特許 6871856 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6871856

(24)【登録日】2021年4月20日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20210510BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20210510BHJP

   C07D 205/04 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210510BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 311

   C07D487/10CSP

   C07D205/04

   A61K31/519

   A61P43/00 111

【請求項の数】25

【全頁数】77

(21)【出願番号】特願2017-527480(P2017-527480)

(86)(22)【出願日】2016年7月6日

(86)【国際出願番号】JP2016070046

(87)【国際公開番号】WO2017006968

(87)【国際公開日】20170112

【審査請求日】2019年7月5日

(31)【優先権主張番号】特願2015-136196(P2015-136196)

(32)【優先日】2015年7月7日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000004569

【氏名又は名称】日本たばこ産業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(72)【発明者】

【氏名】山▲崎▼ 隆博

(72)【発明者】

【氏名】原 義典

(72)【発明者】

【氏名】坂井 孝行

(72)【発明者】

【氏名】村上 建吾

(72)【発明者】

【氏名】原 勝義

(72)【発明者】

【氏名】萬田 尚紀

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０３５７０６０１（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０７４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０１３７８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Kawabata, T. et al.，J. Am. Chem. Soc.，２００６年，vol.128，p.15394-15395

【文献】 PEREZ-FAGINAS,P. et al，Synthesis and SAR studies on azetidine-containing dipeptides as HCMV inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２０１１年，Vol.19, No.3，p.1155-1161

【文献】 Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７７年，Vol.66, No.1，p.1-19

【文献】 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，p.10-11,57-72,78-81

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ｃ０７Ｄ ２０５／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式［１４］

【化1】

の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
式［１９］

【化2】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
（１）式［１２］

【化3】

の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］

【化4】

の化合物を得る工程、
（２）式［１３］の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程、
（３）式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程、
（４）式［１４］の化合物の有機酸との塩を式［２０］

【化5】

の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］

【化6】

の化合物又はその塩を得る工程、
（５）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］

【化7】

の化合物又はその塩を得る工程、及び
（６）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］

【化8】

の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。

【請求項2】

式［１１］

【化9】

の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式［１０］

【化10】

の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式［１０］

【化11】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項３又は４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

式［８］

【化12】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

式［７］

【化13】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

式［６］

【化14】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

式［４］

【化15】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

式［１４］

【化16】

の化合物の有機酸との塩を製造する方法であって、
（１）式［１２］

【化17】

の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程、
（２）式［１３］

【化18】

の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程、及び
（３）式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む製法。

【請求項11】

式［１１］

【化19】

の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

式［１０］

【化20】

の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１２又は１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

式［８］

【化21】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

式［７］

【化22】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

式［６］

【化23】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

式［４］

【化24】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

式［１０］

【化25】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。

【請求項20】

式［１０］

【化26】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。

【請求項21】

式［１０］

【化27】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
式［８］

【化28】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。

【請求項22】

式［７］

【化29】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

式［６］

【化30】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

式［４］

【化31】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

式［１０］

【化32】

の化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で、還元することにより
式［１１］

【化33】

の化合物を製造する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＪＡＫは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族に属し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２などが含まれる。

【0003】

特許文献１には、ＪＡＫ阻害剤として有用な化合物Ａ（化合物［１９］：３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル）が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際公開公報第ＷＯ２０１１／０１３７８５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、ＪＡＫ阻害剤として有用な７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、以下の態様を含む：
式［１４］

【化1】

の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
式［１９］

【化2】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
（１）式［１４］の化合物又はその有機酸との塩を式［２０］

【化3】

の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］

【化4】

の化合物又はその塩を得る工程、
（２）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］

【化5】

の化合物又はその塩を得る工程、及び
（３）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］

【化6】

の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】図１は、ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏの粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。

【図2】図２は、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸの粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。

【図3】図３は、実施例１０におけるＳＲ−ＭＤＯＺのＨＰＬＣによる分析の結果を示す。縦軸に吸光度（ＡＵ）、横軸に保持時間（分）を示す。

【図4】図４は、実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸのＨＰＬＣによる分析の結果を示す。縦軸に吸光度（ＡＵ）、横軸に保持時間（分）を示す。

【図5】図５は、化合物Ａの１−エタノール和物の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。

【図6】図６は、化合物Ａの１−エタノール和物の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本明細書における用語の定義は以下の通りである。

【0009】

本明細書中において、例えば式［１４］の化合物を化合物［１４］と記載することもある。

【0010】

ハロゲンには、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素等が含まれる。好ましいハロゲンは、臭素である。

【0011】

化合物の塩は、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましい無機酸は硫酸又は塩酸である。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、Ｌ−酒石酸又はＤ−酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ−酒石酸又はＤ−酒石酸である。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。好ましい無機塩基はナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩である。
有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。好ましい有機塩基は、ジシクロヘキシルアミンである。
アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。

【0012】

公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、本発明の化合物の塩を得ることができる。

【0013】

クロロ化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、塩化チオニル等が挙げられる。好ましいクロロ化剤はメタンスルホニルクロリドである。

【0014】

メシル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられる。好ましいメシル化剤はメタンスルホニルクロリドである。

【0015】

本発明に係る化合物又はその塩は、その溶媒和物として存在する場合がある。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物、プロパノール和物、イソプロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。

【0016】

公知の方法に従って、本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。

【0017】

本発明に係る化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々の互変異性体又は異なる互変異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、炭素−炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。

【0018】

立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体のすべてを含み得る。

【0019】

波線で記載された化学結合は、当該化合物が立体異性体の混合物又はいずれか一方の異性体であることを示す。例えば式［４］

【化7】

の化合物は、式［４−１］と式［４−２］

【化8】

の混合物又はいずれか一方の異性体であることを意味する。

【0020】

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを得ることもできる。

【0021】

エナンチオマー混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによっても得ることができる。

【0022】

絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。本明細書における立体配置は、化合物［１９］のクロロホルム和物の結晶のＸ線結晶構造解析に基づいて特定した。

【0023】

本発明に係る化合物は、結晶又は非晶質（アモルファス）であってもよい。

【0024】

本発明に係る化合物は、同位体元素（^３Ｈ，^１４Ｃ，^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。

【0025】

本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下に例示する。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として１℃から４０℃を意味する。反応温度は、記載された温度±５℃、好ましくは±２℃を含むことができる。

【0026】

［製造方法１］式［４］の化合物又はその塩の製造

【化9】

【0027】

工程１

【化10】

［式中、Ｘはハロゲンである。］
式［２］の化合物は、式［１］の化合物とハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。ここで式［１］の化合物中のベンジル基に換えて、4-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアミン保護基を用いることができる。
ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ＴＢＢＡ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルはＴＢＢＡである。
溶媒としては、例えばトルエン-水混合溶媒、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はトルエン-水混合溶媒である。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は炭酸カリウムである。塩基は、例えば式［１］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。
反応時間は、例えば５時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。

【0028】

工程２

【化11】

式［３］の化合物は、ＳＹＮＬＥＴＴ２００６， Ｎｏ．５， ｐｐ０７８１−０７８５に準じて、式［２］の化合物とクロロ化剤を、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。
クロロ化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、塩化チオニルが例示される。好ましいクロロ化剤はメタンスルホニルクロリドである。
溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエン-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。塩基は、例えば式［２］の化合物に対して１．０当量から１．５当量の量にて用いることができ、好ましくは１．２当量である。
反応温度は、例えば０℃から８０℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。
反応時間は、例えば５時間から３０時間であり、好ましくは８時間から２４時間である。

【0029】

工程３

【化12】

式［４］の化合物は、式［３］の化合物を塩基存在下、環化させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。塩基は、例えば式［３］の化合物に対して０．９５当量から１．３当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量である。
反応温度は、例えば−１０℃から１０℃であり、好ましくは０℃から５℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。
式［４］の化合物は酸と塩を形成させることにより結晶として得ることができる。
酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい酸は塩酸である。例えば、塩酸を式［４］の化合物に添加することにより、式［４］の化合物の一塩酸塩を得ることができる。

