特許 6869181 改善されたｐＨ安定性を有するクロマトグラフィー材料、その調製法、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6869181

(24)【登録日】2021年4月15日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】改善されたｐＨ安定性を有するクロマトグラフィー材料、その調製法、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   B01J 20/281 20060101AFI20210426BHJP

   B01J 20/286 20060101ALI20210426BHJP

   G01N 30/88 20060101ALI20210426BHJP

   G01N 30/26 20060101ALI20210426BHJP

   C08L 83/04 20060101ALI20210426BHJP

   C08L 15/00 20060101ALI20210426BHJP

   C08K 3/36 20060101ALI20210426BHJP

   B01J 20/30 20060101ALI20210426BHJP

   B01D 15/36 20060101ALI20210426BHJP

【ＦＩ】

   B01J20/281 X

   B01J20/286

   G01N30/88 Z

   G01N30/26 A

   C08L83/04

   C08L15/00

   C08K3/36

   B01J20/26 L

   B01J20/30

   B01D15/36

【請求項の数】22

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2017-537894(P2017-537894)

(86)(22)【出願日】2016年1月12日

(65)【公表番号】特表2018-509597(P2018-509597A)

(43)【公表日】2018年4月5日

(86)【国際出願番号】US2016012998

(87)【国際公開番号】WO2016115101

(87)【国際公開日】20160721

【審査請求日】2017年7月18日

(31)【優先権主張番号】62/103,869

(32)【優先日】2015年1月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591025358

【氏名又は名称】ダイオネックス コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100162422

【弁理士】

【氏名又は名称】志村 将

(72)【発明者】

【氏名】リウ シャオドン

(72)【発明者】

【氏名】ツイ シャオ

(72)【発明者】

【氏名】スン シュエフェイ

【審査官】 高田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１０−５０２１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０８５７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２３３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−０６７７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−２７９４１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許第０１４５６８６５（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 特表２０１４−５２７９０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−０３２３９２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｂ０１Ｊ ２０／００−２０／２８６

Ｂ０１Ｄ １５／３６

Ｃ０８Ｋ ３／３６

Ｃ０８Ｌ １５／００

Ｃ０８Ｌ ８３／０４

Ｇ０１Ｎ ３０／００−３０／９６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

表面を有する基材であり、前記表面に共有結合したポリマー層を有する該基材を含む、クロマトグラフィー材料であって、
前記ポリマー層は、前記基材の前記表面に共有結合したポリマー分子を含み、各ポリマー分子が、複数のシロキサン結合を介して前記表面に結合し、各ポリマー分子が、官能基を各々含む１つ以上の官能基化化合物に接続されており、前記官能基が、C１４〜C２２直鎖アルキルを含み、前記ポリマー層は、以下の構造
各々が複数の第１の反応性基及び複数のシリル基を含有するポリマー分子が、前記複数のシリル基を介して前記基材の前記表面に共有結合しており、
前記複数の第１の反応性基が、前記結合したポリマー分子の当該第１の反応性基と反応性である第２の反応性基を含み、かつ前記官能基を更に含む少なくとも１つの官能基化化合物に、前記結合したポリマー分子の前記第１の反応性基と前記少なくとも１つの官能基化化合物の前記第２の反応性基との反応によって形成されている結合を介して接続されている構造
を有する、クロマトグラフィー材料。

【請求項2】

前記官能基は、C１６〜C２０直鎖アルキルを含む、請求項１に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項3】

前記第１の反応性基は、オレフィン性基を含む、請求項１に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項4】

前記第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択されるメンバーを含む、請求項１に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項5】

前記ポリマー分子は、ビニルシロキサンをベースとする、請求項１に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項6】

前記ビニルシロキサンポリマーは、式Ｉ：

【化1】

を有し、式中、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択される、請求項５に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項7】

Ｒ₁及びＲ₂は独立して、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項６に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項8】

前記ビニルシロキサンポリマーは、コポリマーである、請求項５に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項9】

前記ポリマー分子は、シリル修飾ポリブタジエンである、請求項１に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項10】

前記シリル修飾ポリブタジエンは、式ＶＩ：

【化2】

の繰り返し単位を有するアルコキシシリル修飾ポリブタジエンであり、式中、各Ｒ¹は独立して、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される、請求項９に記載のクロマトグラフィー材料。

【請求項11】

クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、少なくとも１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物は、
前記シリカの表面と反応するための複数のシリル基を有するポリマー、及び
複数の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物の前記第１の反応性基の１つ以上を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含み、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、
該反応させる工程と、
を含み、前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応が溶媒の非存在下で行われる、方法。

【請求項12】

前記ポリマーは、シロキサンポリマー、ビニルシロキサンポリマー、ビニルアルコキシシロキサン、シリル修飾ポリブタジエン、及びアルコキシシリル修飾ポリブタジエンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の官能基化化合物は、Ｃ４−Ｃ３０アルケンを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記１つ以上の第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、触媒の存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記第２の段階で、前記第１の反応性基の１つ以上を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの温度は、少なくとも１００℃である、請求項１１に記載の方法。

【請求項18】

アミノグリコシド抗生物質を分離する方法であって、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を含む試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、前記１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いにクロマトグラフィーで分離することを含み、前記カラムは、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のクロマトグラフィー材料で充填されている、方法。

【請求項19】

クロマトグラフィー材料を作製する方法であって、
第１の段階で、少なくとも１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物は、
前記シリカの表面と反応するための複数のシリル基を有するポリマー、及び
複数の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物の前記第１の反応性基の１つ以上を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含み、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、
該反応させる工程と、
を含み、
前記クロマトグラフィー材料は、１以下のｐＨを有する移動相が、２０時間を超えて該クロマトグラフィー材料を通して流される間、疎水性中性化合物のクロマトグラフ分析の保持時間が、＋／−１０％を超えて変化しないものである、方法。

【請求項20】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載のクロマトグラフィー材料であって、１以下のｐＨを有する移動相が、２０時間を超えて該クロマトグラフィー材料を通して流される間、疎水性中性化合物のクロマトグラフ分析の保持時間が、＋／−１０％を超えて変化しない、クロマトグラフィー材料。

【請求項21】

請求項１〜１０及び２０のいずれか１項に記載のクロマトグラフィー材料を含む、アミノグリコシド抗生物質を分離するためのクロマトグラフィーカラム。

【請求項22】

前記移動相が１以下のｐＨを有する、請求項１８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、Ｘｉａｏｄｏｎｇ ＬＩＵ、Ｘｉａｏ ＣＵＩ、Ｘｕｅｆｅｉ ＳＵＮによる、２０１５年１月１５日に出願された「ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨＩＣ ＭＡＴＥＲＩＡＬ ＨＡＶＩＮＧ ＩＭＰＲＯＶＥＤ ｐＨ ＳＴＡＢＩＬＩＴＹ，ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＥＯＦ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」に対する米国仮特許出願第６２／１０３，８６９号［代理人整理番号１９６９７Ｐ１／ＮＡＴ］の優先権利益を主張し、これの全開示は、参照により組み込まれる。

【0002】

本発明は、液体クロマトグラフィー及び固相抽出を含むクロマトグラフィー試料分離の分野に関し、具体的には、本発明は、クロマトグラフィー試料分離における固定相としての使用のための材料及び材料の合成に関する。本発明は、具体的にはアミノグリコシド抗生物質の分離における材料の使用に更に関する。本発明はまた、固定相として材料を含有するクロマトグラフィーカラム及び固相抽出カラムにも関する。

【背景技術】

【0003】

例えばＨＰＬＣ及びＵＨＰＬＣ等の、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、及び固相抽出（ＳＰＥ）は、様々な試料における分析物の質及び量を決定するために、分析及び調製の両方のクロマトグラフィーの用途において日常的に使用される。これらのクロマトグラフィー技法において、成分（分析物とも呼ばれる）の混合物を含む試料の分離は、成分の各々が移動相と固定相との間で別々に分配される（すなわち、成分が異なる分配係数を有する）ため、液体移動相の試料を、カラム内の固定相を通して運搬し、それにより、試料をその各成分へと分離させることによって達成される。固定相は、典型的には、カラム内に充填された粒子の層の形態であるか、またはカラム内に保持されるモノリス材料の形態である。

【0004】

非多孔質粒子の層は、比較的低い試料容量を有する。それ故に、固定相の表面積を増加させるため、細孔のネットワークを含む多孔質粒子が一般的に使用され、したがって分離能力を向上させる。多孔質粒子は、細孔が粒子の大部分に広がる、完全な多孔質であってもよい。完全な多孔質粒子の代替形態として、更に最近は、いわゆる溶融コア粒子が使用されており、これは表面多孔質粒子とも呼ばれる。これらは非多孔質コア（溶融または固体コアとも呼ばれる）を有する粒子であり、外層または非多孔質コアを囲む領域においてのみ多孔質である。

【0005】

分析用の固定相の選択性は、主に、ＬＣ分離において重要であるカラムの化学的性質によって左右される。カラムの化学的性質は、固定相の表面を修飾することによって、一般にはリガンドを該表面に結合することによって日常的に制御される。

【0006】

一般に、シリカ粒子が、非多孔質、完全な多孔質、または表面多孔質の粒子のいずれかとして、固定相に使用される。シリカ系ＨＰＬＣカラムは、これらの優れた物理的強度、高い効率、及び表面結合の成熟した化学構造のため、広い範囲の用途のために使用される。

【0007】

しかしながら、シリカ系カラムには、ｐＨの制限がある。酸性条件下では、結合したリガンドは、シリカ表面とリガンドとの間のシロキサン（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）結合で開裂し得、Ｃ１８が結合したカラムの場合、疎水性の保持力の喪失を生じ得る。アルカリ条件下では、水酸化物イオンが、シリカ骨格中のシロキサン結合を破壊することにより、シリカ基材を侵食し得、カラム中の充填層またはヘッドスペース（空隙）の崩壊を引き起こし得る。

【0008】

ＨＰＬＣ分離のための固定相媒体は、一般に、シリカ表面をシリル化剤で修飾することによって生成される。単官能性シリル化剤が、多くの場合、単層表面コーティングを形成するために使用される一方、ニ官能性シリル化剤及び三官能性シリル化剤は、シリカ表面上にポリマーコーティングを形成するために使用され、これは概して改善された化学安定性をもたらす。しかしながら、一部のシリル化剤の使用は、加水分解に対する不安定性及びシリカ表面上への酸性シラノールの不適切なマスキングを含む、望ましくない特性を有するコーティングを生じる。その結果、これらのアプローチから調製したＣ１８シリカカラムの典型的な作業ｐＨ範囲は、２〜８である。

【0009】

いくつかの試みが、ＨＰＬＣ用途のためのｐＨが安定したシリカ固定相を作製するために行われている。

【0010】

ＨＰＬＣ用途のための安定した分離媒体を作製するアプローチの１つにおいて、Ｆｉｓｋら（ＷＯ００／４５９５１）は、更なる表面修飾のための固体支持体としての多孔質の無機／有機ハイブリッドシリカ粒子を調製するためのプロセスを開示している。ジメチルオクタデシルクロロシラン等のシリル化剤との反応後、得られた材料は、１〜１３の拡大した運転のｐＨの範囲と共に、シラノール活性の減少及び加水分解安定性の向上を示した。このアプローチの不利益は、より低い能力及び劣ったカラム効率にあると考えられ得、これは主に、利用可能な表面シラノールがより少ないことと、いくらかは、この材料のポリマー性質と、に起因する。

【0011】

別のアプローチにおいて、Ｇｌａｊｃｈら（米国特許第４，７０５，７２５号）は、シランがケイ素原子に結合した２つの立体障害性基及び追加の官能基を含有する表面に単官能性シランを共有結合することによって修飾された分離媒体を記載している。そのような材料で充填されたカラムは、低ｐＨでの加水分解安定性の改善を示した。しかしながら、そのようなシリル化剤の使用は、結合相が、多くの場合、高ｐＨ条件下でより低い表面被覆率を有し、相安定性の減少をもたらすため、不利益である。

【0012】

別の方法では、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄらは、逆相ＨＰＬＣのための二座のシラン固定相の調製を報告している（Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ；Ｊ．Ｂ．Ａｄａｍｓ，Ｊｒ．；Ｍ．Ａ．ｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ；Ｈ．Ａ．Ｃｌａｅｓｓｅｎｓ，Ａｎａｌｙｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７０：４３４４−４３５２（１９９８））。そのような固定相は、低ｐＨ、中ｐＨ、及び高ｐＨ（１．５〜１１．５）で良好な加水分解安定性、ならびに十分なカラム効率性を呈する。同様に、Ｌｉｕら（米国特許第７，０７４，４９１号）は、広範なｐＨ範囲（ｐＨ１．５〜１０．５）及び独特の選択性を呈する極性埋込二座の逆相材料を記載している。

【0013】

Ｍ．Ｊ．Ｗｉｒｔｈは、従来の単量体固定相と比較して優れた加水分解安定性を呈する混合三官能シランの水平重合を使用した、シリカ表面上のシランリガンドの単層の固定化を記載している（Ｍ．Ｊ．Ｗｉｒｔｈ，Ｈ．Ｏ．Ｆａｔｕｎｍｂｉ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６５（１９９３）８２２）。得られたシリカ固定相は、ｐＨ１．８の溶液（５０℃）への１００時間の暴露を通して安定していると報告され、ｐＨ１０の溶液の３０時間の処理後、５％未満分解する。水平ポリマー層が、シリカ表面を攻撃から保護することを支援する一方で、ポリマー鎖内で生成されたシロキサン結合は、依然としてその環境に晒され、極限条件下で容易に加水分解され、これは、シリカ相の長期間の安定性を損なう。

