特許 6868635 ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−Ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6868635

(24)【登録日】2021年4月14日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ阻害剤としての２−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−Ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20210426BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210426BHJP

   C07D 207/50 20060101ALI20210426BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   A61K31/53

   A61P43/00 111

   A61P17/02

   A61P3/10

   A61P9/00

   A61P15/10

   A61P15/08

   A61P17/14

   A61P17/00

   A61P9/14

   A61P9/12

   A61P9/10

   A61P11/00

   A61P9/04

   A61P13/12

   A61P29/00

   A61P11/08

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P11/02

   A61P25/00

   A61P27/06

   A61P1/00

   A61P1/16

   A61P25/28

   C07D207/50CSP

【請求項の数】28

【全頁数】117

(21)【出願番号】特願2018-544416(P2018-544416)

(86)(22)【出願日】2016年11月15日

(65)【公表番号】特表2018-535259(P2018-535259A)

(43)【公表日】2018年11月29日

(86)【国際出願番号】EP2016077720

(87)【国際公開番号】WO2017085056

(87)【国際公開日】20170526

【審査請求日】2019年10月21日

(31)【優先権主張番号】15194727.2

(32)【優先日】2015年11月16日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】518170479

【氏名又は名称】トパドゥール ファーマ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ネフ， レト

(72)【発明者】

【氏名】テノール， ヘルマン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０６−０４１１３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２３５８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２２８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２３３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Molecular Informatics，２０１１年，３０，４４３−４５８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｐ １／００

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／０４

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ ９／１４

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １１／０２

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １１／０８

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １５／０８

Ａ６１Ｐ １５／１０

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０２

Ａ６１Ｐ １７／１４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２７／０６

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ２０７／５０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

であって、式中、
Ｒ_１が、任意選択でＦ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ−Ｒ_２が、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２を表し；
Ｒ_３が、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_４が、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ_５が、ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４またはＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；
Ｒ_６が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_７が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環が独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆで置換されており；
Ｒ_８が、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_９が、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１がそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環が任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；
Ｒ_１２が、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１３およびＲ_１４がそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環が任意選択でＲ_１５で置換されており；
Ｒ_１５が、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９もしくは任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたテトラゾール基で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；または任意選択でＦで置換され、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、ヘテロアリール環であり；
Ｒ_１６が、Ｈまたは任意選択で、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＮＲ_１７Ｒ_１８もしくは少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるヘテロアリール環で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、窒素原子がＣ_１〜Ｃ_４アルキルと直接結合しており；
Ｒ_１７およびＲ_１８がそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１９が、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。

【請求項2】

Ｒ_１０およびＲ_１１がそれ自体と結合している窒素原子とともに形成する前記複素環が、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項3】

Ｒ_１３およびＲ_１４がそれ自体と結合している窒素原子とともに形成する前記複素環が、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項4】

前記ヘテロアリール環がピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロールおよびイミダゾールから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項5】

Ｒ_１がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項6】

Ｒ_３が、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項7】

Ｒ_４が、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項8】

Ｒ_１３およびＲ_１４が、それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環がアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ−［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環が任意選択でＲ_１５で置換されており；
Ｒ_１５が、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１６が、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１７およびＲ_１８がそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１９が、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項9】

Ｘ−Ｒ_２が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２を表す、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項10】

Ｒ_８がＨまたはＣＨ_３である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項11】

Ｒ_６がＨまたはＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項12】

（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａ）；
（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチルアセタート（１ｃ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１ｄ）；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１ｅ）；
メチル２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート（１ｆ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１ｇ）；
２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）酢酸（１ｈ）；
２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１ｉ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）；
５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｌ）；
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｍ）；
（Ｅ）−５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｏ）；
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｐ）；
２−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｑ）；
（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）；
エチル−３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート（１ｓ）；
３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシプロパンアミド（１ｔ）；
３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１ｕ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｖ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｘ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｙ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ｚ）；
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｂ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ａｃ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ａｄ）；
２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｆ）；
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｇ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｈ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（メトキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｉ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｋ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｌ）；
（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ａｍ）；
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｎ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトラート（１ａｏ）；および
（Ｚ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ａｑ）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項13】

（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）；および
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｖ）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容される補形剤、補助剤または担体とを含む、医薬組成物。

【請求項15】

ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項16】

ヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用するための、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項17】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択される、請求項１５または１６に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項18】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、男性勃起不全から選択される、請求項１５または１６に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項19】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される、請求項１５または１６に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

【請求項20】

ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用する、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択される、請求項２０または２１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項23】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、男性勃起不全から選択される、請求項２０または２１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項24】

前記疾患が、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される、請求項２０または２１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項25】

式ＩＶの化合物

【化2】

であって、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである、化合物。

【請求項26】

請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物

【化3】

を調製する方法であって、
（ａ）非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの安息香酸誘導体とを反応させて、式ＩＶの化合物を生成することと、

【化4】

（ｂ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、
式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである、
方法。

【請求項27】

請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物

【化5】

を調製する方法であって、
（ａ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＡの塩化ベンゾイル誘導体とを反応させて、式ＶＩＩの化合物を生成することと、

【化6】

（ｂ）式ＶＩＩのエステル化合物を式ＶＩＩＩの酸誘導体に加水分解することと、

【化7】

（ｃ）前記式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化して、式ＩＶの化合物を得ることと、

【化8】

（ｄ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、
式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものであり；
Ｒ’が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、４−アルコキシベンジルである、
方法。

【請求項28】

請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物

【化9】

を調製する方法であって、
式ＩＡの化合物を変換して、式Ｉの化合物を得ることを含み、

【化10】

式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである、
方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の阻害、特に５型環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害に有用な化合物に関する。本発明の化合物は、男性勃起不全（ＭＥＤ）、アルツハイマー病、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、内皮機能障害（ＥＤ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）および下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、持続勃起症、嚢胞性線維症、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、糖尿病、特に創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーを含めた様々な治療分野に有用である。

【背景技術】

【0002】

（関連技術）
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解、ひいては分解を触媒し、それによりセカンドメッセンジャーの細胞内のレベルを調節する酵素である。ＰＤＥの阻害によって内因性ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰの細胞内濃度が上昇する。したがって、ＰＤＥの阻害が種々の生理学的機序を様々な細胞および器官のレベルで仲介するといえる。

【0003】

５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）は、環状グアニル酸一リン酸（ｃＧＭＰ）を特異的に５’ＧＭＰに加水分解する。このＰＤＥ５の選択的な阻害が１つの重要な方法として検証されてきたほか、ＰＤＥ５活性の阻害を促進する戦略が、特に神経病態および心血管病態の治療手段として用いられてきた。さらに、ＰＤＥ５阻害剤の導入により男性勃起不全（ＭＥＤ）の治療に革命がもたらされた（Ｄｏｂｈａｌ Ｔ，Ｋａｕｒ Ｓ，Ｐｒａｋａｓｈ Ｓｈａｒｍａ Ｏ，Ｈａｒｉ Ｋｕｍａｒ ＳＬ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２）１（３）：１３−２７）。ＰＤＥ５阻害剤は数種類のものが市販されており、特にＭＥＤまたは肺高血圧症（ＰＨ）、特にＰＡＨに対して特徴付けられている（Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ Ａ，Ｈｏｂｂｓ ＡＪ，Ｔｏｐｏｕｚｉｓ Ｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１５）１７２：１３９７−１４１４；Ｍｏｎｉｃａ ＦＺ，Ｍｕｒａｄ Ｆ，Ｂｉａｎ Ｋ，ＯＡ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１４）Ｍａｒ １１；２（１）：３；Ｂｅｅｄｉｍａｎｉ ＲＳ，Ｋａｌｍａｔｈ Ｂ，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏ Ｓｃｉ（２０１４）５（２）：５３０−５３９；Ｗｒｏｎｓｋｉ Ｓ，Ｃｅｎｔ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｕｒｏｌ（２０１４）６７：３１４−３１８；およびそこに引用されている参考文献）。ＰＤＥ５阻害剤のうち最も有名なものの例がシルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルであり、これらはとりわけ、例えば国際公開第９９／２４４３３号、同第０１／６０８２５号、欧州特許第９９５’７５１号および国際公開第２０１１／０７５６５５号に記載されている。

【0004】

既知のＰＤＥ５阻害剤が成功を収めている一方で、さらなるＰＤＥ５阻害剤、特により強力なＰＤＥ５阻害剤およびｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療または予防へのその医薬組成物の使用が依然必要とされている。さらに、全般的には、ｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療または予防への使用に有益な化合物およびその医薬組成物が依然必要とされている。

【発明の概要】

【0005】

本発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物が極めて強力で選択的なＰＤＥ５阻害剤であることを発見した。さらに、本発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物を、そのＰＤＥ５阻害作用のほかにも付加的なものにとどまらないＮＯ放出作用があると考えられる、二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤になるよう調整することが可能であることを発見した。この二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤は糖尿病患者の治療に極めて有益であると考えられる。さらに、本発明者らは驚くべきことに、本発明の好ましい化合物が、シルデナフィルなどの既知のＰＤＥ５阻害剤よりもはるかに高いＰＤＥ５阻害活性さえ示すことを発見した。したがって、本発明の新規なピロロトリアジン化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合物が示す強力で選択的なＰＤＥ５阻害作用により、ｃＧＭＰレベルが上昇し、それにより有益な血管拡張作用、抗血管攣縮作用、抗血小板作用、抗好中球作用、ナトリウム利尿作用および利尿作用が生じ得る。さらに、本発明の化合物を二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤になるよう調整することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化させる一酸化窒素の放出のほかにも、付加的なものにとどまらないＰＤＥ５阻害が可能となる。したがって、本発明の化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れが起こり、かつ／またはＰＤＥ５阻害が有益であると考えられる様々な治療分野に有用である。いくつかの好ましい治療分野として、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、アルツハイマー病、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症および慢性心不全がある。

【0006】

したがって、第一の態様では、本発明は式Ｉの化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ_１は、任意選択でＦ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｘは、結合または任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンを表し；
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２であり；
Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_４は、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；
Ｒ_６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆで置換されており；
Ｒ_８は、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；
Ｒ_１２は、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は任意選択でＲ_１５で置換されており；
Ｒ_１５は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９もしくは任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたテトラゾール基で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；または任意選択でＦで置換され、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、ヘテロアリール環であり；
Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択で、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＮＲ_１７Ｒ_１８もしくは少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるヘテロアリール環で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくは、前記ヘテロアリール環はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロールおよびイミダゾールから選択され、窒素原子はＣ_１〜Ｃ_４アルキルと直接結合しており；
Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

【0007】

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの少なくとも１つと、薬学的に許容される補形剤，補助剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0008】

別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用する、式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、さらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、血管障害、レイノー病、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、糖尿病、肺動脈高血圧症、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される。

【0009】

また別の態様では、本発明は式ＩＶの化合物

【化2】

を提供し、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0010】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物

【化3】

を調製する工程を提供し、前記工程は、
（ａ）非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの安息香酸誘導体とを反応させて、式ＩＶの化合物を生成することと、

【化4】

（ｂ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0011】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を調製する工程を提供し、前記工程は、
（ａ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＡの塩化ベンゾイル誘導体とを反応させて、式ＶＩＩの化合物を生成することと、

【化5】

（ｂ）式ＶＩＩのエステル化合物を式ＶＩＩＩの酸誘導体に加水分解することと、

【化6】

（ｃ）前記式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化して、式ＩＶの化合物を得ることと、

【化7】

（ｄ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものであり；
Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、４−アルコキシベンジルである。

【0012】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を調製する工程を提供し、前記工程は、式ＩＡの化合物を変換して、式Ｉの化合物を得ることを含み、

【化8】

式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１〜８のいずれか１項の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0013】

この記載を読み進めるにしたがって、本発明のさらなる態様および実施形態が明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0014】

［図１］本発明の化合物または参照ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルの存在下でインキュベートしたヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）の環状グアノシン３’−５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度依存性の測定を示す図である。

【図1A】濃度１×１０^−１６Ｍ（０．１ｆＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ）の本発明の化合物の存在下で１５分間インキュベートしたｈＰＡＳＭＣのｃＧＭＰの濃度依存性の測定を示す図である。

【図1B】濃度１×１０^−１２Ｍ（１ｐＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ）の本発明の化合物の存在下で３０分間インキュベートしたｈＰＡＳＭＣのｃＧＭＰの濃度依存性の測定を示す図である。

【図1C】濃度１×１０^−１０Ｍ（０．１ｎＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ）の参照ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルの存在下で１５分間インキュベートしたｈＰＡＳＭＣのｃＧＭＰの濃度依存性の測定を示す図である。

【図2A】インタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図２Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図２Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図２Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図２Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。

【図2B】インタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図２Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図２Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図２Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図２Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。

【図2C】インタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図２Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図２Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図２Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図２Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。

【図2D】インタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図２Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図２Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図２Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図２Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。

【図3A】図２に示したインタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図３Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図３Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図３Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図３Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩の非線形回帰（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０１）を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。点線は４０％の阻害レベルを表す。

【図3B】図２に示したインタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図３Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図３Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図３Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図３Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩の非線形回帰（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０１）を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。点線は４０％の阻害レベルを表す。

【図3C】図２に示したインタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図３Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図３Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図３Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図３Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩の非線形回帰（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０１）を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。点線は４０％の阻害レベルを表す。

【図3D】図２に示したインタクトの内皮を有するラット大動脈リング（図３Ａ）、２５ｍＭグルコースに１時間曝露したラット大動脈リング（図３Ｂ）、Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（１００μＭ）（図３Ｃ）、インタクトの内皮を機械的に除去した後のラット大動脈リング（図３Ｄ）をフェニレフリンで予め収縮させた場合の１ｖ、１ｒ、シルデナフィルによる濃度依存性弛緩の非線形回帰（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０１）を示す図である。結果は、１６〜２０例の標本から得た平均±ＳＥＭで示されている。点線は４０％の阻害レベルを表す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

（発明の詳細な説明）
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。

【0016】

本発明者らは驚くべきことに、本発明の式Ｉの化合物が極めて強力で選択的なＰＤＥ５阻害剤であることを発見した。さらに、本発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物を、そのＰＤＥ５阻害作用のほかにも付加的なものにとどまらないＮＯ放出作用があると考えられる、二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤になるよう調整することが可能であることを発見した。さらに、本発明の好ましい化合物は、シルデナフィルなどの既知のＰＤＥ５阻害剤よりもはるかに高いＰＤＥ５阻害活性さえ示す。

【0017】

したがって、第一の態様では、本発明は式Ｉの化合物

【化9】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ_１は、任意選択でＦ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｘは、結合または任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンを表し；
Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２であり；
Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_４は、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；
Ｒ_６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆで置換されており；
Ｒ_８は、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；
Ｒ_１２は、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は任意選択でＲ_１５で置換されており；
Ｒ_１５は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９もしくは任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたテトラゾール基で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；または任意選択でＦで置換され、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択で、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＮＲ_１７Ｒ_１８もしくは少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるヘテロアリール環で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくは、前記ヘテロアリール環はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロールおよびイミダゾールから選択され、窒素原子はＣ_１〜Ｃ_４アルキルと直接結合しており；
Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

【0018】

したがって、さらなる態様では、本発明は式Ｉの化合物

【化10】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ_１は、任意選択でＦ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｘは、結合または任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンを表し；
Ｒ_２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２であり；
Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_４は、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；
Ｒ_６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆで置換されており；
Ｒ_８は、Ｈ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；
Ｒ_１２は、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は任意選択でＲ_１５で置換されており；
Ｒ_１５は、任意選択で、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９もしくは任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたテトラゾール基で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；または任意選択でＦで置換されており、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である、ヘテロアリール環であり；
Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択で、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＮＲ_１７Ｒ_１８もしくは少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるヘテロアリール環で置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくは、前記ヘテロアリール環はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロールおよびイミダゾールから選択され、窒素原子はＣ_１〜Ｃ_４アルキルと直接結合しており；
Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

【0019】

各アルキル部分は単独であっても、あるいはアルコキシまたはアルキレンなどのより大きい基の一部分であっても、直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ブタ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イルまたは２−メチル−プロパ−２−イルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎｅｏ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシが挙げられる。本明細書に記載されるアルコキシは、ハロアルコキシ部分を生じるハロゲン原子などの置換基をさらに含み得る。

【0020】

各アルキレン部分は直鎖または分岐鎖であり、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。

【0021】

各シクロアルキル部分は単環型または二環型であり得、通常好ましくは、単環型であり、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは３〜７個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

【0022】

各アルケニル部分は単独であっても、あるいはアルケニルオキシまたはアルケニレンなどのより大きい基の一部分であっても、直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである。各部分は（Ｅ）−立体配置または（Ｚ）−立体配置のものであり得る。例としては、ビニルおよびアリルが挙げられる。したがって、アルケニル部分を含む本発明の化合物には適宜、（Ｅ）−立体配置の前記アルケニル部分を有する前記化合物、（Ｚ）−立体配置の前記アルケニル部分を有する前記化合物および両者の任意の比の混合物のいずれも含まれ得る。

【0023】

各アルキニル部分は単独であっても、あるいはアルキニルオキシなどのより大きい基の一部分であっても、直鎖または分岐鎖であり、好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニル、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである。例としてエチニルおよびプロパルギルがある。

【0024】

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。

【0025】

各ハロアルキル部分は単独であっても、あるいはハロアルコキシなどのより大きい基の一部分であっても、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基である。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルラジカルおよび２，２，２−トリフルオロ−エチルが挙げられる。

【0026】

「複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を環員として含む飽和炭素環または部分不飽和炭素環を指す。このような環は、環内に隣り合う酸素原子も、隣り合う硫黄原子も、隣り合う酸素原子と硫黄原子も含まない。好ましい例には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンがあり、さらに好ましいのは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンである。

【0027】

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは最大３つのヘテロ原子を環員として含む芳香環を指す。ヘテロアリール環は、環内に隣り合う酸素原子も、隣り合う硫黄原子も、隣り合う酸素原子と硫黄原子も含まない。好ましい例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、フランおよびチオフェニルがあり、さらに好ましいのは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロールおよびイミダゾールである。

【0028】

ある基が任意選択で置換されていると記載される場合、好ましくは任意選択で１〜５つの置換基、より好ましくは任意選択で１〜３つの置換基、さらにより好ましくは任意選択で１つまたは２つの置換基が存在する。ある基が任意選択で置換されていると記載され、前記基の前記任意選択の置換に対して２つ以上の置換基が存在する場合、前記２つ以上の置換基は、同じものであっても異なるものであってもよい。

【0029】

特定の本発明の式Ｉの化合物は、１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得るものであり、このような化合物は、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオ異性体および両者の任意の比の混合物として提供され得る。本発明の化合物にはこのほか、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性型が含まれる。式Ｉの化合物はほかにも、溶媒和されたもの、特に水和されたものであり得、これも式Ｉの化合物に含まれる。溶媒和および水和は調製工程の過程で起こり得る。

【0030】

その結果、本発明の化合物、ひいては式Ｉの化合物には、立体異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる。さらに、本発明の化合物、ひいては式Ｉの化合物には、溶媒和物または水和物、その薬学的に許容される塩およびその塩の溶媒和物または水和物が含まれる。

【0031】

本発明の式Ｉの化合物には前記化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。特に、本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩、特に酸付加塩を指す。例示的な塩としては、特に限定されないが、生理的に許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの塩または有機酸、例えばメタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸などの塩が挙げられる。式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩のさらなる例には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩など、アンモニウム塩または有機塩基の塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、リジン塩、コリンヒドロキシド塩、メグルミン塩、モルホリン塩またはアルギニン塩などがある。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩のさらなる例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。

【0032】

「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、特に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0033】

本発明の好ましい実施形態では、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_１はＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり、さらに好ましくは、Ｒ_１はＣＨ_３である。

【0034】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_３は、任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２またはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_３は、任意選択でＯＮＯ_２またはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、好ましくはＲ_３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。極めて好ましい実施形態では、Ｒ_３はｎ−プロピルである。

【0035】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_４は、任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_４は、任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_４は、任意選択でＯＮＯ_２またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキ（ａｌｋｙ）を表し、さらに好ましくは、Ｒ_４はエチルまたはｎ−プロピルを表す。

【0036】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_３は、任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_４は、任意選択でＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルである。

【0037】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１はＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５であり、好ましくは、Ｒ_１はＣＨ_３であり；Ｒ_３は、任意選択でＯＮＯ_２またはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくはＲ_３はｎ−プロピルであり；Ｒ_４は、任意選択でＯＮＯ_２またはＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくはＲ_４はエチルまたはｎ−プロピルである。

【0038】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ−［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は任意選択でＲ_１５で置換されており；Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくは、Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、好ましくは、Ｒ_１９は、任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0039】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＮＨＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり；前記Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ−［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は任意選択でＲ_１５で置換されており；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0040】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈであるか、あるいはそれ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0041】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0042】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＯＨ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0043】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、ＯＨ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＯＨ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0044】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたピペリジンおよびピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でＯＨまたはＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0045】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｘは、結合または任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンを表す。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘは、結合または任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキレンを表す。別の極めて好ましい実施形態では、前記Ｘは結合を表す。別の極めて好ましい実施形態では、前記Ｘは、任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキレンを表す。

【0046】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0047】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0048】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0049】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0050】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0051】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ_２は、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0052】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ_２はＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0053】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ_２はＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、Ｒ_９は、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0054】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２は、任意選択でＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２を表し、さらに好ましくは、前記Ｒ_６はＨまたはＣＨ_３であり、前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３である。

【0055】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２を表し、さらに好ましくは、前記Ｒ_６はＨまたはＣＨ_３であり、前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３である。

【0056】

さらに好ましい実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択される複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆで置換されている。さらに好ましい実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンから選択される複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。

【0057】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0058】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。

【0059】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＣＲ_８＝ＮＲ_１２またはＣＲ_８＝Ｎ−ＯＮＯ_２を表し、さらに好ましくは、前記Ｒ_６はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンから選択される複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0060】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、ＣＲ_８＝Ｎ−ＮＲ_１０Ｒ_１１を表し、さらに好ましくは、前記Ｒ_６はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンから選択される複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；前記Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意選択でＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、Ｓ（Ｏ_０〜２）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか；それ自体と結合している窒素原子とともに複素環を形成し、好ましくは、前記複素環はピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され、前記複素環は任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されている。

【0061】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２は、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＨＯ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン；Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９を表し、さらに好ましくは、前記Ｒ_６はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、フェニル、ベンジルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンから選択される複素環であり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立して、任意選択でＣ_１〜Ｃ_３アルキルで置換されており；前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３であり；前記Ｒ_９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）ＯＲ_７で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0062】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２はＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＲ_８＝Ｎ−ＯＲ_９を表し、前記Ｒ_８はＨまたはＣＨ_３であり、好ましくは、前記Ｒ_８はＨであり、前記Ｒ_９は、Ｈまたは任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0063】

さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｘ−Ｒ_２はＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９を表し、前記Ｒ_９は、Ｈまたは任意選択でＯＨもしくはＣＮで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、好ましくは、前記Ｒ_９は、ＨまたはＯＨもしくはＣＮで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；さらに好ましくは、前記Ｒ_９は、ＨまたはＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0064】

この理論に束縛されるわけではないが、基Ｒ_２、ひいては基Ｘ−Ｒ_２の官能基化により、ＰＤＥ５酵素との相互作用の増大、ひいては阻害作用の増大が可能になると考えられる。特に、オキシム官能基を有し、これにより特にトランス配置のオキシム官能基を有するＲ_２は極めて有益であることがわかっている。

【0065】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；前記Ｒ_２はＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、前記Ｒ_９は、Ｈまたは任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは任意選択でＯＨで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；前記Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈであるか、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0066】

さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；前記Ｒ_２はＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_９であり、前記Ｒ_９は、Ｈまたは任意選択でＯＨもしくはＣＮで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；前記Ｒ_４はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；前記Ｒ_５はＳＯ_２ＮＲ_１３Ｒ_１４であり、Ｒ_１３およびＲ_１４はそれぞれ独立して、Ｈであるか、それ自体と結合している窒素原子とともに、任意選択でＲ_１５で置換されたイミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される単環を形成し；前記Ｒ_１５は、任意選択でハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯＯＲ_１６、ＮＲ_１７Ｒ_１８、Ｃ＝ＮＲ_１９で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_１６は、Ｈまたは任意選択でＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１７およびＲ_１８はそれぞれ独立して、Ｈまたは任意選択でＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；前記Ｒ_１９は、任意選択でＦ、ＯＮＯ、ＯＮＯ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0067】

本発明のさらに極めて好ましい実施形態は、個々の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物によって表される。

【0068】

したがって、別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は以下のものから選択される：

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【化46】

【化47】

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

【0069】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、
（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）；および
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｖ）
から選択される。

【0070】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）である。

【0071】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｖ）である。

【0072】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａ）である。

【0073】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｏ）である。

【0074】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）である。

【0075】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物はエチル−３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート（１ｓ）である。

【0076】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシプロパンアミド（１ｔ）である。

【0077】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１ｕ）である。

【0078】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）である。

【0079】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ｚ）である。

【0080】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｂ）である。

【0081】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ａｄ）である。

【0082】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ａｄ）である。

【0083】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）である。

【0084】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｆ）である。

【0085】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｈ）である。

【0086】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（（２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｋ）である。

【0087】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｌ）である。

【0088】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ａｍ）である。

【0089】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｎ）である。

【0090】

別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は（Ｅ）−３−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトラート（１ａｏ）である。

【0091】

本発明の化合物は強力で選択的なｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤であることが明らかになっている。さらに、本発明の化合物を、そのＰＤＥ５阻害作用のほかにも付加的なものにとどまらないＮＯ放出作用があると考えられる、二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤になるよう調整することが可能であることがわかっている。したがって、式Ｉの化合物は、特にｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が有益であると考えられる様々な病態の治療のための治療法に使用することを目的とするものである。

【0092】

したがって、さらなる態様では、本発明は、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの少なくとも１つと、薬学的に許容される補形剤、補助剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ちょうど１つの本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容される補形剤、補助剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。薬学的に許容される補形剤、補助剤または担体は当業者に既知のものである。

【0093】

別の態様では、本発明は、医薬品として使用する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。また別の態様では、本発明は、動物薬として使用する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。

【0094】

驚くべきことに、本発明の化合物が極めて強力で選択的なＰＤＥ５阻害剤であることがわかった。さらに、本発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物を、そのＰＤＥ５阻害作用のほかにも付加的なものにとどまらないＮＯ放出作用があると考えられる、二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤になるよう調整することが可能であることを発見した。さらに、驚くべきことに、本発明の好ましい化合物が、シルデナフィルなどの既知のＰＤＥ５阻害剤よりもはるかに高いＰＤＥ５阻害活性さえ示すことがわかった。したがって、本発明の新規なピロロトリアジン化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療および予防に有用である。特に、本発明の化合物は環状グアノシン３’−５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ５（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５）に対する強力で選択的な阻害剤であり、このため、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療分野に有用である。いくつかの好ましい治療分野として、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、アルツハイマー病、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症および慢性心不全がある。

【0095】

本発明の化合物が示す選択的なＰＤＥ５阻害作用の結果、ｃＧＭＰレベルが上昇し、それにより有益な抗血小板作用、抗血管攣縮作用、血管拡張作用、ナトリウム利尿作用および利尿作用のほかにも、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の一酸化窒素（ＮＯ）、ニトロ系血管拡張薬、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）ならびにブラジキニン、アセチルコリンおよび５−ＨＴ_１などの内皮依存性弛緩物質の作用の増強が生じ得ることが予想される。したがって、式Ｉの化合物は、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態（例えば、経皮経管的冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病、緑内障ならびに過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、アルツハイマー病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症ならびに慢性心不全を含めた多数の障害の治療に有用である。

【0096】

したがって、別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法に使用する式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、糖尿病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、さらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、血管障害、レイノー病、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される。

【0097】

また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって疾患を治療または予防する方法に使用する、式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害が望まれる病状を治療する方法に使用する、式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。

【0098】

また別の態様では、本発明は、ヒトあるいは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって疾患を治療あるいは予防する薬物の製造への式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトあるいは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する薬剤の製造への式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトあるいは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害が望まれる病状を治療する薬物の製造への式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。

【0099】

また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって疾患を治療または予防する方法であって、前記ヒトあるいは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、方法を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ−５の阻害によって軽減する疾患を治療または予防する方法であって、前記ヒトあるいは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、方法を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害が望まれる病状を治療する方法であって、前記ヒトあるいは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、方法を提供する。

【0100】

本発明の好ましい実施形態では、前記疾患または前記病状は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される。

【0101】

したがって、本発明のさらなる態様として、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全の治療に使用する式Ｉの化合物が提供され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される。

【0102】

本発明の別の態様では、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全を治療する薬物の製造への式Ｉの化合物の使用が提供され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択される。

【0103】

さらなる態様では、本発明は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の病態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペイロニック病（ｐｅｙｒｏｎｉｃ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全を治療する方法を提供し、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍および糖尿病性ニューロパチーから選択され、前記方法は、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

【0104】

本発明の極めて好ましい実施形態では、前記疾患または前記病状は、創傷治癒，好ましくは慢性創傷治癒，糖尿病性足病変，糖尿病性足部潰瘍および下肢潰瘍から選択される。

【0105】

糖尿病などにみられる慢性非治癒性皮膚創傷は、血管新生障害、微小循環不全および内皮機能障害を含めた複雑な疾患機序に支配されている。糖尿病性足部潰瘍および慢性創傷は病的状態の主な発生源であり、糖尿病患者の入院の主要な原因となっている。糖尿病性足部潰瘍および慢性創傷は糖尿病患者（２億７５００万人）の１５％が罹患し、患者および支払者にとって大きな負担となっている（１２０億ドル／年）。毎年、全糖尿病患者の３〜４％が下肢切断術を受ける。本発明のＰＤＥ５阻害剤または化合物であり、極めて強力なＰＤＥ５阻害および一酸化窒素依存性可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を一体化させた超強力なＰＤＥ５阻害剤または化合物によって創傷治癒が促進されることが期待できる。

【0106】

本明細書で使用される「治療」、「治療する」、「治療される」または「治療すること」という用語は、予防および／または治療を指す。一実施形態では、「治療」、「治療する」、「治療される」または「治療すること」という用語は、治療的処置を指す。別の実施形態では、「治療」、「治療する」、「治療される」または「治療すること」という用語は、予防的処置を指す。好ましくは、前記治療の有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、特に限定されないが、症状の軽減、疾患または病状の程度の軽減、疾患または病状の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患または病状の進行の遅延または緩徐化、疾患または病状の状態の改善または緩和が挙げられる。

【0107】

本明細書で使用される「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を得るのに必要な量または十分な量を指す。好ましくは、「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病状もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減、改善もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病状もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防する、もしくは遅らせる、本発明の式Ｉの化合物の量を指す。本発明の式Ｉの化合物または前記医薬組成物の有効量は、この選択される結果が得られる量であり得、そのような量は、当業者により慣例的なものとして決定され得る。さらに好ましくは、本明細書で使用される「有効量」という用語は、通常好ましくは実施例６４で決定される、ＰＤＥ５の阻害を増大させる効果を得るのに必要な量もしくは十分な量または通常好ましくは実施例６５で決定される、ｃＧＭＰの形成を増大させるのに必要な量もしくは十分な量を指す。有効量は、投与する具体的な組成物および対象の大きさによって異なり得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに、本発明の特定の組成物の有効量を実験により決定することができる。

【0108】

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、特に限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトを指す。

【0109】

本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物は、本発明の別の態様を構成する任意の適切な経路により、例えば、経口投与、バッカル投与，舌下投与，直腸内投与，膣内投与，経鼻投与，局所投与または非経口投与により投与し得る。

【0110】

また別の態様では、本発明は式ＩＩの化合物：

【化53】

を提供し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0111】

さらなる態様では、本発明は式ＩＶの化合物

【化54】

を提供し、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0112】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物

【化55】

を調製する工程を提供し、前記工程は、
（ａ）非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの安息香酸誘導体とを反応させて、式ＩＶの化合物を生成することと、

【化56】

（ｂ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0113】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を調製する工程を提供し、前記工程は、
（ａ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＡの塩化ベンゾイル誘導体とを反応させて、式ＶＩＩの化合物を生成することと、

【化57】

（ｂ）式ＶＩＩのエステル化合物を式ＶＩＩＩの酸誘導体に加水分解することと、

【化58】

（ｃ）前記式ＶＩＩＩの化合物をアミノ化して、式ＩＶの化合物を得ることと、

【化59】

（ｄ）前記式ＩＶの化合物を環化させて、式Ｉの化合物を得ることと
を含み、式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものであり；
Ｒ’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、４−アルコキシベンジルである。

【0114】

また別の態様では、本発明は式Ｉの化合物を調製する工程を提供し、前記工程は、式ＩＡの化合物を変換して、式Ｉの化合物を得ることを含み、

【化60】

式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１〜８のいずれか１項の式Ｉの化合物の場合と同じように定義されるものである。

【0115】

式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム１および反応スキーム２によって調製され得る。上記のスキームは式Ｉの化合物全般の合成の代表的なものであり、本発明の一部を構成する。

【0116】

スキーム１：

【化61】

【0117】

このように、式Ｉの化合物を調製する工程では、式ＩＶの化合物の前駆物質となる中間体ＩＩを合成し、式ＩＶの化合物は他の式Ｉの化合物の前駆物質の役割を果たす。あるいは、スキーム２に示すように、式Ｖの化合物から出発して式ＩＶの化合物を合成し、次いでこれを式ＶＩの化合物、次いで化合物ＶＩＩおよび化合物ＶＩＩＩに変換する。したがって、スキーム２は、本発明の式Ｉの化合物を合成する代替経路を構成する。

【0118】

ＤＭＦ、アセトニトリル、ジアルキルエーテル、塩素化炭化水素を含む群より選択される非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒中、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの安息香酸誘導体とを反応させる。この反応を、例えば塩化チオニル試薬、ホスホロオキシクロリド試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＣＩ、ＨＢＴＵのようなカルボジイミド試薬などの縮合試薬の存在下、塩基の存在下または不在下で実施して、式ＩＶの化合物を生成し、これをブタノール、ポリ−エチレングリコール、ＤＭＦなどの溶媒中、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で還元的に環化させて、式ＩＡの化合物を生成する。様々な反応条件下の化合物ＩＡをＩ型の化合物に変換する。

【0119】

スキーム２：

【化62】

【0120】

上式中、Ｒ’は通常好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ベンジル、４−アルコキシベンジルを含む。上記の一連の代替的反応は、以下のように図式的に示すことができ、図式中、置換基Ｒ’は上で定義される通りのものであり、Ｒ_１は、通常好ましくはメチルであり、Ｒ_２は、通常は好ましくはホルミルであり；Ｒ_３は、通常好ましくはプロピルであり、Ｒ_４は、通常好ましくはプロポキシであり、Ｒ_５は、通常好ましくは水素である。

【0121】

式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物への変換には、ＮＨ_４ＯＨ／ＮａＯＣｌなどのような任意のアミノ化試薬を用いることができる。反応は、任意選択で相間移動触媒を用いた相間移動条件下、塩基の存在下で実施する。用いることができる塩基には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどがある。この目的に用いることができる相間移動触媒には、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリドおよびメチルトリオクチルアンモニウムクロリドなどがある。反応は、水および別の溶媒、通常好ましくはジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、ジエチルエーテル、第三級ブチルエーテルのようなエーテル溶媒などの塩素化炭化水素溶媒から選択される溶媒の存在下で実施する。反応は、−２０〜３０℃の範囲の温度で実施するのが好ましい。

【0122】

このようにして得た式ＶＩのアミノ化生成物を適切な活性化安息香酸化合物、好ましくは安息香酸クロリドと反応させる。反応は、適切なアミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で実施する。反応は、非プロトン性環状炭化水素溶媒またはハロ−炭化水素、最も好ましくはトルエンおよび塩化メチレンの存在下で実施する。反応は、通常は好ましくは−２０〜３０℃の範囲の温度で実施する。ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどのアルカリ水酸化物の存在下でＶＩＩの化合物のエステル部分を加水分解し、その反応は、水、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのようなアルコール、テトラヒドロフランなどの環状エーテルを用いて実施することができる。

【0123】

式ＶＩＩＩの化合物のアミノ化は任意のアミノ化試薬を用いて実施することができ、ここでは、任意のアンモニウム塩、最も好ましくはＮＨ_４ＣｌまたはＮＨ_４ＯＡｃを用いることができる。反応は、塩化チオニル試薬、ホスホロオキシクロリド試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＣＩのようなカルボジイミド試薬などの縮合試薬、最も好ましくはＨＢＴＵの存在下で実施する。用いることができる溶媒には、アミド、エーテルのほかジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンのような炭化水素などの非プロトン性溶媒がある。反応は、通常好ましくは−２０〜３０℃の範囲の温度で実施する。このようにして得た化合物ＩＶをトリアジンへの環化によってＩに変換する。環化は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で実施することができる。反応は、アルコールなどの溶媒の存在下で実施するのが好ましく、好ましいアルコール性溶媒には、第三級ブタノールまたはＰＥＧ４００もしくはこれに類似したポリエーテル溶媒がある。反応の温度は１２０〜１６０℃の範囲であり得る。

【0124】

Ｒ_２がホルミルであるスキーム１の中間体ＩＩが本発明の好ましい実施形態の１つである。

【0125】

したがって、例えば、式２ａの化合物ＩＩのグループに分類される化合物のうちの１つを調製する特定の工程は、エチル−３−オキソブタン酸を酢酸／亜硝酸ナトリウムで処理して、活性メチレン基のニトロソ化によりオキシム（Ｚ）−エチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタン酸（５ａ）を生成することを含む。

【0126】

化合物５ａを（Ｅ）−ヘキサ−２−エナールと縮合させた後、環化させることによりピロール誘導体のエチル−４−ホルミル−１−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（６ａ）が得られ、これを亜鉛／酢酸で還元することによりエチル−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（７ａ）が得られる。

【0127】

カルボキシラート化合物７ａを対応するアミド８ａに誘導体化し、次いでこれを中間体２ａの１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドに変換する。

【0128】

スキーム３：

【化63】

【0129】

式Ｉの化合物の合成には、式ＩＩの化合物が好ましい中間体である。

【0130】

したがって、本発明では、次いで、好ましくはＲ_２＝ホルミルである中間体ＩＩを式ＩＩＩの安息香酸誘導体

【化64】

（式中、Ｒ_４およびＲ_５は上で定義した通りのものである）と反応させて、

【化65】

を生成し、これをピロロトリアジン化合物

【化66】

に環化させる。次いで、化合物ＩＡを酸化、還元、縮合などによって１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇなどの様々な式Ｉの化合物に変換する。

【0131】

一例として、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２がＣＨＯであり、Ｒ_３がプロピルであり、Ｒ_４がエトキシであり、Ｒ_５がＳＯ_２ＮＲ_１０Ｒ_１１であり、Ｒ_１０Ｒ_１１が一緒に

【化67】

を形成する化合物ＩＡは、

【化68】

と表される。

【0132】

化合物１ｊは新規な化合物であり、本発明のまた別の部分を構成する。

【0133】

化合物１ｊから出発し、スキーム３の通りに様々な反応条件下で化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇが調製され、これらは本発明の別の部分を構成する。

【0134】

このように、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒の存在下、亜塩素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤の存在下で化合物１ｊを酸化させて式１ｄの化合物を生成する。化合物１ｄをメタノールおよび塩化チオニルで処理することによって対応するメチルエステル１ｆに変換する。他方では、１ｄをアミド誘導体１ｅに変換し、次いでこれをヒドロキサム酸１ｇに変換する。

【0135】

化合物１ｊを１ａ型のアルドキシムに変換し、次いでこれからヒドロキシメチル誘導体１ｂを生成する。次いで、化合物１ｊを１ｃ型のメチルエステルに変換する。

【0136】

スキーム４：

【化69】

【0137】

化合物１ｈおよび１ｉも同様にして１ｊから出発して合成する。

【0138】

（実施例）
いくつかの式Ｉの化合物の合成を以下に例示する。以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0139】

実施例１
（Ｚ）−エチル２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタン酸（５ａ）
エチル３−オキソブタン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、水（１０ｍＬ）に溶かした硝酸ナトリウム（３３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体の表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）＝１５８．１。

【0140】

実施例２
エチル４−ホルミル−１−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（６ａ）
トルエンに溶かした（Ｚ）−エチル２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタン酸（５ａ）（１０ｇ、６２．８３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ヘキサ−２−エナール（１２．２５ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）にジ−イソプロピルアミン（１．２６ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液として石油エーテル中０〜５％の酢酸エチル）による精製により、固体の表題化合物（１０．５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１２．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ；１Ｈ），９．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ；１Ｈ），４．５１−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ；３Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．１Ｈｚ；３Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．１。

【0141】

実施例３
エチル４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（７ａ）
エチル４−ホルミル−１−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（６ａ）（１８ｇ、７５．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８Ｌ）に溶かした攪拌溶液に亜鉛末（３４ｇ、５２７．１ｍｍｏｌ）および酢酸（７４ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応混合物の反応を停止させ、ｐＨを７に調整した後、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノール）による精製により、固体の表題化合物（８ｇ）を得た。［溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いて溶離させることによりＳＭを回収した］。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２４．１，純度＝６８％。

【0142】

実施例４
４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８ａ）および４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８ｂ）
エチル４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（７ａ）（１３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水酸化アンモニウム（１３０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗化合物をそれ以上精製せずに次の段階の反応に用いた。ＭＳから生成物の混合物（８ａと８ｂの混合物）の存在がわかる。

【0143】

実施例５
４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８ａ）
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした上記の混合物（８ａ＋８ｂ）をＨＢＴＵ（２７．９ｇ、７３．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロイルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌａｍｉｎｅ）（１．５８ｇ、１２３．０８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。これに塩化アンモニウム（４．８８ｇ、９２．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル洗浄（３×２０ｍＬ）による精製を実施して、固体の表題化合物（９．２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）＝１９３．３。

【0144】

実施例６
１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２ａ）
４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（８ａ）（３．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰに溶かした攪拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、２０℃で２時間攪拌した。これに、ＮＭＰに溶かしたＯ−（４−ニトロベンゾイル）−ヒドロキシルアミン（３．３７ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。［紫色の反応混合物から生成物の形成がわかる］。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル洗浄（３×３０ｍＬ）による精製を実施して、固体の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２１０．３。

【0145】

スキーム５：

【化70】

【0146】

実施例７
５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（９）
塩化チオニル（１１ｍＬ）とクロロスルホン酸（４１．３ｍＬ）の混合物に２５℃の２−エトキシ安息香酸（２５ｇ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。オフホワイト固体が分離され、これを１時間攪拌した。氷（２７０ｇ）および水（６０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させた。得られた固体をろ過によって分離し、固体を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、固体の表題化合物（３０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝２６３．１，純度＝９５％。

【0147】

実施例８
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１０）
５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（９）（３０ｇ）を水（１２４ｍＬ）に溶かした１０℃の攪拌溶液に１５〜２０℃のＮ−メチルピペラジン（３３．６ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１０℃で攪拌した。５分後、表題化合物が結晶化し始め、この反応混合物を２時間攪拌した。ろ過によって固体を分離し、その固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。アセトン（１００ｍＬ）中で１時間加熱することにより精製を実施した。懸濁液を室温に冷却し、結晶化した固体をろ過によって分離し、真空下で乾燥させて、白色固体の表題化合物（２３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．１，純度＝８８％。

【0148】

実施例９
１−アミノ−Ｎ−（２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾイル）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１１）
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１０）（３．０１ｇ、９．１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした攪拌溶液にＨＢＴＵ（５．７９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を加え、これに１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２ａ）（１．６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ジクロロメタン中０．５％のメタノール）による精製により、固体の表題化合物（５００ｍｇ）を得た［アミド（２ａ）を６００ｍｇ回収した］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，７Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１９．９。

【0149】

実施例１０
２−（２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）
１−アミノ−Ｎ−（２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾイル）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１１）（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０体積）に溶かした攪拌溶液に水酸化カリウム（２ｇ）を加え、得られた反応混合物を２日間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン中０〜０．５％のメタノールで溶離させることにより塩基性アルミナで精製して、固体の表題化合物（５００ｍｇ）を得た［ジクロロメタン中２％のメタノールによりＳＭを回収した］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）＝５００．１。

【0150】

実施例１１
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ｂ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）（４００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル洗浄（３×６ｍＬ）による精製により、固体の表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．１，純度＝９７．２％。

【0151】

実施例１２
（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メチルアセタート（１ｃ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ｂ）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で洗浄し（５〜６回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル洗浄（２×２ｍＬ）による精製を実施して、固体の表題化合物（７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６．３，純度＝９９．５％。

【0152】

スキーム６：

【化71】

【0153】

実施例１３
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２）
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）（２００ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトシルヒドラジン（８１．７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１６時間、５０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６６９．２，純度約９４．３％。

【0154】

実施例１４
メチル２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）アセタート（１３）
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１２）（１５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸メチル（８１ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を電子レンジで１時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗化合物を分取ＴＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物（７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．３。

【0155】

実施例１５
２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）酢酸（１ｈ）
メチル２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）アセタート（１３）（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を２：１の比のテトラヒドロフラン／水（１＋０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム（４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和クエン酸で中和した後、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣによる精製を実施して、淡緑色固体の表題化合物（１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３７（ｓ，２Ｈ），７．９７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝５６０．３，純度＝９７．８％。

【0156】

実施例１６
２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１ｉ）
２−（（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）メトキシ）酢酸（１ｈ）（１５ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＨＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷水（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣによる精製により、淡褐色固体の表題化合物（５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝５６０．３，純度＝９８．２％。

【0157】

スキーム７：

【化72】

【0158】

実施例１７
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。分取ＴＬＣによる精製を実施して、白色固体の表題化合物（１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝５１７．１，純度＝９６．８％。

【0159】

スキーム８：

【化73】

【0160】

実施例１８
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１ｄ）
１ｊ（２００ｍｇ）をアセトン／水（１：１、２０ｍＬ）に溶かした攪拌懸濁液に、ＫＭｎＯ_４をアセトン／水（１：１、２０ｍＬ）に溶かした溶液を３０分かけて添加し、次いで添加中、緩衝液（１Ｎ ＫＨ_２ＰＯ_４および１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ３．５）を用いて反応混合物のｐＨ（ｐＨ８）をｐＨ５に調整した。添加終了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。終了後、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、室温で混合物を濃縮してアセトンを除去した。得られた水性混合物をＮａＣｌで飽和させ、ろ過した。残った固体をメタノールの１０％ジクロロメタン溶液とともに攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、白色固体の化合物１ｄ（１２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｏｎｅ ｄｒｏｐ ｏｆ ＴＦＡ）δ＝７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ；１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ；２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ；２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ；２Ｈ），３．２５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８．１，純度＝９３．５％。

【0161】

実施例１９
メチル２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート（１ｆ）
化合物１ｄ（８０ｍｇ）をメタノールに溶かした攪拌溶液に塩化チオニルを０℃で徐々に加え、反応混合物を１６時間還流した。終了後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体の化合物１ｆ（３５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ；１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ；１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ；１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ；２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ；３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ；３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．１，純度＝９６．８％。

【0162】

実施例２０
Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１ｅ）
化合物１ｆ（１００ｍｇ）をＤＭＦに溶かした攪拌溶液に、室温でＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。終了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、ろ過した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体の１ｅ（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２３．３，純度＝９５．１％。

【0163】

実施例２１
２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１ｇ）
１ｅ（７０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＰｄ（ＯＨ）_２（２０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を大気圧下で１時間、水素化させた。終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣで精製して、（冷蔵庫内温度で静置した後、ＴＬＣ上に着色スポットとして現れる）淡黄色固体の１ｇ（１４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ；１Ｈ），７．９３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ；１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ；２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ；２Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．２Ｈｚ；２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ；２Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ；２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；２Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３３．１，純度＝９５％。

【0164】

スキーム９：

【化74】

【0165】

実施例２２
エチル１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１４）
エチル４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１９０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５ｍＬに溶かした攪拌溶液に、ａｌｉｑｕａｔ ３３６ ２５ｍｇ、ＮＨ_４Ｃｌ ２９０ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）、３０％ＮａＯＨ水溶液２．５ｍＬおよび９％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２．５ｍＬを加えた。２０分の間、室温で激しく攪拌しながら９％ＮａＯＣｌ ５．８ｍＬを加えた。３時間後、酢酸エチルおよびブラインを用いて反応混合物を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、白色固体の表題化合物２１０ｍｇ（定量的）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；２Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ；３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．１，純度＝９４％。

【0166】

実施例２３
エチル４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１５）
２−プロポキシベンゾイルクロリド２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした溶液を、ヒューニッヒ塩基１６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした溶液に１０℃で加えた。エチル１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１４）２１０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液、０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、ゴム状物質の粗生成物を得た。３：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物２９０ｍｇ（７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ；１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ；１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１．２，純度＝９２％。

【0167】

実施例２４
４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６）
エチル４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１５）４００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水１．５ｍＬ、メタノール１．５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１．５ｍＬに溶かした溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加えた。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を除去した後、白色固体の表題化合物３７０ｍｇ（定量的）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３．２，純度＝９６％。

【0168】

実施例２５
４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１７）
４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１６）４２０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム９６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、ＨＢＯＴ ２２４ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）６４０ｕＬ（３．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１６ｍＬに溶かした溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２９６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで後処理し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させて、白色固体の表題化合物４２７ｍｇ（９６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７２．２，純度＝９３％。

【0169】

実施例２６
５−メチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１８）
４−ホルミル−３−メチル−１−（２−プロポキシベンズアミド）−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１７）６００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を６０ｍｏｌポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）に溶かした。溶液を９０℃、８ｍｂａｒで３０分間乾燥させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６２ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８ｍｂａｒ、１４０℃で１時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、白色固体の粗生成物を得た。７：３の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物４９０ｍｇ（８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ；１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ；１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５４．２，純度＝９７％。

【0170】

スキーム１０：

【化75】

【0171】

実施例２７
３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９）
５−メチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１８）４４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を０℃にてクロロ硫酸２５０ｕＬ（３．８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間後、出発物質が完全に溶解し深紅色の溶液が得られた。氷水で反応混合物の反応を停止させ、塩化メチレン２０ｍＬで抽出した。この抽出物を直接スルホンアミドへの変換に用いた。

【0172】

実施例２８
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｐ）
０．１２ｍｍｏｌの３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１９）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かした溶液を室温にて、２−（ピペリジン−４−イル）エタノール３２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン６４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かした溶液で処理した。室温で２時間後、反応混合物を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカでのクロマトグラフィーにより白色固体の表題化合物６１ｍｇ（９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．１５（ｍ，１１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４５．２，純度＝９８％。

【0173】

実施例２９
２−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｑ）
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｐ）６８ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かした溶液を室温にてトリフェニルホスフィン１８０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド１２５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８時間還流した後、ＴＬＣで２−（５−（（４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−６−カルボアルデヒド（２０）に完全に変換されたことを確認した。塩化メチレンで後処理し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、無色のゴム状物質を得、これをアセトニトリル１０ｍＬに溶かした。硝酸銀１９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶かした溶液を室温で加えた。反応混合物を３日間攪拌し、酢酸エチルで後処理し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。２：３の酢酸エチル／シクロヘキサンを用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物４５ｍｇ（６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０．２，純度＝９６％。

【0174】

実施例３０
（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｒ）
１ｐ４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かした溶液を５０％ヒドロキシルアミン水溶液で処理した。室温で４時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。１：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物３５ｍｇ（８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６０．３，純度＝９８％。

【0175】

スキーム１１：

【化76】

【0176】

実施例３１
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｖ）
２−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ｑ）２５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶かした。５０％ヒドロキシルアミン水溶液０．５ｍＬを室温で加えた。室温で３時間後、反応混合物を酢酸エチルに取込み、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物２２ｍｇ（８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０５．２，純度＝９２％。

【0177】

スキーム１２：

【化77】

【0178】

実施例３２
５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｌ）
１ｐの方法に従い、５−メチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１９）４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）から出発し、１−メチルピペラジン８７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、酢酸エチル／メタノール（９８／２）を用いたシリカでのクロマトグラフィーの後、白色固体の表題化合物４６ｍｇ（７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２０−２．５８（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２，純度＝９６％。

【0179】

実施例３３
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｍ）
１ｐの方法に従い、５−メチル−４−オキソ−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１８）２７５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）から出発し、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール０．５ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を用いて、酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール（４０／６０／３）を用いたシリカでのクロマトグラフィーの後、無色のゴム状物質の表題化合物３８３ｍｇ（９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１９（ｓ，^１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４６．２，純度＝９３％。

【0180】

スキーム１３：

【化78】

【0181】

実施例３４：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ｎ）
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルバルデヒド（１ｍ）３１０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール３５ｍＬに溶かした溶液に水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、アセトン５ｍＬで処理し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取込み、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール（４０／６０／４）を用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物２４５ｍｇ（７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８．２，純度＝９７％。

【0182】

スキーム１４：

【化79】

【0183】

実施例３５
エチル−３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート（１ｓ）
ジイソプロピルアミン４２０ｕＬ（３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした−８０℃の溶液に、ブチルリチウム（３ｍｍｏｌ）１．８８ｍＬをヘキサンに溶かした溶液を加えた。１０分後、酢酸エチル３９０ｕＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｊ）１１８ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした溶液を加え、反応混合物を２時間、−８０℃に保った。酢酸エチルおよびブラインで後処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、無色のゴム状物質を得た。酢酸エチル／エタノール（５／１）を用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物１１５ｍｇ（８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０．２，純度＝９５％。

【0184】

スキーム１５：

【化80】

【0185】

実施例３６
３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシプロパンアミド（１ｔ）
エチル２−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセタート（１ｓ）５０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶かした。５０％水和ヒドラジン水溶液１．５ｍＬを室温で加え、反応混合物を３５℃で４日間攪拌した。減圧下で溶媒を一部除去し、酢酸エチルおよびブラインを用いて後処理した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／メタノール（１／２）を用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、無色固体の表題化合物２０ｍｇ（４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１３．２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，^１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．２，純度＝９２％。

【0186】

スキーム１６：

【化81】

【0187】

実施例３７
（Ｅ）−５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｏ）
５−メチル−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をＰＥＧ−４００ ４．５ｍＬに溶かした溶液を８時間、１００℃に加熱した。酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液で後処理し、有機相を炭酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物１９ｍｇ（６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４５．２，純度＝８９％。

【0188】

スキーム１７：

【化82】

【0189】

実施例３８
３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１ｕ）
ジイソプロピルアミン４２０ｕＬ（３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした溶液にブチルリチウム１．８８ｍＬを−８０℃で加えた。１５分後、アセトニトリル０．５ｍＬを加え、溶液を−８０℃で１５分間攪拌した。２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボ−アルデヒド（１ｊ）９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした溶液を加え、反応混合物を０℃まで加温した。酢酸エチルで後処理し、酢酸エチル／アセトン（２／１）を用いたシリカでのクロマトグラフィーにより、白色固体の表題化合物６０ｍｇ（６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ；１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ；１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．２，純度＝９２％。

【0190】

スキーム１８：

【化83】

【0191】

実施例３９
６−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ｋ）
エチル３−（２−（２−エトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパノアート（１ｓ）４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム３８０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間、加熱還流した。室温でアクション（ａｃｔｉｏｎ）３ｍＬを加え、反応混合物を３０分間、５０℃まで加温した。酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液を用いて標準的な後処理を実施し、酢酸エチル／メタノール（３／１）を用いたシリカでのクロマトグラフィーの後、無色の樹脂の表題化合物１５ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８．３，純度＝９２％。

【0192】

スキーム１９：

【化84】

【0193】

実施例４０：
５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシ安息香酸（２１）
５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（９）（５．６６ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、２−（ピペラジン−１−イル）エチルベンゾアート（５．５４ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６４．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした０℃の冷却溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で１６ｈ時間攪拌した。終了後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を５％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色固体の表題化合物２１（９．７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，^１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，^１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６３．３，純度約７８％。

【0194】

実施例４１
エチル−１−（５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２２）
５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシ安息香酸（２１）（３．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（４．８５ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍＬ、２２．６７ｍｍｏｌ）を加え、これに１４（２．１５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてジクロロメタン中１〜３％のメタノール）による精製により、褐色のゴム状物質の表題化合物２２（３．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，^１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，１^１Ｈ），２．７３（ｓ，８Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８４．０，純度約８５％。

【0195】

実施例４２
１−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２３）
２２（１０．６ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした溶液にＮａＯＨ（１０ｇ、ｗ／ｗ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。終了後、反応混合物を濃縮し、得られた水性残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させ、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、白色固体の２３（４．１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝５５１．４，純度約９１％。

【0196】

実施例４３
１−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２４）
２３（１．６８ｇ、３．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（１．９６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた反応混合物にＮＨ_４Ｃｌ（０．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。終了後、水（１３０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を溶離液としてジクロロメタン中１０％のメタノールを用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物２４（２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０．４，純度約９６．５％。

【0197】

実施例４４：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）
２４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を１Ｍ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）に加え、密閉チューブの中で７２時間、９５℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。粗化合物に水（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体の表題化合物１ｗ（１１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ；１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，^１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．４，純度約９９％。

【0198】

スキーム２０：

【化85】

【0199】

実施例４５
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ｘ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．１７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１ｍＬ）の中で攪拌し、ろ過し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の１ｘ（６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ；１Ｈ），５．３１（ｂｒ，^１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４７．８，純度約９３．６％（シン異性体とアンチ異性体の混合物）。

【0200】

スキーム２１：

【化86】

【0201】

実施例４６
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ｙ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にメトキシルアミン塩酸塩（３１．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１ｍＬ）の中で攪拌し、ろ過し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の表題化合物１ｙ（５８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，２Ｈ，２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６１．３７，純度約９６％。

【0202】

スキーム２２：

【化87】

【0203】

実施例４７
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ｚ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に２−アミノキシエタノール（２５．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１ｍＬ）の中で攪拌し、ろ過し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄した。得られた粗化合物をさらに、溶離液としてジクロロメタン中２５％のアセトンを用いた分取ＴＬＣにより精製して、白色固体の表題化合物１ｚ（３３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，^１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，^１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９１．３７，純度約９５．７％。

【0204】

スキーム２３：

【化88】

【0205】

実施例４８
メチル−３−エチル−４−ホルミル−１−ヒドロキシ−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２５）
（Ｚ）−エチル２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソペンタノアート（３５ｇ、２１９．９９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ヘキサ−２−エナール（５０．９ｍＬ、４３９．９ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした溶液にジ−イソプロピルアミン（６．２ｍＬ、４３．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液として石油エーテル中０〜５％の酢酸エチル）による精製により、ゴム状物質の表題化合物２５（３１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２４０．２。

【0206】

実施例４９
メチル−３−エチル−４−ホルミル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２６）
エチル４−ホルミル−１−ヒドロキシ−３−エチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２５）（１０ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に亜鉛末（２７．４ｇ、４１８．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、固体の表題化合物２６（７．５ｇ）を得た。［溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いて溶離させることによりＳＭを回収した］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２４．３，純度約９６％。

【0207】

実施例５０
メチル−１−アミノ−３−エチル−４−ホルミル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２７）
２６（５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした０℃の攪拌溶液にＮａＯＨ（４．４８ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでそれを−２０℃に冷却した。得られた混合物をクロラミンのＭＴＢＥ溶液（ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｇ）をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に溶かし３０％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を加えて新たに調製したもの）で処理し、−２０℃に冷却した。混合物に次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬ、水に溶かした市販グレード）を滴加した。添加後、反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。ＭＴＢＥ層を二相性混合物から分離した）を２０分間、徐々に加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間攪拌した。終了後、水で反応混合物の反応を停止させ、有機層を分離した。ＭＴＢＥ層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の表題化合物２７（５．２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３９．１，純度約８１％。

【0208】

スキーム２４：

【化89】

【0209】

実施例５１
メチル−１−（５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシベンズアミド）−３−エチル−４−ホルミル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２８）
５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシ安息香酸（２１）（９．７ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＨＢＴＵ（１３．４２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を加え、これに２７（５．８６ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液としてジクロロメタン中０．５％のメタノール）による精製により、褐色固体の表題化合物２８（９．５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，^１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８５．３，純度約８０％。

【0210】

実施例５２
１−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−３−エチル−４−ホルミル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２９）
２８（９．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かした溶液にＮａＯＨ（９．５ｇ、ｗ／ｗ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。終了後、反応混合物を濃縮し、得られた水性残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させ、Ｅｔ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体の２９（６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑｄ，Ｊ＝７．５，１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５．５，純度約８８．２％。

【0211】

実施例５３
１−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−３−エチル−４−ホルミル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３０）
２９（６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（６．８４ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．４６ｍＬ、３１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた反応混合物にＮＨ_４Ｃｌ（１．１４ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。終了後、水（２００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ＥｔｏＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を溶離液としてジクロロメタン中１０％のメタノールを用いたシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物３０（３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．７０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．９，純度約９５．５％。

【0212】

実施例５４
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）
３０（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液に１Ｍ ＫＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加え、密閉チューブの中で７２時間、９５℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。粗化合物に水（８ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテル（３×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体の表題化合物１ａａ（２２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ；１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，^１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｂｒｍ，４Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．５，純度約９５％。

【0213】

スキーム２５：

【化90】

【0214】

実施例５５
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｂ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１ｍＬ）の中で攪拌し、ろ過し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体の表題化合物１ａｂ（２４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ，^１Ｈ），５．３２（ｂｒ，^１Ｈ），４．２４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒｍ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．６６（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６１．３，純度約９４％＋２．７％（シン異性体とアンチ異性体の混合物）。

【0215】

スキーム２６：

【化91】

【0216】

実施例５６
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム（１ａｃ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にメトキシルアミン塩酸塩（３８．３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗化合物を１０％メタノールとジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の表題化合物１ａｃ（３２ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ；１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，８Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５．３，純度約９４．７％＋４．７％（シン異性体とアンチ異性体の混合物）。

【0217】

スキーム２７：

【化92】

【0218】

実施例５７
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドＯ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（１ａｄ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に２−アミノキシエタノール（３９．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗化合物を、ジクロロメタン中４％のメタノールを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物１ａｄ（２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ；１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，^１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０５．８，純度約９３．６％。

【0219】

スキーム２８：

【化93】

【0220】

実施例５８：
２−（５−（（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（３１）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ｗ）（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＳＯＣｌ_２（０．０５４ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の表題化合物３１（２００ｍｇ）を得、それ以上精製せずに直接次の反応に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５０．２。

【0221】

実施例５９
２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）
２−（５−（（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（３１）（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＡｇＮＯ_３（２４７．５ｍｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応温度を５０℃に上げ、１６時間攪拌した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の粗生成物（２６０ｍｇ；ＬＣＭＳ約８２％）を得た。粗生成物の一部（１６０ｍｇ）を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物１ａｅ（２３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．７，純度約９４．２％。

【0222】

実施例６０
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｆ）
２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．１４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物１ａｅ（２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，７Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９２．４，純度約９２．３％＋１．３％（シン異性体とアンチ異性体の混合物）。

【0223】

スキーム２９：

【化94】

【0224】

実施例６１
２−（５−（（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（３２）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（１ａａ）（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＳＯＣｌ_２（０．０５３ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１２時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の表題化合物３２（２００ｍｇ）を得、それ以上精製せずに直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．２，純度約８６．６％。

【0225】

実施例６２
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｇ）
２−（５−（（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（３２）（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＡｇＮＯ_３（２４１ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応温度を５０℃に上げ、１６時間攪拌した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物１ａｇ（３０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９１．３，純度約９６．５％。

【0226】

実施例６３
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｈ）
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｇ）（９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、８５℃に加熱した。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物１ａｈ（２３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０６．３，純度約９２．３％＋３．４％（シン異性体とアンチ異性体の混合物）。

【0227】

スキーム３０：

【化95】

【0228】

実施例６４
（Ｅ）−２−（４−（４−エトキシ−３−（６−（（メトキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｉ）
２−（４−（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）（９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＯ−メトキシルアミン塩酸塩（３４．４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間、８５℃に加熱した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未処理の粗ＬＣＭＳ解析では、所望のオキシム４５％とともに、クロロ置換オキシム１８％が示された。得られた粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、ＡｇＮＯ_３（８０ｍｇ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物１ａｉ（１８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５．１％＋４．２％（アンチ異性体とシン異性体の混合物）。

【0229】

スキーム３１：

【化96】

【0230】

実施例６５
（Ｅ）−２−（４−（４−エトキシ−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｋ）：
２−（４−（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトラート（１ａｅ）（１０５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に２−（アミノキシ）エタノール（３５．１３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で８時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の表題化合物１ａｋ（２８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６３６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９４．４％＋２．２％（アンチ異性体とシン異性体の混合物）。

【0231】

スキーム３２：

【化97】

【0232】

実施例６６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３）（８．５ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７４．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分後、塩化ベンゾイル（４．７３ｍＬ、４０．７７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。添加後、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、水（７５ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体の３４（１０ｇ）を得、それ以上精製せずに直接次の反応に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，^１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，２Ｈ）。

【0233】

スキーム３３：

【化98】

【0234】

実施例６７
２−（ピペリジン−４−イル）エチルベンゾアート・ＴＦＡ塩（３５）
化合物３４（１０ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（６．８９ｍＬ、９０．０９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。添加後、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）と共蒸留した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で研和し、ろ過し、真空下で乾燥させて、褐色固体の表題化合物３５（２段階で４ｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．０１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，^１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２３４．１［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９９％。

【0235】

実施例６８
５−（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（３６）
３５（４．０７ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン（１１．１０ｍＬ、７９．５４ｍｍｏｌ）室温で加えた。添加後、９（４．２ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かした溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた溶液を飽和クエン酸溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の化合物３６（５．７８ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９７−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，^１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１ ４１（ｍ，^１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５％。

【0236】

スキーム３４：

【化99】

【0237】

実施例６９
エチル１−（５−（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（３７）
５−（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（３６）（４．２ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（５．８５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、２７．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０分間攪拌した。これにエチル１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２７）（２．１６８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、氷水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中１０〜５０％の酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物３７（３．０ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，^１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６８２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９８％。

【0238】

実施例７０
１−（２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３８）
３７（３．１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＮａＯＨ（３．１ｇ、ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下でメタノールを濃縮した。得られた反応水溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で中和した（ｐＨ約７）。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト固体の３８（２．６ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８９（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５５０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９４％。

【0239】

実施例７１
１−（２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３９）
３８（２．４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（２．８０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに塩化アンモニウム（４６８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、氷水（７５ｍＬ）で反応を停止させ、メタノールの５％ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中２〜８％勾配のメタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の表題化合物３９（２ｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），９．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，^１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），４．３５−４．１９（ｍ，２Ｈ＋ＯＨ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９１％。

【0240】

実施例７２
２−（２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４０）
３９（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に１Ｍ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、密閉チューブの中で９６時間、１００℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、褐色固体の表題化合物４０（２８０ｍｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９２％。

【0241】

実施例７３
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｌ）
化合物４０（１４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物１ａｌ（８０ｍｇ、５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．９５（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５．５％。

【0242】

スキーム３５：

【化100】

【0243】

実施例７４
２−（５−（４−（２−クロロエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４１）
２−（２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４０）（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＳＯＣｌ_２（０．０６ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、７２時間攪拌した。ＴＬＣにより未反応の４０とともに生成物の形成が示された。反応混合物を室温に冷却し、ＳＯＣｌ_２（０．１２ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４８時間、８０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物４１を得た。

【0244】

反応を１５０ｍｇスケールで再び実施し、両方の粗物質を合わせ、Ｇｒａｃｅ機器による逆相精製により精製して、オフホワイト固体の表題化合物４１（１２０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９０％。

【0245】

実施例７５
２−（１−（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（４２）
４１（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＡｇＮＯ_３（１７３．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応温度を６０℃に上げ、４８時間攪拌した。ＴＬＣにより未反応の４１とともに生成物の形成が示された。反応混合物を室温に冷却し、ＡｇＮＯ_３（２６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに４８時間、６０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＧｒａｃｅ機器によるシリカゲル精製（溶離液として石油エーテル中２０〜５０％勾配の酢酸エチル）により精製して、淡黄色固体の表題化合物４２（５６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ５７６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９１．４％。

【0246】

実施例７６
（Ｅ）−２−（１−（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ａｍ）
４２（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物１ａｍ（５６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．９５（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ５９１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９７．３％。

【0247】

スキーム３６：

【化101】

【0248】

実施例７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン（８ｍＬ、５７．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分後、塩化ベンゾイル（３．６６ｍＬ、３１．５１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。添加後、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体の４３（７．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，^１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ３４９．７［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約８３％。

【0249】

実施例７８
３−（ピペラジン−１−イル）プロピルベンゾアート・ＴＦＡ塩（４４）
化合物４３（７．８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０．３ｍＬ、１３４．４８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。添加後、得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）と共蒸留した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で研和し、ろ過し、真空下で乾燥させて、白色固体の表題化合物４４（８．６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，^１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−２．９４（ｍ，１０Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ２４９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９８％。

【0250】

スキーム３７：

【化102】

【0251】

実施例７９
５−（４−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（４５）
化合物４４（８．３ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にトリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１８８．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、９（８．５７ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶かした溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液を飽和クエン酸溶液（１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体の表題化合物４５（９．１ｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，^１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９７％。

【0252】

スキーム３８：

【化103】

【0253】

実施例８０
エチル１−（５−（４−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４６）
５−（４−（３−（ベンゾイルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（４５）（５．０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（６．７４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０分間攪拌した。これにエチル１−アミノ−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１４）（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、氷水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中３０〜５０％の酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色液体の表題化合物４６（４．８ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，^１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６９７．９［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約８９％。

【0254】

実施例８１
１−（２−エトキシ−５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４７）
４６（２．８ｇ、４．０２１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＮａＯＨ（２．８ｇ、ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、減圧下でメタノールを濃縮した。得られた反応水溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いて中和した（ｐＨ約７）。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、オフホワイト固体の４７（１．８７５ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ＋ＯＨ），２．８８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６５．８［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９６％。

【0255】

実施例８２
１−（２−エトキシ−５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）−４−ホルミル−３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４８）
４７（１．８７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＴＢＴＵ（２．１３５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。これに塩化アンモニウム（３５６ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中４〜８％勾配のメタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体の表題化合物４８（１．４ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５％。

【0256】

実施例８３
２−（２−エトキシ−５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４９）
４８（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に１Ｍ ＫＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加え、密閉チューブの中で９６時間、１００℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、淡黄色固体の表題化合物４９（３５０ｍｇ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．５０（ｍ，７Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５４６．７［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９１％。

【0257】

実施例８４
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドオキシム（１ａｎ）
４９（１５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（４７．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、９０℃に加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、メタノールの１０％ジクロロメタン溶液（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物１ａｎ（６２ｍｇ、４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５６１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５％。

【0258】

スキーム３９：

【化104】

【0259】

実施例８５
２−（５−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−エトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（５０）
２−（２−エトキシ−５−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４９）（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＳＯＣｌ_２（０．１ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体の粗化合物５０（２３５ｍｇ）を得、それ以上精製せずに直接次の反応に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．９７（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９４％。

【0260】

実施例８６
３−（４−（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトラート（５１）
８（２２０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にＡｇＮＯ_３（２６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応温度を６０℃に上げ、４８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物５０を得た。

【0261】

注：同じ反応を２つのバッチ（１００ｍｇ＋２００ｍｇ）で実施し、得られた粗物質を合わせ、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体の表題化合物９（５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ５９１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９７％。

【0262】

実施例８７
（Ｅ）−３−（４−（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトラート（１ａｏ）
５１（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間、９０℃に加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２ｍＬ）に溶かし、メタノールの５％ジクロロメタン溶液（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の表題化合物１ａｏ（１０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），１０．９５（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｇｅａｂｌｅ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ｍ／ｚ６０６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５．８％。

【0263】

スキーム４０：

【化105】

【0264】

実施例８８
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ａｐ）
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド（４９）（１５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ベンゼン（２．５ｍＬ）およびエチレングリコール（２．５ｍＬ）を反応チューブに入れ、５分間攪拌した。これにｐＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（７５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、反応チューブに蓋をした。反応混合物を１４０℃に予熱した油浴に浸け、１６時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ解析によりモニターした）、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、水／アセトニトリル中０．１％のギ酸を用いた逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体の１ａｐ（５０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝ｍ／ｚ５１８．２７，純度約９５．４４％。

【0265】

スキーム４１：

【化106】

【0266】

実施例８９
（Ｚ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトラート（１ａｑ）
１ｖ（１００ｍｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、還流温度でベンゼン（２ｍＬ）に溶かした。次いで、反応温度を約５０℃に上げ、沈殿が形成され始めるまで（約５分）乾燥ＨＣｌガスをパージした。沈殿が観察された後、反応温度を０℃に下げ、１５分間攪拌した。固体をろ過し、ベンゼン（０．５ｍＬ）、石油エーテル（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をジエチルエーテル（８ｍＬ）に取り込み、予冷した０℃の２．６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（約１．０ｍＬ）を固体が完全に溶解するまで加えた。沈殿が形成され１分以内に溶液に戻るまで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（約２．０ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテル層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ＬＣＭＳの純度が約６６％の粗生成物を得た。この生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム；１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液およびアセトニトリル）により精製して、オフホワイト固体の１ａｑ（１７．５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ；Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，^１Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ６０５．５［Ｍ＋Ｈ^＋］；純度約９５％。

【0267】

実施例９０
ＰＤＥ５アッセイ
目的：ヒト血小板から単離したＰＤＥ５酵素を用いてｃＧＭＰからの５’ＧＭＰの生成を測定することによって定量化されるヒトホスホジエステラーゼ５の活性に対する本発明の化合物の効果を評価すること。上記の測定はＭａｓａａｋｉ Ｉ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｍ，Ｆｕｊｉｏｋａ Ｍ，Ｍｉｙａｈａｒａ Ｍ，Ｉｓａｋａ Ｎ，Ｓｈｉｋｕ Ｈ，Ｎａｋａｎｏ Ｔ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ（１９９６），８（８）：５７５−５８１によって記載されている方法に従って実施した。

【0268】

実験プロトコル：４０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．４ｍＭ ＤＴＴ、０．２１％ＢＳＡ、２００ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、１μＭ ｃＧＭＰおよび０．１μＣｉ［３Ｈ］ｃＧＭＰを含有する緩衝液に被験化合物、すなわち、本発明の化合物、参照化合物または水（対照）を加えた。次いで、酵素の添加により反応を開始し、混合物を２２℃で６０分間インキュベートした。

【0269】

基準となる対照の測定では、反応混合物に酵素を加えなかった。インキュベーション後、ＳＰＡビーズを加えた。２２℃で２０分間振盪した後、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ社）で［３Ｈ］５’ＧＭＰの量を定量化した。

【0270】

表１に示す結果は、対照酵素活性に対する阻害のパーセントで表されている。基準となる阻害参照化合物はジピリダモールであり、この物質を各実験で数種類の濃度で試験して阻害曲線を得、その曲線からＩＣ５０値を算出する。

【0271】

表１に示されるように、本発明の化合物は、ヒトｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５に対する強力で選択的な阻害剤である。

【0272】

【表1】

【0273】

実施例９１
ヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）でのｃＧＭＰの測定
ヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）Ｌｏｎｚａ社（Ｌｏｎｚａ社、参照番号ＣＣ−２５８１）から購入し、ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（商標）成長因子サプリメント（Ｌｏｎｚａ社、参照番号ＣＣ−３１８２）を添加したＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）平滑筋成長培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）ＳｍＧＭ（商標）−２）で５％ＣＯ_２、３７℃にて培養した。４８時間毎に培地を交換した。７５ｃｍ^２の培養プレートで細胞を増殖させた。

【0274】

実験の４８時間前、細胞をトリプシン処理（Ｔｒｙｐｓｉｎ ｋｉｔ Ｏｎｅ ＲｅａｇｅｎｔＰａｃｋ（商標）（ＣＣ−５０３４）、Ｌｏｎｚａ社）し、Ｉ型コラーゲンで予めコートした９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００００個播いた。実験の２４時間前、培地を低血清（０．５％ＦＢＳ）培地に交換した。実験直前、培地を交換し、ｈＰＡＳＭＣを本発明の化合物１ｖ（濃度１×１０^−１２Ｍ（１ｐＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ））、本発明の化合物１ｒ（濃度１×１０^−１６Ｍ（０．１ｆＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ））、参照ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィル（濃度１×１０^−１０Ｍ（０．１ｎＭ）〜１×１０^−７Ｍ（１００ｎＭ））または溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）の存在下で１５分間または３０分間インキュベートした。

【0275】

Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃＧＭＰ ＥＩＡ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＲＰＮ２２６）を製造業者の指示通りに用いて細胞内ｃＧＭＰの測定を実施した。アッセイの感度は１ウェル当たり２ｆｍｏｌ ｃＧＭＰである。簡潔に述べれば、Ａｍｅｒｓｈａｍ溶解緩衝液１の添加によりインキュベーションを停止し、細胞を１０分間攪拌して完全に溶解させた。次いで、トリエチルアミンおよび無水酢酸を用いて試料中のｃＧＭＰをアセチル化し、競合ＥＬＩＳＡ法により測定した。このＥＬＩＳＡは、予めコートした９６ウェルＭＴＰに固定化したｃＧＭＰ特異的抗血清上にある少ない結合部位をめぐる細胞培養溶解物中のアセチル化ｃＧＭＰとペルオキシダーゼ標識ｃＧＭＰコンジュゲートとの間の競合に基づくものである。標準曲線に基づきｃＧＭＰを求めた。結果を３つの独立した３連の実験で得た１０^４細胞中のｃＧＭＰのｆｍｏｌ数の平均±ＳＥで表した（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ）。驚くべきことに、本発明の化合物１ｖおよび１ｒ、特に１ｒには、参照阻害剤シルデナフィルより有意に高い活性が認められる。

【0276】

実施例９２
ラット大動脈リングを用いた等尺性張力試験。
動物
Ｈａｒｌａｎｄ社（バルセロナ）から購入した雄１１週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを計１３１匹用いた。試験は、Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）に従うものとした。ラットを１週間馴化させた後、麻酔をかけた。脚屈筋反応および眼瞼反射がみられないことにより、麻酔がしかるべき深度であると判断した。次いで、胸部を正中切開により迅速に切開し、心臓に切れ目を入れ全脱血させることによりラットを屠殺した。大動脈を内皮に損傷を与えずに迅速に摘出し、クレブス溶液で満たし９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の気泡を通したビーカーに入れた。

【0277】

単離器官の調製
ラット大動脈リング：インタクトの内皮
簡潔に述べれば、ＮａＣｌ １１８．０ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２５．０ｍＭおよびグルコース５．０ｍＭを含有するクレブス溶液を入れ、３７℃に維持し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の気泡を通した個別の５ｍｌ器官槽に３〜４ｍｍの胸部大動脈リングを取り付けた（Ｋｌｅｉｎ Ｔ，Ｅｌｔｚｅ Ｍ，Ｇｒｅｂｅ Ｔ，Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ，Ｋoｍｈｏｆｆ Ｍ（２００７）．Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｄｉｌａｔｅｓ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｃｏｒｏｎａｒｉｅｓ ａｎｄ ｒａｔ ａｏｒｔｉｃ ｒｉｎｇｓ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｓ ＮＯ／ｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＰＤＥ５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ ７５：３９０−７）。生理食塩水にインドメタシン（１μＭ）を加えた。

【0278】

組織を力変位変換器（ｆｏｒｃｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に取り付け、静止張力１〜１．５ｇまで伸張させた。次いで、フェニレフリン（ＰＥ、３００ｎＭ、その最大効果の８０〜９０％に相当する）で予め収縮させた血管のアセチルコリン（ＡＣｈ、１μＭ）に対する反応性を検証することにより、標本の内皮の完全性を判定した。３００ｎＭのＰＥで得られた張力が１μＭのＡＣｈにより６０％超弛緩すれば、その標本を適格とした。次いで、適格なリングを数回洗浄して、張力をベースラインレベルまで回復させた。この処置の後、標本を６０分間平衡化させてから新たな単一濃度のフェニレフリン（３００ｎＭ）で収縮させた。

【0279】

ラット大動脈：機械的に除去した内皮
いくつかの実験では、完全長の胸部大動脈の内腔表面を１．５ｍｍのガラス棒で穏やかに擦り取ることにより内皮層を機能的に剥離した。組織を力変位変換器（ｆｏｒｃｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に取り付け、静止張力１〜１．５ｇまで伸張させた。次いで、ＰＥ（３００ｎＭ）で予め収縮させた血管にアセチルコリン（１μＭ）に対する反応がみられないことを検証することにより、内皮が存在しないことを確認した。次いで、リングを数回洗浄して、張力をベースラインレベルまで回復させた。この反応の後、標本を６０分間平衡化させてから新たな単一濃度のフェニレフリン（３００ｎＭ；それ自体の最大効果のＥＣ８０〜９０）で収縮させた。

【0280】

ラット大動脈リング：高グルコースによる内皮機能障害
簡潔に述べれば、ＮａＣｌ １１８．０ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２５．０ｍＭおよびグルコース５．０ｍＭを含有するクレブス溶液を入れ、３７℃に維持し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の気泡を通した個別の５ｍｌ器官槽に３〜４ｍｍの胸部大動脈リングを取り付けた［１］。生理食塩水にインドメタシン（１μＭ）を加えた。組織を力変位変換器（ｆｏｒｃｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に取り付け、静止張力１〜１．５ｇまで伸張させた。次いで、ＰＥ（３００ｎＭ）で予め収縮させた血管のアセチルコリン（１μＭ）に対する反応性を検証することにより、標本の内皮の完全性を判定した。１μＭのＡＣｈに対して３００ｎＭでの張力から少なくとも６０％弛緩した血管のみを適格であるとした。

【0281】

ＮａＣｌ １１８．０ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２ １．９ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４ １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４ １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３ ２５．０ｍＭおよびグルコース２５．０ｍＭを含有し３７℃、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２に維持したクレブス溶液で適格なリングを数回洗浄して平衡化させ、張力をベースラインレベルまで回復させた。標本を高グルコース（２５ｍＭ）のクレブス溶液中で６０分間平衡化させた後、新たな単一濃度のＰＥ（３００ｎＭ）で収縮させた。実験プロトコルは、既に記載されているプロトコル（Ｄｈａｒ Ｉ，Ｄｈａｒ Ａ，Ｗｕ Ｌ，Ｄｅｓａｉ Ｋ（２０１２）．Ａｒｇｉｎｉｎｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ−ａｎｄ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：１９６−２０４）に修正を加えたものである。

【0282】

デザイン−濃度依存性弛緩曲線−累積的プロトコル
第一の実験の組では、Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ １００μＭ）の存在下または高グルコース（２５ｍＭ）クレブス溶液中での内皮インタクト標本または内皮剥離標本のシルデナフィル（参照）、１ｒまたは１ｖに対する濃度反応曲線（１ｐＭ〜１μＭ）を作成した。被験化合物および参照化合物（シルデナフィル、１ｒまたは１ｖ）によって誘導される弛緩に対するＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の影響を評価するにあたっては、ＰＥの３０分前にＬ−ＮＡＭＥを標本に添加した。ＰＥが誘導する張力がプラトーに達したとき、器官槽に弛緩が最大になるまで化合物（シルデナフィル、１ｒまたは１ｖ）を累積的に添加した（１種類の濃度で３０分間）。最後に、動脈リングの最大弛緩を得るために、ニトロプルッシドナトリウム（０．１ｍＭ）を添加した。

【0283】

フェニレフリンにより得た張力（プラトー）からの弛緩のパーセントとして弛緩量（パーセント値の平均±ＳＥＭ）を定量化した。

【0284】

薬物
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に１０ｍＭの濃度で溶かし、アリコートで−２０℃にて保管した。各実験の直前に希釈を実施し、全インキュベーションでＤＭＳＯ濃度を０．１％に維持した。

【0285】

解析結果
データを平均±ＳＥＭで表す。パラメトリックまたはノンパラメトリック（クラスカル・ウォリス）分散分析（ＡＮＯＶＡ）、次いで、必要に応じてボンフェローニ検定またはダン検定により、結果の統計解析を実施した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）。Ｐ＜０．０５であれば有意であるとした。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアで非線形回帰を実施した。各測定ポイントの結果を溶媒対照（０．１％ＤＭＳＯ）と関連付ける。

【0286】

結果
図２に、インタクトの内皮を有しフェニレフリン（ＰＥ、３００ｎＭ）で予め収縮させたラット大動脈リング（図２Ａ）、予め高グルコース（２５ｍＭ）に曝露したラット大動脈リング（図２Ｂ）、一酸化窒素合成酵素阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥの存在下でのラット大動脈リング（図２Ｃ）および内皮不在下でのラット大動脈リング（図２Ｄ）の濃度依存性弛緩を示す。

【0287】

インタクトの内皮（図２Ａ）では、本発明の化合物１ｖおよび１ｒの方がシルデナフィルよりも効力および効果が高い。表１に示したように、１ｖはＰＤＥ５を阻害する効力が１ｒの４０倍であったが、１ｖが１ｒとほぼ同程度の効力および効果を示しているのは注目に値する。上記の所見は、曝露の間に１ｖがそのＮＯ放出によって一部１ｒに変換されたことを示していると思われる。

【0288】

ラット大動脈リングを予め高グルコース（２５ｍＭ）に曝露すると、内皮での一酸化窒素生成が減少することにより、高血糖症による内皮機能障害の状態が再現されることが記載されている（Ｄｈａｒ Ｉ，Ｄｈａｒ Ａ，Ｗｕ Ｌ，Ｄｅｓａｉ Ｋ（２０１２）．Ａｒｇｉｎｉｎｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌ−ａｎｄ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３４２：１９６−２０４）。図２Ｂから、このような条件下では１ｖの方が１ｒよりも明らかに効力が高く効果的であったことがわかる。後者の場合、効力および効果が低いのは、内皮細胞から一酸化窒素が失われ、それにより可溶性グアニル酸シクラーゼを生成するｃＧＭＰの活性化が低下することによるものである可能性が極めて高い。これに対し、１ｒと比較してさらにＯＮＯ_２基を含む１ｖの方が優れているのは、ＰＤＥ５阻害に伴うＮＯ放出に起因するものと考えられる。このような１ｖなどの二重薬理作用ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤は、糖尿病患者の治療に極めて有益であると考えられる。この理論および見解に束縛されるわけではないが、１ｖが大動脈平滑筋細胞内に入ると、酵素的／非酵素的過程により「生理的に活性化され」て、より強力なＰＤＥ５阻害剤１ｒおよび一酸化窒素になると考えられる。この一酸化窒素は、付加的なものにとどまらずに、低下した可溶性グアニル酸シクラーゼの活性を回復させ、ＰＤＥ５阻害剤と相互作用する。この見解は、内皮の一酸化窒素生成をＮＯＳ阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥによって遮断する条件下（図２Ｃ）で、または内皮の機械的除去（図２Ｄ）により裏付けられる。インタクトの内皮と比較すると、効力および効果は、純粋なＰＤＥ５阻害剤１ｒが大幅に損なわれているのに対し、ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤１ｖは優れている。図２に示したデータの非線形回帰解析を図３に示す。

【0289】

効力（ＥＣ５０）、効果（Ｅｍａｘ）および４０％の弛緩が得られた濃度を表２にまとめる。

【0290】

【表2】

【0291】

ＥＣ５０およびＥｍａｘに基づくと、１ｖはシルデナフィルと比較して、（ｉ）インタクトの内皮を用いた実験では、ＰＥで予め収縮させたラット大動脈リングを弛緩させる効力が約１７倍であり、（ｉｉ）内皮の不在下では、ＰＥで予め収縮させたラット大動脈リングを弛緩させる効力および効果が約９５倍であり、（ｉｉｉ）Ｌ−ＮＡＭＥの存在下では、ＰＥで予め収縮させたラット大動脈リングを弛緩させる効力および効果が約２２倍であり、（ｉｖ）最も重要なことに、インタクトの内皮を有するが実験開始前に予め高グルコース（２５ｍＭ）に６０分間曝露しＰＥで予め収縮させたラット大動脈リングを弛緩させる効力および効果が約１１０倍であった。したがって、参照ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルと関連させると、本発明のＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤１ｖは、ＰＥで予め収縮させたラット大動脈リングの４０％の弛緩を、（ｉ）インタクトの内皮を有するもの、（ｉｉ）内皮を有さないもの、（ｉｉｉ）Ｌ−ＮＡＭＥを添加したもの、（ｉｖ）高グルコースを添加したものについて、それぞれ約２４分の１、１３０分の１未満、６８分の１、１２５０分の１の濃度で達成したことになる。

【0292】

以上のデータをまとめると、１ｖまたはこれに対応し本発明のＰＤＥ５阻害剤を含有する硝酸エステルに関して例示およびデザインした本発明の新規で独創的な好ましい二重薬理学的方法は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化しＰＤＥ５を阻害することが強く裏付けられる。このような好ましい二重薬理学的方法は、特に内皮機能障害の状態にあり内皮細胞からの内因性ＮＯ生成に障害がある場合に、単独でＰＤＥ５阻害剤よりも優れたものとなる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】