【0030】

［製造方法２］式［６］の化合物の製造

【化13】

式［６］の化合物は、式［４］の塩酸塩である式［５］の化合物の保護基を除去することにより製造することができる。脱保護の方法は公知の方法を用いればよく、例えば、触媒として５％パラジウム炭素（５０％含水品）存在下、式［５］の化合物に水素を添加することにより、式［６］の化合物を製造することができる。
同様にして、式［４］の化合物から式［６］の化合物のフリー体を製造することもできる。フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノールが例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては５％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［５］の化合物の重量に対して０．１倍量から０．３倍量用いることができ、好ましくは０．２倍量±０．０５倍量である。
水素ガス圧は、例えば０．１ＭＰａから０．５ＭＰａであり、好ましくは０．４ＭＰａ±０．１ＭＰａである。
反応温度は、室温である。
反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。

【0031】

［製造方法３］式［７］の化合物の製造

【化14】

式［７］の化合物は、式［６］の化合物又はそのフリー体に、塩基存在下、ハロゲン化ギ酸ベンジルを反応させることにより製造することができる。ここで、式［７］のベンジルオキシカルボニル基に換えて、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のアミン保護基を用いることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノール-テトラヒドロフラン混合溶媒である。
塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
ハロゲン化ギ酸ベンジルとしては、クロロギ酸ベンジルエステルが例示される。好ましいハロゲン化ギ酸ベンジルはクロロギ酸ベンジルエステルである。ハロゲン化ギ酸ベンジルの量は、式［６］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量であり、好ましくは１．０５±０．０５当量である。
反応温度は、例えば−５℃から１０℃であり、好ましくは０℃±５℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。

【0032】

［製造方法４］式［８］の化合物の製造

【化15】

［式中、Ｘはハロゲンである。］
式［８］の化合物は、式［７］の化合物を、塩基存在下、低温下で、ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルとしては、例えばブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ＴＢＢＡ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルが例示される。ハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに換えて、ハロゲン化酢酸メチルエステル、ハロゲン化酢酸エチルエステル等を用いることができる。好ましいハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルはＴＢＢＡである。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドが例示される。好ましい塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。塩基は、例えば式［７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば−７０℃から−４０℃であり、好ましくは−７０℃から−６０℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは１時間から３時間である。

【0033】

［製造方法５］式［９］の化合物の製造

【化16】

式［９］の化合物は、式［８］の化合物のｔｅｒｔ-ブチルエステルを酸存在下で開裂させた後に、水酸化ナトリウムと塩を形成させることにより製造することができる。式［８］の化合物からナトリウム塩以外の塩を形成させてもよい。
結晶化によりＲＳ−ＺＭＡＡのジアステレオマー体であるＳＳ−ＺＭＡＡを選択的に除去することができることから、式［９］の化合物は二ナトリウム塩・二水和物であることが好ましい。
溶媒としては、例えばアセトニトニル、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はアセトニトリル-水混合溶媒である。
酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、リン酸が例示される。好ましい酸はｐ−トルエンスルホン酸である。酸は、例えば式［８］の化合物に対して１．０当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば４０℃から６０℃であり、好ましくは４０℃から５５℃である。
反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
式［９］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．１°、１２．３°±０．１°、１５．０°±０．１°、１９．２°±０．１°又は２２．７°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．０６°、１２．３°±０．０６°、１５．０°±０．０６°、１９．２°±０．０６°又は２２．７°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。

【0034】

［製造方法６］式［１０］の化合物の製造

【化17】

式［１０］の化合物は、式［９］の化合物を酸で中和することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル−アセトニトリル混合溶媒、及びシクロペンチルメチルエーテル−アセトニトリル混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は酢酸エチル-アセトニトリル混合溶媒である。
酸としては、例えば塩酸、硫酸が例示される。好ましい酸は塩酸である。
式［１０］の化合物はまた、式［８］の化合物から式［９］を単離せず、直接製造することもできる。

【0035】

［製造方法７］式［１１］の化合物の製造

【化18】

式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物を還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
還元剤としては、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体、ナトリウムボロヒドリドが例示される。好ましい還元剤はボラン-テトラヒドロフラン錯体である。還元剤は、例えば式［１０］の化合物に対して１．９当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．２５当量±０．２５当量である反応に添加する酸としては、例えばボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体、メタンスルホン酸が例示される。好ましい酸はボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体である。ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いた場合、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体存在下、還元剤としてナトリウムボロヒドリドを用いた場合に比較して、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸの収率が向上しうる。
反応温度は、例えば−５℃から３０℃であり、好ましくは２０℃から２５℃である。
反応時間は、例えば５時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１５時間である。

【0036】

［製造方法８］式［１２］の化合物の製造

【化19】

式［１２］の化合物は、式［１１］の化合物を、塩基存在下、スルホニル化することにより製造することができる。メシル基有するスルホニル化剤に換えて、トシル基、ベンゼンスルホニル基、３−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の脱離基を有するスルホニル化剤を用いることもできる。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドが例示される。好ましくはメタンスルホニルクロリドである。スルホニル化剤は、例えば式［１１］の化合物に対して１．９当量から２．２当量の量にて用いることができ、好ましくは２．１当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば−１０℃から１５℃であり、好ましくは０℃から１０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは１時間から２時間である。
スルホニル化に換えて、式［１１］の化合物をハロゲン化してもよい。ハロゲン化は公知の方法に従って行えばよい。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リン、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの組み合わせが例示される。

【0037】

［製造方法９］式［１３］の化合物の製造

【化20】

式［１３］の化合物は、式［１２］の化合物をアミン化合物と環化することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
アミン化合物としては、例えばベンジルアミンが例示される。ベンジルアミンに換えて３−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、トリフェニルメチルアミン等を用いてもよい。アミン化合物は、例えば式［１２］の化合物に対して６．０当量から８．０当量の量にて用いることができ、好ましくは７．０当量±０．５当量である。
式［１３］の化合物におけるベンジルオキシカルボニル基をｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基に換えた化合物もまた、本方法と同様に製造することができる。
反応温度は、例えば室温から１１０℃であり、好ましくは５５℃から８０℃である。
反応時間は、例えば１時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１６時間である。

【0038】

［製造方法１０］式［１４］の化合物の製造

【化21】

式［１４］の化合物は、式［１３］の化合物から、クロロギ酸１−クロロエチル、塩基、及びアルコールの存在下、保護基を除去することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はトルエンである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
アルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコールが例示される。好ましくはメチルアルコールである。
クロロギ酸１−クロロエチルの量は、式［１３］の化合物に対して１．０当量から２．０当量であり、好ましくは１．１当量である。
反応温度は、例えば０℃から８０℃であり、好ましくは室温から６０℃である。
反応時間は、例えば４時間から２４時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。

【0039】

［製造方法１１］式［１４］の化合物の塩の製造

【化22】

［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５〜２の任意の数字であって、例えば０．５、１、２である］
式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物を酸を用いて塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルが例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。好ましい有機酸は、シュウ酸、フマル酸、テレフタル酸、Ｌ−酒石酸又はＤ−酒石酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ−酒石酸又はＤ−酒石酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい無機酸は、硫酸又は塩酸である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは１５℃から６０℃である。
反応時間は、例えば４時間から２４時間であり、好ましくは６時間から１５時間である。
式［１５］の化合物としては、例えば式［１４］の化合物の一シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一Ｌ−酒石酸塩、式［１４］の化合物の一Ｄ−酒石酸塩、式［１４］の化合物の０．５テレフタル酸塩・０．５エタノール和物、式［１４］の化合物の０．５テレフタル酸塩（無水物結晶）、式［１４］の化合物の０．５硫酸塩、式［１４］の化合物の０．５シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一フマル酸塩が例示される。好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩、式［１４］の化合物の一Ｌ−酒石酸塩、式［１４］の化合物の一Ｄ−酒石酸塩である。
式［１５］の化合物は、例えば式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．１°±０．２°又は２１．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．１°、９．０°±０．１°、１８．１°±０．１°、２０．１°±０．１°又は２１．２°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［１５］の化合物は、式［１４］の化合物の一シュウ酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．０６°、９．０°±０．０６°、１８．１°±０．０６°、２０．１°±０．０６°又は２１．２°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。

【0040】

［製造方法１２］式［１６］の化合物の製造
の製造

【化23】

式［１６］の化合物は、式［１５］の化合物と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＰＰＹ）［２０］を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１５］の化合物に換えて、式［１４］の化合物を用いることもできる。
溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、エタノールと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はエタノール、エタノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基はリン酸カリウムである。より好ましくは、リン酸三カリウムである。
ＣＰＰＹは、例えば式［１５］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０２当量±０．０２当量である。
反応温度は、例えば室温から８５℃であり、好ましくは８０℃±５℃である。
反応時間は、例えば３時間から１５時間であり、好ましくは４時間から８時間である。

