特許 6867295 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−Ｃ］キナゾリンを含んでいる組合せ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6867295

(24)【登録日】2021年4月12日

(45)【発行日】2021年4月28日

(54)【発明の名称】置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−Ｃ］キナゾリンを含んでいる組合せ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20210419BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20210419BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210419BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5377

   A61K31/53

   A61P35/00

   A61P15/18

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】5

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2017-548224(P2017-548224)

(86)(22)【出願日】2016年3月7日

(65)【公表番号】特表2018-510869(P2018-510869A)

(43)【公表日】2018年4月19日

(86)【国際出願番号】EP2016054727

(87)【国際公開番号】WO2016142312

(87)【国際公開日】20160915

【審査請求日】2019年3月6日

(31)【優先権主張番号】62/130,418

(32)【優先日】2015年3月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】300049958

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト

(73)【特許権者】

【識別番号】517314852

【氏名又は名称】バイエル・ヘルスケア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ニーンシュウ

(72)【発明者】

【氏名】ピーナ，キャロル

(72)【発明者】

【氏名】ジェファーズ，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ジャンブレス，イザベル

【審査官】 飯濱 翔太郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１９１９３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５００３０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１１７１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１０１１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２５２９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MODERN PATHOLOGY，英国，２０１５年 ２月２７日，VOL.28，P.836 - 844

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の治療又は予防に使用するための組合せ薬物であって、
成分Ａ：
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド又は
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩
又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体（これは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる）；
及び、
成分Ｂ：
４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体（これは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる）；
の前記組合せ薬物。

【請求項2】

前記癌が、子宮内膜癌である、請求項１に記載の組合せ薬物。

【請求項3】

前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型子宮内膜癌である、請求項１又は２に記載の組合せ薬物。

【請求項4】

前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、ＩＩ型子宮内膜癌、又は、子宮内膜症である、請求項１又は２に記載の組合せ薬物。

【請求項5】

癌の治療又は予防に使用するためのキットであって、
請求項１に記載の成分Ａ；
請求項１に記載の成分Ｂ；
の組合せを含んでいる（ここで、前記成分Ａと前記成分Ｂの両方又はいずれかは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる）、前記キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は：
成分Ａ： 一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ： 一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；及び、場合により、
成分Ｃ： １種類以上のさらなる医薬品；
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Ａと成分Ｂのいずれか又は両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0002】

本発明の別の態様は、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、上記で記載されている組合せの使用に関する。

【0003】

さらに、本発明は：
成分Ａ： 一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ： 一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Ａと成分Ｂのいずれか又は両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0004】

さらに、本発明は：
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、
バイオマーカー（例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失）の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用： ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失およびＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）；
癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法；及び、
ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法；
に関する。

【背景技術】

【0005】

癌は、アポトーシスに対する強化された生存性／抵抗性及び無制限の増殖能力などの後天性機能的能力を有する細胞に関する選抜プロセス後に生じる複合的な疾患である。かくして、定着腫瘍の際だった特徴を対象とする癌療法のための薬物を開発することは好ましい。

【0006】

ＰＩ３Ｋシグナ伝達経路は、腫瘍細胞の生存性を促進する顕著な経路のうちの１つである。ＰＩ３Ｋは、多くの種類の癌関連受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３、又は、ＩＧＦ−１Ｒ）、細胞接着分子、ＧＰＣＲ及び発癌タンパク質（例えば、Ｒａｓ）によって活性化される。ＰＩ３Ｋの遺伝子変異（活性化突然変異及び／又は増幅）及び／又は腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの機能喪失によるＰＩ３Ｋ経路活性化は、多くの腫瘍において高い頻度で見られる。さらに、ＰＩ３Ｋの活性化は、放射線療法、化学療法及び標的療法に対する腫瘍の抵抗性を引き起こす主要な機序のうちの１つである。

【0007】

ひとたびＰＩ３Ｋが活性化されれば、それは、ＰＩＰ２からのＰＩＰ３の生成を触媒する。生物学的に活性なＰＩＰ３は、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ及び別のＰＨドメイン含有タンパク質（例えば、Ｒｈｏ、及び、ＰＬＣ）のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインに結合する。これらのタンパク質は、ＰＩＰ３に結合した結果として、細胞膜へと位置転移し、その後、活性化されて、腫瘍細胞の増殖、生存化、侵襲（ｉｎｖａｔｉｏｎ）及び移動を惹起する。

【0008】

線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦｓ）及びそれらの受容体（ＦＧＦＲｓ）は、ＰＬＣγ／ＰＫＣ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＳＴＡＴｓが介在するダウンストリームシグナ伝達経路を通して細胞の増殖、生存性及び移動などの腫瘍細胞の多くの機能に関与する重要な成育上のシグナ伝達経路を駆動させる。ＦＧＦＲシグナ伝達経路は、腫瘍間質細胞及び腫瘍血管新生の調節も行う。ＦＧＦＲｓの発癌機能を裏付ける幾つかのタイプの遺伝学的証拠が存在している：遺伝子増幅、活性化突然変異、染色体転座、及び、転写後レベルにおける異常スプライシング。

【0009】

子宮内膜癌（ＥＣ）は、工業国における最も一般的な婦人科悪性腫瘍であり、その発生率は、１年当たり、女性１００，０００人当たり１２．９人である。早期ＥＣ（ステージＩ又はステージＩＩ）は手術によって効果的に治療することが可能であるが、再発性疾患又は高度転移性疾患の治療は、細胞毒性化学療法（例えば、パクリタキセル及びカルボプラチン）に限られる。加えて、再発性ＥＣの場合、このサブセットの患者の予後はよくはないにもかかわらず、未だに意見の一致も信頼のおける薬物の選択もない。利用可能な化学療法は長期にわたる疾患管理をもたらさず、そして、多くの患者はこれらの療法に対して内因性の抵抗性及び重大な毒性を示すということは、注目すべきである。従って、再発性のＥＣに対して、まだ満たされていない重要な医学的必要性が残っている。これらの患者をうまく管理することは、生物学的な腫瘍プロフィールに基づいて、よりオーダーメイドな治療（ｔａｉｌｏｒｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）を達成するための、ＥＣの発生及び進行の根底にある分子機構の識別及び理解にかかっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本明細書中に記載されているように、ＰＩ３Ｋ阻害薬であるコパンリシブの抗腫瘍効力は、臨床前の腫瘍モデルにおいて、インビトロとインビボを組み合わせて精査された。ＰＩ３Ｋ阻害薬であるコパンリシブとＦＧＦＲ阻害薬の組合せは、相乗的に作用することが見いだされた。該組合せは、臨床前の腫瘍モデルにおいて、インビボで、各薬剤の単独療法で処理された動物における腫瘍進行又は腫瘍鬱滞と比較して、腫瘍退縮を引き起こした。

【0011】

予想外に、このことが、本発明の基礎を示しており、
成分Ａ： 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；と
成分Ｂ： 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式（Ｂ）で表される置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
の組合せを子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療に関して評価したときに、各単独療法と比較してこれらの組合せにおいて相乗的に増強された抗腫瘍活性が実証され、このことは、ＰＩ３Ｋ阻害薬−ＦＧＦＲ阻害薬を使用する臨床併用療法に関する基本的な論理的根拠を提供する。

【0012】

本出願人の知る限りでは、従来技術においては、
成分Ａ： 一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ： 一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
のいずれかの組合せ（ここで、場合により、上記組合せの中の成分Ａと成分Ｂのいずれか又は両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある）が、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防において有効であるということに関する一般的な開示若しくは示唆又は具体的な開示若しくは示唆は、知られていない。

