステップ３：化合物ＷＸ０２５の合成
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 4.62(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.45 (br, 4H)

【0140】

実施例１３：ＷＸ０２６

【化118】

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合成スキーム：

【化119】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２６−３の合成
化合物ＷＸ２５−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０２６−４の合成
化合物ＷＸ０２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]⁺。
ステップ３：化合物ＷＸ０２６の合成
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H)．

【0141】

実施例１４：ＷＸ０２８

【化120】

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合成スキーム：

【化121】

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ステップ１：化合物ＷＸ０２８−２の合成
ＷＸ０２８−１（５．００ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．５８ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（２９．０１ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）をＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、系を８０℃で１２時間撹拌し、系を降温して、次に、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品ＷＸ０２８−２を得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.30-7.35 (m, 2H), 6.61-6.65(m, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２８−３の合成
ＷＸ０２８−２（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と無水酢酸（８０５．１８ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を１２０℃で１０ｈ一緒に加熱した。系にメタノール（２０ｍｌ）を加え、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品を得て、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して精製し、ＷＸ０２８−３を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.94-7.96 (m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０２８−４の合成
化合物ＷＸ０２８−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.68-6.88 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.03 (m,2H), 2.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42(s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０２８の合成：
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.14 (s, 3H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s,3H)．

【0142】

実施例１５：ＷＸ０３３

【化122】

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合成スキーム：

【化123】

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ステップ１：化合物ＷＸ０３３−２の合成
化合物ＷＸ０３３−１（２．７０ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１．００ｅｑ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．５２ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０３３−２を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.63 (br s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 1H)
ステップ２：化合物ＷＸ０３３−３の合成
化合物ＷＸ０３３−２（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とピリジン（１０４．６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１０６．７９ｕＬ、０．１０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０．００ｍＬ）にクロロスクシンイミド（２．１２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液をジ塩素で希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、茶色油状化合物ＷＸ０３３−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.80 - 7.76 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０３３−５の合成
ＷＸ０３３−３（５００．００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸ０３３−４（７３７．８１ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（５５４．７９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、６３７．６８ｕＬ、２．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（３０．００ｍＬ）に炭酸カリウム（５５７．６８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られたものを８０℃の高圧釜において１時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させてシリカゲルカラム（（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）を通し、化合物ＷＸ０３３−５を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.42- 7.34 (m, 1H), 7.12- 7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
ステップ４：化合物ＷＸ０３３−６の合成
化合物ＷＸ０３３−６の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H)
ステップ５：化合物ＷＸ０３３−７の合成
化合物ＷＸ０３３−７の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.02- 7.90 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.42(s, 9H)
ステップ６：化合物ＷＸ０３３の合成
化合物ＷＸ０３３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.37 (br s, 3H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 4H), 4.77 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H)

【0143】

実施例１６：ＷＸ０３４

【化124】

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合成スキーム：

【化125】

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ステップ１：化合物ＷＸ０３４の合成
ＷＸ０３４−１（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、）及びＢＢ−５（２３３．４９ｍｇ）をメタノール（６．００ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（１９８．２０ｍｇ）を加え、８０℃で１４時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して乾燥させて回転蒸発により乾固させた。粗製品を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ： Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０５ｕ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ： ［ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％： １０％−３５％，１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３４を得た。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.22- 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H)

【0144】

実施例１７：ＷＸ０３５

【化126】

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合成スキーム：

【化127】

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ステップ１：化合物ＷＸ０３５の合成
化合物ＷＸ０３５（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, D₂O)δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.01-7.24 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)

【0145】

実施例１８：ＷＸ０３６

【化128】

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合成スキーム：

【化129】

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ステップ１：化合物ＷＸ０３６の合成
化合物ＷＸ０３６（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 3H), 4.65 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=1.8 Hz, 2H)

【0146】

実施例１９：ＷＸ０３９

【化130】

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合成スキーム：

【化131】

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ステップ１：化合物ＷＸ０３９−３の合成
ＷＸ０３９−１（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＷＸ０３９−２（３３７．７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（５０４．４７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一緒に１３０℃で２ｈ加熱した。メタノール（５ｍｌ）を加えてろ過し、ろ液を水ポンプで乾固するまで濃縮させて、粗製品を得て、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ ｔｏ ２：１）を通し、ＷＸ０３９−３を得た。M/z: 176.2[M+H]
ステップ２：化合物ＷＸ０３９−４の合成
化合物ＷＸ０３９−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.2[M+H]。
ステップ３：化合物ＷＸ０３９の合成
化合物ＷＸ０３９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, MeOD)8.02-8.02(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 3H), 4.73-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)

【0147】

実施例２０：ＷＸ０４０

【化132】

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【化133】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４０−１の合成
化合物ＢＢ−６（３００．００ｍｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（９６．１０ｍｇ）のエタノール溶液を、窒素ガス保護下、８５℃で５時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１ ｔｏ ５：１）を通して精製し、化合物ＷＸ０４０−１を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０４０−２の合成
化合物ＷＸ０４０−１（９０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液を２５℃で１４時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させた。粗製品を塩化水素の酢酸エチルで結晶化して、ＷＸ０４０−２を得た。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.50 (s, 1H), 7.62(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４０−３の合成
化合物ＷＸ０４０−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０４０の合成
化合物ＷＸ０４０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。
¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 4.47 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 1.96 (s, 3H)

【0148】

実施例２１：ＷＸ０４１

【化134】

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合成スキーム：

【化135】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４１−１の合成
化合物ＷＸ０４１−１の合成は、実施例２０のステップ１の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.49 - 7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４１−２の合成
化合物ＷＸ０４１−２の合成は、実施例２０のステップ２の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.72(br s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 6.82(m, 2H), 2.22(s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４１−３の合成
化合物ＷＸ０４１−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.57 - 7.36 (m, 3H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０４１の合成
化合物ＷＸ０４１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.99 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.22(m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H)

【0149】

実施例２２：ＷＸ０４２

【化136】

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【化137】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４２−３の合成
ＷＸ０４２−１（２０．００ｍｇ、５０．８４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、次に、トリエチルアミン（７．７２ｍｇ、７６．２９ｕｍｏｌ、１０．５８ｕＬ、１．５０ｅｑ）ＨＡＴＵ（２３．２０ｍｇ、６１．０１ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。系を２０℃で５ｈ撹拌し、系にジクロロメタン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加え、有機相を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、ＷＸ０４２−３を得た。MS m/z: 471.1 [M+Na]
ステップ２：化合物ＷＸ０４２の合成
化合物ＷＸ０４２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。HNMR (400MHz, D₂O)δ8.04-8.07 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)

【0150】

実施例２３：ＷＸ０４４

【化138】

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合成スキーム：

【化139】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４４−２の合成
化合物ＷＸ０４４−１（５．００ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．５８ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．０１ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ）のエタノール混合物（２００．００ｍＬ）を、窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０４４−２を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=9.58 (br s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.62(s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４４−４の合成
０℃で化合物ＷＸ０４４−３（４１２．２１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３５８．４４ ｕＬ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０９．２１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６８８．１２ｕＬ）及びＷＸ０４４−２（５９９．４７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）混合物に加え、得られたものを、窒素ガス保護下、８０℃で４時間反応させた。反応液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させた。得られたものをトルエン１５ｍＬに加えて８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムを通して分離した。ＷＸ０４４−４を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.09 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.32- 1.10 (m, 4H), 0.98 - 0.71 (m, 1H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４４−５の合成
化合物ＷＸ０４４−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。¹H NMR (400MHz
, CHLOROFORM-d)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.92(m, 2H), 6.87 - 6.63 (m,
1H), 4.85 - 4.61 (m, 1H), 4.47 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.8
8 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.2
5 - 1.22(m, 2H）
ステップ４：化合物ＷＸ０４４の合成
化合物ＷＸ０４４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (
400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H
), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.47 -
2.31 (m, 1H), 1.34 - 1.12(m, 4H）

【0151】

実施例２４：ＷＸ０４５

【化140】

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合成スキーム：

【化141】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４５−２の合成
化合物ＷＸ０４５−２の合成は、実施例２３のステップ２の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.10 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, J=8.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４５−３の合成
化合物ＷＸ０４４−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.00 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４５の合成
化合物ＷＸ０４４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.31 (br s, 3H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 1H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.57 - 2.52(m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)

【0152】

実施例２５：ＷＸ０４８

【化142】

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合成スキーム：

【化143】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４８−１の合成
化合物ＷＸ０１４−３（３５２．３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、硫酸（１９６．１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１０６．６１ｕＬ、１．００ｅｑ）及びｔ−ブタノール（２９６．４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３８０．１０ｕＬ， ２．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸混合物を、窒素ガス保護下、６０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０４８−１を得た。ESI m/z: [M+H]⁺= 233.1
ステップ２：化合物ＷＸ０４８−２の合成
化合物ＷＸ０４８−２の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M-H]^-=217.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０４８−３の合成
化合物ＷＸ０４８−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]⁺=350.2。
ステップ４：化合物ＷＸ０４８の合成
化合物ＷＸ０４８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.25 (br s, 3H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.74 (s, 9H)

【0153】

実施例２６：ＷＸ０４９

【化144】

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合成スキーム：

【化145】

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ステップ１：化合物ＷＸ０４９−１の合成
化合物ＷＸ０１４−３（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルホウ酸（５８５．０８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸銅（６１８．５８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、炭酸ナトリウム（７２１．９４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び４−ｔ−ブチル−２−（４−ｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１．１０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、３Ａ 分子篩（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、７５℃で１６時間反応させた。固体をろ過除去して、ろ液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸で乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラムを通して精製し、ＷＸ０４９−１を得た。ESI m/z: [M+H]+=217.1
ステップ２：化合物ＷＸ０４９−２の合成
化合物ＷＸ０４９−２の合成は、実施例１のステップ３を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.25 (tt, J=3.7, 7.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４９−３の合成
化合物ＷＸ０４９−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]⁺=334.2。
ステップ４：化合物ＷＸ０４９の合成
化合物ＷＸ０４９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.42(br s, 3H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 4.74 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.44 (tt, J=3.7, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 4H)