【0041】

［製造方法１３］式［１７］の化合物の製造

【化24】

式［１７］の化合物は、式［１６］の化合物から保護基を除去することにより製造することができる。脱保護は公知の方法を用いればよく、例えば、触媒として１０％パラジウム炭素（５０％含水品）存在下、式［１６］の化合物にギ酸アンモニウムを添加することにより、式［１７］の化合物を製造することができる。式［１６］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ-ブタノール、水、エタノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ-ブタノール-水混合溶媒である。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒としては５％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［１５］の化合物の重量に対して０．０５倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．１倍量±０．０５倍量である。
ギ酸アンモニウムは、例えば式［１５］の化合物に対して２．０当量から１０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量±１．０当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば２時間から２４時間であり、好ましくは５時間から１５時間である。

【0042】

［製造方法１４］式［１９］の化合物の製造

【化25】

式［１９］の化合物は、式［１７］の化合物と１−シアノアセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＤＰＣＮ）［２１］を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１７］の化合物及び式［１９］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
ＤＰＣＮは、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば２時間から１２時間であり、好ましくは３時間から６時間である。

【0043】

本反応においては、式［１９］の化合物はまた、塩基を使用しなくとも、式［１７］の化合物と１−シアノアセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＤＰＣＮ）［２１］を縮合させることにより製造することができる。式［１７］の化合物及び式［１９］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
ＤＰＣＮは、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。

【0044】

［製造方法１５］式［１８］の化合物の製造

【化26】

式［１８］の化合物は、式［１９］の化合物を溶媒を用いて結晶化することにより製造することができる。式［１８］の化合物におけるエタノールに換えて、プロパノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水を用いることもできる。
溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水が例示される。好ましい溶媒はエタノールである。
本工程は、化合物［１９］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１９］の純度を向上させるために、実施してもよい。
式［１８］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．０°±０．２°又は２４．１°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［１８］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．１°、１２．７°±０．１°、１３．０°±０．１°、２０．０°±０．１°又は２４．１°±０．１°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［１８］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．０６°、１２．７°±０．０６°、１３．０°±０．０６°、２０．０°±０．０６°又は２４．１°±０．０６°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。

【0045】

［製造方法１６］式［１９］の化合物の精製

【化27】

式［１９］の化合物は、式［１８］の化合物を再結晶化させることにより精製することができる。
溶媒としては、例えばｎ−ブタノール、ｎ−プロパノールが例示される。好ましい溶媒はｎ−ブタノールである。溶媒は、例えば式［１８］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
結晶溶解温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
再結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。

【0046】

式［１９］の化合物は、式［１９］の化合物を再結晶化させることによっても精製することができる。
溶媒としては、例えばｎ−ブタノール、ｎ−プロパノールが例示される。好ましい溶媒はｎ−ブタノールである。溶媒は、例えば式［１９］の化合物の重量に対して１８倍量から２２倍量用いることができ、好ましくは２０倍量±０．５倍量である。
結晶溶解温度は、例えば８５℃から１００℃であり、好ましくは９０℃から１００℃である。
再結晶化時間は、例えば１０時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。

【0047】

本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法は、特許文献１の製造例６に比較して、以下の利点を有していてもよい。
（１）大量合成には適さないオゾン酸化反応及びＬＡＨ還元反応を回避したＳ−ＺＭＡＢ［７］からＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］を経由した合成ルートであること。
（２）ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ［９］を利用した単離工程を経由することにより、光学純度の高い化合物Ａの製造が可能であること。
（３）ＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］の塩を利用した単離工程を経由することにより、純度の高い化合物Ａの製造が可能であること。

【0048】

本発明の具体的態様は、以下の態様を含む：
項１：式［１４］

【化28】

の化合物又はその有機酸との塩を用いて、
式［１９］

【化29】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む製法：
（１）式［１４］の化合物又はその有機酸との塩を式［２０］

【化30】

の化合物又はその塩と反応させることにより式［１６］

【化31】

の化合物又はその塩を得る工程、
（２）式［１６］の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［１７］

【化32】

の化合物又はその塩を得る工程、及び
（３）式［１７］の化合物又はその塩を式［２１］

【化33】

の化合物と反応させることにより式［１９］の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を得る工程。

項２：式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項１に記載の方法。

項３：式［１３’］

【化34】

［式中、Ｒ^１はベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルである］
の化合物からＲ^１基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項１又は２のいずれかに記載の方法。

項４：式［１３］

【化35】

の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項１又は２のいずれかに記載の方法。

項５：式［１２’］

【化36】

［式中、Ｒ^２はメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、クロロ又はブロモである］
の化合物をＲ^１−ＮＨ_２と反応させることにより式［１３’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３に記載の方法。

項６：式［１２］

【化37】

の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、項４に記載の方法。

項７：式［１１］

【化38】

の化合物とスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させることにより式［１２’］の化合物を得る工程をさらに含む、項５に記載の方法。

項８：式［１１］

【化39】

の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、項６に記載の方法。

項９：式［１０］

【化40】

の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、項７又は８のいずれかに記載の方法。

項１０：還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項９に記載の方法。

項１１：式［１０］

【化41】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、項９又は１０のいずれかに記載の方法。

項１２：式［８’］

【化42】

［式中、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項１１に記載の方法。

項１３：式［８］

【化43】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項１１に記載の方法。

項１４：式［７’］

【化44】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項１２に記載の方法。

項１５：式［７］

【化45】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項１３に記載の方法。

項１６：式［６’］

【化46】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項１４に記載の方法。

項１７：式［６］

【化47】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項１５に記載の方法。

項１８：式［４’］

【化48】

［式中、Ｐ^Ｎはベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、ベンズヒドリル又はトリチルであり、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰ^Ｎ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項１６に記載の方法。

項１９：式［４］

【化49】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項１７に記載の方法。

【0049】

項２０：式［１４］

【化50】

の化合物又はその有機酸との塩。

項２１：式［１４］

【化51】

の化合物と一シュウ酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が６．５°±０．２°、９．０°±０．２°、１８．１°±０．２°、２０．１°±０．２°又は２１．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。

項２２：有機酸との塩が一シュウ酸塩である項２０に記載の塩。

項２３：有機酸との塩が一フマル酸塩である項２０に記載の塩。

項２４：有機酸との塩が一Ｌ−酒石酸塩である項２０に記載の塩。

項２５：有機酸との塩が一Ｄ−酒石酸塩である項２０に記載の塩。

【0050】

項２６：式［１４］

【化52】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、式［１４］の化合物に有機酸を添加することにより式［１４］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む製法。

項２７：式［１３’］

【化53】

［式中、Ｒ^１は前記定義のとおりである］
の化合物からＲ^１基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項２６に記載の方法。

項２８：式［１３］

【化54】

の化合物からベンジル基を除去することにより式［１４］の化合物を得る工程をさらに含む、項２６に記載の方法。

項２９：式［１２’］

【化55】

［式中、Ｒ^２は前記定義のとおりである］
の化合物をＲ^１−ＮＨ_２と反応させることにより式［１３’］の化合物を得る工程をさらに含む、項２７に記載の方法。

項３０：式［１２］

【化56】

の化合物をベンジルアミンと反応させることにより式［１３］の化合物を得る工程をさらに含む、項２８に記載の方法。

項３１：式［１１］

【化57】

の化合物とスルホニル化剤又はハロゲン化剤を反応させることにより式［１２’］の化合物を得る工程をさらに含む、項２９に記載の方法。

項３２：式［１１］

【化58】

の化合物とメシル化剤を反応させることにより式［１２］の化合物を得る工程をさらに含む、項３０に記載の方法。

項３３：式［１０］

【化59】

の化合物を還元することにより式［１１］の化合物を得る工程をさらに含む、項３１又は３２のいずれかに記載の方法。

項３４：還元がボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で行われる、項３３に記載の方法。

項３５：式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物から塩及び溶媒を除去することにより式［１０］の化合物を得る工程をさらに含む、項３３又は３４のいずれかに記載の方法。

項３６：式［８’］

【化60】

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は前記定義のとおりである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項３５に記載の方法。

