特許 6865296 ＰＨＧＤＨ阻害薬としてのトシルアセタートベース化合物及びその誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6865296

(24)【登録日】2021年4月7日

(45)【発行日】2021年4月28日

(54)【発明の名称】ＰＨＧＤＨ阻害薬としてのトシルアセタートベース化合物及びその誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/42 20060101AFI20210419BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20210419BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210419BHJP

   C07D 209/56 20060101ALI20210419BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210419BHJP

   C07D 231/14 20060101ALI20210419BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20210419BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210419BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/42

   C07D403/04

   C07D471/04 104Z

   C07D209/56

   C07D401/12

   C07D231/14

   C07D405/12

   A61K31/404

   A61K31/4155

   A61K31/437

   A61K31/403

   A61K31/5377

   A61K31/4439

   A61K31/496

   A61K31/415

   A61K31/454

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P31/00

   A61P29/00

   A61P37/06

【請求項の数】21

【全頁数】173

(21)【出願番号】特願2019-550707(P2019-550707)

(86)(22)【出願日】2018年3月13日

(65)【公表番号】特表2020-514364(P2020-514364A)

(43)【公表日】2020年5月21日

(86)【国際出願番号】EP2018056170

(87)【国際公開番号】WO2018167019

(87)【国際公開日】20180920

【審査請求日】2019年9月13日

(31)【優先権主張番号】17160838.3

(32)【優先日】2017年3月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100168631

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 康匡

(72)【発明者】

【氏名】ヴァインスタブル ハラルド

(72)【発明者】

【氏名】ダーマン ゲオルク

(72)【発明者】

【氏名】トロイ マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ヴェレンツォーン ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ツァーン シュテファン カール

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１６／０４０４４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５３４１３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０８０８９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１０６６３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Fuller, Nathan et al，An improved model for fragment-based lead generation at AstraZeneca，Drug discovery today，２０１６年，Vol.21(8)，p.1272-1283

【文献】 Pacold, Michael et al，A PHGDH inhibitor reveals coordination of serine synthesis and one-carbon unit fat，Nature Chemical Biology，２０１６年，Vol.12(6)，p.452-458

【文献】 Mullarky, Edouard et al，"Identification of a small molecule inhibitor of 3-phosphoglycerate dehydrogenase to target serine biosynthesis in cancers"，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，２０１６年，Vol.113(7)，p.1778-1783

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０９／４２

Ｃ０７Ｄ ２０９／５６

Ｃ０７Ｄ ２３１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式(I)

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
nは1又は2であり；
A¹、A²、A³及びA⁴は、-N=及び-CR¹³=から独立に選択され、独立に選択されたA¹、A²、A³及びA⁴のどれも-N=でないか又は1若しくは2つが-N=であり得；
R¹³は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルであり；
R¹は、水素、-C_1-3アルキル及び-C_1-3アルキル-OHから成る群より選択され；
R²は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Xは、-N=又は-CR⁷-であり；
R⁷は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル及び-O-C_1-3アルキルから選択され；
R⁴は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
或いはR⁴とR⁵がまとまって、5又は6員ヘテロアリール、5又は6員ヘテロシクリル及びフェニルから選択される環を形成し；
Eは、結合、C_1-3アルキレン、C_1-3ハロアルキレン、C_2-3アルキニレン、5又は6員ヘテロアリーレン及び5又は6員ヘテロシクリレンから選択され；
R⁶は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキルから選択され、-C_1-3アルキルは、任意に、-NH₂、-N(C_1-3アルキル)₂及び5又は6員ヘテロシクロアルキルから選択される1つの基で置換されていてもよい）
であり；
或いはR²は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
R⁸は、インドリル又はフェニルから選択され、この基は、それぞれ任意に、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルから独立に選択される1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい）
であり；
R³は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、zは1又は2であり；
或いはR³は、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹であり、
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
或いはR⁹とR¹⁰がまとまって-C_3-5シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、任意に-C(O)-C_1-3アルキルで置換されていてもよく；
R¹¹は、水素、-C_3-6シクロアルキル、4-6員ヘテロシクロアルキル及び-C_1-5アルキルから成る群より選択され、-C_1-5アルキル基は、任意かつ独立に、R¹²から選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、-C_3-6シクロアルキル、ハロゲン、-OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-OH、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、5又は6員ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、フェニル基は、任意に-C_1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、或いはR¹²は、4-6員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは任意にハロゲン又は-C_1-3アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその塩。

【請求項2】

A¹、A²、A³及びA⁴がそれぞれ-CH=である、請求項1に記載の化合物、又はその塩。

【請求項3】

R¹が、水素、-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。

【請求項4】

R¹が、-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、
請求項3に記載の化合物、又はその塩。

【請求項5】

Xが-CR⁷-であり、かつ
R⁷が、水素及び-O-C_1-3アルキルから選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項6】

R²が、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつ
R⁸は、インドリル及びフェニルから選択され、前記フェニルは任意に-F、-Cl、-O-CH₃、-CH₃で置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項7】

R⁴が、水素、-F及び-Clの中から選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項8】

R⁵が、水素、-F、-Cl、-CF₃の中から選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項9】

Eが結合であり、かつR⁶が水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；或いは
Eが5員ヘテロアリーレンであり、かつR⁶が、6員ヘテロシクロアルキルで置換された-C_1-3アルキルであり；或いは
Eが6員ヘテロシクロアルキレンであり、かつR⁶が-C_1-3アルキルであり；或いは
EがC_2-3アルキニレンであり、かつR⁶が水素である、
請求項1〜5、請求項7及び請求項8のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項10】

Eが結合であり、かつR⁶が-C_1-3アルキルである、
請求項9に記載の化合物、又はその塩。

【請求項11】

R³が、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から成る群より選択され、
zは1又は2であり；
mは1、2、3又は4であり；
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
R¹¹は、水素、3-6員シクロアルキル、3-6員ヘテロシクロアルキル、又は直鎖若しくは分岐-C_1-5アルキルから成る群より選択され、前記-C_1-5アルキルは、任意に、R¹²から独立に選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

、5員及び6員アリール並びにヘテロアリールから成る群より選択される、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項12】

R¹¹がH又は-C_1-5アルキルである、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項13】

R⁹及びR¹⁰が、同一であるか又は異なり、水素及び-C_1-3アルキルから独立に選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項14】

R²が、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
R⁷は水素であり；
R⁴は、-F、-Cl、Br及び-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、-F、-Cl及びBrから成る群より選択され；
Eは結合であり、かつR⁶は-C_1-3アルキルである、
請求項1〜5及び請求項11〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項15】

R³が、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

【請求項16】

請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩を含む、医薬組成物。

【請求項17】

PHGDHの活性を抑制するために用いられる、請求項16に記載の医薬組成物。

【請求項18】

癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。

【請求項19】

少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質及び／又は細胞傷害活性物質の前、後又は前記物質と一緒に投与される、請求項18に記載の医薬組成物。

【請求項20】

医薬的に許容される担体を更に含む、請求項16〜19のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

請求項1〜15のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含む、PHGDH阻害剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、下記式(I)

【0002】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0003】

（式中、基R¹〜R³、A¹〜A⁴及びnは、特許請求の範囲及び明細書で与えられる意味を有する）の新規トシルアセタートベース化合物、それらのPHGDH阻害薬としての使用、この種類の化合物を含有する医薬組成物並びにそれらの薬物として、特に腫瘍性疾患の治療薬及び／又は予防薬としての使用に関する。

【背景技術】

【0004】

発明の背景
腫瘍形成へのセリン合成経路(SSP)の本質的寄与は、多血症の研究により示された。セリン(Ser)は栄養的には非必須アミノ酸として分類されているが、Serは、腫瘍細胞に特に重要ないくつかの細胞プロセスに不可欠であり、決定的な役割を発揮する。すなわち(i)Serは、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ(SHMT)の作用によりグリシンに変換されてプリンヌクレオチド合成のための炭素単位を形成することができる(Kalhan & Hanson, J Biol Chem. (2012) 287:19786-19791；Locasale, Nat Rev Cancer. (2013) 13:572-583；Amelio et al., Trends Biochem Sci. (2014) 39:191-198；Mehrmohamadi & Locasale Mol Cell Oncol. (2015) 2:e996418; Tedeschi et al., Cell Death Dis. (2013) 4:e877)。(ii)Serは、パルミトイルCoAと反応して、細胞膜を構成するスフィンゴ脂質の生成に必要なスフィンゴシンを形成することができる(Ravez et al., J Med Chem. (2016) e-pub ahead；Xu et al., J Biol Chem. (1991) 266: 2143-2150)。(iii)Serは、グリシン及びシステインのようないくつかのアミノ酸の前駆体として役立つ(Vazquez et al., Cancer Res. (2013) 73: 478-482；Ravez et al., J Med Chem. (2016) e-pub ahead)。(iv)Serは、セリンがNADPHの産生に関与するという事実に起因する酸化還元状態の調節において極めて重要な役割を果たす(Tedeschi et al., Cell Death Dis. (2013) 4:e877)。(v)末筆ながら、デノボSSPの重要な酵素であるPHGDHは、腫瘍細胞における後成的調節解除と関係づけられた癌代謝物D-2-ヒドロキシグルタル酸(D-2HG)を産生することが示された(Mondesir et al., J Blood Med. (2016) 7: 171-180；Fan et al., ACS Chem Biol. (2015) 10: 510-516)。SSPは、必須構成要素／代謝物をもたらすのみならず、後成的調節因子をももたらし、Ser及びその合成経路は細胞増殖、腫瘍の恒常性及び癌細胞の脱分化に本質的に寄与する(Mattaini et al., J Cell Biol. (2016) 214: 249-257；El-Hattab, Mol Genet Metab. (2016) 118: 153-159)。

