特許 6862353 傾斜磁場パルスＭＲＩにより得られた信号パターンから観察対象組織のシグネチャ指標を決定するＭＲＩ法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6862353

(24)【登録日】2021年4月2日

(45)【発行日】2021年4月21日

(54)【発明の名称】傾斜磁場パルスＭＲＩにより得られた信号パターンから観察対象組織のシグネチャ指標を決定するＭＲＩ法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/055 20060101AFI20210412BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/055 382

【請求項の数】25

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2017-552809(P2017-552809)

(86)(22)【出願日】2016年4月12日

(65)【公表番号】特表2018-512238(P2018-512238A)

(43)【公表日】2018年5月17日

(86)【国際出願番号】EP2016058040

(87)【国際公開番号】WO2016166115

(87)【国際公開日】20161020

【審査請求日】2019年3月14日

(31)【優先権主張番号】15305546.2

(32)【優先日】2015年4月13日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】311015001

【氏名又は名称】コミサリヤ・ア・レネルジ・アトミク・エ・オ・エネルジ・アルテルナテイブ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ル・ビアン，ドニ

【審査官】 伊知地 和之

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０２８０６８６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２０１４−２０４８０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０３０９５２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平０５−０３１０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／０４２４１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１２５２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１９６８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−２０６０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５８２５１８６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０００７１００（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ ５／０５５

Ｇ０１Ｎ ２４／００ − ２４／１４

Ｇ０１Ｒ ３３／２８ − ３３／６４

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造あるいは生物学的状態を敏感に表す、観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法であって、前記シグネチャ指標が当該観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）から決定され、前記方法が、
−観察対象の種類の組織を表し、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス信号パターンに適していて、傾斜減衰係数ｂと、評価時に前記種類の組織および微細構造状態を特徴付けるモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合とに依存するモデル関数ｆ（ｂ）で表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）がモデルパラメータベクトル空間を定義し、ＮＰが前記第１の集合におけるモデルパラメータの個数である、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の一般減衰モデルを与えるステップ（１２）と、
−前記一般減衰モデルを介して一般基準拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する、前記組織の基準状態に対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））を与えるステップ（１４）と、
−各モデルパラメータｐ（ｉ）に対し、前記基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））内の前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対する一般モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を、ゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘまでの範囲にあるｂ値の所定の区間にわたり最大化する注目ｂ値を決定するステップ（１６）と、
−前記ステップ（１６）で決定された前記ＮＰ個の注目ｂ値から、組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態の特徴付けにおける重要度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外することにより、注目ｂ値の部分集合を決定するステップ（１８）と、
−前記決定された注目ｂ値の部分集合を取得すべく構成された傾斜を有すべくプログラムされた傾斜磁場パルスＭＲＩシーケンスにより、前記観察対象組織の視野（ＦＯＶ）内にあるＭＲＩ画像の集合を取得するステップ（２０）と、
−ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、
ボクセルＶまたはＲＯＩのシグネチャ指標（ｓＡＤＣ（Ｖ）、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）、ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ）、Ｓｎｌ（Ｖ）、ＳＩ（Ｖ））、すなわち前記注目ｂ値の部分集合における注目ｂ値で取得されたボクセル信号に直接依存するスカラー関数であるシグネチャ指標を、前記観察対象組織の一般減衰モデルを一切用いることなく、前記ＲＯＩまたは前記ボクセルＶ内に存在する微細構造状態および前記種類の組織を表す実数として決定するステップ（２２；５６）とを含む方法。

【請求項2】

前記注目ｂ値の部分集合を決定する間、前記基準信号Ｓ_Ｒ（ｂ）近傍のモデルパラメータｐ（ｉ）対する、所定の感度閾値を下回る、および／または使用する一般減衰モデルの有効範囲よりも高い、および／または所定のノイズ閾値レベルを下回る値をもたらす感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を前記ＭＲＩ信号に与える注目ｂ値を除外することにより、更なるフィルタリングを実行する、請求項１に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項3】

前記注目ｂ値の部分集合の基数が２に等しく、低注目ｂ値Ｌｂおよび高注目ｂ値Ｈｂを含み、
ボクセルの前記シグネチャ指標が、前記ボクセル信号に存在するボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）ガウスおよび非ガウス成分を含む剛性ＡＤＣ（ｓＡＤＣ）と表記されて次式で計算される第１種のシグネチャ指標であり、
ｓＡＤＣ（Ｖ）＝Ｌｎ［Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）／Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）］／（Ｈｂ−Ｌｂ）
ここに、Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）は、注目ｂ＝Ｌｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示し、Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）は注目ｂ＝Ｈｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示す、請求項１また２のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項4】

前記シグネチャ指標がＳｄｉｓｔと表記された第２種のシグネチャ指標であって、前記ＲＯＩまたはボクセルＳ_Ｖ（ｂ_ｋ）内の注目ｂ値ｂ_ｋで観察されたベクトル信号パターンと、前記一般減衰モデルＳ_Ｒ（ｂ_ｋ）を用いて前記基準状態組織Ｒについて計算されたベクトル信号パターンとの間の疑似距離を計算することにより決定され、ｋは前記注目ｂ値の部分集合全体にわたる注目値の整数ランクを示し、
前記疑似距離が、Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ）とＳ_Ｒ（ｂ_ｋ）との間の代数距離または相関係数あるいはスカラー積、または任意の種類の距離である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項5】

前記第２種のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔが次式で計算され、

【数1】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ）は、ｄＳ（ｂ_ｋ）＝［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）で計算されるｄＳ（ｂ_ｋ）の符号に応じて偶数または奇数の整数である、請求項４に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項6】

前記シグネチャ指標が、第２種のシグネチャ指標の拡張であってＳＣｄｉｓｔと表記され、前記ＲＯＩまたはボクセル内の異なる条件Ｃｍ下での異なる注目ｂ値ｂ_ｋ（ｍ）で観察される２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）と、一般減衰モデルを用いて基準状態組織Ｒについて計算された２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）との間の疑似距離を計算することにより決定され、ｍが１から整数ｃにわたるＭＰＧ条件集合内のＭＰＧ条件を識別する指標を示し、ｋ（ｍ）が前記条件Ｃｍに対応する前記部分集合の注目ｂ値の整数ランクを示し、
前記疑似距離が、Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ）、Ｃｍ）とＳ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）との間の代数距離または相関係数あるいはスカラー積、または任意の種類の距離であり、
特定の距離が次式で定義され、

【数2】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）は［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）の符号に応じて偶数または奇数の整数であり、
特定の条件Ｃｍが、拡散異方性を考慮してＭＰＧパルスの様々な空間方位、および／または拡散効果の制約を考慮して、ＭＰＧの時間間隔および持続時間により定義される様々な拡散時間である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項7】

前記観察対象組織と、異なる所定の基準組織Ｒｊとの間のシグネチャ距離Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）またはＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）の個数ｒを計算するステップ（ｊは基準組織Ｒｊを識別する整数指標であって、１〜ｒの範囲にあり、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）およびＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）は各々請求項５および６で定義されている）と、
前記観察対象組織の組織状態または種類を前記基準組織Ｒ_ｊ０の組織状態または種類であると識別するステップとを含み、前記基準組織指標ｊ_０が、
Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１ｔｏｒ}（Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））
または
ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１ｔｏｒ}（ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））
である、請求項５または６のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項8】

前記第１のステップ（１２）と前記第２のステップ（１４）の間に、
−各々が前記観察対象組織と同種類の組織の第１の較正状態Ｐ１および第２の較正状態Ｐ２に対応していて、事前較正ステップで得られた事前ＭＲＩ画像から、または既に確定した値から計算された第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））を、前記第１および第２の較正状態Ｐ１、Ｐ２並びに対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））が顕著に異なる状態で与える第７のステップ（４４）を含んでいる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項9】

前記第２のステップ（１４）が、
−中性基準モデルパラメータベクトルｐ_Ｎ（ｉ）を前記第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））と前記第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））の平均和として計算する第８のステップ（４６）で代替される、請求項８に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項10】

前記組織の前記第１の較正状態Ｐ１と前記第２の較正状態Ｐ２の関係が、
腫瘍組織の場合は「良性」対「悪性」組織、または
治療中の組織対未治療の組織、または
「休眠」対「活性」組織、
または「正常」対「炎症」組織、または
筋肉、心臓または脳白質組織等の異方性組織の場合は「第１の空間方位」にある組織対「第２の空間方位」にある組織、または
脳皮質組織の場合は「第１種の細胞構造」組織対「第２種の細胞構造」組織の関係に対応する、請求項８または９のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項11】

前記シグネチャ指標が、第２種のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔを用いる第３種の正規化シグネチャ指標であってＳｎｌと表記され、次式で決定され、
Ｓｎｌ（Ｖ）＝｛ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ１］，０）−［ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ２］，０｝
ここに、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）は検査中の組織のボクセルの第２種のシグネチャ指標であり、
Ｓｄｉｓｔ１は、第１の較正状態Ｐ１のボクセルの第２種のシグネチャ指標であり、
Ｓｄｉｓｔ２は第２の較正状態Ｐ２のボクセルの第２種のシグネチャ指標である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項12】

前記シグネチャ指標が、厳密に単調な関数を有する正規化シグネチャ指標Ｓｎｌをスケーリングすることにより決定される絶対シグネチャＳＩである、請求項１１に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項13】

絶対シグネチャＳＩに対するＲＯＩレベルの統計値が、病変異常の場合は平均、標準偏差、歪みまたは尖度として、またはＳＩ指標が所定の悪性閾値を上回るときボクセルサイズとボクセル数の積として定義される悪性転化体積として決定され、および／または
ヒストグラムが決定され、および／または
絶対シグネチャ指標ＳＩの画像がカラースケールを用いて、３Ｄレンダリングを施された上で表示される、請求項１２に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項14】

前記種類の組織が、脳、頭部および首器官、胸部、前立腺、肝臓、膵臓、肺、心臓、筋肉または関節からなる器官の組織であり、および／または
前記基準拡散ＭＲＩ減衰信号に使用される前記一般減衰モデルが、多項式または尖度モデル、双指数モデル、統計モデルおよび拡張モデルからなるモデルの集合に含まれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項15】

前記一般減衰モデルがＩＶＩＭ／尖度モデルであって、モデル関数Ｓ（ｂ）が次式で表され、

【数3】

ここに、Ｓ_０はｂがゼロに等しいときに拡散重み付け無しで得られる信号、
ｆ_ＩＶＩＭは前記組織内を非干渉的に流れる血液の体積比率、
Ｄ^＊はＩＶＩＭ効果に関連付けられた疑似拡散係数、
ＡＤＣ_０はｂが０に近づいたときに得られる仮想見かけ拡散係数、
Ｋは尖度パラメータＫ、および
ＮＣＦはノイズ相関係数である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項16】

前記注目ｂ値の部分集合の基数が２に等しく、低注目ｂ値Ｌｂ、および高注目ｂ値Ｈｂを有し、
Ｓｎｌ（Ｖ）と表記されるボクセルの正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが次式に従い計算され、

【数4】

ここに、Ｘ＝Ｖ、Ｐ１、Ｐ２、およびｂ＝Ｈｂ、Ｌｂに対してｄＳ_Ｘ（ｂ）＝［Ｓ_Ｘ（ｂ）−Ｓ_Ｎ（ｂ）］／Ｓ_Ｎ（ｂ）であり、
Ｓ_Ｐ１（ｂ）、Ｓ_Ｐ２（ｂ）、Ｓ_Ｎ（ｂ）が、前記モデルおよびそれぞれの第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_{ｒｅｆ（Ｑ１）}（ｉ））、第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_{ｒｅｆ（Ｑ２）}（ｉ））、および中性基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｎ（ｉ））により既に識別された第１の実状態Ｐ１、第２の実状態Ｐ２、および中性状態に各々対応する信号であるため、信号値Ｓ_Ｐ１（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｌｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ１（Ｈｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｈｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｈｂ）を計算することができ、
Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）が前記低注目ｂ値Ｌｂと共に得られたＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示し、Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）が前記高注目ｂ値Ｈｂと共に得られたＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示す、請求項１５に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項17】

注目領域に属するボクセルの少なくとも１個のシグネチャ指標の少なくとも１個のマップを表示するステップを含んでいる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する方法。

【請求項18】

観察対象組織から血管を認識するＩＶＩＭ血管造影法であって、
請求項３または１１に記載の方法およびＩＶＩＭ／非ガウスモデル一般減衰信号モデルを用いて、観察対象組織のボクセルの少なくとも１個のシグネチャ指標の一または複数のマップを決定するステップにおいて、
ゼロに等しい第１の低注目ｂ値Ｌｂおよび血液だけを含むボクセル内でのＩＶＩＭ効果に起因する信号減衰が所定の閾値を上回る高注目ｂ値Ｈｂが選択され、且つ請求項３に記載のｓＡＤＣ（Ｖ）を表す式に従いシグネチャ指標ｓＡＤＣが決定され、または
太い血管を含むボクセルが第１の極基準組織と見なされ、太い血管を含まないボクセルが第２の極基準組織と見なされ、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが請求項１１に記載のＳｎｌ（Ｖ）を表す式に従い決定されるステップと、
前記少なくとも１個のシグネチャ指標マップから血管造影図を導いて表示するステップとを含む方法。

【請求項19】

ＩＶＩＭ弾性画像および／または観察対象組織の剪断剛性に基づく画像コントラストを決定するＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法であって、
前記一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルに適用された請求項１に定義したステップ（１４）、（１６）、（１８）を用いて一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルの観点から２個の注目ｂ値を選択（１７４）し、前記第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））が、２５Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲にある所定の剪断波周波数ｆで誘起された剪断波により実行された事前較正処理を行う間に既に一度だけ識別されている状態で、較正された高い剪断剛性および較正された低い剪断剛性に各々が対応する第１の極パラメータベクトルおよび第２の極パラメータベクトルを与えるステップ（１７４）と、
−前記選択された２個の注目ｂ値を用いて、前記組織の視野（ＦＯＶ）内にある磁気共鳴弾性画像の集合を取得（１７８）しながら、前記所定の周波数ｆで機械的振動を適用して前記観察対象組織内に剪断波を誘起するステップ（１７６）と、
−ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、請求項１１または１２に記載のシグネチャ指標ＳｎｌまたはＳＩと同種の計算を用いて前記所定の周波数に対する弾性シグネチャ指標ｅＳｎｌまたはｅＳＩを決定するステップ（１８０）とを含む方法。