項３７：式［８］

【化61】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程をさらに含む、項３５に記載の方法。

項３８：式［７’］

【化62】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３６に記載の方法。

項３９：式［７］

【化63】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項３７に記載の方法。

項４０：式［６’］

【化64】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項３８に記載の方法。

項４１：式［６］

【化65】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項３９に記載の方法。

項４２：式［４’］

【化66】

［式中、Ｒ^４及びＰ^Ｎは前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰ^Ｎ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４０に記載の方法。

項４３：式［４］

【化67】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４１に記載の方法。

【0051】

項４４：式［１０］

【化68】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。

項４５：式［１０］

【化69】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１９．２°±０．２°又は２２．７°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。

【0052】

項４６：式［１０］

【化70】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
式［８’］

【化71】

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は前記定義のとおりである］
の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。

項４７：式［１０］

【化72】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を製造する方法であって、
式［８］

【化73】

の化合物から式［１０］の化合物の二ナトリウム塩・二水和物を得る工程を含む製法。

項４８：式［７’］

【化74】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステル（ここに、アルキルはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである）と反応させることにより式［８’］の化合物を得る工程をさらに含む、項４６に記載の方法。

項４９：式［７］

【化75】

の化合物をハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させることにより式［８］の化合物を得る工程をさらに含む、項４７に記載の方法。

項５０：式［６’］

【化76】

［式中、Ｒ^４は前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７’］の化合物を得る工程をさらに含む、項４８に記載の方法。

項５１：式［６］

【化77】

の化合物又はその塩をハロゲン化ギ酸ベンジルエステルと反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項４９に記載の方法。

項５２：式［４’］

【化78】

［式中、Ｒ^４及びＰ^Ｎは前記定義のとおりである］
の化合物又はその塩からＰ^Ｎ基を除去することにより式［６’］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５０に記載の方法。

項５３：式［４］

【化79】

の化合物又はその塩から保護基を除去することにより式［６］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５１に記載の方法。

【0053】

項５４：式［１０］

【化80】

の化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体とボラン‐テトラヒドロフラン錯体の存在下で、還元することにより
式［１１］

【化81】

の化合物を製造する方法。

【0054】

項５５：項１から１９のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１９］

【化82】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物。

【0055】

項５６：項２６から４３のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１４］

【化83】

の化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物。

【0056】

項５７：項４６から５３のいずれか１項に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１０］

【化84】

の化合物の二ナトリウム塩・二水和物。

【0057】

項５８：項５４に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［１１］

【化85】

の化合物。

【実施例】

【0058】

本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
化合物［５］の製造（実施例１工程４、実施例１６工程４）、化合物［１５］の製造（実施例１１、実施例２６）、化合物［１８］の製造（実施例１４）、化合物Ａ（化合物［１９］）の製造（実施例３１）及び化合物Ａ（化合物［１９］）の精製（実施例１５、実施例３０、実施例３２）の結晶化過程において、結晶化促進のために、それぞれの種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。

【0059】

ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
Ｓ−ＢＡＰＯ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール
Ｓ−ＢＢＭＯ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｒ−ＢＣＡＢ：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロプロピル）グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｓ−ＭＡＢＢ：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｓ−ＭＡＢＢ−ＨＣ：（３Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ：（３Ｓ）−３−メチルアゼチジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
Ｓ−ＺＭＡＢ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（３Ｓ）−３−メチルアゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル
ＲＳ−ＺＭＢＢ：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−メチルアゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル
ＲＳ−ＺＭＡＡ：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−（カルボキシメチル）−３−メチルアゼチジン−２−カルボン酸
ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−（カルボキシメチル）−３−メチルアゼチジン−２−カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
ＲＳ−ＺＭＯＯ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
ＲＳ−ＺＭＳＳ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
ＳＲ−ＺＭＤＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−６−ベンジル−３−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボン酸ベンジル
ＳＲ−ＭＤＯＺ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボン酸ベンジル
ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
ＳＲ−ＭＤＰＺ：ベンジル−（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボキシラート
ＳＲ−ＭＤＯＰ：４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−１，６−ジアザスピロ［３．４］−オクタン−６−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
化合物Ａ：３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
ＣＰＰＹ：４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＰＣＮ：１−シアノアセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
ＴＢＢＡ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【0060】

本実施例で用いた測定装置及び測定条件を以下に示す。

【0061】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ−ｄ_６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（quartet）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）

【0062】

試料溶液３回の測定値の平均値を試料中のイオン含量とした。
測定機器：イオンクロマトグラフＬＣ−２０システム（島津製作所社）
測定条件：電気伝導度検出器 ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＤＤ−１０Ａ ＶＰ
陰イオン分析用カラム ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ−ＰＡＣ ＩＣ−Ａ３
陽イオン分析用カラム ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ−ＰＡＣ ＩＣ−Ｃ１

【0063】

試料中の水分含量は、カール・フィッシャー法で測定した。
測定機器：電量滴定式水分測定装置ＣＡ−０６型（三菱化学株式会社）
測定条件：サンプル量：約２０ｍｇ
試薬：陽極液 アクアミクロンＡＸ（エーピーアイコーポレーション）
陰極液 アクアミクロンＣＸＵ（エーピーアイコーポレーション）

【0064】

粉末Ｘ線回折法により、試料のX線回折パターンを測定した。
測定機器：Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ（スペクトリス社）
測定条件：対陰極 ：銅
Ｘ線管球の管電流と管電圧 ：４５ｋＶ、４０ｍＡ
試料の回転速度 ：毎回１秒
入射側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
入射側の縦発散スリット ：１５ｍｍ
入射側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
入射側の散乱スリット ：１°
受光側のフィルタ ：ニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
受光側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
検出器 ：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
検出器のモード ：スキャニング
検出器の有効幅 ：２．１２２°
走査軸 ：ゴニオ
走査モード ：連続
走査範囲 ：３〜６０°
単位ステップあたりの時間 ：１０秒

【0065】

元素分析により、試料中の炭素、水素及び窒素の重量％を求めた。

【0066】

［実施例１］Ｓ−ＭＡＢＢ−ＨＣ（化合物［５］）の製造

【化86】

【0067】

工程１

【化87】

窒素雰囲気下、水（１７５ｍＬ）にＳ−ＢＡＰＯ［１］（３５．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液にトルエン（５３ｍＬ）および炭酸カリウム（３２．２ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（４３４．４ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を６５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン（１０５ｍＬ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１７５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｓ−ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ−ＢＢＭＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ−ＢＢＭＯ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]⁺

【0068】

工程２

【化88】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．７ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて２時間撹拌し、更に６５℃にて２２時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水（１０５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加え濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｒ−ＢＣＡＢ［３］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ−ＢＣＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲ−ＢＣＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]⁺

【0069】

工程３

【化89】

窒素雰囲気下、Ｒ−ＢＣＡＢ［３］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８８．０ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４２．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１９５ｍＬ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（１７５ｍＬ）及びトルエン（１７５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返し、Ｓ−ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ−ＭＡＢＢの酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ−ＭＡＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]⁺

【0070】

工程４

【化90】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び活性炭（３．５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、濾過残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。この溶液に本法と同じ方法で予め調整したＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣの結晶（１７．５ｍｇ）を０℃にて添加した後、０℃にて４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５３．０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃にて１７時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣ［５］（４８．３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を収率７６．４％で得た。
同じ方法で合成したＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣのＮＭＲ、ＭＳ及びＣｌ含量を測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]⁺
Ｃｌ含量（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％（理論値：１１．９％）

【0071】

［実施例２］Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ（化合物［６］）の製造

【化91】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＢＢ−ＨＣ［５］（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製ＰＨタイプ，５４．１％含水，１．０ｇ）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧０．４ＭＰａで室温にて１２時間撹拌した後、反応容器を窒素で置換し、５％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と５％パラジウム炭素をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加し、Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ［６］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ−ＭＡＣＢ−ＨＣのメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ−ＭＡＣＢ−ＨＣ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]⁺ (フリー体)

【0072】

［実施例３］Ｓ−ＺＭＡＢ（化合物［７］）の製造

【化92】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ［６］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液にクロロギ酸ベンジルエステル（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（２５．０ｍＬ）及びクエン酸水（２５．０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を重曹水（２５．０ｍＬ）及び水（２５．０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１５．０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮終了後、Ｓ−ＺＭＡＢ［７］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ−ＺＭＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ−ＺＭＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]⁺