【0014】

ポリマー被包シリカの使用は、シリカ基材の高力学的強度と、ポリマーの高化学安定性と、を組み合わせることによって固定相の安定性を改善するための別のアプローチである。ポリマー層は、攻撃的なｐＨ条件からシリカ表面を保護するために、シリカ表面上に形成される。ポリメチルオクタデシルシロキサン等のいくつかの疎水性ポリマー（Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｈｅｔｅｍ，Ｊ．Ｗ．Ｄｅ Ｈａａｎ，Ｈ．Ａ．Ｃｌａｅｓｓｅｎｓ，Ｃ．Ａ．Ｃｒａｍｅｒｓ，Ａ．Ｄｅｅｇｅ，Ｇ．Ｓｃｈｏｍｂｕｒｇ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ ５４０（１９９１）５３）及びポリブタジエン（Ｍ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｋ．Ｋ．Ｕｎｇｅｒ，Ｇ．Ｓｃｈｏｍｂｕｒｇ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ ５１７（１９９０）２６９）が、被包シリカ粒子に適用されている。これらのコーティング層は、まずシリカ表面上に物理的に堆積させられ、次いで、基材に架橋または化学的に結合させられる。しかしながら、不均一な表面被覆率及び極度のｐＨでの望ましいものよりも低いｐＨ安定性等のいくつかの不利益が報告されている。更に、このアプローチによって調製された固定相は、カラムブリーディング及び製造再現性の特有の問題を有する。ポリマー層は、複数の点で無機支持体表面上に結合することもできる。例えば、シリカ表面は、トルエン懸濁液を５時間還流することによりスチレンとビニルメチルジエトキシシランとのコポリマーで修飾され得る（Ａ．Ｋｕｒｇａｎｏｖ，Ｖ．Ｄａｖａｎｋｏｖ，Ｔ．Ｉｓａｊｅｖａ，Ｋ．Ｕｎｇｅｒ，Ｆ．Ｅｉｓｅｎｂｅｉｓｓ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ ６６０（１９９４）９７）。しかしながら、得られたポリマー層は、コポリマー鎖の立体障害のために固定化効率性が低いため、十分に安定しない。固定化ポリマー層は、攻撃的な環境下でのその加水分解安定性を改善させるために、架橋されなければならない。

【0015】

Ｈ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔらは、ビニル修飾シリカとアクリル酸誘導体との共重合による、改善されたシリカ固定相安定性を記載している。第１のステップで、シリカは、トリエチルアミンの存在下で、個々のビニル基を含有するシランで修飾される。第２のステップで、開始剤としてα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用して、溶液中で所望の官能基を含有するアクリル酸誘導体を固定化ビニル基と重合させることにより、被覆される。フリーラジカル重合を、８０℃〜１２０℃の温度で２〜３時間行った。得られたポリマー被包シリカ相は、塩基性条件下で、従来のブラシ型相（ｂｒｕｓｈ ｔｙｐｅ ｐｈａｓｅ）よりも長い寿命を有した。しかしながら、これらは、適切に安定しておらず、９．０超のｐＨで使用した時、直ぐに機能しなくなった（Ｈ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ，Ｈ．Ｌｏｗ，Ｗ．Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ，Ｍ．Ｍａｕｓ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，２７（１９８９）５３５）。

【0016】

ｐＨが安定した固定相の重要な用途は、ＨＰＬＣによるアミノグリコシドの同時の定性的決定及び定量的決定である。アミノグリコシド抗生物質は、グラム陰性菌によって引き起こされた感染症を治療するための臨床薬及び獣医薬としてよく使用される。しかしながら、これらの抗生物質は、異なる度合いの聴器毒性及び腎毒性を引き起こし得る。したがって、薬物調製においてアミノグリコシド含有量を決定し、かつ異なる試料マトリックス中のアミノグリコシド残基を監視するための敏感かつ信頼できる分析法を開発することが非常に重要である。しかしながら、アミノグリコシドのＨＰＬＣ分離は、アミノグリコシドの構造的類似性、極めて高い親水性、及び発色団の欠如のため、達成するのが困難である。イオン対逆相液体クロマトグラフィー（ＩＰ−ＲＰＬＣ）、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）、及び親水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）が、あらゆる誘導なしにアミノグリコシドを分析するために使用される。逆相カラム（例えば、Ｃ１８）が、所望の選択性、高い効率性、及び優れた機械的安定性を呈するため、アミノグリコシド抗生物質に関しては、最適のカラムである。しかしながら、極度な酸性条件（例えば、約ｐＨ１）に対する要件は、大部分のシリカ系Ｃ１８をこの用途に適さないものにする。大部分のＣ１８カラムは、これらの逆相能力の２０％超を失う前に、２４〜４８時間しか持続しない。

【発明の概要】

【0017】

本発明の態様に従う、
表面を有する基材であり、該表面に共有結合したポリマー層を有する基材を含む、クロマトグラフィー材料であって、
ポリマー層は、基材の表面に共有結合したポリマー分子を含み、各ポリマー分子が、複数のシロキサン結合（すなわちＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合）を介して表面に結合し、各ポリマー分子が、官能基を各々含む１つ以上の（好ましくは複数の）官能基化化合物（functionalizing compound）に接続されている、クロマトグラフィー材料が提供される。具体的には、官能基は、望ましくはクロマトグラフィー官能性を有する。具体的には、官能基は、アルキルまたはアリール、好ましくはＣ４−Ｃ３０アルキルまたはアリールである。

【0018】

したがって、該材料は、ポリマー被包材料と見なされ得る。

【0019】

ポリマーは、好ましくはシロキサンポリマーまたはシリル基を含有するポリマーを含む。そのようなポリマーのシリル基は、ポリマーがシロキサン結合を介してシリカ基材に結合することを可能にする。

【0020】

ポリマー層は、好ましくは、各々が複数のシロキサン結合を介して表面に結合し、複数の第１の反応性基（具体的にはオレフィン性基、特にビニル基、またはアリル基、またはチオール基）を含有する少なくとも１つのポリマー分子を、該基材の表面に共有結合することと、結合したポリマー分子の第１の反応性基を、第１の反応性基（具体的には、オレフィン性基、または−ＳＨ（チオール）基）と反応性である第２の反応性基を含み、かつ官能基、具体的にはクロマトグラフィー官能性を有する官能基、具体的にはアルキルまたはアリール、好ましくはＣ４−Ｃ３０アルキルまたはアリールを更に含む少なくとも１つの官能基化化合物と反応させることと、によって形成される。

【0021】

特に好ましい実施形態において、本発明は、

【0022】

表面を有するシリカ基材であって、該表面に共有結合したポリマー層を有する、シリカ基剤を含む、クロマトグラフィー材料であって、
ビニルアルコキシシロキサンポリマー及びビニル官能基シリル−修飾ポリブタジエンから選択され、各々が複数のシロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）を介して表面に結合し、複数のビニル基を含有する少なくとも１つのポリマーを基材の表面に共有結合することと、結合したポリマー分子のビニル基を、結合したポリマー分子のビニル基と反応性であり、ビニル、アリル、またはチオール基から選択される第２の反応性基を含み、かつ、Ｃ１４−Ｃ２２アルキル官能基（好ましくはＣ１８アルキル）、具体的には、逆相クロマトグラフィー官能性等のクロマトグラフィー官能性を有する官能基を更に含む少なくとも１つの官能基化化合物と反応させることと、によってポリマー層は形成される、クロマトグラフィー材料を提供する。

【0023】

したがって、本発明に従う材料は、基材、基材に結合したポリマー層、及びポリマー層に結合した官能基を含む化合物を含む。それにより、ポリマー層は、官能基を含む化合物を基材に接続するように作用し、加水分解から基材を保護する。官能基を含む化合物は、例えば逆相分離による分析物のクロマトグラフィー分離を可能にする。

【0024】

本発明の別の態様に従う、クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、高温及び減圧の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させることであって、
第１の官能基化化合物（単数または複数）は、シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び１つ以上の第１の反応性基を含み、それにより、第１の官能基化化合物（単数または複数）をシリカの表面に共有結合させ、第１の反応性基を未反応のままにする、前記反応させることと、
第２の段階で、該表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、１つ以上の第１の反応性基と反応性である１つ以上の第２の反応性基を含み、かつ官能基を更に含む少なくとも１つの第２の官能基化化合物と、を反応させることと、含む方法が提供される。

【0025】

本発明の更に別の態様に従う、クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、高温の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させることであって、
第１の官能基化化合物（単数または複数）は、シリカの表面と反応するための複数のシリル基を有するポリマー（単数または複数）、及び複数の第１の反応性基を含み、それにより、第１の官能基化化合物（単数または複数）をシリカの表面に共有結合させ、第１の反応性基を未反応のままにする、前記反応させることと、
第２の段階で、該表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、１つ以上の第１の反応性基と反応性である１つ以上の第２の反応性基を含み、かつ官能基を更に含む少なくとも１つの第２の官能基化化合物と、を反応させることと、含む方法が提供される。

【0026】

したがって、本発明は、高反応温度、及び好ましくは減圧下でポリマーを使用してシリカ基材を官能基化することによる、固定相材料の調製に関する。該材料は、極めてｐＨ安定であり、分離媒体として有用であることが見出されている。

【0027】

高反応温度及び減圧を使用するこのプロセスにおいて、少なくとも１つの第１の官能基化化合物は、好ましくは、後述されるポリマー、すなわち基材の表面に共有結合するためのポリマーであるか、またはシランモノマー（例えばビニルシラン）でもよい。具体的には、ポリマーは、後述されるシロキサンポリマー（例えばビニルシロキサンポリマー）またはシリル修飾ポリブタジエン等のシリル修飾ポリマーの種類のものであってもよい。

【0028】

第２の官能基化化合物は、好ましくは、オレフィン性基もしくはオレフィン性結合を含む炭化水素化合物、特にアルキル化合物であるか、または後述されるアルキルチオールもしくはアリールチオールである。

【0029】

すなわち第１の官能基化化合物またはポリマーから形成された、表面上のポリマー層の第１の結合層は、好ましくは、良好な安定性のために小さすぎず、かつ、細孔を詰まらせる傾向があり、それにより劣ったクロマトグラフィーをもたらすように大きすぎないある特定のサイズ（分子量）のポリマーから調製される。ポリマー層の第２の結合（官能基化）層は、好ましくは（官能基（例えばアルキルまたはアリール）及びオレフィン性反応性基（例えばビニル、アリル、スチレン系、アクリルアミド、アクリレート等）を含む）第２の官能基化化合物と、第１の結合層中の第１の反応性基（例えばビニル、アリル基）との共重合によって形成される。

【0030】

プロセスの第２の段階は、好ましくは、ポリマー層のフリーラジカル重合を使用して、シリカ相のポリマー被包を提供する。

【0031】

本発明は、ポリマー（この用語は、本明細書の他所でオリゴマーと呼ばれ得る分子を含む）を利用して、ポリマー層を形成し、このポリマー層は、表面に結合するための複数の反応性（例えばビニル）基及び複数のシリル基を有し、これは、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら（Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，２７（１９８９）５３５）に記載されるように、単純な小ビニル官能基シラン分子を使用するよりも高い被覆率及び表面シロキサン結合の保護を提供する。前者の場合、表面シロキサン結合は、酸条件またはアルカリ条件下で攻撃により晒されたままになる。試験において、本明細書に記載される様式でのポリマーの使用は、対応するビニルシラン単量体分子の使用と比較して、極度のｐＨ（ｐＨ１及びｐＨ１３）で５０〜１００％より高い安定性を提供することができることが見出されている。

【0032】

本発明によって提供される材料は、酸性条件下でひときわ優れた安定性を呈することができ、アルカリ条件下で、耐久性を大きく改善させた。そのような材料で充填された（クロマトグラフィーまたは固相抽出カラム等の）カラムは、優れた分解能及び化学的耐久性で、アミノグリコシド抗生物質を分離するのに適している場合がある。本発明に従うＣ１８官能化材料は、極めて低いｐＨ条件で優れた加水分解安定性を呈し、アルカリ条件下で大きく改善された安定性を示すことが見出されている。そのようなＣ１８官能化材料で充填されたカラムは、延長された寿命及び分解能力で、アミノグリコシド抗生物質を分離するのに適していることが証明されている。

【0033】

本発明の更なる態様に従う、アミノグリコシド抗生物質を分離する方法であって、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を含む試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いに、及び／または試料の１つ以上の他の成分からクロマトグラフィーで分離することを含み、カラムは、本発明に従うクロマトグラフィー材料で充填される、方法が提供される。好ましくは、移動相のｐＨは、約１以下であり、これは、アミノグリコシド抗生物質を分離するとき、典型的である。他の用途における本発明のクロマトグラフィー材料は、例えば、約ｐＨ１１でのアルカリ相でも有用であり得る。

【0034】

上述のクロマトグラフィー材料を作製する実施形態において、本方法は、減圧（具体的には、大気圧未満、好ましくは５００ｍｂａｒ未満）を用いて、第１の段階及び／または第２の段階の間にシリカを反応させることを更に含んでもよい。

