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特許6871903プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6871903

(24)【登録日】2021年4月20日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子

(51)【国際特許分類】

C07D 487/16 20060101AFI20210510BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20210510BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20210510BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20210510BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20210510BHJP

A61K 31/529 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

C07D487/16CSP

A61P29/00

A61P25/00

A61P35/00

A61P37/06

A61K31/529

【請求項の数】13

【全頁数】152

(21)【出願番号】特願2018-500297(P2018-500297)

(86)(22)【出願日】2016年6月30日

(65)【公表番号】特表2018-519343(P2018-519343A)

(43)【公表日】2018年7月19日

(86)【国際出願番号】US2016040329

(87)【国際公開番号】WO2017004342

(87)【国際公開日】20170105

【審査請求日】2019年6月19日

(31)【優先権主張番号】62/188,043

(32)【優先日】2015年7月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/353,728

(32)【優先日】2016年6月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516221454

【氏名又は名称】ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴｕｒｎｉｎｇＰｏｉｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合康

(72)【発明者】

【氏名】ジンロン・ジェイ・ツイ

(72)【発明者】

【氏名】イーシャン・リー

(72)【発明者】

【氏名】エバン・ダブリュー・ロジャーズ

(72)【発明者】

【氏名】ダヨン・ジャイ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ・デン

(72)【発明者】

【氏名】ジェイン・ウン

【審査官】東裕子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３−５３０１４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２−５０７５６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１５／０５０９８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／１１２８０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特許第６４９０７１３（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 Journal of High Technology Law，２００９年，pp.22-74

【文献】佐藤健太郎，広がる重水素の用途，Wako Organic Square，２０１０年，No.33，pp.1-3

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の式VII、式VIII、式IXまたは式Ｘの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化1】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル環または５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【請求項2】

次の式ＸI、式ＸIIまたは式ＸIIIの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化2】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり、５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【請求項3】

Ｘ^１がＮ（Ｒ^９）である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^９がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^２がＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^５が−Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^４が−Ｆである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、
(Ａ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または
(Ｂ)各水素原子が請求項１で定義するとおりに置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が１つ以上の−Ｆまたは−ＯＨで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１がメチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−フルオロ−エチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

下記から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化3】

【化4】

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意で少なくとも１つの希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項13】

癌の治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年７月２日に出願された米国仮特許出願第６２／１８８，０４３号、および２０１６年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／３５３，７２８号（その全開示は参照により本明細書に組み込まれる）の恩典を主張する。

【0002】

技術分野
本開示は、ある一定のキラルジアリール大環状誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用して癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

プロテインキナーゼは細胞成長、増殖および生存のための重要な制御因子である。遺伝的およびエピジェネティックな変化が癌細胞内で蓄積し、シグナル伝達経路の異常な活性化につながり、これが悪性プロセスを駆動する。Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｇ．らＳｃｉｅｎｃｅ２００２，２９８，１９１２−１９３４。これらのシグナル経路の薬理学的阻害は標的癌療法のための有望な介入機会を提供する。Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．，Ｎａｔｕｒｅ２００４，４３２，２９４−２９７。