【0005】

Serのデノボ合成はSSPによって誘発される。SSPは、解糖系からの3-PGをSerのみならず当モル量の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)及びαケトグルタル酸(α-KG)の生成に振り向ける。SSPは、3つの逐次酵素反応から成り、ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(PHGDH)が第1ステップを触媒し、3-PGのNAD+結合酸化によって3-ホスホヒドロキシピルビン酸(3-PPyr)を生成する。次に、ホスホセリンにおいてホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1(PSAT-1)によって、次にホスホセリンホスファターゼ(PSPH)の作用によって3-PPyrがセリンに変換される。最後に、SerはSHMTによってグリシンに変換され得る。
様々な起源の新生物組織においてSSPの速度上昇が観察され(Snell & Weber, Biochem J. (1986) 233: 617-620；DeBerardinis, Cell Metab. (2011) 14: 285-286)、PHGDHが重要な酵素である腫瘍形成と関連づけられた(DeBerardinis, Cell Metab. (2011) 14: 285-286)。PHGDHは、メラノーマ及び乳癌で増幅／過剰発現されることが示された(Beroukhim et al., Nature. (2010) 463: 899-8905；Locasale et al., Nat Genet. (2011) 43: 869-874；Possemato et al., Nature. (2011) 476: 346-350)。さらに、最近の研究は、活性化転写因子4(ATF4)の発現につながる一般制御現象の必須因子(general control nonderepressible)2キナーゼ(GCN2)のような癌の病因をも決定する癌細胞内のSSPの活性化因子としていくつかの因子を同定した。同様に、ATF4は、ヒト非小細胞肺癌において転写因子核因子赤血球2関連因子2(NRF2)によって誘導されることもある(Wang et al., Neoplasia. (2013) 15: 989-997；DeNicola et al., Nat Genet. (2015) 47: 1475-1481)。またMYCは、グルコース又はグルタミンの欠乏下でのSSP酵素発現の転写性上方制御によってSSPを活性化する(Sun et al., Cell Res. (2015) 25: 429-444)。最も重要なことに、最近の研究は、低酸素がSSP酵素の発現を誘導し、この現象は大パネルの乳癌細胞株中のHIF-1及びHIF-2によって媒介されることを実証した(Samanta et al., Cancer Res. (2016) 76: 4430-4442)。最後に、腫瘍抑制因子PKC-ζ及びp53がPHGDHの発現を抑制すると報告された(Ma et al., Cell. (2013) 152: 599-611；Ou et al., J Biol Chem. (2015) 290: 457-466；Maddocks et al., Nature. (2013) 493: 542-546)。従って、癌細胞におけるPKC-ζ又はp53の欠乏がPHGDHの活性を促進し、SSPを駆り立てる。

【0006】

PHGDHのノックダウンは、PHGDH増幅及び/又はPHGDH過剰発現を内部に持つ癌細胞株の成長を抑制したが、PHGDHを正常レベルで発現する細胞株には効果がなかった(Luo, Breast Cancer Res. (2011) 13: 317；Possemato et al., Nature. (2011) 476: 346-350)。マウスにおいて同所性部位でヒト乳癌異種移植モデルを用いるネガティブ選択RNAiスクリーニングが、新規癌標的を同定するために2011年にPossematoらによって開発された(Possemato et al., Nature. (2011) 476: 346-350)。この方法は、インビボ腫瘍形成及び乳癌の進行に必要とされる遺伝子としてPHGDHを強調し(Samanta et al., Cancer Res. (2016) 76: 4430-4442)、この遺伝子が乳癌において反復性コピー数増加のゲノム領域に局在することを強調した。その後、基底細胞様(basal-like)TNBC組織において最も豊富に発現されるSSP酵素がPHGDHであり、PHGDHの発現レベルは臨床的予後因子と逆の相関関係があることが分かった(Noh et al., Tumour Biol. (2014) 35: 4457-4468；Ravez et al., J Med Chem. (2016) e-pub ahead)。またメラノーマ細胞におけるPHGDHのノックダウンは、PHGDH増幅を示す細胞の成長をこの増幅を欠く細胞と比べて選択的に抑制した(Locasale et al., Nat Genet. (2011) 43: 869-874; Mullarky et al., Pigment Cell Melanoma Res. (2011) 24: 1112-1115)。PHGDHの増幅／過剰発現の予後的意義が結腸癌(Yoon et al., Oncology. (2015) 89: 351-359; Jia et al., Transl Oncol. (2016) 9: 191-196)、神経膠腫(Liu et al., J Neurooncol. (2013) 111: 245-255)、子宮頚部腺癌(Jing et al., Cancer Biol Ther. (2015) 16: 541-548)及び肺腺癌(DeNicola et al., Nat Genet. (2015) 47: 1475-1481；Amelio et al., Oncogene. (2014) 33: 5039-5046)について明白に実証された。甲状腺癌では、B-Raf V600E突然変異が、突然変異でない場合に比べて高率のPHGDH発現と関連することが分かった(Chen et al., Int J Mol Med. (2015) 36: 1607-1614；Sun et al., J Transl Med. (2016) 14: 168)。興味深いことに、白血病では、グルタミン代謝作用の抑制への酸化ストレスの増加がPHGDHの上方制御のトリガーとして同定された。PHGDHのサイレンシングは白血病細胞成長を抑制した。それによって重要な生存促進因子としてセリンを同定した(Polet et al., Oncotarget. (2016) 7: 1765-1776)。

【0007】

ごく最近、PHGDHがαケトグルタル酸の癌代謝物D-2-ヒドロキシグル酸(D-2HG)へのNADH依存性還元を触媒することが実証された(Fan et al., ACS Chem Biol. (2015) 10: 510-516)。最初にいくつかのデメチラーゼの阻害につながり、それによって腫瘍細胞におけるエピジェネティックな状況を変える癌代謝物としてD-2HGが同定された(Prensner & Chinnaiyan, Nature Medicine (2011) 17: 291-293)。D-2HGは、神経膠腫(Xu et al., Cancer Cell. (2011) 19: 17-30; Rossetto et al., Rev Neurol (Paris) (2011) 167: 699-703)及び急性骨髄性白血病(Ward et al., Cancer Cell. (2010) 17: 225-234; Ward et al., Oncogene. (2012) 31: 2491-2498)においてイソクエン酸デヒドロゲナーゼ変異体によって大量に産生される。最も興味深いことに、乳癌では、PHGDHはD-2HG産生の酵素ドライバーとして同定された(Fan et al., ACS Chem Biol. (2015) 10: 510-516)。照沼及び同僚は、非標的発見手法及び重要な代謝物の検証を用いて、ヒト乳房腫瘍及びこれらの腫瘍における明らかにされていない固有の代謝物特性の詳細な代謝プロファイリングを行なった。MYC経路活性化が観察される当該乳癌腫瘍にD-2HGが高レベルで蓄積した。最も重要なことに、D-2HGのMYC駆動蓄積は、乳癌の予後不良と関連する(Terunuma et al., J Clin Invest. (2014) 124: 398-412)。MYCは、とりわけ解糖経路の酵素を調節することが分かったので(Stine et al., Cancer Discov. (2015) 5: 1024-39)、乳癌におけるPHGDH増幅及び／又は過剰発現は、神経膠腫及びAMLについて示されたように(上記参照)、D-2HGの過剰産生によって同様に(例えば、DNAメチル化)細胞生理学に影響を与える可能性がある。

【0008】

PHGDHが腫瘍形成を支援するメカニズムは多種多様であり得るが、PHGDHの酵素機能は細胞の増殖、浸潤、及び癌細胞の腫瘍形成能に本質的に寄与するための必要条件である。全てのこれらのデータは、PHGDHを過剰発現するか又はPHGDH遺伝子増殖を示す腫瘍における魅力的な薬物標的としてPHGDHを強く支持する。
インドール-2-カルボキサミドをベースとするNAD⁺競合的PHGDH阻害薬が2015年に開示され、AstraZencaでのフラグメントベース創薬の解説が2016年に公表された(Drug discovery today (2016), 21(8), 1272-83)。これらの化合物は細胞効力を欠く。
低マイクロモル効力を有するアロステリックPHGDH阻害薬CBR-5884がCantleyらによって報告された(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2016), 113(7), 1778-1783)。さらなるアロステリック結合剤(NCT-503及びNCT-502)がSabatini etら(Nature Chemical Biology (2016), 12(6), 452-458)、Locasale及びLaiによって(PKUMDL-WQ-2101, PKUMDL-WQ-2201, PKUMDL-WQ-2202, PKUMDL-WQ-2203)、Wangら(Rational Design of Selective Allosteric Inhibitors of PHGDH and Serine Synthesis with Anti-tumor Activity, Cell Chemical Biology, 2017, Vol. 24-1 p. 55-65)に報告された。
WO2016040449において、RAZE THERAPEUTICS INC.は、ピラゾールをベースとするNAD⁺競合的PHGDH阻害薬又は酸生物学的等価性阻害薬を開示した。
上記阻害薬はいずれもナノモル濃度の細胞バイオマーカー調節(¹³C-セリン)を示すことができなかった。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、ナノモル濃度のバイオマーカー調節を有する選択的かつ強力な化合物でもある代替PHGDH阻害薬を提供することである。これは、本発明の化合物によって、それらの透過性エステル前駆体(プロドラッグ)からの強力なカルボン酸(薬物)の細胞内遊離を経て達成される。

【課題を解決するための手段】

【0010】

発明の詳細な説明
今や驚いたことに、下記式(I)

【0011】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0012】

（式中、基R¹〜R³、A¹〜A⁴及びnは、後述す意味を有する）の化合物は、細胞増殖の調節に関与するPHGDHの阻害薬として作用することが分かった。従って、本発明の化合物は、例えば過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用可能である。
従って本発明は、下記式(I)

【0013】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0014】

（式中、
nは1又は2であり；
A¹、A²、A³及びA⁴は、独立に-N=及び-CR¹³=から選択され、独立に選択されたA¹、A²、A³及びA⁴のどれも-N=でないか又は1若しくは2つが-N=であり得；
R¹³は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルであり；
R¹は、水素、-C_1-3アルキル及び-C_1-3アルキル-OHから成る群より選択され；
R²は、

【0015】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

（式中、
Xは、-N=又は-CR⁷-であり；
R⁷は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル及び-O-C_1-3アルキルから選択され；
R⁴は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
或いはR⁴とR⁵がまとまって、5又は6員ヘテロアリール、5又は6員ヘテロシクリル及びフェニルから選択される環を形成し；
Eは、結合、-C_1-3アルキレン-、-C_1-3ハロアルキレン-、-C_2-3アルキニレン、5又は6員ヘテロアリーレン-及び5又は6員ヘテロシクリレン-から選択され；
R⁶は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキルから選択され、-C_1-3アルキルは、任意に、-NH₂、-N(C_1-3アルキル)₂及び5又は6員ヘテロシクロアルキルから選択される1つの基で置換されていてもよい）
であり；
或いはR²は、

【0017】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
R⁸は、インドリル又はフェニルから選択され、この基は、それぞれ任意に、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルから独立に選択される1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい）
であり；
R³は、

