特許 6871275 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6871275

(24)【登録日】2021年4月19日

(45)【発行日】2021年5月12日

(54)【発明の名称】新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20210426BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210426BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210426BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20210426BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20210426BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20210426BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   A61K31/519

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P37/02

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P35/02

   A61K31/661

   C07F9/6561CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】33

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2018-555822(P2018-555822)

(86)(22)【出願日】2016年12月19日

(65)【公表番号】特表2019-511559(P2019-511559A)

(43)【公表日】2019年4月25日

(86)【国際出願番号】EP2016081688

(87)【国際公開番号】WO2017125224

(87)【国際公開日】20170727

【審査請求日】2019年11月13日

(31)【優先権主張番号】16/50411

(32)【優先日】2016年1月19日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】500287019

【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ

(73)【特許権者】

【識別番号】514185839

【氏名又は名称】ヴァーナリス・（アール・アンド・ディ）・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（Ｒ＆Ｄ）ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】パッツァル，アッティラ

(72)【発明者】

【氏名】スラーヴィク，ゾルターン

(72)【発明者】

【氏名】コッチャイ，アンドラーシュ

(72)【発明者】

【氏名】シャンリオン，マイア

(72)【発明者】

【氏名】マラグノ，アナ・レティシア

(72)【発明者】

【氏名】ジェネステ，オリヴィエ

(72)【発明者】

【氏名】ドゥマール，ディディエ

(72)【発明者】

【氏名】バーリント，バラージュ

(72)【発明者】

【氏名】シポス，サボルチ

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１５−１２９１２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０８２５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２２７８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０５０８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１１１８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５１１５０６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
◆Ｙは、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
◆Ｒ_１は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｃｙ_１又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆Ｒ_５は、水素原子を表し、
◆Ｒ_６は、基

【化2】

を表し、
◆Ｒ_７は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆Ｒ_８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（Ｏ⁻）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＯＲ_１０）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１０）（ＯＲ_１０’）基、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ⁻基、−Ｏ−ＳＯ_２−ＯＲ_１０基、−Ｃｙ_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’基を表し；
◆Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は直鎖若しくは分枝鎖のアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆Ｒ_１０及びＲ_１０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又はアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表し、
◆Ｃｙ_１及びＣｙ_２は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか、又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
−「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含み得る、３〜１０個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味する
と理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基によって置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの１個以上は重水素化され得ると理解される）、
その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。

【請求項2】

Ｙが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４から選択される基のうちの少なくとも１個が水素原子を表さない、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１が、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒ_２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

Ｒ_３及びＲ_４が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

対（Ｒ_１，Ｒ_４）の置換基が同一であり、そして、対（Ｒ_２，Ｒ_３）の置換基が同一である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項8】

Ｒ_６が、基

【化17】

（式中、Ｒ_７及びＲ_８は、請求項１に定義されたとおりである）
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項9】

Ｒ_６が、基

【化18】

（式中、Ｒ_７及びＲ_８は、請求項１に定義されたとおりである）
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項10】

Ｒ_７が、メチル基又は水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項11】

Ｒ_８が、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＯＲ_１０）基（式中、Ｒ_１０は、水素原子、ベンジル基又はメチル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項12】

Ｒ_８が、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３基；又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項13】

− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−エチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛［（ヒドロキシホスフィナト）オキシ］メチル｝−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルサルフェート；
− １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム
である、請求項１記載の化合物。

【請求項14】

｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファートである、請求項１記載の化合物。

【請求項15】

｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファートである、請求項１記載の化合物。

【請求項16】

｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファートである、請求項１記載の化合物。

【請求項17】

請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式（II）の化合物：

【化19】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そして、Ｒ_６’は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２基又は４−メチル−ピペラジニル基を表す）
を使用し、
前記式（II）の化合物を、カルボン酸官能基を保護する反応に供して、式（III）の化合物：

【化20】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６’及びＹは、上に定義されたとおりであり、そして、Ｔは、カルボン酸官能基の保護基を表す）
を生成する工程、
前記式（III）の化合物を式（IV）の化合物：

【化21】

（式中、Ｒ_７及びＲ_８は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）
とのカップリングに供して、式（Ｖ）の化合物：

【化22】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｔ及びＹは、上に定義されたとおりであり、そして、Ｒ_６は、請求項１に定義されたとおりである）
を生成する工程、そして
前記式（Ｖ）の化合物をカルボン酸官能基を脱保護する反応に供して、
式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、
プロセス。

【請求項18】

前記Ｔが、パラ−メトキシベンジル基である、請求項１７に記載のプロセス。

【請求項19】

前記式Ｉの化合物を精製する工程；
前記式Ｉの化合物をその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換する工程；及び／又は
前記式Ｉの化合物をその異性体に分離する工程；
をさらに含む、請求項１７又は１８に記載のプロセス。

【請求項20】

１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩を含む医薬組成物。

【請求項21】

アポトーシス促進剤として使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項22】

癌並びに自己免疫及び免疫系の疾患の処置において使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項23】

膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項24】

アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項２０記載の医薬組成物の使用。

【請求項25】

癌並びに自己免疫及び免疫系の疾患の処置において使用するための医薬の製造における、請求項２０記載の医薬組成物の使用。

【請求項26】

膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項２０記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。

【請求項28】

膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩の使用。

【請求項29】

請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤とを含む、医薬組成物。

【請求項30】

１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項２９記載の医薬組成物。

【請求項31】

癌の処置のための、請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項２９又は３０記載の医薬組成物の使用。

【請求項33】

放射線療法を必要とする癌の処置のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物に関する。

【0002】

本発明の化合物は、新規であり、そして、アポトーシス及び腫瘍学の分野で非常に価値のある薬理学的特徴を有する。

【背景技術】

【0003】

アポトーシス又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織ホメオスタシスの維持に不可欠な生理学的プロセスである。

【0004】

アポトーシス型の細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡの断片化等の形態変化、そして、細胞の重要な構造的要素に対する損傷を引き起こすカスパーゼの活性化等の生化学的現象も伴い、そのようにして分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そして、幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を伴う（Cory et al. Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656）。

【0005】

アポトーシスの調節解除は、特定の病状に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血等の神経変性疾患に関連している。逆に、アポトーシスの実行における欠陥は、癌及びその化学療法抵抗性の発現、自己免疫疾患、炎症性疾患、並びにウイルス感染症において重要な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型の特性のうちの１つである（Hanahan et al. Cell 2000, 100, 57-70）。

【0006】

Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病状に関連している。Bcl-2ファミリーのタンパク質の関与は、多くの種類の癌、例えば、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌等において報告されている。Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、腫瘍形成、化学療法に対する抵抗性、及び癌に罹患している患者の臨床予後に関与している。特に、抗アポトーシス性のBcl-2ファミリーのメンバーであるMcl-1は、様々な種類の癌で過剰発現する（Beroukhim et al. Nature 2010, 899-905）。したがって、Bcl-2ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物が治療上必要とされている。