【0035】

ある実施形態において、クロマトグラフィー材料は、第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下でシリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させることを含むプロセスによって作製することができる。第１の官能基化化合物（単数または複数）は、シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び１つ以上の第１の反応性基を含む。それにより、第１の官能基化化合物（単数または複数）は、シリカの表面に共有結合し、第１の反応性基を未反応のままにする。第２の段階で、表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる。第２の官能基化化合物は、１つ以上の第１の反応性基と反応性である１つ以上の第２の反応性基、及び官能基を含む。それにより、約１以下のｐＨを有する移動相が、２０時間を超えてクロマトグラフィー材料を通して流される間、疎水性中性化合物のクロマトグラフ分析の保持時間が、＋／−１０％を超えて変化しない。疎水性中性化合物は、アセトアニリドを含んでもよい。

【0036】

上述のクロマトグラフィー材料に関して、第１の段階の間であるが、第２の段階の前に、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程を反復することを更に含んでもよい。第２の段階の間に、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程が反復されてもよい。

【0037】

上述のクロマトグラフィー材料に関して、第１の段階での、シリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、溶媒の非存在下で行われてもよい。同様に、第２の段階での、表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基と、少なくとも１つの第２の官能基化化合物との反応は、溶媒の非存在下で行われてもよい。

【0038】

上述のクロマトグラフィー材料に関して、第１の段階での、シリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、触媒の存在下で行われてもよい。

【0039】

上述のクロマトグラフィー材料に関して、第１の官能基化化合物は、ビニルシロキサンポリマーを含んでもよい。ビニルシロキサンポリマーは、式Ｉ：

【化1】

を有し得、式中、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択される。

【0040】

上述のクロマトグラフィー材料に関して、第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択されるメンバーを含んでもよい。官能基は、アルキル及びアリールからなる群から選択されるメンバーを含んでもよい。より具体的には、官能基は、Ｃ４−Ｃ３０アルキルを含んでもよい。第２の反応性基は、ビニル基、アリル基、及びチオール基からなる群から選択されるメンバーを含んでもよい。

【0041】

本明細書に組み込まれ、かつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の現在好ましい実施形態を例示し、上記に提供された本発明の一般的な説明及び下記に提供される詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明するのに役立つ（類似の数字は、類似の要素を表す）。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】（スキーム１）ビニルシランポリマーを使用したビニル官能化シリカの調製を示す。

【図2】（スキーム２）ビニルシランコポリマーを使用したビニル官能化シリカの調製を示す。

【図3】（スキーム３）トリエトキシシリル修飾ポリブタジエンを使用したビニル官能化シリカの調製を示す。

【図4】（スキーム４）ジエトキシメチルシリル修飾ポリブタジエンを使用したビニル官能化シリカの調製を示す。

【図5】（スキーム５）トリメトキシシランモノマーを使用したビニル官能化シリカの調製を示す。

【図6】（スキーム６）ポリマー被包シリカの調製を示す。

【図7】（スキーム７）Ｓ結合シリカを用いたＣ８の調製を示す。

【図8】新規に開発されたｐＨ安定Ｃ１８相４２及び周知のＣ１８カラム（ブランドＡ）を使用した、ｐＨ１（０．１ＭのＴＦＡ）及び８０℃での加水分解安定性試験を例示説明する。

【図9】新規に開発されたｐＨ安定Ｃ１８相４３及び周知のＣ１８カラム（ブランドＡ）を使用した、ｐＨ１３（０．１ＭのＮａＯＨ）及び３０℃での加水分解安定性試験を例示説明する。

【図10】新規に開発されたｐＨ安定Ｃ１８相４２で充填されたカラムの性能試験を示す。

【図11】新規に開発されたＣ１８相４２を使用した、低ｐＨ条件（１００ｍＭのＴＦＡ、約ｐＨ１）での硫酸ゲンタマイシンのイオン対逆相ＬＣ分離を示す。

【図12】新規に開発されたＣ１８相４２を使用した、低ｐＨ条件で、かつＨＦＢＡの存在下での硫酸スペクチノマイシンのイオン対逆相ＬＣ分離を示す。

【図13】新規に開発されたＣ１８相４２を使用したときの、８アミノグリコシド抗生物質の保持係数への、移動相中（１００ｍＭのＴＦＡ）のＨＦＢＡ濃度の影響を例示説明する。

【図14】試験プローブとしてゲンタマイシンを使用した、低ｐＨ条件（１００ｍＭのＴＦＡ、約ｐＨ１）かつ５０℃の条件下での新規に開発されたＣ１８相４２で充填されたカラムの耐久性試験を例示説明する。

【発明を実施するための形態】

【0043】

ここから、本発明の様々な好ましい特徴、実施形態、及び実施例について、より詳細に記載する。

【0044】

定義：
本明細書において、「炭化水素」という用語及び同類のもの（例えば、炭化水素部分、ヒドロカルビル等）は、本明細書に定義されるアルキル基及びアリール基を含む。

【0045】

本明細書において「炭素鎖長」または「全炭素鎖長」という用語は、分子中の最長の炭素鎖長を意味する。したがって、例えば直鎖の場合は、鎖長は簡潔に以下のように番号付けされる。

【化2】

【0046】

分岐鎖は、例えば以下のように、鎖長のカウントに含まれない。

【化3】

【0047】

アリール基の場合、例えば、ベンゼン環においては、炭素原子の数は、パラ結合の場合鎖長において４としてカウントされ、メタ結合の場合３とカウントされる。

【化4】

【0048】

いかなるヘテロ原子も、炭素鎖長の炭素原子としてはカウントされない。

【0049】

本明細書において、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明言されない限り、直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全に飽和していてもよく、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、炭素原子の数が指定されている（すなわち、Ｃ₁−Ｃ₁₀は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価基を含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル（例えば、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の同族体及び異性体等の基が挙げられる。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基のことである。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高分子の同族体及び異性体が挙げられる。「アルキル」という用語はまた、別途注記されない限り、「ヘテロアルキル」等の、下においてより詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むようにも意味される。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。「アルキル」という用語は、アルキル基が二価ラジカルである場合、「アルキレン」または「アルキルジイル」、ならびにアルキリデンを意味することもできる。

【0050】

典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニル等のエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル；及び同類のものが挙げられる。

【0051】

本明細書において、「アルキレン」または「アルキルジイル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されるものではないが、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（プロピレンまたはプロパン−１，３−ジイル）で例示される、アルキル基に由来する二価ラジカルを意味し、下で「ヘテロアルキレン」として記載される基を更に含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜約３０個の炭素原子を有し、好ましくは１〜約２５個の炭素原子、より好ましくは１〜約２０個の炭素原子、更により好ましくは１〜約１５個の炭素原子、及び最も好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有することになる。「低級アルキル」、「低級アルキレン」、または「低級アルキルジイル」は、概して約１０個以下の炭素原子、約８個以下の炭素原子、約６個以下の炭素原子、または約４個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル、アルキレン、またはアルキルジイル基である。

【0052】

本明細書において、「アルキリデン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されるものではないが、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂＝（プロピリデン）で例示される、アルキル基に由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキリデン基は、１〜約３０個の炭素原子を有し、好ましくは１〜約２５個の炭素原子、より好ましくは１〜約２０個の炭素原子、更により好ましくは１〜約１５個の炭素原子、及び最も好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有することになる。「低級アルキル」または「低級アルキリデン」は、概して約１０個以下の炭素原子、約８個以下の炭素原子、約６個以下の炭素原子、または約４個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキリデン基である。

【0053】

本明細書において、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの慣習的な意味で使用されており、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合するアルキル基を指す。

【0054】

本明細書において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語との組み合わせで、別途明言されない限り、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、明言された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓ、及びＢからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含み、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｂ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置され得る。例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃が挙げられる。例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ₂−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃等のように最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されるものではないが、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−によって例示される、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。また、ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が、鎖末端のうち一方または両方を占めてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。任意に、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基の場合、結合基の配向は、結合基の式が書かれる方向によって暗示されない。例えば、式−ＣＯ₂Ｒ’−は、任意に、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。

【0055】

本明細書において、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で、または他の用語との組み合わせで、別途明言されない限り、環状の様式の「アルキル」及び「ヘテロアルキル」をそれぞれ表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。

【0056】

本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別途明言されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意味される。例えば、「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル」という用語は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を含むように意味される。

【0057】

本明細書において、「アリール」という用語は、別途明言されない限り、単環であってもよく、または共に縮合されたか、もしくは共有結合された多環であってもよい（好ましくは、１〜３環）、多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＢから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部に結合されてもよい。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２ーナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。

【0058】

簡潔さのために、本明細書において、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されるアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合するラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を含むように意味され、アリール基が、例えば酸素原子によって炭素原子（例えば、メチレン基）が置き換えられたアルキル基に結合するラジカル（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）が含まれる。

【0059】

上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換形態と非置換形態の両方を含むように意味される。各種のラジカルにとって好ましい置換基について、下に提供する。

【0060】

アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）のための置換基は、一般的に「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、限定されるものではないが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ₂Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ₂から、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数で選択される様々な基のうちの１つ以上であり得、ｍ’はこのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリール、例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合で、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基のうち２つ以上が存在する場合、Ｒ基の各々は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基と同様に選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、５、６、または７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むように意味される。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ₃及び−ＣＨ₂ＣＦ₃）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃等）等の、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むように意味されることを理解するであろう。

【0061】

アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の場合の置換基は、一般的に「アリール基置換基」と呼ばれる。これらの置換基は、例えば、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ₂Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ₂Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ₂、−Ｒ’、−Ｎ₃、−ＣＨ（Ｐｈ）₂、フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから、０〜芳香環系上の開放原子価の総数の範囲の数で選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合で、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基のうち２つ以上が存在する場合、Ｒ基の各々は独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基と同様に選択される。

【0062】

基材は、粒子性基材またはモノリス基材、好ましくは粒子性であり得る。基材材料は、金属酸化物（この用語は、本明細書において、例えばシリカ等の半金属酸化物を含み、例えばＷＯ００／４５９５１に記載される無機−有機ハイブリッド材料（特に金属酸化物−有機ハイブリッド材料）を含む）であり得る。基材は、特にシリカ（ＳｉＯ₂）であり得、この用語は、本明細書においてシリカ／オルガノハイブリッド、アルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃）、チタニア（ＴｉＯ₂）、またはジルコニア（ＺｒＯ₂）基材を含む。シリカ（この用語は、本明細書において、シリカ／オルガノハイブリッドを含む）基材が最も好ましい。シリカの表面は、例えば本明細書に記載されるポリマーのシリル基が前記表面シラノール基と反応するように、ポリマーを共有結合させる前にシラノール（ヒドロキシル）基により終端され得る。

【0063】

ポリマー層は、基材の表面に共有結合される。ポリマー層は、少なくとも１つのポリマー（この用語は、オリゴマーを含む）を基材に表面に共有結合させることにより形成される。各ポリマー分子は、複数のシロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）を介して表面に結合する。各ポリマー分子は、複数の反応性基（具体的にはオレフィン性基、特にビニル基またはアリル基、またはチオール基）を含有し、結合したポリマー分子のこれらの反応性基は、少なくとも１つの官能基化化合物に結合する。

【0064】

より詳細には、ポリマー層は、各々が複数のシロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）を介して表面に結合し、複数の第１の反応性基（具体的にはオレフィン性基、特に、ビニル基もしくはアリル基、またはチオール基）を含有する少なくとも１つのポリマー（この用語は、オリゴマーを含む）を、基材の表面に共有結合させることと、結合したポリマー分子の第１の反応性基を第１の反応性基（具体的には、第２の反応性基は、オレフィン性基（オレフィン性という用語は、本明細書において、反応性二重結合を有する基、例えばビニル、アリル、スチレニル、アクリルアミジル（ａｃｒｙｌａｍｉｄｙｌ）、アクリレートを含む）、またはチオール基（−ＳＨ）を含む）と反応性である第２の反応性基（すなわち少なくとも１つの第２の反応性基）、及び官能基を更に含む少なくとも１つの官能基化化合物と反応させることとによって形成される。官能基は、好ましくは、クロマトグラフィー官能性を有する。具体的には、官能基は、アルキルまたはアリール、好ましくはＣ４−Ｃ３０アルキルまたはアリールを含む。

【0065】

ポリマー分子は、表面に結合したモノマーから表面上で形成されるのではなく、ポリマー分子は、表面に結合する前に既にポリマー分子である。このように、（複数の第１の反応性基及び複数のシリル基を有する）ポリマーは、シリカの表面に結合し、これは、上記のＥｎｇｅｌｈａｒｄｔらにおいて見られるように表面シロキサン結合を酸／アルカリ条件の攻撃により晒されたままにする、小ビニル官能基シラン分子の使用よりも良好な被覆率及び表面シロキサン結合の保護を提供する。

【0066】

ポリマーは、好ましくは、ポリマーを基材（特にシリカ基材）に結合させるためのシリル基（単数または複数）を含み、利用する。したがって、このシリル基は、活性シリル基であることが好ましく、すなわち、基材（特にシリカ）表面と反応することができ、ポリマーの基材表面への結合を可能にする基（脱離基）を有することが好ましい。このように、シリル基は、シロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）を介してポリマーをシリカ基材に共有結合させる。シロキサン結合中の第１のＳｉ原子は、シリル基に由来する。シロキサン結合中の第２のＳｉ原子は、シリカ、すなわちシリカ表面に由来する。