【0018】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

であり、zは1又は2であり；
或いはR³は、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹であり、
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
或いはR⁹とR¹⁰がまとまって-C_3-5シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、任意に-C(O)-C_1-3アルキルで置換されていてもよく；
R¹¹は、水素、-C_3-6シクロアルキル、4-6員ヘテロシクロアルキル及び-C_1-5アルキルから成る群より選択され、-C_1-5アルキル基は、任意かつ独立に、R¹²から選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、-C_3-6シクロアルキル、ハロゲン、-OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-OH、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、5又は6員ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、フェニル基は、任意に-C_1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、或いはR¹²は、4-6員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは任意にハロゲン又は-C_1-3アルキルで置換されていてもよい）
の化合物に関する。

【0020】

本明細書で開示する化合物例はキラル中心を有する。表には別々に示していないが、該化合物例の全ての立体異性体が本発明の実施形態であることを意図しており、具体的に開示されたものとみなすべきである。すなわち表に示した化合物、表には具体的に示していない対応エナンチオマー及び／又はジアステレオマー並びに両エナンチオマーのラセミ体は本発明の別々の実施形態である。好ましい実施形態は実施例で開示する化合物である。
本明細書で一般的に定義するのみならず具体的に開示する合成中間体及びそれらの塩も本発明の一部である。
本発明はさらに、式(I)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体、異性体及びプロドラッグに関する。
一態様では、本発明は、下記式(I’)の化合物に関する。

【0021】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0022】

式(I’)の化合物は、式(I)の化合物のサブセットであり、特に断りのない限り、用語「式(I)の化合物」を用いるときはいつでも、これには化合物(I’)も含まれることを理解すべきである。さらに式(I)の化合物又は式(I)の複数化合物に関する本発明の全ての態様は、さらに式(I’)の化合物又は式(I’)の複数化合物に関する本発明の態様にも対応する。
本発明は、さらに式(I)の化合物の水和物に関する。
本発明は、さらに式(I)の化合物の溶媒和物に関する。
本発明は、さらに式(I)の化合物の多形に関する。

【0023】

別の態様では本発明は、A¹、A²、A³及びA⁴がそれぞれ-CH=である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、A¹、A²及びA⁴がそれぞれ-CH=であり、A³が-N=である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、A²、A³及びA⁴がそれぞれ-CH=であり、A¹が-N=である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、nが2である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、nが1である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R¹が水素、-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R¹が-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Xが-N=である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Xが-CR⁷-であり、R⁷は水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル及び-O-C_1-3アルキルから選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Xが-CR⁷-であり、R⁷は水素、ハロゲン及び-C_1-3アルキルから選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Xが-CR⁷-であり、R⁷は水素及び-O-C_1-3アルキルから選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Xが-CR⁷-であり、R⁷は水素、-Cl及び-CH₃の中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R²が、

【0024】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

であり、
R⁸はインドリル及びフェニルから選択され、フェニルは、任意にハロゲン、-O-C_1-3アルキル及び-C_1-3アルキルで置換されていてもよい、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R²が、

【0026】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0027】

であり、
R⁸はインドリル及びフェニルから選択され、フェニルは、任意に-F、-Cl、-O-CH₃、-CH₃で置換されていてもよい、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁴が水素及びハロゲンの中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁴が水素、-F及び-Clの中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁵が水素、-F、-Cl、-CF₃の中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁵が水素、ハロゲン及び-C_1-3ハロアルキルの中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁵とR⁴がまとまってフェニル環を形成している、式(I)の化合物、又はその塩に関する。

【0028】

別の態様では本発明は、
Eが結合であり、R⁶が水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；或いは
Eが5員ヘテロアリーレン-であり、R⁶が、6員ヘテロシクロアルキルで置換された-C_1-3アルキルであり；或いは
Eが6員ヘテロシクロアルキレン-であり、R⁶が-C_1-3アルキルであり、
Eが-C_2-3アルキニレン-であり、R⁶が水素である、
式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Eが結合であり、R⁶が-C_1-3アルキルである、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、Eが結合であり、R⁶が-CH₃である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、
R¹¹が、水素、4-6員ヘテロシクロアルキル、又は-C_1-5アルキルから成る群より選択され、-C_1-5アルキルは、任意かつ独立に、R¹²から選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；かつ
R¹²が、-シクロプロピル、ハロゲン、-OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-OH、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、

【0029】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

、ピリジル、4-6員ヘテロシクロアルキル及びフェニルから成る群より選択され、フェニル基は、任意に-C_1-3ハロアルキルで置換されていてもよい、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R³が、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹、

【0031】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0032】

から成る群より選択され、
zは1又は2であり；
mは1、2、3又は4であり；
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
R¹¹は、水素、-C_3-6シクロアルキル、4-6員ヘテロシクロアルキル及び-C_1-5アルキルから成る群より選択され、-C_1-5アルキル基は、任意かつ独立に、R¹²から選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、-C_3-6シクロアルキル、ハロゲン、-OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-OH、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、5又は6員ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、フェニル基は、任意に-C_1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、或いはR¹²は、4-6員ヘテロシクロアルキル、

【0033】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R¹¹がH又は-C_1-5アルキルである、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R¹¹が-C_1-5アルキルである、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R⁹及びR¹⁰が同一であるか又は異なり、水素及び-C_1-3アルキルから独立に選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R³が、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹から成る群より選択され；
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキルから独立に選択され；R¹¹は水素又は-C_1-5アルキルである、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、
Eが結合であり、R⁶が水素、-CH₃及び-Iから選択され；或いは
Eが-ピラゾリレン-であり、R⁶が、モルホリンで置換された-CH₂CH₃であり；或いは
Eが-ピペラジニレン-であり、R⁶が-CH₃であり、
Eが-CC-であり、R⁶が水素である、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R²が、

【0035】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

であり；
R⁷は水素であり；
R⁴は、-F、-Cl、Br及び-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、-F、-Cl及びBrから成る群より選択され；
Eは結合であり、R⁶は-C_1-3アルキルである、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R³が、

【0037】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0039】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0041】

の中から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R³が、

【0042】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
別の態様では本発明は、R³が、

【0044】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

から選択される、式(I)の化合物、又はその塩に関する。
式(I)のカルボン酸は、-S(O)n-R3-部分のユニークな構造特徴のため、公表された化学物質に比べて強力な3つまでのログ単位(log-unit)である。しかしながら、これらの酸はひどく細胞透過性であり、従ってマイクロモル濃度のセリン修飾薬でしかない。
さらに、式(I)のエステルは、対応する強力なカルボン酸を細胞内で放出できるが、エステル自体は対応カルボン酸より効力の低いPHGDH阻害薬である。エステルの透過性のため、それらは細胞壁に侵入し、ひいては低ナノモル濃度の細胞内バイオマーカー調節の能力を示すことができる(¹³Cセリン)。
本発明はさらに、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物の共結晶、好ましくは医薬的に許容される共結晶に関する。
本発明はさらに、有機酸(複数可)又は塩基(複数可)との式(I)の化合物の医薬的に許容される塩に関する。

【0046】

本発明は、PHGDHの阻害が治療上の利点を有する疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療、例えば限定するものではないが、癌の治療及び／又は予防に有用な化合物に関する。
別の態様では本発明は、薬物として使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、PHGDHの阻害が治療上の利点を有する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、ヒト又は動物の体の癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、ヒト又は動物の体の癌の治療及び／又は予防方法で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。

【0047】

別の態様では本発明は、血液癌の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、神経膠腫、乳癌、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、子宮頚癌、甲状腺癌、好ましくはBRAF変異型及び白血病の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、p53変異型癌、MYC駆動型癌及び／又は高レベルのD-2-ヒドロキシグルタル酸(D-2HG)を有する癌の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、血液癌の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、神経膠腫、乳癌、メラノーマ、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、子宮頚癌、甲状腺癌、好ましくはBRAF変異型及び白血病の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、p53変異型癌、MYC駆動型癌及び／又は高レベルの2DHGを有する癌の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。

【0048】

別の態様では本発明は、PHGDHの阻害が治療上の利点を有する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩並びに少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質及び／又は細胞傷害活性物質を含む医薬組成物に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質及び／又は細胞傷害活性物質の前、後又はと一緒に投与される、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防用薬物の調製のための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、前記化合物が、少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質及び／又は細胞傷害活性物質の前、後又はと一緒に投与される、使用に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の前、後又はと一緒に投与するために調製される細胞増殖抑制又は細胞傷害活性物質に関する。
別の態様では本発明は、癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を、少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質及び／又は細胞傷害活性物質の前、後又はと一緒に投与する方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0049】

定義
本明細書で具体的に定義しない用語には、当業者が本開示及び文脈を考慮してそれらに与えることになる意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の定めがない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
本明細書では、R_x又はRxのような上付き文字のないR^xの全ての異なる描写はR^xを指し、R^xとして理解すべきであり、例えばR₁又はR1はR¹を指すものとする。
本明細書では、A_x又はAxのような上付き文字のないA^xの全ての異なる描写はA^xを指し、A^xとして理解すべきであり、例えばA₁又はA1はA¹を指すものとする。
x及びyがそれぞれ自然数を表す(x<y)接頭辞C_x-yの使用は、直接の関連で規定及び言及した全体としての鎖若しくは環構造又は鎖若しくは環構造の組み合わせが最大y個及び最小x個の炭素原子から成り得ることを意味する。
1個以上のヘテロ原子を含む基(例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(heterocycyl)アルキル)中の員数の表示は、全ての環員若しくは鎖員の原子の総数又は全ての環員及び鎖員の合計に関する。
炭素鎖と炭素環構造の組み合わせから成る基(例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル)中の炭素原子数は、全ての炭素環員及び炭素鎖員の総数に関する。明白に、環構造は少なくとも3員を有する。
一般に、2つ以上の下位基を含む基(例えばヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル(heterocycyl)アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)については、最後に命名された下位基が基の付着点であり、例えば、置換基アリール-C_1-6アルキルは、C_1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C_1-6アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。

【0050】

OH、NH₂、S(O)、S(O)₂、CN(シアノ)、COOH、CF₃等の基では、当業者には、基自体の自由原子価から、分子への基の付着点が分かる。
当業者には明らかなように、基自体の自由原子価から分かる分子への基の付着点を下記記号「-」又は「^*」で表示する。
アルキルは、一価の飽和炭化水素を意味し、直鎖(非分岐)及び分岐の両形態で存在し得る。アルキルが置換される場合、水素を持つ全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換によって、置換は互いに独立に起こり得る。
用語「C_1-5アルキル」には、例えばH₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-が含まれる。