【0073】

［実施例４］ＲＳ−ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造

【化93】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＺＭＡＢ［７］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１４．７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を−７０℃にて６時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈したＴＢＢＡ（３．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を−７０℃にて１時間撹拌した後、室温に加温し、塩化アンモニウム水（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をクエン酸水（２５ｍＬ）で２回、重曹水（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で順次洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、再度濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）及び活性炭（０．２５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、反応容器と濾過残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去し、ＲＳ−ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＳ−ＺＭＢＢのアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]⁺

【0074】

［実施例５］ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ（化合物［９］）の製造

【化94】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合液を５０℃にて１２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（７．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合液を０℃まで冷却した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、アセトニトリル（７５ｍＬ）を室温にて滴下し、３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ［９］（５．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を収率８５．４％で得た。
同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２ＯのＮＭＲ、ＭＳ、Ｎａ含量及び水分含量を測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]⁺ (無水物)
Ｎａ含量（イオンクロマトグラフィー）：１３．３％（水分含量補正後）（理論値；１３．１％）
水分含量（カール・フィッシャー法）：９．８％（理論値；９．３％）

【0075】

同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏについて、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１に示す。
図１の各ピークは以下の表のとおりである。

【表1】

【0076】

ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ（化合物［９］）の結晶化工程は、そのジアステレオマー体であるＳＳ−ＺＭＡＡの除去に対して効果的である。実施例４（ＲＳ−ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造）におけるジアステレオマー体生成比［ＲＳ−ＺＭＢＢ／ＳＳ−ＺＭＢＢ＝９９．１３％／０．８７％（ＨＰＬＣ面積百分率）］に対して、化合物［９］の結晶化工程を経た実施例６（ＲＳ−ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造）におけるジアステレオマー体混入比は、以下の表に示されるとおり、［ＲＳ−ＺＭＡＡ／ＳＳ−ＺＭＡＡ＝９９．９８％／０．０２％（ＨＰＬＣ面積百分率）］であった。

【表2】

【0077】

［実施例６］ＲＳ−ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造

【化95】

１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８０ｍＬ）にＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ［９］（３０ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、室温にて約１５分撹拌した。この反応混合液に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を添加し更に撹拌した後、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（６ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、ＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＡＡのテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＡＡを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]⁺

【0078】

［実施例７］ＲＳ−ＺＭＯＯ（化合物［１１］）の製造

【化96】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液（２５．８ｍｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、０℃から５℃でボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体（４．４０ｇ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で滴下ロートを洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から５℃で１．２ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体（４３．０ｍＬ）を滴下し、０℃から５℃で約３０分間撹拌した後、室温にて更に終夜撹拌した。反応混合液に１．２ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体（２１．１ｍＬ）を０℃から５℃で滴下し、室温にて終夜撹拌した。撹拌後、反応混合液に０℃から１５℃で水（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合液に０℃から１５℃にて重曹（５．４２ｇ）を添加し、容器に付着した重曹を水（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて更に撹拌した。有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水２０ｍＬで１回、５％重曹水（２０ｍＬ）と１０％食塩水（２０ｍＬ）の混合溶液で３回、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）と１０％食塩水（１０ｍＬ）の混合溶液で１回、１０％食塩水（２０ｍＬ）で２回、順次洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（８．９ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（８０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、トルエン（１５ｍＬ）を加え、ＲＳ−ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＯＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＯＯを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]⁺

【0079】

［実施例８］ＲＳ−ＺＭＳＳ（化合物［１２］）の製造

【化97】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（５．２７ｇ）を−１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（５．６９ｇ）を−１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）にて洗浄し、洗浄液を反応混合液に合わせた。反応混合液を０℃から１０℃で約２時間撹拌後、０℃から２０℃で水（２８ｍＬ）を滴下した。反応混合液を０℃から２０℃で約３０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に、約１８ｍＬになるようにトルエンを添加し、ＲＳ−ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＳＳのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ−ＺＭＳＳを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]⁺

【0080】

［実施例９］ＳＲ−ＺＭＤＢ（化合物［１３］）の製造

【化98】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、室温でベンジルアミン（１７．８ｇ）を滴下し、滴下ロートをトルエン（９．２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液を、室温で約１時間、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％ＮａＣｌ（２８ｍＬ）を滴下し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合液にトルエン（３７ｍＬ）を添加した後撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）と酢酸（２．８４ｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１１ｍＬ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて残渣が半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、濃縮残渣に室温で無水酢酸（１．４５ｇ）を加えて約３時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（３．８７ｇ）と水（９２ｍＬ）の溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した後、室温にてトルエン（７３ｍＬ）と重曹（６．５６ｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加して撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）にて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（４４ｍＬ）を加え、ＳＲ−ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を得た。ＳＲ−ＺＭＤＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]⁺

【0081】

［実施例１０］ＳＲ−ＭＤＯＺ（化合物［１４］）の製造

【化99】

窒素雰囲気下、クロロギ酸１−クロロエチル（３．７２ｇ）とトルエン（２８ｍＬ）の溶液に０℃から１０℃でＳＲ−ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）を滴下し、滴下ロートをトルエン（４．６ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から１０℃でトリエチルアミン（７１８ｍｇ）を添加し、１５℃から２５℃で約２時間撹拌した後、メチルアルコール（４６ｍＬ）を加え、５０℃から６０℃で更に約２時間撹拌した。減圧下にて、残渣が約３７ｍＬ以下になるまで、反応混合液の溶媒を留去した。濃縮残渣に１５℃から２０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（４６ｍＬ）を滴下し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（２８ｍＬ）で２回洗浄した。水層に２０％食塩水（４６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加した後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を０℃から１０℃で滴下した。反応混合液から有機層を分取し、得られた有機層を２０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加し溶解し、硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣はテトラヒドロフランで約２０ｍＬになるように容量を調製し、ＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（正味量４．０１ｇ，１５．４ｍｏｌ）を収率６５．０％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ−ＭＤＯＺを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]⁺

【0082】

［実施例１１］ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ（化合物［１５］）の製造

【化100】

窒素雰囲気下、シュウ酸（７６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で溶解し、室温でＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ相当）を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で予め調整したＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸの結晶（１ｍｇ）を添加し、室温で約３．５時間撹拌し、結晶を析出させた。このスラリー液にＳＲ−ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で約１時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にて洗浄し、減圧乾燥後、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ［１５］（２．３２ｇ，６．６２ｍｏｌ）を収率８６．２％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸのＮＭＲ、ＭＳ及び元素分析測定を行なった。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]⁺
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値 C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)

【0083】

同じ方法で合成したＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸについて、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図２に示す。
図２の各ピークは以下の表のとおりである。

【表3】

【0084】

ＳＲ−ＭＤＯＺの結晶化工程は、ＳＲ−ＭＤＯＺの純度の向上に効果的である。すなわち、実施例１０におけるＳＲ−ＭＤＯＺのＨＰＬＣ面積百分率が９１．４％であったのに対して、実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸのＨＰＬＣ面積百分率は９９．７％であった。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：Ａｌｌｉａｎｃｅシステム（Ｗａｔｅｒｓ社）
測定条件：
カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３：５ｕｍ２５０ｘ４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：４５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２１０ｎｍ）
移動相Ａ液：５ｍＭリン酸緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅ）
リン酸二水素ナトリウム二水和物０．３９ｇとリン酸水素二ナトリウム１２水和物０．８９ｇを水１Ｌに溶解する。この溶液をフィルター（０．４５ｕｍ）で濾過し、脱気した後に使用する。
移動相Ｂ液：アセトニトリル
グラジェント条件：
０ｍｉｎ ： Ｂ液 ２０％， Ａ液 ８０％
５ｍｉｎ ： Ｂ液 ２０％， Ａ液 ８０％
２０ｍｉｎ ： Ｂ液 ８０％， Ａ液 ２０％
３５ｍｉｎ ： Ｂ液 ８０％， Ａ液 ２０％
３６ｍｉｎ ： Ｂ液 ２０％， Ａ液 ８０％
４５ｍｉｎ ： ｓｔｏｐ
上記ＨＰＬＣ測定条件における対象化合物の保持時間は、それぞれＳＲ−ＭＤＯＺが約１６分，シュウ酸が約２．８分であった。
実施例１０におけるＳＲ−ＭＤＯＺのＨＰＬＣ分析の結果を図３および以下の表に示す。

【表4】

【0085】

実施例１１の結晶化工程を経たＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸのＨＰＬＣ分析の結果を図４および以下の表に示す。