【請求項20】

（π／２）の間隔が空けられた位相オフセットθを有する二組のＭＲＥ画像を取得して、前記弾性指標ｅＳＩを計算する前に平均化する、請求項１９に記載の実ＩＶＩＭ弾性画像および／または観察対象組織のコントラスト付剪断剛性を決定するＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法。

【請求項21】

請求項１１または１２に記載の方法で決定した正規化およびマッピング済みＩＶＩＭ／拡散シグネチャ指標ＳｎｌまたはＳｌから、または請求項３で定義された正規化およびマッピング済みＩＶＩＭ／拡散シグネチャ指標ｓＡＤＣから、観察対象組織の仮想ＩＶＩＭＭＲ剪断剛性マップをエミュレートする仮想ＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法であって、関係μ＝ｇ（Ｓｎｌ）（ｇ（．）は所定の変換関数）またはμ＝ｈ（ｓＡＤＣ）（ｈ（．）は所定の変換関数）を介して前記観察対象組織の剪断剛性マップ（群）を計算するステップを含む方法。

【請求項22】

ｇ（．）またはｈ（．）が一次関数である、請求項２１に記載の仮想ＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法。

【請求項23】

観察対象組織の仮想ＩＶＩＭＭＲ弾性画像をエミュレートする仮想ＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法であって、一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルを用いて、前記観察対象組織の仮想弾性画像を１Ｈｚ〜１００００Ｈｚの範囲にある任意の所与の周波数ｆでシミュレートして表示するステップを含み、前記周波数でのＭＲＥ減衰信号Ｓ／Ｓ_０が、一般モデル内でマッピングされた剪断剛性μを、正規化されたマッピング済みＩＶＩＭ／拡散シグネチャ指標ＳｎｌまたはＳｌあるいは正規化されたマッピング済みＩＶＩＭ／拡散シグネチャ指標ｓＡＤＣから請求項２１または２２に記載の方法で決定された観察対象組織の仮想剪断剛性で代替することにより決定される方法。

【請求項24】

ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造あるいは生物学的状態を敏感に表す、観察対象組織のシグネチャ指標を決定する装置であって、前記シグネチャ指標が前記当該観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像（ＭＲＩ）から決定され、
傾斜磁場パルス磁気共鳴撮像を高分解能且つ高精度で実行する磁気共鳴撮像スキャナ（３０４）と、前記スキャナ（３０４）を制御して前記スキャナにより取得された撮像データを処理する手段（３０６）とを含み、
前記磁気共鳴撮像スキャナ（３０４）が、注目ｂ値の決定された部分集合を取得すべく構成された傾斜を有すべくプログラムされた同一の傾斜磁場パルスシーケンスを用いて、前記観察対象生物組織の視野（ＦＯＶ）内にあるＭＲＩ画像の集合を取得すべく構成され、
前記スキャナを制御して前記スキャナにより取得された撮像データを処理する前記手段（３０６）が、
−前記観察対象の種類の組織を表し、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス信号パターンに適していて、傾斜減衰係数ｂと、当該種類の組織および微細構造状態を特徴付けるＮＰモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合とに依存するモデル関数ｆ（ｂ）で表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）がモデルパラメータベクトル空間を定義する、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の一般減衰モデル、および
前記組織の基準状態に対応し、前記一般減衰モデルを介して一般基準拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））、および／または
各々が前記観察対象組織と同種類の組織の第１の較正状態Ｐ１および第２較正状態Ｐ２に対応していて、事前較正ステップで得られた事前ＭＲＩ画像から、または既に確定した値から計算された第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））を、前記第１および第２の較正状態Ｐ１、Ｐ２並びに対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））が顕著に異なる状態で格納する手段と、
−各モデルパラメータｐ（ｉ）に対し、前記基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））内の前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対する前記一般モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を、ゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘまでの範囲にあるｂ値の所定の区間にわたり最大化する注目ｂ値を決定し、
前記ＮＰ個の注目ｂ値から、組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態の特徴付けにおける重要度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外することにより、注目ｂ値の部分集合を決定し、および／または
上述のような極基準モデルパラメータベクトルが与えられたとき、中性基準モデルパラメータベクトルｐ_Ｎ（ｉ）を前記第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））と前記第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））の平均和として計算し、
ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、
前記ボクセルＶのシグネチャ指標（ｓＡＤＣ（Ｖ）、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）、Ｓｎｌ（Ｖ）、ＳＩ（Ｖ））、すなわち前記注目ｂ値の部分集合における注目ｂ値で取得されたボクセル信号に直接依存するスカラー関数であるシグネチャ指標を、前記ＲＯＩまたは前記ボクセルＶ内に存在する前記微細構造状態および前記種類の組織を表す実数として決定する処理手段（３１０）とを含む装置。

【請求項25】

請求項２４で定義された前記装置に格納され、前記装置により実行された場合に請求項１〜２３のいずれか１項で定義された方法のステップを実行すべく構成された命令の集合を含むか、または、
スタンドアローン型コンピュータに格納され、請求項１で定義された方法のステップ（１６）、（１８）、（２２）、（５６）および請求項８に定義された方法のステップ（４４）を実行すべく構成された命令の集合を含む、コンピュータソフトウェア。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療分野における磁気共鳴画像法の利用分野に関する。本発明は、傾斜磁場パルス（ＭＰＧ）磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により得られた信号パターンから一または複数の組織のいくつかのシグネチャ指標を決定する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

拡散ＭＲＩはｄＭＲＩとも表記され、上述のようなＭＰＧＭＲＩ法の一つであり、「Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００９、Ｖｏｌ．５、ｐａｇｅｓ ９５９−９７５（Ｒｅｆ．＃１）」に発表されたＣｈａｗｌａ Ｓ．他による論文「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒｓ」に記述されているように各種の病変、特に脳卒中および癌の診断およびモニタリング用に広範に利用されてきた。このように広範な利用を説明する理由として、水分子が拡散により変位する間、繊維または膜等の多数の細胞または組織成分と相互作用することで組織の微細構造に関する重要な手掛かりが得られる点が挙げられる。

【0003】

その結果、組織内での拡散は「自由」ではなく、ガウス分布に従わない。

【0004】

近年、「ＮＭＲ ｉｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、２３：６９８−７１０（Ｒｅｆ．＃２）」に発表されたＪｅｎｓｅｎ Ｊ．Ｈ．他による論文「ＭＲＩ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−Ｇａｕｓｓｉａｎ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｋｕｒｔｏｓｉｓ ａｎａｌｙｓｉｓ」、「ｌｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２０１４、４９（７）：４８５−４９０（Ｒｅｆ．＃３）」に発表されたＩｉｍａ Ｍ．他による第１論文「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｉｏｍａ Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｏｘｅｌ Ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｍｏｔｉｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ａ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ Ｍｏｄｅｌ」、および「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２５，２０１４（Ｒｅｆ．＃４）」に発表されたＩｉｍａ Ｍ．他による第２論文「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｎｏｎ−Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｏｘｅｌ Ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｍｏｔｉｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅは、ｌｍａｇｉｎｇ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ Ｂｅｎｉｇｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｌｅｓｉｏｎｓ」に記述されているように、本来の見かけガウス拡散概念（ＡＤＣ）を越えて、非ガウス拡散パラメータ（例：平均拡散ＡＤＣ_０および尖度Ｋ）が組織の微細構造に関する更に重要な情報を提供することが分かっている。更に、ＭＰＧ−ＭＲｌはまた、小組織血管内での血液の微小循環（潅流）等、他の種類のいわゆるボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ））に影響されやすい。

【0005】

ある種類の組織、またはある種類の組織が有している生物学的特性を特徴付ける現行の方式は主に、ある種類の組織および／または当該組織が有している生物学的特性に対して敏感である思われる一または複数のモデルパラメータの直接的推定に基づいている。一例として、１個の閾値または閾値の集合を下回るかまたは上回る１個のパラメータまたはパラメータの集合が、悪性または良性な病変に対応していてよい。

【0006】

しかし、このような拡散およびＩＶＩＭ関連のパラメータを正確に推定するには、往々にして誤差が生じやすく且つ計算量が多いアルゴリズムを用いてＭＰＧＭＲＩ信号を生物物理学的モデルにフィッティングさせる必要があるため、リアルタイム分析の実行が阻害される。更に、モデルとの正確なデータフィッティングもまた、ｂ値と呼ばれる拡散増感のため広範なＭＰＧ値で多くの画像を取得する必要があり、取得時間が長くなる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｃｈａｗｌａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒｓ」Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００９，Ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ ９５９−９７５（Ｒｅｆ．＃１）

【非特許文献2】Ｊｅｎｓｅｎ Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．「ＭＲＩ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−Ｇａｕｓｉａｎ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｋｕｒｔｏｓｉｓ ａｎａｌｙｓｉｓ」ＮＭＲ ｉｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，２３：６９８−７１０（Ｒｅｆ．＃２）

【非特許文献3】Ｉｉｍａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｉｏｍａ Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｏｘｅｌ Ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｍｏｔｉｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ａ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ Ｍｏｄｅｌ」ｌｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０１４，４９（７）：４８５−４９０（Ｒｅｆ．＃３）

【非特許文献4】Ｉｉｍａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｎｏｎ−Ｇａｕｓｓｉａｎ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｏｘｅｌ Ｉｎｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｍｏｔｉｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｍａｇｉｎｇ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ Ｂｅｎｉｇｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｌｅｓｉｏｎｓ」Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２５，２０１４（Ｒｅｆ．＃４）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

技術的な課題は、ある種類の組織および／または当該組織が有している生物学的特性に対して極めて顕著に敏感なシグネチャ指標を直接決定して、取得および処理時間を短縮する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

この目的のため、本発明は、ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造あるいは生物学的状態を敏感に表す、観察対象組織の一または複数の指標を決定する方法に関し、当該シグネチャ指標は当該観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）から決定され、本方法は、
− 第１のステップにおいて、観察対象の種類の組織を表し、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス信号パターンに適していて、傾斜減衰係数ｂと、評価時に当該種類の組織および微細構造状態を特徴付けるモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合とに依存するモデル関数ｆ（ｂ）で表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）はモデルパラメータベクトル空間を定義し、ＮＰは当該第１の集合におけるモデルパラメータの個数である、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の一般減衰モデルを与え、次いで
− 第２のステップにおいて、当該一般減衰モデルを介して中性基準モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する、当該組織の中性または平均あるいは特定の状態に対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））を与え、次いで
− 各モデルパラメータｐ（ｉ）に対し、第３のステップにおいて、基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））内の前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対する一般モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を、ゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘまでの範囲にあるｂ値の所定の区間にわたり最大化する注目ｂ値を決定し、次いで
− 第４のステップにおいて、第３のステップで決定されたＮＰ個の注目ｂ値から、組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態の特徴付けにおける重要度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外することにより、注目ｂ値の部分集合を決定し、次いで
− 第５のステップにおいて、決定された注目ｂ値の部分集合を取得すべく構成された傾斜を有すべくプログラムされた傾斜磁場パルスＭＲＩシーケンスにより、観察対象組織の視野（ＦＯＶ）内にあるＭＲＩ画像の集合を取得し、次いで
− ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、
ボクセルＶまたはＲＯＩのシグネチャ指標ｓＡＤＣ（Ｖ）、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）、ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ）、Ｓｎｌ（Ｖ）、ＳＩ（Ｖ）、すなわち注目ｂ値の部分集合における注目ｂ値で取得されたボクセル（群）信号に依存するスカラー関数であるシグネチャ指標を、ＲＯＩまたはボクセルＶ内に存在する微細構造状態および当該種類の組織を表す実数として決定する。

【0010】

特定の実施形態によれば、一または複数の指標を決定する方法は以下の特徴の一つ以上を含んでいる。
− 注目ｂ値の部分集合を決定する間、基準信号Ｓ_Ｒ（ｂ）近傍のモデルパラメータｐ（ｉ）対する、所定の感度閾値を下回る、および／または使用する一般減衰モデルの有効範囲よりも高い、および／または所定のノイズ閾値レベルを下回る値をもたらす感度ｄＳ_ｉ（ｂ）をＭＲＩ信号に与える注目ｂ値を除外することにより、更なるフィルタリングが実行される。
− 注目ｂ値の部分集合の基数が２に等しく、低注目ｂ値Ｌｂおよび高注目ｂ値Ｈｂを含み、ボクセルのシグネチャ指標はｓＡＤＣと表記されて次式で計算される第１種のシグネチャ指標である。
ｓＡＤＣ（Ｖ）＝Ｌｎ［Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）／Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）］／（Ｈｂ−Ｌｂ）
ここに、Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）は、注目ｂ＝Ｌｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示し、Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）は注目ｂ＝Ｈｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示す。
− 当該シグネチャ指標はＳｄｉｓｔと表記された第２種のシグネチャ指標であって、ＲＯＩまたはボクセルＳ_Ｖ（ｂ_ｋ）内の注目ｂ値ｂ_ｋで観察されたベクトル信号パターンと、一般減衰モデルＳ_Ｒ（ｂ_ｋ）を用いて基準状態組織Ｒについて計算されたベクトル信号パターンとの間の疑似距離を計算することにより決定され、ｋは注目ｂ値の部分集合全体にわたる注目値の整数ランクを示し、疑似距離は、Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ）とＳ_Ｒ（ｂ_ｋ）との間の代数距離または相関係数あるいはスカラー積、または任意の種類の距離である。
− 第２種のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔは次式で計算される。