【0051】

アルキルのさらなる例は、メチル(Me；-CH₃)、エチル(Et；-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-プロピル；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr；イソプロピル；-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-ブチル；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル;i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル；-CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘキシル(n-ヘキシル；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル)；1-デシル(n-デシル)等である。

【0052】

いずれのさらなる定義もない用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、対応数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形が含まれる。
アルキルについての上記定義は、アルキルが別の(結合)基の一部である場合、例えばC_x-yアルキルアミノ又はC_x-yアルキルオキシにも当てはまる。
用語アルキレンもアルキルから導くことができる。アルキレンは、アルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、アルキル中の水素原子を除去することによって第2の原子価が生成される。対応する基は、例えば-CH₃と-CH₂-、-CH₂CH₃と-CH₂CH₂-又は>CHCH₃等である。
用語「C_1-4アルキレン」には、例えば-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CH(CH(CH₃))₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわちプロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンについての上記定義は、アルキレンが別の(結合)基の一部である場合にも、例えばHO-C_x-yアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルキレンオキシ等においても当てはまる。

【0053】

アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合で結合され、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部なだけであり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキルにおいて隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応アルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチルイデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチルイデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。

【0054】

いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわちプロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルにはブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル等が含まれる。
アルケニルは、二重結合に対して任意にcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルケニルについての上記定義は、例えばC_x-yアルケニルアミノ又はC_x-yアルケニルオキシにおけるようにアルケニルが別の(結合)基の一部であるときにも当てはまる。

【0055】

アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合で結合され、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部なだけであり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する前述の定義どおりのアルキレンにおいて隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応アルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわちプロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、二重結合に対して任意にcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルケニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-yアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルケニレンオキシにけるようにアルケニレンが別の(結合)基の一部であるときにも当てはまる。

【0056】

アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合されている。なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子のいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応アルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわちプロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルが含まれ、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル等が含まれる。

【0057】

炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合も少なくとも1つの三重結合も有する場合、定義によりそれはアルキニル部分群に属する。
アルキニルについての上記定義は、例えばC_x-yアルキニルアミノ又はC_x-yアルキニルオキシにおけるように、アルキニルが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
アルキレンと異なり、アルキニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合されている。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素のいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応アルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわちプロピニレンに1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-yアルキニレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルキニレンオキシにおけるように、アルキニレンが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。

【0058】

ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立に、同一であるか又は異なってよいハロゲン原子に置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等である。
前に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)と異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。
対応する基は、例えば-CH₂Fと-CHF-、-CHFCH₂Fと-CHFCHF-又は>CFCH₂F等である。
上記定義は、対応ハロゲン含有基が別の(結合)基の一部である場合もにも当てはまる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。

【0059】

シクロアルキルは、部分群単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。これらの系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が、それらが少なくとも2個の炭素原子を共有するように結合している。スピロ炭化水素環では、1個の炭素原子(スピロ原子)が2つの環に共に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として連結され得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフチル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義は、例えばC_x-yシクロアルキルアミノ、C_x-yシクロアルキルオキシ又はC_x-yシクロアルキルアルキルにおけるように、シクロアルキルが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されれば、脂環式基が得られる。
従って、前に定義したシクロアルキルから用語シクロアルキレンを導くことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、シクロアルキルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

【0060】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

である。
シクロアルキレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-yシクロアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-yシクロアルキレンオキシにおけるようにシクロアルキレンが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルケニルも、部分群単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。しかしながら、系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つの-C二重結合があるが芳香族系でない。前に定義したシクロアルキルにおいて隣接環炭素原子の2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応シクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として連結され得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ-2-エニル等である。
シクロアルケニルについての上記定義は、例えばC_x-yシクロアルケニルアミノ、C_x-yシクロアルケニルオキシ又はC_x-yシクロアルケニルアルキルにおけるように、シクロアルケニルが別の(結合)基の一部であるときにも当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されれば、不飽和脂環式基が得られる。
従って、前に定義したシクロアルケニルから用語シクロアルケニレンを導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば、

【0062】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

である。
シクロアルケニレンについての上記定義は、例えばHO-C_x-yシクロアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-yシクロアルケニレンオキシにおけるように、シクロアルケニレンが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を意味する。好ましくは、アリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)を意味し、第2の環は芳香環であってもよいが、部分的に飽和されていてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として連結され得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニ等である。フェニルが最も好ましい。
アリールの上記定義は、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和されれば、芳香族基が得られる。
前に定義したアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、アリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。対応する基は、例えば、

【0064】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

である。
アリーレンについての上記定義は、アリーレンが、例えばHO-アリーレンアミノ又はH₂N-アリーレンオキシにおけるように別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロシクリルは、前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環内の1つ以上の基-CH₂-を互いに独立に基-O-、-S-若しくは-NH-に置き換えるか又は1つ以上の基=CH-を基=N-に置き換えることによって導かれる環系を表す。この環系には、全部で5個以下のヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個の硫黄原子間又は酸素原子と硫黄原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、環は、全体として化学的安定性を有しなければならない。ヘテロ原子は、任意に全ての可能な酸化状態で存在してよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO₂-；窒素→N-オキシド)。

【0066】

当業者には明らかなように、上述したようにヘテロシクロアルキルはシクロアルキルから誘導され、ヘテロシクロアルケニルはシクロアルケニルから誘導される。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが部分群単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環で構成され、それらは飽和又は不飽和形態で存在し得ることである。
不飽和とは、問題になっている環系内に少なくとも1つの二重結合があるが、ヘテロ芳香族系が形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共有するように2つの環が結合している。スピロヘテロ環では、1個の炭素原子(スピロ原子)が2つの環に共に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素及び／又は窒素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して分子に置換基として結合し得る。

【0067】

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザ-ビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4,5]デシル等である。
さらなる例は、以下に示す下記構造であり、水素を持つ各原子を介して付着され得る(水素と交換される)。

【0068】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

好ましくは、ヘテロシクリルは4-8員単環式であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルの上記定義は、例えばヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキルにおけるように、ヘテロシクリルが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和されれば、ヘテロ環式基が得られる。
前に定義したヘテロシクリルから用語ヘテロシクリレンも導かれる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば

【0070】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

である。
ヘテロシクリレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロシクリレンアミノ又はH₂N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように、ヘテロシクリレンが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロアリールは、対応アリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)に比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素の中から互いに独立に選択される1個以上の同一又は異なるヘテロ原子を含有する、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を表し、結果として生じる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在にとっての必要条件は、ヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素及び／又は窒素原子について、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で、互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、環系のあらゆる適切な位置、炭素でも窒素でもを介して分子に置換基として結合し得る。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
さらなる例は、以下に示す構造であり、水素を持つ各原子を介して付され得る(水素と交換される)。

【0072】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

好ましくは、ヘテロアリールは、それぞれ酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式又は9-10員二環式である。
ヘテロアリールの上記定義は、例えばヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキルにおけるように、ヘテロアリールが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和されれば、ヘテロ芳香族基が得られる。
前に定義したヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンも導かれる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。
対応する基は、例えば、

【0074】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

である。
ヘテロアリーレンの上記定義は、例えばHO-ヘテロアリーレンアミノ又はH₂N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように、ヘテロアリーレンが別の(結合)基の一部である場合にも当てはまる。
置換されるとは、検討中の原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は別の原子群(置換基)に置き換えられることを意味する。出発条件(水素原子数)に応じて1個の原子について一置換又は多置換が起こり得る。特定置換基による置換は、置換される置換基又は原子の許容原子価が互いに対応し、その置換が安定化合物(すなわち自発的に、例えば転位、環化又は脱離によって変換されない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
二価置換基、例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂等は、炭素原子上の置換基でしかあり得ないが、二価置換基=Oは硫黄上の置換基であってもよい。一般的に、環系では二価置換基によってのみ置換を行なうことができ、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前に飽和している同一炭素原子に結合している水素原子の置換を必要とする。従って、二価置換基による置換は、環系の基-CH₂-又は硫黄原子でのみ(=Oだけ)可能である。

【0076】

立体化学／溶媒和物／水和物：特に断りのない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は化学名はその互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在するいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容される塩を含めた塩及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物及び水和物又は化合物乃塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に周知の合成原理、例えば対応混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発物質を用いて及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。光学活性形の調製方法、例えばラセミ形の分割によるか或いは例えば光学活性な出発物質から出発する合成によるか及び／又はキラル試薬の使用による方法は技術上周知である。

【0077】

本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を介して、例えば,公知の方法によって(例えばクロマトグラフ分離又は結晶化によって)及び／又はキラル出発物質、キラル触媒又はキラル補助剤等のキラル試薬を使用することによって得ることができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製とその後の分離によって調製可能である。
さらに、当業者には、例えば対応ラセミ混合物のキラル固定相上でのクロマトグラフ分離によって、又は適切な分割剤を用いるラセミ混合物の分割によって、例えばラセミ化合物と光学活性酸若しくは塩基とのジアステレオマー塩の形成、その後の塩の分割及び塩からの所望化合物の遊離を利用するか、又は光学活性キラル補助剤を用いる対応ラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって、又はラセミ体の速度論的分割によって(例えば酵素分割によって)；適切な条件下におけるエナンチオモルファス(enantiomorphous)結晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によって、又は光学活性キラル補助剤の存在下における適切な溶媒からの(分別)結晶化によって対応ラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法が分かる。

【0078】

塩：本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症もなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ若しくは有機塩等が挙げられる。
例えば、該塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が挙げられる。
さらなる医薬的に許容される塩は、アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リシン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンによって形成可能である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上記酸以外の酸、例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
例えば下記のような表現中、

【0079】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

文字Aは、例えば、問題になっている環の他の環への付着を示すのをより容易にするために環を指摘する機能を有する。
二価基がどの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決めることが重要である該二価基については、下記表現におけるように、明確化目的に必要な場合、括弧内に対応結合パートナーを示す。