【0007】

最近、癌を処置するために有用な、強力なMcl-1阻害剤として、チエノピリミジン誘導体が報告された（ＷＯ ２０１５／０９７１２３）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、アポトーシスにおける欠陥を伴う病状、例えば、癌並びに免疫及び自己免疫の疾患の処置において、それを使用することを可能にするアポトーシス促進特性を有する新規アンモニウム誘導体を提供する。更に、本発明の化合物は、高い溶解度に加えて、腫瘍学のための非常に興味深い候補を導き得る顕著かつ予想外の薬理学的効果を有する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明は、より特に、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
◆Ｙは、−ＮＨ−基又は酸素原子を表し、
◆Ｒ_１は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｃｙ_１又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆Ｒ_５は、水素原子を表し、
◆Ｒ_６は、基

【化2】

を表し、
◆Ｒ_７は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆Ｒ_８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（Ｏ⁻）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＯＲ_１０）基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_１０）（ＯＲ_１０’）基、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ⁻基、−Ｏ−ＳＯ_２−ＯＲ_１０基、−Ｃｙ_２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９基又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’基を表し；
◆Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は直鎖若しくは分枝鎖のアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆Ｒ_１０及びＲ_１０’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又はアリールアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）基を表し、
◆Ｃｙ_１及びＣｙ_２は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか、又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
−「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋又はスピロの環系を含み得る、３〜１０個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味する
と理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される１〜４個の基によって置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解される）、
その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。

【0010】

薬学的に許容し得る酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等に言及し得るが、これらに限定されるわけではない。

【0011】

薬学的に許容し得る塩基の中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等に言及し得るが、これらに限定されるわけではない。

【0012】

その電子電荷に応じて、式（Ｉ）の化合物は、正及び負の電子電荷を有する中性分子を意味する双性イオン形態を有し得る。本発明に係る化合物については、双性イオン形態の例は、以下のとおりであり得る。

【化3】

【0013】

その電子電荷に応じて、式（Ｉ）の化合物は、臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る１個の薬学的に許容し得る一価アニオン性対イオンＭ_１⁻を含有し得る。本発明に係る化合物については、例は、以下のとおりであり得る。

【化4】

【0014】

その電子電荷に応じて、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、アミノ酸等から選択され得る１個の薬学的に許容し得る一価カチオン性対イオンＭ_２^＋を含有し得る。本発明に係る化合物については、例は、以下のとおりであり得る。

【化5】

【0015】

その電子電荷に応じて、式（Ｉ）の化合物は、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アミノ酸等から選択され得る１個の薬学的に許容し得る二価カチオン性対イオンＭ_３^２＋を含有し得るか、又は同一若しくは異なる２個の薬学的に許容し得る一価カチオン性対イオンＭ_２^＋を含有し得る。本発明に係る化合物については、例は、以下のとおりであり得る。

【化6】

【0016】

Ｙは、好ましくは、酸素原子を表す。

【0017】

有利には、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４から選択される基のうちの少なくとも１個は、水素原子を表さない。

【0018】

本発明の別の実施態様では、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）の化合物：

【化7】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）
からなる。

【0019】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_１は、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、塩素原子又は臭素原子を表す。更により好ましくは、Ｒ_１は、エチル基又は臭素原子を表す。より具体的には、Ｒ_１は、臭素原子を表す。有利には、Ｒ_１は、メチル基を表す。

【0020】

アトロプ異性体は、単結合の周りの束縛回転が原因で生じる立体異性体であり、この場合、立体ひずみ又は他の寄与因子に起因するエネルギー差により、個々の配座異性体を単離するのに十分な程度高い、回転に対する障壁が生じる（Bringmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427）。本発明に係る化合物については、アトロプ異性体は、以下のとおりである。

【化8】

【0021】

好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓ_ａ）である。

【0022】

有利には、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表す。より好ましくは、Ｒ_２は、塩素原子を表す。

【0023】

Ｒ_３及びＲ_４は、好ましくは、水素原子を表す。有利な実施態様では、対（Ｒ_１，Ｒ_４）の置換基は同一であり、そして、対（Ｒ_２，Ｒ_３）の置換基は同一である。本発明の好ましい化合物では、対（Ｒ_１，Ｒ_４）の置換基は同一であり、そして、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、好ましくはメチル基を表し、一方、対（Ｒ_２，Ｒ_３）の置換基は同一であり、そして、水素原子又はハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す。

【0024】

有利には、Ｒ_６は、基

【化9】

を表す。

【0025】

より好ましくは、Ｒ_６は、基

【化10】

を表す。

【0026】

本発明の好ましい化合物では、Ｒ_７は、メチル基又は水素原子を表す。より好ましくは、Ｒ_７は、水素原子を表す。

【0027】

有利には、Ｒ_８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＯＲ_１０）基（式中、Ｒ_１０は、優先的に、水素原子、ベンジル基又はメチル基を表す）を表す。本発明の別の好ましい実施態様では、Ｒ_８は、−Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ⁻基を表す。好ましくは、Ｒ_８は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ｔＢｕ基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３基；又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２基を表す。更により好ましくは、Ｒ_８は、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）（ＯＨ）基を表す。

【0028】

本発明の好ましい化合物は、以下である：
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−エチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛［（ヒドロキシホスフィナト）オキシ］メチル｝−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルサルフェート；
− １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム；
− ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム。

【0029】

本発明の好ましい化合物の中でも、以下に言及し得る：
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−エチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ベンジル ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート；
− Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛［（ヒドロキシホスフィナト）オキシ］メチル｝−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− １−｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛１−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート。

【0030】

本発明の好ましい化合物は、以下である：
− ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート；
− ｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファート。

【0031】

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式（II）の化合物：

【化11】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そして、Ｒ_６’は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２基又は４−メチル−ピペラジニル基を表す）
を使用し、
これを、カルボン酸官能基を保護する反応に供して、式（III）の化合物：

【化12】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６’及びＹは、上に定義されたとおりであり、そして、Ｔは、例えば、パラ−メトキシベンジル基等のカルボン酸官能基の保護基を表す）
を生成し、
これを式（IV）の化合物：

【化13】

（式中、Ｒ_７及びＲ_８は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）
とのカップリングに供して、式（Ｖ）の化合物：

【化14】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｔ及びＹは、上に定義されたとおりであり、そして、Ｒ_６は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
を生成し、
次いで、これをカルボン酸官能基を脱保護する反応に供して、
式（Ｉ）の化合物を生成し、これは、従来の分離技術に従って精製され得、必要に応じてその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、そして、場合により従来の分離技術に従ってその異性体に分離されることを特徴とし、
合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を保護し、続いて脱保護し、そして、官能化してよいことが理解されるプロセスに関する。

【0032】

式（II）及び（IV）の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている従来の化学反応を使用して当業者によって入手され得る。

【0033】

本発明の化合物の薬理学的試験は、これらがアポトーシス促進特性を有することを示した。癌性細胞においてアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌並びに免疫及び自己免疫の疾患の処置における主な治療上の関心事である。