【0013】

本発明において記載されている試験化合物の作用に基づいて、本明細書中において記載され且つ定義されている本発明の組合せは、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療において、有益な効果を示す。

【課題を解決するための手段】

【0014】

従って、第１の態様に従えば、本発明は：
成分Ａ： 一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
成分Ｂ：一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの成分Ａと成分Ｂのいずれか又は両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0015】

第２の態様に従えば、本発明は、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、上記で記載されている組合せの使用に関する。

【0016】

さらに、第３の態様に従えば、本発明は：
成分Ａ： 一般式（Ａ１）又は一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；と、
成分Ｂ： 一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体；
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Ａと成分Ｂのいずれか又は両方は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0017】

さらに、第４の態様に従えば、本発明は：
子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、
バイオマーカー（例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失）の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用： ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失およびＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）；
癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法；及び、
ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動、ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異を確認する方法；
に関する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】Ｆｉｇ．１ ＭＦＥ２８０子宮内膜腫瘍モデルにおけるＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ−開裂カスパーゼ３／７アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性

【図2】Ｆｉｇ．２ ＭＦＥ−２９６細胞（ＰＴＥＮ^ｄｅｌ、ＦＧＦＲ２^{Ｎ５４９Ｋ}）における、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ−開裂カスパーゼ３／７アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性

【図3A】Ｆｉｇ．３Ａ ＭＦＥ−２８０異種移植片腫瘍モデルにおける、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ−腫瘍範囲の変化

【図3B】Ｆｉｇ．３Ｂ ＭＦＥ−２８０異種移植片腫瘍モデルにおける、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ−腫瘍重量の変化

【図4】Ｆｉｇ．４ ＭＦＥ−２８０異種移植片腫瘍モデルにおける、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ−体重の変化

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ａ： これは、一般式（Ａ１）：

【化1】

【0020】

〔式中、
Ｘは、ＣＲ^５Ｒ^６又はＮＨを表し；
Ｙ^１は、ＣＲ^３又はＮを表し；
Ｙ^２−−−Ｙ^３の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｙ^２−−−Ｙ^３が二重結合を表す場合、Ｙ^２及びＹ^３は、独立して、ＣＲ^４又はＮを表し、及び、Ｙ^２−−−Ｙ^３が単結合を表す場合、Ｙ^２及びＹ^３は、独立して、ＣＲ^３Ｒ^４又はＮＲ^４を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^２又はＮを表し；
Ｒ^１は、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいアリール、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
又は、
３〜１５員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ_１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、Ｎ−（アリールＣ_１−６アルキル）アミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、
１、２若しくは３のハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
１、２若しくは３のハロゲン、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルホンアミド又はＮ−（アリール）スルホンアミドで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
又は、
５〜７員の飽和若しくは不飽和の環（ここで、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^１０１は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
又は、
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ^２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アシルオキシ、アミノＣ_１−６アシルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、アリール、
５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２０で置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又は５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい）、
Ｒ^２１で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
又は、
Ｒ^２１で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し；
ここで、
Ｒ^２１は、シアノ、１、２若しくは３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ_１−６アルキル）アミノ、アミノＣ_２−６アルキレニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２０１、Ｃ_３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール又は５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_２−６アルキレニル、Ｃ_１−６アルコキシ、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はＣ_１−６アルキル（ここで、該アルキルは、アリールＣ_１−６アルコキシ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；及び、
Ｒ^６は、ハロゲン、水素又はＣ_１−６アルキルを表す〕
で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せであり；
ここで、該化合物は、２００４年４月８日にＷＯ ０４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７号（これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の中で、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−ａ）及び一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物として公開されている。ＷＯ ０４／０２９０５５において、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−ａ）及び一般式（Ｉ−ｂ）で表される該化合物は、第６頁に記載されており（下記参照）、それらは、ＷＯ ０４／０２９０５５の中の第２６頁に記載されている方法に準じて合成することができ（下記参照）、及び、それらは、ＷＯ ０４／０２９０５５の中で、具体的な化合物実施例１−１〜１−２１０（第４７〜１０６頁）、具体的な化合物実施例２−１〜２−３６８（第１０７〜２０４頁）、具体的な化合物実施例３−１〜３−２（第２０５〜２０７頁）及び具体的な化合物実施例４−１〜４−２（第２０８〜２１０頁）として例示されている。

【0021】

該成分Ａは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0022】

本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ａ： これは、２００４年４月８日にＷＯ ０４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７号（これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の中の具体的な化合物実施例１−１〜１−２１０（第４７〜１０６頁）、具体的な化合物実施例２−１〜２−３６８（第１０７〜２０４頁）、具体的な化合物実施例３−１〜３−２（第２０５〜２０７頁）及び具体的な化合物実施例４−１〜４−２（第２０８〜２１０頁）からなるリストから選択される、上記一般式（Ａ１）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せである。

【0023】

該成分Ａは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0024】

上記で記載したように、該具体的な化合物実施例は、ＷＯ ０４／０２９０５５Ａ１の中の第２６頁に記載されている方法に準じて合成することができる（下記参照）。

【0025】

本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ａ： これは、一般式（Ａ２）：

【化2】

【0026】

〔式中、
Ｘは、ＣＲ^５Ｒ^６又はＮＨを表し；
Ｙ^１は、ＣＲ^３又はＮを表し；
Ｙ^２−−−Ｙ^３の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｙ^２−−−Ｙ^３が二重結合を表す場合、Ｙ^２及びＹ^３は、独立して、ＣＲ^４又はＮを表し、及び、Ｙ^２−−−Ｙ^３が単結合を表す場合、Ｙ^２及びＹ^３は、独立して、ＣＲ^３Ｒ^４又はＮＲ^４を表し；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^２又はＮを表し；
Ｒ^１は、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいアリール、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
又は、
３〜１５員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、Ｒ^１１から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、並びに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる）を表し；
ここで、
Ｒ^１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ_１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、Ｎ−（アリールＣ_１−６アルキル）アミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル（ここで、該アリール部分は、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）、
１、２若しくは３のハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
１、２若しくは３のハロゲン、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）スルホンアミド又はＮ−（アリール）スルホンアミドで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
又は、
５〜７員の飽和若しくは不飽和の環（ここで、該環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｒ^１０１から選択される１〜３の置換基を有していてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^１０１は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
及び、
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ^２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アシルオキシ、アミノＣ_１−６アシルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、アリール、
５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ_１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２０で置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又は５〜７員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、並びに、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい）、
Ｒ^２１で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
又は、
Ｒ^２１で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し；
ここで、
Ｒ^２１は、シアノ、１、２若しくは３のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ_１−６アルキル）アミノ、アミノＣ_２−６アルキレニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^２０１、Ｃ_３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール又は５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ここで、
Ｒ^２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_２−６アルキレニル、Ｃ_１−６アルコキシ、５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環（ここで、該ヘテロ環式環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アシル）アミノ又はベンジルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はＣ_１−６アルキル（ここで、該アルキルは、アリールＣ_１−６アルコキシ又は１、２若しくは３のハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^４は、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^５は、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；及び、
Ｒ^６は、ハロゲン、水素又はＣ_１−６アルキルを表す〕
で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せであり；
ここで、該化合物は、２００８年６月１２日にＷＯ ２００８／０７０１５０Ａ１として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５号（これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の中で、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）、一般式（Ｉｃ）、一般式（Ｉｄ）及び一般式（Ｉｅ）で表される化合物として公開されている。ＷＯ ２００８／０７０１５０において、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）、一般式（Ｉｃ）、一般式（Ｉｄ）及び一般式（Ｉｅ）で表される該化合物は、第９頁に記載されており（下記参照）、それらは、ＷＯ ２００８／０７０１５０の中の第４２頁に記載されている方法に準じて合成することができ（下記参照）、及び、それらは、ＷＯ ２００８／０７０１５０の中で、具体的な化合物実施例１〜１０３（第６５〜１０１頁）として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、ＷＯ ２００８／０７０１５０の中の第１０１〜１０７頁に記載されている。