【0081】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

基又は置換基は、対応基名(例えばR^a、R^b等)を有するいくつかのオルタナティブな基／置換基から選択されることが多い。分子の様々な部分において該基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、種々の使用は全く互いに独立とみなすべきであることを指摘する。
本発明の目的のための治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除くことができるか又はこれらの症状を予防若しくは軽減し得るか、又は治療患者の生存期間を延長する、物質の量を意味する。
本発明の化合物は、後述する合成方法によって調製され、一般式の置換基は前述した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題及び請求項に係る化合物の範囲をこれらの例に限定することなく本発明の例示となることを意図している。出発化合物の製法の記載がない場合、それらは商業的に入手可能であるか或いは公知の先行技術化合物又は本明細書に記載の方法に類似して調製可能である。文献記載の物質は、公表された合成方法に従うか又は類似して調製される。
一般的反応スキーム及び合成経路の要約

【0083】

略語のリスト

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

一般的反応スキーム：
・インドール-2-カルボキサミド；R11エステルの合成；市販ハロ酢酸誘導体について

【0085】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0086】

・インドール-2-カルボキサミド；スルホキシド誘導体の合成

【0087】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

・インドール-2-カルボキサミド；非市販ハロ酢酸誘導体のオルタナティブエステル合成

【0089】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

・ピラゾール-5-カルボキサミド；分岐エステルの経路1

【0091】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

・ピラゾール-5-カルボキサミド；XXVから出発する経路2

【0093】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0094】

本発明の基礎を本発明の範囲を限定することなく例として説明する下記詳細例から本発明の特徴及び利点が明らかになる。

【実施例】

【0095】

本発明の化合物の調製
通則
特に断りのない限り、全ての反応は、化学研究室で一般的な方法を用いて市販装置で行なわれる。空気及び／又は湿気に敏感な出発物質は、保護ガス下で貯蔵され、対応反応及びそれを用いる操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行なわれる。
本発明の化合物は、ソフトウェアAutonom(Beilstein)又はMarvin Sketchを用いてCAS規則に準拠して命名される。化合物を構造式でもその命名法によっても表してある場合、矛盾が生じた場合には構造式が決定的である。
マイクロ波反応は、Biotage製イニシエーター／反応器又はCEM製Explorer又はAnton Paar製Synthos 3000若しくはMonowave 300で、密封容器(好ましくは2、5又は20μmL)内にて、好ましくは撹拌しながら行なわれる。

【0096】

クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、既製シリカゲル60 TLCプレートでMerck製ガラス(蛍光指示薬F-254を有する)上で行なわれる。
本発明の化合物例の分取高速クロマトグラフィー(RP HPLC)は、Waters製カラム(名称：XTerra Prep. MS C18、5μm、30×100mm又はXTerra Prep. MS C18、5μm、50×100mm OBD又はSymmetrie C18、5μm、19×100mm又はSunfire C18 OBD、19×100mm、5μm又はSunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm又はX-Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)又はX-Bridge Prep C18 10μm OBD 50×150mm)、Agilent(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及びPhenomenex(名称：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm又はGemini C18 10μm 50×150mm)を用いて行なわれる。0.1%のHCOOHを水に添加しながら(酸性条件)、H₂O/アセトニトリル又はH₂O/MeOHの様々なグラジエントを用いて化合物が溶出される。塩基性条件のH₂O/アセトニトリルグラジエント下のクロマトグラフィーも同様に、以下のように水をアルカリ性にしながら利用される：5mLのNH₄HCO₃溶液(1LのH₂O中158g)及び2mLのNH₃(MeOH中7M)が補充されてH₂Oを含めて1Lになる。
中間化合物の分析HPLC(反応コントロール)は、Agilent製カラム(名称：Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50mm又はZorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)、Phenomenex(名称：Gemini C18 3μm 2×30mm)及びWaters(名称：XBridge(商標)C18、3.5μm、2.1×50mm、XBridge(商標)C18、5μm、2.1×50mm、XBridge(商標)C18、2.5μm、2.1×20mm又はSunfire(商標)C18、3.5μm、2.1×50mmを用いて行なわれる。分析機器は、いずれの場合も質量検出器も装備されている。

【0097】

HPLC質量分析／UV分光測定
本発明の化合物例を特徴づけるための保持時間／MS-ESI⁺は、HPLC-MS装置(質量検出器付き高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成される。注入ピークで溶出する化合物は保持時間t_Ret.＝0.00が与えられる。

【0098】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

[この文献は図面を表示できません]

【0101】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

[この文献は図面を表示できません]

【0112】

[この文献は図面を表示できません]

【0113】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

ベンズアルデヒド誘導体の合成
リチオ化による

【0115】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0116】

Int-000の合成(方法AA)：
無水THF(5ml)中の1-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-ベンゼン(500mg；0.003mol)の撹拌溶液にn-BuLi(1.750ml；ヘキサン中2.5m)を-78℃で加える。反応混合物を30分撹拌した後にDMF(0.200ml)を加える。反応混合物を2時間以内でrtに戻した後にNH₄Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、減圧下で乾燥させる。残留固体をカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュ)で精製する。
上記手順に従って下記ベンズアルデヒド誘導体を調製する。

【0117】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

還元-再酸化による

【0119】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

Int-001の合成(方法AB)。
水素化ホウ素ナトリウム(805.00mg、0.02mol)をrtで無水THF(20mL)中の2-クロロ-4,5-ジメチル安息香酸メチル(705.00mg、3.55mmol)の撹拌溶液に加える。反応混合物を15分間撹拌し、メタノール(3.60ml)を加えて混合物を70℃で4時間撹拌する。HPLC/MSが完全な変換を示す。反応混合物を水中に注いでDCMで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をIsolute上に装填してクロマトグラフ処理する。
上記手順に従って下記ベンジルアルコール誘導体を調製する。

【0121】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0122】

Int-002の合成(方法AC)。
(2-クロロ-4,5-ジメチル-フェニル)-メタノール(526.00mg、0.003mol)をDCMに溶かし、二酸化マンガン(3.05g、0.031mol)を加えて混合物をr.tで2日間撹拌する。HPLC/MSが完全な変換を示す。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに使用する。
上記手順に従って下記ベンズアルデヒド誘導体を調製する。

【0123】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

インドールカルボキシラート中間体の合成 ヘメツバーガー・クニッテル合成

【0125】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

Int-003の合成(方法AD)
ナトリウムエトキシド(エタノール中25%、293.3g、906mmol)及び2-クロロ-4-メチルベンズアルデヒド(35.0g、226mmol)にTHF(70mL)/エタノール(700mL)中のエチルアジドアセタート(116.8g、906mmol)を-30℃で加え、周囲温度で1時間撹拌する。氷水を加え、濾過により固体を収集する。
様々なアルデヒドから出発する類似様式で下記アジドエステルが入手可能である。

【0127】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

Int-013の合成(方法AE)
キシレン(20mL)中のInt-004(26.0g、265.7mmol)をキシレン(520mL)に160℃で20分かけて添加し、この温度で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ペンタン(100mL)と粉砕する。
Int-014の合成(方法AF)
トルエン(250mL)中のInt-008(1.40g、4.43mmol)にロジウム(II)ヘプタフルオロブチラート二量体(482mg、2.19mmol)を加えて60℃で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。
所与の合成方法を適用する類似様式で下記インドールは入手可能である。

【0130】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

アザインドールの合成

【0132】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0133】

Int-023の合成(方法AG)
無水THF(25mL)中の2,4-ジクロロ-6-メチル-ニコチン酸エチルエステル(2.5g、0.01mol)の撹拌溶液にDIBALH(21mL、0.021mol、トルエン中1.0M)を0℃でゆっくり添加する。反応混合物をrtに戻して撹拌を16時間続ける。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加える。酢酸エチルを加えて層を分ける。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0134】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

Int-024の合成(方法AH)
DCM(20mL)中の(Int-023；2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノール(1.2g、6.0mmol)の撹拌溶液にPCC(2.7g、12.0mmol)を0℃で加えて反応混合物をrtに戻す。rtでさらに2時間撹拌を続ける。反応混合物をcelite(登録商標)プラグで濾過する。減圧下で溶媒を除去し、粗固体をカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0136】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

Int-025の合成(方法AI)
無水THF(8mL)中のtert-ブトキシカルボニルアミノ-(ジメトキシ-ホスホリル)-酢酸メチルエステル(Int-024；782mg、2.63mmol)の撹拌溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.5M、2.1mL、5.3mmol)を0℃で15分間内に添加する。同温度でさらに30分間撹拌を続けた後、無水THF(2mL)に溶解した2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(500mg、2.6mmol)を反応混合物に0℃で加える。1時間撹拌を続け、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出する。相を分け、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0138】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0139】

Int-026の合成(方法AJ)
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリル酸メチルエステル(Int-025；6.0g、16.6mmol)を無水1,4-ジオキサン(60mL) に溶かし、メチルアミン(THF中2M、25mL、50mmol)酢酸パラジウム(II)(373mg、2mmol)、BINAP(1.04g、2mmol)、及び炭酸セシウム(10.8g、33mmol)を加えて反応混合物をアルゴンで脱気する。反応混合物を加熱して16時間還流させ、rtに冷まし、固体を濾別する。酢酸エチルによる洗浄後、混ぜ合わせた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0140】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0141】

シュウ酸ジアルキルの縮合経由の合成

【0142】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0143】

Int-027の合成(方法AK)。
エタノール(100mL)中の1-ブロモ-2-クロロ-4-メチル-5-ニトロベンゼン(25.0g、100mmol)を周囲温度でタノール(200mL)中のナトリウムエトキシド(13.57g、110mmol)に加える。シュウ酸ジエチル(16.03g、110mmol)を加えて周囲温度で16時間撹拌する。氷水を加える。生成固体を濾過で収集し、水と粉砕する。

【0144】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0145】

Int-28の合成(方法AL)。
氷酢酸(120mL)/水(80mL)中のInt-027(11.0g、31mmol)に亜鉛末(20.4g、314mmol)を75℃で少しずつ加える。混合物をこの温度で変換が完了するまで撹拌してから周囲温度に冷ます。混合物を水とEtOAcに分配し、20分間撹拌し、濾過する。有機層を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0146】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

インドール-2-カルボン酸中間体の合成

【0148】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0149】

Int-29の合成(方法BA)
DMF(120mL)中のInt-013(12.0g、50.5mmol)及びK₂CO₃(13.96g、101mmol)にヨウ化メチル(14.34g、101mmol)を0℃で加え、周囲温度で4時間撹拌する。氷水を加える。生成固体を濾過で収集した後に水及びペンタンと粉砕する。
類似様式で下記インドールを調製する。

【0150】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0151】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0152】