【数1】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ）は、ｄＳ（ｂ_ｋ）＝［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）で計算されるｄＳ（ｂ_ｋ）の符号に応じて偶数または奇数の整数である。
− 当該シグネチャ指標は、第２種のシグネチャ指標の拡張であってＳＣｄｉｓｔと表記され、ＲＯＩまたはボクセル内の異なる条件Ｃｍ下での異なる注目ｂ値ｂ_ｋ（ｍ）で観察される２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）と、一般減衰モデルを用いて基準状態組織Ｒについて計算された２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）との間の疑似距離を計算することにより決定され、ｍは１から整数ｃにわたるＭＰＧ条件集合内のＭＰＧ条件を識別する指標を示し、ｋ（ｍ）は条件Ｃｍに対応する部分集合の注目ｂ値の整数ランクを示し、疑似距離は、Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ）、Ｃｍ）とＳ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）との間の代数距離または相関係数あるいはスカラー積、または任意の種類の距離であり、特定の距離は次式で定義され、

【数2】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）は［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）の符号に応じて偶数または奇数の整数であり、特定の条件Ｃｍは、拡散異方性を考慮してＭＰＧパルスの様々な空間方位、および／または拡散効果の制約を考慮して、ＭＰＧの時間間隔および持続時間により定義される様々な拡散時間である。
− 上述の方法は、以下のステップ、すなわち
観察対象組織と、異なる所定の基準組織Ｒｊとの間のシグネチャ距離Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）またはＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）の個数ｒを計算（ｊは基準組織Ｒｊを識別する整数指標であって、１〜ｒの範囲にあり、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）およびＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ）は各々上で定義されている）し、次いで、
観察対象組織の組織状態または種類を基準組織Ｒ_ｊ０の組織状態または種類であると識別するステップを含んでいる。ここに、基準組織指標ｊ_０は、
Ｓｄｉｓ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}（Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））
または
ＳＣｄｉｓ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}（ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））
である。
− 本方法は更に、第１のステップと第２のステップの間に、各々が観察対象組織と同種類の組織の第１の較正状態Ｐ１および第２の較正状態Ｐ２に対応していて、事前較正ステップで得られた事前ＭＲＩ画像から、または既に確定した値から計算された第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））を、第１および第２の較正状態Ｐ１、Ｐ２並びに対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））が顕著に異なる状態で与える第７のステップを含んでいる。
− 第２のステップは、中性基準モデルパラメータベクトルｐ_Ｎ（ｉ）を第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））と第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））の平均和として計算する第８のステップで代替される。
− 組織の第１の較正状態Ｐ１と第２の較正状態Ｐ２の関係は、腫瘍組織の場合は「良性」対「悪性」組織、または治療中の組織対未治療組織、または「休眠」対「活性」組織、または「正常」対「炎症」組織、または筋肉、心臓または脳白質組織等の異方性組織の場合は「第１の空間方位」にある組織対「第２の空間方位」にある組織、または脳皮質組織の場合は「第１種の細胞構造」組織対「第２種の細胞構造」組織の関係に対応している。
− 当該シグネチャ指標は、第２種のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔを用いる第３種の正規化シグネチャ指標であってＳｎｌと表記され、次式で決定される。
Ｓｎｌ（Ｖ）＝｛ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ１］，０）−［ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ２］，０｝
ここに、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）は検査中の組織のボクセルの第２種のシグネチャ指標であり、Ｓｄｉｓｔ１は第１の較正状態Ｐ１のボクセルの第２種のシグネチャ指標であり、Ｓｄｉｓｔ２は第２の較正状態Ｐ２のボクセルの第２種のシグネチャ指標である。
− シグネチャ指標は、厳密に単調な関数を有する正規化シグネチャ指標Ｓｎｌをスケーリングすることにより決定される絶対シグネチャＳＩである。
− 絶対シグネチャＳＩに対するＲＯＩレベルの統計値は、病変異常の場合は平均、標準偏差、歪みまたは尖度として、またはＳＩ指標が所定の悪性閾値を上回るときボクセルサイズとボクセル数の積として定義される悪性転化体積として決定され、および／またはヒストグラムが決定され、および／または絶対シグネチャ指標ＳＩの画像がカラースケールを用いて、Ｉｍ３Ｄレンダリングを施した上で表示される。
− 当該種類の組織は、脳、頭部および首器官、胸部、前立腺、肝臓、膵臓、肺、心臓、筋肉または関節からなる器官の組織であり、および／または一般減衰モデルは、多項式または尖度モデル、双指数モデル、統計モデルおよび拡張モデルからなるモデルの集合に含まれる。
− 一般減衰モデルはＩＶＩＭ／尖度モデルであって、モデル関数Ｓ（ｂ）が次式で表される。

【数3】

ここに、Ｓ_０はｂがゼロに等しいときに拡散重み付け無しで得られる信号、ｆ_ＩＶＩＭは組織内を非干渉的に流れる血液の体積比率、Ｄ^＊はＩＶＩＭ効果に関連付けられた疑似拡散係数、ＡＤＣ_０はｂが０に近づいたときに得られる仮想見かけ拡散係数、Ｋは尖度パラメータＫ、ＮＣＦはノイズ相関係数である。
− 注目ｂ値の部分集合の基数が２に等しく、低注目ｂ値Ｌｂ、および高注目ｂ値Ｈｂを有し、Ｓｎｌ（Ｖ）と表記されるボクセルの正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが次式に従い計算される。

【数4】

ここに、Ｘ＝Ｖ、Ｐ１、Ｐ２、およびｂ＝Ｈｂ、Ｌｂに対してｄＳ_Ｘ（ｂ）＝［Ｓ_Ｘ（ｂ）−Ｓ_Ｎ（ｂ）］／Ｓ_Ｎ（ｂ）であり、Ｓ_Ｐ１（ｂ）、Ｓ_Ｐ２（ｂ）、Ｓ_Ｎ（ｂ）は、モデルおよび自身の第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_{ｒｅｆ（Ｑ１）}（ｉ））、第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_{ｒｅｆ（Ｑ２）}（ｉ））、および中性基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｎ（ｉ））により既に識別された第１の実状態Ｐ１、第２の実状態Ｐ２、および中性状態に各々対応する信号であるため、信号値Ｓ_Ｐ１（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｌｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ１（Ｈｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｈｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｈｂ）を計算することができ、Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）は低注目ｂ値Ｌｂと共に得られたＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示し、Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）は高注目ｂ値Ｈｂと共に得られたＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示す。
− 本方法は更に、注目領域に属するボクセルの少なくとも１個のシグネチャ指標の少なくとも１個のマップを表示するステップを含んでいる。

【0011】

本発明はまた、以下のステップを含む、観察対象組織から血管を認識するＩＶＩＭ血管造影法にも関する。
− ｓＡＤＣまたはＳｎｌ指標およびＩＶＩＭ／非ガウスモデル一般減衰信号モデルを決定する上述の方法を用いて、観察対象組織のボクセルの少なくとも１個のシグネチャ指標の一または複数のマップを決定し、その際にゼロに等しい第１の低注目ｂ値Ｌｂおよび血液だけを含むボクセル内でのＩＶＩＭ効果に起因する信号減衰が所定の閾値を上回る高注目ｂ値Ｈｂが選択され、且つシグネチャ指標ｓＡＤＣが決定され、または太い血管を含むボクセルが第１の極基準組織と見なされ、太い血管を含まないボクセルが第２の極基準組織と見なされ、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが上述のように決定される。
− 少なくとも１個のシグネチャ指標マップから血管造影図を導いて表示する。

【0012】

本発明はまた、実ＩＶＩＭ弾性画像および／または観察対象組織のコントラスト付き剪断剛性を決定するＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法にも関し、以下のステップを含んでいる。
− 一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルの観点から２個の注目ｂ値を選択し、第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_ＱＰ２（ｉ））が、２５Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲にある所定の剪断波周波数ｆで誘起された剪断波により実行された事前較正処理を行う間に既に一度だけ識別されている状態で、較正された高い剪断剛性および較正された低い剪断剛性に各々対応する第１の極パラメータベクトルおよび第２の極パラメータベクトルを与え、次いで
− 選択された２個の注目ｂ値を用いて、組織の視野（ＦＯＶ）内にある磁気共鳴弾性画像の集合を取得しながら、観察対象組織内に剪断波を誘起すべく所定の周波数ｆで機械的振動を適用し、次いで
− ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、上で定義したシグネチャ指標ＳｎｌまたはＳＩの場合と同種の計算を用いて弾性シグネチャ指標ｅＳｎｌまたはｅＳＩを決定する。

【0013】

特定の実施形態によれば、観察対象組織の実ＩＶＩＭ弾性画像および／またはコントラスト付き剪断剛性を決定するＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法は以下の特徴の一つ以上を含んでいる。
− （π／２）の間隔が空けられた位相オフセットθを有する二組のＭＲＥ画像を取得して、弾性指標ｅＳＩを計算する前に平均化する。

【0014】

本発明はまた、観察対象組織の仮想ＩＶＩＭＭＲ弾性画像をエミュレートする仮想ＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法にも関しており、ＭＲＥ減衰信号Ｓ／Ｓ_０が剪断剛性および周波数に依存する一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルを用いて一般モデル内でマッピングされた剪断剛性を上で決定された正規化弾性シグネチャ指標ｅＳＩで代替するか、または同じ一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルを用いて、関係μ＝ｇ（Ｓｎｌ）（ｇ（．）は所定の変換関数）を介して請求項で決定される正規化されたマッピング済みＩＶＩＭ／拡散シグネチャ指標Ｓｎｌから組織のマッピングされた剪断剛性を計算することにより、観察対象組織の仮想弾性画像をシミュレートして表示するステップを含んでいる。

【0015】

本発明はまた、ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造あるいは生物学的状態を敏感に表す、観察対象組織のシグネチャ指標を決定する装置にも関し、当該シグネチャ指標を当該観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像（ＭＲＩ）から決定され、当該装置は、傾斜磁場パルス磁気共鳴撮像を高分解能且つ高精度で実行する磁気共鳴撮像スキャナと、当該スキャナを制御して当該スキャナにより取得された撮像データを処理する手段とを含み、
磁気共鳴撮像スキャナは、注目ｂ値の決定された部分集合を取得すべく構成された傾斜を有すべくプログラムされた同一の傾斜磁場パルスシーケンスを用いて、観察対象生物組織の視野（ＦＯＶ）内にあるＭＲＩ画像の集合を取得すべく構成され、
当該スキャナを制御して当該スキャナにより取得された撮像データを処理する手段は、
− 観察対象の種類の組織を表し、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス信号パターンに適していて、傾斜減衰係数ｂと、当該種類の組織および微細構造状態を特徴付けるＮＰモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合とに依存するモデル関数ｆ（ｂ）で表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）がモデルパラメータベクトル空間を定義する、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の一般減衰モデル、および当該組織の中性または平均あるいは特定の状態に対応し、当該一般減衰モデルを介して中性基準モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））、および／または各々が当該観察対象組織と同種類の組織の第１の較正状態Ｐ１および第２較正状態Ｐ２に対応していて、事前較正ステップで得られた事前ＭＲＩ画像から、または既に確定した値から計算された第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））を、第１および第２の較正状態Ｐ１、Ｐ２並びに対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））が顕著に異なる状態で格納する手段と、
− 各モデルパラメータｐ（ｉ）に対し、基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））内の前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対する一般モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を、ゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘまでの範囲にあるｂ値の所定の区間にわたり最大化する注目ｂ値を決定し、
− ＮＰ個の注目ｂ値から、組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態の特徴付けにおける重要度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外することにより、注目ｂ値の部分集合を決定し、および／または
上述のような極基準モデルパラメータベクトルが与えられたとき、中性基準モデルパラメータベクトルｐ_Ｎ（ｉ）を第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））と第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））の平均和として計算し、
ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、ボクセルＶのシグネチャ指標（ｓＡＤＣ（Ｖ）、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）、Ｓｎｌ（Ｖ）、ＳＩ（Ｖ））、すなわち注目ｂ値の部分集合における注目ｂ値で取得されたボクセル（群）信号に依存するスカラー関数であるシグネチャ指標を、ＲＯＩまたはボクセルＶ内に存在する当該微細構造状態および当該種類の組織を表す実数として決定する処理手段とを含んでいる。

【0016】

本発明はまた、上で定義された装置に格納され、当該装置により実行された場合に上で定義された方法のステップを実行すべく構成された命令の集合を含むコンピュータソフトウェアにも関する。

【0017】

本発明は、単に例示的に示す図面を参照しながら以下のいくつかの実施形態の説明を精査することにより理解が深まろう。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】傾斜磁場パルス磁気共鳴画像（ＭＲＩ）から観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を決定する本発明によるＭＲＩ法の一般的フロー図である。

【図2】組織信号Ｖ、悪性組織信号Ｍ、および良性組織信号Ｂを基準組織信号Ｒから分離する距離Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）のグラフ的表現である。

【図3】図１に示す本方法の第１の変型例のフロー図である。

【図4】図３の第１の変型例方法から導かれた、図１に示す方法の第２の変型例のフロー図である。

【図5】組織信号Ｖ、悪性組織信号Ｍ、および良性組織信号Ｂを基準組織信号Ｒから分離する距離Ｓｎｌ（Ｖ）のグラフ的表現である。

【図6A】ＩＶＩＭ／尖度モデルパラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ＊、ＡＤＣ０およびＫを仮想中性ヒト胸部腫瘍組織に対応するモデルパラメータの近傍で１０％変化させた場合の、いくつかのｂ値（５０、１００、２００、４００、８００、１６００、２４００、３４００ｓｅｃ／ｍｍ^２）での大域的信号変化への当該パラメータの相対的寄与度の説明図である。

【図6B】ＩＶＩＭ／尖度モデルパラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ＊、ＡＤＣ０およびＫを仮想中性ヒト胸部腫瘍組織に対応するモデルパラメータの近傍で１０％変化させた場合の、いくつかのｂ値（５０、１００、２００、４００、８００、１６００、２４００、３４００ｓｅｃ／ｍｍ^２）での大域的信号変化への当該パラメータの相対的寄与度の説明図である。

【図7A】図６Ａ、６Ｂと同様に仮想中性ヒト腫瘍組織に対応する同一モデルパラメータの近傍でモデルパラメータを１０％変化させた場合の、各モデルパラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ＊、ＡＤＣ０およびＫに対する全体的ＩＶＩＭ／拡散信号の部分微分感度のｂ値にわたる変化を示すグラフである。

【図7B】図６Ａ、６Ｂと同様に仮想中性ヒト腫瘍組織に対応する同一モデルパラメータの近傍でモデルパラメータを１０％変化させた場合の、各モデルパラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ＊、ＡＤＣ０およびＫに対する全体的ＩＶＩＭ／拡散信号の部分微分感度のｂ値にわたる変化を示すグラフである。

【図8】図４の方法を用いた場合の、図６Ａ、６Ｂおよび７Ａ、７Ｂに示す感度結果に基づく注目ｂ値の例示的な選択を示す図であり、注目ｂ値は、パラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ＊、ＡＤＣ０およびＫを仮想中性（または不確実な）胸部腫瘍組織に対応するモデルパラメータの近傍で１０％変化させた場合に、取得した全体的ＭＲＩ信号で最高感度を与えるべく選択されている。

【図9】正規化シグネチャ指標Ｓｎｌを絶対シグネチャ指標ＳＩとして線形スケーリングした図である。

【図10】ＩＶＩＭ／尖度モデルを有する図４の方法を用いた場合の、ネズミの脳腫瘍組織の再構築された２Ｄ切片および３Ｄ体積ＳＩＭＲ画像を示す図である。

【図11】図１、３および４の方法により決定されたシグネチャ指標ｓＡＤＣまたはＳｎｌを用いてヒト胸部の正常な組織のＩＶＩＭ血管造影図である。

【図12】ＩＶＩＭ弾性画像法の基本原理を示す三図の集合である。

【図13】図３の方法および外部ドライバを用いて実ＩＶＩＭ弾性画像を生成するＩＶＩＭ弾性画像法のフロー図である。

【図14】図３の方法を用いて仮想ＩＶＩＭ弾性画像をエミュレートするＩＶＩＭ弾性画像法のフロー図である。

【図15】Ｓｎｌ指標が除外された画像の集合と共に得られたヒト胸部腫瘍の仮想弾性画像の集合である。

【図16】シグネチャ指標（Ｓ指標）画像と共に得られたマウスの脳腫瘍の仮想弾性画像の集合である。

【図17】ＩＶＩＭ弾性画像法の変型例のフロー図である。

【図18】異なる程度の肝臓狭窄に対応していて、従来の機械式肝臓弾性画像法により検査された弾性特性を密接に反映したＳ指標画像の集合である。

【図19】図１、３、５、１３および１４に記述した方法を実装すると共に、図１０、１１のシグネチャ指標マップの表示を可能にする本発明による装置の構成図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

図１に示すように、且つ本発明によれば、ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造あるいは生物学的状態敏感を表す、観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を、当該観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像（ＭＲＩ）から決定する方法２はステップの集合１２、１４、１６、１８、２０、２２を含んでいる。

【0020】

第１のステップ１２において、ＭＰＧＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の振幅またはモジュラスに関する一般信号減衰モデルが与えられる。当該一般減衰モデルは、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス拡散効果が存在する場合に組織内で観察される信号パターンを表すが、必ずしも組織構造との直接且つ物理的関係を意味するものではない。一般減衰モデルは、「ｂ値」と呼ばれる傾斜減衰係数ｂと、評価時に当該組織の微細構造状態を特徴付けるモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合とに依存するモデル関数ｆ（ｂ）で表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）はモデルパラメータベクトル空間、すなわち状態ベクトル空間を定義する。モデルパラメータベクトル空間の次元は、一般減衰モデルで用いるパラメータのより個数ＮＰに等しく、ｉはモデルパラメータベクトル空間内での座標ランクを識別する１〜ＮＰの範囲の整数である。

【0021】

一般減衰モデルは例えば、拡散尖度画像とも呼ばれる多項式または尖度モデル、双指数モデル、統計モデル、拡張指数モデル、第５の他のモデル（無名称）、および第６の他のモデル（無名称）であってよい。

【0022】

第１のモデルとして、拡散尖度画像法とも呼ばれる多項式または尖度モデルが、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １２^ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ＩＳＭＲＭ Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ（Ｒｅｆ．＃５）で発表されたＣｈａｂｅｒｔ他の論文「Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｇｉｖｅｎ ｂｙ Ｋｕｒｔｏｓｉｓ ｉｎ ｑ−ｓｐａｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ」、またはＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ，２００５；５３（６）：１４３２−１４４０（Ｒｅｆ．＃６）に発表されたＪｅｎｓｅｎ Ｊ．Ｈ．他による論文「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｋｕｒｔｏｓｉｓ ｉｍａｇｉｎｇ：ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ｇａｕｓｓｉａｎ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ」に記述されている。

【0023】

第２のモデルとして、双指数モデルが、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９；２７（８）：１１５１−１１６２（Ｒｅｆ．＃７）に発表されたＭｕｌｋｅｒｎ Ｒ．Ｖ．他による論文「Ｏｎ ｈｉｇｈ ｂ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ：ｒｕｍｉｎａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ」に記述されている。

【0024】

第３のモデルとして、統計モデルが、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３；５０（４）：６６４−６６９（Ｒｅｆ．＃８）に発表されたＹａｂｌｏｎｓｋｉｙ Ｄ．Ａ．他による論文「Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ＭＲ ｓｉｇｎａｌ」に記述されている。

【0025】

第４のモデルとして、拡張指数モデルが、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００３；５０（４）：７２７−７３４（Ｒｅｆ．＃９）に発表されたＢｅｎｎｅｔｔ Ｋ．Ｍ．による論文「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｓｔｒｅｔｃｈｅｄ ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｅｌ」に記述されている。

【0026】

第５のモデルが、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００８；５９（３）：４４７−４５５（Ｒｅｆ．＃１０）に発表されたＨａｌｌ Ｍ．Ｇ．他による論文「Ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ＭＲＩ ｔｏ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ」に記述されている。

【0027】

第６のモデルが、Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２０１０；６３（３）：５６２−５６９（Ｒｅｆ．＃１１）発表されたＺｈｏｕ Ｘ．Ｊ．他による論文「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａｎｏｍａｌｏｕｓ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｏｒｄｅｒ ｃａｌｃｕｌｕｓ」に記述されている。

【0028】

いくつかの例として、Ｉｉｍａ Ｍ．他による第２の論文（Ｒｅｆ．＃４）に記述されているＩＶＩＭ／尖度モデルを用いた場合、モデルパラメータｐ（ｉ）は、組織内を非干渉的に流れる血液の体積比率ｆ_ＩＶＩＭ、ＩＶＩＭ効果に関連付けられた疑似拡散係数Ｄ^＊、ｂが０に近づくに従い得られるであろう仮想的な見かけ拡散係数ＡＤＣ_０、尖度パラメータＫからなる系統に含まれる。

【0029】

第２のステップ１４において、基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））が与えられる。基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））は、注目する組織／器官の中性または平均的状態に、または逆に（例えば悪性の）組織の特定の状態に、あるいは目標とする組織の種類、例えば血管に対応しており、一般減衰モデルを介して基準ＭＰＧＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する。

【0030】

基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））は、一般に組織の基準状態に対応している。

【0031】

次いで、第３のステップ１６において、ＮＰ個の注目ｂ値を探索して座標ランクｉの各モデルパラメータｐ（ｉ）に対する傾斜磁場ＭＲＩ信号の最も高い感度が取得され、パラメータの値は基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））の近傍で異なる。このため、ＭＲＩスキャナ技術的性能に依存してゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘの範囲のｂ値にわたる、基準モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）での前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対するモデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）の変化を決定する。

【0032】

一例として、所与のｂ値での部分微分感度ｄＳ_ｉは次式で定義される。
ｄＳ_ｉ（ｂ）＝［Ｓ_（１＋α）^＊_{ｐＲ（ｉ）}（ｂ）−Ｓ_Ｒ（ｂ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ） 式＃１
ここに、αは百分率、例えば１０％）で表されたｐ（ｉ）の定数増分を示す。
Ｓ_（１＋α）^＊_{ｐＲ（ｉ）}（ｂ）は次式で定義される。
Ｓ_（１＋α）^＊_{ｐＲ（ｉ）}（ｂ）＝Ｓ（ｂ；ｐ_Ｒ（１），．．．，ｐ_Ｒ（ｉ−１），（１＋α）^＊ｐ_Ｒ（ｉ），ｐ_Ｒ（ｉ＋１），．．．，ｐ_Ｒ（ＮＰ）） 式＃２

【0033】

所与のｂ値での位置Ｓ_Ｒ（ｂ；ｐ_Ｒ（ｉ））近傍のパラメータｐ（ｉ）に対するモデル減衰信号Ｓ（ｂ；（ｐ（ｉ）））のこのような部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）の概念を反映する他の式を用いてもよい。実際、解析式

【数5】

に近づくｄＳ_ｉ（ｂ）のいずれの式も適している。

【0034】

次いで、第４のステップ１８において、ＮＰ個の注目ｂ値のフィルタリングが実行され、異なるｂ値で取得されたＭＲＩ画像の個数を減らし、従ってＭＲＩの取得時間を短縮する。

【0035】

このため、第１のフィルタリングは、特徴付けたい組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態に対して注目度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外するものである。

【0036】

第２のオプションのフィルタリングは、所定の感度閾値を下回る、および／または使用する一般減衰モデルの有効範囲よりも高い、および／または所定のノイズ閾値レベルを下回る値が生じる基準信号Ｓ_Ｒ（ｂ）近傍のモデルパラメータｐ（ｉ）に対する感度ｄＳ_ｉ（ｂ）をＭＲＩ信号に与える注目ｂ値を除外するものである。

【0037】

従って、基数がＮＰ以下の注目ｂ値の部分集合が得られる。

【0038】

特定のケースとして、部分集合を形成する注目ｂ値の個数はモデルパラメータの総数ＮＰに等しくてもよい。

【0039】

例えば、所定の感度閾値は１％に等しい。

【0040】

次いで、第５のステップ２０において、部分集合の決定された注目ｂ値を取得すべく構成された傾斜磁場パルスによりプログラムされた傾斜磁場パルスＭＲＩシーケンスにより、観察対象生物組織の視野（ＦＯＶ）内にあるＭＲＩ画像の集合が取得される。

【0041】

次いで、第６のステップ２２において、ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、ＲＯＩまたはボクセルＶ内に存在する組織の微細構造状態および種類を表す実数としてシグネチャ指標は決定され、当該シグネチャ指標は、部分集合の注目ｂ値で取得されたボクセル信号に依存するスカラー関数である。

【0042】

計算されたシグネチャ指標の種類に依らず、各注目ｂ値についてＲＯＩの全てのボクセルの信号を平均化することにより、ＲＯＩレベルでのシグネチャ指標の直接計算が実行されことに注意されたい。

【0043】

シグネチャ指標を定義するスカラー関数が注目ｂ値の部分集合で得られるボクセル信号に直接依存し、観察対象組織の一般減衰モデルを一切用いないことに注意されたい。

【0044】

第１の実施形態として、注目ｂ値の部分集合が２個の注目ｂ値、すなわち低注目ｂ値Ｌｂおよび高注目ｂ値Ｈｂしか含まず、且つガウス拡散のために１９８０年代に導入されたＡＤＣ（見かけ拡散係数）概念に従う場合、ボクセルの第１種のシグネチャ指標は「合成ＡＤＣ」を意味するｓＡＤＣ（Ｖ）と表記され、次式で決定される。
ｓＡＤＣ（Ｖ）＝Ｌｎ［Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）／Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）］／（Ｈｂ−Ｌｂ） 式＃３
ここに、Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）は、注目ｂ＝Ｌｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示し、ＳＶ（Ｈｂ）は注目ｂ＝Ｈｂのとき得られるＭＲＩ画像のボクセルの測定された信号を示す。

【0045】

組織特徴の変化に対して最も高い感度を与える注目ｂ値が決定されたため、当該シグネチャ指標ｓＡＤＣは本質的に、一般減衰モデルのいくつかの感度パラメータまたはモデル自体をも含み、一般ＩＶＩＭ／拡散モデルで用いる単一のＡＤＣまたはＡＤＣ_０値よりも感度が高い、および／または組織特徴に固有である。例えば、Ｈｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２およびＬｂ＝０のような２個の注目ｂ値を用いて得られた極めて高いシグネチャ指標ｓＡＤＣは、特に血流（従って血管）の存在を示す。本例は後で図示するように、合成ＡＤＣ（ｓＡＤＣ）がボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）のガウスおよび非ガウス成分の影響をボクセル信号内に含む。

【0046】

第２の実施形態として、第２種のシグネチャ指標はＳｄｉｓｔと表記され、ＲＯＩまたはボクセルＳ_Ｖ（ｂ_ｋ）内の注目ｂ値ｂ_ｋで観察されたベクトル信号パターンと、一般減衰モデルＳ_Ｒ（ｂ_ｋ）を用いて計算された基準状態組織内のベクトル信号パターンとの間の疑似距離を計算することにより決定され、ｋは部分集合の注目値の整数ランクを示す。疑似距離は、代数距離、相関係数またはＳ_Ｖ（ｂ_ｋ）とＳ_Ｎ（ｂ_ｋ）とのスカラー積あるいは任意の種類の距離であってよい。例えば、第２のシグネチャ指標は次式で定義される。

【数6】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ）はｄＳ（ｂ_ｋ）の符号に応じて偶数または奇数であってよく、ｄＳ（ｂ_ｋ）＝［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ）が成り立つ。

【0047】

例えば、ｄＳ（ｂ_ｋ）＞０ならばＧ（ｂ_ｋ）は２に等しく、ｄＳ（ｂ_ｋ）＜０ならば１に等しい。

【0048】

正または負であり得るＳｄｉｓｔの値は、観察対象組織の微細構造または生物学的特性の基準組織に対する偏差の程度の定量的情報を与える。

【0049】

図２に示すように、観察対象組織の拡散ＭＲＩ信号を基準組織信号プロファイルと比較している（例：「悪性」対「良性」）。いずれかの基準組織との観察された信号プロファイルの近接度から、観察対象組織の性質を直接推定することができる（例：組織Ａは「悪性」で組織Ｂは「良性」）。この「近傍」を定量化すべく、注目ｂ値で取得された信号プロファイル値を用いて、式＃４で定義した距離指標Ｓｄｉｓｔを計算する。

【0050】

また、ｒ個の基準組織Ｒｊの集合Ｒｓｅｔを考えてもよく、ｊは基準組織を識別する１〜ｒ（すなわちＲｓｅｔの基数）の範囲の指標であり、各基準組織Ｒｊは自身のパラメータベクトル（ｐ_Ｒｊ（ｉ））および対応する減衰信号Ｓ_Ｒｊ（ｂ）を有している。次いで、検査中の組織と各基準組織Ｒｊとの間のｒ個のシグネチャ距離Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒｊ）の集合を次式で計算できる。

【数7】

【0051】

次いで、Ｓｄｉｓｔを用いることにより、検査中の組織の種類または組織の状態を、検査中の前記組織に最も近いＲｓｅｔの基準組織Ｒｊ_０の種類または状態として推定することができる。従って、ｊ_０は次式で定義される基準組織指標である。
Ｓｄｉｓ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}）（Ｓｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））

【0052】

従って、（Ｓｄｉｓｔｓｅｔ（Ｖ；Ｒ）と表記された基準組織Ｒｊの）集合Ｒへの疑似距離としての第２のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔの第１の拡張は次式で定義できる。
Ｓｄｉｓｔｓｅｔ（Ｖ；Ｒｓｅｔ）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}（Ｓｄｉｓ（Ｖ；Ｒ_ｊ）） 式＃５

【0053】

第２のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔの別の第２の拡張は、異なるＭＰＧ条件Ｃｍの集合Ｃの下にて組織内でＭＰＧＭＲＩ信号が得られたものと考えることにより得られ、ｍはＭＰＧ条件を識別するｊ＝１〜ｃの範囲の指標であり、ｃは集合Ｃの基数である。

【0054】

例えば、条件Ｃｍは、拡散異方を考慮してＭＰＧパルスの様々な空間方位、および／または拡散効果の制約を考慮して（ＭＰＧの時間間隔および持続時間により定義される）様々な拡散時間である。

【0055】

第２のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔの第２の拡張はＳＣｄｉｓｔと表記され、ＲＯＩまたはボクセル内での異なる条件下の異なる注目ｂ値ｂ_ｋ（ｍ）で観察された２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）と、一般減衰モデルＳ_{Ｒ（Ｃｍ）}（ｂ_ｋ（ｍ））を用いて基準状態組織Ｒについて測定または計算された２Ｄ配列信号パターンＳ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）との間の任意の疑似距離を計算することにより決定される、ｋ（ｍ）は条件Ｃｍに対応する部分集合の注目ｂ値の整数のランクを示す。

【0056】

例えば、第２のシグネチャ指標は、次式で定義される。

【数8】

ここに、Ｇ（ｂ_ｋ（ｍ）），Ｃｍ）は［Ｓ_Ｖ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）−Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）］／Ｓ_Ｒ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）の符号に応じて偶数または奇数の整数である。

【0057】

また、ｒ個の基準組織Ｒｊの集合Ｒｓｅｔを考えてもよく、ｊは基準組織を識別する１〜ｒ（すなわちＲｓｅｔの基数）の範囲の指標であり、各々の基準組織Ｒｊは自身の２Ｄ配列信号パターンＳＲｊ（ｂ_ｋ（ｍ），Ｃｍ）を有している。次いで、検査中の組織と各基準組織Ｒｊとの間のｒ個のシグネチャ距離ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒｊ）の集合を次式で計算できる。

【数9】

【0058】

次いで、ＳＣｄｉｓｔを用いて、検査中の組織の種類または組織の状態を、検査の前記組織に最も近いＲｓｅｔの基準組織Ｒｊ_０の種類または状態として推定することができる。従って、ｊ_０は次式で定義される基準組織指標である。
ＳＣｄｉｓ（Ｖ；Ｒｊ_０）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}（ＳＣｄｉｓｔ（Ｖ；Ｒ_ｊ））

【0059】

従って、基準組織Ｒｊの集合Ｒｓｅｔへの第３の疑似距離としての第２のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔの第３の拡張はＳＣｄｉｓｔｓｅｔ（Ｖ；Ｒｓｅｔ）と表記され、次式で定義できる。
ＳＣｄｉｓｔｓｅｔ（Ｖ；Ｒｓｅｔ）＝Ｍｉｎ_{ｊ＝１〜ｒ}（ＳＣｄｉｓ（Ｖ；Ｒ_ｊ）） 式＃７

【0060】

注目ｂ値の部分集合が各々の取得条件Ｃｍに応じて異なり得ることに注意されたい。

【0061】

図３、および図１の上記方法の第１の変型例４２によれば、２個の基準組織を考える場合、疑似距離に基づくシグネチャ指標すなわち第２種のシグネチャ距離Ｓｄｉｓｔを正規化すべくＳｎｌと表記された第３種のシグネチャ指標が定義される。このため、注目組織の２個の較正または極状態Ｐ１、Ｐ２が、パラメータベクトル（ｐ_Ｎ（ｉ））が与えられた中性基準状態の近傍で与えられ、これらは第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））に関連付けられている。これら２個の較正状態Ｐ１、Ｐ２は、第１のステップ１２と第２のステップ１４の間に挿入された補足的な第７のステップ４４において図２に示すように与えられる。

【0062】

例えば、組織の第１の較正状態Ｐ１と第２の較正状態Ｐ２の関係は、腫瘍組織の場合は「良性」対「悪性」組織、または治療中の組織対未治療の組織、または「休眠」対「活性」組織、または「正常」対「炎症」組織、または筋肉、心臓または脳白質組織等の異方性組織の場合は「第１の空間方位」にある組織対「第２の空間方位」にある組織、または脳皮質組織の場合は「第１種の細胞構造」組織対「第２種の細胞構造」組織の関係に対応している。

【0063】

より一般に、且つ解決すべき問題に応じて、第１の較正状態Ｐ１は生物学的特性をより高いレベルで特徴付けるのに対し、第２の較正状態Ｐ２は生物学的特性を低いレベルで特徴付ける。

【0064】

２個の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））は、事前較正ステップで得られた類似の組織状態の事前ＭＲＩ画像から一般減衰モデルを用いて、または文献により既に確定した値から一度だけ取得され、第１の極および第２の極状態Ｐ１、Ｐ２並びに対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））は顕著に異なる。

【0065】

図４、すなわち図１の方法２の第２の変型例５２および図３の方法４２の第１の変型例５２によれば、図３の第２のステップ１４を代替する第８のステップ５４において、取得した画像から中性基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｎ（ｉ））を決定できない場合、当該ベクトルは、第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））と第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））の平均として計算される。

【0066】

次いで各極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、（ｐ_Ｐ２（ｉ））に対して、基準組織として中性組織を用いて第２種の基準シグネチャ指数を一度だけ計算して、各々Ｓｄｉｓｔ１、Ｓｄｉｓｔ２と表記する。これら２個のシグネチャ指数は、実軸上でゼロの近傍に位置し、ゼロ値は中性基準組織ベクトルに対応している。

【0067】

次いで図３、４の両方において、図１のステップ２２の変型ステップ５６として、ボクセルＳｄｉｓｔ（Ｖ）の第２種のシグネチャ指標を基準Ｓｄｉｓｔ１、Ｓｄｉｓｔ２のシグネチャ指標と比較することにより、検査中の組織のＲＯＩまたはボクセルに対する正規化シグネチャ指標Ｓｎｌと表記された第３種シグネチャ指標を得ることができる。第３種のシグネチャ指標Ｓｎｌは、検査中の組織の、第１の較正組織Ｐ１または第２の較正組織Ｐ２のいずれかとの「近接度」に関する定量的情報を与える。例えば、第３のシグネチャ指標Ｓｎｌ（Ｖ）が次式で定義できる。
Ｓｎｌ（Ｖ）＝｛ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ１］，０）−［ｍａｘ（［Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）／Ｓｄｉｓｔ２］，０｝ 式＃８

【0068】

上述の正規化シグネチャ指標Ｓｎｌは、ボクセルの状態が中性状態であればゼロに等しく、当該組織が第１および第２の較正微細構造状態に類似している場合、逆符号を有している。組織ボクセルＩＶＩＭ／非ガウス拡散ＭＲＩパターンが第１の極状態Ｐ１と、極めて類似している場合、その正規化シグネチャ指標は＋１に等しく、一方、組織ボクセルパターンが第２の極状態Ｐ２に極めて類似している場合、その正規化シグネチャ指標Ｓｎｌは−１に等しい。正規化シグネチャＳｎｌが＋１よりも大きい場合、検査中の組織が有する特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）が、第１の極状態の組織Ｐ１が有する特徴よりも顕著であることを意味する。逆に、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが−１よりも小さい場合、検査中の組織が有する特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）が第２の極状態組織Ｐ２が有する特徴よりも顕著であることを意味する。正規化シグネチャ指標Ｓｎｌが−１〜＋１の範囲にあって、正ならば検査中の組織が第１の極状態組織Ｐ１の特徴の、または負ならば第２の極状態組織Ｐ２の特徴の一部しか共有していないことを意味する。

【0069】

第４の実施形態として、ＳＩと表記された絶対指標が、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌを線形または非線形にスケーリングすることにより決定される。一例として、中性状態では５０、第１の極状態Ｐ１では７５、および第２の極状態Ｐ２では２５を中心とする線形大域的ＳＩを与えるべく、第４のシグネチャ指標は次式で表される。
ＳＩ＝（Ｓｎｌ＋１）^＊２５＋２５ 式＃９

【0070】

スケーリングされた正規化シグネチャ指標ＳＩが７５よりも大きい場合、検査中の組織が有している特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）が第１の極状態組織Ｐ１が有している特徴よりも顕著であることを意味する。

【0071】

逆に、スケーリングされた正規化シグネチャ指標ＳＩが２５よりも小さい場合、検査中の組織が有している特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）が第２の極状態組織Ｐ２が有している特徴よりも顕著であることを意味する。スケーリングされた正規化シグネチャ指標ＳＩが２５〜７５の範囲にあって、５０よりも大きければ検査中の組織が第１の極状態組織Ｐ１の特徴の、または５０よりも低ければ第２の極状態組織Ｐ２の特徴の一部しか共有していないことを意味する。

【0072】

図５に示すように、距離指標Ｓｄｉｓｔは更に、正規化処理により改良することができる。中性組織からの信号プロファイルが平坦（水平）になるように図２から信号プロファイルを回転させることにより、「良性」組織の信号プロファイルが減少している一方、「悪性」組織の信号プロファイルが増大していることが容易に見て取れる。典型的悪性組織の距離を＋１に、典型的良性組織の距離を−１に正規化することにより、観察対象組織を分類するための絶対スケール指標Ｓｎｌが得られる。便宜上、Ｓｎｌは更にＳ指標として、良性および悪性病変に対して例えば２５〜７５の間で再スケーリングすることができる。Ｓ指標が５０を超えれば悪性病変が現れ、一方、良性病変のＳ指標は５０未満である。Ｓ指標が５０はるかに上回れば病変は極めて悪性であり、一方、２５未満の極めて低いＳ指標を有する組織は正常な組織を反映している。

【0073】

組織の種類は、脳、頭部および頸部器官、胸部、前立腺、肝臓、膵臓、肺、心臓、筋肉または関節からなる器官の組織である。

【0074】

状態の種類は、病変組織対正常組織、腫瘍組織の場合は「良性」対「悪性」組織、または「治療中」の組織対「未治療」の組織、または「休眠」対「活性」組織、または「正常」対「炎症」組織、または筋肉、心臓または脳白質組織等の異方性組織の場合は「第１の空間方位」にある組織対「第２の空間方位」にある組織、または脳皮質組織の場合は「第１種の細胞構造」組織対「第２種の細胞構造」組織の関係を指していてよい。

【0075】

上述のシグネチャ指標の重要な利点は、これらの指数が減衰モデルの如何に依らず計算されて、モデルパラメータの推定を一切必要としないことである。一般モデルは、基準としての注目ｂ値および信号値と、当該注目ｂ値での状態組織を確定するためだけに用いる。ＩＶＩＭおよび非ガウス拡散効果を考慮に入れる注目ｂ値への信号の依存度を良好に推定する減衰モデルであれば充分である。

【0076】

図１、３および４に示すＭＲＩ法２、４２、４５の第１の適用例によれば、胸部組織を考慮しており、一般減衰モデルは、Ｉｉｍａ Ｍ．他による第２の論文（Ｒｅｆ．＃４）に記述されているＩＶＩＭ／尖度モデルである。

【0077】

信号減衰を記述しているモデル関数ｆ１（ｘ）は次式で表される。

【数10】

ここに、Ｓ_０はゼロに等しいｂに対して拡散重み付け無しで得られた信号、
ｆ_ＩＶＩＭは組織内の非干渉的血流の体積比率、
Ｄ_＊はＩＶＩＭ効果に関連付けられた疑似拡散係数、
ＡＤＣ_０はｂが０に近づくに従い得られる仮想見かけ拡散係数、
Ｋは尖度パラメータＫ、
ＮＣＦは固定ノイズ補正係数である。

【0078】

一例として、且つ乳癌における悪性および良性病変に対して上述で引用したＩｉｍａ他の論文に記述された以下の表１からのｆ_ＩＶＩＭ、ＡＤＣｏ、ＫおよびＤ^＊の典型的な値を用いて、全体的減衰信号に対するこれらパラメータの各々の寄与度を、所定の範囲にわたりｂ値を変化させることにより、各々の程度の拡散増感について評価した。

【0079】

【表1】

【0080】

図６Ａ、６Ｂに、減衰信号Ｓ_Ｎ（ｂ）の大域的信号変化に対するモデルパラメータｆ_ＩＶＩＭ、Ｄ^＊、ＡＤＣ０およびＫの相対的寄与度ｄＳ_ｉ（ｂ）のグラフ６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６を、これらの該パラメータを仮想中性胸部ヒト腫瘍状組織に対応するモデルパラメータ近傍で１０％変化させた場合の各複数のｂ値５０、１００、２００、４００、８００、１６００、２４００、３４００について示している。図６Ａ〜６Ｂは、各パラメータの信号に対する相対的寄与度が、式＃１０から予想されるように、ｂ値に強く依存すること示すが、ｆ_{ＩＶＩＭ、}Ｄ^＊、ＡＤＣ_０およびＫのうち１個のモデルパラメータに関連付けられ感度のグリッドおよび異なる横座標半軸に各々位置する４個の点で示す特定のｂ値の感度はこの限りではない。例えば、ｆ_{ＩＶＩＭ、}Ｄ^＊、ＡＤＣｏおよびＫについて最も敏感なｂ値は各々４００、２００、８００および３４００ｓ／ｍｍ^２である。