【0034】

より特に、本発明に係る化合物は、化学療法抵抗性又は放射線抵抗性の癌の処置において有用であろう。

【0035】

想定される癌処置の中でも、膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、並びに小細胞肺癌の処置に言及し得るが、これらに限定されるわけではない。

【0036】

また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0037】

本発明に係る医薬組成物の中でも、より特に、経口、非経口、鼻腔内、経皮、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器の投与に好適であるもの、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット（glossettes）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用又は注射用のアンプルに言及し得る。

【0038】

投薬量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療指標又は任意の関連する処置の性質に従って変動し、そして、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲である。

【0039】

更に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物、並びに癌の処置において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。

【0040】

有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とEGFR阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0041】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とmTOR/PI3K阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0042】

好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とMEK阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0043】

好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物とHER2阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0044】

有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とRAF阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0045】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とEGFR/HER2阻害剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0046】

好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とタキサンとの組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0047】

別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とプロテアソーム阻害剤、免疫調節剤又はアルキル化剤との組み合わせ、そしてまた、この種の組み合わせを含む医薬組成物に関する。

【0048】

式（Ｉ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時又は逐次投与してよい。投与経路は、好ましくは、経口経路であり、そして、対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延の放出を可能にし得る。更に、化合物の組み合わせは、それぞれが活性成分のうちの１つを含有する２つの別々の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与してよい。

【0049】

また、本発明の化合物は、癌の処置において放射線療法と併用してもよい。

【0050】

最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体若しくはその断片に結合し得るか、又はモノクローナル抗体に関連し得る若しくは関連し得ないスカフォールドタンパク質に結合し得る。

【0051】

抗体断片は、Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型の断片又はダイアボディとして理解すべきであり、これらは一般的に、これらが由来する抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体断片は、抗体から出発して、ペプシン若しくはパパイン等の酵素によって及び／又は化学還元によるジスルフィド架橋の切断によって分解する等の方法によって得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体断片は、当業者に周知の方法と同様の遺伝子組み替え技術によって、又は例えば、Applied Biosystems社等によって供給されているもの等の自動ペプチド合成機を用いるペプチド合成によって得ることができる。

【0052】

モノクローナル抗体に関連し得る又は関連し得ないスカフォールドタンパク質は、免疫グロブリンフォールドを含有するか又は含有せず、そして、モノクローナル抗体と同様の結合能を生じさせるタンパク質を意味すると理解される。当業者は、タンパク質スカフォールドを選択する方法を理解している。より具体的には、選択されるためには、このようなスカフォールドは以下のような幾つかの特徴を呈しなければならないことが知られている（Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187）：系統学的に良好に保存されている、周知の三次元分子組織を有するロバストな構造である（例えば、結晶構造解析又はNMR）、サイズが小さい、翻訳後修飾されない又は僅かな程度しかされない、生成、発現及び精製が容易である。このようなタンパク質スカフォールドは、限定されるわけではないが、フィブロネクチン及び優先的には１０番目のフィブロネクチンIII型ドメイン（FNfn10）、リポカリン、アンチカリン（Skerra, J. Biotechnol. 2001, 74, 257-75）、ブドウ球菌のプロテインＡのドメインＢ由来のプロテインＺ誘導体、チオレドキシンＡ、又は「アンキリンリピート」（Kohl et al. PNAS 2003, 100, 1700-1705）、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」若しくは「テトラトリコペプチドリピート」等の反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群から選択される構造であり得る。また、毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素）又は神経型一酸化窒素合成酵素のタンパク質阻害剤（PIN）由来のスカフォールド誘導体にも言及し得る。

【0053】

以下の調製及び実施例は、本発明を例証するものであって、いかなる方法でも本発明を限定するものではない。

【実施例】

【0054】

一般的手順
商業的供給源から入手した全ての試薬は、更に精製することなく使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、そして、更に乾燥させることなく使用した。

【0055】

フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックドシリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標）R_f Gold High Performance）を備えるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した。

【0056】

薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて実施した。

【0057】

マイクロ波加熱は、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。

【0058】

分取HPLC精製は、特に指定しない限り、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びMeCNを用い、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を用いて、流速１１８mL／分で移動するGemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm i.d.カラムを備えるArmen Spot Liquid Chromatographyシステムで実施した。

【0059】

分析LC-MS：陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140 四重極LC/MSを備えるAgilent HP1200において、高性能液体クロマトグラフィー−質量分析（HPLC-MS）によって本発明の化合物を特性評価した。分子量の走査範囲は、１００〜１３５０である。並列ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルは、５μL ループ注入を用いてアセトニトリル中又はテトラヒドロフラン／Ｈ_２Ｏ（１：１）中１mM溶液として供給された。LCMS分析は、２つの機器で実施し、そのうちの一方は塩基性溶離液を用いて動作し、そして、他方は酸性溶離液を用いて動作した。

【0060】

塩基性LCMS：Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm i.d.カラム、２３℃、流速１mL／分、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、様々な／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ａで出発し、そして、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。

【0061】

酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm i.d.カラム、４０℃、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、様々な／特定の期間にわたって１００％ 溶媒Ａで出発し、そして、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。

【0062】

¹H-NMR測定は、溶媒としてDMSO-d₆又はCDCl₃を使用して、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。¹H NMRデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（DMSO-d₆については２．５０ppm及びCDCl₃については７．２６ppm）を使用して、百万分率（ppm）として与えられるデルタ値の形態である。分裂パターンは、以下のとおり命名される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、quint（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットオブダブレット）、td（トリプレットオブダブレット）、dt（ダブレットオブトリプレット）、ddd（ダブレットオブダブレットオブダブレット）。

【0063】

コンビネーションガスクロマトグラフィー及び低分解能質量分析は、０．２５μm HP-5MSコーティングを備える１５m×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用して、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：EI⁺、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、界面：３００℃。

【0064】

HRMSは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ESI +/-、イオン化電圧：(+/-)４．５kVで決定した。質量分解能 最低１００００。

【0065】

元素分析は、Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzerで実施した。

【0066】

実施例１： ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート
工程Ａ： ４−メトキシベンジル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸１．７５ｇ（２mmol、１当量；ＷＯ ２０１５／０９７１２３に従って合成した）、トリフェニルホスフィン１．０５ｇ（４mmol、２当量）及び４−メトキシベンジルアルコール０．５mL（４mmol、２当量）を、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート０．９２ｇ（４mmol、２当量）を３分間かけて加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした１２０ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.63 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 7H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.25-5.16 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.56 (dd, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)

【0067】

工程Ｂ： tert−ブチル ［４−［２−［２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−［［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エトキシ］−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］エチル］−１−メチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート
４−メトキシベンジル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート２４９mg（０．２５mmol、１当量）、ジ−tert−ブチル クロロメチルホスファート１９４mg（０．７５mmol、３当量）、ヨウ化ナトリウム１１２mg（０．７５mmol、３当量）及びＮａＨＣＯ_３ ６２mg（０．７５mmol、３当量）を、乾燥アセトン３mL中で室温にて一晩撹拌した（光を遮断）。反応混合物に水２mLを加え、それを勾配法により溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いるＲＰ１８カラムに直接注入した。凍結乾燥後、白色の固体を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.89-6.79 (m, 5H), 6.22 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (br s, 4H), 1.46 (s, 9H)