Int-41の合成(方法BB)
THF(70mL)/水(25mL)中のInt-029(12.0g、47.7mmol)に水酸化リチウム一水和物(8.01g、191mmol)を0℃で加えて周囲温度で2時間撹拌する。4N HCl(10mL)を加え、混合物をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をエーテル及びペンタンと粉砕する。
類似様式で下記インドールカルボン酸を調製する。

【0153】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

インドールコア誘導体化

【0155】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

Int-054の合成(方法BC)。
ジオキサン(3mL)中のInt-044(200mg、0.86mmol)、2m K₂CO₃水溶液(986μL)、トリメチルボロキシン(138μL、0.99mmol)、及びPd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(42mg、0.05mmol)を80℃で3時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。水を加え、2N HClを用いてpHを5に調整する。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させる。

【0157】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0159】

Int-055の合成(方法BD)。
DMSO(18mL)/水(2mL)中のInt-042(1.0g、2.98mmol)、K₂CO₃(0.83g、5.96mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステル(1.24g、5.96mmol)、及びPd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂(243mg、0.30mmol)を75℃で1時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。水を加え、2N HClを用いてpHを4に調整する。固体を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
類似様式で下記ピラゾリルインドールを調製する。

【0160】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0161】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

Int-057の合成(方法BE)。
4-クロロ-6-ヨード-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル(Int-046；370mg、1.06mmol)、N-メチル-ピペラジン(425mg、4.23mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、0.32mmol)、L-プロリン(73.0mg、0.64mmol)、及び炭酸セシウム(690.0mg、2.12mmol)を脱気DMSOに溶かし、90℃で1時間撹拌する。水を加えて濾過により固体を収集する。逆相カラムクロマトグラフィーにより精製生成物を得る。
アリールピラゾールカルボキシラート及び類似中間体の合成
ピラゾール環形成

【0163】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0164】

Int-058の合成(方法CA)
金属ナトリウム(60%、15.06g、376mmol)を無水エタノール(300mL)に添加してから無水THF中の1-(4-フルオロフェニル)-エタノン(40.0g、289mmol)を0℃で加えてこの温度で10分間撹拌する。シュウ酸ジエチル(50.78g、347mmol)を加えて周囲温度で16時間撹拌する。2N HClを加える。生成固体を濾過により収集して乾燥させる。
類似様式で下記ジケントンを調製する。

【0165】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

Int-060の合成(方法CB)
エタノール(300mL)中のInt-058(60.0g、252mmol)にメチルヒドラジン(13.9g、302mmol)及び酢酸(126g、126mmol)を加えて周囲温度で3時間撹拌する。ほとんどのエタノールを蒸発させ、水を加える。混合物をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮する。異性体混合物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
類似様式で下記アリールピラゾールを調製する。

【0167】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0168】

一般的方法BBを用いてカルボン酸Int-062及びInt-063を調製する。

【0169】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0170】

ハロ-ピラゾール官能化

【0171】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0172】

エタノール/DME混合物(1/10；2.2mL)中の3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.5g、2.44mmol)、Cs₂CO₃(水中2M、1.8mL、3.7mmol)、インドール-7-ボロン酸、ピナコールエステル(712mg、2.93mmol)、及びPd(PPh₃)₂Cl₂(86mg、0.12mmol)を80℃で16時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。水を加え、2N HClを用いてpHを4に調整する。固体を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィーで精製する。

【0173】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0174】

例01-001〜02-017の合成

【0175】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

Int-065の合成(方法DA)
無水MeCN(10mL)中のInt-041(300mg、1.34mmol)にエチルジイソプロピルアミン(432μL、2.68mmol)及びHATU(624mg、1.61mmol)を加えて周囲温度で20分間撹拌する。(1R)-1-(4-ヨードフェニル)エタンアミン(331mg、1.34mmol)を加えて16時間撹拌する。水を加える。生成固体を濾過により収集し、水と粉砕する。
類似様式で下記アミドを調製する。

【0177】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

01-012の合成(方法DB)。
Int-065(400mg、0.44mmol)、DABSO(123mg、0.49mmol)、Pd(OAc)₂(10mg、0.04mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(32mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(150μL、1.33mmol)及び2-プロパノール(900μL)をアルゴンで脱気し75℃で2時間撹拌する。混合物を冷ましてブロモ酢酸メチル(127μL、1.33mmol)を加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに分配する。水層をジクロロメタンで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機層を1N HClで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー又はRP-HPLC/MSで精製する。
類似様式で下記スルホニルアセタートを調製する。

【0179】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

例03-001〜04-004の合成

【0182】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

03-009の合成(方法DC)
THF(6mL)中の01-012(260mg、0.56mmol)に1N LiOH(2.25mL、2.25mmol)を周囲温度で加えて2時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を加え、2N HClを用いてpHを4に調整する。混合物をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮する。
必要ならば残渣をRP-HPLC/MSで精製する。
類似様式で下記スルホニル酢酸を調製する。

【0184】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

例05-001〜06-008の合成

【0187】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

05-009の合成(方法DD)。
DMF(5mL)中の01-012(244mg、0.54mmol)及びK₂CO₃(83mg、0.60mmol)にヨウ化メチル(36μL、0.57mmol)を加えて周囲温度で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、水を加え、水層をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮する。
残渣をカラムクロマトグラフィー又はRP-HPLC/MSで精製する。
類似様式で下記分岐スルホニル酢酸を調製する。

【0189】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0190】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0191】

例07-001〜08-003の合成

【0192】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0193】

方法DCを用いてカルボン酸07-001〜08-003を調製し、RP-HPLC/MSで精製する。

【0194】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

構造的に多様なアルコール09-001〜10-007から誘導されるエステルの合成

【0197】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

09-013の合成(方法DE)
MeCN(500μL)中の03-009(50mg、0.11mmol)、DMAP(14mg、0.11mmol)及びN,N‘-ジシクロヘキシルカルボジイミド(34mg、0.17mmol)にイソブチルアルコール(51μL、0.55mmol)を加えて周囲温度で48時間撹拌する。混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣をDMSO/MeOHに溶かしてRP-HPLC/MSで精製する。
類似様式で下記スルホニルアセタートを調製する。

【0199】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0200】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

スルホキシドエステル誘導体11-001〜11-010の合成

【0202】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

Int-077の合成(方法EA)。
Nikolovska-Coleskaらから採用した手順を用いる(J. Med. Chem. 2014, 57, 4111-4133)。
アルゴン雰囲気下でチオグリコール酸メチル(34μL、0.37mmol)を無水THF(2mL)中のCs₂CO₃(120mg、0.37mmol)の懸濁液に加える。混合物を室温で10分間撹拌する。この時、ZnCl₂の溶液(130μL、0.13mmol、Et2O中1M)を加えて混合物を室温でさらに10分間撹拌する。一方、アルゴン雰囲気下にて別のフラスコ内で、Pd(OAc)₂(4.1mg、0.018mmol)及びキサントホス(22mg、0.37mmol)を無水THF(1mL)中で予混合し、室温で約20分間撹拌する。チオール、Cs₂CO₃、及びZnCl₂の混合物にInt-067(90mg、0.19mmol)、LiI(12mg、0.09mmol)、及び触媒と配位子の予混合溶液を加える。混合物をアルゴン下で60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、RP-クロマトグラフィー(MeCN/水30-98%、酸性モディファイヤー)で精製した。

【0204】

11-001の合成(方法EB)
DCM中のInt-077(310mg、0.67mmol)に、mCPBA(77%；164mg、0.73mmol)を加えて周囲温度で30分間撹拌する。混合物をDCM(30mL)で希釈し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をDMSO/MeCNに溶かしてRP-クロマトグラフィー(MeCN/水20-98%、酸性モディファイヤー)で精製する。
類似様式で下記スルホキシニルアセタートを調製する。SFC分離によってジアステレオマー富化誘導体を調製する。

【0205】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

スルホキシド酸誘導体12-001〜12-010の合成

【0207】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

一般的方法DCを用いてカルボン酸12-001〜12-010を調製する。SFC分離によってジアステレオマー富化誘導体を調製する。

【0209】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

スルホキシドエステル誘導体13-001〜13-011の合成
一般手順の方法DEに従ってスルホキシ酢酸(solfoxyacetate)エステルの下記例を調製する。

【0211】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0212】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

生物学的データ
3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(PHGDH)蛍光強度アッセイ
このアッセイを用いて、3-ホスホグリセリン酸(3-PG)及びNADの3-ホスホヒドロキシピルビン酸及びNADHへの反応を触媒するPHGDHの酵素活性を抑制する化合物を同定する。
蛍光強度読み取りで測定できるレサズリンのレゾルフィンへのジアホラーゼ媒介還元のための共役反応に生成NADHを使用する。
大腸菌でN末端HISタグ及びTEV切断部位を用いてPHGDH酵素の全長バージョンを発現させた。
3-ホスホグリセリン酸基質はSigmaから購入した。NAD、ジアホラーゼ及びレサズリンはSigma Aldrichから購入した。
Labcyte Echo 55xを備えたAccess Labcyte Workstationを用いてDMSO溶液から化合物をアッセイプレート(黒色、低容積、平底384ウェル、Corning)上に分注する。100μMという選択した最高アッセイ濃度のため、10mMのDMSO化合物保存液から150nlの化合物溶液を移す。各化合物について一連の11種の濃度(10 1:5ステップ)を移す。
あらゆるウェルが合計150nlの化合物溶液を有するようにDMSOを加える。
2つの異なるNAD/3-PG比(最終アッセイ濃度)でアッセイを行なった：
PHGDH_HIGH_NAD/3-PG：250μM NAD/500μM 3-PG
PHGDH_500_NAD/3-PG：500μM NAD/500μM 3-PG

【0214】

アッセイ緩衝液(125mM Tris-HCl、pH 7.5；56.25mM 硫酸ヒドラジンpH 9.0；2.5mM EDTA；アッセイ特有NAD濃度；0.0125% Tween20)中のPHGDHタンパク質(最終アッセイ濃度100ng/ml)5μlを150nlの化合物に添加する。
アッセイ特有の3-PG濃度、レサズリン(25μMの最終アッセイ濃度)及びジアホラーゼ(35μg/mlの最終アッセイ濃度)を含む混合物10μlを加える。プレートを室温で維持する。240分のインキュベーション時間後、PerkinElmer Envision HTS Multilabel Readerで530-560nmの励起波長及び590nmの発光波長を用いて蛍光シグナルを測定する。
各プレートはネガティブコントロール(試験化合物の代わりに希釈DMSO；PHGDHタンパク質との記載反応)及びポジティブコントロール(試験化合物の代わりに希釈DMSO；PHGDHタンパク質の代わりに緩衝液との記載反応)を含む。ネガティブ及びポジティブコントロール値は標準化のために使用する。
PHGDH活性の公知抑制剤を内部コントロールとして使用する。
MEGALAB IC50アプリケーションで4パラメーターロジスティックモデルを用いてIC50値を計算及び解析する。

