特許 6868045 薬物を標的組織に送達するための装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6868045

(24)【登録日】2021年4月13日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】薬物を標的組織に送達するための装置

(51)【国際特許分類】

   A61M 25/00 20060101AFI20210426BHJP

【ＦＩ】

   A61M25/00 520

   A61M25/00 534

【請求項の数】4

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2019-19522(P2019-19522)

(22)【出願日】2019年2月6日

(62)【分割の表示】特願2016-501071(P2016-501071)の分割

【原出願日】2014年3月10日

(65)【公開番号】特開2019-88870(P2019-88870A)

(43)【公開日】2019年6月13日

【審査請求日】2019年3月5日

(31)【優先権主張番号】61/781,750

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515243235

【氏名又は名称】エコス コーポレーション

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】カーステン，ジョスリン

(72)【発明者】

【氏名】ジェンストラー，カーティス

(72)【発明者】

【氏名】ウォルニーウィッツ，レイモンド，エム．サード

(72)【発明者】

【氏名】ハンスマン，ダグラス，アール．

【審査官】 小原 一郎

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０３１９３７６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平０２−１８０２７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−１５４２９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−２７５３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０００６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０７１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００５９２８５（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ２５／００ − ２５／１４

Ａ６１Ｂ １７／００ − １７／２２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物を標的領域に送達するための装置であって、前記装置は、
超音波カテーテルであって、前記超音波カテーテルは、
前記超音波カテーテル内に排液および薬物送達のために配置された複数の流体送達管腔を備え、かつ、近位領域および遠位領域を備える管状体であって、前記流体送達管腔は、ドレイン穴および薬物送達穴を接続するように構成され、前記ドレイン穴および前記薬物送達穴は、前記超音波カテーテルの遠位端に配置され、薬物送達ポートおよびドレインポートは、前記超音波カテーテルの近位端に配置される、管状体と、
前記超音波カテーテルの上面に沿って長手方向に間隔をおいて配置された第１の複数の超音波放射素子と、前記超音波カテーテルの底面に沿って長手方向に間隔をおいて配置された第２の複数の超音波放射素子とを備え、
前記装置は更に、
前記第１の複数の超音波放射素子を選択的に活性化して超音波カテーテルの前記上面に沿った前記薬物の流れを、前記超音波カテーテルの近位端から遠位端への方向に制御し、かつ、前記第２の複数の超音波放射素子を選択的に活性化して前記超音波カテーテルの底面に沿った前記排液の流れを、前記超音波カテーテルの遠位端から近位端への方向に制御するように構成される処理ユニットとを備えた装置。

【請求項2】

前記薬物送達穴および前記ドレインポートを接続する流体送達管腔は、互いから分離されている、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記流体送達管腔のいくつかまたはすべては、治療用化合物を、前記薬物送達ポートに進入させ、前記薬物送達穴を通って出ることを可能にするように構成することができる、請求項１または２に記載の装置。

【請求項4】

前記流体送達管腔のいくつかまたはすべては、流体を、前記ドレイン穴から、対応する管腔を通って、対応するドレインポートから出るように除去するように構成することができる、請求項１から３の何れか一項に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１３年３月１４日付の米国仮特許出願第６１／７８１，７５０号の優先権を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に明確に組み入れられる。

【0002】

本発明は、病気に冒された組織に送達される治療用化合物の効果を増大するための方法および装置に関し、より具体的には、超音波を使用して、脳組織などの標的組織に送達される治療用化合物の効果を増大するための方法および装置に関する。

【背景技術】

【0003】

毎年、多くの米国人が、脳および身体の他の部分が冒される病気に苦しんでいる。そのような病気には、癌、アルツハイマー症候群、パーキンソン症候群に加えて、他の疾患も含まれる。しかしながら、そのような治療の効果は、生理的関門のゆえに著しく減少する。生理的関門の１つのそのような例には、血液と中枢神経系からの体液との間の境界として機能する血液脳関門がある。そのような生理的関門は、関門を横断して標的組織に効率的に機能するように血流内に配置された治療用化合物の能力を著しく減少する。このことは、より大きな分子からなる治療用化合物に特に当てはまる。結果として、生理的関門は、関門を横切って標的組織に達するように血流内に送達される治療用化合物の能力を著しく減少することによって、病気の効果的な治療の実現性を著しく減少する。そのようなものとして、そのような生理的関門を横断するこれらの化合物の能力を高めることができる、標的に治療用化合物を送達するシステムの開発に対する関心がある。

【0004】

脳および身体の他の部分が冒される病気を治療するためのいくつかの現行の方法では、病気に冒された領域に直接に治療用化合物を送達する。例えば、脳に関するいくつかの現行の方法では、血液脳関門の結果として生じる任意の合併症を回避するように、冒された組織に直接に治療用化合物を送達する。このことは、送達される薬物の標的を冒された組織により直接に合わせることによって血流内に配置されるそのような化合物の効果を増大するために、脳などのとりわけ傷つきやすい領域では特に重要である。これにより、より高濃度の化合物の必要性を減少し、近接する健全な組織への何らかの悪影響の程度を減少できる。

【0005】

脳が冒される病気の治療に関する現行の方法および装置では、対流増加送達（ＣＥＤ）と呼ばれることがある加圧下での種々の流体注入技法を使用して、標的とされた脳組織に標的用の治療用化合物を送達する。これらの方法は、治療用化合物を含む流体を標的組織内に押し進めるために、ポンプとカテーテルとの接続を伴う。しかしながら、これらの技法は、閉鎖された血管（すなわち、頭蓋）内への容積注入が必要であるため、閉鎖された血管内の圧力が上昇する。脳などの極めて傷つきやすい領域では、上昇した圧力によって引き起こされる応力およびひずみの結果として損傷を被らないように、圧力上昇の程度、したがって、可能な注入量に限界がある。そのようなものとして、現行のＣＥＤ技術を使用して達成できる改善の程度には限界がある。さらに、現行のＣＥＤ技法では、標的位置に達しないことが頻繁に見られてきた。その上、流体がカテーテルに沿って後方に流れ、標的領域から離れる（すなわち、逆流する）などの、この治療法の効果をさらに減少する他の合併症も発生する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

そのようなものとして、ＣＥＤ療法は期待されてきたが、そのような療法を伴う方法および装置を改善し続ける一般的な要望がある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

標的組織に送達される治療用化合物の効果を増大する、超音波放射素子を活性化させてシークエンシングする方法が提供される。これらの方法に従う、前述の方法を実施するように構成された超音波カテーテルの実施形態も含まれる。

【0008】

標的組織に送達される治療用化合物の効果を増大するための超音波カテーテルの実施形態は、遠位部、近位部および中央管腔を有する細長い管状体を備える。カテーテルは、管状体内に配置された複数の超音波放射素子をさらに備える。複数のポートが、細長い管状体の遠位部に位置し、そのポートを通じて流体が流れるように構成される。

【0009】

別の実施形態においては、超音波カテーテルアセンブリは、遠位部および近位部を有する細長い管状体を含む。細長い管状体の材料特性は、標準的な脳室外ドレナージ（ＥＶＤ）カテーテルのそれと同様である。管腔が細長い管状体内に形成される。管腔は、細長い管状体の遠位部に、そこを通じて流体を流すように構成された複数のポートを含む。超音波コアが、カテーテルの管腔内に受け入れられるように構成される。超音波コアは、複数の超音波放射素子を備える。

【0010】

別の実施形態においては、超音波カテーテルは、遠位部および近位部を有する細長い管状体を備える。第一の排出管腔が、細長い管状体内に形成される。排出管腔は、細長い管状体の遠位部に、そこを通じて流体を流すように構成された複数のドレインポートを含む。送達管腔が、細長い管状体内に形成される。送達管腔は、細長い管状体の遠位部に、そこを通じて流体を流すように構成された複数の送達ポートを含む。複数の超音波放射素子が、細長い管状体内に配置される。

【0011】

超音波カテーテルの超音波放射素子を活性化する１つの方法では、１つ以上の超音波放射素子の活性化が標的組織における浸透性を増大することによって、治療用化合物の効果を増大するように構成される。さらに、そのような活性化が、圧力波および／またはキャビテーションによって治療用化合物の混合を高めるように構成される。

【0012】

超音波カテーテルの超音波放射素子を活性化させてシークエンシングする別の方法では、１つ以上の超音波放射素子の活性化は、治療用化合物の送達のタイミングにシークエンスまたは同期する。このシークエンシングまたは同期化は、特定の超音波放射素子を活性化するタイミングを変更することによって制御できるフローパターンを送達箇所に作り出すように設定される。フローパターンは、標的組織に直接に治療用化合物を送達するように選択できる。

【0013】

超音波カテーテルの超音波放射素子を活性化させてシークエンシングするさらに別の方法では、１つ以上の超音波放射素子の活性化は、超音波カテーテルの複数のドレナージまたは送達ポートを通る複数の治療用化合物の送達のタイミングにシークエンスまたは同期する。このシークエンシングまたは同期化は、複数のフローパターンを送達箇所に作り出すことによって、複数の治療用化合物を異なる標的組織に送達するように設定される。

【0014】

標的組織に送達される治療用化合物の効果を増大するための方法および装置の典型的な実施形態は、単なる例証目的のために添付図面に図示される。図面は、同様の数字が同様の部品を示す以下の図からなる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1A】頭蓋腔内に挿入されるように構成された超音波カテーテルの概略図である。

