特許 6869921 異性体を含まないプロスタグランジンを製造するための方法及び中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6869921

(24)【登録日】2021年4月16日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】異性体を含まないプロスタグランジンを製造するための方法及び中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 313/00 20060101AFI20210426BHJP

【ＦＩ】

   C07D313/00CSP

【請求項の数】4

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2018-79929(P2018-79929)

(22)【出願日】2018年4月18日

(62)【分割の表示】特願2016-124623(P2016-124623)の分割

【原出願日】2014年8月13日

(65)【公開番号】特開2018-140990(P2018-140990A)

(43)【公開日】2018年9月13日

【審査請求日】2018年5月15日

【審判番号】不服2020-4793(P2020-4793/J1)

【審判請求日】2020年4月8日

(31)【優先権主張番号】13/967,473

(32)【優先日】2013年8月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ−イ

(72)【発明者】

【氏名】イェー，ユ−チー

(72)【発明者】

【氏名】ス，ミン−クワン

(72)【発明者】

【氏名】カオ，リ−タ

【合議体】

【審判長】 瀬良 聡機

【審判官】 安孫子 由美

【審判官】 冨永 保

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／００８７５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平５−１９４４６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２０９３３７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００１００９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年，２００７（４），６８９−７０３

【文献】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４年，４５（７），１５２７−１５２９

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07C

C07D

A61K

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

０．５％を超えて５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含まない、式ＩＩａで表される化合物の結晶。

【化1】

【請求項2】

融点１１３〜１１８℃である、請求項１に記載の結晶。

【請求項3】

０．５％を超えて５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含まない、式ＩＩｂで表される化合物の結晶。

【化2】

【請求項4】

融点１１４〜１１８℃である、請求項３に記載の結晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、異性体を含まないプロスタグランジン及びその誘導体を製造するための新規な方法及び中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

次式Ｉ−２：

【0003】

【化1】

【0004】

【化2】

【0005】

Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されており、Ｒ_４はＣ_１−７アルキルである）で表されるプロスタグランジンエステル類似体、例えば、ラタノプロストやイソプロピルウノプロストン、イソプロピルクロプロステノール、トラヴォプロスト、タフルプロストは、開放隅角緑内障の特殊療法に用いられている。式Ｉ−２で表されるプロスタグランジンエステル類似体は、その親化合物に比べて有意に高い降圧の効能を有することが示されているが、これは、より効果的に角膜に浸透することに起因すると思われる。該類似体は、ぶどう膜強膜流出を高めることによって眼内圧を低下させるが、線維柱帯網に対して多少の影響を及ぼすこともある。

【0006】

次のスキームＡ：

【0007】

【化3】

【0008】

に示すように、特許文献１〜８等に開示の式Ｉ−２で表されるプロスタグランジンエステル類似体の多くは、先ず、ラクトンＶＩＩＩ

【0009】

【化4】

【0010】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）を合成し、その後、該ラクトンの半還元を行ってラクトールＶＩＩを得、これをウィッティヒ反応に付して式ＩＶ−１で表されるＣ５〜Ｃ６配置ｃｉｓオレフィンを得た後、これを式Ｉ−２で表されるプロスタグランジンエステル類似体に転化することによって得られた。用いるウィッティヒ試薬や溶媒の種類又はウィッティヒ反応の温度に関わらず、式ＩＶ−１で表される化合物の５，６−ｔｒａｎｓ異性体が約２〜１０％生成することは避けられなかった。出発原料に微量の異性体（例えば、１５β異性体やエナンチオマー）が既に含まれている場合、得られる式ＩＶ−１で表される化合物には対応する異性体が含まれるであろう。

【0011】

次のスキームＢ：

【0012】

【化5】

【0013】

に示すように、式Ｉ−２で表されるプロスタグランジンエステル類似体、例えば、特許文献９、１０等に開示のラタノプロストの合成の一部では、シクロペンテノンＶＩ’にω側鎖ユニットＩＸ’を共役付加してシクロペンタノンＶ−２’を得た後、これを９−ケト還元に付して保護されたラタノプロストＩＶ−２’を得る。しかし、このような共役付加によっても微量の８β異性体や１２α異性体の生成を回避することができず、微量の９β異性体の生成を回避することもできなかった。また、市販のシクロペンテノンＶＩ’やω側鎖ユニットＩＸ’には微量のエナンチオマーが含まれている可能性が非常に高く、その結果、スキームＢの反応においては、ラタノプロストの１５β異性体が生成することがある。更に、市販のシクロペンテノンＶＩ’には微量の５，６−ｔｒａｎｓ異性体が含まれている場合があり、その結果、スキームＢの反応においては、ラタノプロストの５，６−ｔｒａｎｓ異性体が生成することがある。

【0014】

次のスキームＣ：

【0015】

【化6】

【0016】

に示すように、特許文献１１では、トラヴォプロストの合成、即ち、グラブス触媒の存在下でシクロペンタン環の閉環反応を行い、脱保護及び開環反応を行ってトラヴォプロストを得ることが開示されている。特許文献１１には、閉環反応によってＣ５〜Ｃ６で「ｃｉｓ」配置を有するオレフィンが得られることが記載されているが、本発明者が行った研究によると、特許文献１１に記載の閉環反応では、依然として一定量の５，６−ｔｒａｎｓ異性体が生成する。

【0017】

ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラヴォプロスト及びタフルプロストは全て固体ではなく、その遊離酸形態も固体ではない。スキームＡ〜Ｃに示すどの方法の場合でも、必要なキラル中心やオレフィンが確立された中間体はいずれも結晶化することができなかった。即ち、結晶化によって異性体を除去して、これらのプロスタグランジン類似体又は中間体を精製する可能性は低い。従って、異性体を含まない式Ｉ−２で表される油状のプロスタグランジンエステル類似体を通常の精製技術で得ることは殆ど不可能であった。

【0018】

特許文献１、１２では、製造用ＨＰＬＣによってラタノプロストの５，６−ｔｒａｎｓ異性体及び１５異性体を除去するための方法が開示されており、特許文献１３では、逆相製造用ＨＰＬＣによってラタノプロスト酸の異性体を除去することが開示されているが、製造用ＨＰＬＣを利用して異性体を除去するこれらの精製方法はコストが掛かり、大量生産には適していない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】国際公開第２００２０９６８９８号

【特許文献2】欧州特許１８８６９９２号公報

【特許文献3】欧州特許２１４３７１２号公報

【特許文献4】特開２０１２−２４６３０１号公報

【特許文献5】米国特許６７２０４３８号公報

【特許文献6】米国特許２００８０３３１７６号公報

【特許文献7】国際公開第２０１００９７６７２号

【特許文献8】米国特許７５８２７７９号公報

【特許文献9】国際公開第２００２０９０３２４号

【特許文献10】米国特許２００９２５９０５８号公報

【特許文献11】国際公開第２０１１００８７５６号

【特許文献12】国際公開第２０１１００５５０５号

【特許文献13】国際公開第２０１１００９５９９号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

上述のことを考慮すると、式Ｉ−２で表される市販のプロスタグランジンエステル類似体は、薬効成分としても製剤としても、一定量の異性体（特に、５，６−ｔｒａｎｓ異性体）を含んでいる。医薬の安全性及び製造コスト削減のため、本発明は、異性体を含まない式Ｉ−２で表されるプロスタグランジンエステル類似体を製造するためのより簡易な方法であって、その製造過程において、不要な異性体（特に、５，６−ｔｒａｎｓ異性体）を効果的且つ容易に除去することができる方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本発明は、その一態様において、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式Ｉ−２：

【0022】

【化7】

【0023】

【化8】

【0024】

Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されており、Ｒ_４はＣ_１−７アルキルである）で表される化合物を製造するための新規な方法を提供する。

【0025】

本発明は、その他の態様において、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＶ：

【0026】

【化9】

【0027】

【化10】

【0028】

ＸはＯＨ、ＯＲ_４、ＮＨＲ_５又はＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４はＣ_１−７アルキルであり、Ｒ_５はＨ又はＣ_１−７アルキルである）、Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキルで置換されていないか又は置換されている）で表される化合物を製造するための新規な方法を提供する。

【0029】

本発明は、その他の態様において、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＩＩ：

【0030】

【化11】

【0031】

【化12】

【0032】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）で表される化合物を製造するための新規な方法を提供する。

【0033】

本発明は、その他の態様において、高純度のプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体を製造するための新規な方法を提供する。

【0034】

本発明は、その更に他の態様において、高純度のプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体及び異性体を含まない新規なプロスタグランジン類似体を製造するのに有用な、異性体を含まない新規な中間体を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0035】

式ＩＶ−１で表される化合物の製造
式ＩＶ−１：

【0036】

【化13】

【0037】

【化14】

【0038】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）で表される化合物は、スキーム１：

【0039】

【化15】

【0040】

に示す反応に従って製造することができる。

【0041】

スキーム１の工程（ａ）及び工程（ｂ）に示すように、式ＶＩＩＩ：

【0042】

【化16】

【0043】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）で表されるラクトンを適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ））を用いた半還元反応に付した後、ウィッティヒ反応を行って式ＩＶ−１で表される化合物を得る。様々な溶媒や試薬、温度等を用いるため、式ＩＶ−１で表される化合物のＣ５−Ｃ６二重結合において得られるｃｉｓ選択性は、溶媒、試薬、温度及び／又はウィッティヒ反応に関与する他の反応条件によって決まる。しかし、反応条件に関わらず、５，６−ｔｒａｎｓ異性体が約２〜１０％生成することは避けられず、このような異性体は、式ＩＶ−１で表される化合物をスキーム１に従って製造する際の主な副産物であった。更に、式ＶＩＩＩ：

【0044】

【化17】

【0045】

で表されるラクトンは微量の１５β異性体を含んでいることがあり、その結果、スキーム１に従って製造した式ＩＶ−１で表される化合物の１５β異性体が生成することがある。式ＶＩＩＩで表されるラクトンの多くは、一般的な市販のコーリーラクトンから得られた。市販のコーリーラクトンは微量のエナンチオマーを含んでおり、そのようなコーリーラクトンから製造した式ＶＩＩＩで表されるラクトンは微量のエナンチオマーを含んでいる場合がある。従って、式ＩＶ−１で表される化合物をスキーム１に従って製造した場合、式ＩＶ−１で表される化合物に付随するエナンチオマーが生成することもあった。

【0046】

スキーム１において、ヒドロキシル基の適切な保護基（即ち、Ｐ_１及びＰ_２）としては、メトキシメチルやメトキシチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。該保護基は、メトキシメチル、メトキシチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル又はトリフェニルメチルであることが好ましい。

【0047】

スキーム１において、

【0048】

【化18】

【0049】

の適切な保護基としては、ジアルキルケタールやジアラルキルケタール、ジアセチルケタール、ジチオケタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン、１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。カルボニル基の好ましい保護基としては、ジアルキルケタールや１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランが挙げられる。

【0050】

或いは、式ＩＶ−１で表される化合物は、スキーム２：

【0051】

【化19】

【0052】

に示す反応に従って製造することができる。

【0053】

スキーム２の工程（ａ）に示すように、式Ｖ−２：

【0054】

【化20】

【0055】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、Ｒ_６はＣ_１−７アルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）で表される化合物は、式ＩＸ−１、式ＩＸ−２又は式ＩＸ−３：

【0056】

【化21】

【0057】

【化22】

【0058】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されており、Ｒ_７はＣ_１−７アルキルである）で表される化合物に由来のキュープレートのエナンチオリッチなω側鎖ユニットと式ＶＩ（式中、Ｒ_６はＣ_１−７アルキルであり、Ｐ_１はヒドロキシル基の保護基である）で表される光学活性シクロペンテノンとのカップリング反応（−１００℃〜４０℃の温度で行うことが好ましい）によって製造する。

【0059】

スキーム２の工程（ｂ）は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水素化リチウム、トリアルキル水素化ホウ素リチウム、トリアルキル水素化ホウ素カリウム、トリアルキル水素化ホウ素ナトリウム、又はその混合物から選択される還元剤を用いて行ったケト還元に関する。還元剤は、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム（Ｌ−セレクトライド）、トリアミル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリアミル水素化ホウ素カリウム、又はその混合物であることが好ましい。還元剤は、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムであることがより好ましい。

【0060】

スキーム２の工程（ｃ）は、水相（水又はバッファー）及び／又は有機溶媒（例えば、ヘキサンやトルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、又はその混合物）中、酵素（好ましくは、リパーゼ４３５等のカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）リパーゼ）の存在下で行った酵素的加水分解反応に関する。

【0061】

スキーム２の工程（ｄ）は、酵素的又は化学的加水分解反応（好ましくは、化学的加水分解反応）に関する。例えば、式ＩＶ−３で表される化合物をアルコール（例えば、メタノールやエタノール）に溶解し、塩基（例えば、水酸化カリウムや水酸化リチウム）と反応させて、式ＩＶ−１で表される化合物を得た。

【0062】

スキーム２に従って得た式ＩＶ−１で表される化合物には、工程（ａ）の共役付加反応の副産物（８異性体や１２異性体）だけでなく、工程（ｂ）の９−ケト還元反応の副産物（９異性体）も伴い、更には、出発原料中の不純物から得られる異性体（５，６−ｔｒａｎｓ異性体や１５β異性体）も伴うであろう。

【0063】

スキーム２において、ヒドロキシル基の適切な保護基（即ち、Ｐ_１及びＰ_２）としては、メトキシメチルやメトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、ＳｉＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立にＣ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）が挙げられるが、これらに限定されない。該保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであることが好ましい。

【0064】

スキーム２において、

【0065】

【化23】

【0066】

の適切な保護基としては、ジアルキルケタールやジアラルキルケタール、ジアセチルケタール、ジチオケタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン、１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。カルボニル基の好ましい保護基としては、ジアルキルケタールや１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランが挙げられる。

【0067】

５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式Ｉ−２で表されるプロスタグランジン類似体の合成
本明細書において、「５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない」又は「異性体を実質的に含まない」とは、対象とする化合物が５，６−ｔｒａｎｓ異性体を０．５％を超えて含んでいないか、又は、５，６−ｔｒａｎｓ異性体と（存在する場合には）１５β異性体とを０．５％を超えて含んでいないことを意味する。