【0068】

工程Ｃ： 実施例１
乾燥ジクロロメタン４mLに溶解したtert−ブチル ［４−［２−［２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−［［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エトキシ］−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］エチル］−１−メチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート１５０mg（０．１３mmol、１当量）に、トリフルオロ酢酸０．５mL（６．６mmol、５０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例１を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４８ＣｌＦＮ_６Ｏ_１０ＰＳの計算値：９８４．２４８５；実測値 ４７１．１１８９（Ｍ＋２Ｈ）

【0069】

実施例２： ベンジル ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート
工程Ａ： ベンジル ［４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート
４−メトキシベンジル （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート９９５mg（１mmol、１当量）及びジベンジル クロロメチルホスファート３９２mg（１．２mmol、１．２当量）を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル（５mL）で８０℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした８０ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をオフホワイトの結晶として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.66 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (tm, 1H), 7.34-7.2 (m, 5H), 7.29 (m, 2 H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (tm, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.75 (d, 2H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 4H), 3.22-2.54 (m, 2 H), 2.96-2.74 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 1.84 (s, 3H)

【0070】

工程Ｂ： 実施例２
ベンジル ［４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート４３５mg（０．３６mmol、１当量）及びトリフルオロ酢酸５６０μL（７．２８mmol、２０当量）を、さらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５３ＣｌＦＮ_６Ｏ_１０ＰＳの計算値：１０７４．２９５４；実測値 ５３８．１５６５（Ｍ＋２Ｈ）

【0071】

以下の実施例３及び４において、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。

【0072】

実施例３： ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート

【0073】

実施例４： ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−エチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート

【0074】

実施例５： ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート
工程Ａ： ４−メトキシベンジル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−ブロモ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−ブロモ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸１．７５ｇ（２mmol、１当量； ＷＯ ２０１５／０９７１２３に従って合成した）、トリフェニルホスフィン１．０５ｇ（４mmol、２当量）及び４−メトキシベンジルアルコール０．５mL（４mmol、２当量）を、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート０．９２ｇ（４mmol、２当量）を３分間かけて加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした１２０ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.63 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 7H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.25-5.16 (m, 3H), 5.09 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.56 (dd, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)

【0075】

工程Ｂ： tert−ブチル ［４−［２−［２−ブロモ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−［［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エトキシ］−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチル−フェノキシ］エチル］−１−メチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート
上記工程Ａの化合物２６５mg（０．２５mmol、１当量）、ジ−tert−ブチル クロロメチルホスファート１９４mg（０．７５mmol、３当量）、ヨウ化ナトリウム１１２mg（０．７５mmol、３当量）及びＮａＨＣＯ_３ ６２mg（０．７５mmol、３当量）を、乾燥アセトン３mL中で室温にて一晩撹拌した（光を遮断）。反応混合物に水２mLを加え、それを勾配法により溶離液としてアセトニトリル／５ mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いるＲＰ１８カラムに直接注入した。凍結乾燥後、白色の固体を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.64 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.89-6.79 (m, 5H), 6.22 (d, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.20 (dd, 2H), 5.15 (dd, 2H), 5.08 (d, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (br s, 4H), 1.46 (s, 9H)

【0076】

工程Ｃ： 実施例５
乾燥ジクロロメタン４mLに溶解した上記工程Ｂの化合物１５０mg（０．１３mmol、１当量）に、トリフルオロ酢酸０．５mL（６．６mmol、５０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_４４ＣｌＦＮ_６Ｏ_１０ＰＳの計算値：１０４８．１４３３；実測値 ５２５．０７９１（Ｍ＋２Ｈ）

【0077】

実施例６： ベンジル ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルホスファート
工程Ａ： ベンジル ［４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート
実施例５の工程Ａで得られた化合物３１８mg（０．３０mmol、１当量）及びジベンジル クロロメチルホスファート１４７mg（０．４５mmol、１．５当量）を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル１．５mL中で７０℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした８０ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの生成物を白色の結晶として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１２６０．６

【0078】

工程Ｂ： 実施例６
ジクロロメタン３．５mL中の上記工程Ｂの化合物２７５mg（０．２１８mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３３４μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、この生成物を溶離液として２５ mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例６を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５４Ｈ_５０ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_１０ＰＳの計算値：１１３８．１９０３；実測値 ５７０．１０１８（Ｍ＋２Ｈ）

【0079】

実施例７： ｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルメチルホスファート
実施例７においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。

【0080】

実施例８： Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛［（ヒドロキシホスフィナト）オキシ］メチル｝−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
工程Ａ： ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械的撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を撹拌した溶液に加え、これを６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)

【0081】

工程Ｂ： ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械的撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ_２管を備えた１Ｌの丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。上記工程Ａの化合物７５．５４ｇ（０．２７mol）をその混合物に５分間で数回に分けて加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥した。ベージュ色の結晶質固体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)

【0082】

工程Ｃ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械的撹拌機、温度計及び気泡管を備えた２Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLを入れた。上記工程Ｂの化合物８４．９ｇ（０．２９mol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド２２．９ｇ（０．１２mol）をその混合物に３回に分けて加えた。０℃に懸濁液を冷却し、さらに１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして空気乾燥した。生成物をベージュ色の結晶質固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.88 (s, 1H)

【0083】

工程Ｄ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
上記工程Ｃの化合物７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．２４５ｇ（１０mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコ中に入れた。テトラヒドロフラン６００mL及び水２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、次に生成物を濾過により集めた。粗生成物を、アセトニトリル２５０mLで超音波処理し、そして再び濾過した。次に、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、エタノール／テトラヒドロフラン（２：１）から結晶化した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)

【0084】

工程Ｅ： （２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
上記工程Ｄの化合物の１当量、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の２当量及びＫ_２ＣＯ_３の３当量を、ジメチルスルホキシド（１０mL/mmol）中で混合し、さらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１に、又は塩基性アミノ基の存在下でｐＨ＝６に）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、あるいは酸性化後に形成された沈殿物を濾過により単離した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
MS (M+H): 488.0

【0085】

工程Ｆ： （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン１５０mLに溶解し、次にヘキサメチルジシラザン２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ： 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)

【0086】

工程Ｇ： ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ｎ−ブチル リチウム溶液４８mL（１２０mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン２５０mL中の乾燥ジイソプロピルアミン１２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に上記工程Ｆの化合物２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ヨウ化メチル２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回（１５０−１５０mLのアリコート）還流し、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを与え、これをさらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

【0087】

工程Ｈ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ヘキサメチルジシラザン２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン１５０mL中の上記工程Ｈの化合物１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく用いた。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)

【0088】

工程Ｉ： ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
乾燥テトラヒドロフラン２５０mL中の上記工程Ｈの化合物２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチル リチウム溶液３８mL（９４．６mmol、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温までゆっくりと放温した。次に、混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLに加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルのパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶化して、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