【0081】

図７Ａ〜７Ｂに、モデルパラメータを、図６Ａ、６Ｂで用いたのと同一の仮想中性胸部ヒト腫瘍状組織に対応するモデルパラメータの近傍で１０％変化させた場合の、各モデルパラメータＤ^＊、ｆ_ＩＶＩＭ、ＡＤＣ_０およびＫに対する全体的ＩＶＩＭ／拡散信号の微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）のｂ値にわたる変化を示す。図７Ａにおいて、ｂ値は、横座標軸８２上に描かれ、区間［０、３４００ｓ／ｍｍ^２］にわたり変化しており、異なるモデルパラメータＤ^＊、ｆ_ＩＶＩＭ、ＡＤＣ_０およびＫの百分率で表す寄与度を、同一縦座標軸９４を用いて、各々異なる切片８４、８６、８８、９０として透視図法で示している。図７Ｂは、図７Ａのｂ値が区間［０、６００ｓ／ｍｍ^２］にわたり変化した場合の拡大図である。

【0082】

図７Ａ、７Ｂから、１６００〜２４００の範囲のｂ値が、ＡＤＣｏおよびＫの顕著な寄与度を検出するための注目ｂ値としての適当な候補であることが分かる。また、ＡＤＣｏおよびＫの変化が、全体的信号に対してｆ_ＩＶＩＭおよびＤ＊よりもはるかに大きな影響を及ぼすことが分かり、拡散がＩＶＩＭよりも潜在的に大きい診断値を有していることを示唆する。

【0083】

上述の微分感度に基づいて、「注目ｂ値」と呼ばれるいくつかのｂ値が、異なる組のＩＶＩＭ／拡散パラメータ値を有していると仮定すれば、ＩＶＩＭ／拡散パラメータに対する感度を最大化し、従って組織を最適に識別するものと考えられる。

【0084】

候補注目ｂ値の第１のリストを作成して、図７Ａ、７Ｂに示す大きい矢印で示すことができる。

【0085】

一例として表１からのデータ、および図８に示す全てモデルパラメータに対する全体的減衰信号のｂ値にわたる感度の変化１０２の合成図を用いて、注目ｂ値の離散的且つ小サイズの集合を識別することができる。１００〜２００ｓ／ｍｍ^２の近傍でＬｂと表記された１個の「低い」注目ｂ値をＩＶＩＭに用いることができ、一方、１４００〜１８００ｓ／ｍｍ^２の近傍でＨｂと表記と表記された「高い」注目ｂ値を非ガウス拡散に用いることができる。３４００ｓ／ｍｍ^２を上回るｂ値は高い組織識別能力も備えているが、そのような高いｂ値で取得された信号は一般に典型的な商用ＭＲＩスキャナでは極めて低くなることに注意されたい。式＃１０で表した尖度モデルもまた、極めて高いｂ値で失敗することが知られている。また、いくつかのｂ値、例えば０〜４００ｓ／ｍｍ^２の範囲のものは組織状態に全く反応しないように見える。

【0086】

要約すれば、ある種類の組織（ここでは胸部ヒト腫瘍組織）の特性（ここでは悪性）の程度を識別する観点からの組織状態の識別は、例えば上で引用したＩｉｍａ Ｍ．他による第２の論文（Ｒｅｆ．＃４）に報告されている１６個のｂ値と比較して極めて小規模なｂ値の集合（２または３個の注目ｂ値）から得ることができ、その際にＩＶＩＭ／拡散パラメータの評価を必要とするが、本発明の方法ではその必要がない。

【0087】

その結果、取得時間を劇的に短縮することができ、これは特に医療現場において非協力的な患者の場合に重要な関心事である。

【0088】

図８の例では、各々参照符号１０４、１０６で示す２個の選択された注目ｂ値は２００および１５００ｓ／ｍｍ^２に等しい。

【0089】

注目ｂ値が識別されたならば、表１のデータと、悪性腫瘍組織、良性腫瘍組織、並びに悪性Ｓ_Ｍと良性Ｓ_Ｂ組織信号間の信号差ｄＳ_Ｍ，Ｂ（ｂ）＝［Ｓ_Ｍ，Ｂ（ｂ）−Ｓ_Ｎ（ｂ）］／Ｓ_Ｎ（ｂ）、および仮想「中性」組織信号Ｓ_Ｎを示す各信号の典型的状態Ｍ、Ｓ、Ｎの減衰モデルの式＃１０とを用いて、典型的信号ＳＭ（ｂ）、ＳＢ（ｂ）およびＳ_Ｎ（ｂ）を一度だけ計算することができる。良性病変が高ｆ_ＩＶＩＭ、低ＡＤＣｏおよび高Ｋ値（Ｋの有効寄与度の方がＡＤＣｏの有効寄与度よりも高い）により特徴付けられるのとは逆に、悪性病変が低ｆ_ＩＶＩＭ、高ＡＤＣｏおよび低Ｋ値により特徴付けられるため、ｄＳ_Ｍ＞０且つｄＳ_Ｂ＜０である予想される。

【0090】

ここで正規化シグネチャ指標Ｓｎｌ（Ｖ）を、観察対象組織において測定された信号Ｓ_Ｖに対して次式で定義できる。

【数11】

ここに、組織信号Ｓ_Ｖ（ｂ）はＳ_Ｖ（０）で除算することで１に正規化され、ｄＳ_Ｖ（ｂ）＝［Ｓ_Ｖ（ｂ）−Ｓ_Ｎ（ｂ）］／Ｓ_Ｎ（ｂ）である。

【0091】

［ｄＳＸ（Ｈｂ）−ｄＳＸ（Ｌｂ）］、但しＸ＝Ｖ、ＭまたはＢもまた組織Ｘの第２種のシグネチャ指標Ｓｄｉｓｔ（Ｘ）を表すことに注意されたい。

【0092】

悪性腫瘍組織の場合Ｓｌｎは０より高く、特に表１の典型的悪性組織Ｍの場合Ｓｌｎ＝１であり、一方、良性腫瘍組織の場合Ｓｎｌは０より低く、特に表１の典型的良性組織Ｂの場合Ｓｎｌ＝−１である。正規化シグネチャ指標Ｓｌｎは中性（未定）腫瘍組織の場合０に等しい。

【0093】

図９に示すように、第３の正規化シグネチャ指標Ｓｌｎは更に、式：ＳＩ＝（ＳＩ＋１）^＊２５＋２５で定義される第４種のシグネチャ指標ＳＩとして、仮想中性腫瘍組織Ｎの場合ＳＩが５０を中心とし、典型的悪性腫瘍組織Ｍの場合ＳＩ＝７５、および典型的良性腫瘍組織の場合ＳＩ＝２５であるように線形にスケーリングすることができる。正常な、すなわち腫瘍病変の無い組織の場合、ＳＩは０〜２０の範囲にあり、嚢胞性病変または胸管の液体の場合は０を下回る一方、極めて悪性な組織ではＳＩは１００よりもはるかに高くなり得る。

【0094】

上で引用したＩｉｍａ Ｍ他による論文（Ｒｅｆ．＃４）のデータ結果から、平均ＳＩが悪性病変では７６±３４、良性病変では３１±３４であることが分かっている。

【0095】

本発明の方法の第２の適用例および検証例として、悪性腫瘍組織（Ｍ）、良性腫瘍組織（Ｂ）、仮想中性組織（Ｎ）に対応する典型的減衰信号の同一モデルパラメータを用いて、ヒト胸部腫瘍病変の場合に用いたものと同一のＩＶＩＭ／尖度モデルをヒト頭部および頸部腫瘍のケースにも用いて、同一注目ｂ値が得られた。これらのデータは、２０１５年６月に開催される次回ＩＳＭＳＭ会議で公開および発表予定のＩｉｍａ Ｍ．他による第３の論文から抽出したものである。この研究でのＳ指標の全体的性能（ＡＵＣ）は、０，８９（感度８８．９％、特異度８４．２％；ＰＰＶ（すなわち陽性的中率）８８，９％、ＮＰＶ（すなわち陰性的中率）８４，２％であって、ＡＤＣ_０、Ｋ、ｆ_ＩＶＩＭのＡＵＣ（各々０．８５；０．８３；０．５８）よりも高い。

【0096】

本発明の方法の第３の適用例および検証例として、ヒト胸部腫瘍病変のケースで用いたものと同一であるが、悪性腫瘍組織（Ｍ）、良性腫瘍組織（Ｂ）、仮想中性組織（Ｎ）に対応する典型的減衰信号モデルパラメータに関して異なるデータに基づくＩＶＩＭ／尖度モデルをネズミの脳腫瘍データのケースに用いた。これらのデータは、Ｉｉｍａ Ｍ．他による第１論文（Ｒｅｆ．＃３）から抽出したものである。これらのデータを用いて、表１を以下の表２で代替する。

【0097】

【表2】

【0098】

これらの新たなデータに基づいて、ここでの２個の注目ｂ値は低注目ｂ値Ｌｂに対して２００ｓ／ｍｍ^２、高注目ｂ値Ｈｂに対して１６００ｓ／ｍｍ^２である。ヒト胸部腫瘍組織のケースと同様に、典型的信号ＳＭ（ｂ）、ＳＢ（ｂ）およびＳ_Ｎ（ｂ）は、表２のデータおよび減衰モデルの式＃１０を用いて一度だけ計算することができる。

【0099】

次いで、２個の注目ｂ値ＬｂおよびＨｂで得られた信号（ボクセルまたはＲＯＩレベルで）だけを用いて、組織の性質を示唆する絶対シグネチャ指標ＳＩを導いて、カラースケール１３２に従い、図１１に示すカラーマップ１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４に示すことができる。スカラーシグネチャ指標ＳＩは、これらの基準組織が有している特性または特徴の程度の観点から典型的または基準組織（例：悪性、良性、液体等）の信号パターンへの病変信号の「近接度」を反映している。

【0100】

図１０に、４個の切片としての４個の例示的ＳＩマップ１３４、１３６、１３８、１４０および対応する３Ｄレンダリング１４２、１４４がネズミの脳９Ｌ神経膠腫モデルにおける腫瘍不均一性を示す。参考としてＴ２Ｗ切片１４６および組織切片１４８（ＣＤ３１染色）を示している。

【0101】

より一般的には、使用したモデルがＩＶＩＭ／尖度モデルであり、注目ｂ値の集合の基数が２であって低注目ｂ値Ｌｂおよび高注目ｂ値Ｈｂを含む場合、ボクセル（Ｓｎｌ（Ｖ）の正規化シグネチャ指標Ｓｎｌは次式で計算される。

【数12】

ここに、Ｘ＝Ｖ、Ｐ１、Ｐ２、およびｂ＝Ｈｂ、Ｌｂに対してｄＳ_Ｘ（ｂ）＝［Ｓ_Ｘ（ｂ）−Ｓ_Ｎ（ｂ）］／Ｓ_Ｎ（ｂ）である。

【0102】

Ｓ_Ｐ１（ｂ）、ＳＰ_Ｐ２（ｂ）、Ｓ_Ｎ（ｂ）は、各々が既にモデルおよびそれら各々の第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））、第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））、および中性基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｎ（ｉ））により識別された第１の実状態Ｐ１、第２の実状態Ｐ２、および中性状態に対応する信号であるため、信号値Ｓ_Ｐ１（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｌｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｌｂ）、Ｓ_Ｐ１（Ｈｂ）、Ｓ_Ｐ２（Ｈｂ）、Ｓ_Ｎ（Ｈｂ）を計算することができ、また、
Ｓ_Ｖ（Ｌｂ）は低注目ｂ値Ｌｂで取得されたＭＲＩ画像のボクセルの測定信号を表し、Ｓ_Ｖ（Ｈｂ）は高注目ｂ値Ｈｂで取得されたＭＲＩ画像のボクセルの測定信号を示す。

【0103】

正規化シグネチャ指標Ｓｎｌは、較正機能により線形的または非線形的にスケーリングされて絶対シグネチャ指標ＳＩを与えることができる。一例として、中性状態の場合は５０、第１の極状態Ｐ１の場合は７５、第２の極状態の場合は２５に中心がある線形大域的ＳＩを与えるべく、第４のシグネチャ指標は次式で表される。
ＳＩ＝（Ｓｎｌ＋１）^＊２５＋２５

【0104】

シグネチャ指数が７５よりも大きい場合、検査中の組織が有している特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）の方が第１の極状態組織Ｐ１が有している特徴よりも顕著であることを意味する。

【0105】

逆に、スケーリングされた正規化シグネチャ指標ＳＩが２５よりも小さい場合、検査中の組織が有している特徴（すなわち微細構造、生物学的特性等）が第２の極状態組織Ｐ２が有している特徴よりも顕著であることを意味する。スケーリングされた正規化シグネチャ指標ＳＩが２５〜７５の範囲にあって、５０よりも大きければ検査中の組織が第１の極状態組織Ｐ１の特徴の、または５０よりも低ければ第２の極状態組織Ｐ２の特徴の一部しか共有していないことを意味する。

【0106】

実際には、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌまたは絶対シグネチャ指標ＳＩは、ボクセルレベルで、または手動あるいは自動的に設けられた注目領域（ＲＯＩ）内で得られる。ＲＯＩレベルで、ＳｎｌまたはＳＩ上の統計値もまた、Ｉｉｍａ他により発表予定の第３の論文に示すように、ヒストグラム（例えば、病変の悪性および不均一性の情報、非対称度および尖度を与える、病変内の平均および標準偏差、ＳＩ＞５０の病変体積を考慮に入れた悪性転化）を用いて導くことができる。１ボクセル毎のＳ指標に基づく病変のカラーコード化されたマップおよび３Ｄレンダリングをも生成して病変の顕著性および不均一性をより見やすくする、または生検部位へ向けて空間内で誘導することができる。

【0107】

本発明は、組織特徴に対する感度のために最適化された極めて限定的な「注目」画像の集合しか必要とせず、従って取得時間も極めて短くなる。更に、パラメータ推定値を得るために信号時間曲線と信号の巨大なデータベースとのマッチングは行わず、拡散パラメータを推定する必要無しに、少数の「極基準」画像信号を少数の典型的組織とマッチングするだけであるため、データ処理が迅速になる。

【0108】

複雑な式を用いる反復的な計算を必要とするＭＲＩ信号の完全フィッティングに基づく現行方式とは逆に、Ｓ指標の計算は直接且つ直線的であるため、処理時間が極めて短くなり、実時間処理に適している（Ｓ指標の結果は患者が依然としてＭＲＩスキャナを装着している間に得られ、その結果に応じて追加的な走査を実行する機会が与えられる）。

【0109】

更に、ＩＶＩＭ／拡散ＭＲＩに基づく本方法には、造影剤を必要とせずに高い精度で病変の半自動的診断を行える潜在的可能性があり、これは腎性全身性線維症（ＮＳＦ）のリスクにさらされた患者にとって重要な利点である。この方式には、胸部、前立腺、頭部および頸部、膵臓および肺癌病変の診断への大きな潜在的可能性がある。

【0110】

本方法の第４の適用例によれば、組織内の血管の識別は、それらの「シグネチャ」、すなわちｂ＝０〜ｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２の範囲のＩＶＩＭ／拡散ＭＲＩ信号の信号減衰がＩＶＩＭ効果に起因して９０％を超えることに基づいて行うことができる。方法４２の第１および第２の適用例に関して、ＩＶＩＭ／尖度モデルを用いることができる。しかし、当該ケースのように、低注目ｂ値がＬｂ＝０に設定されているのに対し、高注目ｂ値はＨｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２に過ぎない。ここで、極めて高い、例えば３^＊１０^−３ｍｍ^２／ｓよりも大きいＡＤＣを有するボクセルは、太い血管を含むものとしてフラグが立てられる。また、太い血管を含むボクセルを第１の極基準組織と見なし、太い血管を含まないボクセルを第２の極基準組織と見なすことにより、正規化された、またはスケーリングされた正規化シグネチャ指標を用いてもよい。用いるシグネチャ指標の種類に依らず、このような血管を含むボクセルにフラグを立てて病変から除去して、（シグネチャ指標法または他の任意の分析法、例えばＩＶＩＭ／非ガウス拡散モデルのパラメータフィッティングを用いて）より正確な組織分析を行うか、または図１１の３ＤＩＶＩＭ血管造影図に示す３ＤＩＶＩＭ血管造影図の生成に用いることができる。本例の正常なヒト胸部組織で得られた血管造影図は正常組織よりも暗い血管１５２を示す。本発明には、造影剤を必要とせずに高い精度で血管造影図を生成できる潜在的可能性があり、これは腎性全身性線維症（ＮＳＦ）のリスクにさらされた患者にとって重要な利点である。

【0111】

シグネチャ指標ＳｌｎまたはＳＩの他の分野での適用例として磁気共鳴（ＭＲ）弾性画像がある。

【0112】

文献米国特許第５、８９９、８５８Ａ号明細書（Ｒｅｆ．＃１２）に記述されているように、従来の方法は、機械的振動により誘起されたＭＲＩ信号の位相シフトに依存している。機械的振動は最初、一般に２５Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲にある所定の周波数で外部ドライバを用いて観察対象組織内で誘起される。これらの振動は組織の弾性（ヤング率、剪断剛性）に依存する速度で伝搬する剪断波を組織内で誘起する。次いで、剪断波は、ＩＶＩＭおよび拡散ＭＲＩに用いたものと同様の傾斜磁場パルスが存在する状態で生起し、且つ機械的振動と同一周波数で振動した際にＭＲＩ信号の位相シフトを誘起する。

【0113】

次いで、傾斜磁場の極性を交替させることにより２個の測定値が得られ、その結果生じた位相画像を減算して組織内を伝搬する機械的波を反映した位相シフトマップを生成する。数サイクル（典型的には８サイクル）にわたり測定を繰り返すことにより、伝搬する波の空間波長λを推定することができる。次いで以下の関係に基づいて剛性率μを計算して１ボクセル毎に撮像することができる。
μ＝ρ．（ｆλ）^２ 式＃１３
ここに、ｆは振動周波数およびｋｇ／ｌ単位の組織密度である。

【0114】

このような従来の方式にはいくつかの短所があり、特に複数の波を記録する必要があるため取得時間が長く、長い波長に対応するには空間分解能が限られ、３個のデータセットの複数の切片を取得する際の同期化が困難であり、特に位相接続画像の再構築アルゴリズムが複雑で長時間を要する。

【0115】

図１２に示すように、ＩＶＩＭＭＲＥ法と表記する本発明によるＭＲＥ法の基本的な方式は、傾斜磁場パルスが存在する場合、各ボクセル内の振動または剪断波が誘起した位相分散がＩＶＩＭ効果と同様に信号振幅の減少の原因であると考えることである。点１６４に示す低い剛性率に付随する空間的に急峻な波は、同図の点１６８（ｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２で低い信号減衰１７０を示す）に示す高い剛性率に付随する空間的に滑らかな波よりも強いＭＲ信号減衰１６６（ｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２で考える）を生成するため、特定の処理を一切必要とせずに強度画像にコントラストが「自然に」生じる。

【0116】

ｂ値（ｂ）に対して所与のボクセル内の位置［ｒ（ｒ＋ｐ）］（ｐはピクセルサイズ）で振動により誘起された信号振幅減衰Ｓ（ｂ）／Ｓｏは、次式で計算することができる。

【数13】

ここに、ｆは振動周波数、εは振動の振幅、θは振動の位相オフセット、λは空間波長、およびＮは傾斜磁場の周期の個数である。

【0117】

式＃１３で表される剛性率μと空間波長λの関係を用いて、式＃１４の空間波長λを次式で代替することができる。

【数14】

【0118】

減衰の程度は、組織弾性および取得パラメータ（注目ｂ値、ピクセルサイズ、振動周波数および振幅）に依存する。

【0119】

腫瘍または病変が一般に正常組織よりも大きい剛性率を有することを考慮して、正常組織内の信号を相殺する一方で病変信号は僅かにしか減らさないことで病変を剪断剛性に基づいて顕著に可視化する振動の適切な周波数範囲を見出すことができる。

【0120】

この「強度」効果に対して、「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，５０：１２５６−１２６５（Ｒｅｆ．＃１３）」に発表されたＧｌａｓｅｒ Ｋ．Ｊ．他による論文「Ｓｈｅａｒ Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｉｎｔｒａｖｏｘｅｌ Ｐｈａｓｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ」または文献ＵＳ５，８２５，１８６Ａ（Ｒｅｆ．＃１４）に以前から記述されていたが、「位相」方式は現時点でも標準的方法であることに注意されたい。

【0121】

「振幅」に基づく方法が実際には用いられて来なかった理由の一つは、式＃１４を反転して弾性率μを信号減衰から定量的に取得することが困難な点である。更に、上述の二つの参考文献に記述されている方法はＩＶＩＭと拡散効果の両立を考慮していないため、ＭＲ信号の減衰をもたらし、弾性の決定に誤差が生じる恐れがあるためである。

【0122】

図１３によれば、ＩＶＩＭ磁気共鳴弾性画像法１７２は、第１、第２、第３、第４および第５のステップ１７４、１７６、１７８、１８０および１８２の集合を実行することにより、ＲＯＩまたはボクセル内の組織弾性または剪断剛性の画像および測定値を取得するものである。

【0123】

第１のステップ１７４において、上述のＩＶＩＭ／弾性画像効果に基づいて２個の注目ｂ値を、式＃１４を必要に応じて式＃１０と組み合わせて一般ＩＶＩＭ／弾性画像減衰モデルとして用いて選択する。

【0124】

ＩＶＩＭ／弾性画像効果とＩＶＩＭ／非ガウス効果は独立しており、全体的な信号減衰は両者の減衰効果の積である。高注目ｂ値は例えば約Ｈｂ＝１００ｓ／ｍｍ^２であり、一方、低注目ｂ値はＬｂ＝０に設定されている。このように低いＨｂ値では、ＩＶＩＭ／弾性画像効果に関してＩＶＩＭと拡散効果は通常無視できるため、式＃１４だけで受容可能な一般信号減衰機能を表すことができる。

【0125】

第１のステップ１７４において、弾性シグネチャ指標ｅＳＩの計算を実行すべく、第１の実状態にＰ１および第２の実状態Ｐ２に各々対応する第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））が与えられる。第１の実状態Ｐ１は、所定の高い剛性を有する第１の基準組織の微細構造状態であり、一方、第２の実状態Ｐ２は所定の低い高い剛性を有する第２の基準組織の微細構造状態である。第１の極基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｐ１（ｉ））および第２の極基準パラメータベクトル（ｐ_Ｐ２（ｉ））は、方法１７２を実行する前に、所定の剪断波周波数で誘起された剪断波が搬送する事前較正処理を行う間に既に一度だけ識別されている。シグネチャ法の利点は、弾性シグネチャ指標がＩＶＩＭおよび拡散効果を必然的に考慮することである。

【0126】

しかし、Ｈｂが充分低い特定のケースにおいて、ＩＶＩＭおよび拡散効果が無視でき、パラメータベクトルが、所与の周波数での弾性率μまたは異なる振動周波数での弾性を表す値の集合のような弾性パラメータに縮退される。

【0127】

次いで、第２のステップ１７６において、一般に２５Ｈｚ〜５００Ｈｚの範囲にある所定の周波数で外部ドライバを用いて観察対象組織内で機械的振動が誘起される。これらの振動は組織弾性（ヤング率、剪断剛性）に依存する速度で伝搬する剪断波を組織内で誘起する。次いで、剪断波は、ＩＶＩＭおよび拡散ＭＲＩ用いたものと同様の傾斜磁場パルスが存在する状態で生起し、且つ機械的振動と同一周波数で振動した際にＭＲＩ信号の位相シフトを誘起する。

【0128】

次いで、依然として第２のステップ１７６が実行されている間、第３のステップ１７８において、２個の注目ｂで構成された傾斜磁場パルスＭＲＩシーケンスを用いて組織の視野（ＦＯＶ）内のモジュラスＭＲ画像の集合を取得する。

【0129】

次いで、第４のステップ１８０において、ヒト胸部腫瘍組織の悪性の程度、またはネズミの脳腫瘍組織の悪性の程度に関する正規化指標Ｓｎｌを決定すべく実行したのと同様に、式＃１４を式＃１０と組み合わせて用いて一または複数の振動周波数での極基準モデル信号パターンと、Ｓｄｉｓｔ１およびＳｄｉｓｔ２の対応する値とを決定することにより、ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に、所定の周波数でのＲＯＩ／ボクセルの弾性シグネチャ指標ｅＳｎｌを決定する。正規化指標ｅＳｎｌから、線形または非線形較正変換を用いて、スケーリングされたシグネチャ指標ｅＳＩを導くことができる。このケースでは弾性率が画像から正式には計算されていないものの、絶対スケールが剪断剛性または弾性率の程度を表す。

【0130】

例えば、第１の極状態Ｐ１の剛性率が７５０００Ｐａ、第２の極状態Ｐ２の剛性率が２５０００Ｐａである場合、第１の粗い近似でシグネチャ指標の剛性率への線形依存性を仮定して、弾性シグネチャ指標ｅＳＩを次式のように定義できる。
ｅＳＩ＝（ｅＳｎｌ＋１）^＊２５０００＋２５０００ 式＃１６

【0131】

オプションの第５ステップ１８２において、決定されたシグネチャｅＳＩを用いて画像を１ボクセル毎に生成して表示する。

【0132】

方法１７２の更なる改良において、（π／２）の間隔が空けられた位相オフセットθを有する二組の取得された画像を、弾性指標ｅＳＩを計算する前に平均化することができる。当該ステップは、（π／２）の周期で伝搬する波の方向に沿って空間内で画像内の信号振幅を変調するため、時折ＩＶＩＭ／弾性画像に見られる所謂「ベネチアンブラインド」効果を減らす。

【0133】

ＩＶＩＭＭＲＥ法１７２において、ボクセルＶ内の組織の弾性を反映するシグネチャ指標が、弾性率の計算を必要とせずに得られる。

【0134】

文献ＵＳ５，８９９，８５８に記述された従来の位相シフトＭＲ弾性画像法とは逆に、本発明によるＩＶＩＭＭＲ弾性画像法１７２ではいくつかの短所、特に複数の波周期を記録する必要があるため取得時間が長く、長い波長に対応するには空間分解能が限られ、３個のデータセットの複数の切片を取得する際の同期化が困難であり、特に位相接続画像の再構築アルゴリズムが複雑で長時間を要することが避けられる。

【0135】

図１４に、仮想弾性画像を生成する磁気共鳴弾性画像エミュレーション方法１９２を示す。

【0136】

弾性シグネチャ指標が剪断弾性率μを反映すると仮定すれば、式＃１４を用いてコントラストがＳ（ｂ）／Ｓ０減衰に基づくマップを計算することにより、取得パラメータ（注目ｂ値、ピクセルサイズ、振動周波数および振幅）の任意の組み合わせに対して仮想ＩＶＩＭ／弾性画像を生成することができる。各ボクセルに対する仮想信号減衰を、剪断弾性率μとして弾性シグネチャ指標を用いて式＃１４、＃１５から計算する。本エミュレーション方法により、追加的な実データの取得を必要とせずに仮想弾性画像を取得することができる。例えば、本方法では所与の周波数で得られたデータを用いて任意の振動周波数に対して仮想弾性画像を生成できるため、取得時間が劇的に短縮される。エミュレーション方法１９２はまた、例えばあるピクセルサイズまたは振動周波数、あるいは（例えば組織が体内の深過ぎる位置にあるため）機械的制約のため到達できない振幅に必要とされる磁場傾斜強度に対して技術的に利用可能な値を越える取得パラメータに対する仮想弾性画像を生成することができる。

【0137】

一般に、仮想弾性画像を生成する磁気共鳴弾性画像エミュレーション方法１９２は、第１のステップ１９４および第２のステップ１９６を含んでいる。第１のステップ１９４において、観察対象組織に関する弾性シグネチャ指標の一または複数のマップが与えられる。次いで、第２のステップ１９６において、減衰信号が剪断剛性および周波数に依存するＭＲＥ減衰モデルを用いることにより、且つマッピングされた剪断剛性をＭＲＥ減衰モデル内のマッピングされた弾性指標で代替することにより、観察対象組織の弾性画像を異なる振動周波数および／または振幅でシミュレートして表示する。これらの画像は、組織剪断剛性により変動するコントラストを有している。

【0138】

仮想弾性画像を生成する上述の能力は更に、外部の振動が全く利用できないケースにも拡張することができる。「ＪＭＲＭ２０１５，４１：６５４−６６４（Ｒｅｆ．＃１５）」におけるＡｌｋａｌａｙ Ｒ．Ｎ．他による論文「ＭＲ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｌｏａｄｉｎｇ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒｖｅｔｅｂｒａｌ Ｄｉｓｋ Ｅｘ Ｖｉｖｏ」において組織の弾性と組織の水中拡散特性との間に何らかの関連が予想されることが記述されているように、組織の弾性と組織の水中拡散特性との間に何らかの関連が予想されることに注意されたい。

【0139】

非ガウス拡散が組織の微細構造と密接に関係するため、シグネチャ指標ＳＩが、またはシグネチャ指標ｓＡＤＣさえも剛性率μに密接に関係していると考えることができる。注目ｂ値で取得されたデータだけを用いて、方法４２により（すなわち機械的振動を一切使用せずに）取得された正規化シグネチャ指標Ｓｎｌを、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌと剪断剛性μをμ＝ｇ（Ｓｎｌ）式＃１７のように関連付ける所定の変換関数ｇ（．）、またはシグネチャ指標ｓＡＤＣと剪断剛性μをμ＝ｈ（ｓＡＤＣ）のように関連付ける所定の変換関数ｈ（．）に従い疑似弾性シグネチャ指標に変換することができる。

【0140】

所定の変換関数ｇ（．）およびｈ（．）は単調な関数であって好適には一次関数である。

【0141】

図１５に示すように、ＩＶＩＭ仮想弾性画像のシミュレーションは、患者から取得してＩｉｍａ Ｍ．他による第１論文から抽出した拡散画像から得られた９個の切片のＳｎｌマップを利用することにより首尾よく実行された。

【0142】

これを示すため、μ＝Ｋ^＊ｅＳｌ（式＃１５）等の簡単な直接的線形関係（Ｋは定数）を仮定しているが、他のモデルも可能である。
ｅＳＩ＝（Ｓｎｌ＋１）^＊２５０００＋２５０００ 式＃１８

【0143】

適当な周波数範囲内で、Ｓｎｌが高いボクセルの方が、Ｓｎｌが低いボクセルよりもはるかに明るく見える。極めて高い周波数では全てのボクセルが極めて低い信号を有するのに対し、極めて低い周波数では全てのボクセルに信号減衰が一切生じない。実際、振動周波数、振幅、ｂ値、および（仮想）ボクセルサイズまでも較正することによりこの効果を強めたり弱めたりすることができ、病変不均一性の強調に役立つ新たなコントラストが生じる。

【0144】

図１６に示す別の例によれば、仮想弾性画像が神経膠腫を発症させたマウスの脳で得られた（Ｓ．Ｍｅｒｉａｕｘ、Ｆ．Ｇｅｏｆｆｒｏｙ、Ｅ．Ｐｅｒｅｓ、ＮｅｕｒｏＳｐｉｎとの共同研究）。Ｓ指標は拡散画像よりも本質的に多くの情報を含んでいないにも拘わらず、６００ＨＺおよび７７０Ｈｚでの仮想弾性画像は従来のＴ２または拡散ＭＲＩ画像でさえ視認不可能な腫瘍浸入に対応する内部痕跡トラックを示す。仮想弾性は従って、旧来の弾性画像であっても仮想弾性特性に基づく拡散ＭＲＩ画像内の構造を明らかにするフィルタとして現れるが、そのような高周波数は現行装置では得られないため他の方法では視認不可能であった。

【0145】

従って、Ｓｎｌ（またはＳＩ）から、位相および振幅方式の両方に対してＭＲＥの実験条件を再現する仮想磁気共鳴弾性画像を生成することが可能である。

【0146】

図１７によれば、図１４のＭＲＥエミュレーション方法１９２のこのような変型例１９８において、第１のステップ１９４が第３のステップ２００で代替され、第２のステップ１９６が第４のステップ２０２で代替されている。

【0147】

第３のステップ２００において、ＩＶＩＭ／非ガウスフレームワークから得られた正規化シグネチャ指標Ｓｎｌまたはシグネチャ指標ｓＡＤＣの一または複数のマップが与えられて、正規化シグネチャ指標Ｓｎｌと剪断剛性μをμ＝ｇ（Ｓｎｌ）式＃１７のように関連付ける所定の変換関数ｇ（．）、またはシグネチャ指標ｓＡＤＣと剪断剛性μをμ＝ｈ（ｓＡＤＣ）のように関連付ける所定の変換関数ｈ（．）に従い剪断剛性マップに変換される。

【0148】

所定の変換関数ｇ（．）およびｈ（．）は単調な関数であって好適には一次関数である。

【0149】

第４のステップ２０２において、観察対象組織の仮想弾性画像は、ＭＲＥ減衰モデルを用いて、取得パラメータ（振動周波数および振幅、ボクセルサイズ、ＭＰＧ振幅および持続時間）の任意の組み合わせを用いて、および正規化シグネチャ指標ＳｎｌまたはｓＡＤＣマップから決定された剪断剛性マップを用いて、１Ｈｚ〜１００００Ｈｚの範囲にある任意の所与の周波数ｆでシミュレートされて表示される。

【0150】

図１８に示すように、異なる程度の肝臓狭窄を示す９人の患者群で事前結果が得られた（山梨大学市川教授との未発表の共同研究結果）。カラースケーリングされたＳ指標画像は、従来の（機械的）肝臓弾性画像により検証されたように、肝臓弾性特性を密接に反映している。例えば、重度肝線維症（Ｆ４）を発症した患者のＳ指標は約９０〜９５であり、約５．５〜６．５ｋＰａである実際の剪断剛性に対応している。一方、軽度肝線維症（Ｆ１〜Ｆ２）を発症した患者のＳ指標値は約６５であり、約２．５〜３．５ｋＰａである実際の剪断剛性に対応している。剪断剛性が約４．５ｋＰａの中度段階（Ｆ３）を発症した患者のＳ指標は約７０〜７５であった。

【0151】

上述の患者群において、ｓＡＤＣとμとの間に更に強い線形関係μ（ｋＰａ）＝１４．４６−１３２７４ｓＡＤＣ（ｍｍ^２／ｓ）が見出された。従って、全ての患者についてステップ６で得られた肝臓ｓＡＤＣから推定される肝臓剪断剛性は、図１６に示すように、実際の（機械的）ＭＲ弾性画像測定から得られた実際の剪断剛性に極めて近かった。

【0152】

上述の方式（仮想ＭＲ弾性画像）の利点は以下の通りである。
− 外部の機械的振動を用いる必要が無いため、深い箇所の器官の検査が可能であり、
− 追加的な画像取得の必要が無く、
ＳＩの計算用に注目ｂ値での拡散増感された画像だけが必要であり、剪断波の方向は拡散符号化に用いる傾斜磁場パルスの方向と同一であり、
− 仮想弾性画像が、空間分解能および多切片／３Ｄ取得能力に関してＩＶＩＭ／拡散（実）画像と同一の特徴を有し、
− 信号振幅減衰に基づく仮想ＭＲ弾性画像は、本質的にＩＶＩＭ／拡散効果の補正機能を有し、
− 背景位相効果が無く、位相再構築アルゴリズムが不要であり、
− 最適なコントラストを得るべく任意の範囲の（仮想）振動周波数、およびＭＲＩスキャナ傾斜ハードウェア制約を潜在的に超える任意の範囲の傾斜強度に対して仮想ＭＲ弾性画像を実時間で生成可能である。

【0153】

図１９によれば、ある種類の組織を敏感に表す、またはある種類の組織の微細構造または生物学的状態を表す、観察対象組織の一または複数のシグネチャ指標を、観察対象組織の傾斜磁場パルス磁気共鳴画像（ＭＲＩ）から決定する装置３０２は、傾斜磁場パルス磁気共鳴撮像動作を行う高分解能且つ高精度で制御する磁気共鳴撮像スキャナ３０４と、スキャナ３０４を操作してスキャナ３０４により取得された撮像データを処理する手段３０６とを含んでいる。

【0154】

磁気共鳴撮像スキャナ３０４は、部分集合の決定された注目ｂ値を取得すべく構成された傾斜にプログラムされた同一の傾斜磁場パルスシーケンスを用いることにより、視野（ＦＯＶ）内にある観察対象生物組織のＭＲＩ画像の集合を、取得すべく構成されている。

【0155】

スキャナを制御して当該スキャナにより取得された撮像データを処理する手段３０６は、格納手段３０８、処理手段３１０および、表示手段３１２を含んでいる。

【0156】

格納手段３０８は、
− 観察対象の種類の組織を表し、ボクセル内非干渉運動（ＩＶＩＭ）および／または非ガウス信号パターンに適していて、傾斜減衰係数ｂおよび当該種類の組織および微細構造状態を特徴付けるＮＰ個のモデルパラメータｐ（ｉ）の第１の集合に依存するモデル関数ｆ（ｂ）により表され、前記モデルパラメータｐ（ｉ）がモデルパラメータベクトル空間を定義する、拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の一般減衰モデルと、
− 一般減衰モデルを介して中性基準モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）を定義する、組織の中性または平均的状態あるいは特定の状態に対応する基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））とを格納すべく構成されている。

【0157】

基準モデルパラメータベクトル（ｐ_Ｒ（ｉ））は一般に、組織の基準状態に対応している。

【0158】

処理手段３１０は、
− 各モデルパラメータｐ（ｉ）に対し、中性基準モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ_Ｒ（ｂ）における前記モデルパラメータｐ（ｉ）に対する一般モデル拡散ＭＲＩ減衰信号Ｓ（ｂ）の部分微分感度ｄＳ_ｉ（ｂ）を、ゼロから所定の最大値ｂ_ｍａｘまでの範囲にあるｂ値の所定の区間にわたり最大化する注目ｂ値を決定し、
− ＮＰ個の注目ｂ値から、組織の種類および／または微細構造あるいは生物学的状態への特徴付けにおける重要度が低いモデルパラメータに関連付けられた注目ｂ値を除外することにより、注目ｂ値部分集合を決定し、
− ボクセル１個毎に、またはボクセルの集合を含む所定の注目領域（ＲＯＩ）毎に，
ボクセルＶのシグネチャ指標（ｓＡＤＣ（Ｖ）、Ｓｄｉｓｔ（Ｖ）、Ｓｎｌ（Ｖ）、ＳＩ（Ｖ））、すなわち注目ｂ値の部分集合における注目ｂ値で取得されたボクセル（群）信号に依存するスカラー関数であるシグネチャ指標を、ＲＯＩまたはボクセルＶ内に存在する微細構造状態および当該種類の組織を表す実数として決定すべく構成されている。

【0159】

シグネチャ指標を定義するスカラー関数が、注目ｂ値の部分集合で得られたボクセル信号に直接依存し、観察対象組織の一般減衰モデルを一切用いないことに注意されたい。

【0160】

コンピュータソフトウェアは、スキャナを制御してデータを処理する手段３０６にロードされた後で実行されて図１、図３、図４、図１２および図１４に記述したステップを部分的または完全に実行する命令の集合を含んでいる。

【0161】

ＭＲＩデータを処理するステップ群が、専用コンピュータソフトウェアを介してＭＲＩスキャナコンソールとは異なる独立コンソール上で実行できることに注意されたい。

【0162】

上述の新たな方式により、取得および処理時間が劇的に短縮される。複雑な数式を用いる反復的計算を必要とするＭＲＩ信号の完全フィッティングに基づく現行方式とは逆に、Ｓ指標の計算は直接且つ直線的であるため、処理時間が大幅に短縮されて実時間処理に適している。実時間処理は、患者が依然として撮像装置を装着している間に結果が得られ、既に得られた結果に応じて追加的な走査を行う機会を与える処理として理解される。

【0163】

ＩＶＩＭ／拡散ＭＲＩの分野において、本発明による、および上で述べた組織の種類を分類する方法の可能な適用例は以下の通りである。
− 悪性／良性病変の自動認識、
− 治療効果の追跡に役立つ悪性転化指標すなわち悪性ＳＩを有する病変体積の計算、
− 往々にして腫瘍体積を減少させる前に均質性を増大させる治療効果のアセス可能にするＳＩヒストグラム分析に基づく病変不均一性のアセスメント、
− 病変種類、例えば嚢胞、血管腫、組織の識別、
− ＩＶＩＭ血管造影法：何らかのリスクを伴う造影剤を用いずに血管造影図を生成可能な血管の認識、
− ＩＶＩＭ弾性画像：磁気共鳴弾性画像（組織剪断に基づく画像コントラスト）のエミュレーション、
− ＩＶＩＭ弾性画像：モジュラスＩＶＩＭＭＲＥ画像から導かれたＳＩマップを用いた実ＩＶＩＭＭＲＥ弾性画像の生成。

【0164】

他のＭＲＩモダリティにおける本発明の方法の可能な適用例として、コントラスト認識シグネチャに基づく悪性／良性病変の認識および組織の種類の識別によるコントラスト強調ＭＲＩがある。

【0165】

画像処理アルゴリズムを介した旧来方式のデータ処理の改良に関して、本発明の方法は、
− 偽（多ノイズ）信号値を含むボクセルを除外／補正する３Ｄクラスタリング、
− より標準的な分析の実行前のＳＩ閾値に基づく病変の自動検出および描写、
− 病変特徴を表示する３Ｄ動画を含む、病変切片の高速表示および３Ｄレンダリング
を向上させる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】