【0067】

ポリマー分子のシリル（単数または複数）は、好ましくは、式：

【化5】

を有し、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のうちの少なくとも１つが、脱離基である。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は独立して、（例えば、基材中の基材（ケイ素）原子に接続するか、またはポリマーの別のケイ素原子に接続する）酸素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基（すなわちメトキシ、エトキシ等）、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルキル基（任意で、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基）、アリール基（任意で、ヘテロアリール基）、または反応性基（すなわち本明細書に記載される第１の反応性基、例えば、ビニル、アリル等のオレフィン性基）から選択される。

【0068】

基Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、同じであっても全て異なっていてもよい。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³基のうちの少なくとも１つ、任意で２つは、脱離基である。より好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³基のうちの少なくとも１つが、アルコキシ基（好ましくはメトキシ、エトキシもしくはプロポキシ、特にメトキシ）、ジアルキルアミノ基、またはハロゲン原子である。

【0069】

ビニルシロキサンポリマーの場合、典型的には、シリル基が、ポリマーの隣接したケイ素原子に接続した）それぞれの酸素原子に、脱離基（末端シリル基が２つの脱離基を有し得る）、反応性基及、び２つの結合（末端シリル基が１つのそのような結合を有する）を有する。脱離基は、ポリマーにシロキサン結合を基材シリカ表面に形成させることができる。

【0070】

ポリマーは、本明細書において第１の反応性基と呼ばれる複数の反応性基を含む。第１の反応性基は、好ましくは、反応性オレフィン性基または反応性チオール基、特にオレフィン性基である。ポリマーの反応性オレフィン性基は、好ましくは、ビニルまたはアリル基である。複数の反応性基は、好ましくは、例えば、全てビニル等の、全て同じ種類である。

【0071】

ポリマーは、好ましくは、隣接した第１の反応性基間（例えば、隣接したビニル基間）に「一定の」距離を有し、すなわち隣接した第１の反応性基間の距離は、ポリマー分子中の全ての反応性基について実質的に均一である。例えば、図１のホモポリマー１は、第１の反応性基（例えば、ビニル基）の間に繰り返す３個の原子間隔を有する。

【0072】

少なくとも１つのポリマーは、ある種類の実施形態において、好ましくは、反応性基を有するシロキサンポリマーを少なくとも含む。具体的には、少なくとも１つのポリマーは、この種類の実施形態において、好ましくは、少なくともビニルシロキサンポリマー（すなわち反応性ビニル基を有するシロキサンポリマー）を含む。（任意にビニル）シロキサンポリマーのサイズ（すなわち数平均分子量、ＭＷ_n）は、好ましくは５００〜１０，０００ダルトン（Ｄａ）である。ビニルシロキサンポリマーは、好ましくは、ビニルアルコキシシロキサンポリマーである。

【0073】

ビニルシロキサンポリマーは、好ましい一実施形態において式Ｉ：

【化6】

を有し、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁、及びＲ₂は独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、ヒドロキシル、ならびにハロ（特にＣｌ）から選択される。Ｒ₁及びＲ₂は好ましくは独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、ならびにヒドロキシルから選択される。Ｒ₁及びＲ₂はより好ましくは独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシから選択される。Ｒ₁及びＲ₂は、特に好ましくは、同じであり、好ましくは、両方が、メトキシまたはエトキシのいずれかである。

【0074】

好ましい実施形態において、ビニルシロキサンポリマーは、以下の式ＩＩを有し得る。

【化7】

【0075】

あるいは、式ＩＩ中のメトキシ基の場所に、エトキシ基、またはヒドロキシル基を有するポリマーも好ましい実施形態である。

【0076】

（メトキシまたはエトキシ基を有する）式ＩまたはＩＩのポリマーから形成された表面に結合したポリマー層は、好ましくは、以下の一般構造を有し、構造中に、ビニル反応性基が存在する。

【化8】

【0077】

式ＩまたはＩＩにおいて、任意の数のビニル基が、アルキル基、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、特にＣ１−Ｃ３アルキルと置き換えられてもよい。

【0078】

ビニルシロキサンポリマーは、コポリマー、例えば、ビニルシロキサン単位とアルキルシロキサン単位（特にＣ１−Ｃ４アルキル）との混合物を含有するコポリマーであり得る。コポリマーは、例えば、公称式ＩＩＩ：

【化9】

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、式Ｉ及びＩＩに関して定義される通りであり、ｎは、３〜１００の整数であり、ｍは、１〜７０（好ましくは１〜２０）の整数である）、
または、例えば、以下の式ＩＶを有し得る。

【化10】

【0079】

上記の式中のビニルシロキサン単位及びアルキルシロキサン単位は、ポリマー中にブロックとして存在していてもよいか、またはランダムに分布していてもよいか、または交互の位置にあってもよい。あるいは、式ＩＶ中のエトキシ基の場所に、メトキシ基、またはヒドロキシル基を有するポリマーも好ましい実施形態である。

【0080】

少なくとも１つのポリマーは、別の種類の実施形態において、好ましくは、ポリマーを含有する少なくとも１つのシリル基（すなわち、複数のシリル基を含有する少なくとも１つのポリマー）を含み、好ましくは５００〜１０，０００ダルトンＭＷ_nを有する。具体的には、そのようなポリマーは、修飾ポリブタジエン、特にシリル修飾ポリブタジエンであり得、好ましくは、５００〜１０，０００ダルトンＭＷ_nを有する。ポリマーを含有する少なくとも１つのシリル基は、好ましくは、シリル基としてトリアルコキシシリル基（例えばトリメトキシシリルまたはトリエトキシシリル）を含む。少なくとも１つのシリル修飾ポリブタジエンは、好ましくは、トリアルコキシシリル修飾ポリブタジエンを含む（トリアルコキシシリル修飾ポリブタジエンポリマーのサイズ（すなわち分子量、ＭＷ_n）は、好ましくは５００〜１０，０００ダルトンである）。例えば、ポリブタジエンは、トリメトキシシリル修飾ポリブタジエンまたはトリエトキシシリル修飾ポリブタジエンであり得る。

【0081】

シリル修飾ポリブタジエンは、式Ｖ：

【化11】

の公称繰り返し単位を有し得、式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、ヒドロキシル、ハロ（特にＣｌ）、ならびにアルキル（特にＣ１−Ｃ３アルキル、特にメチル）から選択されるが、但し、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³のうちの少なくとも１つが脱離基（特にメトキシまたはエトキシ）であることを条件とする。Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は好ましくは独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、ならびにヒドロキシルから選択される。Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は独立して、アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシから選択される。Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、特に好ましくは、同じであり、好ましくは、双方が、メトキシまたはエトキシのいずれかである。

【0082】

好ましい実施形態において、シリル修飾ポリブタジエンは、式ＶＩ：

【化12】

の公称繰り返し単位を有するアルコキシシリル修飾ポリブタジエンであり得、式中、各Ｒ¹は独立して、メトキシまたはエトキシのいずれかである。好ましくは、全てのＲ¹が同じ基である。

【0083】

例えば、

【化13】

【0084】

あるいは、式ＶＩＩ中のエトキシ基の場所に、メトキシ基、またはヒドロキシル基を有するポリマーも好ましい実施形態である。

【0085】

別の好ましい実施形態において、シリル修飾ポリブタジエンは、アルキルアルコキシシリル修飾ポリブタジエンであり得る。例えば、アルキルアルコキシシリル修飾ポリブタジエンは、以下の式ＶＩＩＩの公称繰り返し単位を有し得る。

【化14】

【0086】

あるいは、式ＶＩＩＩ中のエトキシ基の場所に、メトキシ基、またはヒドロキシル基を有するポリマーも好ましい実施形態である。

【0087】

シリカへの式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのポリマーの共有結合は、以下のように、表面に結合したポリマー層を産生することができ、ビニル反応性基が存在する。

【化15】

【0088】

シリカへの式ＶＩＩＩのポリマーの共有結合は、以下のように、表面に結合したポリマー層を産生することができ、ビニル反応性基が存在する。

【化16】

【0089】

本明細書に記載されるポリマーの使用は、数多くの利益、例えば、基材中の細孔を詰まらせる傾向があり得る極めて高いＭＷのポリマーと比較して制御可能である一方で、安定性のための基材への複数の結合を可能にすることと、ビニル官能基を含む化合物の共重合を用いて後続の表面修飾を可能にすることであって、隣接した反応性（例えばビニル）基間の「一定の」距離は、基材表面上へのより均一な保護層の形成に好都合である、後続の表面修飾を可能にすることと、ポリマーに結合するための官能基の選択により、固定相またはカラムの化学的性質における柔軟性を可能にすることと、を提供する。

【0090】

好ましくは、基材を第１の反応段階でポリマーと反応させて、基材の表面と共有結合した層（例えば、ビニル反応性を有する層）を形成した後、次いで、該基材を、同様にビニル基等の第１の反応性基を有するシラン（ポリマーではなくシランモノマー）と更に反応させる（更に官能化させる）。例えば、アルキル及び／またはアルコキシ基を有する、例えば、ビニルジメチルエトキシシラン等のビニルシランが、使用され得る。これは、より小さいモノマーがポリマー分子間の隙間を埋めることができるため、反応性基（ビニル基）でシリカ表面のより完全な被覆率を提供するのに役立つ。次いで、表面を、第２の段階の官能化で反応させ得る。

【0091】

第２の段階の官能化（すなわち第１の結合層の官能化）のための官能基化化合物は、ポリマー分子または非ポリマー分子、好ましくは、非ポリマー分子でもよい。官能基化化合物は、好ましくは、ポリマーの反応器と反応する基（すなわち、第１の反応性基）を含む。官能基化化合物の反応性基は、本明細書において、第２の反応性基と呼ばれる。具体的には、官能基化化合物の反応性オレフィン性基、またはチオールは、ポリマーのオレフィン性基反応性基と反応性である。官能基化化合物の第２の反応性基は、好ましくは、ビニル基、アリル基またはチオール基である。本明細書において、ビニル、アリル、スチレン系、アクリルアミド、及びアクリレートを含む二重結合を有する基は、オレフィン性基という用語の範囲内にある。

【0092】

官能基化化合物は、官能基を含む。官能基は、クロマトグラフィー官能性、例えば逆相官能性を有利に提供する。官能基は、好ましくは、ヒドロカルビル基、より好ましくはアルキルまたはアリール、特にＣ２−Ｃ３０アルキル、例えばＣ１８アルキル等のアルキルである。アルキルは、置換または非置換アルキルであり得、アリールは、置換または非置換アリールであり得る。これらの基のうちのいずれかは、硫黄（複数可）及び／もしくは酸素（Ｏ）リンカーの形態のヘテロ原子を任意に含有し得る、かつ／または（一級、二級、三級、または四級）アミノ基、スルホンアミド、アミド、カルバメート、ホスホネート、スルホネート、及び／もしくはカルボン酸基を任意に含有し得る。

【0093】

一実施形態の種類において、官能基化化合物は、好ましくはオレフィン性基または結合を含む炭化水素化合物、特にアルキル化合物、好ましくは典型的に、全炭素鎖長がＣ４−Ｃ３０、好ましくはＣ６−Ｃ２２、より好ましくはＣ８−Ｃ２２、更により好ましくはＣ８−Ｃ２０、例えば、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、もしくはＣ１８、または例えば、Ｃ９、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、もしくはＣ１７である直鎖アルキルである。炭化水素は、置換または非置換されたアルキルまたはアリールであり得る。アルキル化合物は、好ましくは、末端オレフィン性基（例えば、アルケン）及び前述のとおりの全鎖長を有するアルキル化合物である。したがって、第２の段階の官能化のための特に好ましい官能基化化合物は、Ｃ４−Ｃ３０アルケン、好ましくはＣ６−Ｃ２２アルケン、より好ましくはＣ８−Ｃ２２アルケン、更により好ましくはＣ８−Ｃ２０アルケン、例えば、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、もしくはＣ１８アルケン、またはアリルベンゼン、最も好ましくはＣ８アルケン、Ｃ１８アルケン、またはアリルベンゼンである。アルケンの二重結合（オレフィン性基）は、好ましくは、炭素鎖の末端位置にあり、例えば１−オクタデセン、１−オクテンである。

【0094】

したがって、官能基化化合物のための好ましいアルケンは、式ＩＸ：

【化17】

を有し、式中、Ｒ_fは、アルキル基、特にＣ４−Ｃ３０アルキル、Ｃ６−Ｃ２２アルキル、Ｃ８−Ｃ２２アルキル、またはＣ８−Ｃ２０アルキルである。

【0095】

別の実施形態の種類において、官能基化化合物は、好ましくは、アルキルチオールまたはアリールチオール、特に、典型的に全炭素鎖長がＣ４−Ｃ３０、好ましくはＣ４−Ｃ２２、より好ましくはＣ１４−Ｃ２２、更により好ましくはＣ１６−Ｃ２０、例えばＣ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、もしくはＣ１８、または例えばＣ９、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１５、もしくはＣ１７である、アルキルチオールである。

【0096】

本発明は、高温下で、好ましくは減圧でポリマーを使用してシリカ基材を官能化して、ｐＨ安定分離媒体を形成することによる、固定相材料の調製も提供する。少なくとも反応の第１の段階、すなわち、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させることは、高温下、減圧で行われる。好ましくは、触媒も使用され、反応は、溶媒の非存在下（溶媒がない条件）で行われる。