【0027】

本明細書中において構造（Ａ）に関連して使用される定義は、以下の通りである。

【0028】

用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、炭素原子と水素原子だけを含んでおり、不飽和を含んでおらず、１〜８個の炭素原子を有し、そして、当該分子の残部に単結合によって結合している、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味し、例えば、例証すれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。

【0029】

用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含んでおり、そして、約２個〜約１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は分枝鎖であり得る、脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルなどを意味する。

【0030】

用語「アルキニル」は、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有し、そして、約２個から最大で１２個までの範囲内の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルボニルラジカル（ここで、約２個から最大で約１０個までの範囲内の炭素原子を有するラジカルが、現在のところ、好ましい）を意味し、例えば、エチニルなどを意味する。

【0031】

用語「アルコキシ」は、当該分子の残部に酸素結合を介して結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。該基の代表的な例は、メトキシ及びエトキシである。

【0032】

用語「アルコキシアルキル（ａｌｋｏｘｙａｋｙｌ）」は、酸素結合を介してアルキル基に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味し、その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している。該基の代表的な例は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５である。

【0033】

用語「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子からなる単環式又は多環式の非芳香族環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味し、そして、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基及びノルボルニル基、架橋環式基、又は、スピロ二環式基（例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イル）などがある。

【0034】

用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している約３個から最大で８個までの範囲内の炭素原子を含んでいる環含有ラジカル（その際、該アルキル基は、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどを意味する。

【0035】

用語「アリール」は、６個から最大で１４個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、ビフェニルなどを意味する。

【0036】

用語「アリールアルキル」は、本明細書中で定義されているアルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているアリール基（その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している）を意味し、例えば、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_５Ｃ_６Ｈ_５などを意味する。

【0037】

用語「ヘテロ環式環」は、炭素原子と１〜５個ヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される）で構成される安定な３〜１５員の環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、該ヘテロ環式環ラジカルは、単環式環系、二環式環系又は三環式環系（これは、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を包含し得る）であることができ、該ヘテロ環式環ラジカルの中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子は、酸化されて、さまざまな酸化状態となることができる。さらに、該窒素原子は、４級化されていてもよい；及び、該環ラジカルは、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族）。そのようなヘテロ環式環ラジカルの例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒｎｙｌ）、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジアニル、フェノオキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｕｉｎｏｌｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル（ｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサソリジニル（ｉｓｏｘａｓｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｔｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニル。

【0038】

用語「ヘテロアリール」は、芳香族である本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロアリール環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。

【0039】

該ヘテロ環式環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。

【0040】

用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロアリール環ラジカルを意味する。該ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。

【0041】

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリル環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。

【0042】

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。

【0043】

用語「カルボニル」は、当該分子の炭素原子に二重結合によって結合している酸素原子を意味する。

【0044】

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のラジカルを意味する。

【0045】

該成分Ａは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0046】

本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ａ： これは、
実施例１：Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
実施例２：Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
実施例３：Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
実施例４：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
実施例５：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
実施例６：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
実施例７：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
実施例８：Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
実施例９：Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
実施例１０：Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
実施例１１：Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
実施例１２：Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド １−オキシド；
実施例１３：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
実施例１４：Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
実施例１５：６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
１

【表1】

【0047】

からなる群から選択される、上記一般式（Ａ２）で表される１種類以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せであり；
ここで、該化合物は、２００８年６月１２日にＷＯ ２００８／０７０１５０Ａ１として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５号（これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の中で、具体的な化合物実施例１〜１０３として公開されている。ＷＯ ２００８／０７０１５０において、該具体的な化合物実施例は、実施例に準じて合成することができる。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、ＷＯ ２００８／０７０１５０の中の第１０１〜１０７頁に記載されている。

【0048】

該成分Ａは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0049】

本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ｂ： これは、一般式（Ｂ）：

【化3】

【0050】

〔式中、
Ｒ^１は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ^２は、水素又はメトキシであり；
但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、水素以外であり；
Ｇ^１は、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、５員アザ−ヘテロアリール又は基−ＣＨ_２−ＯＲ^３、−ＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^６を表し；
ここで、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又はフェニルであり；
ここで、
（ｉ）該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又は最大で３個までのフルオロ原子で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉ）該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉｉ）該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、
（ｉ）該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく；及び、
（ｉｉ）該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉｉ）該４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されておいてもよく；
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、
（ｉ）該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルで置換されていてもよく；及び、
（ｉｉ）該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉｉ）該４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ^４とＲ^５、又は、Ｒ^４とＲ^６は、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環（ここで、該環は、Ｎ（Ｒ^７）及びＯから選択される第２の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、環炭素原子において、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ホルミル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルである）を形成し；
及び、
Ｇ^２は、クロロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル又は基−ＣＲ^８ＡＲ^８Ｂ−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２若しくは−ＣＨ_２−ＯＲ^１５を表し；
ここで、
Ｒ^８Ａ及びＲ^８Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、
（ｉ）該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく；及び、
（ｉｉ）該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉｉ）該４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１１は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、
（ｉ）該（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニル又はジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく；及び、
（ｉｉ）該（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；及び、
（ｉｉｉ）該４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ^９とＲ^１０、又は、Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環（ここで、該環は、Ｎ（Ｒ^１３）、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）_２から選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく、及び、該環は、環炭素原子において、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される最大で３までの置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、Ｒ^１３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ホルミル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルである）を形成し；
Ｒ^１５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；
但し、
ただし、Ｇ^２がクロロ又はシアノである場合、Ｇ^１はクロロではない〕
で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せであり；
ここで、該化合物は、２０１３年６月２０日にＷＯ ２０１３／０８７５７８として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７４９７７号（これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の中で、一般式（Ｉ）で表される化合物として公開されている。ＷＯ ２０１３／０８７５７８において、一般式（Ｉ）で表される該化合物は、第５頁（下記参照）、第１３頁（下記参照）及び第１０９頁（下記参照）に記載されており、それらは、ＷＯ ２０１３／０８７５７８の中の第１９頁（下記参照）及び第５３頁（下記参照）に記載されている方法に準じて合成することができ、及び、それらは、ＷＯ ２０１３／０８７５７８の中で、具体的な化合物実施例１〜１２７（第１０９〜２０５頁）として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、ＷＯ ２０１３／０８７５７８の中の第２０６〜２２６頁に記載されている。

【0051】

本明細書中において構造（Ｂ）に関連して使用される定義は、以下の通りである。

【0052】

（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、本発明に関連して、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。

【0053】

（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、本発明に関連して、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどを挙げることができる。

【0054】

モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、本発明に関連して、１〜４個の炭素原子を含んでいる１つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノなどを挙げることができる。

【0055】

ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノは、本発明に関連して、それぞれが１〜４個の炭素原子を含んでいる同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノなどを挙げることができる。

【0056】

（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残部に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイル及びピバロイルなどを挙げることができる。

【0057】

（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残部に結合している、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどを挙げることができる。

【0058】

モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残部に結合していて、１〜４個の炭素原子を有する１つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピル−アミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルなどを挙げることができる。

【0059】

ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して分子の残部に結合していて、それぞれが１〜４個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている２つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルなどを挙げることができる。

【0060】

（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルは、本発明に関連して、３〜６個の環炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。好ましいのは、シクロプロピル及びシクロブチルである。

【0061】

４〜７員ヘテロシクロアルキル及び４〜６員ヘテロシクロアルキルは、本発明に関連して、それぞれ合計で４〜７個又は４〜６個の環原子を有する単環式飽和ヘテロ環（ここで、該単環式飽和ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）_２の群から選択される同一であるか又は異なっている１個又は２個の環ヘテロ原子を含んでおり、且つ、環炭素原子又は環窒素原子（存在するならば）を介して結合することが可能である）を表す。１個の環窒素原子を含み且つＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_２の群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキルが好ましい。１個も環窒素原子を含み且つＮ又はＯの群から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員ヘテロシクロアルキルが特に好ましい。例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，１−ジオキシドチオラニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル及び１，４−オキサアゼパニルなどを挙げることができる。好ましいのは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナニル、モルホリニル及びチオモルホリニルである。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。

【0062】

５員アザ−ヘテロアリールは、本発明に関連して、合計で５個の環原子を有する芳香族ヘテロ環式（ヘテロ芳香族）ラジカル（ここで、該芳香族ヘテロ環ラジカルは、少なくとも１個の環窒素原子を含んでおり、及び、Ｎ、Ｏ及び／又はＳの群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、且つ、環炭素原子を介して結合しているか又は環窒素原子（原子価によって可能な場合）を介して結合していてもよい）を表す。環窒素原子を１個含み且つＮ及び／又はＯの群から選択される１個又は２個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいる５員アザ−ヘテロアリールが好ましい。例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルなどを挙げることができる。好ましいのは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルである。

【0063】

オキソ置換基は、本発明に関連して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を表す。

【0064】

該成分Ｂは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0065】

本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ｂ： これは、
実施例１
４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例２
４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン 二塩酸塩；
実施例３
（３Ｒ）−３−（｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン 二塩酸塩；
実施例４
（３Ｒ）−３−（｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
実施例５
４−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例６
４−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン 二塩酸塩；
実施例７
（３Ｒ）−３−（｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン 二塩酸塩；
実施例８
（３Ｒ）−３−（｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
実施例９
Ｎ^２−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝グリシンアミド 二塩酸塩；
実施例１０
６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
実施例１１
１−（４−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン 二塩酸塩；
実施例１２
［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール ビス（ギ酸塩）；
実施例１３
４−｛［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例１４
７−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例１５
７−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
実施例１６
１−（４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン 二塩酸塩；
実施例１７
６−（メトキシシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例１８
６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
実施例１９
６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 二塩酸塩；
実施例２０
１−（４−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン；
実施例２１
４−（｛４−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン ギ酸塩；
実施例２２
２−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メトキシ｝エタノール 二塩酸塩；
実施例２３
６−（ブトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例２４
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（プロポキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ビス（ギ酸塩）
実施例２５
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ビス（ギ酸塩）；
実施例２６
６−［（シクロブチルオキシ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
実施例２７
６−（イソプロポキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例２８
６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例２９
５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例３０
６−［（２−アミノエトキシ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例３１
｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メトキシ｝酢酸メチル；
実施例３２
｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メトキシ｝酢酸；
実施例３３
２−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メトキシ｝アセトアミド；
実施例３４
２−（｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メトキシ）アセトアミド；
実施例３５
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−（フェノキシメチル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ビス（ギ酸塩）；
実施例３６
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−［（メチルアミノ）メチル］−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例３７
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例３８
６−［（エチルアミノ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例３９
２−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）エタノール 三塩酸塩；
実施例４０
ｒａｃ−１−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペリジン−３−オール 三塩酸塩；
実施例４１
１−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール 三塩酸塩；
実施例４２
ｒａｃ−１−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピロリジン−３−オール 三塩酸塩；
実施例４３
６−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例４４
６−［（シクロブチルアミノ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例４５
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例４６
６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例４７
６−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例４８
Ｎ−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝グリシン 三塩酸塩；
実施例４９
４−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン 三塩酸塩；
実施例５０
［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール；
実施例５１
（３Ｓ）−３−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
実施例５２
４−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例５３
ｒａｃ−１−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
実施例５４
１−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
実施例５５
１−（４−｛［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン；
実施例５６
（３Ｒ）−３−［（｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アミノ］ピロリジン−２−オン；
実施例５７
１−（４−｛［４−アミノ−６−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン；
実施例５８
４−（｛４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルバルデヒド ギ酸塩；
実施例５９
４−（｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）ピペラジン−２−オン；
実施例６０
４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル ビス（ギ酸塩）；
実施例６１
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例６２
６−（アミノメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例６３
Ｎ−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アセトアミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）；
実施例６４
Ｎ−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アセトアミド 二塩酸塩；
実施例６５
Ｎ−（｛４−アミノ−７−［（４−ホルミルピペラジン−１−イル）メチル］−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アセトアミド ギ酸塩；
実施例６６
Ｎ−（｛７−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アセトアミド；
実施例６７
Ｎ−（｛４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝メチル）アセトアミド；
実施例６８
４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル；
実施例６９
４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル；
実施例７０
４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル；
実施例７１
４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル；
実施例７２
Ｎ，Ｎ’−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６，７−ジイル］ビス（メチレン）｝ジアセトアミド；
実施例７３
２−［４−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］プロパン−２−オール；
実施例７４
４−｛［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例７５
［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール；
実施例７６
４−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン
実施例７７
１−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ギ酸塩；
実施例７８
１−（｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
実施例７９
［４−アミノ−７−クロロ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール；
実施例８０
４−｛［４−アミノ−７−クロロ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例８１
１−（｛［４−アミノ−７−クロロ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール ギ酸塩；
実施例８２
１−（｛［４−アミノ−７−クロロ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
実施例８３
７−クロロ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
実施例８４
５−（７−メトキシシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−メチル−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン ギ酸塩；
実施例８５
６−クロロ−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン 三塩酸塩；
実施例８６
［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メタノール；
実施例８７
１−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
実施例８８
４−｛［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例８９
４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例９０
１−［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］エタノール；
実施例９１
［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］（シクロプロピル）メタノール；
実施例９２
（３Ｓ）−３−（｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；
実施例９３
（３Ｓ）−３−（｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝アミノ）ピロリジン−２−オン；

【表2】

【0066】

実施例１０６
４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド；
実施例１０７
４−｛［４−アミノ−６−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；

【表3】

【0067】

実施例１２４
４−｛［４−アミノ−５−（５，７−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−６−（メトキシメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例１２５
４−｛［４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例１２６
４−｛［４−アミノ−７−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
実施例１２７
４−｛［４−アミノ−７−（エトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
からなる群から選択される、上記一般式（Ｂ）で表される１種類以上の置換５−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である；
の組合せである。

【0068】

本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは：
成分Ａ： ２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；と、
成分Ｂ： ４−｛［４−アミノ−６−（メトキシメチル）−５−（７−メトキシ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
の組合せである。

【0069】

該成分Ｂは、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0070】

一実施形態に従えば、本発明は、本明細書中に記載されているいずれかの成分Ａと本明細書中に記載されているいずれかの成分Ｂの組合せに関する。

【0071】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施例のセクションに記載されている、成分Ａと成分Ｂの組合せに関する。

【0072】

本発明の組合せの成分Ａ及び成分Ｂの有用な形態
上記で記載したように、本発明の組合せの成分Ａ及び成分Ｂのいずれか一方又は両方は、有用な形態、例えば、実施例の全ての化合物の製薬上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどでも存在し得る。用語「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を意味する。例えば、「Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９」を参照されたい。製薬上許容される塩には、塩基として機能する当該主要な化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成させることによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩などが包含される。製薬上許容される塩には、さらに、当該主要な化合物が酸として機能し、そして、適切な塩基と反応させて形成させた塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及び塩素塩なども包含される。当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、該化合物を適切な無機酸又は有機酸と多くの既知方法のいずれかによって反応させることで調製され得ることを理解するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、本発明の該化合物をさまざまな既知方法で適切な塩基と反応させることによって調製される。

【0073】

本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当技術分野においてよく知られている方法によって無機又は有機の酸又は塩基から形成される、第４級アンモニウム塩及び慣習的な無毒性の塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などを挙げることができる。

【0074】

塩基塩としては、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、並びに、有機塩基を有しているアンモニウム塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどを挙げることができる。さらに、塩基性窒素含有基は、以下のような作用物質を用いて４級化することができる： 低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物； 硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル又は硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。

【0075】

本発明の目的に関して、溶媒和物は、固体状態にある本発明の化合物と溶媒の錯体である。代表的な溶媒和物としては、限定するものではないが、本発明の化合物のとエタノール又はメタノールの錯体を挙げることができる。水和物は、当該溶媒が水である、溶媒和物の特定の形態である。

【0076】

本発明の組合せの成分Ａ及び成分Ｂの医薬製剤
上記で記載したように、成分Ａ及び成分Ｂは、互いに独立して、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具（ｌｏｃａｌ ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｓ）、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。

【0077】

該組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）である。従って、本発明は、成分Ａ及び成分Ｂが互いに独立して製薬上許容される担体及び医薬として有効な量の該成分で構成される医薬製剤組成物である組合せを包含する。製薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該成分及び／又は組合せの有益な効果を損なうことがないように、当該活性成分の有効活性となる濃度で患者に対して比較的無毒性且つ無害な担体である。組合せの医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は影響を及ぼす量である。本発明の組合せは、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び時限放出性調製物（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。

【0078】

経口投与に関しては、該組合せは、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）を含んでいる、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。

【0079】

別の実施形態において、本発明の組合せは、慣習的な錠剤基剤（例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン）、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤）と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤（例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。

【0080】

分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適している。それらは、該活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。

【0081】

本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油（例えば、流動パラフィン）又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、（２）天然ホスファチド（例えば、ダイズ及びレシチン）、（３）脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。

【0082】

油性懸濁液剤は、該活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、１種類以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤及び１種類以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含ませることができる。

【0083】

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。

【0084】

本発明の組合せは、さらにまた、製薬用担体を含んでいる好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態（ｄｏｓａｇｅ）として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤（例えば、石鹸又は洗浄剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。

【0085】

本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート）、アニオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド）、非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー）及び両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）及びそれらの混合物などを挙げることができる。

【0086】

本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の該活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のＨＬＢを有する２種類以上の成分の混合物であることができる。

【0087】

非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。

【0088】

該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）又はエチレンオキシドと部分エステル（これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する）の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る、分散剤又は湿潤剤。

【0089】

該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の固定油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。

【0090】

本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができ、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。

【0091】

本発明の方法で用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を、制御された量で、連続的に又は非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野においてよく知られている（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい；この特許は、参照により本明細書に組み入れる）。そのようなパッチは、医薬品を連続的に送達するために、パルス的に送達するために、又は、オンデマンド送達するために、構築することができる。

【0092】

非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野において既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。

【0093】

該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬品を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような１種類の埋込型送達システムが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。

【0094】

本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある（ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる）：「Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ” ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８−３１１」、「Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ．Ｇ “Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ （１９９９）−Ｐａｒｔ−１” ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４−３４９」、及び、「Ｎｅｍａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， “Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ” ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（４）， １６６−１７１」。

【0095】

当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる。

【0096】

酸性化剤（例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる）；
アルカリ化剤（例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる）；
吸着剤（例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる）；
エーロゾル噴射剤（例として、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２及びＣＣｌＦ_３などを挙げることができる）；
空気置換剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる）；
抗真菌防腐剤（例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
抗微生物防腐剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる）；
抗酸化剤（例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる）；
結合材料（例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる）；
緩衝剤（例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる）；
キレート化剤（例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる）；
着色剤（例として、限定するものではないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる）；
清澄剤（例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる）；
乳化剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどを挙げることができる）；
カプセル化剤（例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる）；
矯味矯臭剤（例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる）；
保湿剤（例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる）；
研和剤（例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる）；
油（例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる）；
軟膏基剤（例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏などを挙げることができる）；
浸透増強剤（経皮送達）（例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる）；
可塑剤（例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる）；
溶媒（例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる）；
硬化剤（例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる）；
坐剤基剤（例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）などを挙げることができる）；
界面活性剤（例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる）；
懸濁化剤（例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などを挙げることができる）；
甘味剤（例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる）；
錠剤抗付着剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤結合剤（例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる）；
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、）；
錠剤コーティング剤（例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる）；
錠剤崩壊剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる）；
錠剤潤滑剤（例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる）；
錠剤艶出剤（例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる）；
増粘剤（例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる）；
等張化剤（例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる）；
粘度上昇剤（例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどを挙げることができる）；及び、
湿潤剤（例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる）。

【0097】

本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。

【0098】

無菌ＩＶ溶液剤： 本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、ｐＨを調節する。この溶液を、投与のために、無菌５％デキストロースを用いて１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、約６０分間かけて、ＩＶ注入として投与する。

【0099】

ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末剤： 無菌調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての、１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び、（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのＤｅｘｔｒａｎ ４０を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして、ＩＶボーラスによって、又は、ＩＶ注入よって１５〜６０分間かけて、投与する。

【0100】

筋肉内懸濁液剤： 筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。

【0101】

ハードシェルカプセル剤： 標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末化活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。

【0102】

ソフトゼラチンカプセル剤： 消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油）の中の活性成分の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含んでいるソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性成分は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。

【0103】

錠剤： 投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。

【0104】

即時放出性錠剤／カプセル剤： これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含んでいる液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出（ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。

【0105】

癌の治療方法
本発明に関連して、用語「癌」には、限定するものではないが、子宮内膜、胸部、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠隔転移が包含される。これらの疾患には、さらに、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。

【0106】

子宮内膜癌の例としては、限定するものではないが、Ｉ型ＥＣ（子宮内膜組織学に関してエストロゲン依存性および／またはプロゲステロン依存性の）およびＩＩ型ＥＣ、または子宮内膜症（ホルモン非依存性低分子型子宮内膜症、明細胞および漿液性癌腫）などを挙げることができる。

【0107】

胸部癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などを挙げることができる。

【0108】

気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び膜肺芽腫などを挙げることができる。

【0109】

脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに、神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍などを挙げることができる。

【0110】

男性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌などを挙げることができる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮の肉腫などを挙げることができる。

【0111】

消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。

【0112】

尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。

【0113】

眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。

【0114】

肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状の変化（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ ｖａｒｉａｎｔ）を伴っているか又は伴っていない肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）及び混合型の肝細胞性胆管癌などを挙げることができる。

【0115】

皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌などを挙げることができる。

【0116】

頭部及び頚部の癌としては、限定するものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、並びに、扁平上皮癌などを挙げることができる。

【0117】

リンパ腫としては、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。

【0118】

肉腫としては、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫などを挙げることができる。

【0119】

白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病などを挙げることができる。

【0120】

本発明は、癌、特に、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防における、本発明の組合せを使用する方法に関する。本発明の組合せは、癌、特に、ＥＣ（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の該治療又は予防において、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどのために使用することが可能であり、並びに／又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物（これは、ヒトを包含する）に、癌、特に、ＥＣ、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を治療又は予防するのに有効な量の本発明の組合せ又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。

【0121】

本明細書全体を通して記載されている用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害（例えば、癌腫）の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。

【0122】

用量及び投与
癌、特に、子宮内膜癌（ＥＣ）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療又は予防に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の組合せの有効投与量を、当該適応症の治療に対して、容易に決定することができる。当該症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の組合せ物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。

【0123】

投与される活性成分の総量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、そして、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含ませることができ、そして、１日当たり１回以上又は１日当たり１回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入（これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する）によって投与するための１日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜２００ｍｇである。１日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、０．１〜２００ｍｇを１日１〜４回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日用量を維持するのに必要な濃度である。１日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１００ｍｇである。

【0124】

もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の組合せの活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の組合せ又はその製薬上許容される塩若しくはエステル又は組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。

【0125】

上記成分Ａと上記成分Ｂと成分Ｃ（１種類以上のさらなる医薬品）の組合せを使用する療法
本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せは、単独の医薬品として投与し得るか、又は、１種類以上のさらなる医薬品と組み合わせて、そのようにして得られた成分Ａと成分Ｂと成分Ｃの組合せが許容されない副作用を引き起こすことがない場合には、投与することができる。例えば、本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せは、既知の抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬などの成分Ｃ（即ち、１種類以上のさらなる医薬品）と組み合わせることが可能であり、さらに、それらの混合物及び組合せと組み合わせることが可能である。

【0126】

成分Ｃは、１種類以上の医薬品、例えば、以下のものであり得る：１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アド−トラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アレンドロン酸（Ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ヘキサアミノレブリン酸（Ｈｅｘｙｌ ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、アネトールジチオレチオン（ａｎｅｔｈｏｌｅ ｄｉｔｈｉｏｌｅｔｈｉｏｎｅ）、アンジオテンシンＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ）、アンチトロンビンＩＩＩ（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ ＩＩＩ）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、亜ヒ酸（ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ブレンツキシマブベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｆｏｌｉｎａｔｅ）、レボホリナートカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セリチニブ（ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、シナカルセト（ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、クリサンタスパーゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）、デニロイキン・ディフティトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、デプレオチド（ｄｅｐｒｅｏｔｉｄｅ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジブロスピジウムクロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジアンヒドロガラクチトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇａｌａｃｔｉｔｏｌ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン＋エストロン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋ｅｓｔｒｏｎｅ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、エポエチンα（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エポエチンβ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、エポエチンζ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｚｅｔａ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン（ｅｒｉｂｕｌｉｎ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、フォリン酸、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ホスアプレピタント（ｆｏｓａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガドブトロール（ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）、ガドテリドール（ｇａｄｏｔｅｒｉｄｏｌ）、ガドテル酸メグルミン（ｇａｄｏｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、ガドベルセタミド（ｇａｄｏｖｅｒｓｅｔａｍｉｄｅ）、ガドキセト酸（ｇａｄｏｘｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸ガリウム、ガニレリキス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、グルカルピダーゼ（Ｇｌｕｃａｒｐｉｄａｓｅ）、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、Ｉ−１２５シード（Ｉ−１２５ ｓｅｅｄｓ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イブリツモマブ チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、イムプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、インジセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、インカドロン酸（ｉｎｃａｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、インゲノールメブテート（ｉｎｇｅｎｏｌ ｍｅｂｕｔａｔｅ）、インターフェロンα（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）、インターフェロンβ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）、インターフェロンγ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）、イオビトリドール（ｉｏｂｉｔｒｉｄｏｌ）、ヨーベングアン（１２３Ｉ）（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ（１２３Ｉ））、イオメプロール（ｉｏｍｅｐｒｏｌ）、イピリミマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボチロキシンナトリウム（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、メラルソプロール（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、アミノレブリン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン（ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、メチロシン（ｍｅｔｉｒｏｓｉｎｅ）、ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ）、ミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリプラチン（ｍｉｒｉｐｌａｔｉｎ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モガムリズマブ（ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モルヒネ塩酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、モルヒネ硫酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、ナビキシモルス（ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン（ｎａｌｏｘｏｎｅ＋ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ニトラクリン（ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマセタキシンメペスクシネート（ｏｍａｃｅｔａｘｉｎｅ ｍｅｐｅｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、オメプラゾール（
ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オルゴテイン（ｏｒｇｏｔｅｉｎ）、オリロチモド（ｏｒｉｌｏｔｉｍｏｄ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシメトロン（ｏｘｙｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、オキソガマイシン（ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎｅ）、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パラジウム−１０３シード（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−１０３ ｓｅｅｄ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、ペガスパルガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ＰＥＧ−エポエチンβ（ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）（メトキシ ＰＥＧ−エポエチンβ（ｍｅｔｈｏｘｙ ＰＥＧ−ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ））、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペギンテルフェロンα−２ｂ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ−２ｂ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ペルフルブタン（Ｐｅｒｆｌｕｂｕｔａｎｅ）、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、ポリエストラジオールホスフェート（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリビニルポロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ＋ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、ポリサッカリドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−Ｋ）、ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポナチニブ（ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、ポルフィマーナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）、プララトレキセート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、キナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラジウム−２２３クロリド（ｒａｄｉｕｍ−２２３ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ラドトニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、ラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、レファメチニブ（ｒｅｆａｍｅｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、レニウム−１８６エチドロネート（ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６ ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、ロニシクリブ（ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム（ｓａｍａｒｉｕｍ（１５３Ｓｍ）ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、シプロイセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ナトリウムグリシジダゾール（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スタノゾロール（ｓｔａｎｏｚｏｌｏｌ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、タラポルフィン（ｔａｌａｐｏｒｆｉｎ）、タミバロテン（ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タペンタドール（ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｋｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン（ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ（９９ｍＴｃ）ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド（９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル（ｔｅｇａｆｕｒ＋ｇｉｍｅｒａｃｉｌ＋ｏｔｅｒａｃｉｌ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、テトロホスミン（ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ａｌｆａ）、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラベクテジン（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツズマブエムタンシン（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、トリフルリジン＋チピラシル（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ＋ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トロンボポイエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、トリプトファン（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、ウベニメキス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア（ｙｔｔｒｉｕｍ−９０ ｇｌａｓｓ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ジノスタチンスチマラマー（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、又は、それらの組合せ。

【0127】

あるいは、成分Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル（成分Ｂが、それ自体、パクリタキセルではない場合）、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキソルビシン（ｄｏｘｉｒｕｂｉｃｉｎ）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｍａｚａｂ）、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、１１−β−ＨＳＤ阻害薬、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体から選択される１種類以上のさらなる医薬品であることも可能である。

【0128】

本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せに成分Ｃとして加えることが可能な場合による抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」第１１版（１９９６）（これは、参照により本明細書に組み入れる）の中の癌化学療法薬レジメンに記載されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどを挙げることができる。

【0129】

本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せと一緒に成分Ｃとして使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， ｅｄｉｔｏｒ Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， ｐｕｂｌ． ｂｙ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ｐａｇｅｓ １２２５−１２８７ （１９９６）」（これは、参照により本明細書に組み入れる）の中で新生物疾患の治療において使用することが知られている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（成分Ｂが、それ自体、パクリタキセルではない場合）、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどを挙げることができる。

【0130】

本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せと一緒に成分Ｃとして使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、別の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン並びにトポテカンなどを挙げることができる。

【0131】

一般的に、本発明の成分Ａと成分Ｂの組合せと組み合わせて成分Ｃとして細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制薬を使用することは、以下の作用をする；
（１）いずれかの薬物を単独で投与した場合と比較して、腫瘍の増殖の低減において良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を消失させる；
（２）投与する化学療法薬の投与量を、より少なくする；
（３）単独の薬剤による化学療法及び特定の別の併用療法で観察される場合と比較して、有害な薬理学的合併症が少なく、患者がより良好な耐容性を示す化学療法的な治療を提供する；
（４）哺乳動物（特に、ヒト）において、より広い範囲の異なるタイプの癌の治療を提供する；
（５）治療される患者の中で、より高い応答率を実現する；
（６）標準的な化学療法による治療と比較して、治療された患者における生存期間を長くする；
（７）腫瘍進行に関する時間を長くする；及び／又は、
（８）別の癌用薬剤の組合せが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用した場合と少なくとも同程度の良好な効力及び耐容性の結果をもたらす。

【0132】

バイオマーカー：
患者の層別化のために使用されるバイオマーカーは、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Ａと成分Ｂの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の層別化）を提供するための、例えば、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失の、単独、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態との組み合わせである： ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異；ＰＴＥＮ欠失及びＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の変異（それらは、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかにおいて測定し得る）。

【実施例】

【0133】

実施例
実施例においては、以下の略語が使用されている：
・ 成分Ａ：
＊ 「コパンリシブ」又は「化合物Ａ」は、本明細書中において示されているＷＯ ２００８／０７０１５０Ａ１の化合物実施例１３を意味する（これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Ａの例である）；
＊ 「コパンリシブ二塩酸塩」又は「化合物Ａ^＊」は、欧州特許出願第ＥＰ １１１６１１１１．７号及びＷＯ ２０１２／１３６５５３のもとに公開されているＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００号（これらは、いずれも、参照によりその全体を本明細書に組み入れる）の化合物実施例１を意味する（これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Ａの例である）；
・ 成分Ｂ：
「ＦＧＦＲｉ」又は「化合物Ｂ」は、ＷＯ ２０１３／０８７５７８の化合物実施例１、即ち、構造

【化4】

【0134】

を有する化合物、を意味する（これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Ｂの例である）。

【0135】

材料及び方法：
インビトロ組合せ評価： 本発明の組合せの効果について、インビトロでの評価のための組合せインデックス・アイソボログラム分析（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて評価した。その有効性評価基準は、４８時間のカスパーゼ３／７活性化試験における効果であった。簡単に言えば、細胞を、２５μＬの培地を含んでいる３８４ウェルプレートで平板培養した。２４時間後、
・ Ａ単独；又は、
・ Ｂ単独；又は、
・ Ａ（成分Ａとして）プラスＢ（成分Ｂとして）の種々の比率（＊＊＊）における混合物；
を含んでいる５μＬの実験培地を用いて、３倍希釈系列を作製し、７濃度での応答曲線を作成した。実験は、３反復で実施した。カスパーゼ３／７アッセイは、化合物に暴露してから４８時間後に実施した。

【0136】

インビボにおける効力は、確立したヒト腫瘍細胞系統を有するヌードマウスにおける腫瘍異種移植片モデルにおいて、ＭＴＤ投与量及びＭＴＤを下回る投与量において評価した。腫瘍細胞を、１０％ＦＣＳを含んでいる推奨培地の中で、ＡＴＣＣプロトコルに従って培養した。移植するために、細胞をサブコンフルエントな（７０％）状態で収穫した。接種のための細胞の数は、表１に示されている。移植体積は、マウスに対して１００μＬであった。腫瘍の寸法が約２５〜５０ｍ^２になったとき、当該動物を処理群と対照群に無作為に分け、そして、処理を開始させた。各動物の処理は、個々の体重に基づいて実施した。各化合物に対して、最適の製剤、投与経路及びスケジュールを使用した（表２を参照されたい）。経口投与（ｐ．ｏ．）は、胃管を介して実施した。その経口投与体積は、１０ｍＬ／ｋｇであり、静脈内投与体積は、１０ｍＬ／ｋｇであった。腫瘍の範囲（最も長い直径とその垂線の積）は、カリパスを使用して求めた。処理に関連する毒性の尺度として、当該動物の体重をモニターした。腫瘍範囲及び体重の測定は、毎週２〜３回実施した。最終的な腫瘍範囲を用いて、Ｔ／Ｃ比（処理／対照）を計算した。臨床において使用されるＲＥＣＩＳＴ判定基準（完全寛解、部分的な応答、安定している疾患、及び、進行している疾患）を用いて処理応答を評価し、それに従って、奏効率を計算した（ＲＲ＝完全な応答及び部分的な応答を示した動物の数）。

【表4】

【表5】

【0137】

本発明を、下記実施例において実証するが、下記実施例は、決して本発明を限定するものではない。

【表6】

【0138】

実施例１． ＭＦＥ２８０子宮内膜腫瘍モデルにおけるＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ
表１及びＣｏｓｍｉｃデータベースに示されているように、子宮内膜癌は、明確な分子的特徴を有する不均一疾患である。最も多く見られる異常は、ＰＩ３Ｋの活性化及びＰＴＥＮの機能喪失である。ＦＧＦＲ２の活性化突然変異は、Ｉ型子宮内膜癌及びＩＩ型子宮内膜癌のいずれにおいても存在しているということが報告されている（Ｐｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ）。ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、ヒト子宮内膜癌の約１０％において確認されている。インビトロで試験した１１種類の細胞系統のうちの３種が、活性化ＦＧＦＲ２突然変異を有していた（ＭＦＥ２８０、ＭＦＥ２９６、及び、ＡＮ３ＣＡ）。驚くべきことに、これらの３種類の細胞系統は、全て、共存するＰＩＫ３ＣＡ突然変異又はＰＴＥＮの機能喪失を有しているが、ＫＲＡＳ突然変異は有していない。

【0139】

図１． ＭＦＥ−２８０細胞（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｇ１０４７Ｙ}、ＦＧＦＲ２^{Ｓ２５２Ｗ}）における、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ。ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの組合せについて試験し、そして、ＭＦＥ２８０における単独薬剤の活性と比較して、開裂カスパーゼ３／７アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性を検討した。ＭＦＥ２８０細胞は、活性化ＰＩＫ３ＣＡとＦＧＦＲ２突然変異の両方を有している。単独薬剤としての化合物Ａ及び化合物Ｂは、いずれも、それぞれ、最大で５μＭ及び１０μＭに至るまで、アポトーシス誘発を示さなかった。しかしながら、化合物Ａと化合物Ｂを組み合わせた場合、μＭ以下の濃度で著しいアポトーシスが誘発された（例えば、０．３３μＭの化合物Ａ＋０．４４μＭの化合物Ｂ（図１．（Ａ））、０．２２μＭの化合物Ａ＋０．６６μＭの化合物Ｂ（図１．（Ｂ）））。

【0140】

図２． ＭＦＥ−２９６細胞（ＰＴＥＮ^ｄｅｌ、ＦＧＦＲ２^{Ｎ５４９Ｋ}）における、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ。ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの組合せについて試験し、そして、ＭＦＥ２９６における単独薬剤の活性と比較して、開裂カスパーゼ３／７アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性を検討した。ＭＦＥ２９６細胞は、活性化ＦＧＦＲ２突然変異を有していて、ＰＴＥＮは欠失している。単独薬剤としての化合物Ａ及び化合物Ｂは、いずれも、それぞれ、最大で５μＭ及び１０μＭに至るまで、アポトーシス誘発を示さなかった。しかしながら、化合物Ａと化合物Ｂを組み合わせた場合、活性化されたカスパーゼ３／７を測定することによって、用量依存的なアポトーシスが検出された。

【0141】

図３． ＭＦＥ−２８０異種移植片腫瘍モデルにおける、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの相乗的組合せ。活性化ＰＩＫ３ＣＡとＦＧＦＲ２突然変異の両方を有している子宮内膜腫瘍モデルであるＭＦＥ２８０において、ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）とＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂの組合せについて試験し、そして、当該単独薬剤の活性及びＳｏＣドキソルビシンと比較した。腫瘍のサイズが約４０ｍｍ^２の時に、皮下で増殖しているＭＦＥ−２８０腫瘍を、２種類の異なる用量の化合物Ａ（コパンリシブ）〔１４（黒塗り三角ｓ）／１０（白抜き三角形）ｍｇ／ｋｇ、及び、７ｍｇ／ｋｇ）〕及び化合物Ａと化合物Ｂの組合せで経静脈的に処理した。化合物Ａに関する投薬スケジュールは、図３Ａにおいて三角形で示されている。７ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを用いた単独療法及び併用療法のいずれにおいても、試験開始時の体重と比較して、体重減少は観測されなかった。単独療法群及び併用療法群の両方において、化合物Ａの用量１４ｍｇ／ｋｇ（黒塗り三角形）を１０ｍｇ／ｋｇ（白抜き三角形）に低減させた。これは、併用療法において、個々の動物が体重減少を示したからである。ＳｏＣ基準として、１４日に１回、ドキソルビシンを静脈内投与した。

【0142】

ＰＩ３Ｋ阻害薬である化合物Ａ（コパンリシブ）で処理した場合、腫瘍の重量が、約８４％（（１４）１０ｍｇ／ｋｇ）及び７６％（７ ｍｇ／ｋｇ）低減された。ＦＧＦＲ阻害薬である化合物Ｂでも、試験の終わりには、腫瘍増殖が７８％阻害された。両方の阻害薬は、ＳｏＣドキソルビシン（腫瘍の重量で評価して、６１％の腫瘍増殖阻害）と比較して、強力であった。（１４）１０ｍｇ／ｋｇ及び７ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（コパンリシブ）と化合物Ｂを組合せは、腫瘍増殖の阻害を、それぞれ、９９％及び９６％まで、増強した。さらに重要なことに、併用療法では、各単独薬剤で処理された動物群における１２．５％〜３７．５％の奏効率と比較して、奏効率は１００％となった。注目すべきことに、併用療法群の動物の５７％及び２５％では、腫瘍の完全寛解にさえ達した（表３）。さらに、化合物Ａ（コパンリシブ ７ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｂ（ＦＧＦＲｉ ７５ｍｇ／ｋｇ）の組合せに対しては、処理期間全体を通して体重減少は認められずに充分な耐容性を示した。化合物Ａ（コパンリシブ １４ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｂ（ＦＧＦＲｉ ７５ｍｇ／ｋｇ）の組合せの場合にのみ、個々の体重減少が観察され、これによって、第４回目の処理による投与の後、化合物Ａの用量を１０ｍｋ／ｋｇに低減させた（図４）。

【表7】

【0143】

（ａ） Ｔ／Ｃ＝処理／対照比、試験の最後における平均腫瘍範囲又は最終的な腫瘍重量から計算。

【0144】

（ｂ） 応答： ＰＤ＝進行性疾患、２０％を超える腫瘍増大を示す腫瘍の数； ＳＤ＝安定な疾患、３０％未満の腫瘍縮小及び２０％未満の腫瘍増大を示す腫瘍の数； ＰＲ＝部分的な応答、３０％を超える腫瘍縮小を示す腫瘍の数； ＣＲ＝完全寛解、測定不能な腫瘍の数。

【0145】

実施例２． 子宮内膜癌患者におけるＰＩ３Ｋ阻害薬化合物Ａ（コパンリシブ）の臨床的有益性
第Ｉ相用量漸増試験において、被験者を化合物Ａ（コパンリシブ）で処理した。化合物Ａ（コパンリシブ）は、２８日毎のサイクルで、第１日、第８日及び第１５日に、６０分間かけて静脈内投与された。１７人の被験者を５用量漸増群（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、及び、１．２ｍｇ／ｋｇ）で処理し、最大耐容量（ＭＴＤ）は０．８ｍｇ／ｋｇであると確認された。ＭＴＤで処理される３つの拡大群における研究に追加の患者を登録して、固形腫瘍患者（ｎ＝２５）、非ホジキンリンパ腫患者（ＮＨＬ；ｎ＝９）及び糖尿病性固形腫瘍（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）患者（ｎ＝６；０．４ｍｇ／ｋｇで処理）を含む選択された患者集団における安全性、薬物動態学、バイオマーカー及び臨床的有益性に付いて評価した。臨床的有益性（完全寛解［ＣＲ］、部分的応答［ＰＲ］又は安定した疾患［ＳＤ］を体験している患者）は、本試験において処理された５人の子宮内膜癌患者のうちの４人（８０％）で観察された（表４）。これは、ＣＲの患者１人、及び、８サイクルを超えて（２２４日を超えて）持続する長期にわたるＳＤを示した患者２人を含んでいた。

【0146】

記録保管されている腫瘍サンプル及び血漿から単離した無細胞ＤＮＡに対して、デジタルＰＣＲを使用して、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ＢＲＡＦ突然変異及びＫＲＡＳ突然変異について試験した。記録保管されている腫瘍サンプルに対して、腫瘍遺伝子のパネルの次世代シーケンシング（ＮＧＳ）及びＰＴＥＮタンパク質に関する免疫組織化学（ＩＨＣ）も実施した。注目すべきことに、本試験においてＣＲを示した唯一の患者は、ＩＨＣによるＰＴＥＮ欠失並びにＰＴＥＮ遺伝子とＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の両方における突然変異を有する子宮内膜癌を有していた（表４）。８サイクルを超えて持続する長期にわたるＳＤを示した２人の子宮内膜癌患者のうち、ＰＴＥＮデータは１人（患者＃２１１７）に対してのみ生成させることが可能であり、そして、この腫瘍もＩＨＣによってＰＴＥＮ陰性であった（表４）。長期にわたるＳＤを示した残りの子宮内膜癌患者（２４．３％腫瘍縮小）は、ＫＲＡＳ腫瘍突然変異を有していた（表４）。このデータは、化合物Ａ（コパンリシブ）が、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、ＰＴＥＮ欠失又は突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、及び、ＫＲＡＳにおける突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌のいずれかを患っている患者に対して臨床的有益性を提供し得る、ということを示している。多くの機序の単独又は組合せ（例えば、ＰＴＥＮ欠失及び／若しくは突然変異、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、及び／又は、ＫＲＡＳ突然変異）を介したＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達の活性化は、この集団において、化合物Ａ（コパンリシブ）の活性を高めることができる。

【表8】

【0147】

これらの発見は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症の治療に関する個別療法を開発するための論理的根拠を提供する。

【0148】

従って、上記で記載したように、本発明は、子宮内膜癌（以下、略して「ＥＣ」と称する）、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、Ｉ型若しくはＩＩ型のＥＣ、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物に対する感受性及び／又は抵抗性を予測し、それによって、抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量（患者の選抜又は層別化）を提供するための、バイオマーカー（これは、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失である）の、単独の使用、又は、ＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態（これは、次の段落に記載されている）と組み合わせられた使用に関する。ＰＩ３Ｋ経路活性化の別の形態としては、限定するものではないが、以下のもののいずれかの単独又は組み合わせたものの摂動などを挙げることができる： ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における突然変異。ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の改質及びＰＴＥＮ欠失は、タンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル又はＤＮＡレベルのいずれかで測定することができる。

【0149】

一実施形態に従えば、本発明は、癌抑制因子ＰＴＥＮ又はＦＢＸＷ７の欠失を確認する方法に関する。

【0150】

別の実施形態に従えば、本発明は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４における摂動を確認する方法に関する。ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ５、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の改質及びＰＴＥＮ欠失。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】