【0068】

本発明に係る、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式Ｉ−２：

【0069】

【化24】

【0070】

【化25】

【0071】

Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されており、Ｒ_４はＣ_１−７アルキルである）で表されるプロスタグランジン類似体を合成するための新規なアプローチをスキーム３に示す。

【0072】

【化26】

【0073】

スキーム３の工程（ａ）に示すように、式ＩＩＩ：

【0074】

【化27】

【0075】

で表される化合物は、０〜５％の５，６−ｔｒａｎｓ異性体及び／又は他の異性体を含み、スキーム１又はスキーム２の方法で製造することができる式ＩＶ−１：

【0076】

【化28】

【0077】

で表される化合物のマクロラクトン化によって製造する。

【0078】

マクロラクトン化では、カルボニル及び／又はヒドロキシル官能基を活性化することができる。この経路の場合、マクロラクトン化においては、適切な試薬（例えば、Ｓ−ピリジン−２−イルクロロメタンチオエートや２，２’−ジピリジルジスルフィド／トリフェニルホスフィン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ジスルファニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール／トリフェニルホスフィンが挙げられるが、これらに限定されない）を用いてチオエステルを最初に得る。必要に応じて、触媒量のアミン（例えば、トリエチルアミン）を反応に添加することができ、更には、金属イオン（例えば、Ａｇ^＋やＨｇ^２＋、Ｃｕ^２＋）を添加して環化速度を促進させることもできる。金属イオンをもたらす適切な源としては、ＡｇＣｌＯ_４やＡｇＢＦ_４、ＡｇＯＴｆ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣｌ_２、（ＣＦ_３ＣＯ_２）_２Ｈｇが挙げられる。

【0079】

或いは、マクロラクトン化では、塩基又はルイス酸の存在下又は非存在下で適切な試薬を用いて混合無水物を最初に得ることができる。混合無水物を得るのに適した試薬としては、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルや２−ニトロ−６−ニトロ安息香酸無水物、ｐ−ニトロフルオロメチル安息香酸無水物、ｐ−ニトロ安息香酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基の例としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジンやピロリジノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、イソプロピルジエチルアミンが挙げられる。適切なルイス酸の例としては、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３やＴｉＣｌ_４、ＡｇＣｌＯ_４、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）、ＴｉＣｌ_２（ＯＴｆ）が挙げられる。

【0080】

また、マクロラクトン化は、適切な溶媒中で縮合試薬と塩基を用いて行うこともできる。適切な縮合試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドやヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジウム、塩化２−クロロ−４，５−ジクロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジフェニルクロロフェニルメチルエニミニウム、塩化シアヌル、塩化１，３−ジメチル−２−クロロイミダゾリウム、塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルクロロホルムアミジニウム等が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基の例としては、ピリジンやトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。縮合反応用の適切な溶媒としては、塩化メチレンやテトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、及びその混合物が挙げられる。

【0081】

得られた式ＩＩＩで表される化合物をＨＰＬＣやＵＰＬＣで解析する際に、該化合物が５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含んでいないことが予想外に見出されるが、このことから、マクロラクトン化反応が高いｃｉｓ選択性を示す、即ち、式ＩＶ−１で表される５，６−ｃｉｓ化合物がマクロラクトン化反応において支配的である一方、式ＩＶ−１で表される５，６−ｔｒａｎｓ化合物は、マクロラクトン化反応を殆ど受けないことが分かる。

【0082】

スキーム３の工程（ｂ）では、ω側鎖でＰ_１及び／又はＰ_２を除去することによって脱保護反応を行う。このような脱保護反応を行うための条件は、当業者には明らかである。例えば、Ｐ_１と（存在する場合には）Ｐ_２とがテトラヒドロピラニル保護基である場合、式ＩＩＩで表されるマクロラクトンを適切な溶媒（例えば、メタノール、又はアセトンと水の混合溶媒（体積比５：１））に溶解し、脱保護剤（例えば、塩化水素やｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム）で処理し、室温で１０分間〜１０時間撹拌する。塩基（例えば、水酸化アンモニウム等）を用いて反応を停止させ、従来通りに行う後処理手順に付す。こうして得られた５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＩで表される脱保護化合物は、例えば、後述の実施例から明らかなように、１００℃を超える融点を有し、上記特許文献１１（実施例９、１２ａ〜１２ｃ）に開示の化合物ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩｅ（その各々は、一定量の５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含んでおり、固体状態ではない）と比較して優れた結晶性を示すことが予想外に見出される。

【0083】

式ＩＩで表される化合物の粗生成物は、式ＩＶ−１で表される出発化合物中の不純物に由来する少量の異性体（例えば、１５β異性体やエナンチオマー）を含んでいるが、このような異性体は、結晶化によって粗生成物を精製して更に除去することができる。

【0084】

スキーム３の工程（ｃ）と工程（ｅ）の組み合わせ、又は工程（ｄ）においては、式ＩＩで表されるマクロラクトンのエステル交換反応によって式Ｉ−２で表されるプロスタグランジン類似体を得る。工程（ｄ）において、エステル交換は、Ｃ_１−７アルカノール、Ｃ_１−７アルコキシド、Ｃ_１−７アルコキシド塩又はその混合物から成る群から選択される求核剤と式ＩＩで表される化合物を直接反応させて、ヒドロキシル基とエステル基を含む式Ｉ−２で表されるプロスタグランジン類似体を得ることを含む。本発明の一実施形態において、求核剤は、２−プロパノール、ナトリウム２−プロポキシド又はその混合物から選択される。

【0085】

工程（ｃ）及び工程（ｅ）において、エステル交換は、式ＩＩで表されるマクロラクトンを加水分解してヒドロキシル基及びカルボキシル基を含む式Ｉ−１で表される化合物を得た後、式Ｉ−１で表される化合物をエステル化して式Ｉ−２で表されるプロスタグランジン類似体を得ることを含む。

【0086】

本発明においては、得られた式Ｉ−２で表される化合物を次のようにして更に精製することができる。即ち、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル）中、塩基（例えば、イミダゾールやトリエチルアミン）の存在下で式Ｉ−２で表される化合物の全てのヒドロキシル基を式ＸＳｉＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ（式中、Ｘはハロゲン（例えば、ＦやＣｌ、Ｂｒ）であり、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立にＣ_１−８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルである）で表されるシリル化剤でシリル化して式Ｉ−２’’：

【0087】

【化29】

【0088】

【化30】

【0089】

で表される化合物を得、不純物を除去した後、得られた化合物を脱シリル化して、純度が向上した式Ｉ−２で表される化合物を得る。本発明の一実施形態においては、精製反応に適したシリル化剤は、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロジメチル（オクチル）シラン及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランから成る群から選択される。脱シリル化反応を行うための条件は、上述の脱保護反応に関して当業者にとって明らかなものとすることができる。

【0090】

本発明の幾つかの好ましい実施形態においては、異性体を実質的に含まない特定の従来公知のプロスタグランジン類似体を以下のように製造することができる。

【0091】

異性体を含まないトラヴォプロストの合成
以下のスキームに示すように、異性体を含まないトラヴォプロストは、異性体を分離するためのクロマトグラフィーの利用を必要とせず、市販の化合物Ｘａから容易に製造することができる。

【0092】

【化31】

【0093】

スキーム４の工程（ａ）における反応は保護反応である。適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene）による「有機合成における保護基」、ジョン・ウィリー＆ソンズ社（１９８１年）に記載されている。好ましい保護基は塩基に対して安定であり、その例としては、メトキシメチルやメトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。保護を行うための反応条件は当該技術分野で従来公知のものとすることができる。例えば、式Ｘａで表されるラクトンを塩化メチレンに溶解し、そこに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加する。反応混合物を氷浴に置き、適量の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添加した後、室温で約１０分間〜約１０時間撹拌して式ＶＩＩＩａで表される保護ラクトンを得る。

【0094】

スキーム４の工程（ｂ）においては、式ＶＩＩＩａで表されるラクトンを水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いた半還元反応に付し、式ＶＩＩａで表されるラクトールを得る。この反応は−６０℃〜−１００℃（好ましくは、−６０℃〜−８０℃）の温度で行うことができる。

【0095】

スキーム４の工程（ｃ）においては、式ＶＩＩａで表されるラクトールを、臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから得たイリドを用いたウィッティヒ反応に付し、２〜４％の５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含む式ＩＶ−１ａで表される化合物を得る。

【0096】

スキーム４の工程（ｄ）はマクロラクトン化反応である。マクロラクトン化がチオエステル又は混合無水物の生成を経ようと、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドによる縮合を経ようと、式ＩＩＩａで表される化合物を得ることができる。

【0097】

得られた式ＩＩＩａで表される化合物をＵＰＬＣで解析する際、用いる試薬や反応条件に関わらず、得られた式ＩＩＩａで表される化合物全てに含まれる５，６−ｔｒａｎｓ異性体の量は０．０３％未満であるか、又はＵＰＬＣで検出可能な量未満であることが分かる。

【0098】

スキーム４の工程（ｅ）は脱保護反応である。式ＩＩＩａで表されるマクロラクトン（Ｐ_１及びＰ_２はそれぞれテトラヒドロピラニル保護基である）を適切な溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、脱保護剤（例えば、塩化水素やｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム）で処理し、室温で１０分間〜１０時間撹拌する。塩基（例えば、重炭酸ナトリウム水溶液等）を用いて反応を停止させ、従来通りに行う試案（ワークアップ）手順に付し、式ＩＩａで表される化合物を固体として得る。結晶化を行った後、得られた結晶化合物と結晶化濾液をＵＰＬＣで解析した。反応によって得られた異性体又は不純物は結晶化方法によって効果的に除去可能であることが分かった。

【0099】

異性体や不純物を実質的に含まない式ＩＩａで表される化合物をスキーム４の工程（ｆ）における加水分解反応に付して、異性体を含まないトラヴォプロスト酸（（＋）−フルプロステノール）を得た後、スキーム４の工程（ｇ）におけるエステル化反応に付し、異性体を含まないトラヴォプロストを得る。

【0100】

【化32】

【0101】

スキーム５に示すように、異性体を含まないラタノプロストは、スキーム４に示したのと同様に市販の化合物Ｘｂから製造することができる。工程（ｅ）で得られる式ＩＩｂで表される生成物も優れた結晶性を示す。結晶化前の式ＩＩｂで表される粗化合物の解析によって、５，６−ｔｒａｎｓ異性体の量が既に０．１％未満であることが示されたが、このことから、ウィッティヒ反応の５，６−ｔｒａｎｓ異性体副産物がマクロラクトン化方法時に除去されたことが分かった。同様に、式ＩＩｂで表される化合物の結晶化時に、微量の５，６−ｔｒａｎｓ異性体と（存在する場合には）出発化合物Ｘｂ由来の１５β異性体、更には、上述の反応に伴う不純物を容易に除去することができた。従って、高純度で異性体を含まないラタノプロストを容易に得ることができた。

【0102】

【化33】

【0103】

スキーム６に示すように、スキーム４及び５に示す反応と同様、工程（ａ）はＤＩＢＡＬ還元反応であり、工程（ｂ）はウィッティヒ反応であり、工程（ｃ）はマクロラクトン化反応であり、工程（ｄ）は脱保護反応である。工程（ｄ）で得られる式ＩＩｃで表される化合物は、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない。この化合物を工程（ｆ）の加水分解反応及び工程（ｉ）のエステル化反応に付して、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないタフルプロストを得た。或いは、式Ｒ_８ＣＯＣｌ又は（Ｒ_８ＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ_８はＣ_１−７アルキル、非置換フェニル又は置換フェニルである）で表されるアシル化剤（例えば、塩化アセチルや無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、塩化４−フェニルベンゾイル）を用いて式ＩＩｃで表される化合物をアシル化して、より良好な結晶性を有する式ＩＩｃ’（式中、Ｒ_８はＣ_１−７アルキル、非置換フェニル又は置換フェニルである）で表される化合物を得ることができ、式ＩＩｃ’で表される化合物を結晶化によって精製し、微量の異性体と（存在する場合には）エナンチオマーをも除去して、異性体を含まないタフルプロストを得ることができた。工程（ｇ）は、マクロラクトン環の開環と化合物の脱アシル化を同時に行って異性体を含まないタフルプロスト酸を得る加水分解反応である。工程（ｈ）において、エステル交換は、２−プロパノール、ナトリウム２−プロポキシド又はその混合物から選択される求核剤と式ＩＩｃで表される化合物を直接反応させて、タフルプロストを得ることを含む。

【0104】

【化34】

【0105】

スキーム７に示すように、上記と同様、工程（ａ）はＤＩＢＡＬ還元反応であり、工程（ｂ）はウィッティヒ反応であり、工程（ｃ）はマクロラクトン化反応であり、工程（ｅ）は脱保護反応であり、工程（ｆ）は加水分解反応であり、工程（ｇ）はエステル化反応である。イソプロピルウノプロストンの合成においては、式ＶＩＩＩｄ：

【0106】

【化35】

【0107】

Ｐ_１及びＰ_２はヒドロキシル基の保護基である）で表される出発化合物を工程（ａ）〜工程（ｃ）に付して、式ＩＩＩｄで表されるマクロラクトンを得た。その後、式ＩＩＩｄで表されるマクロラクトンを好ましくは工程（ｄ）に付して、Ｐ_２を選択的に除去し、得られたヒドロキシル基を酸化してケト基とした。例えば、式ＩＩＩｄ：

【0108】

【化36】

【0109】

Ｐ_１はテトラヒドロピラニルであり、Ｐ_２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）で表されるマクロラクトンを適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを選択的に除去した後、適切な酸化条件（例えば、コリンズ酸化やスワーン酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化（好ましくはＴＥＭＰＯ酸化））で酸化して、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＩＩｄ’で表される化合物を得た。

【0110】

次に、式ＩＩＩｄ’で表される化合物を工程（ｅ）の脱保護反応に付し、Ｐ_１を除去して式ＩＩｄ’で表される新規な結晶化合物を得た後、工程（ｆ）の開環加水分解反応を行って異性体を含まないウノプロストンを得、これを更に工程（ｇ）のエステル化反応に付して、異性体を含まないイソプロピルウノプロストンを得た。