【0004】

ＡＬＫは、白血球チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）と共に、受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体（ＩＲ）スーパーファミリー内に分類される。ＡＬＫは中枢および末梢神経系において主に発現され、神経系の正常な発達および機能における潜在的な役割が示唆される。Ｐｕｌｆｏｒｄ，Ｋ．らＣｅｌｌＭｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．２００４，６１，２９３９。ＡＬＫは最初、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）細胞株においてｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座から生じる融合遺伝子によりコードされる、融合タンパク質、ＮＰＭ（ヌクレオフォスミン）−ＡＬＫとして発見された。Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｗ．らＳｃｉｅｎｃｅ１９９４，２６３，１２８１。２０を超える別個のＡＬＫ転座パートナーが、ＡＬＣＬ（６０−９０％発生率）、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ、５０−６０％）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、３−７％）、結腸直腸癌（ＣＲＣ、０−２．４％）、乳癌（０−２．４％）、および他の癌腫を含む多くの癌において発見されている。Ｇｒａｎｄｅ，Ｅ．らＭｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１１，１０，５６９−５７９。ＡＬＫ−融合タンパク質は細胞質中に位置し、ＡＬＫとの融合パートナーは、コイル−コイル相互作用により、融合タンパク質の二量体化またはオリゴマ化において役割を果たし、ＡＬＫキナーゼ機能の恒常的活性化が生成される。Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｄ．らＭｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１９９７，１７，２３１２−２３２５。ＥＭＬ４−ＡＬＫは、棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子およびＡＬＫ遺伝子の一部を含み、ＮＳＣＬＣにおいて最初に発見され、発癌性が高く、トランスジェニックマウスにおいて肺腺癌を引き起こすことが示された。Ｓｏｄａ，Ｍ．らＮａｔｕｒｅ２００７，４４８，５６１−５６６。神経芽細胞腫の家族性および孤発性症例の両方におけるＡＬＫの発癌性点変異。Ｍｏｓｓｅ，Ｙ．Ｐ．らＮａｔｕｒｅ２００８，４５５，９３０−９３５。ＡＬＫは、造血器、固形、および間葉系腫瘍における重要な役割のために、癌治療介入のための魅力的な分子標的となる。Ｇｒａｎｄｅ、上記。

【0005】

トロポミオシン関連受容体チロシンキナーゼ（Ｔｒｋ）は、ニューロトロフィン（ＮＴ）、神経成長因子（ＮＧＦ）ファミリーのタンパク質に対する高親和性受容体である。Ｔｒｋファミリーのメンバーは神経起源の細胞において高度に発現される。それらの好ましいニューロトロフィン（ＴｒｋＡに対するＮＧＦ、ＴｒｋＢに対する脳由来神経栄養因子［ＢＤＮＦ］およびＮＴ４／５、ならびにＴｒｋＣに対するＮＴ３）によるＴｒｋ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）の活性化は、発達中にニューロンの生存および分化を媒介する。ＮＴ／Ｔｒｋシグナル経路は、生化学的発作、一過性虚血、または物理的な損傷後にニューロンを保護する内在性システムとして機能する。Ｔｈｉｅｌｅ，Ｃ．Ｊ．らＣｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００９，１５，５９６２−５９６７。しかしながら、Ｔｒｋは元々、細胞外ドメイン内のトロポミオシン遺伝子と融合された発癌遺伝子としてクローン化された。ＮＴＲＫ１（ＴｒｋＡ）における染色体再編または突然変異により引き起こされる活性化突然変異は、甲状腺乳頭および髄様癌、最近では非小細胞肺癌において同定されている。Ｐｉｅｒｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．らＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２００６，２３２，９０−９８；Ｖａｉｓｈｎａｖｉ，Ａ．らＮａｔ．Ｍｅｄ．２０１３，１９，１４６９−１４７２。Ｔｒｋは痛覚ならびに腫瘍細胞成長および生存シグナル伝達において重要な役割を果たすので、Ｔｒｋ受容体キナーゼの阻害剤は疼痛および癌のための治療として利益を提供し得る。

【0006】

ヤヌスファミリーのキナーゼ（ＪＡＫ）はＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含み、サイトカインおよび成長因子の生理的シグナル伝達に必要とされる細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｔｉｃ）チロシンキナーゼである。Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ａ．らＮａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．２０１１，１０（２），１２７−４０；Ｐｅｓｕ，Ｍ．らＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８，２２３，１３２−１４２；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，１７８（５），２６２３−２３２９。ＪＡＫはリガンド誘導オリゴマ化により活性化し、ＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）と呼ばれる下流転写シグナル経路の活性化が得られる。リン酸化ＳＴＡＴは、二量体化し、核中に移動し、増殖、アポトーシス、分化に関与する特定の遺伝子の発現を駆動し、それらは造血、炎症および免疫応答にとって必須である。Ｍｕｒｒａｙ、上記。