【0089】

工程Ｊ： １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
上記工程Ｉの化合物１０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びトリフェニルホスフィン１５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまでアルゴン下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル１００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてクロロホルム及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンをオフホワイトの固体として与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

【0090】

工程Ｋ： （２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
上記工程Ｅの化合物の１当量及び上記工程Ｊの化合物の３当量を、ジオキサン：水 ２：１ 混合物（１０mL/mmol）に溶解し、次にＣｓ_２ＣＯ_３ ２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２５mol％及びトリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート０．２当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中、窒素下で１２０℃にて撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸をジアステレオマーの混合物として与えた。混合物を、ＨＩＬＩＣ溶離液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。より速く溶離するジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［［（５Ｒ_ａ）５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２

【0091】

より遅く溶離するジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸として集めた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７６．２

【0092】

工程Ｌ： エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸４．５１ｇ（６．６７mmol）を、エタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ ８５mLに溶解し、４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で慎重に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
ＨＲＭＳ Ｃ_３７Ｈ_３９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓの計算値：７０３．２３９５；実測値 ７０４．２４５０（Ｍ＋Ｈ）

【0093】

工程Ｍ： （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成されたメタノールを蒸留により連続的に除去した。メタノール形成が停止したとき（ヘッド温度６５℃で）、反応混合物を真空蒸留して（圧を３０mbarにゆっくりと低下させる）副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分をヘッド温度１０７〜１１８℃（浴温度１６０〜１６５℃）で集めて、黄色の油状物を与えた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)

【0094】

工程Ｎ： ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
乾燥メタノール（０．５mL/mmol）中の２−メトキシベンズアミジン酢酸塩の１．２当量と上記工程Ｍの化合物の１当量の混合物に、ナトリウムメトキシド１．２当量を少量ずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を７５℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)

【0095】

工程Ｏ： ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
上記工程Ｎの化合物２６１mg（１．０mmol）を、４Ｍ ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少量ずつ加えた。１０％ Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてＰＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノールを与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)

【0096】

工程Ｐ： Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニン
上記工程Ｌの化合物の１当量、上記工程Ｏの化合物の２当量、及びトリフェニルホスフィン３当量を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（７mL/mmol）に溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート３当量を室温で加えた。次に、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を５０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0097】

形成されたエステル誘導体の１当量を、テトラヒドロフラン（１５mL/mmol）に溶解し、次に１０当量の水酸化リチウム一水和物及び水（１５mL/mmol）を加えた。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液でＰＨを６に調整し、次に混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニンを生成した。ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_４５ＣｌＦＮ_７Ｏ_５Ｓの計算値：８７３．２８７５、実測値：４３７．６４９８（Ｍ＋２Ｈ）

【0098】

工程Ｑ： ４−メトキシベンジル Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
上記工程Ｐの化合物１６７７mg（１．９２mmol、１当量）、トリフェニルホスフィン１．５１ｇ（５．７６mmol、３当量）及び４−メトキシベンジルアルコール７９６mg（５．７６mmol、３当量）を、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にジ（tert）ブチル アゾジカルボキシラート１．３３ｇ（５．７６mmol、３当量）を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ｑの生成物をオフホワイトの結晶として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５３ＣｌＦＮ_７Ｏ_６Ｓの計算値：９９３．３４５０；実測値 ４９７．６８１４（Ｍ＋２Ｈ）

【0099】

工程Ｒ： ４−メトキシベンジル Ｎ−［（５Ｓ_ａ）−５−｛４−［２−（４−｛［（ベンジルオキシ）ホスフィナト］オキシ｝−４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−Ｄ−フェニルアラニナート
上記工程Ｑの化合物３００mg（０．３０１mmol、１当量）及びジベンジル クロロメチルホスファート１４８mg（０．４５１mmol、１．５当量）を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル１．５mL中で４０℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした２４ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ｒの化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６３Ｈ_６２ＣｌＦＮ_７Ｏ_１０ＰＳの計算値：１１９３．３６８９；実測値 ５９７．６９２８（Ｍ＋２Ｈ）

【0100】

工程Ｓ： 実施例８
ジクロロメタン８４０μL中の上記工程Ｒの化合物１００mg（０．０８３７mmol）の溶液に、酢酸中の３３％ ＨＢｒ １５２μLを加え、それをさらなる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、得られた生成物を溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例８を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４８ＢｒＣｌＦＮ_７Ｏ_９ＰＳの計算値：９８３．２６４５；実測値 ４９２．６３７７（Ｍ＋２Ｈ）

【0101】

実施例９： ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート
工程Ａ： ４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール３０．１６ｇ（１５０mmol）を、１，２−ジクロロエタン７５mLとアセトニトリル７５mLの混合物に溶解し、次にＮ−クロロスクシンイミド４０．０６ｇ（３００mmol、２．０当量）を少量ずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)

【0102】

工程Ｂ： １−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン
アセトニトリル３００mL中の上記工程Ａの化合物２６．０ｇ（９６．３mmol、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３ ２６．６０ｇ（１９２．６mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化メチル６．６mL（１０５．９mmol、１．１当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)

【0103】

工程Ｃ： ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
上記工程Ｂの化合物１０．０ｇ（３５．２mmol、１．０当量）を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン３６０mLに溶解し、乾燥氷−アセトンで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチル リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）２３．２mL（３７．０mmol、１．０５当量）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８．６mL（４２．２４mmol、１．２当量）を加え、混合物を室温まで放温した。それをブラインでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)

【0104】

工程Ｄ： エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル ４−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート３．９２ｇ（１６．６８mmol、１．０当量）及び上記工程Ｃの化合物９．９ｇ（３０．０mmol、１．８当量）を、ジオキサン１４０mLに溶解し、次に水４０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３ １０．８７ｇ（３３．３６mmol、２．０当量）を加えた。次に、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）５９０mg（０．８３mmol、０．０５当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を窒素下で還流温度にて撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋＝３７６．０５３８

【0105】

工程Ｅ： エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
上記工程Ｄの化合物２．６５ｇ（７．３８mmol、１．０当量）を、アセトニトリル７５mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体２．２mL（１６．２３mmol、２．２当量）及びＮ−ヨードスクシンイミド３．６５ｇ（１６．２３mmol、２．２当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)

【0106】

工程Ｆ： エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
上記工程Ｅの化合物５．２９ｇ（８．６６mmol、１．０当量）を、乾燥テトラヒドロフラン９０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）６．７mL（８．６６mmol、１．０当量）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)

【0107】

工程Ｇ： エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−３−カルボキシラート
上記工程Ｆの化合物４．２０ｇ（８．６６mmol、１．０当量）及び４−フルオロフェニルボロン酸１．８２ｇ（１３．００mmol、１．５当量）を、ジオキサン８０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３ ５．６４ｇ（１７．３２mmol、２．０当量）を加えた。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５００mg（０．４３mmol、１．１５当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を窒素下で８０℃にて撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．０４９８