【0215】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

¹³C₃セリンアッセイMDA-MB-468
細胞株：
MDA-MB-468 (ATCC: HTB-132)
試薬：
培地I：DMEM Lonza BE12-604F＋10% FCS
培地II：DMEMグルコースフリー(Gibco # A14430-01)＋10%FCS＋1%ピルビン酸Na (Gibco # 11360)＋1% Glutamax I(Gibco # 35050)＋13C グルコース(Aldrich # 389374) (20mM最終濃度)

【0217】

アッセイプロトコル：
細胞を75mLのフラスコ内で培地I中で培養する。
日1：180μLの培地I中5000個の細胞／ウェルを96ウェルプレートに播種した。5%CO₂インキュベーター内で37℃にて一晩プレートを一晩インキュベートした。
日2：試験化合物から10mMのDMSO保存液を培地Iで段階予希釈した(希釈スキーム参照：最初のウェルでは20μLのDMSO保存液を180μLの培地Iで希釈する。この1000μM溶液から培地Iでさらに7回の1:3(1+2)希釈液を調製する)。これらの予希釈液20μLを日1の96ウェルプレートに二通り移す。CO₂インキュベーター内37℃での1時間のインキュベーション後に培地を除去し、100μLのPBS(室温に調節した)を加え、その後再び除去する。
次に180μLの培地IIをウェル毎に加え、培地II中の試験化合物の段階希釈液20μL(前述したように)を上述したようにウェル毎に移した。CO₂インキュベーター内37℃での180分のインキュベーション後に培地を再び慎重に除去した。
100μLのメタノール:H₂O(80:20、v:v、-80℃に予冷した)の添加後、プレートを即座に密封して-80℃で凍結させた。
測定日にプレートを解凍し、遠心分離機にかけ、上清を蒸発させた。サンプルをタンデム質量分析のために100μlの水に再懸濁させた。
LC/MS/MSで多重反応モニタリング(MRM)を利用して¹³C₃セリンレベルを解析した。

【0218】

データ解析：
MRMトランジション107.090/75.80 Daで検出されたピーク面積をAnalystソフトウェアで積分した。これらの値から4パラメーターロジスティックモデルを用いてコンピュータでIC50値を計算した。

【0219】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

治療的使用
本発明の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物並びに上記全ての形態の塩は、それらの生物学的特性のため、癌等の過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適切であり得る。
例えば、限定するものではないが、下記癌、腫瘍及び他の増殖性疾患は本発明の化合物で治療可能である：
頭頚部の癌／腫瘍／癌腫：例えば鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔(唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口腔底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含めて)、中咽頭(舌底、扁桃、扁桃柱(tonsillar pilar)、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含めて)、中耳、喉頭(声門上、声門、声門下、声帯を含めて)、下咽頭、唾液腺(小唾液腺を含めて)の癌／腫瘍／癌腫；
肺の癌／腫瘍／癌腫：例えば非小細胞肺癌(NSCLC)(扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮癌)、小細胞肺癌(SCLC)(燕麦細胞癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞癌)；
縦隔新生物：例えば神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含めて)、胚細胞性腫瘍(セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含めて)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含めて)、間葉腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ脈管筋腫症(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含めて)；

【0221】

胃腸(GI)管の癌／腫瘍／癌腫：例えば食道、胃(胃癌)、膵臓、肝臓及び胆管の癌／腫瘍／癌腫(肝細胞癌(HCC)、例えば小児HCC、線維層板型HCC、混合型HCC、紡錘細胞HCC、明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉腫HCC、硬化性HCC；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含めて)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含めて)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門；結腸直腸癌、消化管間質腫瘍(GIST)を含めて)、泌尿生殖器系(腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌(RCC)、腎芽腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば遠位性、球膜様(bulbomembranous)、前立腺性；前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性)、陰茎)の癌／腫瘍／癌腫；
精巣の癌／腫瘍／癌腫：例えばセミノーマ、非セミノーマ、
婦人科の癌／腫瘍／癌腫：例えば卵巣、卵管、腹膜、子宮頚部、外陰部、腟、子宮体部(子宮内膜、底を含めて)の癌／腫瘍／癌腫；
乳房の癌／腫瘍／癌腫：例えば乳癌(浸潤性乳管、コロイド性、小葉浸潤性、管状、腺嚢、乳頭、髄様、粘液性)、ホルモン受容体陽性乳癌(エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三種陰性乳癌、乳房パジェット病；
内分泌系の癌／腫瘍／癌腫：例えば内分泌腺、甲状腺の癌／腫瘍／癌腫(甲状腺癌／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄様)、副甲状腺(副甲状腺癌／腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質癌／腫瘍)、脳下垂体(プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含めて)、胸腺、副腎、松果体、頚動脈小体、膵島細腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍(PET；非機能性PET、PPoma、ガストリノーマ、インスリノーマ、VIPoma、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、GRFoma、ACTHoma)、カルチノイド腫瘍；

【0222】

軟組織肉腫；例えば線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤在性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、色素細胞性シュワン腫、神経叢肉腫(plexosarcoma)、神経芽腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫(中枢性、末梢性、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含めて)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、表在性低分化(high-grade surface)、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含めて)、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫瘍、アダマンチノーマ、(線維性)組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚の癌：例えば基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、メラノーマ(皮膚、表在拡大型、悪性黒子、末端黒子型、結節性、眼内メラノーマを含めて)、日光角化症、眼瞼癌；

【0223】

中枢神経系及び脳の新生物：例えば星状細胞腫(脳性、小脳性、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質、肥胖細胞性(gemistocytary))、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫(例えば聴覚)、脊髄軸腫瘍；
リンパ腫及び白血病：例えばB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含めて)、T細胞非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病／リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)を含めて)、リンパ芽球性T細胞リンパ腫(T-LBL)、成人T細胞リンパ腫、リンパ芽球性B細胞リンパ腫(B-LBL)、免疫細胞腫、慢性B細胞リンパ性白血病(B-CLL)、慢性T細胞リンパ性白血病(T-CLL)、B細胞小リンパ球性リンパ腫(B-SLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)、原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、ホジキン病(HD)(結節性 リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節性硬化性HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含めて)、大型顆粒リンパ球性白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性性／リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)；
原発部位不明癌(CUP)。

【0224】

体内のそれらの特異的位置／起源を特徴とする上記全ての癌／腫瘍／癌腫には、原発性腫瘍とそれに由来する転移性腫瘍の両方が含まれることを意図している。
上記全ての癌／腫瘍／癌腫は、それらの病理組織学的分類によってさらに区別し得る。
上皮癌、例えば扁平上皮癌(SCC)(上皮内癌、表在性浸潤性、疣状癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮)、腺癌(AC)(高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞)、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍(小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド)；オンコサイト癌；
非上皮癌、例えば肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、メラノーマ、胚細胞性腫瘍、血液腫瘍、混合癌及び未分化癌。

【0225】

本発明の化合物は、第一選択治療、第二選択治療、又はいずれのさらなる選択治療の状況でも治療計画に使用可能である。
本発明の化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療に使用可能であり、場合により放射線治療及び／又は外科術と併用してもよい。
当然に、上記には治療を必要とする患者に治療的に有効な用量を投与することによって上記疾患を治療する種々の方法における本発明の化合物の使用、並びに該疾患の治療用薬物の製造のためのこれらの化合物の使用、並びに本発明の該化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の該化合物を含む薬物の調製及び／又は製造等も含まれる。

【0226】

他の活性物質との併用
本発明の化合物は、単独で又は1種若しくは数種の他の薬理学的に活性な物質、例えば最先端化合物又は標準治療化合物、例えば、細胞増殖抑制薬、抗血管新生物質、ステロイド薬又は免疫調節薬／チェックポイント阻害薬等と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と併用投与し得る治療薬(＝細胞増殖抑制及び／又は細胞傷害活性物質)としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、成長因子及び／又はそれらの対応受容体(例えば血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮細胞成長因子(VEGF)、上皮成長因子(EGF)、インスリン様成長因子(IGF)、ヒト上皮成長因子(HER、例えばHER2、HER3、HER4)及び肝細胞成長因子(HGF)等の成長因子及び／又はそれらの対応受容体)の阻害薬（阻害薬は、例えば(抗)成長因子抗体、(抗)成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブ)等である）；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメソトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル(5-FU)、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン(ara C)、フルダラビン等)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン系薬剤、例えばドキソルビシン、ドキシル(ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、マイオセット(myocet)(非ペグ化リポソームドキソルビシン)、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスフアミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン等、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン等；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル等)；血管新生抑制薬(例えばタスキニモド)、チューブリン阻害薬；DNA合成抑制薬、PARP阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス等、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬(例えばPDK 1阻害薬、Raf阻害薬、A-Raf阻害薬、B-Raf阻害薬、C-Raf阻害薬、mTOR阻害薬、mTORC1/2阻害薬、PI3K阻害薬、PI3Kα阻害薬、二重mTOR/PI3K阻害薬、STK 33阻害薬、AKT阻害薬、PLK 1阻害薬、CDK阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬)、チロシンキナーゼ阻害薬(例えばPTK2/FAK阻害薬)、タンパク質間相互作用抑制薬(例えばIAP活性化薬、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害薬、ERK阻害薬、FLT3阻害薬、BRD4阻害薬、IGF-1R阻害薬、TRAILR2作動薬、Bcl-xL阻害薬、Bcl-2阻害薬、Bcl-2/Bcl-xL阻害薬、ErbB受容体阻害薬、BCR-ABL阻害薬、ABL阻害薬、Src阻害薬、ラパマイシン類似体(例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス)、アンドロゲン合成抑制薬、アンドロゲン受容体阻害薬、DNMT阻害薬、HDAC阻害薬、ANG1/2阻害薬、CYP17阻害薬、放射性医薬品、プロテアソーム阻害薬、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害薬(例えばCTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3、及びTIM3結合分子／免疫グロブリン、例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ等)、ADCC(抗体依存性細胞媒介細胞傷害性)賦活薬(例えば抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、t細胞エンゲージャー(t-cell engager)(例えば二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))、例えばCD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)、腫瘍ワクチン及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマー等が挙げられる。