【0111】

上述のように、式ＩＩＩｄで表されるマクロラクトンを工程（ｄ）に付してカルボニルの保護基を除去し、式ＩＩＩｄ’で表される化合物を得ることができた。或いは、式ＩＩＩｄで表されるマクロラクトンを先ず工程（ｅ）に付して保護基Ｐ_１を除去した後、工程（ｆ）の開環加水分解反応と工程（ｇ）のエステル化反応を行い、次に工程（ｈ）に付してカルボニルの保護基を除去してイソプロピルウノプロストンを得ることもできた。或いは、式ＩＩｄ及びＩ−２ｄ’’で表される化合物を工程（ｈ）に付してカルボニルの保護基を除去し、式ＩＩｄ’で表される化合物とウノプロストンを得た。

【0112】

式ＩＶで表されるプロスタグランジン類似体の合成
本発明に係る、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＶ：

【0113】

【化37】

【0114】

【化38】

【0115】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されており、ＸはＯＨ、ＯＲ_６又はＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４及びＲ_６はＣ_１−７アルキルであり、Ｒ_５はＨ又はＣ_１−７アルキルである））で表されるプロスタグランジン類似体を合成するための新規なアプローチをスキーム８に示す。

【0116】

【化39】

【0117】

スキーム８に示す工程（ａ）は、１〜１０％の５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含む式ＩＶ−１で表される化合物のマクロラクトン化反応であり、工程（ｂ）はアミド化反応に関する。式ＩＩＩで表されるマクロラクトンを式ＨＮＲ_４Ｒ_５（式中、Ｒ_４はＣ_１−７アルキルであり、Ｒ_５はＨ又はＣ_１−７アルキルである）で表されるアルキルアミン（例えば、エチルアミンが挙げられるが、これに限定されない）と非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させて、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＶ−２（式中、ＸはＮＲ_４Ｒ_５である）で表される化合物を得る。工程（ｂ）はエステル交換反応にも関する。Ｃ_１−７アルカノール、Ｃ_１−７アルコキシド、Ｃ_１−７アルコキシド塩又はその混合物から成る群から選択される求核剤と式ＩＩＩで表されるマクロラクトンを反応させて、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＶ−３（式中、ＸはＯＲ_６である）で表される化合物を得る。工程（ｂ）は加水分解反応にも関する。式ＩＩＩで表されるマクロラクトンを加水分解して、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＶ−１（式中、ＸはＯＨである）で表される化合物を得る。

【0118】

ビマトプロストの合成
本発明においては、異性体を含まないビマトプロストをスキーム９に示すように合成することができる。

【0119】

【化40】

【0120】

スキーム９に示すように、異性体を含まないビマトプロストは、市販の化合物Ｘｅから容易に製造することができる。市販の化合物Ｘｅを工程（ａ）の保護反応と、工程（ｂ）のＤＩＢＡＬを用いた還元と、工程（ｃ）のウィッティヒ反応と、工程（ｄ）のマクロラクトン化反応とに付して、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＩＩｅで表される保護マクロラクトンを得る。スキーム９の工程（ｅ）は、式ＩＩＩｅで表される保護マクロラクトンのアミド化反応によって保護ビマトプロストを高収率で得た後、保護ビマトプロストを工程（ｆ）の脱保護反応に付して、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない粗ビマトプロストを得ることを示す。粗ビマトプロストの結晶化を１回行って、異性体を含まないビマトプロストを得ることができる。先行技術の方法、即ち、２〜３％の５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含む式ＩＶ−１ｅで表されるウィッティヒ反応生成物をエステル化及びアミド化に付して粗ビマトプロストを得る方法の場合、粗ビマトプロストは依然として２〜３％の５，６−ｔｒａｎｓ異性体を含んでおり、異性体を含まないビマトプロストを得るには多数回の再結晶化を必要とし、収率が大幅に低下するが、これに対し、本発明に係る方法においては、工程（ｄ）のマクロラクトン化反応によって、ウィッティヒ反応で生成する５，６−ｔｒａｎｓ異性体を除去することができ、結晶化による更なる精製の際に、ビマトプロストを高収率で得ることができる。

【0121】

式ＩＩＩで表される化合物の合成
本発明の他の態様においては、スキーム１又はスキーム２によって得られた式ＩＶ−１で表される化合物をマクロラクトン化することによって、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない式ＩＩＩ：

【0122】

【化41】

【0123】

【化42】

【0124】

Ｒ_２は単結合又はＣ_１−４アルキレン又は−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｒ_３はＣ_１−７アルキル、アリール又はアラルキルであって、その各々は、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルで置換されていないか又は置換されている）で表される化合物を合成するための方法を提供する。マクロラクトン化は上述と同様に行うことができる。

【0125】

式ＩＩＩで表される新規な化合物
本発明は、次式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ：

【0126】

【化43】

【0127】

【化44】

【0128】

Ｐ_１及びＰ_２はヒドロキシル基の保護基であって、メトキシメチル、メトキシチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル及びトリフェニルメチルから成る群から独立して選択される）で表される化合物から成る群から選択される新規な化合物も提供する。

【0129】

異性体を含まない式ＩＩで表される新規な化合物
上述のことを考慮すると、本発明は、化合物ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ及びＩＩｅ：

【0130】

【化45】

【0131】

【化46】

【0132】

から成る群から選択される、５，６−ｔｒａｎｓ異性体及び１５β異性体を実質的に含まない結晶化合物を更に提供する。式ＩＩｄで表される化合物に関して、本発明は特に、式ＩＩｄ’：

【0133】

【化47】

【0134】

で表される化合物を提供する。

【0135】

式ＩＩｃ’で表される新規な化合物
本発明は、５，６−ｔｒａｎｓ異性体及び１５β異性体を実質的に含まない式ＩＩｃ’：

【0136】

【化48】

【0137】

（式中、Ｒ_８はＣ_１−７アルキル、非置換フェニル又は置換フェニルである）で表される結晶化合物を更に提供する。

【0138】

異性体を含まない式Ｉ−１で表される新規な化合物
本発明の更に他の態様においては、５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない、トラヴォプロスト遊離酸、ラタノプロスト遊離酸、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト遊離酸、フルプロステノール、クロプロステノール及びウノプロストンから成る群から選択される化合物を提供する。５，６−ｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まない化合物中の５，６−ｔｒａｎｓ異性体含有量は０．１％未満であることが好ましい。

【0139】

異性体を含まない式Ｉ−２で表される新規なプロスタグランジン類似体
上述のように、本発明に係る方法は、異性体を含まないプロスタグランジン類似体の製造に有用である。従って、本発明は、含まれる異性体が０．２％未満であるラタノプロスト、含まれる異性体が０．５％未満であって、各単一異性体が０．１％未満であるトラヴォプロスト、含まれる異性体が０．５％未満であって、各単一異性体が０．１％未満であるタフルプロスト、及び含まれる異性体が０．５％未満であって、各単一異性体が０．１％未満であるウノプロストンイソプロピルエステルから成る群から選択される、異性体を含まないプロスタグランジン類似体を更に提供するが、この内、ラタノプロストに含まれる異性体が０．１％未満であり、トラヴォプロストに含まれる異性体が０．２％未満であり、タフルプロストに含まれる異性体が０．２％未満であり、ウノプロストンイソプロピルエステルに含まれる異性体が０．２％未満であることが好ましい。ラタノプロストに含まれる異性体が０．１％未満であり、トラヴォプロストに含まれる異性体が０．１％未満であり、タフルプロストに含まれる異性体が０．１％未満であり、ウノプロストンイソプロピルエステルに含まれる異性体が０．１％未満であることがより好ましい。

【0140】

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。本発明の主旨を逸脱しない限り、いかなる改変や修飾も当業者にとって明白であり、本明細書の開示及び請求の範囲に包含される。

【実施例】

【0141】

実施例１〜１２ ウィッテイッヒ反応を経由するトラヴォプロスト及びその中間体の製造
実施例１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＲ）−５（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【0142】

【化49】

【0143】

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシシクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．４７ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を２．５時間撹拌した（ＴＣＬモニタリング）。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を反応液に注ぎ、この混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水層は酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾別し、減圧下で濃縮することにより２４．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した後、減圧下で濃縮することにより１９．０ｇの表題化合物を得た（収率８７．５％）。

【0144】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.390 (t, 1H), 7.196 (d, 1H), 7.129 (s, 1H), 7.029-7.097 (m, 1H), 5.484-5.727 (m, 2H), 4.923-5.002 (m, 1H), 4.645-4.709 (m, 2H), 4.443-4.490 (m, 1H), 3.772-4.160 (m, 5H), 3.448-3.529 (m, 2H), 2.362-2.805 (m, 4H), 2.078-2.202 (m, 2H), 1.452-1.790 (m, 12H).

【0145】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 177.175 (176.977, 176.605), 158.890, 134.874, 134.676 (132.384), 131.770 (q), 130.008 (129.948), 129.196 (129.006), 128.422, 123.917 (q), 118.251 (118.167), 117.609 (q), 111.393 (q), 98.713 (98.448,
98.394), 95.874 (95.844, 94.964), 83.707 (83.434, 83.123, 82.857), 79.616 (79.373), 74.606 (74.553, 73.680, 73.642), 70.796 (70.705, 70.644), 62.371 (61.718), 54.735 (54.196), 42.355 (42.029, 41.960), 35.903 (35.842), 35.341 (35.068, 34.772, 34.499), 30.582 (30.560, 30.476), 30.377, 25.390 (25.375), 19.349 (19.288, 19.273, 19.220), 18.939 (18.908).

【0146】

実施例２
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール

【0147】

【化50】

【0148】

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、続いて−７０℃まで冷却し、これにＤＩＢＡＬ（ヘキサンに溶解した１．０Ｍ溶液を５３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、−７０℃で塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応液を急冷した。得られた混合物を室温で２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し続けた。有機層を分離した後、水層にトルエン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を混合し、これを減圧下で濃縮して、２５．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0149】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ7.345 (t, 1H), 7.468 (d, 1H), 7.128 (s, 1H), 7.020-7.093 (m, 1H), 5.440-5.850 (m, 3H), 4.414-4.920 (m, 5H), 3.760-4.025 (m, 4H), 3.416-3.514 (m, 3H), 2.232-2.501 (m, 3H), 1.848-2.211 (m, 3H), 1.352-1.804 (m, 12H).

【0150】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 158.996, 137.098, 136.399 (133.308), 134.418 (134.388, 133.636, 133.591), 131.694 (q), 129.932 (129.864), 128.634 (128.361, 128.240, 127.966), 127.784 (127.519, 127.420, 127.025), 123.940 (q), 118.312 (118.258, 118.160), 117.446 (q), 111.439 (q), 99.897 (99.867), 94.683, 83.350 (83.312, 83.039, 82.758), 80.307 (79.889, 79.494), 73.916 (73.885, 73.862, 73.824), 71.153 (71.054, 70.895, 70.811), 62.318 (61.604, 61.574), 54.780 (54.287, 54.226, 54.094), 45.141 (45.080, 44.875, 44.852), 39.152 (39.076, 38.985), 38.932 (38.894, 38.727, 38.583), 30.658 (30.620, 30.575, 30.544), 30.491 (30.461, 30.385), 25.413 (25.375, 25.345, 25.284), 19.394 (19.349, 19.273, 19.159), 19.022 (18.954, 18.916, 18.863).

【0151】

実施例３
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0152】

【化51】

【0153】

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６２．３３ｇ、１４０．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．５５ｇ、２８１．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液を−２０℃で３０分間冷却した。そこに、−２０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（実施例２の２５．０ｇ粗生成物）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、反応液を１６時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。有機層を分離した後、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を添加して水層のｐＨを６．０に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４４．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0154】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ7.362 (t, 1H), 7.185 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.039-7.112 (m, 1H), 5.616-5.822 (m, 2H), 5.419-5.551 (m, 1H), 5.300-5.364 (m, 1H), 4.760-4.948 (m, 1H), 4.644-4.662 (m, 1H), 4.493-4.581 (m, 1H), 3.772-4.162 (m, 5H), 3.423-3.538 (m, 2H), 2.403-2.583 (m, 1H), 1.974-2.315 (m, 7H), 1.410-1.957 (m, 17H).

【0155】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 177.797 (177.577), 158.996 , 137.879 (137.538), 134.950 (134.562), 131.785(q), 129.963 (129.887), 129.553 (129.447, 129.249, 129.113), 128.073 (127.997, 127.094, 127.048), 125.410 (q), 118.213 (118.099), 117.526 (q), 111.496 (q), 98.675 (98.546, 98.144, 97.939), 96.375 (96.337, 94.501, 94.410), 82.014 (81.916, 80.959, 80.610), 75.160 (74.948, 73.893, 73.870), 73.399 (73.202, 73.035,72.807) , 71.213 (71.084, 70.879, 70.819), 62.735 (62.621, 62.522, 62.447), 61.763 (61.695, 61.596, 61.498), 53.369 (53.110, 52.905, 52.807), 50.666 (50.552, 50.416), 41.452 (41.383, 39.645, 39.539), 33.117 (32.950), 30.924, 30.651 (30.620, 30.582, 30.552), 30.324, 26.385 (26.271), 25.724 (25.687, 25.656, 25.633), 25.406 (25.353), 24.487 (24.427), 19.607 (19.531, 19.341, 19.273), 18.992 (18.946, 18.810, 18.779).

【0156】

生成物の異性体含量の決定：
Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて生成物の試料をエステル化した。４時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。この抽出液を乾燥濃縮した後、１１，１５−保護されたトラヴォプロストの粗生成物を得た。ＴＨＦ及び水を媒体とする３Ｎ ＨＣｌを用いて、１１，１５−保護されたトラヴォプロストの粗生成物を脱保護した。１時間２５℃に維持した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロストを得た。ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）の分析は、粗生成物が２．８％の５，６−トランス異性体を含有することを示した。

【0157】

実施例４〜７ ウィッテイッヒ反応生成物から、保護されたトラヴォプロスト１，９−ラクトンの製造
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−９−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0158】

【化52】

【0159】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.369 (t, 1H), 7.196 (d, 1H), 7.151 (s, 1H), 7.043-7.116 (m, 1H), 5.543-5.790 (m, 2H), 5.316-5.362 (m, 1H), 5.195 (m, 2H), 4.653-4.944 (m, 2H), 4.524-4.553 (m, 1H), 3.963-4.068 (m, 2H), 3.785-3.935 (m, 3H), 3.446-3.508 (m, 2H), 2.103-2.627 (m, 7H), 1.505-1.898 (m, 17H).

【0160】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 173.600 (173.554, 173.509, 173.455), 159.064 (159.034, 158.958, 158.927), 136.612 (136.475), 133.857 (133.667), 131.822 (q), 131.633 (131.375), 130.069, 129.948 (129.887), 129.158 (129.059), 127.420 (127.291), 123.917 (q), 118.289 (118.152), 117.526 (q), 111.420 (q), 99.427 (99.396, 99.146, 98.098), 95.844 (95.814, 94.842, 94.804), 81.703 (81.476, 78.295, 78.075), 74.766 (74.470), 73.946 (73.900), 71.304 (71.130, 70.948, 70.849), 62.538 (62.409, 62.052), 61.824 (61.642, 61.407), 44.898 (44.822, 44.791, 44.632), 39.531, 37.619, 36.047, 30.734 (30.689, 30.643), 30.529 (30.476), 26.711 (26.453), 25.489 (25.451, 25.413, 25.375), 19.591 (19.516), 19.068 (19.007), 18.810 (18.787).

【0161】

実施例４
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例３の２２．０ｇ粗生成物）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（８．３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．２５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を２時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し（ＴＬＣモニタリング）、続いて減圧下でＴＨＦを除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２５．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。表題化合物の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８．０ｇの表題化合物を得た（７５％収率、３段階）。

【0162】

生成物の異性体含量の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、生成物の試料を加水分解した。２時間２５℃に維持した後、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、１１，１５−保護されたトラヴォプロスト酸の粗生成物を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて１１，１５−保護されたトラヴォプロスト酸の粗生成物をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、１１，１５−保護されたトラヴォプロストの粗生成物を得た。３Ｎ ＨＣｌをＴＨＦ及び水に加え、これを用いて１１，１５−保護されたトラヴォプロストの粗生成物を脱保護した。１時間２５℃に維持した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロストを得た。ＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では５，６−トランス異性体は検出されなかった。

【0163】

実施例５
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例３の５．００ｇ粗生成物）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、室温にて窒素下で塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル（１．９０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。この反応液を−１５〜−２０℃まで冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（１．６６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下して加えた。この反応液を３０分間−１５〜−１６℃にて更に撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で急冷した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。表題化合物の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇの表題化合物を得た（８２．４％収率、３段階）。

【0164】

生成物の異性体含量の決定：
実施例４に記載の方法と同じ方法に従ったところ、粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では５，６−トランス異性体は検出されなかった。

【0165】

実施例６
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例３の３．０ｇ粗生成物）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、室温にて窒素下で塩化ベンゾイル（０．６６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間室温にて撹拌した。反応液を−１５〜−２０℃まで冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（０．９７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下して加えた。反応液を３０分間−１５〜−１６℃にて更に撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。表題化合物の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１７ｇの表題化合物を得た（８０．３％収率、３段階）。

【0166】

生成物の異性体含量の決定：
実施例４に記載の方法と同じ方法に従ったところ、粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では５，６−トランス異性体は検出されなかった。

【0167】

実施例７
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、窒素下。この反応液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下して加えた。反応液を３時間室温にて更に撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。表題化合物の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．０５ｇの表題化合物を得た（７２．０％収率、３段階）。

【0168】

生成物の異性体含量の決定：
実施例４に記載の方法と同じ方法に従ったところ、粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では５，６−トランス異性体は検出されなかった。

【0169】

実施例８
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0170】

【化53】

【0171】

（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−９−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（１４．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に撹拌下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間室温にて撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で急冷し、減圧下でメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１５．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる更なる精製に付して、８．２ｇの表題化合物を固形物として得た。ＤＳＣ分析は、この固形物が２種の結晶形（融点９２〜９７℃及び融点１１３〜１１８℃）を含有することを示した。ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から固形物を再結晶化して、７．３ｇの表題化合物を単一の結晶形（融点１１３〜１１８℃）として得た。結晶性の表題化合物（融点１１５〜１２０℃）の粉末Ｘ線回折パターンは、約１０．７、１２．１、１３．４、１４．５、１４．８、１６．０、１６．６、１７．７、１８．４、１８．５、１９．４、２０．５、２１．０、２２．０、２２．４、２３．３、２４．６、２４．７、２５．１、２８．９、２９．９、３７．９、４４．１の２θで表される特徴的なピークを有する。

【0172】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.387 (t, 1H), 7.227 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.080 (m, 1H), 5.721-5.776 (m, 1H), 5.623-5.683 (m, 1H), 5.309-5.354 (m, 1H), 5.222 (m, 2H), 4.527 (m, 1H), 3.947-4.033 (m, 2H), 3.812-3.874 (m, 1H), 3.510 (br s, 1H), 3.409 (br s, 1H), 2.561-2.635 (m, 1H), 2.098-2.418 (m, 6H), 1.587-1.870 (m, 5H).

【0173】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 173.471, 158.593, 135.147, 131.937 (q), 131.534, 131.147, 130.099, 127.276, 123.856 (q), 118.099, 117.928 (q), 111.446 (q), 75.935, 71.897, 70.993, 56.222, 44.981, 40.260, 36.040, 26.711, 26.559, 25.269.

【0174】

実施例９
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（トラヴォプロスト酸）

【0175】

【化54】

【0176】

（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（実施例８の３．０ｇ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）溶液を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（６．８ｍＬ）で処理した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、ｐＨ８．５±０．２となるよう３Ｎ塩酸水溶液で更に調整し、減圧下で溶媒の大部分を除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で５分間撹拌した。有機相及び水相を別々に収集した。室温にて３Ｎ塩酸水溶液を用いて水層のｐＨを３．０±０．２に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３．３ｇの粗トラヴォプロスト酸を得た。

【0177】

生成物の異性体含量の決定：
Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これ用いて生成物の試料をエステル化した。４時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロストを得た。粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では異性体は検出されなかった。

【0178】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.343 (t, 1H), 7.179 (d, 1H), 7.116 (s, 1H), 7.055 (d, 1H), 5.631-5.704 (m, 2H), 5.278-5.422 (m, 2H), 4.520-4.527 (m, 1H), 3.950-4.008 (m, 2H), 2.034-2.361 (m, 8H), 1.337-1.745 (m, 7H).

【0179】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) :δ171.411, 158.794, 135.472, 131.877 (q), 130.113, 130.010, 129.682, 129.106, 123.960 (q), 118.097, 117.769 (q), 111.549 (q), 77.382, 71.751, 71.065, 70.907, 55.292, 49.952, 42.597, 31.527, 26.120, 25.094, 24.227.

【0180】

実施例１０
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（トラヴォプロスト）

【0181】

【化55】

【0182】

粗トラヴォプロスト酸（実施例９の１．１ｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（０．９０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．０ｇの粗トラヴォプロストを得た。粗トラヴォプロストをカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて減圧下で濃縮して、０．８９ｇのトラヴォプロストを得た（７８．３％収率、２段階）。生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では、異性体も不純物も検出されなかった。

【0183】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.337 (t, 1H), 7.209 (d, 1H), 7.142 (s, 1H), 7.084 (d, 1H), 5.647-5.744 (m, 2H), 5.334-5.434 (m, 2H), 4.970 (heptet, 1H), 4.518-4.528 (m, 1H), 4.163-4.170 (m, 1H), 3.939-4.020 (m, 3H), 3.294 (br s, 1H), 3.262 (br s, 1H), 2.588 (br s, 1H), 2.360-2.410 (m, 1H), 2.015-2.305 (m, 7H), 1.760 (dd, 1H), 1.646 (quintet, 2H), 1.494-1.554 (m, 1H), 1.201 (d, 6H)

【0184】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) :δ173.511, 158.656, 135.420, 131.857 (q), 130.015, 129.794, 128.901, 123.857 (q), 118.038, 117.748 (q), 111.466 (q), 77.710, 72.649, 71.992, 70.840, 67.672, 55.748, 50.176, 42.824, 33.970, 26.565, 25.450, 24.802, 21.771

【0185】

実施例１１
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ビス（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート

【0186】

【化56】

【0187】

粗トラヴォプロスト酸（実施例９の１．１ｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を８０℃にて２時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．２ｇの粗トラヴォプロストを得た。２５ｍＬ丸底フラスコ中、粗トラヴォプロストを１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、続いて室温でイミダゾール（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコにクロロトリエチルシラン（１．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。白色の固形物が生じたが、これを濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機溶媒を全て混合し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、固形物を濾別し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、１．８５ｇであった（９１．６％）。

【0188】

¹H-NMR (400MHz, CDCl3): δ7.360 (t, 1H), 7.181 (d, 1H), 7.088 (s, 1H), 7.035 (d, 1H), 5.582-5.679 (m, 2H), 5.396-5.458 (m, 1H), 5.266-5.347 (m, 1H), 4.985 (heptet, 1H), 4.516-4.554 (m, 1H), 4.114-4.148 (m, 1H), 3.813-3.871 (m, 3H), 2.385-2.450 (m, 1H), 2.157-2.276 (m, 4H), 2.006-2.087 (m, 3H), 1.577-1.682 (m, 3H), 1.395-1.457 (m, 1H), 1.208 (d, 6H), 0.905-0.987 (m, 27H), 0.514-0.666 (m, 18H)

【0189】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) : δ 173.137, 159.026, 133.644, 131.769 (q), 130.798, 129.849, 129.811, 128.801, 123.955 (q), 117.985, 117.260 (q), 111.059 (q), 76.853, 72.891, 71.540, 71.145, 67.312, 54.484, 49.437, 44.928, 34.127, 26.726, 25.034, 24.905, 21.785, 6.878, 6.794, 4.995, 4.897, 4.874

【0190】

実施例１２
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（トラヴォプロスト）

【0191】

実施例１１の生成物（０．８ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、続いてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１ｇ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、別々の２層が観察されるまで濃縮した。抽出及び相分離のため、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去するために真空蒸発に付して乾固した。粗トラヴォプロストをカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、０．４４ｇのトラヴォプロストを得た。生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では、異性体も不純物も検出されず、純度が９９．９％よりも高いことを示した。

【0192】

実施例１３〜１８ 共役付加を経由するトラヴォプロスト及びその中間体の製造
実施例１３
（５Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−（トリエチルシリルオキシ）ブタ−１−エニル）−３−トリエチルシリルオキシ−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート

【0193】

【化57】

【0194】

５００ｍＬ三口フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。（Ｒ，Ｅ）−トリエチル（（４−（トリブチルスタンニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）シラン（２２．５３ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）をこの反応フラスコに加え、続いてｎ−ブチルリチウム（２２．２ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７０℃で滴下して加えた。テトラヒドロフランシアン化銅（３．１８ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）を懸濁させた溶液（３０ｍＬ）を−１０℃に冷却し、続いてメチルリチウム（１７．７６ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）を滴下して加えた。この均質な有機金属溶液を冷却し、３０分間撹拌しつつ反応フラスコに加えた。次に、−７０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した（Ｒ，Ｚ）−イソプロピル７−（３−トリエチルシリルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ヘプタ−５−エノエート（４．５ｇ、５％の５，６−トランス異性体を含有）の溶液を、この反応液に１０分間添加した。更に２０分間撹拌した後、この反応液を、９／１（ｖ／ｖ）飽和ＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ水溶液の混合物に注いで、分相した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、５．１０ｇであった（５９．３％）。

【0195】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.346 (t, 1H), 7.167 (d, 1H), 7.068 (s, 1H), 7.019 (d, 1H), 5.670-5.782 (m, 2H), 5.264-5.408 (m, 2H), 4.956 (heptet, 1H), 4.539-4.546 (m, 1H), 4.033-4.087 (m, 1H), 3.862 (d, 2H), 2.491-2.656 (m, 2H), 2.119-2.400 (m, 5H), 1.999-2.049 (m, 3H), 1.586-1.655 (m, 2H), 1.182 (d, 6H), 0.894-0.969 (m, 18H), 0.528-0.652 (m, 12H),

【0196】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) : δ 214.785, 172.954, 158.882, 132.255, 131.800 (q), 131.428, 130.927, 129.910, 126.464, 123.910 (q), 117.985, 117.389 (q), 111.930 (q), 72.678, 72.564, 70.864, 67.335, 53.961, 52.837, 47.706, 33.968, 26.605, 25.079, 24.723, 21.740, 6.764, 6.680, 4.859, 4.752.

【0197】

実施例１４
（５Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−（トリエチルシリルオキシ）ブタ−１−エニル）−５−ジヒドロキシ−３−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート

【0198】

【化58】

【0199】

１００ｍＬ三口フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（３．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をこの反応フラスコに加え、続いて−７０℃でＬ−セレクトリド（Selectride）（４．９５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下して加えた。次に、反応液を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）により急冷した。反応液を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、２．４ｇであった（６６．５％）。

【0200】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.352 (t, 1H), 7.173 (d, 1H), 7.082 (s, 1H), 7.029 (d, 1H), 5.541-5.667 (m, 2H), 5.295-5.465 (m, 2H), 4.975 (heptet, 1H), 4.471-4.512 (m, 1H), 4.101-4.135 (m, 1H), 4.007-4.034 (m, 1H), 3.825-3.909 (m, 2H), 2.626-2.647 (m, 1H), 2.295-2.368 (m, 2H), 2.235 (t, 2H), 2.036-2.172 (m, 2H), 1.906-1.967 (m, 1H), 1.799-1.834 (m, 1H), 1.611-1.685 (m, 2H), 1.455-1.527 (m, 1H), 1.198 (d, 6H), 0.902-0.973 (m, 18H), 0.532-0.650 (m, 12H)

【0201】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ173.159, 158.958, 133.553, 131.781 (q), 130.023, 129.879, 129.363, 129.310, 123.932 (q), 117.962, 117.344 (q), 111.135 (q), 79.290, 74.250, 72.678, 71.198, 67.335, 56.382, 51.448, 43.175, 34.066, 26.552, 26.461, 24.905, 21.770, 6.749, 6.688, 4.843, 4.638.

【0202】

比較例１５
マクロラクトン化によらない共役付加アプローチを用いたトラヴォプロストの製造

【0203】

実施例１４の生成物（０．８ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、続いてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１ｇ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、２層分離が観察されるまで濃縮した。抽出及び相分離のため、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去するため真空蒸発に付して乾固した。粗トラヴォプロストをカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、０．６９ｇのトラヴォプロストを得た。生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析は、４．９５％の５，６−トランス異性体、０．５％の１５β−異性体及びその他の異性体が存在することを示した。

【0204】

実施例１６〜１８ 共役付加アプローチを用いた、マクロラクトン化を経由するトラヴォプロストの製造
実施例１６
（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−（トリエチルシリルオキシ）ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−３−（トリエチルシリルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0205】

【化59】

【0206】

（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（実施例１４の１．５ｇ）をメチルイソブチルケトン（１０ｍＬ）に加え、これとカンジダ・アンタークティカリパーゼ（０．２ｇ）とを、２５ｍＬ丸底フラスコに加えた。反応液を室温で３日間撹拌した。次に、リパーゼを濾別し、溶媒を真空下で蒸発させて、１．５ｇの粗生成物を得た。

【0207】

実施例１７
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（トリエチルシリルオキシ）−９−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0208】

【化60】

【0209】

（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（１．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（実施例１６の０．４８ｇ）を含む塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に室温で窒素下、塩化ベンゾイル（０．３０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。この反応液を−１５〜−２０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を５分間かけて滴下して加えた。反応液を−１５〜−１６℃で３０分間更に撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離した。水層を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２．７ｇの表題化合物の粗生成物を得た。表題化合物の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．９ｇの表題化合物を得た（６１．６％収率）。

【0210】

実施例１８
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0211】

【化61】

【0212】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、撹拌下の（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（トリエチルシリルオキシ）−９−（（３Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エン−１−イル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（実施例１７の０．９ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによる更なる精製に付して、０．７ｇの生成物を得た。

【0213】

結晶化前の生成物の異性体含量の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、結晶化前の生成物の試料を加水分解した。２時間２５℃に維持した後、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロスト酸を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて粗トラヴォプロスト酸をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロストを得た。粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析は、０．０２％の５，６−トランス異性体及び０．０１％の１５β−異性体が存在することを示した。

【0214】

ヘキサンと酢酸エチルの混合物から生成物を再結晶して、単一の結晶形（融点１１３〜１１８℃）として０．５ｇの表題化合物を得た。

【0215】

結晶生成物の異性体含量の決定：
結晶生成物の試料も同様に、異性体含量を決定するための上述と同じ方法に付した。粗トラヴォプロストを得たところ、この粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析では、５，６−トランス異性体、１５β−異性体その他のいかなる異性体も存在しなかった。

【0216】

比較例１９〜２３ グラブス触媒存在下での環化を経由するトラヴォプロスト及びその中間体の製造
比較例１９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンタノン

【0217】

【化62】

【0218】

１００ｍＬ三口フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。（Ｒ，Ｅ）−トリエチル（４−（トリブチルスタンニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）シラン（１５．１１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、この反応フラスコに加え、続いてｎ−ブチルリチウム（１４．９ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７０℃で滴下して加えた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にシアン化銅（２．１３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を懸濁させ、この懸濁溶液を−２０℃に冷却し、続いてメチルリチウム（１１．９ｍＬ、２Ｍエーテル溶液）を滴下して加えた。この均質な有機金属溶液を冷却し、６０分間撹拌しつつ反応フラスコに加えた。次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタ−２−エノン（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液を、この反応液に１０分間添加した。更に２０分間撹拌した後、反応液を９／１（ｖ／ｖ）飽和ＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ水溶液の混合物に注いで、分相させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、２．６８ｇの表題化合物を得た（３７．７％収率）。

【0219】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.376 (t, 1H), 7.201 (d, 1H), 7.088 (s, 1H), 7.036 (d 1H), 5.691-5.753 (m, 3H), 5.024 (d, 2H), 4.561 (s, 1H), 4.088-4.143 (m, 1H), 3.877 (d, 2H), 2.563-2.635 (m, 2H), 2.438-2.473 (m, 1H), 2.261-2.311 (m, 1H), 2.070-2.200 (m, 2H), 0.970 (t, 9H), 0.867 (s, 9H), 0.644 (q, 6H), 0.052 (s, 6H)

【0220】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 214.838, 158.867, 134.874, 132.369, 131.982 (q), 131.268, 129.932, 123.917 (q), 118.031, 117.370, 111.010, 72.929, 72.625, 70.788, 53.528, 52.609, 74.501, 31.736, 25.671, 6.802, 4.866, -4.675(d)

【0221】

比較例２０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンタノール

【0222】

【化63】

【0223】

５００ｍＬ三口フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンタノン（２．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を、この反応フラスコに加え、続いて−７０℃でＬ−セレクトリド（４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下して加えた。次に、反応液を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ）により急冷した。反応液を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、２．５ｇの表題化合物を得た（９３％収率）。

【0224】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.369 (t, 1H), 7.193 (d, 1H), 7.095 (s, 1H), 7.038 (d 1H), 5.820-5.882 (m, 1H), 5.544-5.663 (m, 2H), 5.061 (d, 1H), 4.965 (d, 1H), 4.500 (d, 1H), 4.150 (s, 1H), 4.033 (d, 1H), 3.841-3.918 (m, 2H), 2.329-2.372 (m, 2H), 2.152-2.187 (m, 1H), 1.967-2.003 (m, 1H), 1.798-1.834 (m, 1H), 1.551-1.572 (m, 1H), 0.964 (t, 9H), 0.869 (s, 9H), 0.630 (q, 6H), 0.046 (s, 6H)

【0225】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 158.935, 137.697, 133.401, 131.625 (q), 130.327, 129.894, 123.936 (q), 117.970, 115.382, 108.862, 79.373, 74.060, 72.640, 71.168, 60.115, 56.131, 50.803, 43.099, 33.034, 25.732, 6.779, 4.843, -4.778 (d)

【0226】

比較例２１
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンチルヘキサ−５−エノエート

【0227】

【化64】

【0228】

５０ｍＬ二口丸底フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンタノール（１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、Ｄ融点Ａ（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−ヘキセン酸（０．２１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、この反応フラスコに加えた。反応液を４０℃で２４時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）で反応を急冷した。反応液を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、１．０５ｇの表題化合物を得た（９０．５２％収率）。

【0229】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.379 (t, 1H), 7.202 (d, 1H), 7.093 (s, 1H), 7.038 (d 1H), 5.643-5.824 (m, 4H), 4.926-5.085 (m, 4H), 4.553 (d, 1H), 3.865-3.925 (m, 3H), 3.203 (s, 1H), 2.293 (q, 2H), 2.114 (s, 3H), 1.912 (s, 2H), 1.675-1.760 (m, 3H), 1.564-1.602 (m, 2H), 0.978 (t, 9H), 0.854 (s, 9H), 0.655 (q, 6H), 0.026 (s, 6H)

【0230】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 173.099, 158.943, 136.581, 132.521, 132.027, 131.663 (q), 129.902, 123.938 (q), 117.985, 117.401, 115.769, 115.359, 111.116, 73.855, 72.754, 70.879, 55.744, 55.357, 46.727, 42.233, 34.916, 33.080, 31.653, 28.806, 25.755, 6.809, 4.904, -4.599(d)

【0231】

比較例２２
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0232】

【化65】

【0233】

５０ｍＬ二口丸底フラスコをフレーム乾燥し、窒素下で冷却した。ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンチルヘキサ−５−エノエート（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、グラブス触媒（０．０２ｇ）とをこの反応フラスコに加えた。反応液を４０℃で１８時間加熱した。１時間撹拌しつつ、エチルアミン（０．４ｍＬ）で反応を急冷した。反応液を相分離し、水層を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、３０ｍｇの表題化合物を得た（１６％収率）。

【0234】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.346 (t, 1H), 7.187 (d, 1H), 7.075(s, 1H), 7.023 (d 1H), 5.588-5.723 (m, 2H), 5.182-5.425 (m, 3H), 4.539 (q, 1H), 2.189-2.557 (m, 4H), 2.012-2.085 (m, 2H), 1.873-1.920 (m, 2H), 1.513-1.711 (m, 4H), 0.960 (t, 9H), 0.855 (s, 9H), 0.635 (q, 6H), 0.018 (s, 6H)

【0235】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 173.569, 158.912, 132.088, 131.944, 131.299 (q), 129.902, 127.686, 125.295 (q), 118.008, 117.340, 111.040, 76.972, 72.739, 71.950, 70.895, 55.547, 44.533, 41.581, 36.123, 34.006, 31.888, 29.694, 28.806, 25.755, 6.817, 4.866, -4.588(d)

【0236】

比較例２３
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0237】

【化66】

【0238】

（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−（（Ｒ，Ｅ）−３−（トリエチルシリルオキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコに加えた。反応液を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）により急冷した。次に、この混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、油状物として１０ｍｇの表題化合物を得た（８０％収率）。

【0239】

生成物の異性体含量の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、この生成物の試料を加水分解した。２時間２５℃に維持した後、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロスト酸を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて、粗トラヴォプロスト酸をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗トラヴォプロストを得た。粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８）分析は、２．６％の５，６−トランス異性体及びその他の異性体の存在を示した。

【0240】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.387 (t, 1H), 7.227 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.080 (m, 1H), 5.721-5.776 (m, 1H), 5.623-5.683 (m, 1H), 5.309-5.354 (m, 1H), 5.222 (m, 2H), 4.527 (m, 1H), 3.947-4.033 (m, 2H), 3.812-3.874 (m, 1H), 3.510 (br s, 1H), 3.409 (br s, 1H), 2.561-2.635 (m, 1H), 2.098-2.418 (m, 6H), 1.587-1.870 (m, 5H)

【0241】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ173.471, 158.593, 135.147, 131.937 (q), 131.534, 131.147, 130.099, 127.276, 123.856 (q), 118.099, 117.928 (q), 111.446 (q), 75.935, 71.897, 70.993, 56.222, 44.981, 40.260, 36.040, 26.711, 26.559, 25.269

【0242】

実施例２４〜３０ ウィッテイッヒ反応を経由するラタノプロスト及びその中間体の製造
実施例２４
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【0243】

【化67】

【0244】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、室温にて（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１５．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．４ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を２．５時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を反応液に注ぎ、反応物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、２６．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、２２．１ｇの表題化合物を得た（９５．０％収率）。

【0245】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.209-7.247 (m, 2H), 7.117-7.171 (m, 3H), 4.892-4.925 (m, 1H), 4.531-4.622 (m, 2H), 3.746-4.046 (m, 3H), 3.604-3.630 (m, 1H), 3.397-3.454 (m, 2H), 1.134-2.765 (m, 26H)

【0246】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): δ177.706 (177.531, 177.425, 177.235), 142.434 (142.403, 142.130, 142.100), 128.369, 128.240, 125.811 (125.689), 98.797 (98.607, 98.152), 97.742 (97.681, 95.692, 95.624), 84.185 (84.155, 84.094, 84.071), 82.887 (82.705), 79.813 (79.677), 76.360 (76.314, 76.086, 76.011), 63.562 (62.948, 62.454, 61.877), 53.277 (52.943), 52.086 (51.623), 42.985 (42.894, 42.484, 42.416), 39.000 (38.924, 36.670, 36.609), 36.093 (36.040, 35.546, 35.508), 33.019 (32.875, 31.751, 31.615), 31.895 (31.258), 31.417 (30.491), 31.334 (31.296, 30.749, 30.719), 28.867 (28.556), 28.677 (28.343), 25.428, 20.517 (20.434, 20.024), 19.402 (19.371, 18.954, 18.916)

【0247】

実施例２５
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール

【0248】

【化68】

【0249】

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２２．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、続いて−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン溶液６０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、−７０℃で塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応液を急冷した。得られた混合物を、室温で２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し続けた。有機層を分離した後、水層にトルエン（２００ｍＬ）を加えた。有機層を混合し、これを減圧下で濃縮して、３０．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0250】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.237-7.274 (m, 2H), 7.133-7.205 (m, 3H), 5.410-5.609 (m, 1H), 4.587-4.729 (m, 3H), 3.779-3.935 (m, 3H), 3.603-3.688 (m, 1H), 3.446-3.504 (m, 2H), 1.183-2.833 (m, 26H)

【0251】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): δ142.661 (142.593, 142.297, 142.191), 128.392, 128.262, 125.811 (125.765, 125.682, 125.613), 101.605 (101.537, 101.469, 101.400), 98.182 (97.833, 97.689, 97.499), 96.224 (96.155, 95.973, 95.874), 85.726 (85.460, 85.210, 85.119), 80.967 (80.899, 80.861, 80.557), 76.678 (76.587, 76.420, 76.071), 63.251 (63.137, 62.910, 62.887), 62.310 (62.105, 62.044, 62.006), 53.247 (52.594, 52.564), 51.554 (51.516, 51.433, 51.380), 47.645(47.304,45.346, 44.799) 42.142 (42.112, 38.567, 38.545), 41.960 (41.899, 41.095, 41.042), 40.769 (39.562), 36.715 (36.624, 35.417, 35.326), 33.155 (33.133, 33.004), 31.987 (31.918, 31.243, 31.182), 30.871 (30.802, 30.476, 30.385), 29.163 (28.928, 28.624, 28.373), 25.482 (25.436, 25.292), 20.275(20.206, 20.070, 19.994), 19.523(19.295, 19.045, 18.931)

【0252】

実施例２６
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0253】

【化69】

【0254】

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（８４．０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．０ｇ、３９２．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）懸濁液を３０分かけて−２０℃に冷却した。−２０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（実施例２５から３０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加し、この反応液を１６時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。有機層を分離した後、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を添加することにより水層のｐＨを６．０に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５４．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0255】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.248-7.289 (m, 2H), 7.140-7.211 (m, 3H), 5.463-5.577 (m, 1H), 5.314-5.388 (m, 1H), 4.666-4.714 (m, 1H), 4.609-4.641 (m, 1H), 4.084-4.119 (m, 1H), 3.913-4.054 (m, 2H), 3.794-3.874 (m, 1H), 3.665-3.740 (m, 1H), 3.465-3.539 (m, 2H), 2.555-2.834 (m, 2H), 1.311-2.383 (m, 30H)

【0256】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ177.789 (177.364), 142.616 (142.517, 142.327, 142.214), 129.856 (129.788, 129.697, 129.606), 129.226 (129.151, 129.105, 129.037), 128.392, 128.308 (128.293, 128.270), 125.818 (125.780, 125.689, 125.659), 98.895 (98.622), 97.393 (96.914, 96.641, 96.558), 82.796 (82.766, 82.014, 81.992), 77.195 (76.231, 76.086), 74.728 (74.758, 74.675), 63.547 (63.456, 62.818, 62.781), 62.644 (62.598, 62.378, 62.295), 52.040 (51.820), 51.737 (51.463), 49.998 (49.968), 49.869 (49.839), 40.548 (40.510), 36.753 (36.708), 33.338 (33.292, 33.087, 33.019), 32.070 (32.040, 31.744), 31.569 (31.440, 31.326, 31.296), 31.136 (31.098, 30.787), 29.580 (29.375, 28.950, 28.730), 27.341 (27.189, 27.007, 26.871), 26.499 (26.370), 25.444 (25.398), 24.677 (24.563), 20.426 (20.373), 19.326 (19.288)

【0257】

実施例２７
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0258】

【化70】

【0259】

（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例２６から５２ｇ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（２８．９ｇ、１３１．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を２時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し（ＴＬＣモニタリング）、続いてキシレンを減圧下で除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、８０．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７．１ｇの表題化合物を得た（６８．０％収率、３段階）。

【0260】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.240-7.282 (m, 2H), 7.153-7.218 (m, 3H), 5.245-5.350 (m, 2H), 5.102-5.117 (m, 1H), 4.560-4.695 (m, 2H), 3.890-3.978 (m, 2H), 3.808-3.876 (m, 1H), 3.632-3.715 (m, 1H), 3.442-3.520 (m, 2H), 2.580-2.815 (m, 2H), 1.352-2.507 (m, 30H)

【0261】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ173.873 (173.843, 173.797, 173.759), 142.722 (142.593, 142.464, 142.320), 131.139 (130.995), 128.392 (128.361), 128.300 (128.262), 127.632 (127.837, 127.868), 125.788 (125.727, 125.667, 125.606), 100.413 (100.391, 98.129, 97.871), 97.840 (97.704, 96.504, 96.391), 79.085 (84.231, 84.254), 76.375 (76.542, 76.694), 73.695 (73.582), 63.077 (62.970, 62.932, 62.856), 62.796 (62.758, 62.507, 62.393), 49.110, 44.974 (44.928, 44.609, 44.564), 39.843, 37.224 (37.201), 36.882 (36.814), 36.063, 35.516 (35.440), 32.047 (32.017, 31.956), 31.417 (31.273), 31.076 (30.985, 30.780, 30.711), 27.129, 26.681, 26.552 (26.506), 25.497, 25.428 (25.406), 20.176 (20.100, 20.047), 20.024 (19.850, 19.561, 19.493)

【0262】

実施例２８
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0263】

【化71】

【0264】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、撹拌下で（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（３Ｒ）−５−フェニル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ペンチル）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（１７．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１７０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で急冷し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１６．３ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９．２ｇの生成物を得た（７８．６％収率）。ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から生成物を結晶化して、８．１ｇの白色の結晶を得た（融点１１４〜１１８℃）。

【0265】

結晶性の表題化合物の粉末Ｘ線回折パターンは、約９．０、１０．６、１４．５、１５．１、１７．３、１８．２、１９．６、２１．０、２１．２、２３．４、２７．６９、３７．８、４４．１の２θで表される特徴的なピークを有する。

【0266】

異性体含量の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、４種の試料（結晶化前の生成物、１回目の結晶化の生成物、１回目の結晶化の濾液及び２回目の結晶化の生成物）を加水分解した。２時間に２５℃に維持した後、混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗ラタノプロスト酸を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これ用いて粗ラタノプロスト酸をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗ラタノプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析は、次の結果を示した。

【0267】

【表1】

【0268】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.239-7.276 (m, 2H), 7.140-7.186 (m, 3H), 5.275-5.338 (m, 1H), 5.190-5.243 (m, 1H), 5.112 (m, 1H), 3.792-3.853 (m, 1H), 3.626 (br s, 1H), 3.477-3.489 (m, 1H), 3.070 (br s, 1H), 2.737-2.810 (m, 2H), 2.603-2.678 (m, 1H), 1.443-2.455 (m, 17H)

【0269】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ173.880, 142.092, 131.162, 128.422, 128.399, 127.648, 125.849, 77.392, 74.083, 71.525, 52.033, 46.165, 40.920, 39.023, 36.100, 34.765, 32.131, 27.827, 27.485, 26.696, 25.428

【0270】

実施例２９
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0271】

【化72】

【0272】

２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解した（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、実施例２８の２回目の結晶化後の生成物）の溶液を、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（２．７ｍＬ）で処理した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、３Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ８．５±０．２となるよう更に調整した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で５分間撹拌した。有機相及び水相を別々に回収した。室温で３Ｎ塩酸水溶液を用いて水層のｐＨを３．０±０．２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．３ｇの粗ラタノプロスト酸を得た。

【0273】

生成物の異性体含量の決定：
Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いてこの生成物の試料をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗ラタノプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では、異性体は検出されなかった。

【0274】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.253-7.282 (m, 2H), 7.157-7.194 (m, 3H), 5.455-5.506 (m, 1H), 5.342-5.394 (m, 1H), 4.142-4.152 (m, 1H), 3.936 (m, 1H), 3.664-3.711 (m, 1H), 2.754-2.813 (m, 1H), 2.618-2.678 (m, 1H), 2.327 (t, 2H), 2.241 (t, 2H), 2.133 (q, 2H), 1.496-1.892 (m, 10H), 1.307-1.382 (m, 2H)

【0275】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3) : δ177.382, 142.178, 129.555, 129.512, 128.487, 125.902, 78.493, 74.354, 71.477, 52.234, 51.536, 42.396, 38.634, 35.077, 32.923, 31.982, 28.893, 26.490, 26.229, 24.500

【0276】

実施例３０
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（ラタノプロスト）

【0277】

【化73】

【0278】

粗ラタノプロスト酸（実施例２９の１．３ｇ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１．１３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．１ｇの粗ラタノプロストを得た。粗ラタノプロストは、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、０．７ｇのラタノプロストを得ることができた（６０．３％収率、２段階；生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体は検出されなかった）。

【0279】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.262-7.293 (m, 2H), 7.165-7.206 (m, 3H), 5.433-5.484 (m, 1H), 5.360-5.411 (m, 1H), 4.993 (heptet, 1H),4.158 (m, 1H), 3.939 (m, 1H), 3.659 (m, 1H), 2.766-2.824 (m, 3H), 2.089-2.702 (m, 8H), 1.314-1.898 (m, 12H), 1.221 (d, 6H)

【0280】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) :δ 173.476, 142.072, 129.590, 129.322, 128.393, 125.806, 78.788, 74.709, 71.292, 67.651, 52.895, 51.883, 42.490, 39.046, 35.793, 34.033, 32.108, 29.631, 26.898, 26.613, 24.913, 21.819

【0281】

粗ラタノプロストは、実施例１１及び１２に記載されているシリル化及び脱シリル化を経由して精製することもできる。生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では、異性体も不純物も検出されなかった。

【0282】

【化74】

【0283】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.257-7.294 (m, 2H), 7.172-7.190 (m, 3H), 5.422-5.484 (m, 1H), 5.326-5.387 (m, 1H), 5.001 (heptet, 1H), 4.074-4.119 (m, 1H), 3.676-3.769 (m, 2H), 2.578-2.733 (m, 2H), 2.238-2.306 (m, 2H), 2.067-2.191 (m, 4H), 1.586-1.799 (m, 7H), 1.501-1.552 (m, 2H), 1.370-1.437 (m, 3H), 1.222 (d, 6H), 0.932-0.999 (m, 27H), 0.546-0.645 (m, 18H)

【0284】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) : δ 173.197, 142.692, 130.122, 128.953, 128.293, 128.278, 125.606, 76.238, 72.352, 71.768, 67.297, 50.264, 48.162, 44.230, 39.121, 34.484, 34.241, 31.728, 28.062, 26.764, 25.846, 25.041, 21.823, 6.991, 6.885, 6.870, 5.177, 4.972, 4.942

【0285】

実施例３１〜３７ タフルプロスト及びその中間体の製造
実施例３１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール

【0286】

【化75】

【0287】

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エニル）−ヘキサヒドロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（４７．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、続いて−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン溶液１７２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、−７０℃において塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えることにより、反応を急冷した。得られた混合物を室温で２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し続けた。有機層を分離した後、水層に５００ｍＬのトルエンを添加した。有機層を混合し、これを減圧下で濃縮して、４８ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0288】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.266-7.316 (m, 2H), 6.971-7.010 (m, 1H), 6.892-6.914 (m, 2H), 6.078-6.222 (m, 1H), 5.736-5.912 (m, 1H), 5.516-5.644 (m, 1H), 4.517-4.699 (m, 2H), 4.139-4.211 (m, 2H), 3.725-4.064 (m, 2H), 3.398-3.493 (m, 1H), 3.339 (br s, 1H), 2.337-2.554 (m, 2H), 1.905-2.112 (m, 3H), 1.353-1.808 (m, 7H)

【0289】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 157.963 (157.895), 138.050, 129.576, 123.617, 121.826, 118.220(t), 114.706, 101.028(100.899), 99.821(95.935), 83.168(83.009), 80.291(79.935), 69.498(t), 62.401(61.665), 54.386(53.733), 45.733(44.951), 38.932(38.818), 36.693, 30.613(30.461), 25.337(25.315), 19.485(18.779)

【0290】

実施例３２
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0291】

【化76】

【0292】

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１９８．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２．０ｇ、０．９１ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１Ｌ）懸濁液を−２０℃に３０分間冷却し、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（実施例３１の４８．０ｇ）の−２０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、この反応液を３時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（６００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を３０分間室温にて撹拌した。有機層を分離した後、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を添加することにより水層のｐＨを６．０に調整し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１４５．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0293】

生成物の異性体含量の決定：
Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いてこの生成物の試料をエステル化した。４時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加えて分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、１１−保護されたタフルプロストの粗生成物を得た。ＴＨＦ及び水媒体の３Ｎ ＨＣｌを用いて、１１−保護されたタフルプロストの粗生成物を脱保護した。１時間２５℃に維持した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗タフルプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析は、２．８％の５，６−トランス異性体が存在することを示した。

【0294】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.244-7.302 (m, 2H), 6.941-6.984 (m, 1H), 6.879-6.901 (m, 2H), 6.085-6.187 (m, 1H), 5.730-5.875 (m, 1H),5.305-5.435 (m, 2H), 4.608-4.651 (m, 1H), 4.034-4.195 (m, 3H), 3.739-3.853 (m, 1H), 3.378-3.458 (m, 1H), 2.500-2.670 (m, 1H), 2.226-2.331(m, 4H), 2.071-2.176 (m, 3H), 1.399-1.783 (m, 12H)

【0295】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.516(177.448), 157.971(157.926), 138.983 (dt), 129.568, 128.619, 128.498, 123.754(t), 121.780(121.750), 118.235(t), 114.706, 98.387(96.467), 82.174(80.868), 72.800, 69.528(t), 62.743(61.558), 52.405, 49.907, 41.528, 33.444, 26.544, 25.724, 25.550, 25.337, 24.639, 18.893

【0296】

実施例３３
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0297】

【化77】

【0298】

（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−５−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例３２から１４５．０ｇ）のキシレン（２Ｌ）溶液を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（９０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２３．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を８０℃まで１８時間加熱し（ＴＬＣモニタリング）、続いて減圧下でキシレンを除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１．６Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．６Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３２２．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２６．０ｇの表題化合物を得た（４８％収率、３段階）。

【0299】

生成物の異性体含量の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、この生成物の試料を加水分解した。２時間２５℃に維持した後、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、１１−保護されたタフルプロスト酸の粗生成物を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて、１１−保護されたタフルプロスト酸の粗生成物をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、１１−保護されたタフルプロストの粗生成物を得た。ＴＨＦ及び水媒体の３Ｎ ＨＣｌを用いて、１１−保護されたタフルプロストの粗生成物を脱保護した。１時間２５℃に維持した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗タフルプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析は、０．４％の５，６−トランス異性体が存在することを示し、粗生成物のＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析は、０．１％のエナンチオマーが存在することを示した。

【0300】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.257-7.306 (m, 2H), 6.984 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.061-6.157 (m, 1H),5.816-5.974 (m, 1H), 5.315-5.371 (m, 1H), 5.247-5.305 (m, 2H), 4.589-4.632 (m, 1H), 4.141-4.247 (m, 2H), 3.893-4.047 (m, 1H), 3.733-3.822 (m, 1H), 3.374-3.456 (m, 1H), 2.536-2.672 (m, 2H) , 2.334-2.416 (m, 3H) , 2.179-2.253 (m, 1H) , 2.051-2.108 (m, 1H) , 1.330-1.895 (m, 11H)

【0301】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 173.546(173.448), 157.956(157.888), 137.872(t), 131.572, 129.568, 127.048, 124.930(t), 121.811, 118.061(t), 114.691, 99.388(96.117), 81.172(78.204), 72.451(72.010), 69.544(t), 62.629, 61.308, 44.852, 37.816, 36.040, 30.643, 30.529, 26.734(26.529), 25.383, 25.322, 18.726

【0302】

実施例３４
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−１０−ヒドロキシ−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0303】

【化78】

【0304】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０．３７ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を、撹拌下で（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（実施例３３の２６．０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で急冷し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３０．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０．０ｇの表題化合物を得た（９０．０％収率）。

【0305】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.273-7.313 (m, 2H), 6.976-7.018 (m, 1H), 6.894-6.919 (m, 2H), 6.050-6.100 (m, 1H),5.836-5.931 (m, 1H), 5.305-5.373 (m, 1H), 5.214-5.233 (m, 2H), 4.206 (t, 2H), 3.901-3.961 (m, 1H), 2.536-2.612 (m, 1H), 2.340-2.453 (m, 4H), 2.176-2.238 (m, 3H), 1.787-1.932 (m, 3H) , 1.620-1.723 (m, 2H)

【0306】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 173.463, 157.880, 137.492(t), 131.633, 129.743, 127.018, 125.378(t), 121.902, 118.023(t), 114.767, 76.094, 72.246, 69.399(t), 55.843, 45.649, 40.594, 36.040, 26.734, 26.582, 25.322

【0307】

実施例３５
（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エニル）−２，３，４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−２−オキソシクロペンタ［ｂ］オキセシン−１０−イル４−フェニルベンゾエート

【0308】

【化79】

【0309】

（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−１０−ヒドロキシ−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（実施例３４の２０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２０．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びビフェニル−４−塩化カルボニル（３３．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１８時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を、この反応液に注ぎ、得られた混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、４０．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、２０．０ｇの表題化合物を得た（６９．０％収率）。メタノールから残渣を結晶化して、白色の結晶化合物を得た（融点１０５〜１０９℃）。結晶性の表題化合物の粉末Ｘ線回折パターンは、約５．０、６．２、７．６、９．５、１０．１、１１．５、１２．６、１３．７、１５．２、１８．０、１９．４、２１．２、２３．１、２３．６、２４．４、２５．７、２８．０、３７．９、４４．１の２θで表される特徴的なピークを有する。

【0310】

生成物の異性体比率の決定：
メタノール及び３Ｎ ＮａＯＨを用いて、４種の試料（結晶化前の生成物、１回目の結晶化の生成物、１回目の結晶化の濾液及び２回目の結晶化の生成物）を加水分解した。２時間２５℃に維持した後、この混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗ラタノプロスト酸を得た。Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに加え、これを用いて粗ラタノプロスト酸をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、分相し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗ラタノプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析は、次の結果を示した。

【0311】

【表2】

【0312】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.055 (d, 2H), δ7.601 (d, 4H), δ7.477 (t, 2H), δ7.389-7.425 (m, 1H), 7.206-7.258 (m, 2H), 6.948 (t, 1H), 6.832 (d, 2H) 6.161-6.222 (m, 1H),5.890-5.984 (m, 1H), 5.380-5.424 (m, 1H), 5.321-5.371 (m, 2H), 5.166-5.224 (m, 1H), 4.126-4.199 (m, 2H), 2.805-2.882 (m, 2H), 2.394-2.507 (m, 3H), 2.154-2.296 (m, 2H) ,1.949-1.991 (m, 3H) , 1.802-1.855 (m, 1H) , 1.647-1.769 (m, 1H)

【0313】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 173.401, 166.042, 157.833, 145.780, 139.924, 136.440(t), 131.856, 130.099, 129.541, 128.941, 128.634, 128.205, 127.279, 127.044, 126.763, 125.628(t), 121.738, 118.000(t), 114.668, 77.779, 72.416, 69.452(t), 52.811, 44.997, 38.404, 36.040, 26.818, 26.666, 25.444

【0314】

実施例３６
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（タフルプロスト酸）

【0315】

【化80】

【0316】

メタノール（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解した（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−９−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エニル）−２，３，４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−デカヒドロ−２−オキソシクロペンタ［ｂ］オキセシン−１０−イル４−フェニルベンゾエート（実施例３５の１０．０ｇ）の溶液を、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温にて窒素雰囲気下で２時間撹拌した。３Ｎ塩酸水溶液により反応液のｐＨを８．５±０．２に調整し、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を室温で５分間撹拌した。有機相及び水相を別々に収集した。室温で３Ｎ塩酸水溶液により水層のｐＨを３．０±０．２に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２ｇの粗タフルプロスト酸を得た。

【0317】

生成物の異性体含量の決定：
ＤＭＦにＫ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンを加え、これを用いて生成物の試料をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗タフルプロストを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体は検出されなかった。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析ではエナンチオマーは検出されなかった。

【0318】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.264-7.311 (m, 2H), 6.972-7.014 (m, 1H), 6.897-6.926 (m, 2H), 6.054-6.127 (m, 1H),5.750-5.845 (m, 1H), 5.324-5.417 (m, 2H), 4.149-4.218 (m, 3H), 4.029 (m, 1H), 2.435-2.495 (m, 1H), 2.279-2.370 (m, 3H), 2.014-2.194 (m, 4H), 1.819-1.850 (m, 1H), 1.562-1.728 (m, 3H)

【0319】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 177.972, 157.926,138.547 (t), 129.910, 129.606, 128.779, 123.723(t), 121.826, 118.167(t), 114.774,77.863, 73.324, 69.437(t), 55.532, 50.393, 42.788, 32.935, 26.377, 25.694, 24.427

【0320】

実施例３７
（Ｚ）−イソプロピル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブタ−１−エン−１−イル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート（タフルプロスト）

【0321】

【化81】

【0322】

粗タフルプロスト酸（実施例３６の１２．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１１．４ｇ、０．０８ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を８０℃にて２時間窒素雰囲気下で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１４．０ｇの粗タフルプロストを得た。粗タフルプロストをカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、６．８ｇのタフルプロストを得た（８６％収率、２段階）。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体は検出されなかった。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析ではエナンチオマーは検出されなかった。

【0323】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.293(dd, 2H), 6.994 (t, 1H), 6.912 (d, 2H), 6.101 (dd, 1H), 5.795 (dt, 1H), 5.346-5.421 (m, 2H), 4.994 (heptet, 1H), 4.170-4.216 (m, 3H), 4.019 (m, 1H), 2.603 (m, 1H), 2.446-2.462 (m, 2H), 2.270-2.354(m, 1H), 2.256 (t, 2H), 2.030-2.146 (m, 4H), 1.839 (d, 1H) , 1.572-1.688 (m, 3H) , 1.220 (d, 6H)

【0324】

¹³C-CMR (100MHz, CDCl₃):δ 173.456, 157.949,138.630 (t), 130.079, 129.581, 128.601, 123.567 (t), 121.793, 118.144 (t), 114.767,77.910, 73.234, 69.461(t), 67.656, 55.712, 50.507, 42.944, 33.966, 26.597, 25.703, 24.808, 21.812, 21.789

【0325】

粗タフルプロストは、実施例１１及び１２に記載の通り、シリル化及び脱シリル化を経由して精製することもできる。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体も不純物も検出されなかった。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析ではエナンチオマーは検出されなかった。

【0326】

【化82】

【0327】

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ7.257-7.304(m, 2H), 6.962-6.999 (m, 1H), 6.898-6.923 (m, 2H), 6.003-6.076 (m, 1H), 5.757-5.852 (m, 1H), 5.389-5.452 (m, 1H), 5.267-5.330 (m, 1H), 4.985 (heptet, 1H), 4.088-4.226 (m, 3H), 3.837-3.892 (m, 1H), 2.495-2.519 (m, 1H), 2.163-2.308 (m, 4H), 1.985-2.100(m, 3H), 1.594-1.740 (m, 3H), 1.461-1.512 (m, 1H), 1.21 (d, 6H) , 10.887-0.991 (m, 18H) , 0.498-0.616 (m, 12H)

【0328】

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃):δ 173.106, 158.070, 139.329 (t), 129.500, 129.333, 129.211, 124.179 (t), 121.644, 118.152 (t), 114.699, 76.428, 71.623, 69.544(t), 67.312, 54.469, 49.323, 45.087, 34.112, 26.704, 25.049, 24.859, 21.793, 6.847, 6.688, 4.988, 4.745

【0329】

実施例３８〜４５ イソプロピルウノプロストン及びその中間体の製造
実施例３８
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デシル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール

【0330】

【化83】

【0331】

トルエン（３００ｍＬ）に溶解した（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシデシル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（２９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、続いてジイソブチルアルミニウム水素化物（８８ｍＬ、２０％ヘキサン溶液）を滴下して加えた。３０分間撹拌しつつ、反応液を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＨＳＯ_４（１５０ｍＬ）で急冷した。次に、混合物を相分離し、水層をトルエンで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３２ｇの粗生成物を得た。

【0332】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.972-5.616 (m, 1 H), 4.606-4.754 (m, 2 H), 3.501-4.057 (m , 4 H), 1.177-2.300 (m, 28 H), 0.826-0.952 (m, 12 H), 0.595 (m, 1 H), -0.037-0.031 (m, 6 H)

【0333】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 106.060 (105.909, 104.649, 104.064, 102.273), 100.550 (100.459, 100.147, 99.981), 90.310 (89.976, 89.916, 89.536, 89.437, 88.952, 88.899), 87.009 (86.014, 85.513, 85.445, 85.377, 84.314), 76.929 (76.845, 76.731, 76.640, 76.541, 76.496, 76.329), 66.735 (66.332, 66.211, 65.976), 58.120 (57.254, 56.123, 55.721, 52.343, 52.207, 51.987, 51.888, 49.870, 49.687, 49.322, 49.186), 46.734 (46.688, 46.620), 45.474 (45.277, 43.994, 42.954), 41.671 (41.565, 41.474, 41.079), 40.707, 39.584 (39.546, 39.493, 39.371), 36.244, 35.273 (35.181, 34.885, 34.825, 34.627), 34.225 (34.195, 34.104), 33.716, 33.307 (33.223, 33.079, 32.973), 30.331, 29.891 (29.800, 29.724, 29.640, 29.602, 29.352), 28.206, 24.320 (23.591, 23.500, 23.356), 22.490, 18.521, 11.386 (9.518), 0.053

【0334】

実施例３９
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デシル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0335】

【化84】

【0336】

１Ｌ丸底フラスコ中、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０２ｇ、０．２３ｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｇ、０．４６ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、−２０℃の１５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−デシル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（実施例３８の３２ｇ）の溶液を、このフラスコに加え、反応液を４時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。次に、この混合物を相分離し、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液により水層のｐＨを６．０に調整し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させて、６１ｇの粗生成物を得た。

【0337】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.238-5.449 (m, 2 H), 4.590-4.662 (m, 1 H), 4.067 (m, 1 H), 3.803-3.936 (m, 2 H), 3.403-3.531 (m, 2 H), 1.897-2.145 (m, 8 H), 1.227-1.859 (m, 26 H), 0.844-0.919 (m, 12 H), 0.529-0.568 (m, 1 H), 0.00 (m, 6 H)

【0338】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 172.165, 135.337 (133.272), 133.044 (132.923), 101.506 (101.400, 100.808, 100.717), 87.441 (87.312, 86.401, 84.815), 79.289 (79.213), 77.004 (76.860, 76.769), 67.114 (67.061, 66.575, 66.477), 56.298 (56.222, 55.964, 55.941, 54.476, 54.431, 54.385, 54.332), 44.988 (44.927), 42.870, 41.550 (41.512, 41.466, 41.428), 39.766 (39.667, 39.667, 39.607), 37.959, 35.274, 35. 569 (35.181), 34.233 (34.217), 34.043 (33.876), 33.747 (33.663), 31.849 (31.758, 31.538, 31.485), 30.992, 30.346, 29.853 (29.807, 29.732), 29.193, 27.098, 24.077 (24.024, 23.614, 23.533), 22.612 (22.566), 18.543, 11.401 (9.518), 0.038

【0339】

実施例４０
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デシル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0340】

【化85】

【0341】

キシレン（２５０ｍＬ）に溶解した（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デシル）−５−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例３９の６１ｇ）の溶液を、２，２’−ジピリジルジスルフィド（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３８ｇ、０．４３ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌し、得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に、キシレンを減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、２５ｇであった（７５％、３段階）。

【0342】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.246-5.388 (m, 2 H), 5.098 (m, 1 H), 4.589 (m, 1 H), 3.459-3.918 (m, 4 H), 1.249-2.477 (m, 33 H), 0.867-1.021 (m, 12 H), 0.579 (q, 1 H), 0.026 (m, 6 H)

【0343】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 173.751 (173.683), 131.033, 127.709 (127.769), 100.459 (100.391, 96.110, 96.011), 84.246 (83.874, 78.857, 78.599), 73.528, 72.823 (72.716, 72.572, 72.443), 62.758 (62.151, 62.006), 49.399, 44.928 (44.769, 44.640, 44.435), 39.873 (39.835), 37.178 (37.140), 37.042 (37.011), 36.017, 34.059 (34.013), 33.884 (33.839), 31.812, 31.030, 30.886, 29.831 (29.800), 29.300, 27.288 (27.216), 26.848 (26.658, 26.597), 25.907, 25.504 (25.428, 25.353, 25.254, 25.193), 22.635, 19.850 (19.311, 19.182), 18.111, 14.073, -4.409

【0344】

実施例４１
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（３−ヒドロキシデシル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0345】

【化86】

【0346】

テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解した（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デシル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（２５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液及び４９ｍＬのＴＢＡＦ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を、１Ｌ丸底フラスコに加えた。反応液を５０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）により急冷した。次に、この混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、１５ｇであった（７５％）。

【0347】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.243-5.322 (m, 2 H), 5.109 (m, 1 H), 4.565-4.621 (m, 1 H), 3.475-3.947 (m, 3 H), 1.275-2.470 (m, 36 H), 0.872 (m, 3 H)

【0348】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 173.797 (173.721), 131.132, 127.655, 100.322 (100.338, 97.408, 96.922), 84.489 (84.413, 79.950, 79.358), 73.361, 72.185 (72.020, 71.995, 71.692), 63.236 (62.834, 62.720), 48.693, 45.383 (44.966, 44.860), 39.865 (39.812), 37.717 (37.679), 37.459 (37.429), 36.017, 34.552 (34.499, 34.324, 33.960), 31.804, 31.129 (31.038, 30.985), 29.702 (29.664, 29.292), 28.085, 27.508, 27.113, 26.817 (26.660), 25.687 (25.633), 25.375, 22.643, 19.994 (19.736), 14.088

【0349】

実施例４２
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（３−オキソデシル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0350】

【化87】

【0351】

１Ｌ丸底フラスコ中、（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−［３−ヒドロキシ）デシル）１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（１５ｇ、３３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解した。その後、（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル（１．０５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（３．９６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、３％ＮａＨＣＯ_３水溶液（７２ｍＬ）及び１２％ＮａＯＣｌ水溶液（２６ｍＬ）を、０℃でこのフラスコに加え、続いて水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。反応液を１０分間撹拌した。次に、この混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、１４ｇであった（９４％）。

【0352】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.184-5.263 (m, 2 H), 5.055 (s, 1H), 4.475-4.528 (m, 1 H), 3.413-3.3.885 (m, 3 H), 2.609 (t, 1 H), 1.974-2.537 (m, 11 H), 1.474-1.817 (m, 13 H), 1.213 (m, 8 H), 0.813 (m, 3 H)