【0108】

工程Ｈ： エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート
上記工程Ｇの化合物１．９７ｇ（４．３４mmol、１．０当量）を、乾燥アセトニトリル４０mLに溶解し、次にニトロニウムテトラフルオロボラート５７６mg（４．３４mmol、１．０当量）を加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。次に、それをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

【0109】

工程Ｉ： エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−３−カルボキシラート
上記工程Ｈの化合物１．８５ｇ（３．７１mmol、１．０当量）を、酢酸９０mLと水１８mLの混合物に溶解し、次に亜鉛末２．４３ｇ（３７．１mmol、１０当量）を少量ずつ加え、そしてさらなる変換が観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６．０５９８

【0110】

工程Ｊ： ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
上記工程Ｉの化合物１．１０ｇ（２．３５mmol、１．０当量）を、ホルムアミド２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで１５０℃で撹拌した。次に、それを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集めて、５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４９．０２８９

【0111】

工程Ｋ： ４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
上記工程Ｊの化合物７００mg（１．５６mmol、１．０当量）を、オキシ塩化リン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを１０分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により集めて、４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６６．９９５４

【0112】

工程Ｌ： ２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
ジクロロメタン１５mL中の上記工程Ｋの化合物７００mg（１．５０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）３．０mL（３．０mmol、２．０当量）を０℃で加え、混合物を室温まで放温し、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールを生成物の３７：６３ 混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 及び 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５２．９８００及び４９６．９２８７

【0113】

工程Ｍ： ４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノールと４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールの混合物３００mg（０．６２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２８６mg（１．９８mmol、３．０当量）及びトリフェニル ホスフィン５２０mg（１．９８mmol、３．０）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラート４６０mg（１．９８mmol、３．０当量）を加えた。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下で５０℃にて撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を溶離液として酢酸エチル及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを生成物の３５：６５ 混合物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H) 及び 8.94 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７９．０９６８及び６２３．０４５５

【0114】

工程Ｎ： エチル （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの混合物２００mg（０．３３mmol、１．０当量）、エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート２１１mg（０．５２mmol、１．５８当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３２０２mg（０．６２mmol、１．８８当量）を、tert−ブタノール５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで混合物を７０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして溶離液として酢酸エチル及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝９５１．０

【0115】

工程Ｏ： （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
上記工程Ｎの化合物２００mgを、ジオキサン−水 １：１ ５mLに溶解し、水酸化リチウム一水和物１４５mg（３．４５mmol）を加えた。混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸を得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４８Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_６ＦＳＣｌ_２の計算値：９２２．２４８２、実測値：４６２．１３１０（Ｍ＋２Ｈ）

【0116】

工程Ｐ： （４−メトキシフェニル）メチル （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
上記工程Ｏの化合物４００mg（０．４３３mmol、１当量）、トリフェニルホスフィン３４１mg（１．３０mmol、３．０当量）及び４−メトキシベンジルアルコール１８０mg（１．３０mmol、３．０当量）を、乾燥トルエン５mLに溶解し、次にジ（tert）ブチル アゾジカルボキシラート３００mg（１．３０mmol、３．０当量）を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−メトキシフェニル）メチル （２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１０４３．２

【0117】

工程Ｑ： ベンジル ［４−［２−［２，６−ジクロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−［［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エトキシ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ］エチル］−１−メチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファート
上記工程Ｐの化合物４２８mg（０．６２mmol、１．５当量）をさらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル４mL中で４０℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした２４ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル ［４−［２−［２，６−ジクロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−［［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エトキシ］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノキシ］エチル］−１−メチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル］メチルホスファートを与えた。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１２４３．２

【0118】

工程Ｒ： 実施例９
ジクロロメタン３mL中の上記工程Ｐの化合物２３０mg（０．１８５mmol）の溶液に、酢酸中の３３％ ＨＢｒ １１０μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた生成物を溶離液としてアセトニトリル／２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例９を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４８Ｃｌ_２ＦＮ_６Ｏ_１０ＰＳの計算値：１０３２．２２５１、実測値：５１７．１２１３（Ｍ＋２Ｈ）

【0119】

実施例１０： ｛４−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート
実施例１０においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。

【0120】

実施例１１： ｛［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］（ジメチル）アンモニオ｝メチルハイドロジェンホスファート
工程Ａ： ４−メトキシベンジル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸９２８mg（１．１３mmol、１当量； ＷＯ ２０１５／０９７１２３に従って合成した）、トリフェニルホスフィン８８９mg（３．３９mmol、３当量）及び４−メトキシベンジルアルコール４６８mg（３．３９mmol、３当量）を、乾燥トルエン１２mLに溶解し、次にジ（tert）ブチル アゾジカルボキシラート７８１mg（３．３９mmol、３当量）を一度に加えた。得られた混合物をさらなる変換が観察されなくなるまで５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの生成物をオフホワイトの結晶として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_４７ＣｌＦＮ_５Ｏ_７Ｓの計算値：９３９．２８６９；実測値 ４７０．６５１１（Ｍ＋２Ｈ）

【0121】

工程Ｂ： ベンジル ［（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）（ジメチル）アンモニオ］メチルホスファート
上記工程Ａの化合物２８２mg（０．３００mmol、１当量）及びジベンジル クロロメチルホスファート１４７mg（０．４５０mmol、１．５当量）を、さらなる変換が観察されなくなるまで乾燥アセトニトリル１．５mL中で４０℃にて撹拌した。反応混合物をプレコンディショニングした２４ｇのシリカカラムに直接注入し、次にそれを溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。工程Ｂの化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６０Ｈ_５６ＣｌＦＮ_５Ｏ_１１ＰＳの計算値：１１３９．３１０７；実測値 ５７０．６６１３（Ｍ＋２Ｈ）

【0122】

工程Ｃ： 実施例１１
ジクロロメタン１mL中の上記工程Ｂの化合物１１０mg（０．０９６４mmol）の溶液に、酢酸中３３％ ＨＢｒ １７５μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液として酢酸エチル／メタノール（１．２％ ＮＨ_３を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に、得られた生成物を、溶離液としてアセトニトリル／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例１１を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４５Ｈ_４２ＢｒＣｌＦＮ_５Ｏ_１０ＰＳの計算値：９２９．２０６２；実測値 ４６５．６０８７（Ｍ＋２Ｈ）

【0123】

以下の実施例１２〜１６においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。

【0124】

実施例１２： １−｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート

【0125】

実施例１３： １−｛４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝エチルハイドロジェンホスファート

【0126】

実施例１４： ｛１−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート

【0127】

実施例１５： ｛１−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルハイドロジェンホスファート

【0128】

実施例１６： ｛４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルサルフェート

【0129】

実施例１７： １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物１４９mg（０．１５０mmol、１当量）及び酢酸クロロメチル３３mg（０．３００mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム２２mg（０．１５mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：Ｍ＝１０６７．２

【0130】

工程Ｂ： 実施例１７
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物７３mg（０．０６２mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例１７を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９４７．３０００；実測値 ９４７．３００１（Ｍ）