【0154】

実施例２７：ＷＸ０５２

【化146】

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合成スキーム：

【化147】

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ステップ１：化合物ＷＸ０５２−３の合成
化合物ＷＸ０５２−１（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を水素化ナトリウム（８１．５５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３３．９８ｕＬ、６０％純度、１．２ｅｑ）に加えた。得られたものを２５℃で半時間反応させた。ＷＸ０５２−２（３１７．８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２１３．２９ｕＬ、１ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６４７．２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。得られたものを、窒素ガス保護下、１４５℃で１２時間反応させた。反応液に０℃で水１００ｍＬを加えてクエンチさせ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過して、回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、ＷＸ０５２−３を得た。ESI m/z: [M+H]⁺=254.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０５２−４の合成
化合物ＷＸ０５２−４の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M-H]^-=238.0
ステップ３：化合物ＷＸ０５２−５の合成
化合物ＷＸ０５２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=427.3
ステップ４：化合物ＷＸ０５２の合成
化合物ＷＸ０５２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.99 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 4H)

【0155】

実施例２８：ＷＸ０５４

【化148】

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合成スキーム：

【化149】

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ステップ１：化合物ＷＸ０５４−３の合成
化合物ＷＸ０５４−１（１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物ＷＸ０５４−２（８５６．４７ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にメタ重亜硫酸ナトリウム（３９９．９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３３３．３２ｕＬ， ０．３ｅｑ）を加えた。得られたものを１４０℃で６ｈｒ反応させた。反応液に氷水３０ｍＬを注入して３０ｍｉｎ撹拌した。ろ過して固体を収集し、ろ過ケーキを石油エーテルＰＥ（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させてＷＸ０５４−３を得た。ESI m/z: [M+H]+=245.2
ステップ２：化合物ＷＸ０５４−４の合成
化合物ＷＸ０５２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=13.11 - 12.85 (m, 1H), 8.10 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.22- 7.08 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０５４の合成
化合物ＷＸ０５４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)Shift=8.40 (br dd, J=8.3, 13.3 Hz, 6H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 7.26 (m, 4H), 4.82(br s, 2H), 3.75 - 3.52(m, 2H)

【0156】

実施例２９：ＷＸ０５６

【化150】

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合成スキーム：

【化151】

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ステップ１：化合物ＷＸ０５６−２の合成
化合物ＷＸ０５６−１（２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタンの懸濁液に塩化オキサリル（２．７２ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、２ｅｑ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９．１７ｍｇ、５３５．９３ｕｍｏｌ、４１．２３ｕＬ、０．０５ｅｑ）を滴下した。得られたものを２０℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０５６−２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ０５５−３の合成
化合物ＷＸ０５５６−３の合成は、実施例５のステップ２を参照した。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22- 2.13 (m, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 4H)
ステップ３：化合物ＷＸ０５６−４の合成
化合物ＷＸ０５６−４の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M+H]+=237.2
ステップ４：化合物ＷＸ０５６−５の合成
化合物ＷＸ０５６−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=424.4
ステップ５：化合物ＷＸ０５６の合成
化合物ＷＸ０５６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)

【0157】

実施例３０：ＷＸ０６２

【化152】

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合成スキーム：

【化153】

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ステップ１：化合物ＷＸ０６２−２の合成
化合物ＢＢ−７（３．３０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１．００ｅｑ）のメタノール溶液（３．００ｍＬ）に化合物ＷＸ０６２−１（１．３７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られたものを８５℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により分離し、ＷＸ０６２−２を得た。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄)δ ppm 7.86 (br d, J=8.00 Hz, 2H)7.41 - 7.48 (d, J=8 Hz, 2H)7.37 (t, J=8 Hz, 2H)7.31 (d, J=8 Hz, 1 H)7.07 (d, J=8.00 Hz, 2H)5.13 (s, 2H)1.97 - 2.13 (m, 1 H)1.03 (m, 4 H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０６２−３の合成
化合物ＷＸ０６２−３（１．６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０．００ｍＬ）に０℃で水素化ナトリウム（２１９．６５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．００ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で半時間反応させた。ＳＥＭＣｌ（９１５．５９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９７１．９６ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えて完全に反応させた。反応液を水（８０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−３を得た。
ステップ３：化合物ＷＸ０６２−４の合成
化合物ＷＸ０６２−３（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に湿式パラジウム炭素（０．７５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５％純度）を加え、得られたものをＨ₂（１５ｐｓｉ）圧、４０℃で８ｈ反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−４を得た。ESI m/z: [M+H]+=332
ステップ４：化合物ＷＸ０６２−５の合成
化合物ＷＸ０６２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０６２−６の合成
化合物ＷＸ０６２−５（０．１６ｇ、３０８．４７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｎ ｉｎテトラヒドロフラン、 ４０３．２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、得られたものを６０℃で２４時間反応させた。反応液を水（１０ｍｌ）に注入して酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−６を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.38 (br s, 3 H)8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.56 (m, 1 H)7.20 (d, J=8 Hz, 2H)4.76 (br d, J=4 Hz, 2H)3.65 (d, J=4.0 Hz, 2H)2.25 (m, 1 H)1.11 - 1.23 (m, 4 H)
ステップ６：化合物ＷＸ０６２−７の合成
化合物ＷＸ０６２−６（０．１６ｇ、４１１．９１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン溶液（８ｍＬ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（９４．３７ｍｇ、８２３．８２ｕｍｏｌ、６３．７６ｕＬ、２．００ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１６時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１〜１／１）を通して精製し、目標化合物ＷＸ０６２−７を得た。
ステップ７：化合物ＷＸ０６２の合成
化合物ＷＸ０６２の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.16 (br s, 3 H)7.96 (d, J=9.2Hz, 2H)7.22- 7.49 (m, 1 H)7.12(d, J=8.8 Hz, 2H)4.68 (d, J=2.8 Hz, 2H)3.76 (s, 3 H)3.64 (s, 2H)2.59 - 2.70 (m, 1 H)1.10 - 1.27 (m, 4 H)

【0158】

実施例３１：ＷＸ０６４

【化154】

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合成スキーム：

【化155】

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ステップ１：化合物ＷＸ０６４−２の合成
化合物ＷＸ０６４−１（６．７ｇ、５２．２７ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）及びヒドラジン水和物（４．６２ｇ、７８．４１ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、８５％純度、１．５ ｅｑ）の混合物を９０℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６４−２を得た。ESI m/z [M+1]+=129.3
ステップ２：化合物ＷＸ０６４−３の合成
化合物ＷＸ０６４−３の合成は、実施例３０のステップ１を参照した。ESI m/z [M+1]+=320.3.
ステップ３：化合物ＷＸ０６４−４の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例３０のステップ２を参照した。
ステップ４：化合物ＷＸ０６４−５の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例３０のステップ３を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０６４−６の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。
ステップ６：化合物ＷＸ０６４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.40 (br s, 3 H)8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.49 (m, 1 H)7.21 (d, J=8 Hz, 2H)4.77 (d, J=4 Hz, 2H)3.63 (m, 2H)3.37 (m, 1 H)2.08 - 2.19 (m, 2H)1.86 - 1.96 (m, 2H)1.77 - 1.85 (m, 2H)1.65 - 1.74 (m, 2H)．

【0159】

実施例３２：ＷＸ０７０

【化156】

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合成スキーム：

【化157】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７０−２の合成
化合物ＷＸ０７０−１（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びモルホリン（１０９．８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１１０．９８ｕＬ、１ｅｑ）のエタノール溶液（３ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４．４９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２９．５０ｕＬ， １．５ｅｑ）及び４−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン（７．７０ｍｇ、６３．０６ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、得られたものを２０℃で２時間反応させた。反応液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７０−２を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.96 (m, 1H), 6.39 (d, J=6.2Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (br s, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７０−３の合成
化合物ＷＸ０７０−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=258.3
ステップ３：化合物ＷＸ０７０−４の合成
化合物ＷＸ０７０−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=445.5．
ステップ４：化合物ＷＸ０７０の合成
化合物ＷＸ０７０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.62(br s, 2H)

【0160】

実施例３３：ＷＸ０７２

【化158】

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合成スキーム：

【化159】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７２−２の合成
化合物ＷＸ０７２−２の合成は、実施例３０のステップ１を参照した。[M-99]⁺=340.3。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 14.47 - 14.97 (m, 1 H)7.97 (d, J=8.00 Hz, 3 H)7.31 - 7.56 (m, 6 H)7.18 (br s, 2H)5.18 (s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７２−３の合成
化合物ＷＸ０７２−３の合成は、実施例３０のステップ２の合成方法を参照した。[M+H]⁺=424.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０７２−４の合成
化合物ＷＸ０７２−４の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=9.90 (br s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.12(br s, 1H), 8.02(s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.99 - 5.88 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.07 - -0.04 (m, 8H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０７２−５の合成
化合物ＷＸ０７２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+Na]⁺=344.5
ステップ５：化合物ＷＸ０７２の合成
化合物ＷＸ０７２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.30 (br s, 3H), 8.09 - 7.92(m, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.46 - 7.22(m, 1H), 7.16 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.62(br d, J=4.4 Hz, 2H)。

【0161】

実施例３４：ＷＸ０７３

【化160】

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合成スキーム：

【化161】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７３−２の合成
化合物ＷＸ０７３−１（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン（７２７．００ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１．４８ｅｑ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にＳＥＭ−Ｃｌ（８０８．４１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８５８．１８ｕＬ、１ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７３−２を得た。ESI m/z : [M-TMS+O]^-=300.1。
ステップ２：化合物ＷＸ０７３−３の合成
化合物ＷＸ０７３−２（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びモルホリン（１０７．３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０８．４２ｕＬ、１．１ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）においてマイクロ波下、１１０℃で１時間反応させた。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７３−３を得た。ESI m/z : [M+H]⁺=363.3
ステップ３：化合物ＷＸ０７３−４の合成
化合物ＷＸ０７３−４の合成は、実施例８のステップ１を参照した。ESI m/z : [M-H]^-=375.1。
ステップ４：化合物ＷＸ０７３−５の合成
化合物ＷＸ０７３−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]+=564.6。
ステップ５：化合物ＷＸ０７３の合成
化合物ＷＸ０７３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.42(br s, 3H), 8.07 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.22(m, 1H), 7.15 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.74 (br s, 6H), 3.59 (br s, 7H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H)