【0353】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 211.400 (211.020), 173.653 (173.546), 131.124, 127.526, 100.330 (97.013), 84.762, 70.502, 63.031 (62.781), 45.141, 44.738, 42.924 (42.879), 40.169 (39.994, 39.843), 37.285, 31.615, 31.129 (31.114), 29.193 (29.163), 29.026, 26.969, 26.620, 25.580, 25.444 (25.406), 25.337, 33.834, 22.544

【0354】

実施例４３
（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（３−オキソデシル）−１０−ヒドロキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0355】

【化88】

【0356】

１Ｌ丸底フラスコ中、（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（３−オキソデシル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１４０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をこのフラスコに室温で３時間かけて添加した。次に、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７０ｍＬ）で急冷し、この混合物を相分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７ｇの油状物の化合物を得た。この油状物を０℃で酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、１２時間撹拌しつつｎ−ヘキサン（３５０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過により取り除き、ｎ−ヘキサンで洗浄して、５．６ｇの白色の結晶化合物を得た（融点５７〜６０℃）。

【0357】

結晶化合物の粉末Ｘ線回折パターンは、約１０．８、１４．２、１５．２、１６．２、１７．１、２０．１、２１．２、２１．９、２３．０、２５．３、３７．９、４４．１の２θで表される特徴的なピークを有する。

【0358】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.224-5.377 (m, 2 H), 5.162 (s, 1H), 3.811 (q, 1 H), 2.559-2.652 (m, 2 H), 2.238-2.441 (m, 6 H), 1.911-2.226 (m, 4 H), 1.811-1.894 (m , 2 H), 1.481-1.722 (m, 7 H), 1.270 (m, 8 H), 0.872 (t, 3 H)

【0359】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 211.863, 173.569, 131.261, 127.458, 77.513, 73.999, 51.820, 46.249, 42.977, 41.072, 40.298, 36.093, 31.653, 29.193, 29.057, 27.394, 26.696, 25.542, 25.421, 23.842, 22.590, 14.058

【0360】

実施例４４
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−３−オキソデシルシクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸

【0361】

【化89】

【0362】

１Ｌ丸底フラスコに中、２−プロパノール（６０ｍＬ）及び３Ｎ水酸化カリウム水溶液（８．５ｍＬ）に溶解した（８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ，Ｚ）−９−（３−オキソデシル）−１０−ヒドロキシ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（５．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を還流し、２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、３Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ８．５となるよう調整した。その後、２−プロパノールを減圧下で除去し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。この塩基性水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、３Ｎ塩酸水溶液により水層のｐＨを３に調整した。次に、この酸性水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させて、６．５ｇの粗化合物を得た。

【0363】

生成物の異性体含量の決定：
Ｋ_２ＣＯ_３及び２−ヨードプロパンをＤＭＦに溶解し、この溶液を用いて生成物の試料をエステル化した。２時間６０℃に維持した後、水及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥濃縮した後、粗イソプロピルウノプロストンを得た。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体は検出されなかった。粗生成物のＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析ではエナンチオマーは検出されなかった。

【0364】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.320-5.458 (m, 2 H), 4.128 (m, 1H), 3.862-3.870 (m, 1 H), 2.540-2.652 (dd, 2 H), 2.392 (t, 2 H), 2.317 (t, 2 H), 2.045-2.2826 (m, 8 H), 1.340-1.9394 (m , 8 H), 1.239 (m, 8 H), 0.799-0.880 (m, 3 H)

【0365】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 212.181, 177.956, 129.545, 129.280, 78.394, 74.242, 51.873, 51.433, 42.962, 42.400, 41.140, 33.186, 31.645, 293.178, 29.049, 27.250, 26.529, 26.423, 24.571, 23.819, 22.574, 14.043

【0366】

粗イソプロピルウノプロストンは、実施例１１及び１２に記載の通り、シリル化及び脱シリル化を経由して精製することもできる。ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌを用いた生成物のＨＰＬＣ分析では異性体も不純物も検出されなかった。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈを用いた生成物のＨＰＬＣ分析では、エナンチオマーは検出されなかった。

【0367】

【化90】

【0368】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.275-5.427 (m, 2 H), 4.923-4.998 (m, 1H), 4.027-4.055 (m, 1 H), 3.645-3.697 (m, 1 H), 2.014-2.533 (m, 12 H), 1.430-1.725 (m, 8 H), 1.173-1.232 (m, 14 H), 0.817-0.950 (m, 21 H), 0.499-0.570 (m, 12 H)

【0369】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 211.308, 173.061, 129.829, 129.067, 76.709, 71.434, 67.259, 49.528, 48.275, 44.374, 42.826, 40.769, 34.142, 31.630, 29.201, 29.034, 26.711, 26.559, 25.611, 24.950, 23.895, 22.544, 21.762, 13.959, 6.794, 4.942, 4.897

【0370】

実施例４５
（Ｚ）−イソプロピル７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシルシクロペンチル）−ヘプタ−５−エノエート

【0371】

【化91】

【0372】

２５０ｍＬ丸底フラスコ中、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−３−オキソデシルシクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸（６．５ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固形物を濾過で取り除いた。その後濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出した。この混合物を相分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、２．４ｇであった（３７．７％、２段階）。粗生成物のＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍシリカ）分析では異性体は検出されなかった。粗生成物のＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ）分析ではエナンチオマーは検出されなかった。

【0373】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 5.362-5.409 (m, 2 H), 4.942-4.985 (m, 1H), 4.126 (m, 1 H), 3.851 (m, 1 H), 1.901-3.061 (m, 12 H), 1.181-1.778 (m, 24 H), 0.843 (m, 3 H)

【0374】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 211.513, 173.402, 129.629, 129.181, 78.500, 74.288, 67.578, 52.268, 51.615, 42.955, 42.560, 14.224, 34.028, 31.637, 29.178, 29.034, 07.372, 26.666, 26.613, 24.897, 23.834, 22.559, 21.808, 14.028

【0375】

実施例４６〜５４ ビマトプロスト及びその中間体の製造
実施例４６
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン

【0376】

【化92】

【0377】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．３ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、室温で（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加え、この混合物を２．５時間撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）をこの反応液に注ぎ、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、固形物を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、１６．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで減圧下で濃縮して、１４．０ｇの表題化合物を得た（８９．９％収率）。

【0378】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.117-7.239 (m, 5 H), 5.319-5.610 (m, 2 H), 4.857-4.982 (m, 1 H), 4.578-4.693 (m, 2 H), 4.062-4.123 (m, 1 H), 3.755-3.858 (m, 2 H), 3.398-3.481 (m. 2 H), 2.328-2.771 (m, 7 H), 1.418-2.182 (m, 16 H)

【0379】

実施例４７
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール

【0380】

【化93】

【0381】

（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（実施例４６の１４．０ｇ）をトルエン（１４０ｍＬ）に溶解し、続いて−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン溶液を４５ｍＬ）を滴下して加えた。次に、−７０℃において塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応を急冷した。得られた混合物を、室温で２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し続けた。有機層を分離した後、水層にトルエン（２００ｍＬ）を加えた。有機層を混合し、これを減圧下で濃縮して、１８．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0382】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.136-7.257 (m, 5 H), 5.371-5.540 (m, 3 H), 4.566-4.703 (m, 3 H), 3.712-4.112 (m, 4 H), 3.326-3.470 (m, 2 H), 2.177-2.699 (m, 6 H), 1.423-2.085 (m, 17 H)

【0383】

実施例４８
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0384】

【化94】

【0385】

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５２．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液を−２０℃で３０分間冷却した。そこに、−２０℃の５０ｍＬのＴＨＦに溶解した（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール（実施例４７の１８ｇ）の溶液を加え、反応液を１６時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。有機層を分離した後、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液を添加することにより水層のｐＨを６．０に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３２．０ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0386】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.349-7.430 (m, 2 H), 7.041-7.155 (m, 3 H), 5.270-5.537 (m, 4 H), 4.620-4.688 (m, 2 H), 3.745-4.048 (m, 3H), 3.379-3.554 (m, 4 H), 2.404-2.688 (m, 7 H), 0.810-2.179 (m, 21 H)

【0387】

実施例４９
（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−９−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0388】

【化95】

【0389】

ジクロロメタン（３２０ｍＬ）に溶解した７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例４８の３２ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（７．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１０分間室温にて窒素雰囲気下で撹拌し、続いて１０分間撹拌しつつ、０℃で４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１１．９ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２９．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、９．４ｇの表題化合物を得た（５８．６％収率、３段階）。

【0390】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.110-7.307 (m, 5 H), 5.185-5.508 (m, 5 H), 4.651-4.754 (m, 2 H), 3.837-4.148 (m, 4H), 3.418-3.472 (m, 2 H), 2.186-2.750 (m, 9 H), 1.542-2.131 (m, 19 H)

【0391】

実施例５０
（５Ｚ）−Ｎ−エチル−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エナミド

【0392】

【化96】

【0393】

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）に溶解した（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−９−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦに溶解した２Ｍエチルアミン（３１ｍＬ）で処理した。この混合物を撹拌し、４０℃で１８時間に亘り窒素雰囲気下で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）の水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを６に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．４ｇの表題化合物を得た（７３．８％収率）。

【0394】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.148-7.284 (m, 5 H), 5.364-5.596 (m, 5 H), 4.669-4.721 (m, 2 H), 4.048-4.122 (m, 3 H), 3.777-3.869 (m, 2 H), 3.459 (m, 2 H), 3.235 (m, 2 H), 1.906-2.748 (m, 11 H), 1.503-1.810 (m, 8 H), 1.095 (t, 3 H)

【0395】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 172.863, 142.160, 136.164, 135.860, 131.397 (131.352), 129.948 (129.894), 129.044 (129.006), 128.354, 125.758, 98.174 (96.178), 94.630 (94.508), 82.288 (80.959), 75.388 (75.335), 73.240 (72.754), 62.773 (62.226), 62.097 (61.589), 53.232 (52.989), 50.590 (50.454), 41.543, 39.660, 37.619 (37.573), 35.979, 34.264, 32.123, 31.607, 30.802, 30.635, 26.711, 25.656, 25.557, 25.451 (25.368), 19.683 (19.531, 19.478, 18.08), 14.885

【0396】

実施例５１
ビマトプロスト
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、撹拌下の（５Ｚ）−Ｎ−エチル−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル）ヘプタ−５−エナミド（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。次に、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルから残渣を結晶化して、白色の結晶形のビマトプロストを得た（７７．５％収率）。粗生成物のＵＰＬＣ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８）分析は、５，６−トランス異性体、１５β−異性体、他いかなる異性体も存在しないことを示した。

【0397】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.153-7.279 (m, 5 H), 5.812 (m, 1 H), 5.319-5.610 (m, 4 H), 4.055-4.128 (m, 2 H), 3.910 (m, 1 H), 3.863-3.876 (m, 1H), 3.287-3.440 (m, 2 H), 3.195-3.250 (m, 2 H), 2.618-2.716 (m, 2 H), 1.429-2.365 (m, 14 H), 1.093 (t, 3 H)

【0398】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 173.252, 142.001, 135.030, 133.093, 129.695, 129.120, 128.410, 128.333, 125.756, 77.773, 72.416, 72.189, 55.573, 50.297, 42.912, 38.738, 35.827, 34.352, 31.862, 26.663, 25.590, 25.367, 14.781

【0399】

実施例５２
（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン

【0400】

【化97】

【0401】

ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、撹拌下で（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−９−（（Ｓ，Ｅ）−５−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−エニル）−１０−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（９．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２時間室温で撹拌した（ＴＬＣモニタリング）。次に、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、９．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．５ｇの表題化合物を得た（５６．５％収率）。

【0402】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.249-7.285 (m, 2 H), 7.155-7.189 (m, 3H), 5.613-5.671 (m, 1 H), 5.294-5.416 (m, 2 H), 4.040-4.135 (m, 2 H), 3.754 (q, 1 H), 3.657 (br s, 1 H), 3.311 (br s, 1 H), 2.555-2.691 (m, 3 H), 2.319-2.398 (m, 3 H), 2.159-2.290 (m, 2 H), 2.094-2.111 (m, 2 H), 1.542-1.960 (m, 8 H)

【0403】

実施例５３
（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸

【0404】

【化98】

【0405】

５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−プロパノール（２０ｍＬ）及び６．３ｍＬの３Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解した（６Ｚ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−４，５，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１０−ヒドロキシ−９−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンタ［ｂ］オキセシン−２（３Ｈ）−オン（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を還流し、２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液によりｐＨ８．５となるよう調整した。その後、２−プロパノールを減圧下で除去し、得られた混合物を３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。この塩基性水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、３Ｎ塩酸水溶液により水層のｐＨを３に調整した。次に、この酸性水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させて、２ｇの表題化合物の粗生成物を得た。

【0406】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.160-7.253 (m, 5 H), 5.327-5.589 (m, 4 H), 4.012 (m, 2H), 3.904 (m, 2 H), 1.265-2.656 (m, 18 H)

【0407】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 177.626, 141.832, 134.840, 133.160, 129.626, 129.107, 128.397, 128.351, 125.794, 77.412, 72.397, 72.305, 55.183, 49.977, 42.634, 38.443, 33.023, 31.794, 26.252, 25.176, 24.458

【0408】

実施例５４
（５Ｚ）−メチル７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エノエート

【0409】

【化99】

【0410】

５０ｍＬ丸底フラスコ中、（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸（実施例５３の２ｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸カリウム（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固形物を濾過で取り除いた。その後、濾液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で抽出した。混合物を相分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、固形物を濾過で取り除き、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物の収率は、１．６ｇであった（７３．５％、２段階）。

【0411】

¹H-NMR (CDCl₃):δ 7.183-7.268 (m, 5 H), 5.371-5.608 (m, 4 H), 4.091-4.153 (m, 2H), 3.916 (m, 1 H), 3.639 (s, 3H), 2.686 (m, 3 H), 1.487-2.686 (m, 16 H)

【0412】

¹³C-NMR (CDCl₃):δ 177.345, 141.886, 135.084, 133.067, 129.655, 129.027, 128.398, 128.349, 125.796, 77.820, 72.648, 72.227, 55.672, 51.566, 50.205, 42.840, 38.745, 33.360, 31.813, 26.581, 25.4716, 24.744