【0131】

実施例１８： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム
工程Ａ： ４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物２００mg（０．２０１mmol、１当量）及びエチル クロロメチル カルボナート５６mg（０．４０２mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０１mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５９Ｈ_５９ＣｌＦＮ_６Ｏ_１０Ｓの計算値：１０９７．３６８０；実測値 １０９７．３６９４（Ｍ）

【0132】

工程Ｂ： 実施例１８
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物１６２mg（０．１３４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例１８を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５１ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：９７７．３１０５；実測値 ９７７．３１２２（Ｍ）

【0133】

実施例１９： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物２００mg（０．２０１mmol、１当量）及びクロロメチル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート６７mg（０．４０２mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０１mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６１Ｈ_６４ＣｌＦＮ_７Ｏ_９Ｓの計算値：１１２４．４１５３；実測値 １１２４．４２０９（Ｍ）

【0134】

工程Ｂ： 実施例１９
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物１９２mg（０．１５５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例１９を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５６ＣｌＦＮ_７Ｏ_８Ｓの計算値：１００４．３５７８；実測値 １００４．３５７９（Ｍ）

【0135】

実施例２０： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム
実施例２０においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。

【0136】

実施例２１： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： １−クロロエチル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート
テトラヒドロフラン中のジエチルアミン１．８２８ｇ（２５mmol、１．０当量）の溶液に、１−クロロエチル カルボノクロリダート３．５７４ｇ（２５mmol、１．０当量）を−７８℃で滴下し、次にピリジンを−７８℃で滴下した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次にそれを室温までゆっくりと温め（３時間）、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン７０mLで希釈し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液５０mLで洗浄し、次にブライン５０mLで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−クロロエチル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマートを淡褐色の油状物として与えた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 6.64 (q, 1H), 3.34 (m, 4H), 1.83 (d, 3H), 1.17 (t, 6H).

【0137】

工程Ｂ： ４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
アセトニトリル５mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物２５０mg（０．２５１mmol、１．０当量）及び上記工程Ａの化合物２２５mg（１．２６mmol、５．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム７５mg（０．５０mmol、２．０当量）を加え、それを４５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ｂの化合物をジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩として得た（ジアステレオマーは分離しなかった）。ＭＳ：Ｍ＝１１３８．４

【0138】

工程Ｃ： 実施例２１
ジクロロメタン５mL中の上記工程Ｂの化合物８１mg（０．０６４７mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸８００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２１を白色の固体として得た（ジアステレオマーは分離しなかった）。ＨＲＭＳ Ｃ_５４Ｈ_５８ＣｌＦＮ_７Ｏ_８Ｓの計算値：１０１８．３７３５； 実測値 ５０９．６９２５（Ｍ＋Ｈ）^２＋

【0139】

実施例２２： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物３４８mg（０．３５０mmol、１当量）及び４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン１０４mg（０．７００mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム５２mg（０．３５mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：Ｍ＝１１０７．２

【0140】

工程Ｂ： 実施例２２
ジクロロメタン８mL中の上記工程Ａの化合物２５０mg（０．２０５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸６００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２２を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_４９ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：９８７．２９４９；実測値 ９８７．２９６１（Ｍ）

【0141】

実施例２３： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム
実施例２３においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。

【0142】

実施例２４： ４−［２−（４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェノキシ｝エチル）−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例１の工程Ａで得られた化合物２４９mg（０．２５０mmol、１当量）及びクロロメチル ２，２−ジメチルプロパノアート７５mg（０．５００mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３７mg（０．２５mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６１Ｈ_６３ＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：１１０９．４０４４；実測値 １１０９．４０４０（Ｍ）

【0143】

工程Ｂ： 実施例２４
ジクロロメタン８mL中の上記工程Ａの化合物２１６mg（０．１７７mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸６００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２４を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５５ＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：９８９．３４６９；実測値 ９８９．３４８０（Ｍ）

【0144】

実施例２５： １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： １−［（アセチルオキシ）メチル］−４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２１２mg（０．２０mmol、１当量）及び酢酸クロロメチル４３mg（０．４０mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：Ｍ＝１１３１．０

【0145】

工程Ｂ： 実施例２５
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物１０５mg（０．０８４２mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２５を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_４６ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：１０１１．１９４８；実測値 １０１１．１９４９（Ｍ）

【0146】

実施例２６： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−｛［（エトキシカルボニル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２５２mg（０．２０mmol、１当量）及びエチル クロロメチル カルボナート５５mg（０．４０mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５８Ｈ_５６ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_１０Ｓの計算値：１１６１．２６２９ 実測値 １１６１．２６７４（Ｍ）

【0147】

工程Ｂ： 実施例２６
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物２４０mg（０．１８８mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２６を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５０Ｈ_４８ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：１０４１．２０５４；実測値 １０４１．２０４９（Ｍ）

【0148】

実施例２７： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−｛［（ジエチルカルバモイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２１２mg（０．２０mmol、１当量）及びクロロメチル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバマート６６mg（０．４０mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６０Ｈ_６１ＢｒＣｌＦＮ_７Ｏ_９Ｓの計算値：１１８８．３１０２；実測値 １１８８．３１０１（Ｍ）

【0149】

工程Ｂ： 実施例２７
ジクロロメタン４mL中の上記工程Ａの化合物２０８mg（０．１６０mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸３００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２７を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５３ＢｒＣｌＦＮ_７Ｏ_８Ｓの計算値：１０６８．２５２７；実測値 １０６８．２５１４（Ｍ）

【0150】

実施例２８： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−［（グリシルオキシ）メチル］−１−メチルピペラジン−１−イウム
実施例２８においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。

【0151】

実施例２９： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート

【0152】

工程Ａ： ４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−｛１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
アセトニトリル５mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２５０mg（０．２３６mmol、１．０当量）及び実施例２１の工程Ａで得られた化合物２１２mg（１．１８mmol、５．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム７１mg（０．４７１mmol、２．０当量）を加え、それを４５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩として得た（ジアステレオマーは分離しなかった）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^２＋＝６０２．８

【0153】

工程Ｂ： 実施例２９
ジクロロメタン５mL中の上記工程Ａの化合物５１mg（０．０３８７mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸８００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例２９を白色の固体として得た（ジアステレオマーは分離しなかった）。ＨＲＭＳ Ｃ_５３Ｈ_５５ＢｒＣｌＦＮ_７Ｏ_８Ｓの計算値：１０８２．２６８３；実測値 ５４１．６３９６（Ｍ＋Ｈ）^２＋及び５４１．６３８９（Ｍ＋Ｈ）^２＋

【0154】

実施例３０： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−メチル−１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２１２mg（０．２００mmol、１当量）及び４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン５９mg（０．４０mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５９Ｈ_５４ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_１０Ｓの計算値：１１７１．２４７３；実測値 １１７１．２４６１（Ｍ）

【0155】

工程Ｂ： 実施例３０
ジクロロメタン８mL中の上記工程Ａの化合物２２５mg（０．１７５mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸６００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例３０を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_４６ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：１０５１．１８９７；実測値 １０５１．１８９１（Ｍ）