【0097】

具体的には、本発明は、クロマトグラフィーで使用するための官能化シリカを形成する方法を提供し、本方法は、
高反応温度（具体的には、室温超、好ましくは１００℃超）及び減圧（具体的には大気圧未満、好ましくは５００ｍｂａｒ未満）の条件下で、好ましくは溶媒の非存在下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させることであって、
第１の官能基化化合物（単数または複数）は、シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び１つ以上の第１の反応性基（具体的には１つ以上のビニル基、アリル基及び／または１つ以上のチオール基）を含み、それにより、第１の官能基化化合物（単数または複数）をシリカの表面に共有結合させ、第１の反応性基を未反応のままにする、反応させることと、
表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、１つ以上の第１の反応性基と反応性である１つ以上の第２の反応性基（具体的には、オレフィン性結合及び／または−ＳＨ（チオール）基を含有する１つ以上の第２の反応性基）を含み、かつ具体的にはクロマトグラフィー官能性を有する官能基、具体的にはアルキルまたはアリール、例えばＣ１８アルキルを更に含む少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させること、を含む。少なくとも１つの第１の官能基化化合物は、好ましくは、本明細書に記載されるポリマー、すなわち基材の表面に共有結合するためのポリマーであるか、または別の実施形態ではシランモノマー（例えばビニルシラン）でもよい。具体的には、ポリマーは、次の種類のポリマー：本明細書に記載されるシロキサンポリマー（例えばビニルシロキサンポリマー）またはシリル修飾ポリブタジエン等のシリル修飾ポリマーでもよい。

【0098】

第２の官能基化化合物は、好ましくは、本明細書に記載される官能基化化合物、すなわちオレフィン性基もしくはオレフィン性結合を含む炭化水素化合物、特にアルキル化合物であるか、または本明細書に記載されるアルキルチオールもしくはアリールチオールである。

【0099】

本発明によって提供される反応条件（高温、減圧、任意で触媒を使用、任意で前析出を使用）は、数多くの利益、例えば、結合したポリマー層の安定した結合の形成、結合したポリマー層厚の制御の向上、及びクロマトグラフィーにとってより好ましい、細孔詰まりの低減を提供する。

【0100】

反応の第２の段階、すなわち表面に結合した第１の官能基化化合物（単数または複数）の１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させることは、高温が望ましいが、減圧下である必要はない。

【0101】

反応の第１の段階の高温は、好ましくは、少なくとも約１００℃、または少なくとも約１１０℃、または少なくとも約１２０℃、または少なくとも約１４０℃、または少なくとも約１６０℃、または少なくとも約１８０℃、または少なくとも約２００℃、特に少なくとも約１６０℃、または少なくとも約１８０℃、または少なくとも約２００℃、特に前述の範囲から最大約２００℃、または最大約２２０℃、または最大約２４０℃、または最大約２６０℃、または最大約２８０℃、または最大約３００℃の範囲である。より好ましくは、反応の第１の段階の高温は、約２００℃〜約３００℃、または約２１０℃〜約２９０℃、または約２２０℃〜約２８０℃、または約２３０℃〜約２７０℃、または約２５０℃の範囲にある。

【0102】

反応の第１の段階の減圧は、好ましくは、５００ｍｂａｒ未満、より好ましくは４００ｍｂａｒ未満、更により好ましくは３００ｍｂａｒ未満、更により好ましくは未満２００ｍｂａｒ未満、及び最も好ましくは１００ｍｂａｒ未満の範囲である。圧力は、好ましくは、少なくとも０．０１ｍｂａｒ、より好ましくは少なくとも０．１ｍｂａｒ、または少なくとも１ｍｂａｒである。

【0103】

反応の第１の段階の減圧及び高温は、好ましくは、少なくともある一定期間（第１の反応期間）、同時に印加される。この期間は、少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも４時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１２時間であり得る。この期間は、最大２０時間、または最大３０時間であり得る。高温は、好ましくは、少なくともそのような期間、加えられる。減圧は、好ましくは、高温と実質的に同じ期間印加される。

【0104】

反応は、好ましくは、触媒される。したがって、反応媒体は、好ましくは、反応物質種と接触している触媒を含む。好適な既知の重合触媒が使用されてもよい。特に好ましい触媒は、有機アミン、例えばテトラメチルエチレンジアミンの触媒である。

【0105】

プロセスの第２の段階は、好ましくは、ポリマー層のフリーラジカル重合を使用して、シリカ相のポリマー被包を提供する。この重合は、好ましくは、開始剤の存在下で行われる。

【0106】

プロセスの第２の段階に（開始剤の存在下での共重合からの被包されたポリマー層）、高温が再度使用される。第２の段階での圧力は、大気圧または雰囲気圧力以上、例えば、１〜２気圧の範囲であり得る。

【0107】

好ましくは反応の第２の段階の高温は、少なくとも約１００℃、または少なくとも約１１０℃、または少なくとも約１２０℃、または少なくとも約１４０℃２００℃、特に前述の範囲から最大約３００℃、または最大約２００℃、または最大約１９０℃、または最大約１８０℃、または最大約１６０℃の範囲である。より好ましくは、反応の第２の段階の高温は、約１００℃〜約３００℃、または約１００℃〜約２００℃、または約１１０℃〜約１９０℃、または約１２０℃〜約１８０℃、または約１３０℃〜約１７０℃の範囲にある。

【0108】

反応の第２の段階の高温は、好ましくは、ある一定期間（第２の反応期間）、加えられる。この期間は、少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも４時間、または少なくとも８時間、または少なくとも１２時間であり得る。この期間は、最大２０時間、または最大３０時間であり得る。

【0109】

反応の第１の段階及び第２の段階の双方共に、好ましくは、不活性雰囲気中、すなわち不活性ガス（例えば窒素、またはアルゴン）中で行われる。反応物質は、好ましくは、高温を加える前に、反応の第１の段階の場合、圧力を下げる前に不活性ガスでパージされる。次いで、不活性雰囲気が、高温の期間、反応の第１の段階の場合、減圧の期間、維持される。反応圧力が５０ｍｂａｒ未満に下げられる別の実施形態において、反応は、不活性ガスパージなしで行われ得る。

【0110】

好ましくは、反応の第１の段階は、有機溶媒の非存在下で行われる。好ましくは、反応の第２の段階は、有機溶媒の非存在下で行われる。好ましくはプロセスの一部で使用されるあらゆるそのような溶媒は、高反応温度が加えられる前に除去される。特に官能化のための重合の、溶媒を使用しないプロセスの利益としては、表面修飾に対する制御の向上、及びカラムの化学的性質に対する制御の向上が挙げられる。溶媒の非存在は、液体溶媒または液体有機溶媒の非存在とも称されることに留意されたい。

【0111】

様々な反応スキームが、本発明のプロセスを実行するために使用され得る。様々な任意の工程を含む多数の処理工程が、反応スキームで使用され得る。以下の図は、シリカを指すが、他の基材が採用されてもよい。

【0112】

本プロセスは、シリカを前処理する工程を含み得る。生シリカを、０．１ＭのＨＮＯ₃中、９０℃で、４時間酸で処理して、次いで、濾液が中性に近づくまで脱イオンで完全にすすいだ。酸で処理したシリカを、真空下、１５０℃で少なくとも１２時間乾燥させ、次いで、乾燥機内に保管した。

【0113】

シリカを、好ましくは、反応の第１の段階に供される前に乾燥させる。

【0114】

シリカを、好ましくは、反応槽内に留置する。

【0115】

本プロセスは、好ましくは、基材が第１の反応性基、より好ましくはオレフィン性基、特にビニル基で官能化される反応の第１の段階を含む。第１の段階に関して、好ましくは、第１の官能基化化合物がシリカに添加され、第１の官能基化化合物は、好ましくは、本明細書に記載されるポリマー、すなわちシリカの表面に共有結合するためのポリマーである。ビニルアルコキシシロキサンポリマーが、最も好ましい。第１の官能基化化合物は、添加されるとき、有機溶媒（例えばメタノール）中に含有され得、この有機溶媒は、後に除去され得る。

【0116】

反応の第１の段階の触媒（例えば有機アミン）は、好ましくは、シリカ及び第１の官能基化化合物と混合される。あるいは、揮発性触媒が使用され得、これは、混合される必要はなく、むしろ、シリカと同じ反応槽内に入れられる。

【0117】

好ましくは、あらゆる有機溶媒等のあらゆる揮発性成分は、例えば、減圧下で除去され得る。これは、触媒の添加前または添加後のいずれかに行われ得るが、好ましくは反応が開始することを避けるために、触媒の添加前である。このように、好ましくは、反応の第１の段階は、溶媒を使用しない条件下で行われる。

【0118】

第１の官能基化化合物及び任意で触媒を添加した後に、これらをシリカと混合し得る。

【0119】

シリカ、第１の官能基化化合物、及び触媒の成分を、好ましくは、反応前に反応槽内で、不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）でフラッシングし、好ましくは、反応の間中、引き続き不活性ガス雰囲気中に置いたままにする。

【0120】

反応の第１の段階を、反応槽中の成分（シリカ、第１の官能基化化合物、及び触媒）を、本明細書に記載される第１の反応期間、高温まで加熱することによって行う。好ましい実施形態において、反応の第１の段階を、（例えば、所望の圧力まで反応槽を排気することにより）減圧下、好ましくは１００ｍｂａｒ未満で行う。

【0121】

それにより第１の反応性基で官能化されたシリカを、濾過、洗浄、及び任意で乾燥させ得る。

【0122】

第１の反応性基で官能化されたシリカを、例えば、以下の式Ａ（式中、Ｒ基は各々独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、またはアルキルである）のビニルシラン等の第１の反応性基（例えばビニル）を有するシラン（ポリマーではない）と、任意に更に反応させ得る（すなわち更に官能化させ得る）。

【化18】

【0123】

それにより第１の反応性基で更に官能化されたシリカを、濾過、洗浄、及び乾燥させ得る。

【0124】

本プロセスは、好ましくは、第１の反応性基（ビニル基）で官能化されたシリカを、第２の反応性基（例えばアリル基）及び官能基（例えばアルキル基）を含む第２の官能基化化合物と反応させる反応の第２の段階を含む。

【0125】

第２の段階に関して、好ましくは、第２の官能基化化合物は、第１の反応性基（ビニル基）で既に官能化されたシリカに添加され、好ましくは、第２の官能基化化合物は、好ましくは、本明細書に記載されるＣ４−Ｃ３０アルケン化合物である。任意に混合されているＣ８またはＣ１８アルケンが、最も好ましい。第２の官能基化化合物は、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中でシリカと混合され得、この有機溶媒は、後に除去され得る。

【0126】

開始剤（例えばジクミルペルオキシド）が、例えばフリーラジカル重合を開始するために、第２の官能基化化合物とシリカとの混合物中に含まれ得る。

【0127】

好ましくは、あらゆる有機溶媒等のあらゆる揮発性成分は、例えば、減圧下で除去され得る。このように、好ましくは、反応の第２の段階は、溶媒が含まれていない条件下で行われる。

【0128】

第１の官能化シリカ、第２の官能基化化合物及び開始剤の成分を、好ましくは、反応前に反応槽内で、不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）でフラッシングし、好ましくは、反応の第２の段階の間中、引き続き不活性ガス雰囲気中に置いたままにする。

【0129】

反応の第２の段階を、反応槽中の成分（第１の官能化シリカ、第２の官能基化化合物及び開始剤）を、本明細書に記載される第２の反応期間、高温（例えば、５０〜３００℃）まで加熱することによって行う。官能化ポリマー被包シリカを得る。シリカを、クロマトグラフィーカラムで使用する前に、任意で濾過及び洗浄に供してもよい。

【0130】

基材（好ましくはシリカ基材）は、完全に多孔質、表面多孔質、または非多孔質であってもよく、粒子性であってもモノリス性であってもよい。

【0131】

本発明の基材は、望ましくは、例えばＬＣまたはＳＰＥ用途での使用のためのクロマトグラフィー材料であるか、またはクロマトグラフィー特性を有する。

【0132】

基材は、好ましくは、粒子性であり、基材の粒子は典型的かつ好ましくは実質的に球状であるが、一部の実施形態では形状が不規則であってもよい。粒子は、好ましくは狭いサイズ分布を有する。

【0133】

ある特定の実施例では、該粒子は、本質的に「単分散性」または本質的に「均一分散性（ｈｏｍｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）」であり、これは、粒子の過半数（例えば、粒子の８０、９０、または９５％）の粒径が、メジアン粒径（Ｄ₅₀）を下回るかまたは上回って実質的に変動しない（例えば、１０％以上変動しない）ことを示す。例示的な単分散性粒子集団では、粒子の９０％が、約０．９×Ｄ₅₀〜約１．１×Ｄ₅₀の平均粒径を有する。これは、クロマトグラフィー用途にとって有益である。単分散の粒子が好ましいが、より広い粒径分布を有する粒子が、多くの用途で有用な場合がある。

【0134】

粒子は、典型的にはマイクロ粒子であり、好ましくはメジアン粒径が０．１μｍ以上であり、好ましくは、メジアン粒径が最大で１０００μｍである。より好ましくは、粒子は、直径が１〜１０００μｍ、もしくは０．１〜５００μｍ、もしくは１〜５００μｍであるか、または更により好ましくは、直径が０．１〜１００μｍもしくは１〜１００μｍであるか、または更により好ましくは、直径が０．１〜５０μｍ、特に０．１〜１０μｍ、もしくは０．２〜１０μｍ、もしくは１〜１０μｍであり、最も好ましくは、直径が１．５〜５μｍである。

【0135】

粒子は、多孔質（部分的に多孔質、完全に多孔質、もしくは表面多孔質を含む）粒子、または非多孔質粒子であってもよい。粒子は、固体コアのクロマトグラフィー材料の調製に有用であり得る。