【0162】

実施例３５：ＷＸ０７４

【化162】

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合成スキーム：

【化163】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７４−２の合成
ＷＸ０４３−３（３．８ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ、４．１０ｍＬ、２ｅｑ）及びＷＸ０７４−１（９２７．８２ｍｇ、２２．０７ｍｍｏｌ、９２７．８２ｕＬ、１．５ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）にＨＡＴＵ（８．３９ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１２時間反応させた。反応液を水１５０ｍＬで希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７４−２を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.72(s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７４−３の合成
ＷＸ０７４−２（２．３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８４９．２７ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を１１０℃で１時間反応させた。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨを２に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：１）を通して精製し、ＷＸ０７４−３を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.92- 7.84 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.12(m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.29 (br s, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.31 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０７４−４の合成
化合物ＷＸ０７４−４の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=178.2．
ステップ４：化合物ＷＸ０７４−５の合成
化合物ＷＸ０７４−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M-tBu+H]⁺=309．
ステップ５：化合物ＷＸ０７４の合成
化合物ＷＸ０７４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.33 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.75 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 3.62(br s, 1H)

【0163】

実施例３６：ＷＸ０７５

【化164】

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合成スキーム：

【化165】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７５−１の合成
化合物ＷＸ０６２−２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（５ ｍＬ）に水素化ナトリウム（８２．３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を加え、次にヨウ化メチル（２３３．８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０２．５６ｕＬ、１．２ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１２時間反応させた。反応液を水１ｍＬでクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムにより精製し、目標化合物ＷＸ０７５−１を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.19 - 0.95 (m, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７５−２の合成
化合物ＷＸ０７５−２の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=216.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０７５−３の合成
化合物ＷＸ０７５−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.82(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 - 6.92(m, 4H), 4.46 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.12- 0.90 (m, 4H)
ステップ４：化合物ＷＸ０７５の合成
化合物ＷＸ０７５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.31 (br s, 3H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.36 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.61 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 4H)

【0164】

実施例３７：ＷＸ０７６

【化166】

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合成スキーム：

【化167】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７６−１の合成
合成化合物ＷＸ０７５−３を分離して異性体化合物ＷＸ０７６−１を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.69 - 7.62(m, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.51 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７６の合成
化合物ＷＸ０７６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.42(br s, 3H), 7.74 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32(br s, 4H), 4.76 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.86 (m, 4H)。

【0165】

実施例３８：ＷＸ０７７

【化168】

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合成スキーム：

【化169】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７７−１の合成
化合物ＷＸ００７４（５０ｍｇ）、ピリジン（１９．９５ｍｇ）及び塩化ピバロイル（３０．４２ｍｇ）のトルエン混合物（２．００ｍｌ）を、窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→５：１→１：１）により精製し、ＷＸ０７７−１を得た。ESI m/z: [M+1]=382.2.
ステップ２：化合物ＷＸ０７７−２の合成
化合物ＷＸ０７７−２の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。WX077-1,ESI m/z: [M+1]=262.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０７７−３の合成
化合物ＷＸ０７７−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-56
]=393.2
ステップ４：化合物ＷＸ０７７の合成
化合物ＷＸ０７７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (
400MHz, DMSO-d6). ppm: 1.41 (9H); 3.62(2H, ); 4.69-4.79 (2H); 7.11 (2H, J=8.8
Hz); 7.25-7.47 (1H); 7.98-8.11 (2H); 8.27 (3H, ); 11.35 (1H,)

【0166】

実施例３９：ＷＸ１００

【化170】

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合成スキーム：

【化171】

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ステップ１：化合物ＷＸ１００−２の合成
化合物ＷＸ１００−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=395.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１００−３の合成
化合物ＷＸ１００−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=582.3
ステップ３：化合物ＷＸ１００の合成
化合物ＷＸ１００の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 3.20 - 3.37 (m, 2H)3.75 - 3.92(m, 8 H)4.72(d, J=3.01 Hz, 2H)6.98 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H)7.22- 7.45 (m, 1 H)7.89 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.29 (br s, 2H)。

【0167】

実施例４０：ＷＸ０７９

【化172】

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合成スキーム：

【化173】

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ステップ１：化合物ＷＸ０７９−３の合成
化合物ＷＸ０７９−２（１．１２ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に酢酸（６００．５２ｍｇ）及びＷＸ０７９−１（１．３６ｇ）を加えた。得られたものを２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７９−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 9.90 (s, 1H), 7.90 - 7.82(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７９−４の合成
０℃でＷＸ０７９−３（１．９３ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に臭素（２．１６ｇ）及び酢酸ナトリウム（１．６４ｇ）を滴下した。得られたものを２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合併して１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させてＷＸ０７９−４を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.52(s, 1H)
ステップ３：化合物ＷＸ０７９−５の合成
化合物ＷＸ００７９−４（５００ｍｇ）をアセトニトリル（５．００ｍｌ）に溶解して、０℃で亜硝酸イソプロピル（９１９．１ｍｇ）及び臭化銅（１．７５ｇ）を加え、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応液を水（２０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル １０：１→５：１→１：１）により精製し、ＷＸ０７９−５を得た。ESI m/z: [M+1]=255.2．
ステップ４：化合物ＷＸ０７９−６の合成
化合物ＷＸ００７９−５（３００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（６７１．５２ｍｇ）、酢酸エチル（７６０．０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍｌ）に溶解し、７０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７９−６を得た。ESI m/z: [M+1]=232.2．
ステップ５：化合物ＷＸ０７９−７の合成
化合物ＷＸ０７９−７の合成は、実施例１のステップ３を参照した。WX079-7,ESI m/z: [M+1]=218.1．
ステップ６：化合物ＷＸ０７９−８の合成
化合物ＷＸ０７９−８の合成は、実施例１のステップ４を参照した。WX079-8,ESI m/z: [M+1]=405.3
ステップ７：化合物ＷＸ０７９の合成
化合物ＷＸ０７９の合成は、実施例１のステップ５を参照した。WX079,¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 0.58-0.67 (m, 2H); 0.72-0.80 (m, 2H); 2.70 (dd, 1H, J=3.5, 6.7 Hz); 3.59 (d, 2H, J=4.6 Hz); 4.75 (d, 2H, J=2.6 Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.22-7.47 (m, 1H); 7.77 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.45 (s, 3H); 9.03 (s, 1H)．

【0168】

実施例４１：ＷＸ０８０

【化174】

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合成スキーム：

【化175】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８０−２の合成
ＷＸ０８０−１（１．１ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ）、ヨウ化カリウム（４０２．５５ｍｇ）のアセトニトリル混合物（１０ｍｌ）にｐ−メトキシベンジルクロリド（７５９．５５ｍｇ）を加えた。得られたものを８０℃で２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られたものを酢酸エチル１００ｍｌで希釈して、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０８０−１を得た。ESI m/z: [M-H]⁺= 348.1。
ステップ２：化合物ＷＸ０８０−３の合成
化合物ＷＸ０８０−３の合成は、実施例４０のステップ４を参照した。[M-H]⁺= 335.2ESI m/z: [M+H]⁺= 325.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０８０−４の合成
化合物ＷＸ０８０−４の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺= 335.1
ステップ４：化合物ＷＸ０８０−５の合成
化合物ＷＸ０８０−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺= 524.4
ステップ５：化合物ＷＸ０８０の合成
化合物ＷＸ０８０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.86 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.98 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (br s, 3H), 7.19 - 7.08 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 4.72(br s, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 0.83 (br s, 2H), 0.71 (br s, 2H)

【0169】

実施例４２：ＷＸ０８１

【化176】

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合成スキーム：

【化177】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８１−１の合成
化合物ＷＸ０８１−１の合成は、実施例４０のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺=335.2
ステップ２：化合物ＷＸ０８１−２の合成
化合物ＷＸ０８１−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。[M-H]^-=345.1
ステップ３：化合物ＷＸ０８１−３の合成
化合物ＷＸ０８１−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺=534.5。
ステップ４：化合物ＷＸ０８１の合成
化合物ＷＸ０８１−５の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 1H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.69 - 2.62(m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)

【0170】

実施例４３：ＷＸ０８２

【化178】

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合成スキーム：

【化179】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８２−２の合成
９０℃でｐ−メトキシベンゾニトリル（７９８．８８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（７５６．０６ｍｇ）のトルエン混合物（２ｍｌ）にＷＸ０８２−１（６０８．５０ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を加えた。得られたものを９０℃で１２時間反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１→１５：１→１０：１）により精製し、ＷＸ０８２−２を得た。ESI m/z: [M+H]⁺=255.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８２−３の合成
化合物ＷＸ０８２−２（０．１５ｇ）を、シクロプロピルアミン（２．５ｍｌ）に溶解し、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。反応液を蒸乾して、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１→１５：１→１０：１）を通して精製し、ＷＸ０８２−３を得た。ESI m/z: [M+H]+=232.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０８２−４の合成
化合物ＷＸ０８２−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=218.3．
ステップ４：化合物ＷＸ０８２−５の合成
化合物ＷＸ０８２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=405.4．
ステップ５：化合物ＷＸ０８２の合成
化合物ＷＸ０８２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹HNMR (400MHz, DMSO-d6). ppm: 0.45-0.55 (m, 2H); 0.57-0.76 (m, 2H); 2.40-2.45 (m, 1H,); 3.65 (s, 2H, ); 4.74 (d, 2H, J=3.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.24 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.26-7.49 (m, 1H); 7.97 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.18 (brs, 3H, )