【表5】

【0086】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（１．０００ｇ，３．８４１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエチルアルコール（１ｍＬ）の溶液に、室温でＬ−酒石酸（６０５ｍｇ）を加えた。約２時間撹拌し、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの一Ｌ−酒石酸塩（１．４１８ｇ，３．４５５ｍｍｏｌ）を収率９０．０％で得た。

【0087】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）およびエチルアルコール（０．５ｍＬ）の溶液に、室温でＤ−酒石酸（３０３ｍｇ）を加えた。超音波下で結晶を析出させ、室温にて約３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの一Ｄ−酒石酸塩（６４３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を収率８１．８％で得た。

【0088】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）およびエチルアルコール（０．５ｍＬ）の溶液に、室温でテレフタル酸（１６７．５ｍｇ）を加えた。室温にて撹拌した後、超音波下で結晶を析出させた。この懸濁液に酢酸エチル（２ｍＬ）とエチルアルコール（０．５ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの０．５テレフタル酸塩・０．５エタノール和物（６３５ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を収率９０．３％で得た。

【0089】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、室温でテレフタル酸（３２６ｍｇ）を加えた。約６時間、室温で撹拌し、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの０．５テレフタル酸塩（８６８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を収率６５．９％で得た。

【0090】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、０℃で硫酸（１９７ｍｇ）を加え、硫酸秤量容器を酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。０℃の撹拌で析出物を確認した後、室温で酢酸エチルを加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの０．５硫酸塩（７７３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を収率６５．０％で得た。

【0091】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（１．００ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）およびエチルアルコール（１ｍＬ）の溶液に、室温でシュウ酸（１７６ｍｇ）を加えた。室温で１０分以上撹拌後、析出物を確認し、酢酸エチル（４ｍＬ）とエチルアルコール（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌後、析出した結晶を濾取して酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの０．５シュウ酸塩（１．０８ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を収率９２．２％で得た。

【0092】

ＳＲ−ＭＤＯＺ（３．２７３ｇ，１２．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４９ｍＬ）およびエチルアルコール（６．５ｍＬ）の溶液に、室温でフマル酸（１．６０ｇ）を加えた。室温で約１時間撹拌し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌し、更に室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。ＳＲ−ＭＤＯＺの一フマル酸塩（４．２９５ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）を収率９０．８％で得た。

【0093】

得られた各種ＳＲ−ＭＤＯＺの塩の融点を測定した。

【表6】

【0094】

［実施例１２］ＳＲ−ＭＤＰＺ（化合物［１６］）の製造
の製造

【化101】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ［１５］（１２．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）にエタノール（３６ｍＬ）を添加し、次いで水（７２ｍＬ）、ＣＰＰＹ［２０］（５．３６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２１．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液を８０℃にて５時間撹拌した後、４０℃まで冷却し、４０℃にてトルエン（１２０ｍＬ）を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液（４８ｍＬ）で洗浄した後、さらに水（４８ｍＬ）で２回洗浄した。次いで減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（３６ｍＬ）を加え、ＳＲ−ＭＤＰＺ［１６］のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（６１．１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ−ＭＤＰＺのｔｅｒｔ−ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳＲ−ＭＤＰＺを酢酸エチルとｎ−ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]⁺

【0095】

［実施例１３］ＳＲ−ＭＤＯＰ（化合物［１７］）の製造

【化102】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＰＺ［１６］のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（３４．２ｍｍｏｌ相当）にギ酸アンモニウム（１０．８ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製 Ｍタイプ，５２．６％含水，１．２０ｇ）を添加した。反応混合液を４０℃にて１３時間撹拌した後、室温まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ）で洗浄し、洗浄液と濾液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．７ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）と塩化ナトリウム（１３．２ｇ）を添加した。反応混合液を５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（８４ｍＬ）を室温にて加え、有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン：ｔｅｒｔ−ブタノール＝１：１混合溶液（４８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、５０℃にて２時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン（６０ｍＬ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４８ｍＬ）を加え、室温にて１時間、次いで氷冷下にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（２４ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ−ＭＤＯＰ［１７］（７．０７ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を収率８４．８％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ−ＭＤＯＰのＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]⁺

【0096】

［実施例１４］化合物Ａの１−エタノール和物（化合物［１８］）の製造

【化103】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＯＰ［１７］（５．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４１６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（３．６９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を４５℃にて滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（５．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４５℃にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（２５ｍＬ）、１０％食塩水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、溶液の水分含量が５．５％になるように水を添加し、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（５０ｍＬ）及び下記実施例１５の方法で予め調整した化合物Ａの結晶（５．１ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（５０ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａの１−エタノール和物［１８］（６．２６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を収率８５．５％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａの１−エタノール和物のＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (br m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]⁺

【0097】

実施例１４で得られた化合物Ａの１−エタノール和物について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図５に示す。
図５の各ピークは以下の表のとおりである。

【表7】

【0098】

同じ方法で合成した化合物Ａの１−エタノール和物について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図６に示す。
図６の各ピークは以下の表のとおりである。

【表8】

【0099】

［実施例１５］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製

【化104】

窒素雰囲気下、化合物Ａの１−エタノール和物［１８］（４．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（３２ｍＬ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、本法と同じ方法で予め調整した化合物Ａの結晶（４．０ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間、７５℃にて１時間、室温にて１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ−ブタノール（８．０ｍＬ）及び酢酸エチル（８．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（３．１８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]⁺

【0100】

同じ方法で合成した化合物Ａについて、単結晶Ｘ線構造解析を行った。
（１）単結晶作製方法
ＬａＰｈａロボバイアル２．０ｍＬ広口バイアルに、１０ｍｇの化合物Ａを入れ、クロロホルム０．５ｍＬを加えて蓋をし、化合物Ａを完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモシリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
（２）測定器
ビームライン：ＳＰｒｉｎｇ−８ ＢＬ３２Ｂ２
検出器：Ｒｉｇａｋｕ Ｒ−ＡＸＩＳ Ｖ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ
（３）測定方法
０．７１０６８Åの放射光を単結晶に当て、Ｘ線回折データを測定した。
（４）分析方法
得られた化合物Ａのクロロホルム和物が有する塩素原子のＸ線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Ａの絶対立体配置を（３Ｓ，４Ｒ）と決定した。化合物Ａの絶対立体配置より化合物Ａの各製造中間体の立体構造を特定した。

【0101】

［実施例１６］Ｓ−ＭＡＢＢ−ＨＣ（化合物［５］）の製造

【化105】

工程１

【化106】

窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４５０Ｌ）にＳ−ＢＡＰＯ［１］（９０．０ｋｇ，５４５ｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液に炭酸カリウム（１３５．５ｇ，９８１ｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（１４８．７ｋｇ，７６３ｍｏｌ）を室温にて添加し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を５５℃にて２２時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液に水（４５０Ｌ）とノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に１０％塩化ナトリウム水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に１５℃から３０℃でｐＨ ７．０から８．０になるまで４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。水層にトルエン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（２７０Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＳ−ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0102】

工程２

【化107】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＢＢＭＯ［２］のトルエン溶液（５４５ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（４５０Ｌ）およびトリエチルアミン（８２．７ｋｇ，８１８ｍｏｌ）を室温で添加した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を混合液に添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（７４．９ｋｇ，６５４ｍｏｌ）を０℃から３０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃から３０℃にて０．５時間撹拌し、更に５５℃にて１７時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に水（４５０Ｌ）とノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％クエン酸水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％重曹水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（４５０Ｌ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（４５０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＲ−ＢＣＡＢ［３］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0103】

工程３

【化108】

窒素雰囲気下、Ｒ−ＢＣＡＢ［３］のテトラヒドロフラン溶液（５４５ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５８５Ｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１０８Ｌ）を室温にて添加した。この混合液に−１０℃から５℃にて２０％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（５２４ｋｇ）を滴下した。反応混合液を−１０℃から５℃にて３．５時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（４５０Ｌ）及びノルマルヘプタン（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に２５％塩化アンモニウム水溶液（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９００Ｌ）を加えて撹拌した後、水層を分取した。得られた水層に１５℃から３０℃でｐＨ７．０から８．０になるまで４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。水層に酢酸エチル（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（４５０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。有機層に活性炭（１８ｋｇ）を加えて撹拌した後、活性炭を濾過した。濾過器と活性炭を酢酸エチル（４５０Ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が１８０Ｌになるまで濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（２７０Ｌ）を加えて減圧下、外温５０℃にて残渣が１８０Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＳ−ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0104】