【0156】

実施例３１： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−メチル−１−［（Ｌ−バリルオキシ）メチル］ピペラジン−１−イウム
実施例３１においては、式（IV）の適切な塩化物誘導体及び式（II）の適切なチエノピリミジン化合物を用いて、手順は実施例１と同様である。得られた化合物は、対イオンが臭化物、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフル酸塩等から選択され得る第四級アンモニウム塩である。

【0157】

実施例３２： ４−［２−（３−ブロモ−４−｛（５Ｓ_ａ）−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−クロロフェノキシ）エチル］−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
工程Ａ： ４−（２−｛３−ブロモ−２−クロロ−４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［（２Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝−（５Ｓ_ａ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝エチル）−１−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム トリフルオロアセタート
乾燥アセトニトリル２mL中の実施例５の工程Ａで得られた化合物２１２mg（０．２００mmol、１当量）及びクロロメチル ２，２−ジメチルプロパノアート６０mg（０．４０mmol、２．０当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム３０mg（０．２０mmol、１．０当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を７０℃で撹拌した。反応混合物を、溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａの化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_６０Ｈ_６０ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_９Ｓの計算値：１１７３．２９９３；実測値 １１７３．２９９４（Ｍ）

【0158】

工程Ｂ： 実施例３２
ジクロロメタン８mL中の上記工程Ａの化合物２１５mg（０．１６７mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸６００μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にそれを溶離液としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル（０．５mL/L）及びトリフルオロ酢酸／Ｈ_２Ｏ（０．５mL/L）を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、実施例３２を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５２ＢｒＣｌＦＮ_６Ｏ_８Ｓの計算値：１０５３．２４１８；実測値 １０５３．２４０５（Ｍ）

【0159】

それらの電子電荷及び溶液のｐＨに応じて、実施例１、４、５及び８〜１５は、４つのイオン形態として存在することができる（双性イオン、ジアニオン性、アニオン性又はカチオン性）；実施例２、３、６及び７は、３つの形態として存在することができる（双性イオン、アニオン性又はカチオン性）；そして実施例１６〜３２は、２つの形態として存在することができる（双性イオン又はカチオン性）。

【0160】

薬理学的試験
実施例Ａ： 蛍光偏光技術によるMcl-1の阻害
各化合物の相対結合能を、蛍光偏光（FP）を介して決定した。この方法は、リーダーを使用してミリ偏光（mP）単位で測定される異方性を増加させる（Mcl-1がUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Q07820に対応するような）Mcl-1タンパク質に結合するフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；ｍｗ ２，７６５）を利用した。リガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位の減少によって示される系における未結合リガンドの比率がより増大する。

【0161】

各化合物の１１点連続希釈をDMSO中で調製し、そして、２μLを平底低結合３８４ウェルプレートに移した（最終DMSO濃度５％）。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度１nM）及びMcl-1タンパク質（最終濃度５nM）を含有するバッファ（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［HEPES］、１５０mM NaCl、０．０５％ Tween 20、pH７．４） ３８μLを添加した。

【0162】

アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、Biomek Synergy2リーダー（Ex. ５２８nm、Em. ６４０nm、カットオフ ５１０nm）でFPを測定し、そして、mP単位を計算した。漸増用量の試験化合物の結合を、「５％ DMSOのみ」コントロールと「１００％阻害」コントロールとの間で確立されたウィンドウと比較したmPの減少率として表した。１１点用量応答曲線を、４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、そして、mPを５０％減少させる阻害濃度（IC₅₀）を決定した。結果を以下の表１に提示する。

【0163】

結果は、本発明の化合物がMcl-1タンパク質と上記蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。

【0164】

実施例Ｂ： インビトロ細胞毒性
細胞毒性試験は、H929多発性骨髄腫腫瘍株で実施した。

【0165】

細胞をマイクロプレートに分注し、そして、４８時間試験化合物に曝露する。次いで、比色アッセイであるMicroculture Tetrazolium Assay（Carmichael et al. Cancer Res. 1987, 47, 936-942）によって細胞生存度を定量する。

【0166】

結果をIC₅₀（細胞生存度を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、そして、以下の表１に提示する。

【0167】

結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。

【0168】

【表1】

【0169】

実施例Ｃ： インビボにおけるPARPの切断形態の定量
切断されたPARPレベルを測定することにより、本発明の化合物がアポトーシスを誘導する能力を、AMO-1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。

【0170】

５．１０^６個のAMO-1細胞を免疫抑制マウス（SCID系統）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、静脈内経路によって動物を様々な化合物で処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、そして、溶解させ、そして、腫瘍溶解物におけるPARPの切断形態を定量する。

【0171】

定量は、PARPの切断形態を特異的にアッセイする「Meso Scale Discovery (MSD) ELISAプラットフォーム」試験を用いて実施される。それは、未処置マウス由来の腫瘍中の切断されたPARPの量で除された、処置マウス由来の腫瘍中の切断されたPARPの量の比に対応する活性化係数の形態で表される。

【0172】

結果は、本発明の化合物がインビボにおいてAMO-1腫瘍細胞中でアポトーシスを誘導できることを示す。

【0173】

実施例Ｄ： インビボにおける抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO-1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。

【0174】

１×１０^７個のAMO-1細胞を免疫抑制マウス（SCID系統）に皮下移植する。移植の６〜８日後、腫瘍量が約１５０mm³に達したとき、マウスを毎日スケジュール（５日処置）において様々な化合物で処置する。腫瘍量を処置の開始から週２回測定する。

【0175】

ΔT/C比（すなわち、処置群の腫瘍体積／未処置コントロール群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の認定パラメータ）を使用して得られた結果は、本発明の化合物が処置期間後長期間にわたってかつ有意に完全腫瘍退縮を誘導することを示す。

【0176】

実施例Ｅ： 溶解度試験
方法１： プロピレングリコール中のサンプル溶液（約１６．７mg/mL）を水で希釈した（３０％ プロピレングリコール）。次いで、サンプルを室温で７２時間振盪した。振盪期間後、サンプルを遠心分離し、次いで、液相を濾過し、そして、ＵＶ検出に接続されたHPLCを使用して分析した。実際の濃度を決定するために、５点較正曲線を確立した。

【0177】

例えば、これら条件では、実施例１の化合物の溶解度は、ＷＯ ２０１５／０９７１２３に開示されている（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（６３．３μM）と比較して著しく増加した（≧４９０７μM）。

【0178】

方法２： インビボ試験のために使用される水性リン酸バッファ（６７．７mM、pHを７．４に調整）でサンプル（４０mg/mL）を希釈した。サンプルを室温で振盪し、次いで、濾過した。溶解画分をLC-MS-MS分析によって定量した。

【0179】

これら条件では、実施例１及び実施例１１の化合物は、ＷＯ ２０１５／０９７１２３にそれぞれ開示されている（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸及び（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸と比較してより可溶性である高い溶解度（＞３５mg/mL）を示した。

【0180】

実施例Ｆ： 医薬組成物：錠剤
実施例１〜３２から選択される化合物の用量 ５mgを含有する１０００個の錠剤．．５ｇ
コムギデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｇ