特許 6868972 抗アレルギー用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6868972

(24)【登録日】2021年4月15日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】抗アレルギー用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/445 20060101AFI20210426BHJP

   A61K 31/335 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 36/484 20060101ALI20210426BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/445

   A61K31/335

   A61K31/704

   A61K9/16

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61P37/08

   A61K31/4545

   A61K36/484

【請求項の数】12

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2016-103662(P2016-103662)

(22)【出願日】2016年5月24日

(65)【公開番号】特開2016-222657(P2016-222657A)

(43)【公開日】2016年12月28日

【審査請求日】2019年4月22日

(31)【優先権主張番号】特願2015-111619(P2015-111619)

(32)【優先日】2015年6月1日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000115991

【氏名又は名称】ロート製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】上田 真之介

(72)【発明者】

【氏名】古宮 千夏

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−２１２０６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１４−０８４２７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２２８０２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

フェキソフェナジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を含有し、該フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が０．１５〜１．５質量部の割合である、湿式造粒によって得られる抗アレルギー用固形製剤。

【請求項2】

フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０〜１２０ｍｇ含有する請求項１に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項3】

オロパタジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を含有し、該オロパタジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が２〜１５質量部の割合である、湿式造粒によって得られる抗アレルギー用固形製剤。

【請求項4】

オロパタジン塩酸塩を１日当たりの投与量として５〜１０ｍｇ含有する請求項３に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項5】

前記グリチルリチン酸及び／又はその塩が、甘草エキス又はカンゾウ末由来である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項6】

グリチルリチン酸及び／又はその塩を１日当たりの投与量として２〜２２０ｍｇ含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項7】

前記水溶性結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルアルコールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項8】

前記フェキソフェナジン塩酸塩又はオロパタジン塩酸塩１質量部に対し、前記水溶性結合剤が０．０３〜２質量部含まれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗アレルギー用固形製剤。

【請求項9】

フェキソフェナジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を共存させることによって、フェキソフェナジン塩酸塩の湿式造粒における造粒性を向上する方法であって、該フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が０．１５〜１．５質量部の割合である、方法。

【請求項10】

オロパタジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を共存させることによって、オロパタジン塩酸塩の湿式造粒における造粒性を向上する方法であって、該オロパタジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が２〜１５質量部の割合である、方法。

【請求項11】

フェキソフェナジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を配合し、湿式造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法であって、該フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が０．１５〜１．５質量部の割合である、方法。

【請求項12】

オロパタジン塩酸塩、グリチルリチン酸及び／又はその塩、及び水溶性結合剤を配合し、湿式造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法であって、該オロパタジン塩酸塩１質量部に対し、該グリチルリチン酸及び／又はその塩が２〜１５質量部の割合である、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を含む抗アレルギー用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

フェキソフェナジン塩酸塩、化学名２− （４− ｛（１ＲＳ）−１−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４− ［４− （ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｂｕｔｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用だけでなく、各種ケミカルメディエーター遊離抑制作用、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、及び好酸球遊走抑制作用を有する。このような作用から、フェキソフェナジン塩酸塩を含有する製剤は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒など、各種アレルギー性疾患の治療剤として既に実用化されている。

【0003】

同様に、オロパタジン塩酸塩｛１１−［（１Ｚ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ］−６，１１−ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｅ］ｏｘｅｐｉｎ−２−ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅも、抗ヒスタミン作用を有し、抗アレルギー用薬、抗ヒスタミン薬、眼科用薬として実用化されている。

【0004】

また、ロラタジンＥｔｈｙｌ ４−（８−ｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−１１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１１−ｙｌｉｄｅｎｅ）−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅは、持続性選択ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬として、アレルギー性鼻炎や皮膚湿疹に用いられている。

【0005】

フェキソフェナジンと結合剤を含有する粒子を造粒して錠剤として調製すること、およびその結合剤を選択することによってフェキソフェナジンの安定性向上を目的とした技術が提案されている（特許文献１）が、その造粒性がいかなるものであるかは知られていない。

【0006】

一方で、エタノール不溶性の糖類及び多糖類、それらの還元物、並びにガム類の一種又は二種以上をグリチルリチン（グリチルリチン酸あるいはグリチルリチン酸とグリチルリチン酸の塩の混合物）と共に加熱混合溶解したものを常用の乾燥手段により乾燥粉末化することにより、水易溶性で、容易に造粒あるいは顆粒化などの製剤化が可能であり、かつ酸性側でも沈殿することのないグリチルリチン製剤が提供できる技術が提案されている（特許文献２）。しかしながら、実施例にて、小型造粒試験機を用いた試験で、グリチルリチン単独では、運転直後に目詰まりを起こし、造粒ができなかったことが記載されており、グリチルリチンは、それ自体が造粒困難な成分として知られていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２０１３−１１９５４０号公報

【特許文献2】特開平３−１４５１９ 号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

必要に応じて良好に造粒することができる、抗アレルギー用組成物として良好な性質を有する医薬の開発が求められている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンの造粒性が悪いことを初めて見出し、これに着目して、鋭意検討を行った結果、意外にもフェキソフェナジン塩酸塩と、造粒困難とされるグリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有する組成物にすることで造粒性が向上すること、およびこのような組成物が優れたアレルギー性疾患に対する効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、
［１］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩およびロラタジンからなる群より選択される１種である抗アレルギー薬と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有してなる、抗アレルギー用組成物；
［２］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を０．０６〜２．０質量部の割合で含有する前記［１］に記載の抗アレルギー用組成物；
［３］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０〜１２０ｍｇ含有する前記［１］または前記［２］に記載の抗アレルギー用組成物；
［４］
（Ａ）オロパタジン塩酸塩を１日当たりの投与量として５〜１０ｍｇ含有する前記［１］または前記［２］に記載の抗アレルギー用組成物；
［５］
（Ａ）ロラタジンを１日当たりの投与量として５〜１２ｍｇ含有する前記［１］または前記［２］に記載の抗アレルギー用組成物；
［６］
前記グリチルリチン酸及び／又はその塩が、甘草エキスまたはカンゾウ末由来である前記［１］〜前記［５］のいずれか１項記載の抗アレルギー組成物；
［７］
（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を１日当たりの投与量として２〜２２０ｍｇ含有する前記［１］〜前記［６］のいずれか１項に記載の抗アレルギー用組成物；
［８］
固形剤である、前記［１］〜前記［７］のいずれか１項に記載の抗アレルギー用組成物；
［９］
（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩によって、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上する方法；
［１０］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法；等を提供するものである。

【発明の効果】

【0011】

本発明の抗アレルギー用組成物は、固形剤にする場合でも良好な造粒性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、本発明の抗アレルギー用組成物を造粒して得られる粒子の粒度範囲ごとの分布を比較例の粒子の粒度範囲ごとの分布と共に示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

［抗アレルギー用組成物］
本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種である抗アレルギー薬と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有する。

【0014】

（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩は、公知の抗アレルギー薬であり、抗ヒスタミン作用の他、メディエーター遊離抑制作用、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、及び好酸球遊走抑制作用も有する。オロパタジン塩酸塩、およびロラタジも同様に、抗ヒスタミン作用を有する公知の抗アレルギー薬である。
一方、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩（以下、グリチルリチン酸及び／又はその塩をまとめてグリチルリチン酸類ともいう）は、消化性潰瘍や去痰薬としての効果があることが知られている。市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。ここで、グリチルリチン酸及び／又はその塩は、生薬由来であってもよい。従って、本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種である抗アレルギー薬および（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬とを含有するものであってもよい。

【0015】

本発明の抗アレルギー用組成物において、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の有するアレルギー疾患に対する効果を増強しているが、これと同時に、単独では造粒性の悪いフェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種とグリチルリチン酸類の造粒性を向上させることもできる。

【0016】

本発明の抗アレルギー用組成物による（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の抗アレルギー用組成物の剤形等によって異なりうるが、十分なアレルギー疾患に対する効果を奏する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。本発明の抗アレルギー用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、フェキソフェナジン塩酸塩を、好ましくは３０〜２４０ｍｇ、より好ましくは６０〜１２０ｍｇ、さらに好ましくは８０〜１２０ｍｇ、特に好ましくは、１２０ｍｇ含有する。

【0017】

本発明の抗アレルギー用組成物による（Ａ）オロパタジン塩酸塩の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の抗アレルギー用組成物の剤形等によって異なりうるが、十分なアレルギー疾患に対する効果を奏する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。本発明の抗アレルギー用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、オロパタジン塩酸塩を、好ましくは１〜２０ｍｇ、より好ましくは２〜１５ｍｇ、さらに好ましくは５〜１０ｍｇ、特に好ましくは、１０ｍｇ含有する。

【0018】

本発明の抗アレルギー用組成物による（Ａ）ロラタジンの用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の抗アレルギー用組成物の剤形等によって異なりうるが、十分なアレルギー疾患に対する効果を奏する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。本発明の抗アレルギー用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、ロラタジンを、好ましくは１〜２０ｍｇ、より好ましくは５〜１５ｍｇ、さらに好ましくは５〜１２ｍｇ、特に好ましくは、１０ｍｇ含有する。

【0019】

（Ｂ）グリチルリチン酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、アンモニウム塩、カリウム塩、モノアンモニウム塩等を挙げることができ、なかでもグリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウムがより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムが特に好ましい。