【0171】

実施例４４：ＷＸ０８３

【化180】

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合成スキーム：

【化181】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８３−２の合成
化合物ＷＸ０８３−１（５００ｍｇ）をヒドラジン水和物（１．５２ｇ）に溶解して７０℃で１２時間反応させた。反応液を蒸乾して、ＷＸ０８３−２を得た。ESI m/z: [M+H]⁺=117.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８３−３の合成
化合物ＷＸ０８３−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z: [M+H]+=308.1
ステップ３：化合物ＷＸ０８３−４の合成
化合物ＷＸ０８３−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z: [M+H]+=438.4
ステップ４：化合物ＷＸ０８３−５の合成
化合物ＷＸ０８３−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=348.3
ステップ５：化合物ＷＸ０８３−６の合成
化合物ＷＸ０８３−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+ =535.3
ステップ６：化合物ＷＸ０８３の合成
化合物ＷＸ０８３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆)ppm: 3.36-3.47 (1H); 3.63 (2H, , J=4.8 Hz); 3.74-3.87 (2H); 4.00-4.15 (2H); 4.72(3H, J=2.9 Hz); 7.16 (2H, J=8.9 Hz); 7.22-7.56 (1H); 8.04 (2H,J=8.7 Hz); 8.30 (3H)

【0172】

実施例４５：ＷＸ１２２

【化182】

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合成スキーム：

【化183】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２２−２の合成
ＷＸ１２２−１（４ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解して、０℃に降温した。バッチ式でＮａＨ（８４６．３ｍｇ）を加えた。この過程にガスが生じて、０．５Ｈ後、ＭｅＩ（２．６ｇ）を１滴ずつ反応液に滴下し、室温２５℃に緩やかに昇温して１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。この化合物を精製せずにそのまま次のステップに用いた。ESI m/z: [M+H]⁺= 242
ステップ２：化合物ＷＸ１２２−３の合成
化合物ＷＸ１２２−３の合成は、実施例３４のステップ２を参照した。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 3.83(m, 4H),3.69 (s, 3H), 3.20(m, 4H)．
ステップ３：化合物ＷＸ１２２−４の合成
化合物ＷＸ１２２−４の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺= 261。
ステップ４：化合物ＷＸ１２２−５の合成
化合物ＷＸ１２２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=448
¹HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.87 - 7.89 (m, 2H)6.85 - 6.88 (m, 2H)6.59 - 6.79 (m, 1 H)4.40-4.41 (br d, J=4Hz, 2H)3.94 (br d, J=8Hz, 2H)3.79 - 3.80 (m, 4 H)3.68 (s, 3 H)3.16 - 3.18(m, 4 H)1.35 (s, 9 H)
ステップ５：化合物ＷＸ１２２の合成
化合物ＷＸ１２２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]⁺= 348。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.33 (br s, 3H), 7.88-7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.44 (d, J=82.4Hz, 1H),7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.76 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (m, 4H)

【0173】

実施例４６：ＷＸ０８５

【化184】

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合成スキーム：

【化185】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８５−２の合成
シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ）及びヒドラジン水和物（１１．９６ｇ、純度９８％）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解して、反応液を７８℃で加熱して１０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品ＷＸ０８５−２を得た。さらに精製しなかった。
ステップ２：化合物ＷＸ０８５−３の合成
ＢＢ−８（２．７８ｇ）及びＴ酢酸エチル（１．０１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温でＷＸ０８５−２（１．１４ｇ）を加え、７０℃で１２時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を酢酸エチル３０ｍｌで懸濁させ、固体が現れ、ろ過して、ろ過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄して乾燥させ、ＷＸ０８５−３を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.83 - 2.16 (m, 3 H)2.29 - 2.39 (m, 4 H)5.18 (s, 2H)7.16 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.37 (m, 1 H)7.41 (t, J=7.28 Hz, 2H)7.46 - 7.50 (m, 2H)7.96 (d, J=8.53 Hz, 2H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０８５−４の合成
ＷＸ０８５−３（２．２ｇ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して、０℃で水素化ナトリウム（３１７ｍｇ）を加え、２５℃で０．５Ｈ反応させた。系を０℃に降温して、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５５ｇ）を加えて、混合物を室温で１２時間反応させた。反応液を水３０ｍｌに注入して、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を減圧除去して、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８５−４を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm -0.02(s, 8 H)0.88 - 0.93 (m, 2H)1.94 - 2.18 (m, 2H)2.34 - 2.46 (m, 2H)2.49 - 2.64 (m, 2H)3.58 - 3.64 (m, 2H)3.71 (t, J=8.53 Hz, 1 H)5.11 (s, 2H)5.38 (s, 2H)7.03 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.47 (m, 5 H)8.04 (d, J=9.03 Hz, 2H)．
ステップ４：化合物ＷＸ０８５−５の合成
ＷＸ０８５−４（７６０ｍｇ）及びパラジウム炭素原子触媒（５８３．４３ｍｇ、純度５％）をメタノール（２０ｍｌ）に加え、水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下、４５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、ろ過してろ液から溶媒を減圧除去して、ＷＸ０８５−５を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.92- 7.97 (m, 2H)6.85 (d, J=8.53 Hz, 2H)5.37 - 5.40 (m, 2H)3.75 - 3.82(m, 1 H)3.58 - 3.64 (m, 2H)2.51 - 2.60 (m, 2H)2.38 - 2.44 (m, 2H)2.03 - 2.14 (m, 2H)0.86 - 0.93 (m, 2H)-0.03 (s, 8 H)。
ステップ５：化合物ＷＸ０８５−６の合成
ＷＸ０８５−５（５８０ｍｇ）及びＢＢ−７（３７５．４７ｍｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸セシウム（５４６．９５ｍｇ）を加え、反応混合物を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応混合物を水３０ｍｌに注入して、酢酸エチル６０ｍｌを加えて抽出した。有機相から溶媒を除去し、粗製品ＷＸ０８５−６を得て、さらに精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ESI m/z [M+H]⁺=533.2
ステップ６：化合物ＷＸ０８５の合成
０℃で化合物ＷＸ０８５−６（８４５ｍｇ）を酢酸エチルの塩化水素溶液（１０ｍｌ、濃度４Ｍ）に加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。大量の白色固体が現れると、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、分取クロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８５を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.41 (br s, 3 H)8.07 (br d, J=8.03 Hz, 2H)7.22- 7.47 (m, 1 H)7.15 (br d, J=8.53 Hz, 2H)4.73 (br s, 2H)3.75 (dt, J=16.94, 8.34 Hz, 1 H)3.60 (br d, J=3.51 Hz, 2H)2.39 - 2.46 (m, 2H)2.34 (br d, J=8.53 Hz, 2H)1.84 - 2.12(m, 2H)．

【0174】

実施例４７：ＷＸ０８６

【化186】

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合成スキーム：

【化187】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８６−２の合成
ＷＸ０８６−１（２ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に加えて、０℃に降温し、ローソン試薬（６．４９ｇ）をバッチ式で加えて３０℃に自然昇温して１２時間反応させた。反応液を水（１００ｍｌ）に注入し、重炭酸ナトリウム固体を加えてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾させ、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：移動相石油エーテル：移動相酢酸エチル＝０：１〜２：３）により分離して精製し、ＷＸ０８６−２を得た。ESI m/z [M+H]⁺=154.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８６−３の合成
ＷＸ０８６−２（１ｇ）を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）の混合液に加えて０℃に降温し、塩化クロロアセチル（１．１１ｇ）を滴下して、反応させて３０℃に自然昇温し、１２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品を酢酸エチル（３０ｍｌ）、石油エーテル（３０ｍｌ）でスラリー化し、精製して、ＷＸ０８６−３を得た。ESI m/z [M+H⁺=194.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０８６−４の合成
ＷＸ０８６−３（１．００ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に降温して、オキシ塩化リン（２．８９ ｍｌ）を滴下して０．５時間撹拌し、８０℃で４時間反応させた。反応液を氷水（８０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（８０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸乾して粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝０：１〜２：１）により分離して精製し、生成物としてＷＸ０８６−４を得た。ESI m/z [M+H]⁺=256.1/258.1．
ステップ４：化合物ＷＸ０８６−５の合成
ＷＸ０８６−４、ＢＩＮＡＰ（１４５．８７ｍｇ）、モルホリン（２０４．０９ｍｇ）、酢酸パラジウム（５２．５９ｍｇ）、炭酸カリウム（３２３．７７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をマイクロ波管に加えて１１０℃で２時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝０：１〜１：５）により分離して精製し、生成物としてＷＸ０８６−５を得た。ESI m/z [M+H]⁺=263.3．
ステップ５：化合物ＷＸ０８６−６の合成
化合物ＷＸ０８４−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=450.4．
ステップ６：化合物ＷＸ０８６の合成
化合物ＷＸ０８６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=7.86 - 7.72(m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 2H), 7.12- 7.01 (m, 2H), 4.60 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.22- 3.15 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H)。¹⁹F NMR (376MHz, DMSO-d₆)δ =121.677。

【0175】

実施例４８：ＷＸ０８７

【化188】

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合成スキーム：

【化189】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８７−２の合成
２５℃で基質ＷＸ０８７−１（３００．０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６３．１ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６７．４ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解して、２５℃で２時間撹拌した。０℃で上記反応液をＮＨ₂ＮＨ₂．Ｈ₂Ｏ（１４４．３ｍｇ）とＭｅＣＮ（６ｍｌ）の混合溶液に注入した。０℃で１時間撹拌し続け、次に、２５℃に昇温して１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２０ｍｌ）に緩やかに注入し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄して、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。得られた粗製品を精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
ステップ２：化合物ＷＸ０８７−３の合成
化合物ＷＸ０８７−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。
ステップ３：化合物ＷＸ０８７−４の合成
化合物ＷＸ０８７−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z [M+1]+=440。
ステップ４：化合物ＷＸ０８７−５の合成
化合物ＷＸ０８７−５の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０８７−６の合成
化合物ＷＸ０８７−６の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M+1]+=537
ステップ６：化合物ＷＸ０８７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.36 (br s, 2H)7.97 (d, J=8.0Hz, 2H)7.22- 7.46 (d, J=80.0Hz, 1H)7.13 (d, J=8.0Hz, 2H)4.71 (d, J=4.0Hz, 2H)3.61 (d, J=4.0Hz, 2H)1.46 - 1.57 (m, 2H)1.21 - 1.31 (m, 2H)

【0176】

実施例４９：ＷＸ０８８

【化190】

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合成スキーム：

【化191】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８８−２の合成
化合物ＷＸ０８８−２の合成は、実施例４６のステップ１を参照した。
ステップ２：化合物ＷＸ０８８−３の合成
ＢＢ−８（２．７８ｇ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、室温でＷＸ０８８−２（１．１４ｇ）を加え、７０℃で１２時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を高速カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８８−３を得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.86 (d, J=9.03 Hz, 2H)7.31 - 7.47 (m, 5 H)7.05 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.76 (t, J=53.21 Hz, 1 H)5.34 (br s, 1 H)5.11 (s, 2H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０８８−４の合成
化合物ＷＸ０８８−４の合成は、実施例４６のステップ３を参照した。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 1 H)7.85 - 7.90 (m, 1 H)7.43 - 7.45 (m, 1 H)7.30 - 7.45 (m, 4 H)6.99 - 7.08 (m, 2H)6.56 - 6.90 (m, 1 H)5.45 - 5.63 (m, 2H)5.10 (d, J=8.03 Hz, 2H)3.57 - 3.84 (m, 2H)0.89 - 0.99 (m, 2H)-0.03 (d, J=11.04 Hz, 9 H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０８８−５の合成
化合物ＷＸ０８８−５の合成は、実施例４６のステップ４を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=342．
ステップ５：化合物ＷＸ０８８−６の合成
化合物ＷＸ０８８−６の合成は、実施例４６のステップ５を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=529 and 551．
ステップ６：化合物ＷＸ０８８の合成
化合物ＷＸ０８８の合成は、実施例４６のステップ６を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.45 (br s, 3 H)8.04 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.93 - 7.47 (m, 4 H)4.74 (d, J=3.01 Hz, 2H)3.60 (br d, J=5.02Hz, 2H)

【0177】

実施例５０：ＷＸ０８９

【化192】

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合成スキーム：

【化193】

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ステップ１：化合物ＷＸ０８９−２の合成
化合物ＷＸ０８９−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。 ESI m/z [M+1]+=308.4．
ステップ２：化合物ＷＸ０８９−３の合成
化合物ＷＸ０８９−３の合成は、実施例３７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=322.4。
ステップ３：化合物ＷＸ０８９−４の合成
化合物ＷＸ０８９−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=232.4
ステップ４：化合物ＷＸ０８９−５の合成
化合物ＷＸ０８９−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=419。
ステップ５：化合物ＷＸ０８９の合成
化合物ＷＸ０８９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.30 (br s, 3H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H)。¹⁹F NMR (376MHz, DMSO-d₆)δ =122.505。

【0178】

実施例５１：ＷＸ０９０

【化194】

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合成スキーム：

【化195】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９０の合成
合成化合物ＷＸ０８９−５を分離して、異性体化合物ＷＸ０９０−１を得た。ESI m/z [M+1]⁺=419。
ステップ２：化合物ＷＸ０９０の合成
化合物ＷＸ０９０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.27 (br s, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.63 - 3.62(m, 2H), 1.52- 1.33 (m, 9H)。

【0179】

実施例５２：ＷＸ０９１

【化196】

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合成スキーム：

【化197】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９１−２の合成
化合物ＷＸ０９１−２の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=334.4。
ステップ２：化合物ＷＸ０９１−３の合成
化合物ＷＸ０９１−３の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=244.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９１−４の合成
化合物ＷＸ０９１−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H)1.33 (s, 9 H)1.46 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H)3.76 (br d, J=4.02Hz, 2H)4.46 (d, J=3.14 Hz, 2H)4.86 (dt, J=13.14, 6.54 Hz, 1 H)6.98 - 7.04 (m, 2H)7.82- 7.91 (m, 2H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０９１の合成
化合物ＷＸ０９１の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 4 H)1.48 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.22- 2.32(m, 1 H)3.61 (br d, J=4.39 Hz, 2H)4.69 (d, J=3.01 Hz, 2H)4.91 (dt, J=13.11, 6.49 Hz, 1 H)7.09 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.19 - 7.50 (m, 1 H)7.96 (d, J=8.66 Hz, 2H)8.37 (br s, 3 H)8.29 - 8.49 (m, 1 H)。

【0180】

実施例５３：ＷＸ０９２

【化198】

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合成スキーム：

【化199】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９２−２の合成
化合物ＷＸ０９２−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M-H]^-=320.3。
ステップ２：化合物ＷＸ０９２−３の合成
化合物ＷＸ０９２−３の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=230.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９２−４の合成
化合物ＷＸ０９２−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 3 H)1.34 (s, 9 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 4 H)2.17 - 2.23 (m, 1 H)3.77 (br d, J=3.89 Hz, 2H)4.29 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.47 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.01 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)8.23 (br s, 1 H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０９２の合成
化合物ＷＸ０９２の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 4 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 3 H)2.21 (br s, 1 H)3.57 - 3.59 (m, 2H)4.29 (q, J=7.45 Hz, 2H)4.66 (br s, 2H)7.06 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.90 (br d, J=8.28 Hz, 2H)8.23 (br s, 3 H)

【0181】

実施例５４：ＷＸ０９３

【化200】

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合成スキーム：

【化201】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９３−２の合成
化合物ＷＸ０９３−２の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=360.3, 362.3
ステップ２：化合物ＷＸ０９３−３の合成
化合物ＷＸ０９３−３の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=374.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９３−４の合成
化合物ＷＸ０９３−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]⁺=376.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９３−５の合成
化合物ＷＸ０９３−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=563.5
ステップ５：化合物ＷＸ０９３の合成
化合物ＷＸ０９３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 1.73-2.02(4H); 3.18 (1H, ); 3.47 (2H, J=11.4 Hz); 3.63 (2H, ); 3.93 (2H, J=10.7 Hz); 4.69 (2H, ); 7.17 (2H, J=7.8 Hz); 7.21-7.46 (1H); 8.01 (2H, J=8.0 Hz)

【0182】

実施例５５：ＷＸ０９４

【化202】

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合成スキーム：

【化203】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９４−２の合成
化合物ＷＸ０９４−２の合成は、断片ＢＢ−７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=228.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０９４−３の合成
化合物ＷＸ０９４−３の合成は、断片ＢＢ−７のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=261.1．
ステップ３：化合物ＷＸ０９４−４の合成
化合物ＷＸ０９４−４の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z[M+H]⁺=310.34．
ステップ４：化合物ＷＸ０９４−５の合成
化合物ＷＸ０９４−５の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=440.3。
ステップ５：化合物ＷＸ０９４−６の合成
化合物ＷＸ０９４−６の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=350.2
ステップ６：化合物ＷＸ０９４−７の合成
化合物ＷＸ０９４−７の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=537.3。
ステップ７：化合物ＷＸ０９４の合成
化合物ＷＸ０８９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.96 - 1.23 (m, 4 H)2.06 - 2.25 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.89 Hz, 2H)4.75 (d, J=3.01 Hz, 2H)7.00 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.10 (dd, J=12.67, 2.26 Hz, 1 H)7.23 - 7.48 (m, 1 H)7.95 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.40 (br s, 3 H)。

【0183】

実施例５６：ＷＸ０９５

【化204】

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合成スキーム：

【化205】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９５−１の合成
化合物ＷＸ０９５−１の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=246.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０９５−２の合成
化合物ＷＸ０９５−２の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=258.4．
ステップ３：化合物ＷＸ０９５−３の合成
化合物ＷＸ０９５−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=260.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９５−４の合成
化合物ＷＸ０９５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=447.4
ステップ５：化合物ＷＸ０９５の合成
化合物ＷＸ０９５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.81 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 - 6.95 (m, 3H), 4.65 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.05 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 1.91 (br d, J=2.5 Hz, 4H)

【0184】

実施例５７：ＷＸ０９６

【化206】

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合成スキーム：

【化207】

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ステップ１：化合物ＷＸ０９６−２の合成
化合物ＷＸ０９６−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=328.3．
ステップ２：化合物ＷＸ０９６−３の合成
化合物ＷＸ０９６−３の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=458.4。
ステップ３：化合物ＷＸ０９６−４の合成
化合物ＷＸ０９６−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=368.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９６−５の合成
化合物ＷＸ０９６−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=555.5。
ステップ５：化合物ＷＸ０９６の合成
化合物ＷＸ０９６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹HNMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42- 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dt, J=8.0, 11.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H)

【0185】

実施例５８：ＷＸ０９７

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

合成スキーム：

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：化合物ＷＸ０９７−１の合成
化合物ＷＸ０９６−４を合成するときにＷＸ０９７−１が得られた。ESI m/z [M+H]⁺=334.4
ステップ２：化合物ＷＸ０９７−２の合成
化合物ＷＸ０９７−２の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=539.6
ステップ３：化合物ＷＸ０９７の合成
化合物ＷＸ０９７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H)

【0186】

実施例５９：ＷＸ０９８

【化210】

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合成スキーム：

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：化合物ＷＸ０９８−１の合成
化合物ＷＸ０９８−１の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=324.2。
ステップ２：化合物ＷＸ０９８−２の合成
化合物ＷＸ０９８−２の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=234.1
ステップ３：化合物ＷＸ０９８−３の合成
化合物ＷＸ０９８−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。[M+H]⁺=421.3
ステップ４：化合物ＷＸ０９８の合成
化合物ＷＸ０９８の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.75 - 1.14 (m, 4 H)2.10 - 2.26 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.39 Hz, 2H)3.68 - 3.69 (m, 1 H)3.68 (s, 1 H)3.68 - 3.68 (m, 1 H)3.92(s, 1 H)3.89 - 3.89 (m, 1H)3.92- 3.94 (m, 1 H)3.92- 3.93 (m, 1 H)4.59 - 4.87 (m, 2H)6.86 - 7.08 (m, 2H)7.20 - 7.47 (m, 1H)7.85 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.33 (br s, 3 H)。

【0187】

実施例６０：ＷＸ０９９

【化212】

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合成スキーム：

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：化合物ＷＸ０９９−２の合成
化合物ＷＸ０９９−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=413.2。
ステップ２：化合物ＷＸ０９９−３の合成
化合物ＷＸ０９９−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=600.4
ステップ３：化合物ＷＸ０９９の合成
化合物ＷＸ０９９の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 3.29 - 3.44 (m, 2H)3.82(br s, 8 H)4.75 (br s, 2H)6.98 (br d, J=9.70 Hz, 2H)7.23 - 7.51 (m, 1 H)8.32(br s, 2H)。

【0188】

実施例６１：ＷＸ１０１

【化214】

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合成スキーム：

【化215】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０１−２の合成
化合物ＷＸ１０１−１をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解して、０℃でヒドラジン水和物（５１０．２０ｍｇ）を加え、３０℃で撹拌しながら２５時間反応させた。減圧濃縮させて、粗製品を得た。石油エーテル：メチルｔ−ブチルエーテル １：１（１０ｍｌ）でスラリー化して精製し、目標化合物ＷＸ１０１−２を得た。ESI m/z : [M+H]⁺=141.1
ステップ２：化合物ＷＸ１０１−３の合成
化合物ＷＸ１０１−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺= 334.4．
ステップ３：化合物ＷＸ１０１−４の合成
化合物ＷＸ１０１−４の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=464.4.4。
ステップ４：化合物ＷＸ１０１−５の合成
化合物ＷＸ１０１−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺= 374.3
ステップ４：化合物ＷＸ１０１−６の合成
化合物ＷＸ１０１−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺= 561.5。
ステップ５：化合物ＷＸ１０１の合成
化合物ＷＸ１０１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)

【0189】

実施例６２：ＷＸ１０２

【化216】

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合成スキーム：

【化217】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０２−２の合成
ＷＸ１０２−１（３ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｇ）、モルホリン（２．０７ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ ｍｌ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
（７．２３ｇ）を加えた。得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させてＷＸ１０２−２を得た。ESI m/z [M-56]⁺=203.3．
ステップ２：化合物ＷＸ１０２−３の合成
ＷＸ１０２−２をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解して、ローソン試薬（７．８３ｇ）を加え、得られたものを２５℃で２時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入して、炭酸ナトリウムでＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、ＷＸ１０２−３を得た。ESI m/z [M-1]+=219.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１０２−４の合成
化合物ＷＸ１０２−４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=175.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１０２−５の合成
ＷＸ１０２−４（０．６ｇ）をジクロロメタン（１５ ｍｌ）に溶解して、トリエチルアミン（１．１９ ｍｌ）を加えて０．２時間反応させ、ｐ−メトキシベンゾイルクロリド（５８７．５８ ｕＬ）を滴下した。得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾し、ＷＸ１０１−５を得た。ESI m/z [M+1]+=309.4．
ステップ５：化合物ＷＸ１０２−６の合成
ＷＸ１０２−５（０．６ｇ）のＰＰＡ（３０ｇ）混合物を１４０℃で１時間反応させた。反応液を水（１００ｍｌ）に注入して、炭酸ナトリウムでＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾した。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜１：５）により分離して精製し、ＷＸ１０２−６を得た。ESI m/z [M+1]+=291.4．
ステップ６：化合物ＷＸ１０２−７の合成
化合物ＷＸ１０１−７の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=277.4．
ステップ７：化合物ＷＸ１０２−８の合成
化合物ＷＸ１０２−８の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=464.4。
ステップ８：化合物ＷＸ１０２の合成
化合物ＷＸ１０２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, D2O)δ=7.77 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 6.98 (m, 3H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 3.00 (br s, 4H), 2.35 (br s, 3H). ( ¹⁹F NMR (376MHz, D2O)δ =120.189

【0190】

実施例６３：ＷＸ１０３

【化218】

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合成スキーム：

【化219】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０３−２の合成
化合物ＷＸ１０３−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=334.2．
ステップ２：化合物ＷＸ１０３−４の合成
化合物ＷＸ１０３−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=464.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１０３−５の合成
化合物ＷＸ１０３−５の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=374.2．
ステップ４：化合物ＷＸ１０３−６の合成
化合物ＷＸ１０３−６の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=561.4。
ステップ５：化合物ＷＸ１０３の合成
化合物ＷＸ１０３の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 2H)1.44 - 1.79 (m, 6 H)2.80 (d, J=7.40 Hz, 2H)3.17 (br s, 2H)4.70 (br d, J=3.01 Hz, 2H)7.15 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.24 - 7.49 (m, 1 H)8.02(d, J=8.66 Hz, 2H)8.24 (br s, 3 H)

【0191】

実施例６４：ＷＸ１０４

【化220】

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合成スキーム：

【化221】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０４−１の合成
化合物ＷＸ１０４−１の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=348.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１０４−２の合成
化合物ＷＸ１０４−２の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]⁺=258.3
ステップ３：化合物ＷＸ１０４−３の合成
化合物ＷＸ１０４−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。[M+H]⁺=445.4
ステップ４：化合物ＷＸ１０４の合成
化合物ＷＸ１０４の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)。

【0192】

実施例６５：ＷＸ１０５

【化222】

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合成スキーム：

【化223】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０５の合成
化合物ＷＸ１０４を分離して、異性体化合物ＷＸ１０５を得た。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 4.72(d, J=3.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 2H)

【0193】

実施例６６：ＷＸ１０６

【化224】

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合成スキーム：

【化225】

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ステップ１：化合物ＷＸ１０６−２の合成
化合物ＷＸ１０６−２の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M-56]+=254.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１０６−４の合成
ＷＸ１０６−２（０．１７ｇ）、ＷＸ１０６−３（５８．１３ｍｇ）及びＮａＨＳＯ３（６８．６３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物を１００℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品を分取高圧液体クロマトグラフィーカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄ ｇｅ １５０×２５ｍｍ ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］；Ｂ％： ５％−３０％，１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ１０６−４を得た。ESI m/z [M+1]+=378
ステップ３：化合物ＷＸ１０６の合成
化合物ＷＸ１０６の合成は、実施例１のステップ５を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=10.91 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52- 7.17 (m, 3H), 4.80 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.35 (s, 21H), 1.44 (s, 6H)。

【0194】

実施例６７：化合物ＷＸ１０７

【化226】

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合成スキーム：

【化227】

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ステップ１：０℃でＷＸ１０７−１（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４２３．１７ｍｇ、６０％純度）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応液にヨウ化メチル（１．５７ｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、次に水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させ、粗製品ＷＸ１０７−２を得た。
¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ２：ＷＸ１０７−２（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）溶液にモルホリン（（１．５９ｇ）を加え、反応液を１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１０７−３を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.71 - 3.66 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 4H)。
ステップ３：ＷＸ１０７−３（０．２ｇ）、ＷＸ１０７−３Ａ（４１８ｍｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１４０．３０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３３５．６０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）溶液を窒素ガスで３回置換し、反応液を１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１０７−４を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ =, 7.54 - 7.50 (m, 1H),7.05 (br s, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 - 3.12(m, 4H)
ステップ４：ＷＸ１０７−４（１９０ｍｇ、６４５マイクロモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に炭酸セシウム（４２０．０７ｍｇ）及びＷＸ１０７−４ａ（１７３．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０７−５を得た。
ステップ５：ＷＸ１０７−５（１９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１０７を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)

【0195】

実施例６８：化合物ＷＸ１２３

【化228】

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合成スキーム：

【化229】

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ステップ１：０℃でＷＸ１２３−１（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４２３．１７ｍｇ）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル（１．５７ｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１２３−２を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ２：ＷＸ１２３−２（１．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）にモルホリン（７１３ｍｇ）を加え、反応液を１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１２３−３を得た。
ステップ３：ＷＸ１２３−３（０．２ｇ）、ＷＸ１２３−３Ａ（３００ｍｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１２５．９９ｍｇ）及び炭酸カリウム（３１．３９ｍｇ）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）溶液を窒素ガスで３回置換し、反応液を１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１２３−４を得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.93 - 7.66 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.42(spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 1.42(d, J=6.5 Hz, 6H)
ステップ４：ＷＸ１２３−４（１９０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に炭酸セシウム（４２０．０７ｍｇ）及びＢＢ−７（１７３．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１２３−５を得た。
ステップ５：ＷＸ１２３−５（１９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１２３を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)

【0196】

実施例６９：化合物ＷＸ１０９

【化230】

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合成スキーム：

【化231】

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ステップ１：０℃でＷＸ１０９−１（０．６ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（９５．６ｍｇ、６０％純度）を加え、２５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル（３７２ｍｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１３時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、次に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−２を得た。
ステップ２：ＷＸ１０９−２（０．５５ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）にパラジウム炭素原子（０．１ｇ、純度１０％）を加え、反応液を４５℃、水素ガス（１５ｐｓｉ）において１Ｈ撹拌した。反応終了後、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−３を得た。
ステップ３：ＷＸ１０９−３（０．３５ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）に炭酸セシウム（９００．６ｍｇ）及びＷＸ１０９−３ａ（３７１ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−４を得た。
ステップ４：ＷＸ１０９−４（０．５ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１０９を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.51 (br s, 3H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 0.5H), 7.25 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 0.5H), 4.78 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.70 (td, J=6.6, 13.2Hz, 1H), 3.61 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 6H)

【0197】

実施例７０：化合物ＷＸ１２４

【化232】

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合成スキーム：

【化233】

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ステップ１：合成ＷＸ１０９を分離して、異性体ＷＸ１２４を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.41 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.85 (td, J=6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 6H)

【0198】

実施例７１：ＷＸ１１１

【化234】

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合成スキーム：

【化235】

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ステップ１：化合物ＷＸ１１１−２の合成
化合物ＷＸ１１１−２の合成は、実施例６２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M-1]+=138．
ステップ２：化合物ＷＸ１１１−４の合成
ＷＸ１１１−２（０．５ｇ）、ＷＸ１１１−３（３４７．７５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解して、８０℃で撹拌しながら４時間反応させ、反応液を減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、石油エーテル（１５ｍｌ）をスラリー化し、ろ過して目標化合物ＷＸ１１１−４を得た。ESI m/z [M+H]⁺=206.1．
ステップ３：化合物ＷＸ１１１−５の合成
化合物ＷＸ１１１−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=393.2．
ステップ４：化合物ＷＸ１１１の合成
化合物ＷＸ１１１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄)δ ppm 2.49 (d, J=10.41 Hz, 6 H)3.86 (s, 2H)4.75 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.16 - 7.41 (m, 3 H)7.94 (d, J=8.91 Hz, 2H)。

【0199】

実施例７２：ＷＸ１１２

【化236】

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合成スキーム：

【化237】

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ステップ１：化合物ＷＸ１１２−２の合成
ＷＸ０６２−２をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解してヨードエタノールを加え、Ｋ₂ＣＯ₃（１２８．０８ｍｇ）を加え、反応には８０℃で６時間撹拌した。反応液を水（４０ｍｌ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄して、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ１１２−３を得た。ESI m/z [M+H]⁺= 336.3
ステップ２：化合物ＷＸ１１２−３の合成
化合物ＷＸ１１２−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=245．
ステップ３：化合物ＷＸ１１２−４の合成
化合物ＷＸ１１１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=433.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１１２の合成
化合物ＷＸ１１２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42- 7.15 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 4H)

【0200】

実施例７３：ＷＸ１１３

【化238】

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合成スキーム：

【化239】

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ステップ１：化合物ＷＸ１１３−２の合成
化合物ＷＸ１１２−５の合成は、実施例７２のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=374.3
ステップ２：化合物ＷＸ１１２−３の合成
化合物ＷＸ１１２−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺= 284.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１１２−４の合成
化合物ＷＸ１１１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=471.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１１２の合成
化合物ＷＸ１１２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.06 (m, 3H), 5.17 (q, J=8.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.35 - 1.12(m, 6H)

【0201】

実施例７４：ＷＸ１２５

【化240】

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合成スキーム：

【化241】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２５−２の合成
化合物ＷＸ１２５−２の合成は、実施例４５のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=256.1
ステップ２：化合物ＷＸ１２５−３の合成
化合物ＷＸ１２５−３の合成は、実施例３４のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=263.0.
ステップ３：化合物ＷＸ１２５−５の合成
化合物ＷＸ１２５−５の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=275.3.
ステップ４：化合物ＷＸ１２５−６の合成
化合物ＷＸ１２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=462.5．
ステップ５：化合物ＷＸ１２５の合成
化合物ＷＸ１２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄)δ ppm 1.59 (t, J=7.22Hz, 3 H)3.33 - 3.34 (m, 2H)3.55 - 3.62(m, 4 H)3.81 - 3.84 (m, 1 H)3.85 - 3.91 (m, 4 H)4.25 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.74 (d, J=3.39 Hz, 2H)7.17 - 7.37 (m, 1 H)7.23 (d, J=8.91 Hz, 1 H)7.38 (s, 1 H)7.99 (d, J=8.91 Hz, 2H)

【0202】

実施例７５：ＷＸ１２６

【化242】

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合成スキーム：

【化243】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２６−２の合成
ＷＸ１２６−１（１０ｇ）を予め乾燥させた５０ｍｌナシ型フラスコに投入し、０℃でヒドラジン水和物（８．０７ｇ）を滴下し、８０℃で還流反応を１６時間行い、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解して、酢酸エチル（２０ｍｌ×１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ１２６−２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ１２６−３の合成
化合物ＷＸ１２６−３の合成は、実施例２２のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=302．
ステップ３：化合物ＷＸ１２６−４の合成
化合物ＷＸ１２６−４の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=316.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１２６−５の合成
化合物ＷＸ１２６−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=226.1．
ステップ５：化合物ＷＸ１２６−６の合成
化合物ＷＸ１２６−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=413．
ステップ６：化合物ＷＸ１２６の合成
化合物ＷＸ１２６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 3.62(s, 2H)3.99 (s, 3 H)4.63 (br d, J=3.09 Hz, 2H)7.08 (d, J=8.82Hz, 2H)7.27 (s, 1 H)7.53 (s, 1 H)7.94 (br s, 2H)

【0203】

実施例７６：ＷＸ１２７

【化244】

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合成スキーム：

【化245】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２７−１の合成
化合物ＷＸ１２７−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=324.3.
ステップ２：化合物ＷＸ１２７−２の合成
化合物ＷＸ１２７−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=234.1．
ステップ３：化合物ＷＸ１２７−３の合成
化合物ＷＸ１２７−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=421.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１２７の合成
化合物ＷＸ１２７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。

【0204】

実施例７７：ＷＸ１１７

【化246】

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【化247】

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ステップ１：化合物ＷＸ１１７−１の合成
合成化合物ＷＸ１１６−３を分離して、異性体化合物ＷＸ１１７−１を得た。ESI m/z [M+H]⁺=421.3．。
ステップ２：化合物ＷＸ１１７の合成
化合物ＷＸ１１７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。

【0205】

実施例７８：ＷＸ１１８

【化248】

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合成スキーム：

【化249】

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ステップ１：化合物ＷＸ１１８−１の合成
化合物ＷＸ１１８−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=338.2
ステップ２：化合物ＷＸ１１８−２の合成
化合物ＷＸ１１８−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=247.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１１８−３の合成
化合物ＷＸ１１８−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=435.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１１８の合成
化合物ＷＸ１１８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。

【0206】

実施例７９：ＷＸ１２８

【化250】

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合成スキーム：

【化251】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２８−１の合成
化合物ＷＸ１２８−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺ =330.3．
ステップ２：化合物ＷＸ１１９−２の合成
化合物ＷＸ１２８−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=240.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１２８−３の合成
化合物ＷＸ１２８−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=7.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32- 6.80 (m, 4H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 1.54 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ１２８の合成
化合物ＷＸ１２８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)

【0207】

実施例８０：ＷＸ１２９

【化252】

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合成スキーム：

【化253】

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ステップ１：化合物ＷＸ１２９の合成
合成化合物ＷＸ１１８を分取クロマトグラフィー（塩酸系）により分離し、異性体化合物ＷＸ１２９を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)

【0208】

実施例８１：ＷＸ１３０
合成スキーム：

【化254】

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ステップ１：化合物ＷＸ１３０−１の合成
化合物ＷＸ１３０−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺ =352.2.
ステップ２：化合物ＷＸ１３０−２の合成
化合物ＷＸ１３０−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]⁺=262.3.
ステップ３：化合物ＷＸ１３０−３の合成
化合物ＷＸ１３０−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.05 (td, J=6.5, 13.2Hz, 1H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 11H)
ステップ４：化合物ＷＸ１３０の合成
化合物ＷＸ１３０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ=8.24 (br s, 3H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (td, J=6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44 - 1.26 (m, 2H)。

【0209】

実験例１：生体外評価
ヒトＶＡＰ−１酵素活性測定試験：
Ａｍｐｌｅｘ R Ｒｅｄ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ キッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２１４）を用いて、ＶＡＰ−１酵素活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。３８４ウェルプレートに勾配希釈した試験化合物（溶媒ＤＭＳＯ）を１００ｎＬ加えた。１０ｎＭ ＶＡＰ−１酵素溶液２５μＬを加えて、室温で３０分間インキュベートした。ＶＡＰ−１酵素の基質混合物（２００μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、１Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ、１ｍＭ Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）を加えて、室温で６０分間インキュベートした。インキュベート終了後、マイクロプレートリーダＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて蛍光信号（励起光波長５３０−５６０ｎｍ、放射光波長５９０ｎｍ）を読み取った。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、バックグラウンド信号が除去された蛍光信号数値を分析し、ＶＡＰ−１酵素に対するサンプルのＩＣ₅₀を算出した。

【表1】

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結論：本発明の化合物は、生体外試験において、ヒト組換えＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ酵素に対して高い阻害活性を示した。

【0210】

実験例２：ＶＡＰ−１細胞活性測定試験：
Ａｍｐｌｅｘ R Ｒｅｄ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ キッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２１４）を用いて、ＶＡＰ−１細胞活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。
細胞の準備
培養されたＨＵＶＥＣ ｏｒ ＣＨＯ細胞を０．８Ｍ／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂インキュベータに入れて２４ｈ培養した後、Ｌｉｐｏ２０００試薬及びＶＡＰ−１／ｐＣＤＮＡ（３．１）プラスミドで細胞をトランスフェクションし、５ｈ後、細胞に対して培地交換を行い（Ｌｉｐｏ２０００は、細胞に対して毒性である）、２４ｈ後、細胞を２５μｌ消化し、１００００ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種し、６−７ｈ後、ＦＢＳ不含培地を用いて細胞に対して培地交換を行い、細胞板を３７℃、５％ＣＯ₂インキュベータに入れて一晩培養した。
化合物の半阻害濃度の検出
１） 化合物の希釈：１００％ ＤＭＳＯを用いて、４倍の勾配連続希釈を行い、１０％希釈し、試験化合物の開始濃度を０．５ｍＭ（最終濃度１μＭ）とし、ＥＣＨＯで化合物溶液１００ｎｌを３８４ウェルの細胞検出板に移した。陰性対照孔：ＤＭＳＯ １００ｎｌ；背景対照孔：ＤＭＳＯ １００ｎｌ＋培地２５μｌ。
２） 室温、遮光下で３０ｍｉｎ反応させた。
３） Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬＋ＨＲＰ＋ベンジルアミン基質作動液の調製：Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬＋ＨＲＰ＋ベンジルアミン基質作動液（２００μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬＋１ Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ＋１ｍＭ ベンジルアミン）：２０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬母液４５μｌ、２００Ｕ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）母液２２．５μｌ、及び１００ｍＭベンジルアミン４５ｕｌを１×反応緩衝液４．３８７５ｍｌに加えた。
４） ３０ｍｉｎ後、基質作動液２５μｌを３８４ウェルプレートに加え、最終濃度をそれぞれ１００μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬＋０．５ Ｕ／ｍＬ ＨＲＰ＋０．５ｍＭ ベンジルアミンとした。
５） 室温、遮光下で６０ｍｉｎ反応させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて蛍光値を測定したところ、励起波５３５ｎｍ、放射波５９０ｎｍであった。
６） 阻害率の計算式：％阻害率＝（１−（背景が除去された試験孔−背景が除去された陽性対照孔）／（背景が除去された陰性対照孔−背景が除去された陽性対照孔））＊１００
７） Ｐｒｉｓｍによりデータを分析した。ＶＡＰ−１細胞に対するＩＣ₅₀のサンプルを算出した。

【表2】

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結論：本発明の化合物は、生体外試験において、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ細胞に対して高い阻害活性を示した。

【0211】

実験例３：動力学的溶解性の測定
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍｍｏｌ／Ｌの原液を調製した。ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）を用いて９８０μＬ溶出媒体を２ｍＬスクリューキャップ付きガラスバイアルに加えた。各試験化合物の原液２０μＬ及びＱＣサンプルをｐＨ７．４の動力学的検出溶液に相当する緩衝溶液に添加した。試験化合物及びＤＭＳＯ溶液の最終濃度のそれぞれは、２００μＭ及び２％であった。バイアルにキャップをかけた。最大濃度の理論値は、２００μＭであった。室温で、８８０回転／分の速度で該混合物を２４時間回転して振とうさせた。バイアルを、１３０００回転／分で３０分間遠心処理した。デジタルピペットで上清液２００μＬを９６−ウェルプレートに加えた。高速液体クロマトグラフィー法によるスペクトルによって試験化合物の溶解性を測定した。

【表3】

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結論：本発明の化合物は、優れた水溶解性（ｐＨ＝７．４では）を示した。本発明の化合物は、水に易溶であった。

【0212】

実験例４：化合物の薬物動態学評価
実験目的：ＳＤラット体内の試験化合物の薬物動態学
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（雄、２００−３００ｇ、７〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ製）
実験操作：
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与した後の歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、ラットへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。２４時間内の全血サンプルを収集して、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して４倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果：

【表4】

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結論：本発明の化合物は、バイオアベイラビリティに優れている。

【0213】

実験例５：化合物の薬物動態学評価
実験目的：試験化合物のＣＤ−１マウス体内での薬物動態学
実験材料：
ＣＤ−１ マウス（雄、２５−３５ｇ、６〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ製）
実験操作：
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与したげっ歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。２４時間内の全血サンプルを収集して、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して４倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果：

【表5】

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結論：本発明の化合物は、バイオアベイラビリティに優れている。

【0214】

実験例６：生体外の薬物動態学的特性の検討
実験目的：試験化合物のＣＤ−１マウス体内の肝及び血液における分布
実験材料：
ＣＤ−１ マウス（雄、２５−３５ｇ、６〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ製）
実験操作：
経口投与後、医薬品のげっ歯類動物の体内の肝及び血液における分布については、実験には候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回経口投与した。経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。投与後の１時間目及び４時間目に医薬品の肝臓濃度及び血液濃度を検出した。
実験結果：

【表6】

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結論：ＰＸＳ−４７２８Ａに比べて、本発明の化合物の肝臓分布は良好であった。

【0215】

実験例７：生体内研究
ＣＣｌ₄経口投与により誘発された雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス慢性肝線維化モデルにおける試験化合物の治療作用。
実験材料：
雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス、７−８週齢
実験方法：モデルを作成する当日から、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスへＣＣｌ₄を毎日経口投与した。連続して２８日間投与した。最終回投与した翌日に、動物を少なくとも６時間禁食させた。安楽死させるときに動物の体重を量り、ＫＣＩ動物安楽死ＳＯＰガイドに従ってすべての動物を安楽死させた。眼静脈叢から動物の非抗凝固性静脈血を採血し、全血を常温で３０分間放置し、次に５０００回転／５分間の遠心条件下で遠心分離し、血清を分離して、１．５ｍｌのＥＰ管に入れて、−８０℃で保存した。動物全身に低温生理食塩水を注入した後、肝臓を摘出し、肝臓について組織の粗い画像を収集し、肝臓の左葉を４等分して、４つの組織凍結管に入れて、液体窒素で急速に凍結し、次に−８０℃で保存した。残りの肝組織を１０％中性ホルマリン固定液において固定し、固定液の体積と肝組織の体積の比を少なくとも１：１０とし、標本を常温で少なくとも７２時間固定し、後続の病理学的検査を行った。ヘマトキシリン−エオシン染色（ＨＥ）及びシリウスレッド染色（Ｓｉｒｉｕｓ−Ｒｅｄ ｓｔａｉｎｉｎｇ）後、切片して全体をＮａｎｏｚｏｏｍｅｒ Ｓ２１０デジタルスライドスキャナーで走査し、ＨＥ染色について２名の病理学専門家により二重盲検を行い、シリウスレッド染色切片について肝線維化面積のデジタル病理学的分析を行った。
実験結果：肝損傷スコア結果は図１、肝線維化スコアは図２に示された。
結論：生体内での有効性に関しては、本発明の化合物ＷＸ１２６及びＷＸ１１９は、肝損傷及び線維化に対する改善の効果が顕著であり、且つ同用量では、化合物ＰＸＳ−４７２８Ａよりも優れている。

【0216】

実験例８：ヒト肝ミクロソームＣＹＰ阻害実験
研究プロジェクトの目的は、ＣＹＰアイソザイムの５イン１プローブ基質を用いて、ヒト肝ミクロソーム細胞色素Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対する試験品の阻害性を研究することである。
混合ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）又はＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ．（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）又はほかのサプライヤーから購入され、使用前に−７０℃未満の温度の条件で保存した。
希釈された系列濃度の試験品作動液をヒト肝ミクロソーム、プローブ基質及び循環系の補因子を含有するインキュベート系に加え、試験品を含まず溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とした。プローブ基質から生成される代謝生成物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）方法により測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１１）によって試験品の活性の平均パーセンテージとしての活性の濃度に対して非線形回帰分析を行った。３パラメータ又は４パラメータの変曲対数方程を用いてＩＣ₅₀値を算出した。試験結果を表７に示した。

【表7】

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結論：本発明の化合物ＷＸ０８４、ＷＸ１０８、ＷＸ１２６、ＷＸ１１９は、５つのＣＹＰアイソザイムのいずれに対する阻害の程度も弱かった。

【0217】

実験例９：ｈＥＲＧ カリウムイオンチャンネルの阻害試験
１．実験目的：
全自動パッチクランプによる方法を用いて、ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルに対する試験化合物の影響を検出した。
２．実験方法
２．１． 細胞培養
実験に使用されているｈＥＲＧ カリウムイオンチャンネルを安定的に発現させた細胞は、Ａｖｉｖａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＣＨＯ−ｈＥＲＥに由来し、ＣＨＯ−ｈＥＲＧは、５％ＣＯ₂、３７℃の環境で培養された。ＣＨＯ ｈＥＲＧ培養液を表８に示した。

【表8】

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２．２． 細胞に対する事前準備
実験用のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を準備して少なくとも２日以上培養し、且つ細胞密度を７５％以上にした。実験開始前、ＴｒｙｐＬＥで細胞を消化し、次に、細胞外液を用いて収集した細胞を懸濁させた。
２．３．細胞内外液の調製
細胞外液は、１ヵ月ごとに１回調製した。細胞内液を個包装して−２０℃で冷凍包装した。細胞内外液の成分を表９に示した。

【表9】

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２．４． 化合物の調製
ＤＭＳＯを用いて試験化合物及び陽性対照Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅを溶解して一定濃度のストック液にし、次に、異なる勾配に従って希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、試験用の濃度となるまで希釈した。実験開始前、目視により沈殿の有無を調べた。試験溶液及び陽性対照Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅにおいて、ＤＭＳＯの最高の最終濃度を０．３％以下にした。
２．５．電圧刺激プログラム
クランプ電位を−８０ｍｖに保持し、まず、−５０ｍｖの電圧刺激を与えて、８０ｍｓ持続し、細胞の漏れ電流値を記録し、次に、＋２０ｍｖになるまで脱分極して４８００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧのチャンネルを開き、次に、−５０ｍｖになるまで再分極して５０００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧテール電流を引き出して記録し、最後に、電圧をクランプ電位−８０ｍｖに戻して、３１００ｍｓ維持した。以上の電圧刺激を、１５０００ｍｓおきに１回繰り返した。
２．６．ＱＰａｔｃｈ^HTX全細胞パッチクランプの記録
ｈＥＲＧ ＱＰａｔｃｈ^HTX実験は、室温で行われた。ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ５．２（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のソフトウェアにおいて全細胞プログラム、電圧刺激プログラム及び化合物検出方案を作成した。
まず、電圧刺激を３０回繰り返して設定し、この区間を後続分析のベースライン領域とし、次に５μｌの細胞外液を加えて、３回繰り返した。各作用濃度の化合物を順次加えて、また５μｌの添加体積で３回繰り返した。試験濃度ごとに細胞を少なくとも５ｍｉｎｓ以上インキュベートした。記録過程に亘って、各指標がデータ分析に必要な基準に達する必要があり、この基準に達していないと、該細胞を分析範囲に入れず、化合物に対して改めて試験を行い、以上の記録過程は、Ｑｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより自動的に行われた。各化合物の試験濃度は、順次０．２４μＭ、１．２０μＭ、６．００μＭ、３０．００μＭであり、各濃度ごとに、少なくとも２つの細胞について繰り返した。
２．７．データ分析
それぞれの完全な電流記録において、陰性対照にピーク電流が占める百分率に基づいて、各化合物の作用濃度の阻害百分率を算出した。標準ヒル方程式によりフィッティングして用量反応関係曲線を得て、具体的な方程式は、以下のとおりであった。
Ｉ_(C)＝Ｉ_b＋（Ｉ_fr−Ｉ_b）＊ｃⁿ／（ＩＣ₅₀ⁿ＋ｃⁿ）
Ｃは化合物の試験濃度、ｎは斜率である。
曲線フィッティング及び阻害率の計算は、いずれもＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより分析されて完了し、最低濃度での阻害率が半数阻害を超えるか、又は最高濃度での阻害率が半数阻害未満である場合、該化合物に対応するＩＣ₅₀は、最低濃度未満又は最高濃度より大きい。
２．８．試験結果
実施例の化合物のｈＥＲＧ ＩＣ₅₀値の結果を表１０に示した。

【表10】

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結論：本発明の化合物ＷＸ００８、ＷＸ１２６は、ｈＥＲＧ カリウム電流に対する阻害の程度が弱かった。

【図1】

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【図2】

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