【0136】

多孔質粒子が形成される場合、粒子の細孔は、任意のサイズであり得る。公称孔径は、典型的にはオングストローム（１０^-10ｍ、Å）単位で測定される。孔径分布（ＰＳＤ）は、ＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ Ｊｏｙｎｅｒ−Ｈａｌｅｎｄａ）法を用いて吸着データから計算され、平均孔径（Ｗ_BJH）は、ＰＳＤの最大値として定義される。一実施例において、細孔の平均径または直径は、約１〜約５０００Å、特に約５０〜約５０００Åである。別の実施例では、細孔の体積平均直径は、約１０〜約５０００Å、約１０〜約４０００Å、約１０〜約３０００Å、約１０〜約２０００Å、約１０〜約１０００Å、約１０〜約８００Å、約１０〜約６００Å、約１０〜約５００Å、約１０〜約４００Å、約１０〜約３００Å、約１０〜約２００Å、約１０〜約１００Å、約２０〜約２０００Å、約２０〜約１０００Å、約２０〜約５００Å、約２０〜約３００Å、約２０〜約２００Å、約２０〜約１００Å、約３０〜約２０００Å、約３０〜約１０００Å、約３０〜約５００Å、約３０〜約３００Å、約３０〜約２００Å、約３０〜約１００Å、約４０〜約２０００Å、約４０〜約１０００Å、約４０〜約５００Å、約４０〜約３００Å、約４０〜約２００Å、約４０〜約１００Å、約５０〜約２０００Å、約５０〜約１０００Å、約５０〜約５００Å、約５０〜約３００Å、約５０〜約２００Å、約５０〜約１００Å、約６０〜約２０００Å、約６０〜約１０００Å、約６０〜約５００Å、約６０〜約３００Å、約６０〜約２００Å、約６０〜約１００Å、約７０〜約２０００Å、約７０〜約１０００Å、約７０〜約５００Å、約７０〜約３００Å、約７０〜約２００Å、約７０〜約１００Å、約８０〜約２０００Å、約８０〜約１０００Å、約８０〜約５００Å、約８０〜約３００Å、約８０〜約２００Å、約１００〜約２００Å、約１００〜約３００Å、約１００〜約４００Å、約１００〜約５００Å、約２００〜約５００Å、または約２００〜約６００Åである。好ましくは、平均孔径は、約３０〜約２０００Å、より好ましくは約８０〜約１０００Åである。最も好ましくは、平均孔径は、約８０〜約３００Åである。

【0137】

粒子性基板材料の（ＢＥＴ）比表面積は、典型的には約０．１〜約２，０００ｍ²／ｇ、最も典型的には約０．１〜約１，０００ｍ²／ｇである。例えば、粒子性材料の比表面積は、約１〜約１，０００ｍ²／ｇ、約１〜約８００ｍ²／ｇ、約１〜約６００ｍ²／ｇ、約１〜約５００ｍ²／ｇ、約１〜約４００ｍ²／ｇ、約１〜約２００ｍ²／ｇ、または約１〜約１００ｍ²／ｇである。別の実施例では、材料の比表面積は、約１０〜約１，０００ｍ²／ｇ、約１０〜約８００ｍ²／ｇ、約１０〜約６００ｍ²／ｇ、約１０〜約５００ｍ²／ｇ、約１０〜約４００ｍ²／ｇ、約１０〜約２００ｍ²／ｇ、または約１０〜約１００ｍ²／ｇである。別の実施例では、材料の比表面積は、約５０〜約１，０００ｍ²／ｇ、約５０〜約８００ｍ²／ｇ、約５０〜約６００ｍ²／ｇ、約５０〜約５００ｍ²／ｇ、約５０〜約４００ｍ²／ｇ、約５０〜約２００ｍ²／ｇ、または約５０〜約１００ｍ²／ｇである。好ましくは、粒子性材料の比表面積は、約１〜約５００ｍ²／ｇ、または約１０〜約５００ｍ²／ｇ（特に約５０〜約５００ｍ²／ｇ）である。別の実施例では、比表面積は、より好ましくは約１０〜約１００ｍ²／ｇである。

【0138】

非多孔質粒子の場合、比表面積は好ましくは約０．５〜１０ｍ²／ｇである。非多孔質粒子の場合、メジアン粒径は好ましくは０．１〜５μｍである。

【0139】

上の詳細な説明の見地から、下の表１に示されるように、多数の好ましい種類の材料を実現することができる。

【表1】

【0140】

本発明の材料は、ナノ−ＬＣ、分析−ＬＣ、もしくは分取規模のＬＣ、またはＳＰＥにおいて使用することができる。様々な実施形態において、本材料は、カラム内に充填層またはモノリスとして配置される。例えば、プラスチックまたは金属カラムが、本材料で充填される。

【0141】

本発明のクロマトグラフィー材料は、分析物を分離する方法で使用することができ、本方法は、分析物の試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、分析物を互いにクロマトグラフィーで分離することを含み、該カラムには、本発明に従うクロマトグラフィー材料が充填される。好ましくは、移動相のｐＨは、約１１以下であり、有利に、移動相のｐＨは、約１以下でもよく、これは、アミノグリコシド抗生物質を分離するとき、典型的である。したがって、該材料は、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いに、及び／または試料の他の成分から分離する方法で使用することができ、本方法は、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質及び任意に１つ以上の他の成分を含む試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いに、及び／または試料の１つ以上の他の成分から、クロマトグラフィーで分離することを含み、該カラムには、本発明に従うクロマトグラフィー材料が充填される。そのような方法における移動相のｐＨは、好ましくは約１以下である。本方法は、好ましくは、複数のアミノグリコシド抗生物質を含む試料からの複数のアミノグリコシド抗生物質を、互いに分離する方法である。

【0142】

本材料は、様々な高性能の特性を提供し得る。本材料は、酸性条件下でひときわ優れた安定性を呈することができ、アルカリ条件下で、耐久性を大きく改善させた。そのような材料で充填されたカラムは、優れた分解能及び化学的耐久性でアミノグリコシド抗生物質を分離するのに適している。

【実施例】

【0143】

ここで、本発明の更なる理解を可能にするために、しかし本発明の範囲を制限することなく、本発明の様々な例示的かつ／または好ましい実施形態を、添付の図面を参照しながら説明する。

【0144】

実施例１：ビニルアルコキシシロキサンポリマー（図１）
以下の実施例で使用したビニルアルコキシシロキサンポリマーは、特に指定のない限り、Ｇｅｌｅｓｔによって供給されたそのままで使用した。図１は、ビニルメトキシシロキサンホモポリマー１：（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＶＭＭ−００５）及びビニルエトキシシロキサンホモポリマー２：（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＶＥＥ−００５）を例示説明する。図２は、ビニルエトキシシロキサン−プロピルエトキシシロキサンコポリマー３：（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＶＰＥ−００５）を例示説明する。

【0145】

実施例２：ビニル官能化シリカの調製。溶液中のビニルアルコキシシロキサンポリマー修飾相（図１、スキーム１）の調製
相１０：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p３μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、トルエン（６０ｍＬ）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２と０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を添加した。スラリーの上側で慎重に分散させた後、反応混合物を安定的に還流させ、７２時間撹拌した。シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。次に、結合したシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物中に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに再び溶解し、その後、５ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。官能化シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相１０を得た。

【0146】

相１１：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、トルエン（６０ｍＬ）中の７ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を添加した。スラリーの上側で慎重に分散させた後、反応混合物を安定的に還流させ、７２時間撹拌した。シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。次に、結合したシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物中に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに再び溶解し、その後、７ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。官能化シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相１１を得た。

【0147】

相１２：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、トルエン（６０ｍＬ）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２と０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を添加した。スラリーの上側で慎重に分散させた後、反応混合物を安定的に還流させ、７２時間撹拌した。シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。次に、結合したシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物中に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに再び溶解し、その後、５ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。官能化シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相１２を得た。

【0148】

相１３：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、トルエン（６０ｍＬ）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２と０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を添加した。スラリーの上側で慎重に分散させた後、反応混合物を安定的に還流させ、７２時間撹拌した。シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。次に、結合したシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物中に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに再び溶解し、その後、５ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。官能化シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相１３を得た。

【0149】

相１４：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、トルエン（６０ｍＬ）中の１．２ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２と０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を添加した。スラリーの上側で慎重に分散させた後、反応混合物を安定的に還流させ、７２時間撹拌した。シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。次に、結合したシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物中に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに再び溶解し、その後、１．２ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。官能化シリカ粒子を濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相１４を得た。

【0150】

実施例３：ビニル官能化シリカの調製。１気圧（ａｔｍ、図１、スキーム１）、高温で、溶媒不使用の条件下で最初に反応させたビニルアルコキシシロキサンポリマー修飾相の調製
相１５：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の７ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で除去した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）をフラスコに添加した後、反応混合物を、２０ｒｐｍでの回転蒸発装置（すなわち、ロタバップ（ｒｏｔａｖａｐ））上に置き、１６０℃、１ａｔｍで１６時間維持した。得られたシリカを、トルエン（１００ｍＬ）内に分散させ、１５分間超音波処理し、次いで濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。シリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下の中で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに溶解し、その後、７ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。冷却した後、シリカ粒子を濾過し、ケーキをトルエン及びアセトンで洗浄して、相１５を得た。

【0151】

相１６：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で除去した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）をフラスコに添加した後、反応混合物を、２０ｒｐｍでのロタバップ上に置き、１６０℃、１ａｔｍで１６時間維持した。得られたシリカを、トルエン（１００ｍＬ）内に分散させ、１５分間超音波処理し、次いで濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。シリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下の中で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに溶解し、その後、５ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。冷却した後、シリカ粒子を濾過し、ケーキをトルエン及びアセトンで洗浄して、相１６を得た。

【0152】

相１７：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で除去した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）をフラスコに添加した後、反応混合物を、２０ｒｐｍでのロタバップ上に置き、１６０℃、１ａｔｍで１６時間維持した。得られたシリカを、トルエン（１００ｍＬ）内に分散させ、１５分間超音波処理し、次いで濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。シリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下の中で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに溶解し、その後、５ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。冷却した後、シリカ粒子を濾過し、ケーキをトルエン及びアセトンで洗浄して、相１７を得た。

【0153】

相１８：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の１．２ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で除去した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）をフラスコに添加した後、反応混合物を、２０ｒｐｍでのロタバップ上に置き、１６０℃、１ａｔｍで１６時間維持した。得られたシリカを、トルエン（１００ｍＬ）内に分散させ、１５分間超音波処理し、次いで濾過し、トルエン及びアセトンで十分に洗浄した。シリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の１００ｍＬの混合物に分散させ、２時間超音波処理した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で一晩、真空下の中で乾燥させた。乾燥したシリカを、６０ｍＬのトルエンに溶解し、その後、１．２ｇのビニルジメチルエトキシシラン（例えば、Ｇｅｌｅｓｔ）及び０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、２４時間還流した。冷却した後、シリカ粒子を濾過し、ケーキをトルエン及びアセトンで洗浄して、相１８を得た。

【0154】

実施例４：ビニル官能化シリカの調製。溶媒不使用の条件下、高温及び減圧での、ビニルアルコキシシロキサンポリマー修飾相の調製（図１、スキーム１）
相１９：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の７ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相１９を得た。

【0155】

相２０：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２０を得た。

【0156】

相２１：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２１を得た。

【0157】

相２２：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の１．２ｇのビニルエトキシシロキサンホモポリマー２の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１．２ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２２を得た。

【0158】

実施例５：ビニル官能化シリカの調製。溶媒不使用の条件下、高温及び減圧での、ビニルアルコキシシロキサンコポリマー３修飾相の調製（図２、スキーム２）
相２３：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の７ｇのビニルエトキシシロキサン−プロピルエトキシシロキサンコポリマー３の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２３を得た。

【0159】

相２４：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサン−プロピルエトキシシロキサンコポリマー３の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２４を得た。

【0160】

相２５：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の５ｇのビニルエトキシシロキサン−プロピルエトキシシロキサンコポリマー３の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２５を得た。

【0161】

相２６：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の１．２ｇのビニルエトキシシロキサン−プロピルエトキシシロキサンコポリマー３の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１．２ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２６を得た。

【0162】

実施例６：ビニル官能化シリカの調製。溶媒不使用の条件下、高温、減圧でのポリブタジエン修飾相の調製（図３及び４、スキーム３及び４）
相２７：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の１３．５ｇのトリエトキシシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン４（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５５）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２７を得た。

【0163】

相２８：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の９．６ｇのトリエトキシシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン４（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５５）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２８を得た。

【0164】

相２９：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の９．６ｇのトリエトキシシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン４（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５５）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相２９を得た。

【0165】

相３０：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の２．４ｇのトリエトキシシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン４（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５５）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１．２ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３０を得た。

【0166】

相３１：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の１３．５ｇのジエトキシメチルシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン５（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５８）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３１を得た。

【0167】

相３２：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の９．６ｇのジエトキシメチルシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン５（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５８）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３２を得た。

【0168】

相３３：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の９．６ｇのジエトキシメチルシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン５（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５８）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３３を得た。

【0169】

相３４：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、その後、好適な溶媒（例えば、メタノール）中の２．４ｇのジエトキシメチルシリル修飾ポリ−１，２−ブタジエン５（Ｇｅｌｅｓｔ、カタログ番号ＳＳＰ−０５８）の溶液を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を減圧下で完全に除去した。乾燥した混合物を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）を反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプである特定の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過及びアセトンでの洗浄後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１．２ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３４を得た。