【0020】

（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩は、成分そのものであってもよいし、生薬又は漢方薬に含有されていてもよい。（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩が、それらを含む生薬として含有される場合、生薬としては、カンゾウ（甘草）エキス、カンゾウ末からなる群より選択される１種以上であることが好ましい。グリチルリチン酸及び／又はその塩が、それらを含む漢方薬として含有される場合、小青竜湯、葛根湯加川きゅう辛夷、苓甘姜味辛夏仁湯、荊芥連翹湯、五虎湯、麦門冬湯、葛根湯、麻黄湯、及び当帰飲子からなる群より選択される１種以上であることが好ましく、小青竜湯、葛根湯加川きゅう辛夷、苓甘姜味辛夏仁湯、荊芥連翹湯、及び五虎湯からなる群より選択される１種以上であることがより好ましく、小青竜湯が特に好ましい。

【0021】

本発明の抗アレルギー用組成物による（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、および本発明の抗アレルギー用組成物の剤形等によって異なりうるが、（Ａ）成分によるアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点からは、その量は多い方が好ましい傾向にあり、一方、副作用の発現を抑制する観点からはその量は少ない方が好ましい傾向にある。

【0022】

本発明の抗アレルギー用組成物は、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、１日あたりの投与量として、組成物中に含まれる（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩の総量が、グリチルリチン酸として、好ましくは、２〜２２０ｍｇ、より好ましくは、８．５〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは、２０〜１００ｍｇ含有する。なお、本発明におけるグリチルリチン酸及び／又はその塩の量や比率については、グリチルリチン酸の塩として含まれる場合も、グリチルリチン酸に換算したときの量や比率のことを指す。

【0023】

本発明の抗アレルギー用組成物は、１日あたりの投与量として、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩をその成分自体が含まれる場合、１日あたりの投与量として、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を、グリチルリチン酸として、好ましくは、２〜２２０ｍｇ、より好ましくは、２０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは、３０〜１００ｍｇ、特に好ましくは、４０〜７０ｍｇ含有する。本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬又は漢方薬が含まれる場合、１日あたりの投与量として、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を、グリチルリチン酸として、好ましくは、２〜５５ｍｇ、より好ましくは、３〜３０ｍｇ、さらに好ましくは、５〜２６ｍｇ含有する。

【0024】

本発明の抗アレルギー用組成物に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬としてカンゾウ末が含まれる場合は、１日あたりの投与量として、カンゾウ末の原生薬換算量として、好ましくは、２００〜２０００ｍｇ、より好ましくは１５０〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは１５０〜８２０ｍｇ含むことがよい。グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬としてカンゾウエキスが含まれる場合は、１日あたりの投与量として、カンゾウの原生薬換算量で、好ましくは５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは６００〜２８００ｍｇ、さらに好ましくは６５０〜２４００ｍｇ、特に好ましくは７００〜１５００ｍｇを含有する。グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む漢方薬として、構成生薬にカンゾウを含む方剤を配合する場合には、１日あたりの投与量として、カンゾウの原生薬換算量で好ましくは１００〜３５００ｍｇ、より好ましくは２００〜３２００ｍｇ、さらに好ましくは３５０〜３０００ｍｇ、特に好ましくは５００ｍｇを含有する。

【0025】

本発明の抗アレルギー用組成物に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬としてカンゾウエキスが含まれる場合は、１日あたりの投与量として、カンゾウエキスとして好ましくは、１０〜３０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜１０００ｍｇ含むことがよい。グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む漢方薬として、構成生薬にカンゾウを含む方剤を配合する場合には、漢方方剤として好ましくは１００〜５０００ｍｇ、より好ましくは３００〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５００〜３０００ｍｇ、特に好ましくは６００〜２０００ｍｇを含有する。

【0026】

本発明の抗アレルギー用組成物は、通常、１日１〜６回、好ましくは１日１〜３回、最も好ましくは２回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の抗アレルギー用組成物は、前記の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を、含有することが好ましい。尚、本発明の抗アレルギー用組成物は、効果の持続性も有するため、１日１〜２回の投与であっても高い効果が持続する。

【0027】

本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点および造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を、好ましくは０．０６〜２．０質量部、より好ましくは０．１５〜１．７質量部、さらに好ましくは０．２〜１．５質量部、特に好ましくは０．３〜０．６質量部含有する。

【0028】

また本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）オロパタジン塩酸塩およびロラタジンからなる群より選択される１種のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点および造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を、好ましくは０．６〜３０．０質量部、より好ましくは１．５〜２０．０質量部、さらに好ましくは２．０〜１５．０質量部、特に好ましくは３．０〜１０．０質量部含有する。

【0029】

（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬としてカンゾウ末もしくはカンゾウエキスが含まれる場合、又はグリチルリチン酸及び／又はその塩を含む漢方薬として、構成生薬にカンゾウを含む方剤を配合する場合には、本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点および造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬又は漢方薬を、好ましくは０．５〜５０質量部、より好ましくは０．８〜３５質量部、さらに好ましくは２〜１５質量部含有する。もしくはカンゾウの原生薬換算量で好ましくは１〜１００質量部、より好ましくは３〜５０質量部、さらに好ましくは６〜２０質量部含有する。

【0030】

（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬としてカンゾウ末もしくはカンゾウエキスが含まれる場合、又はグリチルリチン酸及び／又はその塩を含む漢方薬として、構成生薬にカンゾウを含む方剤を配合する場合には、本発明の抗アレルギー用組成物は、（Ａ）オロパタジン塩酸塩およびロラタジンからなる群より選択される１種のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点および造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）オロパタジン塩酸塩およびロラタジンからなる群より選択される１種１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を含む生薬又は漢方薬を、好ましくは５〜１０００質量部、より好ましくは１０〜５００質量部、さらに好ましくは２０〜１００質量部含有する。もしくはカンゾウの原生薬換算量で好ましくは５〜１０００質量部、より好ましくは２０〜５００質量部、さらに好ましくは５０〜２００質量部含有する。

【0031】

本発明の抗アレルギー用組成物は、アレルギー疾患に対する高い効果、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、１日あたりの投与量として、フェキソフェナジン塩酸塩を３０〜２４０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２〜２２０ｍｇ含有することが好ましく、フェキソフェナジン塩酸塩を６０〜１２０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を８．５〜１８０ｍｇ含有することがより好ましく、フェキソフェナジン塩酸塩を８０〜１２０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２０〜１００ｍｇ含有することが更に好ましい。

【0032】

本発明の抗アレルギー用組成物は、アレルギー疾患に対する高い効果、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、１日あたりの投与量として、オロパタジン塩酸塩を１〜２０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２〜２２０ｍｇ含有することが好ましく、オロパタジン塩酸塩を２〜１５ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を８．５〜１８０ｍｇ含有することがより好ましく、オロパタジン塩酸塩を５〜１０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２０〜１００ｍｇ含有することが更に好ましい。

【0033】

本発明の抗アレルギー用組成物は、アレルギー疾患に対する高い効果、および低い副作用（例、眠気等）の観点から、１日あたりの投与量として、ロラタジンを１〜２０ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２〜２２０ｍｇ含有することが好ましく、ロラタジンを５〜１５ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を８．５〜１８０ｍｇ含有することがより好ましく、ロラタジンを５〜１２ｍｇ、およびグリチルリチン酸及び／又はその塩を２０〜１００ｍｇ含有することが更に好ましい。

【0034】

本発明の抗アレルギー用組成物は、良好に造粒するという本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、さらに以下に挙げる（Ｃ）結合剤を含有することも好ましい。本発明の抗アレルギー用組成物に含まれ得る（Ｃ）結合剤は、限定はされず、水難溶性結合剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）などでもあり得るが、水溶性結合剤が好ましい。特に、本発明の抗アレルギー用組成物が造粒過程を経た組成物である場合には、水溶性結合剤が好ましい。本発明の抗アレルギー用組成物に含まれ得る水溶性結合剤としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、多糖類、タンパク質、水溶性セルロース系高分子、デンプン類、水溶性ビニル系高分子、ポリエーテル類、糖類のいずれであってもよい。ここで、多糖類としては、具体的には、アラビアガム、寒天、トラガントガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、デキストラン、プルラン、ペクチン、キトサン、ヘミロース等が挙げられる。タンパク質としては、具体的に、ゼラチン、精製ゼラチン等が挙げられる。水溶性セルロース系高分子としては、具体的に、カルメロース又はその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、具体的に、デンプン（コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルファー化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。水溶性ビニル系高分子としては、具体的に、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コポリドン等が挙げられる。アクリル系高分子としては、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。ポリエーテル類として、具体的に、マクロゴール等が挙げられる。糖類としては、具体的に、白糖水あめ、果糖、糖アルコール類（例えばキシリトール、ソルビトール）、ブドウ糖等が挙げられる。これらの（Ｃ）成分の製剤上の用途は結合剤以外であってもよい。上記の結合剤の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子；バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン類；およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどからなるビニル系高分子；より選択される水溶性高分子の結合剤（本明細書では水溶性結合剤とも表わす）であることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが更に好ましい。

【0035】

本発明の抗アレルギー用組成物に（Ｃ）結合剤が含まれる場合には、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点および造粒性の向上の観点等の本発明の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種１質量部に対し、（Ｃ）結合剤を、好ましくは０．０３〜２．０質量部、より好ましくは０．０５〜１．７質量部、さらに好ましくは０．０８〜１．５質量部含有する。本発明の抗アレルギー用組成物は、造粒性が向上されていることから、少ない結合剤であっても造粒性が良い。

【0036】

本発明の抗アレルギー用組成物は、所望により、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種およびグリチルリチン酸及び／又はその塩に加えて、その他の生理活性成分を含有してもよい。
このような生理活性成分としては、例えば
（１）副交感神経遮断成分（例えば、アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキスなど）、（２）交感神経興奮成分（例えば、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミンなど）、
（３）消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼなど）
（４）生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジンなど）、
（５）キサンチン誘導体（例えば、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
（６）解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど）、（７）鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンなど）、
（８）去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、
（９）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、またはその誘導体など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど］など）、および
（１０）粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）などが挙げられる。
これらの生理活性成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。

【0037】

本発明の抗アレルギー用組成物は、好ましくは経口投与組成物である。その剤形としては、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、トローチ剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤を含む）のような固形製剤の他、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、チンキ剤、エキス剤、ゼリー剤、ゲル剤、リポソーム剤等を例示できる。中でも、本願発明の効果をより一層発揮することや、汎用性などの観点から、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種と、グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有する固形剤が好ましく、特には、造粒を経て調製される固形剤が好ましい。造粒を経て調製される固形剤には、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、ドライシロップ剤などが含まれる。このうち、特に好ましくは、造粒を経て調製される錠剤または顆粒剤である。

【0038】

本発明の抗アレルギー用組成物が錠剤、顆粒剤、または硬カプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対するフェキソフェナジン塩酸塩の含有量は、通常２．５〜３５ｗ／ｗ％、好ましくは１０〜２５ｗ／ｗ％、好ましくは１３〜２０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１３〜１８ｗ／ｗ％である。 また、本発明の抗アレルギー用組成物が錠剤、顆粒剤、または硬カプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対するオロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の含有量は、通常０．０５〜３．５ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜２．０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．３〜１．５ｗ／ｗ％である。

【0039】

本発明の抗アレルギー用組成物が錠剤、顆粒剤、または硬カプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の含有量は、通常０．０３〜５７．０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜３０ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは１〜２０ｗ／ｗ％である。グリチルリチン酸及び／又はその塩として、生薬又は漢方エキスを用いる場合、固形剤の総量に対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の含有量は、好ましくは１５〜５０ｗ／ｗ％である。

【0040】

本発明の抗アレルギー用組成物が錠剤、顆粒剤、または硬カプセル剤である場合、本発明の効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対する（Ｃ）結合剤の固形分含有量は、好ましくは０．５ｗ／ｗ％〜９０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．５〜５０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１〜３０ｗ／ｗ％であり、もっとも好ましくは１０〜２０ｗ／ｗ％である。

【0041】

ここでの（Ｃ）結合剤は、限定はされないが、（Ｃ）水溶性結合剤であることが好ましい。本発明の抗アレルギー用組成物は、被造粒物や組成物の総質量に対して、適切な質量の（Ｃ）水溶性結合剤を含有することによって、本発明の効果を顕著に奏する。

【0042】

また本発明の抗アレルギー用組成物は、その剤形に応じて、適当な添加物を含有してもよい。このような添加物としては、固形製剤（例えば、錠剤やカプセル剤、散剤など）の場合、賦形剤（例えば、ショ糖、乳糖、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）、流動化剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸など）、などが挙げられる。これらの添加物の製剤上の用途は上記以外であってもよい。また液状製剤（例えば、シロップ剤、液剤、懸濁剤、軟カプセル内容物、硬カプセル内容物のうち液状のものなど）の場合の添加物としては、油性基剤（例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、水性基剤（例えば、マクロゴール４００、水）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質など）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、懸濁化剤（例えば、サラシミツロウや各種界面活性剤、大豆レシチンなど）、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などが挙げられる。またこれらの組成物にはいずれの場合でも、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、および呈味剤などを適宜添加してもよい。

【0043】

本発明の抗アレルギー用組成物は、その剤形に応じて、フェキソフェナジン塩酸塩とグリチルリチン酸及び／又はその塩と、所望により用いられるその他の生理活性成分および添加剤とを、慣用の方法により製剤化して得ることができる。

【0044】

また、本発明の抗アレルギー用組成物は、症状として、ダニやハウスダスト、花粉などのアレルゲンが原因で発症するアレルギー性鼻炎（通年性アレルギー性鼻炎、および季節性アレルギー性鼻炎（花粉症の鼻炎症状など）を含む）あるいは蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒に効果が高い。本発明の抗アレルギー用組成物は、特に、アレルギー性鼻炎患者のアレルギー症状の軽減に有用である。特に（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有することによって、くしゃみ、鼻水、鼻づまりなどの鼻のアレルギー症状を緩和する。

【0045】

本発明の抗アレルギー用組成物は、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種とグリチルリチン酸及び／又はその塩とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であってもよく、別々に製剤化して得られる２種の製剤の組み合わせであってもよいが、好ましくは、単一の製剤として調製される。

【0046】

本発明は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有してなる、抗アレルギー用組成物に関する。

【0047】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有する事により、抗アレルギー作用が増強され、アレルギー疾患及び症状に対する顕著な治療及び／又は予防効果を奏する。特には、ダニやハウスダスト、花粉などのアレルゲンが原因で発症するアレルギー性鼻炎（通年性アレルギー性鼻炎、および季節性アレルギー性鼻炎（花粉症の鼻炎症状など）を含む）あるいは蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒に効果を有する。

【0048】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を０．０６〜２．０質量部の割合で含有することが好ましく、特に好ましくは、０．０７〜１．５重量部の割合で含有することが好ましい。

【0049】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種１質量部に対し、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を０．６〜３０質量部の割合で含有することが好ましく、特に好ましくは、１．５〜２０重量部の割合で含有することが好ましい。

【0050】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０〜１２０ｍｇ含有し得る。

【0051】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）オロパタジン塩酸塩を１日当たりの投与量として５〜１０ｍｇ含有し得る。

【0052】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ａ）ロラタジンを１日当たりの投与量として５〜１２ｍｇ含有し得る。

【0053】

上記抗アレルギー用組成物は、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩を１日当たりの投与量として２〜２２０ｍｇ含有し得る。

【0054】

上記抗アレルギー用組成物は、さらに（Ｃ）結合剤を含有することが好ましい。

【0055】

上記（Ｃ）結合剤は、多糖類、タンパク質、水溶性セルロース系高分子、デンプン類、水溶性ビニル系高分子、ポリエーテル類、および糖類から選択される１種以上の水溶性結合剤であることが好ましい。

【0056】

上記の結合剤の中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース系高分子；バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン類；およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどからなるビニル系高分子；より選択される水溶性高分子の結合剤を含有することが好ましい。

【0057】

上記抗アレルギー用組成物は、固形剤であり得る。

【0058】

上記固形剤は、特には造粒を経て調製される固形剤であることが好ましい。

【0059】

上記固形剤はさらに、造粒を経て調製される、錠剤、顆粒剤、または硬カプセル剤であることが好ましい。
［フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の造粒性を向上する方法］
本発明はまた、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩によって、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の造粒性を向上する方法にも関する。例えば、本発明の抗アレルギー用組成物に、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩と（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種とを共存させることで、該抗アレルギー用組成物に良好な造粒性を付与することができる。ここで、「造粒性を向上させる」と「良好な造粒性を付与する」とは同様の意味で用いることができ、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種単独での造粒性よりも、良好であることをいう。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種単独で造粒した場合より、全体に占める微粒子の割合が少なくなること、メジアン径Ｄ５０の値が上昇することなどをいう。特には限定はされないが、全体の重量に占める微粒子の重量の割合は、少ないほど良好であるといえるが、少なくとも全体の２０％以下であることが好ましい。当該方法においても、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩の量、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の量、任意成分の（Ｃ）結合剤の量、およびそれらの成分比は、抗アレルギー用組成物の場合と同様である。

【0060】

［固形製剤の製造方法］
本発明はまた、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種と（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法にかかる。当該方法においても、（Ｂ）グリチルリチン酸及び／又はその塩の量、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、およびロラタジンからなる群より選択される１種の量、任意成分の（Ｃ）結合剤の量、およびそれらの成分比は、抗アレルギー用組成物の場合と同様である。

【実施例】

【0061】

以下に、実施例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【0062】

実施例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム６０ｇ、乳糖水和物２６４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量３０〜５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

【0063】

比較例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量３０〜５０ｍ^３／ｈの条件下、５％ポリビニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。実施例１と同様の方法で、１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合とメジアン径Ｄ５０を求めた。

【0064】

実施例１および比較例１の造粒性向上（微粉量割合の低減、メジアン径Ｄ５０の増大）の検討の結果を表１に示す。

【0065】

【表1】

【0066】

比較例１では１０６μｍ以下の粉体（微粉）量が全体の３８．７％を占めているのに対し、実施例１では１０６μｍ以下の粉体量は全体の１８．６％であった。つまりフェキソフェナジン塩酸塩にグリチルリチン酸類を配合することによって、組成物全体に対して水溶性結合剤を同程度含有するにもかかわらず、微粉量が半分以下に減少していることがわかる。比較例１で調製した顆粒は実施例１で調製した顆粒と比べ、周囲への飛散や機器への付着が多かったことも自明である結果であった。

【0067】

また比較例１ではメジアン径Ｄ５０は１０８．６μｍであるのに対し、実施例１ではメジアン径Ｄ５０が１５０．２μｍとなった。このことより、フェキソフェナジン塩酸塩とグリチルリチン酸類と共に造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大きくなっており、粒子径の増大効果があることが示された。

【0068】

更に、粒度範囲ごとの分布を図１に示す。１５０μｍ以下の粒子の割合が実施例１より比較例１の方が多いことが明らかであり、特に比較例１の処方の１０６μｍ以下の微粉量が、実施例１のそれより多いことがわかる。

【0069】

実施例２
表２に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量３０〜５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。実施例１と同様の方法で、１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合とメジアン径Ｄ５０を求めた。

【0070】

実施例３
表２に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２１６ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量３０〜５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。実施例１と同様の方法で、１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合とメジアン径Ｄ５０を求めた。

【0071】

【表2】

【0072】

表２に示すように、グリチルリチン酸類の添加量を変えて、実施例１と同様に造粒を行った結果、メジアン径Ｄ５０は実施例２では１７２．５μｍ、実施例３では１６５．０μｍとなり、添加するグリチルリチン酸類の量によらず少量でもほぼ同様の効果があることが明らかとなった。

【0073】

また表２の実施例３と表１の比較例１の結果を比較すると、実施例３の方が、全体に対する水溶性結合剤の割合が少ないにも関わらず、良好な造粒が実現できていることに鑑みて、グリチルリチン酸類を配合することにより造粒進行が促進され、少ない結合剤量でも造粒が可能となったと解釈することができる結果であった。

【0074】

実施例４
表３に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１９２ｇ、カンゾウエキス１６０ｇ（カンゾウの原生薬換算量７００ｍｇ）、軽質無水ケイ酸２４ｇ、Ｄ−マンニトール１６０ｇ、結晶セルロース３２０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７０℃、風量０．２〜０．６ｍ^３／ｍｉｎの条件下、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を１８０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

【0075】

比較例２
表３に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩２２８ｇ、軽質無水ケイ酸２８．５ｇ、Ｄ−マンニトール１９０ｇ、結晶セルロース３８０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７０℃、風量０．２〜０．６ｍ^３／ｍｉｎの条件下、５％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を１８４ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

【0076】

実施例４の造粒性向上（微粉量割合の低減、メジアン径Ｄ５０の増大）の検討の結果を表３に示す。

【表3】

【0077】

比較例２では１０６μｍ以下の粉体（微粉）量が全体の８８．８％を占めているのに対し、実施例４では１０６μｍ以下の粉体量はそれぞれ全体の１８．６％であった。つまりフェキソフェナジン塩酸塩にカンゾウエキスを配合することによって、微粉量が半分以下に減少していることがわかる。比較例２で調製した顆粒は実施例４〜６で調製した顆粒と比べ、周囲への飛散や機器への付着が多かったことも自明である結果であった。

【0078】

また比較例２ではメジアン径Ｄ５０は５５．４μｍであるのに対し、実施例４〜６ではメジアン径Ｄ５０が１５３．２μｍとなった。このことより、フェキソフェナジン塩酸塩とカンゾウと共に造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大きくなっており、粒子径の増大効果があることが示された。

【0079】

実施例５
表４に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩７４．４ｇ、小青竜湯エキス４９６ｇ（カンゾウの原生薬換算量６１５ｍｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１３５ｇ、乳糖水和物６２．０ｇ、結晶セルロース１２４ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定６５℃、風量０．１〜０．５ｍ^３／ｍｉｎの条件下、７％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を２１０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。レーザー回折式粒度分布測定装置（ＬＤＳＡ−３４００Ａ粒度分布測定装置、東日コンピュータアプリケーションズ社製、測定範囲：０．５〜３５５μｍ）を用いて累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を求めた。

【0080】

比較例３
表４に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にフェキソフェナジン塩酸塩１８０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２０３ｇ、乳糖水和物１５０ｇ、結晶セルロース３００ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定６５℃、風量０．１〜０．５ｍ^３／ｍｉｎの条件下、７％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を３１３ｇ噴霧し、それを乾燥して粉末を得た。レーザー回折式粒度分布測定装置（ＬＤＳＡ−３４００Ａ粒度分布測定装置、東日コンピュータアプリケーションズ社製、測定範囲：０．５〜３５５μｍ）を用いて累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を求めた。

【0081】

実施例５の造粒性向上（メジアン径Ｄ５０の増大）の検討の結果を表４に示す。

【表4】

【0082】

比較例３ではメジアン径Ｄ５０は１５．５μｍであるのに対し、実施例５ではメジアン径Ｄ５０が１２６．５μｍとなった。このことより、フェキソフェナジン塩酸塩と小青竜湯と共に造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大きくなっており、粒子径の増大効果があることが示された。

【0083】

実施例６
表５に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にオロパタジン塩酸塩７．５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム７５．０ｇ、乳糖水和物３３０ｇ、部分アルファー化デンプン１３５ｇ、結晶セルロース１２０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量０．１〜０．７ｍ^３／ｍｉｎの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を１８０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

【0084】

比較例４
表５に記載の処方表に基づき、流動層造粒機（ＭＰ−０１Ｄ、パウレック）にオロパタジン塩酸塩７．５ｇ、乳糖水和物４０５ｇ、部分アルファー化デンプン１３５ｇ、結晶セルロース１２０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量０．１〜０．７ｍ^３／ｍｉｎの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を１８０ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める１０６μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

【0085】

実施例６の造粒性向上（微粉量割合の低減、メジアン径Ｄ５０の増大）の検討の結果を表５に示す。

【表5】

【0086】

比較例４では１０６μｍ以下の粉体（微粉）量が全体の２６．４％を占めているのに対し、実施例６では１０６μｍ以下の粉体量は全体の１６．２％であった。つまりオロパタジン塩酸塩にグリチルリチン酸二カリウムを配合することによって、微粉量が減少していることがわかる。比較例４で調製した顆粒は実施例６で調製した顆粒と比べ、周囲への飛散や機器への付着が多かったことも自明である結果であった。

【0087】

また比較例４ではメジアン径Ｄ５０は１２３．５μｍであるのに対し、実施例６ではメジアン径Ｄ５０が１８０．８μｍとなった。このことより、オロパタジン塩酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを共に造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大くなっており、粒子径の増大効果があることが示された。

【0088】

（製剤例） 処方例１〜２の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり１６５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例３〜９の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり１６５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例１０〜１２の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり２１０ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。

【0089】

【表6】

【0090】

処方例１３の分量に基づき、直接打錠し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例１４の分量に基づき、直接打錠し、１錠あたり１６５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例１５〜１６の分量に基づき、直接打錠し、１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例１７の分量に基づき、直接打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例１８の分量に基づき、乾式造粒した後打錠し、１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例１９の分量に基づき、乾式造粒した後打錠し、１錠あたり１６５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例２０〜２１の分量に基づき、乾式造粒した後打錠し、１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例２２の分量に基づき、乾式造粒した後打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。

【0091】

【表7】

【0092】

処方例２３、２４、２６、３０の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例２７、３１の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。処方例２５、２８、２９の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり８錠服用とした。処方例３２、３３の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１０錠服用とした。処方例３４の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１２錠服用とした。処方例２３〜２５では収率１５％のカンゾウエキスを使用した。処方例３０〜３４では１ｇの小青竜湯エキスを得るのに、原生薬換算で７５０ｍｇのカンゾウを用いた小青竜湯エキスを使用した。

【0093】

【表8】

【0094】

処方例３５〜４０の分量に基づき、１包あたり３５０ｍｇの顆粒を調製し、１日あたり２包服用とした。処方例４１〜４５の分量に基づき、１包あたり４００ｍｇの顆粒を調製し、１日あたり２包服用とした。処方例４６の分量に基づき、１包あたり４５０ｍｇの顆粒を調製し、１日あたり２包服用とした。処方例３５〜４６の分量に基づき、得られた顆粒を上記１包あたりの分量と同量を硬カプセル剤に定法に従い封入し、一日当たり２カプセル服用した。

【0095】

【表9】

【0096】

処方例４７〜５１の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり４００ｍｇのチュアブル剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり２００ｍｇのチュアブル剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。

【0097】

【表10】

【0098】

処方例５２〜５４の分量に基づき１錠あたり２６０ｍｇの軟カプセル剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例５５〜５９の分量に基づき１錠あたり２６０ｍｇの軟カプセル剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。

【0099】

【表11】

【0100】

（製剤例） 処方例６０〜６１の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり１６５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例６２〜６８の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり１６５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例６９〜７１の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり２１０ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。

【表12】

【0101】

処方例７２、７３、７５、７９の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例７６、８０の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。処方例７４、７７、７８の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり８錠服用とした。処方例８１、８２の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１０錠服用とした。処方例８３の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１２錠服用とした。処方例７２〜７４では、原生薬から収率１５％で得られたカンゾウエキスを使用した。処方例７９〜８３では１ｇの小青竜湯エキスを得るのに、原生薬換算で７５０ｍｇのカンゾウを用いた小青竜湯エキスを使用した。

【表13】

【0102】

（製剤例） 処方例８４〜８５の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり１６５ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。処方例８６〜９２の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり３３０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり１６５ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例９３〜９５の分量に基づき、湿式造粒した後打錠し、１錠あたり４２０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり２錠服用とした。また１錠あたり２１０ｍｇの錠剤も調製し、１日あたり４錠服用とした。

【表14】

【0103】

処方例９６、９７、９９、１０３の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇ錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例１００、１０４の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり６錠服用とした。処方例９８、１０１、１０２の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり８錠服用とした。処方例１０５、１０６の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１０錠服用とした。処方例１０７の分量に基づき、１錠あたり４１０ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり１２錠服用とした。処方例９６〜９７では、原生薬から収率１５％で得られたカンゾウエキスを使用した。処方例１０３〜１０７では１ｇの小青竜湯エキスを得るのに、原生薬換算で７５０ｍｇのカンゾウを用いた小青竜湯エキスを使用した。

【表15】

【図1】