【図1B】図１Ａに示す超音波カテーテルの遠位端の拡大詳細図である。

【図1C】図１Ａに示す超音波カテーテルの近位端の拡大詳細図である。

【図1D】図１Ａに示す超音波カテーテル内に挿入することができる探り針の概略図である。

【図1E】図１Ａに示す超音波カテーテル内に挿入することができる超音波コアの概略図である。

【図1F】図１Ａの線１Ｆ−１Ｆを通る断面図である。

【図1G】実施形態による、超音波カテーテルの断面図である。

【図1H】別の実施形態による、超音波カテーテルの断面図である。

【図2A】埋め込まれたワイヤを持つ超音波カテーテルの概略図である。

【図2B】図２Ａに示す超音波カテーテルの遠位端の拡大詳細図である。

【図2C】図２Ａに示す超音波カテーテルの内側部の拡大詳細図である。

【図2D】図２Ａに示す超音波カテーテルの近位端の拡大詳細図である。

【図3】脳内に部分的に挿入される超音波カテーテルの概略図である。

【図4A】頭蓋腔内に挿入されるように構成された超音波カテーテルの概略図である。

【図4B】図４Ａの線４Ｂ−４Ｂを通る断面図である。

【図5A】さらに別の実施形態による、頭蓋腔内に挿入されるように構成された超音波カテーテルの概略図である。

【図5B】図５Ａの線５Ｂ−５Ｂを通る断面図である。

【図6A】超音波素子を受け入れる特徴の斜視図である。

【図6B】超音波素子を受け入れる特徴の別の実施形態の斜視図である。

【図7A】同軸なドレインポートを持つ超音波カテーテルの概略図である。

【図7B】図７Ａに示す超音波カテーテルの軸方向図である。

【図7C】図７Ａの超音波カテーテルの斜視図である。

【図8A】コネクタの近位にドレインポートを持つ超音波カテーテルの概略図である。

【図8B】図８Ａの超音波カテーテルの斜視図である。

【図9A】実施形態による超音波カテーテルの分解図である。

【図9B】図９Ａに示す超音波カテーテルの概略図である。

【図9C】図９Ｂの線９Ｃ−９Ｃを通る断面図である。

【図9D】図９Ｂに示す超音波カテーテルの遠位端の拡大詳細図である。

【図9E】図９Ｂの線９Ｅ−９Ｅを通る断面図である。

【図9F】図９Ｂに示す超音波カテーテルの斜視図である。

【図10A】別の実施形態による超音波カテーテルの分解図である。

【図10B】図１０Ａに示す超音波カテーテルの概略図である。

【図10C】図１０Ｂの線１０Ｃ−１０Ｃを通る断面図である。

【図10D】図１０Ａに示すらせん押し出し材の斜視図である。

【図11A】一実施形態によるドレインの概略図である。

【図11B】図１１Ａの線１１Ｂ−１１Ｂを通る断面図である。

【図11C】図１１Ａに示すドレインの斜視図である。

【図11D】一実施形態による超音波コアの概略図である。

【図11E】図１１Ｄに示す超音波コアの斜視図である。

【図11F】一実施形態によるカテーテルアセンブリの斜視図である。

【図11G】図１１Ｆに示すカテーテルアセンブリの概略図である。

【図11H】図１１Ａに示すドレインの遠位端の拡大詳細図である。

【図11I】図１１Ｄに示す超音波コアの遠位端の拡大詳細図である。

【図12A】一実施形態による超音波コアワイヤの概略図である。

【図12B】超音波トランスデューサが取り付けられた超音波コアワイヤの斜視図である。

【図12C】ポリイミド殻が超音波トランスデューサを囲んでいる超音波コアワイヤの斜視図である。

【図13】一実施形態による、流体で満たされた部屋内の超音波素子の概略図である。

【図14】超音波カテーテルとともに使用するためのフィードバック制御システムのブロック図である。

【図15】超音波カテーテルの種々の実施形態の特定の特徴を挙げた表である。

【図16A】別の実施形態による超音波カテーテルの斜視図である。

【図16B】図１６Ａに示す超音波カテーテルの遠位部の拡大詳細図であり、図１０Ａに示す超音波カテーテルの概略図である。

【図16C】図１６Ａに示す超音波カテーテルの遠位部の拡大詳細図であり、図１０Ａに示す超音波カテーテルの概略図である。

【図16D】図１６Ａに示す超音波カテーテルの遠位部の拡大詳細図であり、図１０Ａに示す超音波カテーテルの概略図である。

【図16E】図１６Ａに示す超音波カテーテル内に埋め込まれたワイヤおよび超音波放射部材の概略図である。

【図17A】超音波カテーテル内の超音波放射素子の活性化の見込まれるシークエンシングおよび同期化を図示する。

【図17B】超音波カテーテル内の超音波放射素子の活性化の見込まれるシークエンシングおよび同期化を図示する。

【図17C】超音波カテーテル内の超音波放射素子の活性化の見込まれるシークエンシングおよび同期化を図示する。

【図17D】超音波カテーテル内の超音波放射素子の活性化の見込まれるシークエンシングおよび同期化を図示する。

【図18A】超音波トランスデューサと細長い本体の外面との間に部屋を有する超音波アセンブリの断面を図示する。

【図18B】図１８Ａの線「１８Ｂ」に沿った断面を図示する。

【図18C】図１８Ａの線「１８Ｃ」に沿った断面を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

前述のように、超音波エネルギを治療用化合物と併せて使用して、標的組織に送達される治療用化合物および医師が指定した流体の効果を増大する方法および装置を開発した。患者の体内の治療の箇所における治療用化合物の効果を高めるために使用することができる超音波カテーテルのいくつかの典型的な実施形態を本明細書に開示する。そのようなカテーテルを使用するための典型的な方法も開示する。例えば、さらに詳しく後述されるように、本明細書に開示する超音波カテーテルを使用して、脳または身体の他の部分内の凝血塊に治療用化合物を送達し、凝血塊の少なくとも一部を溶解および／または除去することによって、脳または他の身体組織への損傷を軽減できる。追加の例として、本明細書に開示する超音波カテーテルを使用して、抗癌剤および癌治療薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質および腫瘍に対する抗腫瘍抗生物質などの治療用化合物、ならびに／または脳もしくは身体の他の部分内の疾患を治療するために使用される他の薬物を送達することができる。本明細書に記載の実施形態は、主に頭蓋内での使用に関連して記述するが、本明細書に開示する実施形態が、脳室内での使用または他の用途における身体の他の部分内での使用にも適することが理解されるはずである。したがって、「頭蓋内での使用」という用語は、脳室内での使用も含むことができる。

【0017】

本明細書に使用する「治療用化合物」という用語は、薬物、薬剤、溶解化合物、遺伝物質、または生理学的機能を達成することができる任意の他の物質を、広く、制限なく、通常の意味に加えて指す。さらに、これらの物質を含む混合物も、この「治療用化合物」の定義に包含される。治療用化合物の例として、血栓溶解化合物、抗血栓化合物、および血栓の形成の防止または軽減を意図する化合物など、血管の閉塞および／または血液の凝固の治療に使用される他の化合物、神経保護薬、抗アポトーシス薬、ならびに神経毒除去薬が挙げられる。例示的な治療用化合物として、これらに限られるわけではないが、ヘパリン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ｔＰＡ、ｒｔＰＡ、ＢＢ−１０１５３（英国ＯｘｆｏｒｄのＢｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏｔｅｃｈが製造）、プラスミン、ＩＩｂＩＩａ阻害剤、デスモテプラーゼ、カフェイノール、デフェロキサミン、および第ＶＩＩａ因子が挙げられる。治療用化合物の他の例として、抗癌剤および癌治療薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質および抗腫瘍抗生物質、ならびに例えば、癌（例えば、脳腫瘍、肺癌、皮膚癌など）、パーキンソン症候群、アルツハイマー病および他のそのような疾患または病気などの任意の疾患または病気の治療に使用される任意の他の薬物が挙げられる。他の例として、癌および／または腫瘍に関する薬物、例えば、脳または身体の他の部分内の腫瘍および神経膠腫の治療に使用される音響力学の薬物を含む。前述の方法および装置を使用して腫瘍および神経膠腫を治療できる。

【0018】

本明細書に使用する「超音波エネルギ」、「超音波」および「ウルトラソニック」という用語は、縦方向の圧力または圧縮波によって伝えられる力学的エネルギを、広く、制限なく、通常の意味に加えて指す。超音波エネルギを、個々の用途のパラメータに応じて、連続波またはパルス波として発することができる。さらに、超音波エネルギを、正弦波、三角波、方形波または他の波形などの、さまざまな形状を有する波形で発することができる。超音波エネルギは、音波を含む。特定の実施形態においては、本明細書に言及される超音波エネルギの周波数は、約２０ｋＨｚ〜約２０ＭＨｚである。例えば、一実施形態においては、超音波エネルギの周波数は、約５００ｋＨｚ〜約２０ＭＨｚである。別の実施形態においては、超音波エネルギの周波数は、約１ＭＨｚ〜約３ＭＨｚである。さらに別の実施形態においては、超音波エネルギの周波数は、約２ＭＨｚである。本明細書に記載の特定の実施形態においては、超音波エネルギの平均音響出力が、約０．０１ワット〜３００ワットである。一実施形態においては、平均音響出力が、約１５ワットである。

【0019】

本明細書に使用する「超音波放射素子」または「超音波もしくはウルトラソニック素子」という用語は、超音波エネルギを生成できる任意の装置を、広く、制限なく、通常の意味に加えて指す。超音波放射素子の例には、電気エネルギを超音波エネルギに変換する超音波トランスデューサが挙げられる。電気エネルギから超音波エネルギを生成できる典型的な超音波トランスデューサは、圧電セラミック振動子である。圧電セラミックは、一般に、電流が物質に加えられたときに形状を変化する、石英などの結晶性物質を含む。この形状の変化が、周期性の駆動信号によって振動性にされることで、超音波が生じる。他の実施形態においては、超音波エネルギを、超音波放射素子から離れて位置する超音波トランスデューサによって生成でき、超音波エネルギを、例えば、超音波放射素子に接続されたワイヤを介して伝送できる。そのような実施形態においては、「横波」を、ワイヤに沿って生じさせることができる。本明細書に使用されるとき、媒体の各点における乱れの方向が波動ベクトルに対して垂直であるワイヤに沿って伝播した波である。例えば、超音波放射素子に接続されたワイヤを組み込む実施形態などのいくつかの実施形態は、横波を生成することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第６，８６６，６７０号、同第６，６６０，０１３号および同第６，６５２，５４７号を参照されたい。ワイヤを使用しない他の実施形態も、カテーテルの本体に沿った横波を生じさせることができる。

【0020】

特定の用途においては、超音波エネルギそのものが、患者に治療効果をもたらす。そのような治療効果の例として、血栓の分解、細胞内または細胞間の組織における一時的または恒久的な生理学的変化の促進、治療用化合物を届けるための微小バルーンまたは微小バブルの破裂、および標的細胞の浸透性の増大が挙げられる。標的細胞の浸透性の増大によって、それらの標的細胞における治療用化合物の効果を高めることができる。そのような方法についてのさらなる情報は、米国特許第５，２６１，２９１号および同第５，４３１，６６３号に見ることができる。

【0021】

図１Ａ〜図１Ｃおよび図１Ｆは、標的組織に送達される治療用化合物の効果を増大するために使用できる超音波カテーテル１０の一構成を概略的に図示する。図１Ｂは、カテーテル１０の遠位部１２の拡大詳細図を示しており、図１Ｃは、カテーテル１０の近位部１４の拡大詳細図を図示する。図示の構成において、超音波カテーテル１０は、概して、近位領域１４および遠位領域１２を有する、複数の構成部分からなる細長くて可撓な管状体１６を含む。管状体１６は、遠位領域１２に位置する可撓なエネルギ送入部１８を含む。遠位領域１２には、カテーテル１０を通って延びる中央管腔２２（図１Ｆ）へと流体を流入させることができ、あるいは中央管腔２２から流体を流出させることができる複数の穴２０が位置している。ドレイン穴２０は円形として示すが、穴の形状は、さまざまであってよい。例えば、ドレイン穴は、長円形、多角形または不規則であってよい。図１Ｇおよび図１Ｈは、流体の送入および流体の排出のための別々の管腔を含むカテーテルの変形版の実施形態を図示する。

【0022】

カテーテル１０は、ドレイン穴２０と近位ポート２４との間に液体を自由に流すことができる中空管腔２２を画定する。例えば、血液を、超音波カテーテルの外側の領域からドレイン穴２０を通って管腔２２内に流すことができる。次に、血液を、超音波カテーテルの近位領域１４に向かって管腔２２を近位側に流すことができ、近位領域１４においてドレインキットによって集めることができる。特定の実施形態においては、任意の数の治療用化合物を、近位端１４を通って超音波カテーテル内に導入することができる。化合物（液体の担体に溶解または懸濁させることができる）を、管腔２２を通って超音波カテーテルの遠位端１２へと流すことができる。そして最終的に、ドレイン穴２０を通ってカテーテルから出し、治療の箇所へと進入させることができる。

【0023】

特定の実施形態においては、ドレイン穴２０から近位端１４へと向かう血液の流れを促進するために、カテーテルの管腔２２に負圧を加えることができる。他の実施形態においては、外部の圧力は加えられず、治療の箇所に存在する条件が、血液を、管腔２２を通って近位側へと流すために充分である。いくつかの実施形態においては、治療用化合物または他の液体を、管腔２２を通ってドレイン穴２０へと遠位方向に通過させるために、カテーテル１０の管腔２２へと正の圧力を加えることができる。他の実施形態においては、外部の圧力は加えられず、液体が自主的に遠位側へと流れ、ドレインポート２０から出ることができる。

【0024】

管状体１６およびカテーテル１０の他の構成要素を、当業者にとって公知のさまざまな技法に従って製造できる。適切な材料および寸法を、治療の箇所の自然な身体構造上の寸法および所望のアクセス箇所にもとづいて容易に選択することができる。さらに、カテーテル１０の表面を、銀または銀主体の化合物などの抗菌性の材料で覆うことができる。特定の実施形態においては、カテーテルが、最長７日間、最長１５日間、最長２９日間または最長３０日間、脳または他の器官および組織に用いられるように生体適合性があるものであってよい。一構成においては、カテーテルを、親水性の材料で覆うことができる。

【0025】

いくつかの実施形態においては、管状体１６の全長は、約２３〜２９センチメートルであってよい。特定の構成においては、管腔２２の最小内径は、約２ミリメートルであり、カテーテル本体の最大外径は、約６ｍｍである。

【0026】

特定の一実施形態においては、管状体１６の材料特性は、標準的な脳室外ドレナージ（ＥＶＤ）カテーテルのそれと同様である。例えば、管状体を、抗菌の特徴を備えることができる放射線不透過性のポリウレタンまたはシリコーンで形成することができる。そのような実施形態においては、カテーテル１０そのものが、エネルギ送入部１８を治療の箇所（例えば、脳室のうちの１つ）へと頭蓋内の開口、器官または他の組織を通って押し込むための充分な柔軟性、フープ強度、耐ねじれ性、剛性および構造的支持を有さない可能性がある。したがって、カテーテル１０を、管状体１０内の内側に配置することができる探り針２６（図１Ｄ）と組み合わせて使用することができる。脳組織に使用する一実施形態においては、装置が、ニューロナビゲーションステムの探り針を容易に収容することによって、ニューロナビゲーションシステムに適合するように構成される。探り針２６は、患者の脳組織を通って目標の箇所に前進させることができるよう、カテーテル１０にさらなる耐ねじれ性、剛性および構造的支持をもたらすことができる。特定の実施形態においては、探り針２６を、標準的な画像案内式のＥＶＤ配置システムと組み合わせて使用されるように構成することができる。後述されるとおり、配置後、管状体１６による排液を可能にするために、探り針２６を取り除くことができる。変更した構成においては、探り針の有無にかかわらずに、耐ねじれ性および押し込み性の向上をもたらすために、管状体１６を組みひも、メッシュまたは他の構造によって補強することができる。他の実施形態においては、装置を、身体の他の部分で使用するために他のナビゲーションシステムに適合するように構成することができる。

【0027】

一実施形態においては、管状体のエネルギ送入部１８が、管状体の近位領域１４を構成する材料よりも薄い材料を含むことができる。別の典型的な実施形態においては、管状体のエネルギ送入部１８が、管状体の近位領域１４を構成する材料よりも高い音響透過性を有する材料を含む。特定の実施形態においては、エネルギ送入部１８が、近位領域１４と同じ材料または同じ厚さの材料を含む。

【0028】

図１Ｃは、超音波カテーテル１０の近位部１４の拡大詳細図を示す。近位部１４は、コネクタ２８を含む。示す実施形態においては、コネクタ２８は、平行に整列した一連の環状リング３０を備える。コネクタ２８により、カテーテル１０をドレインキットに接合させることができる。例えば、一構成においては、コネクタ２８は、コネクタ２８へとスライドする取り付け金具を含むことができ、そしてコネクタ２８の周囲に固定されるバックルもしくはジョイントを含むことができる標準的なＥＶＤドレインキットに接続するように構成される。コネクタ２８の具体的な全長および構成は、個々の用途のニーズに応じ、種々のドレインキットとの接続を容易にするように、さまざまであってよい。さらに、環状リング３０の数も、特定の実施形態においてさまざまであってよい。

【0029】

図１Ａ〜図１Ｄおよび図１Ｆに図示した構成において、カテーテル１０を、超音波エネルギを目標の箇所へと送達するために、探り針２６を取り除いた後の管腔２２へと挿入することができる内側コア３２（図１Ｅ）と組み合わせて使用することができる。コア３２は、内側コア３２の近位領域の一端に取り付けられた近位ハブ３４を含むことができる。１つ以上の超音波放射部材３６が、コアの遠位領域内に配置され、ワイヤ３８によって近位ハブ３４に接続される。いくつかの実施形態においては、内側コア３２を、管腔２２へと挿入でき、かつ／またはカテーテル１０の側面に沿って挿入することができる。さらに別の構成においては、コア３２を、超音波放射部材を含む遠位端をカテーテル１０の遠位領域に位置する穴のうちの１つから外へと突き出させるように、管腔２２へと挿入することができる。

【0030】

他の実施形態においては、カテーテル１０は、排液用および薬物の送達用に別々の管腔を含むことができる。図１Ｇおよび図１Ｈは、複数の管腔を持つカテーテルの２つの実施形態の断面図を示す。図１Ｇを参照すると、流体送出用の管腔２３が、カテーテル１０の壁において、外面と内側の管腔２２（流体の排出に使用することができる）との間に位置している。他の実施形態においては、複数の流体送出用の管腔２３を、カテーテル１０内部に配置することができる。実質的に円形の断面として示すが、いくつかある任意の形状を、流体送出用の管腔２３を通って最適な流体の流れをもたらすために利用できる。図１Ｈを参照すると、別個の流体送出用の管腔２３が、内側の管腔２２を長手方向に延びている別個の管に位置している。特定の実施形態においては、複数の流体送出用の管腔２３を内側の管腔２２内に配置することができる。流体送出用の管腔２３のサイズを、治療の箇所から流体を排出する内側の管腔２３の機能を妨げないように充分に小さくすることができる。

【0031】

これらの別個の管腔は、おおむねカテーテルの遠位端に位置するドレインおよび薬剤送出穴を、カテーテルの近位端に位置する薬物送入ポートおよびドレインポートに接続する。一実施形態においては、装置が、薬物送入用およびドレイン用の穴およびポートが互いに別々であるよう、薬物送入用およびドレイン用に別々の管腔を含むことができる。いくつかの実施形態においては、装置が、複数の薬物タイプおよび／または複数の薬物集合の送達のための複数の管腔を含むことができる。複数の薬物用の管腔を、種々の全長のカテーテルに沿って薬物を標的に送達するためにも使用できる。いくつかの実施形態においては、治療の領域（最も遠位側および最も近位側の超音波トランスデューサの間の距離として定義される）が、約１〜４ｃｍであってよい。他の実施形態においては、治療の領域が、最長１０ｃｍまで広がることができる。薬物ポートおよびドレインポートは、ルアー式の継手を含むことができる。超音波トランスデューサを、ドレインおよび薬剤送出穴の付近、またらそれらの間に配置することができる。

【0032】

図２Ａ〜図２Ｄは、別の実施形態による超音波カテーテルの概略図である。カテーテル１０は、図１Ａ〜図１Ｃおよび図１Ｆ〜図１Ｈに示すものと同様の構成要素を含む。しかしながら、この実施形態においては、管の壁に埋め込まれたワイヤ３８を含む。後述されるとおり、ワイヤは、カテーテル１０の遠位領域１２に位置する超音波放射素子を活性化させ、制御することができる。さらに、カテーテル１０は、治療の領域、カテーテルまたは周囲の領域の温度を監視するための熱電対を含むことができる。いくつかの実施形態においては、各々の超音波放射素子が、超音波放射素子の温度を監視する温度センサに組み合わせられている。他の実施形態においては、超音波放射素子そのものが温度センサでもあり、温度のフィードバックをもたらすことができる。特定の実施形態においては、治療の箇所またはカテーテルの管腔内の液体の圧力を監視するための１つ以上の圧力センサがさらに配置される。

【0033】

示す実施形態においては、ワイヤ３８が束ねられ、管状体１６の壁に埋め込まれる。他の実施形態においては、ワイヤが束ねられず、例えば、各々が互いから離れて位置することができる。さらに、特定の実施形態においては、ワイヤを管状体１６の壁に埋め込まず、むしろ管腔２２の内部に位置させることができる。ワイヤ３８は、保護用および／または絶縁用の被覆を含むことができる。

【0034】

ワイヤを、好都合には、カテーテルに加えられる張力に耐えることができるように構成することができる。例えば、ワイヤが、少なくとも３ポンドの張力に耐えることが可能であってよい。他の実施形態においては、ワイヤが、少なくとも３．６ポンド、少なくとも４ポンド、または少なくとも４．５ポンドの張力に耐えることが可能であってよい。

【0035】

ワイヤを、管状体１６の剛性を可能な限り高めないように構成することもできる。管状体１６の可撓性が、頭蓋腔などの体腔内へのカテーテル１０の導入を容易にする。したがって、カテーテルの剛性への貢献が最小限にすぎないワイヤを選択することが好都合であり得る。選択されるワイヤのゲージは、３０〜４８であってよい。他の実施形態においては、ワイヤのゲージは、３３〜４５、３６〜４２または３８〜４０であってよい。カテーテルにおけるワイヤの本数は、個々の装置内の素子および熱電対の数によって決定される。

【0036】

特定の実施形態においては、ドレイン穴２０が、図２Ｂに見て取ることができるとおり、穴の外側に半径を備えている。各々のドレイン穴により大きい外半径を適用することで、ドレイン穴２０へと進入してカテーテルの管腔を通過する血液の流れを改善し、挿入および取り出しの際の脳組織または他の組織の損傷を少なくすることができる。ドレイン穴２０を一定間隔の横列に配置されたものとして描写したが、このパターンはかなりさまざまであってよい。穴が配置される領域の全長は、２〜４ｃｍであってよい。特定の実施形態においては、全長は、２．５〜３．５ｃｍであってよく、あるいは約３ｃｍであってよい。

【0037】

示す実施形態においては、カテーテル１０の近位領域１４に位置した環状リング３０を、ワイヤ３８に接続することができる。特定の実施形態においては、ワイヤを各々の環状リング３０にはんだ付けすることができる。次に、電気接点を、個々のワイヤとの電気接続をもたらすために、環状リング３０の外径に露出させることができる。この設計のおかげで、各々のワイヤ、したがって、各々の熱電対または素子を、個別に取り扱うことができる。代替的な実施形態においては、２本以上のワイヤを環状リングにはんだ付けし、単一の電気接続を生成することができる。他の実施形態においては、ワイヤが、カテーテル１０内の他の地点に位置する電気接点に接触することができる。あるいは、ワイヤが、管状体１６の壁を通過して外部の装置に直接に接続することができる。

【0038】

図３は、脳に途中まで挿入された超音波カテーテルの概略図である。カテーテル１０の遠位部を、穴４０を通して挿入しつつ、頭蓋骨の外面に対して配置することができる。穴４０が、頭蓋骨４２および硬膜４４を通過する脳組織４６内へのアクセス経路を作り出す。ひとたび脳組織４６に位置すると、大出血に起因する過剰な血液を、カテーテルの遠位領域に位置するドレイン穴２０内に受け入れることができる。脳内への進入の角度に起因し、カテーテル１０の管状体１６は、特に曲がりの周囲において、好都合には耐ねじれ性を有する。耐ねじれ性は、カテーテル１０の遠位領域１２において好都合である。カテーテル１０が脳組織４６から引き出されて真っ直ぐになり始めるとき、カテーテルの過度の剛性が、遠位端の脳組織４６への移動を生じさせる可能性がある。ドレイン穴２０の存在が、カテーテル１０の遠位領域１２における可撓性に貢献する。

【0039】

一実施形態においては、カテーテルから始まる感染の可能性を軽減するために、装置を脳の進入の地点から遠ざかるように頭皮の下方で引っ張ることを伴うトンネリング技法を使用して、装置を配置することができる。一実施形態においては、カテーテルが、治療の際に損傷を引き起こすことなく脳の物質とともに移動する柔らかくてしなやかなシリコーン材料（および／または、同様の材料）で（少なくとも部分的に）製作される。

【0040】

超音波カテーテルの寸法は、種々の実施形態に応じてさまざまであってよい。例えば、壁係数が、管の外径の肉厚に対する比として定められる。発明者らは、４という壁係数が、カテーテルのねじれの防止に有用であることを発見した。特に、４という壁係数が、直径１０ｍｍの曲がり（カテーテルの中心線において測定される）の周囲におけるカテーテルのねじれを防止することができる。耐ねじれ性が最も好都合である管状体１６の領域は、装置の遠位端から５〜１２ｃｍである。

【0041】

種々の方法を、カテーテル１０に耐ねじれ性を付与するために使用することができる。例えば、管状体１６を、曲がりの周囲におけるカテーテルのねじれを防止するために、コイルで補強することができる。他の実施形態においては、管状体が、カテーテルが曲がりを通って配置されるときのねじれを防止するのに充分であるように（材料に鑑みて）選択された肉厚を有する。

【0042】

図４Ａおよび図４Ｂは、超音波放射素子３６の一構成を図示する。図４Ｂは、図４Ａの線４Ｂ−４Ｂに沿った断面の拡大詳細図である。示すように、一構成においては、超音波放射素子３６を、超音波カテーテル１０の遠位領域１２に配置することができる。他の実施形態においては、熱電対、圧力センサまたは他の素子も、遠位領域１２内に配置することができる。遠位領域１２を、前述のようなドレイン穴２０を有して設計されたシリコーンまたは他の適切な材料で構成することができる。超音波放射素子３６を、シリコーンまたは他の材料に囲んで遠位領域１２の壁に埋め込むことができる。カテーテルは、図２Ａ〜図２Ｄに関してさらに詳しく前述したように、超音波放射素子３６に加えて、可撓な管状体の壁に埋め込まれたワイヤを含むことができる。超音波放射素子３６は、さらに詳しく後述される接続ワイヤを含むことができる。種々の実施形態において、少なくて１つ、多くて１０個の超音波放射素子３６を、装置の遠位領域１２に埋め込むことができる。素子３６は、治療の領域において等間隔に位置することができる。他の実施形態においては、素子３６を、それらの間の間隔が一様でないようにグループ化することができる。超音波放射素子の間隔および位置は、これらに限られるわけではないが、流れ特性における所望の制御および薬物を送達する管腔の数などの複数のファクタにもとづいて決めることができる。典型的な実施形態においては、カテーテル１０が、２つの超音波放射素子３６を含む。この２素子の構成において、素子を約１ｃｍの軸方向における間隔および約１８０度の周方向における間隔にて配置することができる。別の実施形態においては、カテーテル１０が、３つの超音波放射素子３６を含む。この３素子の構成において、素子３６を約１ｃｍの軸方向における間隔および約１２０度の周方向における間隔にて配置することができる。当業者にとって明らかであるとおり、超音波放射素子の種々の他の組み合わせが可能である。

【0043】

図５Ａおよび図５Ｂは、超音波カテーテル１０の遠位領域の別の構成を図示する。図５Ｂは、図５Ａの線５Ｂ−５Ｂに沿った断面の拡大詳細図である。示す構成においては、２つの素子が、周方向において約１８０度の間隔で配置され、カテーテル１０の遠位端から同じ距離に位置している。カテーテルは、遠位領域１２に２つの超音波放射素子３６だけを含むことができ、あるいは４つ、６つ、８つ、またはさらに多くの超音波放射素子３６を、各組を示す構成に配置して含むことができる。２組以上を含む実施形態においては、各組を軸方向に整列させることができる。あるいは、各組を、素子の別の組に対してわずかに回転させてもよい。特定の実施形態においては、放射素子３６の各組が、軸方向における約１ｃｍの間隔にて配置される。以下により詳しく記述するように、複数の超音波放射素子を周方向に間隔をあけて配置することによって、好都合には、フローパターンにわたる制御度、およびこれらのフローパターンの均一性を高めることができる。

【0044】

さらに図５Ｂを参照すると、エポキシハウジング４８が、シリコーン５０の外側層によって囲まれて示されている。示す実施形態においては、超音波放射素子３６がエポキシハウジング４８に入れられている。エポキシは、シリコーン５０の外径と面一であってよい。エポキシハウジング４８の軸方向の全長は、遠位領域１２の全長よりも短くてもよい。複数組の超音波放射素子３６を含む実施形態においては、素子の各組を、別々のエポキシハウジング４８に閉じ込めることができる。一実施形態においては、エポキシハウジング４８の軸方向の全長は、０．７５〜０．２インチであってよい。他の実施形態においては、エポキシハウジング４８の軸方向の全長は、０．１〜０．１５インチ、０．１１〜０．１２インチまたは約０．１１５インチであってよい。

【0045】

図６Ａおよび図６Ｂは、超音波放射素子３６を収容することができるエポキシハウジング４８の２つの実施形態を示す。描写するハウジングは、エポキシから作られているが、任意の適切な材料を使用することができる。例えば、ハウジングを、ゴム、ポリウレタンまたは適切な柔軟性および剛性を持つ任意のポリマから製作することができる。エポキシを用いる実施形態においては、ハウジングを、ポリイミドのスリーブをエポキシで満たし、次いで硬化させることによって形成することができる。

【0046】

いくつかの実施形態においては、エポキシハウジング４８を、化学接着剤の助けによってシリコーン層に埋め込むことができる。他の実施形態においては、ハウジング４８が、シリコーンにおけるハウジングの安定性を向上させるための構造的設計をさらに含むことができる。例えば、図６Ａに示すハウジング４８は、対をなすシリコーン層の構造に取り付けられたときにシリコーン層におけるハウジング４８の安定性を向上させることができる切り欠き５２を含む。そのような構造的設計を、化学接着剤と併せて使用でき、あるいは化学接着剤に関係なく使用することができる。図６Ｂは、エポキシハウジング４８の別の実施形態を示す。この実施形態においては、高くされた尾根５４が、上面を、エポキシハウジング４８を囲むシリコーン層と同一面に位置させることができるように設計されている。尾根５４の存在は、対をなすシリコーン層の構造に配置されたときに、超音波カテーテルに対するハウジングの位置、したがって、超音波放射素子の位置を維持するうえで役立つことができる。

【0047】

図７Ａ〜図７Ｃは、前述の構成および実施形態と組み合わせて使用することができる変形版のコネクタ２８を持つ超音波カテーテルを示す。カテーテル１０が、可撓な管状体を含む。コネクタ２８の遠位側に、管状体１６の管腔に連絡した近位ポート２４が位置している。示す実施形態においては、近位ポート２４が、管状体１６の管腔と同軸である。使用時、治療の箇所からの血液が、カテーテル１０の遠位領域１２に位置するドレイン穴２０を通って管腔に進入することができる。次に、血液は、管腔を通って流れ、近位ポート２４を通ってドレインキットへと出ることができる。いくつかの実施形態においては、治療の箇所の血液または他の液体について、管腔に沿って近位側へと進んで近位ポート２４から出る移動を促進するために、カテーテル１０の管腔に負圧が加えられる。他の実施形態においては、外部の圧力は加えられず、血液または他の液体が、外部の圧力によって補助されることなく、治療の箇所から近位ポート２４へと流れることができる。特定の事例においては、治療の箇所が比較的高い圧力を有する。そのような場合には、治療の箇所の自然の圧力が、治療の箇所から管腔に沿って近位側へと進んで近位ポート２４から出る血液または他の液体の流れを生じさせることができる。

【0048】

血液または他の液体を、所定の時間で排出でき、または治療の全体を通して連続的に排出することができる。さらに、頭蓋内の大出血を伴う治療では、流体を連続的に排出することによって、最適な超音波の増強のために、血栓を圧力のもとで超音波トランスデューサに向かって移動させることができる。他の病気の治療では、連続的な排出によって、治療の箇所から潜在的に毒性のまたは他の不要な流体を取り除くことができる。さらに、そのような排出を使用して、治療の箇所における圧力を減少することもできる。そのような圧力の減少は、脳などの極めて傷つきやすい領域において特に重要であり得る。さらに、治療薬は、反対方向にも進むことができる。そのような薬剤は、近位ポート２４に進入し、管腔を遠位側へと通過し、ドレイン穴２０を通ってカテーテル１０から出ることができる。いくつかの実施形態においては、管腔を遠位方向へと通過してドレイン穴２０から出る治療薬または他の液体の移動を促進するために、正の圧力が加えられる。他の実施形態においては、外部の圧力は加えられず、液体が管腔を通って自主的に流れることができる。治療薬を、所定の時間間隔においてボーラスの形態で送達でき、または治療の全体を通して連続的に送達することができる。近位ポート２４を通過する出口経路を作るために、コネクタ２８が、管状体１６に対して斜めに向けられている。いくつかの実施形態においては、コネクタが、１０〜９０度の角度に位置する。他の実施形態においては、コネクタ２８が、１０〜６０度、１２〜４５度、２０〜３０度、または約２２．５度の角度に位置する。

【0049】

他の実施形態に関して前述したように、コネクタ２８を、超音波放射素子への電気接続をもたらすように構成することができる。しかしながら、示す実施形態においては、コネクタ２８が、管状体１６に対して斜めに位置することができる。特定の実施形態においては、ワイヤを、コネクタ２８の内側部分の接点にはんだ付けすることができる。次に、電気接点を、個々のワイヤへの電気接続をもたらすためにコネクタ２８の外面に露出させることができる。この設計のおかげで、各々のワイヤ、したがって、各々の熱電対または素子を、個別に取り扱うことができる。代替的な実施形態においては、２本以上のワイヤをただ１つの接点へとはんだ付けし、単一の電気接続を生成することができる。他の実施形態においては、ワイヤが、カテーテル１０内の他の地点に位置する電気接点に接触することができる。あるいは、ワイヤが、管状体１６の壁を通過して外部の装置へと直接に接続することができる。

【0050】

カテーテル１０を、遠位領域１２が所望の治療の箇所に達するまで前進させることができる。例えば、カテーテル１０を、標的組織に近接する治療の箇所の近位に達するまで、頭蓋腔を通って前進させることができる。次に、治療薬を、前述の経路によって治療の箇所へと送達することができる。例えば、凝血塊を溶解させるために、血栓溶解剤を治療の箇所へと送達することができる。他の事例では、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ならびに抗腫瘍薬および／または抗生剤を、腫瘍に浸透させるために治療の箇所に送達することができる。他の事例では、治療の箇所における病変組織を治療するために、他のタイプの治療用化合物を使用し、その治療の箇所に送達することができる。特定の実施形態においては、前述のように、その後、超音波エネルギを治療の箇所に加えることができる。超音波エネルギが、単独または治療用化合物との組み合わせにおいて使用でき、標的領域への浸透を好都合に促進することができる。超音波エネルギを、連続的、周期的、散発的、または他のやり方で加えることができる。

【0051】

近位ポートを備える超音波カテーテルの変形版の実施形態を、図８Ａおよび図８Ｂに示す。示す実施形態においては、近位ポート２４が可撓な管状体１６に位置し、管状体１６の管腔に連絡している。この構成において、近位ポート２４は、近位ポート２４が管状体１６と同軸である図７Ａ〜図７Ｃに描写した構成と対照的に、管状体１６の軸に対して垂直である。近位ポート２４を管状体１６の壁に配置することで、コネクタを管状体１６に対して斜めに位置させる必要がなくなる。

【0052】

前述のように、治療薬を、近位ポート２４を通り、管腔を通って遠位側へと流すことができ、遠位領域１２のドレイン穴２０を通ってカテーテル１０から出すことができる。さらに、血液または他の液体が、反対方向に流れることができ、ドレイン穴２０を通ってカテーテル内に進入し、管腔を通って近位側へと流れ、近位ポート２４を通ってドレインキットまたは他の廃棄手段へとカテーテル１０から出ることができる。さらに、プロセスの全体を通して、所望に応じて、超音波エネルギを周期的、連続的、散発的、または他のやり方で加えることができる。特定の実施形態においては、近位ポート２４から管腔を通ってドレイン穴２０を出る液体の移動、または反対の方向への液体の移動を促進するために、負または正の外部の圧力を加えることができる。他の実施形態においては、液体を、外部の圧力の助けを借りずに管腔を通って流すことができる。

【0053】

図９Ａ〜図９Ｆは、超音波カテーテルのワイヤの配置の別の構成を図示する。この構成を、前述の実施形態および構成において使用することができる。この構成においては、らせん溝の押し出し材５６が、管状体１６に構造的な支持をもたらしている。特定の実施形態においては、溝の押し出し材５６を、成型または任意の他の方法で形成された類似の構造によって置き換えることができる。らせん溝の設計が、中実な構造と比べて改善された耐ねじれ性をもたらすことができる。らせん溝の押し出し材５６を、種々のさまざまな材料で形成することができる。例えば、一構成においては、強度対重量比の比ゆえに、金属リボンまたは繊維性材料（合成および天然の両方）を使用することができる。特定の実施形態においては、ステンレス鋼またはタングステン合金を、らせん溝の押し出し材５６を形成するために使用することができる。特定の実施形態においては、例えば、金、白金、パラジウム、ロジウムなど、より展性のある金属および合金を使用することができる。少量のタングステンを含む白金合金が、その放射線不透過性のゆえに好ましいかもしれない。スリーブ５８が、らせん溝の押し出し材５６を覆って滑るように配置される。スリーブ５８の材料を、ポリ酢酸ビニルまたは任意の生体適合性のプラスチックもしくは金属合金など、ほぼあらゆる生体適合性材料で形成することができる。遠位押し出し材６０が、超音波素子に加えて、ドレイン穴２０も収容することができる。遠位押し出し材６０を、らせん溝の押し出し材５６に関して前述した材料などの材料で形成することができる。ワイヤ３８が、遠位押し出し材６０へと取り付けられ、熱電対または超音波放射素子へと接続される。遠位端６２が、遠位押し出し材６０の端部に取り付けられる。

【0054】

図９Ｃは、図９Ｂの線９Ｃ−９Ｃに沿って得た管状体１６の断面図を示す。外径６４は、約０．２インチであってよい。他の実施形態においては、外径６４が、約０．２１３インチであってよい。内径６６は、約０．１インチであってよい。他の実施形態においては、内径が、約０．１０６インチであってよい。明らかであるとおり、内径および外径の寸法は、例えば、頭蓋骨を通過するアクセス経路の直径、治療の箇所、送達される治療薬の量、および排出すべき血液の予想量にもとづき、意図される用途に応じて選択される。

【0055】

示す実施形態においては、遠位押し出し材６０が、超音波放射素子を取り付けることができる窓６８を含むことができる。他の実施形態においては、各々が対応する窓６８を持つ複数の超音波放射素子を使用することができる。前述のとおり、超音波放射素子３６の数、向きおよび関係は、幅広くさまざまであってよい。

【0056】

図９Ｅは、図９Ｄの線９Ｅ−９Ｅに沿って得た遠位押し出し材６０の断面図を示す。示す実施形態においては、ドレイン穴２０が、遠位押し出し材６０の外面の縦長のすき間である。図９Ｅに見て取ることができるとおり、遠位押し出し材６０は、約９０度の周方向における間隔で配置された４つのドレイン穴２０を含む。他の実施形態においては、２つまたは３つの縦長のドレイン穴を使用することができる。典型的な実施形態においては、５つ以上の縦長のドレイン穴を使用することができる。

【0057】

図１０Ａ〜図１０Ｄは、超音波カテーテルの別の実施形態を示す。図９Ａ〜図９Ｆと同様に、らせん溝の押し出し材５６が、可撓な管状体１６に構造的な支持をもたらしている。スリーブ５８は、らせん押し出し材５６全体に被さるような寸法とされる。示す実施形態においては、遠位押し出し材６０が除かれている。代わりに、らせん押し出し材５６が遠位端にドレイン穴２０を含む。さらに、スリーブ５８は、らせん溝の押し出し材５６のドレイン穴２０に整列するように設計された穴７０も含む。いくつかの実施形態においては、らせん押し出し材５６とスリーブ５８とを接合させた後で、両方の層を通ってドレイン穴２０を穿孔することができる。ワイヤ３８が、超音波放射素子３６へと接続される。示す実施形態においては、超音波放射素子３６およびワイヤ３８が、らせん押し出し材５６とスリーブ５８との間に位置するように配置される。前述のように、ワイヤを種々の他の構成にて配置することができる。特定の実施形態においては、ワイヤを、らせん溝の中に位置するように配置することができる。

【0058】

図１０Ｃは、図１０Ｂの線１０Ｃ−１０Ｃに沿って得た超音波カテーテルの近位領域の断面図を示す。可撓な管状体１６の外径６４は、約０．２インチであってよい。特定の実施形態においては、外径６４が、約０．１９７インチであってよい。可撓な管状体１６の内径６６は、約０．０１インチであってよい。特定の実施形態においては、内径６６が、約０．０９８インチであってよい。前述のように、内径および外径の寸法は、意図される用途にもとづいてさまざまであってよい。

【0059】

図１０Ｄに見て取ることができるとおり、特定の実施形態においては、らせん溝が、カテーテルの遠位領域１２において真っ直ぐになってよい。この構成においては、真っ直ぐな領域により、ドレイン穴２０を列の配置にて穿孔することが可能になる。さらに、超音波放射素子３６およびワイヤ３８を、溝の真っ直ぐな部内に位置するように配置することができる。

【0060】

図１１Ａ〜図１１Ｉは、同軸な超音波コアが別途の外ドレインへと導入される一実施形態による超音波カテーテルアセンブリを示す。

【0061】

図１１Ａ〜図１１Ｃは、ドレイン９６の一実施形態を図示する。ドレイン９６の遠位部９８が、ドレイン穴１００を含む。好ましい実施形態においては、ドレイン穴１００が、遠位部９８に沿って約３ｃｍにわたって広がることができる。他の実施形態においては、ドレイン穴１００が、所望に応じてより短い距離またはより長い距離にわたって広がることができる。ドレイン９６は、細長い管状体１０２を備えており、距離マーカ１０４を含むことができる。距離マーカ１０４は、例えば、ドレインを囲む着色帯であってよい。他の実施形態においては、距離マーカ１０４が、切り欠き、溝、放射線不透過性の材料、または各領域の視覚化を可能にする任意の他の材料もしくは構造であってよい。距離マーカ１０４は、例えば、２ｃｍ毎、５ｃｍ毎、または他の距離毎など、規則的な間隔で位置することができる。他の実施形態においては、徐々に長くなる間隔、徐々に短くなる間隔、不規則、または任意の他の様相で位置することができる。いくつかの実施形態においては、各々のマーカ間の距離が、ドレインの外面に記載される。距離マーカ１０４の存在は、治療の箇所におけるドレインの注意深い配置を好都合に促進することができる。変形版の実施形態においては、縫合糸ウイングを、カテーテルの全長に沿って約６インチだけ配置することができる。医師がドレインの前進の距離を視覚的に観察できるようにすることで、制御および配置の精度を向上させることができる。

【0062】

ドレイン９６は、ドレイン穴１００からドレインの近位部１０８へと向かう液体の自由な流れを可能にする中央の管腔１０６を含む。さらに詳しく後述されるとおり、特定の実施形態においては、任意の数の治療用化合物を、管腔１０６を通ってドレイン穴１００から出し、治療の箇所へと進入させることができる。管腔の直径は、約２．２ｍｍであり、その外径は約４．４ｍｍであってよい。他の実施形態においては、これらの直径が、所望に応じてさらに長くても、短くてもよい。当業者にとって明らかであるとおり、ドレイン９６の内径および外径は、所望の治療の箇所、管腔を通過する流体の流量、ドレインを構成するために使用される材料、およびドレインを通されるように意図された超音波コアまたは任意の他の素子のサイズにもとづいて選択される。一構成においては、ドレインが、１０ｍｍＨｇの圧力で、毎時約２０ｍｌの流量にて動作することができる。

【0063】

図１１Ｄおよび図１１Ｅは、超音波コア１１０の一実施形態を示す。超音波コア１１０が、細長いシャフト１１２およびハブ１１４を備える。超音波素子３６が、細長いシャフト１１２と同軸に配置される。特定の実施形態においては、超音波コアが、１〜４個の超音波素子３６を含む。他の実施形態においては、５つ以上の超音波素子３６を含むことができる。細長いシャフト１１２は、ドレイン９６に取り出し可能に受け入れられるように寸法付けられる。したがって、特定の実施形態においては、細長いシャフトの外径が、約０．８ｍｍであり、細長いシャフトの全長は、約３１ｃｍである。

【0064】

ハブ１１４が、先細りのカラー１１６を介して細長いシャフト１１２に取り付けられている。近位流体ポート１１８が、ハブに連通している。治療薬などの流体を、近位流体ポート１１８を通って治療の領域へとコアを下って注入することができる。このやり方で流体を導入することで、前述のようにドレインを通って流体を導入する場合と比べ、治療薬のより小さなボーラスを使用することができる。あるいは、流体を、ドレイン９６の管腔１０６へと取り付けられるＴｕｏｈｙ−Ｂｏｒｓｔアダプタを使用することによって、ドレイン９６の管腔１０６へと注入することができる。ドレイン９６の管腔１０６を通じての流体の注入は、必要となる注入圧力がより低くてよいかもしれないが、治療薬のより大きなボーラスが必要になる可能性がある。いずれの構成においても、治療薬は、最終的にはドレイン９６の遠位領域９８に位置するドレイン穴１００から流出する。

【0065】

図１１Ｆ〜図１１Ｉは、超音波コア１１０がドレイン９６の管腔１０６に挿入されたカテーテルアセンブリ１２０を図示する。特定の実施形態においては、ドレイン９６を治療の箇所へと前進させ、続いて、ドレインに超音波コア１１０を挿入することができる。例えば、ドレインを頭皮の下方へと通し、頭蓋内の穴を通って脳へと通すことができる。次に、超音波コア１１０を、ドレイン９６へと挿入し、細長いシャフト１１２がドレイン９６の遠位領域９８に達するまで前進させることができる。

【0066】

挿入時に、超音波素子３６をドレイン穴１００の付近に位置させ、治療の箇所への超音波エネルギの印加を可能にすることができる。図１１Ｈおよび図１１Ｉに見て取ることができるとおり、超音波コア１１０の細長いシャフト１１２の遠位端は、１つ以上の超音波素子３６を含むことができる。ドレイン９６の遠位領域９８へと進められるとき、超音波放射素子３６が、ドレイン穴１００を含む領域に位置すると考えられる。より詳しくは前述したとおり、治療の箇所への超音波エネルギの印加が、凝血塊の溶解または腫瘍もしくは他の標的組織への治療用化合物の浸透を助けることができる。

【0067】

ここで図１２Ａおよび図１２Ｂを参照すると、代替的な実施形態においては、２つの別々の管腔、すなわち流体の排出用の管腔および流体の送入用の管腔を含むことができる。特定の実施形態において、連続的な流体の流れを可能にすることができる。例えば、薬物挿入ポートに正の圧力を加えると同時にドレインポートに真空を加えることで、有毒な血液成分の連続的な除去をもたらすことができる。あるいは、薬物に作用のための滞留時間を持たせることができるよう、流入および流出を、別個に間欠的に達成することができる。特定の実施形態においては、カテーテルの設計が、ドレイン穴を薬物挿入穴および入り口ポートから、間に超音波トランスデューサを位置させつつ空間的に隔てることができる。超音波放射が、流入から流出へと直接に進むことを、径方向において防止することができる。

【0068】

図１２Ａ〜図１２Ｃは、超音波素子およびコアワイヤの一実施形態を図示する。超音波コアワイヤ１１４が、固定穴１１６およびパッド１１８を備える。最終的な超音波コアまたは超音波カテーテルに組み込まれるとき、超音波コアワイヤ１１４を、シリコーンに埋め込むことができる。２つの固定穴１１６は、シリコーンが開口を通って流れ出ることで、素子をシリコーンへと保持する機械的な固定をもたらすことができる。固定穴は、必ずしも円形である必要はなく、機械的な固定を生み出すべくシリコーンの流れを通ることができる任意の形状であってよい。さらに、特定の実施形態においては、固定穴１１６は１つであってよい。他の実施形態においては、所望に応じて、２つ、３つ、または４つ以上の固定穴１１６を存在させることができる。超音波トランスデューサ１２０が、パッド１１８の両面に取り付けられる。次に、ＲＦワイヤ１２２が、超波トランスデューサ１２０に連絡するように取り付けられる。ポリイミド殻１２４を、図１２Ｃに示すように、パッド１１８と超音波トランスデューサ１２０とＲＦワイヤ１２２とからなるアセンブリの周囲に形成することができる。ポリイミド殻は、超音波素子の正しい向きを助け、製造におけるエポキシの使用を最小限にするために、長円形であってよい。

【0069】

図１３は、流体で満たされた部屋に浮遊した超音波素子を図示する。流体で満たされた部屋１２６は、周囲がポリイミド殻１２４によって境界付けられ、端部が栓１２８によって定められている。超音波コアワイヤ１１４およびＲＦワイヤ１２２が、一方の栓１２８を貫通し、流体で満たされた部屋１２６に進入する。流体を漏らさないシールが、部屋の流体の保持を保証するために、貫通の地点に設けられている。流体で満たされた部屋１２６の中に、超音波コアワイヤ１１４に取り付けられ、ＲＦワイヤ１２２に連絡した超音波トランスデューサ１２０が位置している。この設計は、他の構成と比べていくつかの利点をもたらすことができる。例えば、超音波素子をエポキシに埋め込むと、埋め込み材料からの超音波素子の剥離を引き起こしかねないエポキシによる水の吸収につながる可能性がある。素子の剥離によって、超音波素子から周囲の組織へと超音波エネルギを伝える能力が低下する。超音波素子を流体で満たされた部屋に浮遊させることで、この問題を好都合に回避することができる。超音波素子によって発せられる超音波エネルギは、流体を容易に伝わり、剥離のリスクがない。さらに、超音波素子を流体で満たされた部屋に浮遊させることで、超音波コアに必要な構成要素の数を好都合に減らすことに加えて、おそらくは組み立て時間も短縮することができる。

【0070】

図１４は、カテーテル１０とともに使用することができるフィードバック制御システム７２の一実施形態を概略的に図示する。フィードバック制御システム７２は、各々の温度センサ７６において温度を監視できるようにし、それに応じてエネルギ源７８の出力を調節できるようにする。いくつかの実施形態においては、各々の超音波放射素子３６に、超音波放射素子３６の温度を監視し、フィードバック制御システム７２によって各々の超音波放射素子３６へともたらされる出力を制御できるようにする温度センサ７６が組み合わされる。いくつかの実施形態においては、超音波放射素子３６そのものが温度センサ７６でもあり、フィードバック制御システム７２へと温度のフィードバックをもたらすことができる。さらに、フィードバック制御システム７２は、各々の圧力センサ８０における圧力を監視できるようにし、それに応じてエネルギ源７８の出力を調節できるようにする。医師は、所望に応じて、この閉または開ループシステムを覆すことができる。

【0071】

典型的な実施形態においては、フィードバック制御システム７２が、エネルギ源７８と、電源回路８２と、超音波放射素子３６およびポンプ８６に接続された出力計算装置８４とを含む。温度測定装置８８が、管状体１６に位置する温度センサ７６に接続されている。圧力測定装置９０が、圧力センサ８０に接続されている。処理ユニット９４が、出力計算装置８４、電源回路８２ならびにユーザインターフェースおよび表示装置９２に接続されている。

【0072】

典型的な動作方法においては、各々の温度センサ７６における温度が、温度測定装置８８によって割り出される。処理ユニット９４が、割り出された各々の温度を温度測定装置８８から受信する。次に、割り出された温度を、ユーザインターフェースおよび表示装置９２にてユーザへと表示することができる。

【0073】

典型的な実施形態においては、処理ユニット９４が、温度制御信号を生成するための論理回路を含む。温度制御信号は、測定された温度と所望の温度との間の差に比例する。所望の温度を、ユーザによって（ユーザインターフェースおよび表示装置９２において設定されるとおりに）決定でき、または処理ユニット９４において前もって設定することができる。

【0074】

そのような実施形態において、温度制御信号が、電源回路８２によって受信される。電源回路８２は、エネルギ源７８から超音波放射素子３６へと供給される電気エネルギの出力レベル、電圧、位相および／または電流を調節するように構成される。例えば、温度制御信号が特定のレベルを上回る場合、その温度制御信号に応答して、超音波放射素子３６の特定のグループに供給される電力が減らされる。同様に、温度制御信号が特定のレベルを下回る場合、その温度制御信号に応答して、超音波放射素子３６の特定のグループに供給される電力が増やされる。各々の電力調節の後で、処理ユニット９４は温度センサ７６を監視し、新たな温度制御信号を生成し、これが電源回路８２によって受信される。

【0075】

典型的な動作方法においては、各々の圧力センサ８０における圧力が、圧力測定装置９０によって割り出される。処理ユニット９４が、割り出された各々の圧力を圧力測定装置９０から受信する。次に、割り出された圧力を、ユーザインターフェースおよび表示装置９２にてユーザへと表示することができる。

【0076】

典型的な実施形態においては、処理ユニット９４が、圧力制御信号を生成するための論理回路を含む。圧力制御信号は、測定された圧力と所望の圧力との間の差に比例する。所望の圧力を、ユーザによって（ユーザインターフェースおよび表示装置９２において設定されるとおりに）決定でき、または処理ユニット９４において前もって設定することができる。

【0077】

前述のように、脳の物質または管腔を囲む他の組織などの固体の物質を管腔へと吸い込んでしまうリスクを減らすために、管腔に小さな負圧をもたらすことが一般的に望まれる。さらに、脳などの極めて傷つきやすい領域では頭蓋内圧を下げることが多くの場合に望ましいため、送入圧力とカテーテルの周囲の頭蓋内圧との圧力差によって引き起こされる剪断および歪みを受ける傷つきやすい組織のあらゆる損傷を防止するために、この圧力差を小さくして流体を送入することが多くの場合に望まれる。したがって、処理ユニット９４を、圧力を監視し、頭蓋内圧が所定の限界を超えて高くなる場合に、治療の箇所への流体の送入を変更もしくは中断し、かつ／または流体の排出を増加させるように構成することができる。

【0078】

他の実施形態においては、圧力制御信号が、電源回路８２によって受信される。電源回路８２が、エネルギ源７８からポンプ８６へと供給される電気エネルギの出力レベル、電圧、位相および／または電流を調節するように構成される。例えば、圧力制御信号が特定のレベルを上回る場合、その圧力制御信号に応答して、特定のポンプ８６に供給される電力が減らされる。同様に、圧力制御信号が特定のレベルを下回る場合、その圧力制御信号に応答して、特定のポンプ８６に供給される電力が増やされる。各々の電力調節の後で、処理ユニット９４は圧力センサ８０を監視し、新たな圧力制御信号を生成し、これが電源回路８２によって受信される。

【0079】

典型的な実施形態においては、処理ユニット９４が、安全制御の論理回路を選択的に含んでもよい。安全制御の論理回路は、温度センサ７６における温度および／または圧力センサ８０における圧力が安全閾値を超えるときにこれを検出する。この場合に、処理ユニット９４を、電源回路８２によるその特定の超音波放射素子３６のグループおよび／またはその特定のポンプ８６へのエネルギ源７８からのエネルギの供給を停止させる温度制御信号および／または圧力制御信号をもたらすように構成することができる。

【0080】

結果として、超音波放射素子３６の各グループを、特定の実施形態においては同一に調節することができる。例えば、変形版の実施形態においては、超音波放射素子３６の各グループへと供給される電力、電圧、位相および／または電流が、最高の温度を示す温度センサ７６に応答して調節される。最高の温度を示す温度センサ７６によって検出された温度に応答して電圧、位相および／または電流の調整を行うことで、治療の箇所の過熱を減らすことができる。

【0081】

さらに、処理ユニット９４を、出力計算装置８４から出力信号を受信するように構成することができる。出力信号を、超音波放射素子３６の各グループおよび／またはポンプ８６によって受け取られる出力を割り出すために使用することができる。次に、割り出された出力を、ユーザインターフェースおよび表示装置９２にてユーザへと表示することができる。

【0082】

前述のように、フィードバック制御システム７２を、エネルギ送入部１８に隣接する組織を所望の温度未満に保つように構成することができる。例えば、特定の用途においては、治療の箇所の組織の温度上昇が、摂氏で約６度以下でなければならない。前述のように、超音波放射素子３６を、超音波放射素子３６の各グループが独立した出力を生じるように電気的に接続することができる。特定の実施形態においては、電源回路からの出力が、選択された時間にわたって超音波放射素子３６の各グループについて選択されたエネルギを維持する。

【0083】

処理ユニット９４は、ソフトウェアを有するコンピュータなど、デジタルまたはアナログコントローラを備えることができる。処理ユニット９４がコンピュータである実施形態においては、コンピュータが、システムバスによって接続された中央演算処理装置（「ＣＰＵ」）を含むことができる。そのような実施形態においては、ユーザインターフェースおよび表示装置９２が、マウス、キーボード、ディスク駆動装置、表示モニタ、不揮発メモリシステム、および／または他のコンピュータ構成要素を含むことができる。典型的な実施形態においては、プログラムメモリおよび／またはデータメモリもバスに接続される。

【0084】

別の実施形態においては、前述の一連の出力の調節の代わりに、もたらされる所定の量の超音波エネルギがあらかじめ定められた推移となるように、超音波放射素子３６の各グループへともたらされる電力の推移を、処理ユニット９４に組み込むことができる。そのような実施形態においては、超音波放射素子３６の各グループへともたらされる電力が、あらかじめ設定された推移に従って供給される。

【0085】

典型的な実施形態においては、超音波放射素子が、パルスモードで動作させられる。例えば、一実施形態においては、超音波放射素子へと供給される時間平均の電力が、約０．１ワット〜約２ワットである。別の実施形態においては、超音波放射素子へと供給される時間平均の電力が、約０．５ワット〜約１．５ワットである。さらに別の実施形態においては、超音波放射素子へと供給される時間平均の電力が、約０．６ワットまたは約１．２ワットである。典型的な実施形態においては、デューティサイクルが、約１％〜約５０％である。別の実施形態においては、デューティサイクルが、約５％〜約２５％である。さらに別の実施形態においては、デューティサイクルが、約７．５％または約１５％である。典型的な実施形態においては、パルス平均電力が、約０．１ワット〜約２０ワットである。別の実施形態においては、パルス平均電力が、約５ワット〜約２０ワットである。さらに別の実施形態においては、パルス平均電力が、約８ワットまたは約１６ワットである。各パルスにおける振幅は、一定でもあっても、変化してもよい。

【0086】

典型的な実施形態においては、パルス反復速度が、約５Ｈｚ〜約１５０Ｈｚである。別の実施形態においては、パルス反復速度が、約１０Ｈｚ〜約５０Ｈｚである。さらに別の実施形態においては、パルス反復速度が、約３０Ｈｚである。典型的な実施形態においては、パルス幅が、約１ミリ秒〜約５０ミリ秒である。別の実施形態においては、パルス幅が、約１ミリ秒〜約２５ミリ秒である。さらに別の実施形態においては、パルス幅が、約２．５ミリ秒または約５ミリ秒である。

【0087】

例えば、特定の一実施形態においては、超音波放射素子が、約０．６ワットの平均電力、約７．５％のデューティサイクル、約３０Ｈｚのパルス反復速度、約８ワットのパルス平均電力、および約２．５ミリ秒のパルス幅で動作させられる。

【0088】

典型的な実施形態においては、本明細書に記載の電気パラメータにて使用される超音波放射素子が、約５０％よりも高い音響効率を有する。別の実施形態においては、本明細書に記載の電気パラメータにて使用される超音波放射素子が、約７５％よりも高い音響効率を有する。本明細書に記載のとおり、超音波放射素子は、円柱形（中実または中空）、平坦、棒、三角形などといったさまざまな形状にて形成することができる。典型的な実施形態においては、超音波放射素子の全長は、約０．１ｃｍ〜約０．５ｃｍであり、超音波放射素子の厚さまたは直径が、約０．０２ｃｍ〜約０．２ｃｍである。

【0089】

ここで図１５を参照すると、治療の手順の一実施形態において、超音波およびドレインカテーテルを挿入するために、患者を手術室に運び、全身麻酔を施すことができる。患者を、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ ＥＭ Ｓｔｅａｌｔｈナビゲーションシステムを用いたカテーテルの定位的な配置のためのＣＴパラメータにもとづき、電磁気（ＥＭ）ステルスを使用して記録することができる。しかしながら、前述のように、変形版の実施形態においては、他のナビゲーション技術およびツールを使用することができる。そのようなナビゲーションシステムを使用し、穿頭孔のための入り口点およびカテーテル先端のための出血内の標的位置を、選択することができる。穿頭孔または穿孔の位置を、標的組織と患者の頭蓋骨の穴との間の経路長を短くするように選択できることを、認識すべきである。さらに、場合によっては、脳の特定の部分を避ける角度から標的組織に近付くことが望ましいかもしれない。

【0090】

図示した実施形態においては、Ｓｔｅａｌｔｈ案内システム（または、他の案内システムもしくは技法）を、超音波カテーテル１０の配置に対応すべく、穿頭孔を通って出血内の所望の位置へと１２フレンチのピールアウェイイントロデューサを配置するため使用することができる。変更の構成においては、別のサイズおよび／または種類のイントロデューサを使用することができ、かつ／またはイントロデューサを使用せずに超音波カテーテルを挿入することができる。

【0091】

図１５に示すように、カテーテル１０は、ピールアウェイイントロデューサおよびニューロナビゲーションまたは他のナビゲーション技法によって確認された位置を有することができる。したがって、一実施形態においては、２つのカテーテルを皮膚の別の刺創を通って出し、患者に固定することができる。手術の終了時に、カテーテルの配置が容認できることを確認するために、ポータブルＣＴスキャンを行うことができる。一実施形態においては、超音波カテーテル１０の遠位端が、おおむね出血の長手方向の中央（カテーテルの軸に沿って測定される）に長く配置される。前述のように、他の実施形態においては、超音波コアをカテーテルの管腔を通って設置することができる（例えば、図１Ａ〜図１Ｆを参照）。他の実施形態においては、超音波カテーテルを、カテーテルと平行に配置することができる。

【0092】

超音波エネルギを、標的組織および／または標的組織の周囲への適切な薬物の分布を可能にするための充分な継続期間にわたってもたらすことができる。これは、超音波エネルギを間欠的または連続的に送達することによって達成できる。例えば、超音波エネルギを、薬物を標的組織に適切に分配すべく所定の期間にわたって送達し、その後、薬物が標的組織へと作用できるようにオフすることができる。あるいは、超音波エネルギを、薬物を標的組織に送達した後に、そのような組織への薬物の浸透を連続的に高めるように、薬物を標的組織へと連続的に再分配するために、実質的に連続的に送達することができる。さらに、加熱を減らすために超音波エネルギを間欠的にもたらすことができる。また、その全体が参照により本明細書に明確に組み入れられる、２００８年１月８日に出願された米国特許出願第１１／９７１，１７２号に記載されているように、超音波エネルギの送入を制御する電力パラメータを、超音波治療の効果を高めるために、無作為にし、または複雑な非線形アルゴリズムに従って変化させることができる。

【0093】

薬物の送達を、例えば、代謝性薬物の副産物を監視することによって制御することができる。例えば、溶解性化合物を用いた凝血塊の治療では、凝血塊から排出される流出物中のＤダイマーなどの溶解生成物を監視することができる。流出物中のＤダイマーの高い濃度および／または濃度の上昇が、凝血塊の溶解が適切に進行中であることを知らせることができ、したがって、薬物の送達を維持、低減または停止させることが可能である。流出物中のＤダイマーの低い濃度または濃度の低下が、凝血塊の溶解が不適切もしくは遅くなっていることを知らせ、または凝血塊がほぼ溶解したことを知らせることができ、したがって、凝血塊がほとんど溶解されていない場合には薬物の送達を増やすことができ、溶解がほぼ完了した場合には薬物の送達を減少または停止させることができる。あるいは、より多くの薬物を送達すべきか否か、かつ治療が完了したか否かを判断するために、薬物の濃度を監視することができる。凝血塊の治療を伴ういくつかの実施形態においては、凝血塊の溶解が進むにつれ、溶解剤が溶解した凝血塊から解放され、結果として流出物中の溶解剤の濃度が上昇する。したがって、溶解剤の濃度の上昇を、溶解の完了に関連付けることができる。流出物中の溶解剤および／またはＤダイマーの濃度を割り出す１つの方法は、凝血塊から排出される流出物の色を測定することである。流出物が赤いほど、流出物中の溶解剤および／またはＤダイマーの濃度が高い。

【0094】

いくつかの実施形態においては、脳の細胞および組織の損傷の機能的回復および／または軽減に役立つ神経保護薬または剤も、前述の方法および装置を用いて脳および凝血塊に送達することができる。これらの神経保護薬または剤を、血栓溶解薬の送達の前、血栓溶解薬の送達と同時、または血栓溶解薬の送達の後に送達することができる。前述の方法および装置を用いたこれらの薬物の送達は、血液脳関門を通っての薬物の送達が超音波処理によって増進され、もしくは超音波が細胞への薬物の浸透を増進し、または薬物が音響力学的である場合に、特に有用である。

【0095】

超音波カテーテルの別の実施形態が、図１６Ａ〜図１６Ｅに示される。図２Ａ〜図２Ｄに関して前述した実施形態と同様に、カテーテルが、管状体１６の壁に埋め込まれたワイヤ３８を含む。ワイヤ３８は、カテーテル１０の遠位領域１２内に位置する超音波放射素子３６に接続され、これらの超音波放射素子３６を制御することができる。ワイヤは、管状体１６の近位端から延びている。特定の実施形態においては、ワイヤが、外部の装置との電気接続を容易にするために、近位端から６インチよりも長く延びている。ドレイン穴２０が、カテーテル１０の遠位領域１２において、超音波放射素子３６の近くに配置されている。他の実施形態においては、熱電対、圧力センサまたは他の素子を、遠位領域１２にさらに配置することができる。遠位領域１２を、前述のようにドレイン穴２０を備えて設計されたシリコーンまたは他の適切な材料で構成することができる。超音波放射素子３６を、シリコーンまたは他の材料に囲んで遠位領域１２の壁に埋め込むことができる。種々の実施形態においては、少なくて１つ、多くて１０個の超音波放射素子３６を、装置の遠位領域１２に埋め込むことができる。素子３６を、治療の領域に等間隔に位置させることができる。他の実施形態においては、素子３６を、それらの間の間隔が一様でないようにグループ化することができる。図１６Ｂ〜図１６Ｄに図示した典型的な実施形態においては、カテーテル１０が、４つの超音波放射素子３６を含む。この４素子の構成においては、素子を組として間隔を空けて配置でき、組は、同様の長手方向の位置に、しかしながら周方向において１８０度隔てて位置することができる。各組が、周方向に９０度およびカテーテル１０の全長に沿って長手方向の距離の両方によって互いからずらされる。当業者にとって明らかであるとおり、超音波放射素子について、種々の他の組み合わせが可能である。

【0096】

いくつかの実施形態においては、超音波放射素子を使用して、超音波放射素子の周囲の流体内に定常電流を生成できる。超音波放射素子がカテーテル上にまたはその内部に配置される実施形態においては、これにより、カテーテルを囲む流体を流れる電流を生成できる。カテーテルを囲む流体を流れる電流を生成することによって、流体内に導入された治療用化合物の流れを、病変組織などの標的領域に向かって好都合に導くことができる。これにより、好都合には、治療用化合物を作用させるべきそれらの領域のみをより直接に標的にすることによって、治療用化合物の効果を高めることができる。したがって、治療用化合物の用量を減少することによって、副作用を軽減できる。

【0097】

この開示の範囲を特定の動作理論に制限することなく、「音響流」として公知の流体内のこの定常電流を、超音波放射素子によって放出される音波によって作り出された音響振動を吸収することによって駆動できる。一連の動作にもとづいて、カテーテルの周囲の所望の方向に流体を流すことができる。

【0098】

図１７Ａ〜図１７Ｄは、身体の目標の箇所１７０１内に配置された超音波カテーテル１７００内の超音波放射素子の活性化の見込まれるシークエンシングおよび同期化を図示する。この身体の目標の箇所は、これらに限られるわけではないが、腔（例えば、頭蓋腔、血管または外科的切開などの自ら作り出される腔）、または他の組織（例えば、腫瘍、脳組織など）内の箇所を含む。下記する方法および装置は、図１Ａ〜図１６Ｅを参照する前述の実施形態と組み合わせて使用することができる。特に、超音波放射素子のシークエンシングおよび同期化を、前述の実施形態に使用して治療用化合物の流れを導くことができる。典型的な実施形態においては、シークエンシングおよび同期化は、超音波カテーテルの実施形態（例えば、前述の実施形態）において、超音波放射素子を選択的に活性化させることができるように構成された論理回路を追加的に含むことができる（図１４に示すような）処理ユニット９４によって実行できる。図示した実施形態においては、超音波カテーテル１７００が、超音波放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２、ならびに通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６を含む。通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６が、それぞれ、管腔１７１６、１７２０、１７２４および１７２８に連通し、各々の管腔が、カテーテルの近位端における個々のポートに連通する。超音波放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２は、別個の超音波放射ユニットでもよいし、単一の超音波放射ユニットの個々の部分でもよい。通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６のいくつかまたはすべては、治療用化合物を、装置の近位端におけるポートに進入させ、かつこれらの穴を通してそこから出すように構成することができる。そのような治療用化合物を使用して、血管閉塞、凝血塊、癌および任意の他のタイプの病気または疾患などの、身体のあらゆる部分の病気または疾患を治療できる。あるいは、通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６のいくつかまたはすべては、流体を注入位置から除去し、対応する管腔を通して、カテーテルの近位端におけるポートから出すように構成することができる。そのようなものとして、いくつかの通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６を、標的位置に治療用化合物を送達するのに使用し、一方で、他の通路を、標的位置から流体を除去するのに使用することができる。他の実施形態においては、より少ないまたはより多い数の放射素子および／またはドレイン穴を使用することができる（例えば、図１Ａ〜図１６Ｅに関して前述した実施形態を参照）。さらに、他の実施形態においては、放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２を、超音波カテーテル１７００の中心付近にまたは中心に配置することができる。いくつかの実施形態においては、通路は、共通の管腔に接続してもよいし、単一の管腔に接続してもよい。

【0099】

一実施形態においては、超音波放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２は、個々の素子の活性化によって生成される圧力波のパターンが標的領域を通過する流れを作り出すように、順々に活性化される。例えば、図１７Ｂに示すような一実施形態においては、第一の組の超音波放射素子１７０２および１７０４を、第一の時点に第一の間隔において活性化し、第一の圧力波１７３０ｂを生成する。この圧力波は、流体を矢印１７３２ｂおよび１７３４ｂに示す方向に流す。素子１７０２および１７０４の左側の流体は、矢印１７３２ｂの方向に移動し、その一方で、素子１７０２の右側の流体は、矢印１７３４ｂの方向に移動する。その後、図１７Ｃに示すように、第二の組の超音波放射素子１７０６および１７０８を、第二の時点に第二の間隔において活性化し、第二の圧力波１７３０ｃを生成する。この圧力波は、流体を矢印１７３２ｃおよび１７３４ｃの方向に流す。最後に、図１７Ｄに示すように、第三の組の超音波放射素子１７１０および１７１２を、第三の時点に第三の間隔において活性化し、第三の圧力波１７３０ｄを生成する。この圧力波は、流体を矢印１７３２ｄおよび１７３４ｄの方向に流す。素子を充分な間隔で活性化する限り、治療用化合物を含む流体は、それに続く素子の組の遠位側に流れることができる。したがって、それに続く素子の組を活性化することによって、治療用化合物を含む流体は、それに次ぐ組の素子のさらに遠位側に流れる。

【0100】

間隔および時点間の遅延の長さは、所望の流量および流体の特性にもとづいて設定できることが当業者に明らかになるはずである。したがって、いくつかの実施形態においては、間隔は、それに続く超音波放射素子の組との活性化同士が重ならないように設定される。他の実施形態においては、間隔は、少なくとも一時点において２つの組が同時に活性化されるように、それに続く超音波放射素子の組との活性化同士が一部で重なるように設定される。このシーケンスにおいて超音波放射素子を活性化することによって、圧力波が、流体を第一の組の超音波放射素子１７０２および１７０４の位置から超音波カテーテル１７００の遠位端に流す。この流路は、治療用化合物を含む流体が所望の流路に反して移動（すなわち、逆流）する可能性を減少できるかもしれない。それによって、より充分な量の治療用化合物を標的領域に送達し、治療のために標的とされない領域に入る治療用化合物の量を減少する。超音波カテーテル１７００の周囲の超音波放射素子の数を増大することによって、逆流に対するより好都合な予防手段を恐らく与えることができることが当業者に認識されるはずである。

【0101】

別の実施形態においては、超音波放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２の活性化を異ならせて、超音波カテーテルの周囲のフローパターンを変化させることができる。例えば、超音波放射素子を、以下の順序、すなわち、１７０２、１７０６、１７１０、１７１２、１７０８および１７０４の順で順々に活性化することによって、超音波カテーテル１７００の上面に沿う流体が近位端から遠位端への方向に流れ、その一方で、超音波カテーテル１７００の底面に沿う流体が遠位端から近位端への方向に流れる流路を作り出すことができる。そのようなフローパターンは、例えば、上面通路１７１４および１７２２が治療用化合物を標的領域に送達するように構成され、底面通路１７１８および１７２６が標的領域から毒性産物などの流体を除去するように構成されるときに、好都合であり得る。上面通路１７１４および１７２２にわたる流体の流れによって、治療用化合物を、上面通路１７１４および１７２２を通過させて、そこから出すことができる。超音波カテーテル１７００の周囲の流れ特性を変えることができる他の活性化シーケンスも企図される。そのようなものとして、上面通路１７１４および１７２２において使用される正の圧力の量を、好都合には、標的領域になおも完全に送達しつつ、減少し、底面通路１７１８および１７２６において使用される負の圧力の量も、好都合には、同じ量の流体をなおも除去しつつ、減少できる。これにより、正の圧力または負の圧力によって引き起こされる超音波カテーテル１７００の近位の組織が受ける損傷の可能性を軽減できる。

【0102】

さらに別の実施形態においては、超音波放射素子１７０２、１７０４、１７０６、１７０８、１７１０および１７１２の活性化を、通路１７１４、１７１８、１７２２および１７２６を通過する治療用化合物の送達と同期できる。一実施形態においては、別々の管腔１７１６、１７２０、１７２４および１７２８に結合するポンプがない。むしろ、超音波放射素子の活性化を、治療用化合物が管腔を通過して、その後、対応する通路から出ることができるフローパターンを生成するように使用できる。別の実施形態においては、ポンプが別々の管腔に結合し、これを使用して治療用化合物を通路から外に出す。超音波放射素子の活性化を、種々の通路を通って送達される治療用化合物を種々の標的位置に送達するように、ポンプの作動と同期できる。限定されない一実施形態においては、ポンプが、第一の治療用化合物を通路１７１４から外に出し、その後、超音波放射素子１７０２を活性化できる。順々に、素子１７０６、続いて素子１７１０を活性化して、第一の治療用化合物を素子１７１０の遠位側の位置に送達できる。この実施形態においては、ポンプが、第二の治療用化合物を通路１７２２から外に出すこともできる。この実施形態においては、第二の治療用化合物を、第一の治療用化合物の送達位置に近位側の位置に送達するように、素子１７０６のみを活性化する。当業者に明らかであるはずのように、超音波カテーテルの全長に沿ってより多い数の放射素子を使用することによって、治療用化合物の最終位置のより優れた制御をもたらすことができる。

【0103】

さまざまな装置および技術を、超音波エネルギの伝送を制御するために、本明細書に記載のような超音波放射素子とともに使用することができる。そのような装置および技術を使用して、例えば、特定の方向における超音波エネルギの効率を減少することができる。さらに、そのような装置および技術を使用して、超音波の出力を所望の方向に合わせることができる。

【0104】

図１８Ａ〜図１８Ｃは、前述の実施形態とともに使用する場合に、腔１８３０に向かう方向に伝送される超音波エネルギの一部を減少し、一方で、腔１８３０から離れる方向に伝送される超音波エネルギの一部を増大できる、腔１８３０を有する超音波アセンブリ１８１０の実施形態を図示する。この実施形態は、所望の領域においてこれらの部分から生成される超音波エネルギを送達する効率を増大できる。この実施形態は、さらに、流体をカテーテルの管腔内を流すように、カテーテル内に含まれる流体にかかる超音波エネルギの流動効果を減少できる。本明細書に記載のような腔１８３０を、本明細書に記載のような任意の超音波カテーテルおよびアセンブリに使用できることが理解されるはずである。

【0105】

超音波アセンブリ１８１０は、管腔１８１３および外面１８１４を有する細長い本体１８１２を含むことができる。複数のスペーサ１８１６を、細長い本体１８１２の外面１８１４にわたって配置し、部材１８１８を、スペーサ１８１６の少なくとも一部にわたって配置することができる。超音波アセンブリ１８１０は、さらに、第一の端部１８２６と第二の端部１８２８との間に、外側部１８２２および内側部１８２４を持つ超音波トランスデューサ１８２０を含むことができる。いくつかの実施形態においては、超音波トランスデューサ１８２０は、部材１８１８にわたって配置され、部材１８１８を囲むことができる。いくつかの実施形態においては、超音波トランスデューサ１８２０は、部材１８１８を部分的にのみ囲んでもよい。部材１８１８に用いる適切な材料は、これらに限られるわけではないが、ポリイミド、ポリエステルおよびナイロンを含む。適切な超音波トランスデューサ１８２０は、これらに限定されないが、ＰＺＴ−４Ｄ、ＰＺＴ−４、ＰＺＴ−８および種々の圧電セラミックを含む。

【0106】

超音波トランスデューサ１８２０の内側部１８２４と、スペーサ１８１６と、部材１８１８とが、各々、超音波トランスデューサ１８２０の内側部１８２４と細長い本体１８１２の外面１８１４との間の部屋１８３０の一部を画定する。部屋１８３０は、好ましくは、約０．２５μｍ〜約１０μｍ、より好ましくは、約０．５０μｍ〜約５μｍ、最も好ましくは、約１μｍ〜約１．５μｍの高さを有することができる。部屋１８３０は、好ましくは、約１２μｍ〜約２５００μｍ、より好ましくは、約２５μｍ〜約２５０μｍ、最も好ましくは、約２５μｍ〜約１２５μｍの幅を有することができる。当然ながら、他の高さおよび幅の部屋１８３０も使用することができる。部材１８１８は、超音波トランスデューサ１８２０の第一の端部１８２６および／または第二の端部１８２８を超えて延びることができる。さらに、スペーサ１８１６は、超音波トランスデューサ１８２０の端部を超えて位置することができる。結果として、部屋１８３０は、超音波トランスデューサ１８２０の長手方向の全長に沿って延びることによって、部屋１８３０に隣接する超音波トランスデューサ１８２０の部分を増大できる。

【0107】

部屋１８３０は、低音響インピーダンス媒体を含むことができる。部屋内の低音響インピーダンス材料は、部屋１８３０を通って伝送される超音波エネルギの一部を減少できる。適切な低音響インピーダンス媒体は、これらに限られるわけではないが、ヘリウム、アルゴン、空気および窒素などの流体ならびに／またはシリコーンおよびゴムなどの固体が挙げられる。部屋１８３０は、真空であってよい。真空部屋１８３０における適切な圧力は、これに限定されないが、負圧〜−７６０ｍｍＨｇを含む。通常、低音響インピーダンス媒体の音響インピーダンスは、約１．７メガレイル未満、好ましくは、約０メガレイル〜約０．７メガレイル、より好ましくは、約０メガレイル〜約０．４メガレイルである。当然ながら、これらの範囲外の音響インピーダンスを有する音響インピーダンス媒体も使用することができる。部屋１８３０を作り出す他の方法が、その内部に部屋１８３０が形成されたモノリシックカテーテルの製造を含むように企図されることが理解されるはずである。そのような腔に加えて、カテーテルおよび超音波アセンブリも含む追加の実施形態が、参照により本明細書に明確に組み入れられる、２００４年１月１３日に公開された米国特許出願第６，６７６，６２６号に見ることができる。

【0108】

部屋１８３０を通過する超音波エネルギの伝送を減少するために、低音響インピーダンス媒体を満たすことができる部屋１８３０を示すが、部屋１８３０を具体的な材料で満たさなくてもよいことが理解されるはずである。さらに、その各端部にスペーサ１８１６を有するものとして部屋１８３０を記述したが、スペーサ１８１６を各端部に結合しなくてもよい。例えば、細長い身体１８１２が部材１８１８に直接に結合するように、細長い本体１８１２と部材１８１８との間に部屋１８３０を形成することができる。

【0109】

超音波エネルギの伝送は、超音波カテーテルの個々の構成要素の間の微小なすき間を含む他の種類のすき間に導き入れて作用させることができる。例えば、いくつかの実施形態においては、超音波カテーテルの構成要素の１つ以上の材料層を剥離することによって、１つ以上のすき間を作り出すことができる。いくつかの実施形態においては、これらの層の剥離後、すき間を任意の材料で満たさない。他の実施形態においては、剥離後にすき間を追加の材料で満たすことができる。そのような剥離によって、部屋１８３０に関して前述したものよりも高さが低い１つ以上のすき間を得ることができる。

【0110】

すき間は、部屋１８３０と同様に機能し、そのようなすき間を有する超音波カテーテルの一部を通る超音波の伝送を非効率的にすることができる。いくつかの実施形態においては、すき間を、超音波放射素子と超音波カテーテルの中央部との間において、超音波カテーテルの一部に形成することができる。したがって、超音波カテーテルの内部に向かい伝送される超音波エネルギの量を減らし、超音波カテーテルの内部から離れる方に伝送される超音波エネルギの量を増やすことができる。当然ながら、超音波エネルギの特性を変えて、このエネルギの方向性を高めるために、他の構成の１つ以上のすき間も選択できる。これは特に、より正確に標的に合わせられる超音波カテーテルおよび／またはより効率的な装置を生成するのに有用となり得る。

【0111】

前述の詳細な説明に本発明の装置および方法のいくつかの典型的な実施形態を説明したが、前の説明が単なる例示であり、開示した発明を限定するものではないことが理解されるはずである。開示した具体的な寸法および構成が前述のものとは異なってもよく、記述した方法を、体内の任意の生物学的導管内で使用できることが認識されるであろう。

【0112】

実施形態の列挙
１．標的位置に送達される薬物の効果を増大する方法であって、
１つ以上の超音波放射素子、および１つ以上の治療用化合物を、それ自体を通過させ、かつそこから出すように構成される１つ以上のドレイン穴を有する超音波カテーテルを提供するステップと、
治療用化合物を標的位置においてドレイン穴から出すステップと、
１つ以上の超音波放射素子を活性化するステップと、を含み、
１つ以上の超音波放射素子の活性化が、治療用化合物の効果を増大するように構成される、方法。
２．超音波放射素子が、標的領域における浸透性を増大するように構成される、実施形態１の方法。
３．１つ以上の超音波放射素子を活性化するステップが、流体を所望の方向に流すように構成された１つ以上の超音波放射素子を順々に活性化することを追加的に含む、実施形態１の方法。
４．流体が標的領域に向かって流れる、実施形態３の方法。
５．流体が標的領域から離れる方に流れる、実施形態３の方法。
６．超音波カテーテルが１つ以上のドレイン穴に連通する１つ以上のポンプをさらに備えており、１つ以上の超音波放射素子を活性化するステップが、１つ以上の超音波放射素子の活性化を１つ以上のポンプと同期させることを追加的に含む、実施形態４の方法。
７．１つ以上の超音波放射素子の活性化の同期が、薬物を種々の標的領域に輸送するように構成される、実施形態６の方法。
８．１つ以上の超音波放射素子の活性化の同期が、１つ以上の治療用化合物を、１つ以上のドレイン穴を通過させ、かつそこから出すように少なくとも部分的に構成される、実施形態６の方法。
９．１つ以上の超音波放射素子の活性化の同期が、１つ以上の治療用化合物を、１つ以上のドレイン穴を通過させ、かつそこから出すように少なくとも部分的に構成される、実施形態３の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図1G】

【図1H】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図11E】

【図11F】

【図11G】

【図11H】

【図11I】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図16E】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図17D】

【図18A】

【図18B】

【図18C】