工程４

【化109】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＢＢ［４］の酢酸エチル溶液（５４５ｍｏｌ相当）に酢酸イソプロピル（１０８０Ｌ）及び本法と同じ方法で予め調整したＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣの結晶（２２５ｇ）を添加した。０℃から３０℃にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（１３６Ｌ）を滴下した。反応混合液を０℃から３０℃にて２４時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸イソプロピル（３６０Ｌ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣ［５］（１１１．９ｋｇ，３７６ｍｏｌ）をＳ−ＢＡＰＯ［１］から収率６９．０％で得た。

【0105】

［実施例１７］Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ（化合物［６］）の製造

【化110】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＢＢ−ＨＣ［５］（１１１．９ｋｇ，３７６ｍｏｌ）にメタノール（３３６Ｌ）を添加した。この混合液に１０％パラジウム炭素（５０％含水，１１．２ｋｇ）とメタノール（１１２Ｌ）の懸濁液を添加した。この混合液を水素圧０．４ＭＰａで１１時間撹拌した後、パラジウム炭素を濾過した。反応容器とパラジウム炭素をメタノール（２２４Ｌ）で洗浄した後、洗浄液を濾液に添加した。得られたＳ−ＭＡＣＢ−ＨＣ［６］のメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0106】

［実施例１８］Ｓ−ＺＭＡＢ（化合物［７］）の製造

【化111】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＭＡＣＢ−ＨＣ［６］のメタノール溶液（３７６ｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６．８ｋｇ，８２７ｍｏｌ）を添加した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に０℃から１５℃にてクロロギ酸ベンジルエステル（６４．１ｋｇ，３７６ｍｏｌ）を滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて２時間撹拌した後、減圧下、外温５０℃にて残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（５６０Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。濃縮残渣に水（５６０Ｌ）及び酢酸エチル（１１１９Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％クエン酸水溶液（５６０Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層に５％重曹水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２２４Ｌ）を加えて、減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。得られたＳ−ＺＭＡＢ［７］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0107】

［実施例１９］ＲＳ−ＺＭＢＢ（化合物［８］）の製造

【化112】

窒素雰囲気下、Ｓ−ＺＭＡＢ［７］のテトラヒドロフラン溶液（１８８ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（３０８Ｌ）を添加した。この溶液に２０％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１８８．８ｋｇ）を−７０℃から−６０℃にて滴下した後、反応混合液を−７０℃から−６０℃にて３時間撹拌した。反応混合液に−７０℃から−６０℃にてテトラヒドロフラン（８４Ｌ）で希釈したＴＢＢＡ（４４ｋｇ，２２６ｍｏｌ）を滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を−７０℃から−６０℃にて２．５時間撹拌した後、０℃に加温した。反応混合液に０℃から３０℃にて１５％塩化アンモニウム水溶液（２８０Ｌ）及び酢酸エチル（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％クエン酸水溶液（２８０Ｌ）で２回、８．５％重曹水（２８０Ｌ）、水（２８０Ｌ）で順次洗浄した後、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１１２Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（２８０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が１１２Ｌになるまで溶媒を留去した。得られたＲＳ−ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0108】

［実施例２０］ＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ（化合物［９］）の製造

【化113】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＢＢ［８］のアセトニトリル溶液（３７６ｍｏｌ相当）にアセトニトリル（２８０Ｌ）とリン酸（３４６．５ｋｇ）を添加した。使用した容器はアセトニトリル（５６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を５５℃から６５℃にて９時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液に５％塩化ナトリウム水溶液（５６０Ｌ）と酢酸エチル（１１１９Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。有機層に５％塩化ナトリウム水溶液（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後、有機層を分取する操作を２回繰り返した。得られた有機層に水（５６０Ｌ）を添加して撹拌した後に有機層を分取した。減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（５６０Ｌ）を加え、減圧下、外温５０℃にて、残渣が２２４Ｌになるまで溶媒を留去する操作を２回繰り返した。得られたＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のアセトニトリル溶液を収率１００％としてＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ［９］の製造に用いた。ＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のアセトニトリル溶液にアセトニトリル（１０６３Ｌ）と水（１６８Ｌ）を添加した。この溶液に０℃から３０℃にて４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８８Ｌ，７５２ｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、室温にてアセトニトリル（３３６Ｌ）を滴下し、室温にて更に１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（２２４Ｌ）及びアセトニトリル（２２４Ｌ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ［９］（８８．２ｋｇ，２５１ｍｏｌ）をＳ−ＭＡＢＢ−ＨＣ［６］から収率６６．８％で得た。

【0109】

［実施例２１］ＲＳ−ＺＭＡＡ（化合物［１０］）の製造

【化114】

窒素雰囲気下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸(６９７ｋｇ)にＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ・２Ｈ_２Ｏ［９］（１１５ｋｇ，２９７ｍｏｌ）およびアセトニトリル(１８１ｋｇ)を加え、室温にて約３０分撹拌後、酢酸エチル(８２８ｋｇ)を加えた。この反応溶液に室温にて濃塩酸（３ｋｇ）を添加して水層をｐＨ１とし、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（２５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、濾過器を酢酸エチル（２０７ｋｇ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に加えた後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２０Ｌ）を加え、減圧濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２３０Ｌ）を加え、ＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0110】

［実施例２２］ＲＳ−ＺＭＯＯ（化合物［１１］）の製造

【化115】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＡＡ［１０］のテトラヒドロフラン溶液（２９７ｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（６３３Ｌ）を加え、−５℃から５℃でボロントリフルオリド-ジエチルエーテル錯体（５０．６ｋｇ）を滴下した。次に−５℃から５℃で１．７％ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４８６ｋｇ）を滴下し、−５℃から５℃で約３０分間撹拌し、更に室温にて終夜撹拌した。反応混合液に０℃から１５℃で水（５７５Ｌ）を滴下し、更に０℃から１５℃で重曹（６２．４ｋｇ）を添加し、室温で約２時間撹拌した。反応混合液に室温でトルエン（５７５Ｌ）を加えて撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）で１回、重曹（１１．８ｋｇ）と食塩（２４．８ｋｇ）を合わせた水溶液（４８５.３ｋｇ）で３回、硫酸水素カリウム（５．９ｋｇ）と食塩（１２．４ｋｇ）を合わせた水溶液（２４２．７ｇ）で１回、１０％食塩水（２４８．４ｋｇ）で２回、順次洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウム（５８ｋｇ）を敷き詰めた濾過器と硫酸マグネシウム（３０ｋｇ）を敷き詰めた濾過器へ通し、次に各濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣はトルエン（９２０Ｌ）を加えて減圧濃縮した後、更にトルエン（６２１Ｌ）を加え、ＲＳ−ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0111】

［実施例２３］ＲＳ−ＺＭＳＳ（化合物［１２］）の製造

【化116】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＯＯ［１１］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）にトリエチルアミン（６６．１ｋｇ）を−１０℃から１０℃で滴下した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（７１．４ｋｇ）を−１０℃から１０℃で滴下し、０℃から１０℃で約４時間撹拌した。この反応混合液に０℃から２０℃で水（３４５Ｌ）を滴下し、０℃から２０℃で約３０分間撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層を、１０％食塩水（２４８ｋｇ）で２回洗浄した。得られた有機層は硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、次に濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加し、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（６９０Ｌ）を加え、ＲＳ−ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ−ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0112】

［実施例２４］ＳＲ−ＺＭＤＢ（化合物［１３］）の製造

【化117】

窒素雰囲気下、ＲＳ−ＺＭＳＳ［１２］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）に室温でベンジルアミン（２２２．７ｋｇ）を滴下した。この反応混合液を、室温で約１時間２０分、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約８時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％食塩水（３７３ｋｇ）を滴下し、更にトルエン（４６０Ｌ）を加えて撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（２４８ｋｇ）と酢酸（３２．１ｋｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１４９ｋｇ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて、残渣が約半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、室温で無水酢酸（１８．２ｋｇ）を加えて約２時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（４８．５ｋｇ）と水（１１５０ｋｇ）の水溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した後、室温にてトルエン（９２０Ｌ）と重曹（８２．３ｋｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１４９ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層は硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通し、次に濾過器をトルエン（２３０Ｌ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（４６０Ｌ）を加え、ＳＲ−ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を得た。ＳＲ−ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。

【0113】

［実施例２５］ＳＲ−ＭＤＯＺ（化合物［１４］）の製造

【化118】

窒素雰囲気下、クロロギ酸１−クロロエチル(４６．７ｋｇ)をトルエン（３４５Ｌ）に溶解し、０℃から１０℃でＳＲ−ＺＭＤＢ［１３］のトルエン溶液（２９７ｍｏｌ相当）を滴下した。ＳＲ−ＺＭＤＢのトルエン溶液が入っていた容器をトルエン（５８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から１０℃でトリエチルアミン（９．０ｋｇ）を滴下し、１５℃から２５℃で約３時間撹拌した後、メチルアルコール（４５４ｋｇ）を加え、５０℃から６０℃で約２時間撹拌した。この反応液を、残渣が約４６０Ｌになるまで減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に１５℃から３０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６２１ｋｇ）を滴下して撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（３４５Ｌ）で２回洗浄した。この水層に２０％食塩水（６６１ｋｇ）とテトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を添加した後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２９２ｋｇ）を０℃から１５℃で滴下した。反応混合液の有機層を分取し、得られた有機層を２０％食塩水（２６５ｋｇ）で２回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に、テトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。得られた濃縮残渣に、テトラヒドロフラン（１１５０Ｌ）を加えた後に硫酸マグネシウム（３５ｋｇ）を敷き詰めた濾過器に通した。濾過器をテトラヒドロフラン（３４５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。残渣が２３０Ｌ以下になるまで、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（３０Ｌ）を添加し、ＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（正味量５１．９ｋｇ、１９９ｍｏｌ)を収率６７.０％で得た。

【0114】

［実施例２６］ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ（化合物［１５］）の製造

【化119】

窒素雰囲気下、シュウ酸（１９．７ｋｇ）をテトラヒドロフラン（１０３８Ｌ）で溶解し、室温でＳＲ−ＭＤＯＺ［１４］のテトラヒドロフラン溶液（９９．５ｍｏｌ)を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で得たＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸの結晶（２６ｇ）を添加し、室温で約２．５時間撹拌し、結晶を析出させた。得られたスラリー液にＳＲ−ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液（９９．５ｍｏｌ)を滴下した。ＳＲ−ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液が入っていた容器をテトラヒドロフラン（５２Ｌ）で洗浄した後、洗浄液はスラリー液へ添加し、室温で約１時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン（３５０Ｌ）にて洗浄し、減圧下にて乾燥することで、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ［１５］の結晶（６１．８ｋｇ，１７６ｍｏｌ）を収率８８.４％で得た。

【0115】

［実施例２７］ＳＲ−ＭＤＰＺ（化合物［１６］）の製造

【化120】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸ［１５］（３２．０ｋｇ，９１．３ｍｏｌ）にエタノール（７７ｋｇ）を添加し、次いで水（１９０Ｌ）、ＣＰＰＹ［２０］（１４．３Ｋｇ，９３．１ｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（５８．２ｋｇ，２７４ｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液は７５℃から８５℃にて３．５時間撹拌した後、３０℃から４０℃まで冷却し、３０℃から４０℃にてトルエン（２８０ｋｇ）を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液（１２６ｋｇ）で洗浄した後、さらに水（１３０Ｌ）で２回洗浄した。次いで得られた有機層は減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｋｇ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にｔｅｒｔ−ブタノール（６７ｋｇ）及び水（１６Ｌ）を加え、ＳＲ−ＭＤＰＺ［１６］の含水ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（２１０ｋｇ，９１．３ｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ−ＭＤＰＺの含水ｔｅｒｔ−ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。

【0116】

［実施例２８］ＳＲ−ＭＤＯＰ（化合物［１７］）の製造

【化121】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＰＺ［１６］の含水ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（９１．３ｍｏｌ相当）にギ酸アンモニウム（２８．９ｋｇ，４５８ｍｏｌ）、水（１４７Ｌ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製 Ｍタイプ，５２．６％含水，３．２０ｋｇ）を添加した。この反応混合液を３５℃から４５℃にて１２時間撹拌した後、１５℃から３０℃まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をｔｅｒｔ−ブタノール（４８ｋｇ）で洗浄し、洗浄液と濾液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８８．０ｋｇ，５４７ｍｏｌ）と塩化ナトリウム（３５．０ｋｇ）を添加した。反応混合液を４０℃から５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（１９０ｋｇ）を室温にて加え有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（１６２ｋｇ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（４８．０ｋｇ）を添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン：ｔｅｒｔ−ブタノール＝１：１混合溶液（１０３ｋｇ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（１４０ｋｇ）を添加し、４０℃から５０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン（１４０ｋｇ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１３３ｋｇ）を加え、１５℃から３０℃にて１時間、次いで０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（５５ｋｇ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ−ＭＤＯＰ［１７］（１９．１ｋｇ，７８．５ｍｏｌ）を収率８５．９％で得た。

【0117】

［実施例２９］化合物Ａの１−エタノール和物（化合物［１８］）の製造

【化122】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＯＰ［１７］（１８．６ｋｇ，７６．４ｍｏｌ）にアセトニトリル（１７０ｋｇ）及びトリエチルアミン（１．５５ｋｇ，１５．３ｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（１３．７ｋｇ，８３．９ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｋｇ）溶液を４０℃から５０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（１５ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４０℃から５０℃にて２０時間撹拌した後、１５℃から３０℃まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（９３．７ｋｇ）、１０％食塩水（９３．３ｋｇ）及び酢酸エチル（１７０ｋｇ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１７０ｋｇ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（１７０ｋｇ）を加え、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をテトラヒドロフラン（５０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（１５０ｋｇ）を添加し、１５℃から３０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（１５０ｋｇ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（５０ｋｇ）を加え、０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａの１−エタノール和物［１８］（２４．２ｋｇ，６７．９ｍｏｌ）を収率８８．８％で得た。

【0118】

［実施例３０］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製

【化123】

窒素雰囲気下、化合物Ａの１−エタノール和物［１８］（２４．０ｋｇ，６７．３ｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１４６ｋｇ）を混合し、１００℃から１１０℃にて溶解させた。この溶液を９５℃から１１０℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣をｎ−ブタノール（９．８ｋｇ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。瀘液は８０℃から８５℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調整した化合物Ａの結晶（２４ｇ）を添加した。この混合液を８０℃から８５℃にて２時間、７０℃から７５℃にて１時間撹拌した後、２０℃から２５℃まで５時間かけて冷却し、１５℃から２５℃にて１３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ−ブタノール（３８ｋｇ）及び酢酸エチル（４４ｋｇ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（１９．１ｋｇ，６１．５ｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線分析及び赤外分光法等で分析し、化合物Ａであることを確認した。

【0119】

［実施例３１］化合物Ａ（化合物［１９］）の製造

【化124】

窒素雰囲気下、ＳＲ−ＭＤＯＰ［１７］（９０．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（９００ｍＬ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２１］（６３．５ｇ，３８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４０ｍＬ）溶液を７０℃から８０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（９０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を７０℃から８０℃にて１．５時間撹拌した後、ｎ−ブタノール（９００ｍＬ）を加え、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にｎ−ブタノール（９００ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にｎ−ブタノールを加えて全量を２．１Ｌとし、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（９０ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで４時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ−ブタノール（１８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（１０４ｇ，３３５ｍｍｏｌ）を収率９０．５％で得た。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]⁺

【0120】

［実施例３２］化合物Ａ（化合物［１９］）の精製
窒素雰囲気下、上記実施例３１で製造した化合物Ａ［１９］（１００ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１．８Ｌ）を混合し、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を８５℃から１００℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣をｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。濾液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（１００ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで３時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をｎ−ブタノール（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１９］（９１．７ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を収率９１．７％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線分析等で分析し、化合物Ａであることを確認した。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (br s, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]⁺

【産業上の利用可能性】

【0121】

本発明に係る化合物は、化合物Ａを製造するための合成中間体として有用である。また、本発明に係る製造方法は、化合物Ａを良好な化学および光学純度で安定的に製造する方法を提供する。さらに、本発明に係る製造方法は、化合物Ａを良好な収率で安定的に製造することができることから工業的な大量合成法として有用である。本発明に係る化合物Ａの製造中間体の製造方法は、化合物Ａの製造中間体であるＲＳ−ＺＭＡＡ−ＤＮ及びＳＲ−ＭＤＯＺ−ＯＸを良好な化学純度及び光学純度で安定的に製造する方法を提供する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】