【0170】

実施例７：ビニル官能化シリカの調製。溶媒不使用の条件下、高温、減圧でのビニルアルコキシシランモノマー修飾相の調製（図５、スキーム５）
相３５：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３００ｍ²／ｇ、孔径１２０Å）を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルトリメトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び７ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３５を得た。

【0171】

相３６：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２２５ｍ²／ｇ、孔径１７５Å）を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルトリメトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３６を得た。

【0172】

相３７：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積２００ｍ²／ｇ、孔径２００Å）を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルトリメトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び５ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３７を得た。

【0173】

相３８：２０ｇの乾燥した多孔質球状シリカ粒子（ｄ_p５μｍ、表面積３０ｍ²／ｇ、孔径１０００Å）を、加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１ｇのビニルトリメトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄した。得られたシリカを、５％の酢酸溶液（ＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ＝１：１、ｖ／ｖ）の混合物中に分散させ、１２時間放置した。濾過後、得られたシリカを１０５℃で１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥したシリカを、再び加熱能力及び真空能力を備えた反応器内に留置した。触媒（例えば、０．１５ｇのテトラメチルエチレンジアミン）及び１ｇのビニルジメチルエトキシシランを反応器内に留置した後、反応器を封止し、その後不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で３０分間フラッシングした。次に、反応器を、真空ポンプで所望の値（例えば、１００ｍｂａｒ未満）まで排気した。反応器を所望の温度（１００℃超）に加熱し、同じ温度で１６時間維持した。冷却した後、シリカ粒子を、トルエン（１００ｍＬ）中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキを、トルエン及びアセトンで洗浄して、相３８を得た。

【0174】

実施例８：フリーラジカル重合を使用したポリマー被包シリカ相の調製（スキーム６、７）
相４１：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、５ｇのビニル官能化シリカ（相１９）、３ｇの１−オクタデセン６（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．８ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、（１大気圧で）瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４１を得た。

【0175】

相４２：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、５ｇのビニル官能化シリカ（相２０）、２．５ｇの１−オクタデセン６（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４２を得た。

【0176】

相４３：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、５ｇのビニル官能化シリカ（相２１）、２．５ｇの１−オクタデセン６（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４３を得た。

【0177】

相４４：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、５ｇのビニル官能化シリカ（相２２）、１ｇの１−オクタデセン６（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．３５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４４を得た。

【0178】

相４５：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、５ｇのビニル官能化シリカ（相２２）、０．３ｇの１−オクテン７（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．３５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４５を得た。

【0179】

相４６：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）に、５ｇのビニル官能化シリカ（相２２）、０．５６ｇのアリルベンゼン８（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．３５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４６を得た。

【0180】

Ｓ結合シリカ相を用いたＣ８の調製：
相４７：１５ｍＬの溶媒（例えば、ジクロロメタン）に、５ｇのビニル官能化シリカ（相２２）、０．５３ｇの１−オクタンチオール９（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び０．３５ｇのジクミルペルオキシド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を、均一になるまで超音波処理し、次いで、全ての揮発物を、回転蒸発装置を用いて減圧で除去した。次に、得られた混合物を、１００ｍＬのガラス瓶に移して、ガス入口及びガス出口の両方を有するねじ蓋を取り付ける。瓶を不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）で１５分間パージした後、瓶を封止し、所望の温度（５０〜３００℃）まで加熱した。同じ温度で１６時間維持した後、反応を冷まし、反応混合物を、トルエン中に分散させ、３０分間超音波処理した。濾過後、ケーキをトルエン及びアセトンで十分に洗浄して、相４７を得た。

【0181】

調製された相及び反応条件の要約を、表２及び３に示す：

【表2】

【表3】

【0182】

実施例９：低ｐＨ安定性
試験は、酸ストレス条件とカラム試験とのサイクルの反復からなった。
性能試験条件：固定相、相４２、及び市販のＣ１８；カラムの寸法は３×１５０ｍｍ；移動相は１０％のアセトニトリル／９０％の１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５．２）；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は３０℃；検出は２２０ｎｍのＵＶ；試験プローブはウラシル（０．１５ｍｇ／ｍＬ）、アセトアニリド（２ｍｇ／ｍＬ）。
酸ストレス条件：移動相、０．１ＭのＴＦＡ；流量、０．４２５ｍＬ／分；温度、８０℃；持続時間、３時間。

【0183】

図８は、従来のＣ１８シラン化学構造（例えば、非ポリマーシラン化学構造）から作製された市販のＣ１８相（黒丸）と比較した、低ｐＨ条件（０．１ＭのＴＦＡ、約ｐＨ１）下での相４２（白丸）の加水分解安定性試験を例示説明する。１００時間の試験期間の間、アセトアニリドのピークの保持時間は、相４２に関して約４％変化した。市販のＣ１８相に関しては、アセトアニリドのピークの保持時間は、８０時間の酸処理の後、５０％超減少した。相４２は、低ｐＨ条件での優れた加水分解安定性を示す。

【0184】

実施例１０：高ｐＨ安定性
試験は、塩基ストレス条件とカラム試験とのサイクルの反復からなった。性能試験条件は、以下の通りであった。カラムは相４３で充填、寸法３×１５０ｍｍ；移動相は１０％のアセトニトリル／９０％の１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５．２）；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は３０℃；検出は２２０ｎｍのＵＶ；試験プローブはウラシル（０．１５ｍｇ／ｍＬ）、プロカインアミド（０．１５ｍｇ／ｍＬ）、トシル酸ナトリウム（０．１５ｍｇ／ｍＬ）、アセトアニリド（２ｍｇ／ｍＬ）。
塩基ストレス条件は以下の通りであった。移動相は１０％のメタノール中に０．１ＭのＮａＯＨ；温度は３０℃；持続時間は１時間。

【0185】

図９は、ブランドＡのＣ１８相（黒丸）と比較した、高ｐＨ条件（０．１ＭのＮａＯＨ、ｐＨ１３）下での相４３（白丸）の加水分解安定性試験を例示説明する。アセトアニリドのピークの効率は、相４３に関して、１２時間の塩基処理の後、劇的に減少し始めた。しかしながら、ピークの減少は、ブランドＡのＣ１８相に関しては、５時間の処理後に起こった。相４３は、ブランドＡのＣ１８相よりも良好な高ｐＨ安定性を有する。

【0186】

実施例１１：性能試験
相４２で充填されたカラムの性能を評価するために、ウラシル、フタル酸ジメチル、及びフェナントレンを含有する混合物を使用して、クロマトグラフィー分離を行った。
試験条件は、次の通りであった。カラムは相４２で充填、粒径は５μｍ、カラム寸法は３×１５０ｍｍ；移動相はアセトニトリル／脱イオン水（７０／３０、ｖ／ｖ）；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は３０℃；検出は２２０ｎｍのＵＶ；ならびに試験プローブはウラシル（ピーク１、０．１５ｍｇ／ｍＬ）、フタル酸ジメチル（ピーク２、０．７５ｍｇ／ｍＬ）、及びフェナントレン（ピーク３、０．１５ｍｇ／ｍＬ）。

【0187】

図１０は、疎水性の保持力、ピーク非対称、及び効率性を含む、相４２で充填されたカラムのクロマトグラフィー性能を例示説明する。

【0188】

実施例１２：アミノグリコシド分離
一連のアミノグリコシド抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、スペクチノマイシン、カナマイシン、リボスタマイシン、ストレプトマイシン、アプラマイシン、パロモマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン）は、極めて親水性であり、かつ従来の逆相カラム上に保持するのは困難であるため、これらは、イオン対逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）を使用して相４２で充填されたカラムで分析した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）を、アミノグリコシドを保持するのを助けるためのイオン対試薬として使用した。約ｐＨ１の脱イオン中の１００ｍＭのＴＦＡを、移動相として主に使用した。少量のＨＦＢＡを、保持を上昇させ、選択性を調整するために、移動相に添加した。

【0189】

図１１は、硫酸ゲンタマイシンのＨＰＬＣ分離を例示説明する。ゲンタマイシン（Ｃ₁、Ｃ_1a、Ｃ₂、及びＣ_2a）の４つの主な成分を、完全に分離させた。１５種を超えるゲンタマイシン関連物質及び不純物が、より小さいピークとして認められた。試験条件は、以下の通りであった。カラムは相４２で充填、粒径は５μｍ、カラム寸法は３×１５０ｍｍ、移動相は１００ｍＭのＴＦＡ；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は３０℃；検出はコロナ粒子検出器（ｃｏｒｏｎａ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）；及び試験試料は硫酸ゲンタマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）。

【0190】

図１２は、硫酸スペクチノマイシンのＨＰＬＣ分離を例示説明する（ピーク１として示される）。ＨＦＢＡを使用して、最適な分離を得た。試験条件は、以下の通りであった。カラムは相４２で充填、粒径は５μｍ、カラム寸法は３×１５０ｍｍ、移動相は１００ｍＭのＴＦＡ／１００ｍＭのＨＦＢＡ（９３／７、ｖ／ｖ）；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は５μＬ；温度は３０℃；検出はコロナ粒子検出器；及び試験試料は硫酸スペクチノマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）。

【0191】

図１３は、１００ｍＭのＴＦＡ移動相中のＨＦＢＡの添加を用いた、異なるアミノグリコシドの保持係数（ｋ）の変動を例示説明する。ＨＦＢＡの方がはるかに強いイオン対試薬であるため、ＨＦＢＡ濃度の上昇に伴い、全てのアミノグリコシドの保持係数が上昇した。しかしながら、この上昇は、様々なアミノグリコシドに関して、程度が異なった。一般に、より多くのアミノ基を含有するアミノグリコシドの場合、ｋ値は、相対的により少ないアミノ基を含有するアミノグリコシドと比較して、移動相中のＨＦＢＡ含有量の増加に伴い、より上昇した。例えば、ネオマイシンは、６つの一級アミノ基を含有し、そのｋ値は、４ｍＭのＨＦＢＡを添加した後、９倍に上昇した。スペクチノマイシンは、２つのニ級アミノ基を有し、そのｋ値は、同じ条件下でわずか約２倍に上昇した。したがって、アミノグリコシド抗生物質の選択性は、移動相（１００ｍＭのＴＦＡ）中のＨＦＢＡを添加することによって調整することができる。試験条件は、以下の通りであった。カラムは相４２で充填、粒径は５μｍ、カラム寸法は３×１５０ｍｍ、移動相は１００ｍＭのＴＦＡ中に様々な濃度のＨＦＢＡ（０．０．５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、及び４ｍＭ）；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は３０℃；検出はコロナ粒子検出器；ならびに試験試料は、硫酸カナマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸リボスタマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸ストレプトマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸アプラマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸パロモマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸ジヒドロストレプトマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、硫酸ネオマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）、及び硫酸スペクチノマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）。

【0192】

実施例１３：アミノグリコシドの耐久性
アミノグリコシド抗生物質に必要なクロマトグラフィー条件に対する耐久性を評価するために、相４２で充填されたカラムを、１００ｍＭのＴＦＡ（約ｐＨ１）を移動相として使用して、５０℃でゲンタマイシン分離の５００回を超える連続運転に供した。図１４は、本プロセスの間の分離のオーバーレイを例示説明する。全体的に見て、相４２は、研究の間、並外れた化学安定性及びクロマトグラフィー安定性を呈し、従来のシラン化学構造から作製された市販のＣ１８相の５０％を超える保持損失（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｌｏｓｓ）と比較して、わずか４％未満の保持損失が認められた。

【0193】

試験条件は、以下の通りであった。カラムは相４２で充填、粒径は５μｍ、カラム寸法は３×１５０ｍｍ、移動相は１００ｍＭのＴＦＡ；流量は０．４２５ｍＬ／分；注入体積は２μＬ；温度は５０℃；検出はコロナ粒子検出器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されているＣＡＤ）；及び試験試料は硫酸ゲンタマイシン（１ｍｇ／ｍＬ）。

【0194】

前述の内容の点から見て、本発明は、以下の番号付けされた付記のいずれかに従って提供され得る。

【0195】

（１）表面を有する基材であり、前記表面に共有結合したポリマー層を有する基剤を含む、クロマトグラフィー材料であって、
前記ポリマー層は、前記基材の前記表面に共有結合したポリマー分子を含み、各ポリマー分子が、複数のシロキサン結合を介して前記表面に結合し、各ポリマー分子が、官能基を各々含む１つ以上の官能基化化合物に接続されている、クロマトグラフィー材料。

【0196】

（２）前記ポリマー層は、各々が複数の第１の反応性基を含有するポリマー分子を、複数のシロキサン結合を介して前記基材の前記表面に共有結合させることと、前記結合したポリマー分子の前記第１の反応性基を、前記第１の反応性基と反応性である第２の反応性基を含み、かつ官能基を更に含む少なくとも１つの官能基化化合物と反応させることとによって形成される、付記１に記載のクロマトグラフィー材料。

【0197】

（３）前記官能基は、クロマトグラフィー官能性を有し、アルキル及びアリールからなる群から選択される、付記１または２に記載のクロマトグラフィー材料。

【0198】

（４）前記第１の反応性基は、オレフィン性基を含む、付記１〜３のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0199】

（５）前記第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択されるメンバーを含む、付記１〜４のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0200】

（６）前記第１の反応性基の全てが、ビニル基である、付記１〜５のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0201】

（７）前記ポリマーの隣接した第１の反応性基間に実質的に均一な距離が存在する、付記１〜６のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0202】

（８）前記第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択されるメンバーを含む、付記１〜７のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0203】

（９）前記第２の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択されるメンバーを含む、付記１〜８のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0204】

（１０）前記ポリマー分子は、ビニルシロキサンをベースとする、付記１〜９のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0205】

（１１）前記ビニルシロキサンポリマーは、式Ｉ：

【化19】

を有し、式中、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択される、付記１〜１０のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0206】

（１２）Ｒ₁及びＲ₂は独立して、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、付記１１に記載のクロマトグラフィー材料。

【0207】

（１３）前記ビニルシロキサンポリマーは、コポリマーである、付記１０に記載のクロマトグラフィー材料。

【0208】

（１４）前記ビニルシロキサンコポリマーは、式ＩＩＩ：

【化20】

を有し、式中、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択され、ｎは、３〜１００の整数であり、ｍは、１〜７０の整数である、付記１０または１３に記載のクロマトグラフィー材料。

【0209】

（１５）前記ポリマー分子は、シリル修飾ポリブタジエンである、付記１〜１４のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0210】

（１６）前記シリル修飾ポリブタジエンは、式ＶＩ：

【化21】

の繰り返し単位を有するアルコキシシリル修飾ポリブタジエンであり、式中、各Ｒ¹は独立して、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される、付記１５に記載のクロマトグラフィー材料。

【0211】

（１７）前記シリル修飾ポリブタジエンは、アルキルアルコキシシリル修飾ポリブタジエンである、付記１５または１６に記載のクロマトグラフィー材料。

【0212】

（１８）クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）は、
前記シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び
１つ以上の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物（単数または複数）の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含む、
該反応させる工程と、
を含む、方法。

【0213】

（１９）前記第１の官能基化化合物は、ポリマーである、付記１８に記載の方法。

【0214】

（２０）前記ポリマーは、シロキサンポリマー、ビニルシロキサンポリマー、ビニルアルコキシシロキサン、シリル修飾ポリブタジエン、及びアルコキシシリル修飾ポリブタジエンからなる群から選択される、付記１８または１９に記載の方法。

【0215】

（２１）前記第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択される、付記１８〜２０のいずれかに記載の方法。

【0216】

（２２）前記第２の官能基化化合物は、Ｃ４−Ｃ３０アルケンを含む、付記１８〜２１のいずれかに記載の方法。

【0217】

（２３）前記１つ以上の第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択される、付記１８〜２２のいずれかに記載の方法。

【0218】

（２４）前記第１の段階で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させるときの温度は、少なくとも約２００℃である、付記１８〜２３のいずれかに記載の方法。

【0219】

（２５）前記第１の段階で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させるときの温度は、約２００〜約３００℃の範囲にある、付記１８〜２４のいずれかに記載の方法。

【0220】

（２６）前記第１の段階で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させるときの圧力は、１００ｍｂａｒ未満である、付記１８〜２５のいずれかに記載の方法。

【0221】

（２７）前記第１の段階で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させるときの圧力は、約０．１ｍｂａｒ〜約１００ｍｂａｒである、付記１８〜２６のいずれかに記載の方法。

【0222】

（２８）前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、溶媒の非存在下で行われる、付記１８〜２７のいずれかに記載の方法。

【0223】

（２９）前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、触媒の存在下で行われる、付記１８〜２８のいずれかに記載の方法。

【0224】

（３０）前記第２の段階で、前記１つ以上の第１の反応性基を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの温度は、少なくとも約１００℃である、付記１８〜２９のいずれかに記載の方法。

【0225】

（３１）前記第２の段階で、前記１つ以上の第１の反応性基を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの温度は、約１００〜約２００℃の範囲にある、付記１８〜３０のいずれかに記載の方法。

【0226】

（３２）前記第２の段階で、前記１つ以上の第１の反応性基を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの圧力は、少なくとも大気圧である、付記１８〜３１のいずれかに記載の方法。

【0227】

（３３）前記第２の段階で、前記１つ以上の第１の反応性基を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの圧力は、５００ｍｂａｒ未満である、付記１８〜３２のいずれかに記載の方法。

【0228】

（３４）クロマトグラフィーで使用するための官能化シリカを形成する方法であって、
第１の段階で、少なくとも約１００℃の条件下でシリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）は、
前記シリカの表面と反応するための複数のシリル基を有するポリマー（単数または複数）、及び
複数の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物（単数または複数）の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含む、
該反応させる工程と、
を含む、方法。

【0229】

（３５）アミノグリコシド抗生物質を分離する方法であって、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を含む試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、前記１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いにクロマトグラフィーで分離することを含み、前記カラムは、付記１〜１７のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料で充填されている、方法。

【0230】

（３６）前記移動相のｐＨは、１．０以下または１３．０以上である、付記３５に記載の方法。

【0231】

（３７）
第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）は、
前記シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び
１つ以上の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物（単数または複数）を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物（単数または複数）の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含む、
該反応させる工程と、
を含むプロセスによって作製されたクロマトグラフィー材料であって、
約１以下のｐＨを有する移動相が、２０時間を超えて該クロマトグラフィー材料を通して流される間、疎水性中性化合物のクロマトグラフ分析の保持時間が、＋／−１０％を超えて変化しない、前記クロマトグラフィー材料。

【0232】

（３８）前記プロセスは、
前記第１の段階の間であるが、前記第２の段階の前に、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、前記シリカを前記少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程を反復することと、
前記第２の段階の間に、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、前記表面結合された第１の官能基化化合物（単数または複数）の前記１つ以上の第１の反応性基を、前記少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程を反復することと、を更に含む、付記３７に記載のクロマトグラフィー材料。

【0233】

（３９）前記第１の段階での、シリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との前記反応は、溶媒の非存在下で行われる、付記３７または３８に記載のクロマトグラフィー材料。

【0234】

（４０）前記第２の段階での、前記表面結合された第１の官能基化化合物（単数または複数）の前記１つ以上の第１の反応性基と、前記少なくとも１つの第２の官能基化化合物との反応は、溶媒の非存在下で行われる、付記３７〜３９のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0235】

（４１）前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、触媒の存在下で行われる、付記３７〜４０のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0236】

（４２）前記第１の官能基化化合物は、ビニルシロキサンポリマーを含む、付記３７〜４１のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0237】

（４３）前記ビニルシロキサンポリマーは、式Ｉ：

【化22】

を有し、式中、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択される、付記３７〜４２のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0238】

（４４）前記第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択されるメンバーを含む、付記３７〜４３のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0239】

（４５）前記官能基は、アルキル及びアリールからなる群から選択されるメンバーを含む、付記３７〜４４のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0240】

（４６）前記官能基は、Ｃ４−Ｃ３０アルキルを含む、付記３７〜４５のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0241】

（４７）前記第２の反応性基は、ビニル基、アリル基、及びチオール基からなる群から選択されるメンバーを含む、付記３７〜４６のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0242】

（４８）疎水性中性化合物は、アセトアニリドを含む、付記３７〜４７のいずれかに記載のクロマトグラフィー材料。

【0243】

特許請求の範囲内を含む、本明細書において使用される際、特に文脈が示さない限り、本明細書における用語の単数形は、複数形を含むものとして解釈され、逆の場合も同様である。例えば、文脈が別途指示しない限り、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」等の単数形への言及は、「１つまたは複数」を意味する。

【0244】

本明細書の記載及び特許請求の範囲全体を通して、単語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む」、「有する」、及び「含有する」、ならびにそれらの単語の変形、例えば、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等は、「限定されるものではないが、〜を含む」を意味し、他の構成要素を排除することを意図されない（及び排除しない）。

【0245】

本発明の前述の実施形態に対する変形は、本発明の範囲内に依然としてある限り、作製され得ることが認識されるであろう。本明細書に開示される各特徴は、特に明記されない限り、同じ、同等、または類似目的を果たす代替の特徴と置き換えられてもよい。それゆえ、特に明記されない限り、開示される各特徴は、包括的な一連の同等または類似の特徴の単なる一例である。

【0246】

本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「等（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び同様の言葉）の使用は、本発明をより良好に例証することを単に意図するものであり、別途主張されない限り、本発明の範囲の限定を示すものではない。本明細書におけるいずれの言い回しも、本発明の実施に不可欠なものとして任意の特許請求されない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0247】

本明細書に記載されるいかなる工程も、特に明記されない限りまたは特に文脈が要求しない限り、任意の順序であるいは同時に行われてもよい。

【0248】

本明細書に開示される特徴の全ては、かかる特徴及び／または工程のうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わされてもよい。特に、本発明の好適な特徴は、本発明の全ての態様に適用可能であり、任意の組み合わせで使用されてもよい。同様に、本質的でない組み合わせで記載された特徴は、別個に（組み合わせではなくて）使用されてもよい。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕表面を有する基材であり、前記表面に共有結合したポリマー層を有する該基材を含む、クロマトグラフィー材料であって、
前記ポリマー層は、前記基材の前記表面に共有結合したポリマー分子を含み、各ポリマー分子が、複数のシロキサン結合を介して前記表面に結合し、各ポリマー分子が、官能基を各々含む１つ以上の官能基化化合物に接続されており、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、クロマトグラフィー材料。
〔２〕前記ポリマー層は、各々が複数の第１の反応性基を含有するポリマー分子を、複数のシロキサン結合を介して前記基材の前記表面に共有結合させることと、前記結合したポリマー分子の前記第１の反応性基を、前記第１の反応性基と反応性である第２の反応性基を含み、かつ前記官能基を更に含む少なくとも１つの官能基化化合物と反応させることとによって形成される、前記〔１〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔３〕前記官能基は、C８〜C２０アルキルを含む、前記〔１〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔４〕前記第１の反応性基は、オレフィン性基を含む、前記〔２〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔５〕前記第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択されるメンバーを含む、前記〔２〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔６〕前記ポリマー分子は、ビニルシロキサンをベースとする、前記〔２〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔７〕前記ビニルシロキサンポリマーは、式Ｉ：

を有し、式中、ｎは、３〜１００の整数であり、Ｒ₁及びＲ₂は独立して、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロからなる群から選択される、前記〔６〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔８〕Ｒ₁及びＲ₂は独立して、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、前記〔７〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔９〕前記ビニルシロキサンポリマーは、コポリマーである、前記〔６〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔１０〕前記ポリマー分子は、シリル修飾ポリブタジエンである、前記〔２〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔１１〕前記シリル修飾ポリブタジエンは、式ＶＩ：

の繰り返し単位を有するアルコキシシリル修飾ポリブタジエンであり、式中、各Ｒ¹は独立して、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される、前記〔１０〕に記載のクロマトグラフィー材料。
〔１２〕クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物は、
前記シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び
１つ以上の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含み、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、
該反応させる工程と、
を含み、前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応が溶媒の非存在下で行われる、方法。
〔１３〕前記第１の官能基化化合物は、ポリマーである、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記ポリマーは、シロキサンポリマー、ビニルシロキサンポリマー、ビニルアルコキシシロキサン、シリル修飾ポリブタジエン、及びアルコキシシリル修飾ポリブタジエンからなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕前記第１の反応性基は、ビニル基及びアリル基からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１６〕前記第２の官能基化化合物は、Ｃ４−Ｃ３０アルケンを含む、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１７〕前記１つ以上の第２の反応性基は、オレフィン性基及びチオール基からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１８〕前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応は、触媒の存在下で行われる、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１９〕前記第２の段階で、前記１つ以上の第１の反応性基を前記第２の官能基化化合物と反応させるときの温度は、少なくとも約１００℃である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔２０〕クロマトグラフィーで使用するための官能化されたシリカを形成する方法であって、
第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下でシリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物は、
前記シリカの表面と反応するための複数のシリル基を有するポリマー、及び
複数の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含み、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、
該反応させる工程と、
を含み、前記第１の段階でのシリカと少なくとも１つの第１の官能基化化合物との反応が溶媒の非存在下で行われる、方法。
〔２１〕アミノグリコシド抗生物質を分離する方法であって、１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を含む試料を含有する移動相を、カラムを通して流し、前記１つ以上のアミノグリコシド抗生物質を互いにクロマトグラフィーで分離することを含み、前記カラムは、前記〔１〕に記載のクロマトグラフィー材料で充填されている、方法。
〔２２〕第１の段階で、少なくとも約１００℃及び５００ｍｂａｒ未満の条件下で、シリカを少なくとも１つの第１の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第１の官能基化化合物は、
前記シリカの表面と反応するための１つ以上のシリル基、及び
１つ以上の第１の反応性基を含み、
該反応により、前記第１の官能基化化合物を前記シリカの前記表面に共有結合させ、前記第１の反応性基を未反応のままにする、
該反応させる工程と、
第２の段階で、前記表面結合された第１の官能基化化合物の前記１つ以上の第１の反応性基を、少なくとも１つの第２の官能基化化合物と反応させる工程であって、前記第２の官能基化化合物は、
前記１つ以上の第１の反応性基と反応する１つ以上の第２の反応性基、及び
官能基を含み、前記官能基が、C８〜C２２アルキルを含む、
該反応させる工程と、
を含むプロセスによって作製されたクロマトグラフィー材料であって、
約１以下のｐＨを有する移動相が、２０時間を超えて該クロマトグラフィー材料を通して流される間、疎水性中性化合物のクロマトグラフ分析の保持時間が、＋／−１０％を超えて変化しない、前記クロマトグラフィー材料。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】