【0227】

IAP活性化薬、プロテアソーム阻害薬、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害薬(例えばCTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3、及びTIM3結合分子／免疫グロブリン、例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ)、ADCC(抗体依存性細胞媒介細胞傷害性)賦活薬(例えば抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、T細胞エンゲージャー(例えば二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))、例えばCD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19、PSMA x CD3)及び腫瘍ワクチンとの併用が最も好ましい。
併用治療計画の一部として2種以上の物質又は素を利用するとき、それらは、同一投与経路又は異なる投与経路によって、基本的に同一の時間に(すなわち同時に)又は異なる時間(例えば逐次に、連続して、交互に、継続的に、又は任意の他の種類の交互治療計画に従って)投与可能である。
同一投与経路により同時に物質又は素を投与すべきとき、異なる医薬製剤若しくは組成物として又は併用医薬製剤若しくは医薬組成物の一部としてそれらを投与してよい。また、2種以上の活性物質又は活性素を併用治療計画の一部として使用すべきとき、各物質又は各素は、化合物又は素を単独で使用するときと同量及び同じ投与計画に従って投与してよく、該併用は相乗効果をもたらすことがあり、或いはもたらさないこともある。しかしながら、2種以上の活性物質又は活性素の併用が相乗効果をもたらすと、投与すべき物質又は素の1種、2種以上又は全ての量を減らすことができ、それにもかかわらず所望の治療作用を達成することができる。このことは、例えば1種以上の物質又は素を通常の量で使用するとそれらの使用に伴ういずれもの望まれない副作用の回避、制限又は低減に有用であり、それにもかかわらず所望の薬理学的効果又は治療効果を得ることができる。
当然、上記には、上記併用パートナーとの併用のための本発明の化合物を調製する製剤及び方法が含まれる。また本発明の化合物と併用するための上記併用パートナーを調製する製剤及び方法も含まれる。
さらに、本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物と、上記疾患及び障害の治療に用いる他の薬剤から成る群より選択される1種以上の他の成分と、後述するデバイスとを含むキットをも包含する。

【0228】

製剤
本発明の化合物の投与に適した製剤は当業者に明白であり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤−特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用液(注射剤)−エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内で、すなわち以下に規定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、規定用量を1日数回与えてよい。
適切な錠剤は、例えば、本発明の活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、数層含んでもよい。
従ってコーティング錠は、錠剤に類似して作製したコアを錠剤コーティングに一般的な物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製可能である。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に錠剤コーティングは、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するためにいくつかの層から成ってよい。

【0229】

本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含有してよい。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばヒドロキシベンゾアートを含有してもよい。
注射及び注入用溶液は、通常の方法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、有機溶媒を可溶化剤又は溶解助剤として任意に使用してよく、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移す。
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製可能である。
適切な座剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって作製可能である。

【0230】

使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、一価又は多価アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は、通常の方法、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与のため、当然に錠剤は上記担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を錠剤化プロセスのために同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と併用してよい。
非経口使用のためには、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用してよい。

【0231】

1日に利用可能な式(I)の化合物の用量範囲は、通常は1mg〜2000mg、好ましくは1〜1000mgである。
静脈内使用のための用量は、様々な注入速度で1mg〜1000mg、好ましくは様々な注入速度で5mg〜500mgである。
しかしながら、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物への個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔(1日に1用量又は複数用量で連続的又は間欠的)に応じて、規定量から逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては上記最小用量未満の使用で十分なことがある一方、他の場合には上限を超えなければならいこともある。大量投与のときには、それらを1日全体にわたっていくつかのより少ない用量に分割するのが賢明なことがある。

【0232】

下記製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
医薬製剤の例
A)錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモトコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物をふるい分けしてから水中のポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。これらの顆粒、残りのトウモトコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状とサイズの錠剤を作製する。

【0233】

B)錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、トウモトコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのトウモトコシデンプン及び水で細工して顆粒を形成し、乾燥させてふるい分けする。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。

【0234】

C)錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
活性物質、クトース及びセルロースを一緒に混合する。混合物をふるい分けしてから、水で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させるか又は乾式造粒するか又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終ブレンドし、適切な形状とサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒のときには、さらなるラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合物を圧縮して適切な形状とサイズの錠剤を作製する。

【0235】

D)アンプル溶液
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は場合によりpH 5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張性にする。得られた溶液を熱源なしで濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌して融着によりシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記式(I)

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
nは1又は2であり；
A¹、A²、A³及びA⁴は、-N=及び-CR¹³=から独立に選択され、独立に選択されたA¹、A²、A³及びA⁴のどれも-N=でないか又は1若しくは2つが-N=であり得；
R¹³は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルであり；
R¹は、水素、-C_1-3アルキル及び-C_1-3アルキル-OHから成る群より選択され；
R²は、

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Xは、-N=又は-CR⁷-であり；
R⁷は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキル及び-O-C_1-3アルキルから選択され；
R⁴は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、水素、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
或いはR⁴とR⁵がまとまって、5又は6員ヘテロアリール、5又は6員ヘテロシクリル及びフェニルから選択される環を形成し；
Eは、結合、C_1-3アルキレン、C_1-3ハロアルキレン、C_2-3アルキニレン、5又は6員ヘテロアリーレン及び5又は6員ヘテロシクリレンから選択され；
R⁶は、水素、ハロゲン、-C_1-3アルキルから選択され、-C_1-3アルキルは、任意に、-NH₂、-N(C_1-3アルキル)₂及び5又は6員ヘテロシクロアルキルから選択される1つの基で置換されていてもよい）
であり；
或いはR²は、

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
R⁸は、インドリル又はフェニルから選択され、この基は、それぞれ任意に、ハロゲン、-C_1-3ハロアルキル、-C_1-3アルキル、-O-C_1-3アルキルから独立に選択される1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい）
であり；
R³は、

[この文献は図面を表示できません]

であり、zは1又は2であり；
或いはR³は、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹であり、
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
或いはR⁹とR¹⁰がまとまって-C_3-5シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、任意に-C(O)-C_1-3アルキルで置換されていてもよく；
R¹¹は、水素、-C_3-6シクロアルキル、4-6員ヘテロシクロアルキル及び-C_1-5アルキルから成る群より選択され、-C_1-5アルキル基は、任意かつ独立に、R¹²から選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、-C_3-6シクロアルキル、ハロゲン、-OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-OH、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、5又は6員ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、フェニル基は、任意に-C_1-3ハロアルキルで置換されていてもよく、或いはR¹²は、4-6員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは任意にハロゲン又は-C_1-3アルキルで置換されていてもよい）
の化合物、又はその塩。
〔２〕A¹、A²、A³及びA⁴がそれぞれ-CH=である、前記〔1〕に記載の化合物、又はその塩。
〔３〕R¹が、水素、-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその塩。
〔４〕R¹が、-CH₃及び-CH₂OHの中から選択される、
前記〔3〕に記載の化合物、又はその塩。
〔５〕Xが-CR⁷-であり、かつ
R⁷が、水素及び-O-C_1-3アルキルから選択される、
前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔６〕R²が、

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつ
R⁸は、インドリル及びフェニルから選択され、前記フェニルは任意に-F、-Cl、-O-CH₃、-CH₃で置換されていてもよい、
前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔７〕R⁴が、水素、-F及び-Clの中から選択される、
前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔８〕R⁵が、水素、-F、-Cl、-CF₃の中から選択される、
前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔９〕Eが結合であり、かつR⁶が水素、-C_1-3アルキル及びハロゲンから選択され；或いは
Eが5員ヘテロアリーレンであり、かつR⁶が、6員ヘテロシクロアルキルで置換された-C_1-3アルキルであり；或いは
Eが6員ヘテロシクロアルキレンであり、かつR⁶が-C_1-3アルキルであり；或いは
EがC_2-3アルキニレンであり、かつR⁶が水素である、
前記〔1〕〜〔5〕、前記〔7〕及び前記〔8〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１０〕Eが結合であり、かつR⁶が-C_1-3アルキルである、
前記〔9〕に記載の化合物、又はその塩。
〔１１〕R³が、-C(R⁹R¹⁰)-COO-R¹¹、

[この文献は図面を表示できません]

から成る群より選択され、
zは1又は2であり；
mは1、2、3又は4であり；
R⁹及びR¹⁰は、同一であるか又は異なり、水素、-C_1-3アルキル、-C_1-3アルキル-O-C_1-3アルキルから独立に選択され；
R¹¹は、水素、3-6員シクロアルキル、3-6員ヘテロシクロアルキル、又は直鎖若しくは分岐-C_1-5アルキルから成る群より選択され、前記-C_1-5アルキルは、任意に、R¹²から独立に選択される1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
R¹²は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、OH、-O-C_1-4アルキル、-O-C_1-4アルキル-O-C_1-4アルキル、-OC(O)-C_1-4アルキル、-NHCOO-C_1-4アルキル、-SO₂-C_1-3アルキル、-N(C_1-3アルキル)₂、

[この文献は図面を表示できません]

、5員及び6員アリール並びにヘテロアリールから成る群より選択される、
前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１２〕R¹¹がH又は-C_1-5アルキルである、
前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１３〕R⁹及びR¹⁰が、同一であるか又は異なり、水素及び-C_1-3アルキルから独立に選択される、前記〔1〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１４〕R²が、

[この文献は図面を表示できません]

であり、
R⁷は水素であり；
R⁴は、-F、-Cl、Br及び-C_1-3アルキルから成る群より選択され；
R⁵は、-F、-Cl及びBrから成る群より選択され；
Eは結合であり、かつR⁶は-C_1-3アルキルである、
前記〔1〕〜〔5〕及び前記〔11〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１５〕R³が、

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、
前記〔1〕〜〔14〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１６〕PHGDHの阻害が治療上の利点を有する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法であって、治療的に有効な量の、前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩をヒトに投与することを含む、前記方法。
〔１７〕PHGDHの阻害が治療上の利点を有する疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防で使用するための、前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１８〕癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための、前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔１９〕前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
〔２０〕癌、感染症、炎症又は自己免疫疾患の治療及び／又は予防で使用するための、前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩であって、前記化合物が、少なくとも1種の他の細胞増殖抑制物質又は細胞傷害活性物質の前、後又はと一緒に投与される、前記化合物、又はその塩。