【0007】

マウスノックアウト研究はＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達の主な役割を示し、それらのいくらかは互いに重なっている。ＪＡＫ１は様々な炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のシグナル伝達において重要な役割を果たす。Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ．らＮａｔｕｒｅ１９９３，３６６（６４５１），１２９−１３５。ＪＡＫ２は造血因子シグナル伝達、例えばＥｐｏ、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン成長ホルモン、およびプロラクチン媒介シグナル伝達のために機能する。Ｎｅｕｂａｕｅｒ，Ｈ．らＣｅｌｌ１９９８９３（３），３９７−４０９。ＪＡＫ３は免疫応答の媒介において役割を果たし、ＴＹＫ２はＪＡＫ２またはＪＡＫ３と関連し、ＩＬ−１２などのサイトカインのシグナル伝達を伝える。Ｎｏｓａｋａ，Ｔ．らＳｃｉｅｎｃｅ１９９５，２７０（５２３７），８００−８０２；Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ，Ｗ．らＳｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００８，１９（４），３８５−３９３。

【0008】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な制御が、癌（ＪＡＫ２）および関節リウマチ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）を含む複数のヒトの病理学的疾患に関与している。ＪＡＫ２の機能獲得型突然変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）がＭＰＮ患者において高い頻度で発見されている。Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．Ｌ．らＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００５，７（４），３８７−３９７；Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ，Ｒ．らＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５，２５３（１７），１７７９−１７９０；Ｊａｍｅｓ，Ｃ．らＮａｔｕｒｅ２００５，４３４（７０３７），１１４４−１１４８；Ｂａｘｔｅｒ，Ｅ．Ｊ．らＬａｎｃｅｔ２００５，３６５（９４６４），１０５４−１０６１。ＪＡＫ２のＪＨ２偽キナーゼドメインにおける突然変異は恒常的キナーゼ活性につながる。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異（ｍｕｔａｎｔａｔｉｏｎ）を含む細胞はサイトカイン非依存性成長能力を獲得し、しばしば腫瘍となり、標的療法としてのＪＡＫ阻害剤の開発のための強い合理性を提供する。

【0009】

臨床試験における複数のＪＡＫ阻害剤は、骨髄線維症患者について脾腫および疾患関連体質的症状において著しい利益を示し、２０１１年に最初にＦＤＡに認可されたＪＡＫ２阻害剤ルキソリチニブが挙げられる。Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ、上記；Ｓｏｎｂｏｌ，Ｍ．Ｂ．らＴｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１３，４（１），１５−３５；ＬａＦａｖｅ，Ｌ．Ｍ．らＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０１２，３３（１１），５７４−５８２。ルキソリチニブ治療と関連する最近収集された臨床データは、ＪＡＫ阻害剤はＪＡＫ２野生型およびＪＡＫ２変異症例の両方に効くことを示した。Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．らＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，３６６（９），７９９−８０７；Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ａ．らＢｌｏｏｄ２０１０，１１５（１５），３１０９−３１１７。ＪＡＫ２対ＪＡＫ１／３の選択的阻害剤の発見は、未解決の問題のままである。加えて、ＪＡＫ２／シグナル伝達性転写因子３（ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３）の過剰活性化は異常な樹状細胞分化の一因となり、癌における異常な樹状細胞分化および免疫抑制性骨髄細胞の蓄積につながる（Ｎｅｆｅｄｏｖａ，Ｙ．らＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００５；６５（２０）：９５２５−３５）。Ｐｔｅｎヌル老化腫瘍では、Ｊａｋ２／Ｓｔａｔ３経路の活性化が免疫抑制性腫瘍微小環境を確立し、これが腫瘍成長および化学療法抵抗性に寄与する（Ｔｏｓｏ，Ａ．らＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ２０１４，９，７５−８９）。よって、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３経路の薬理阻害は、抗腫瘍免疫の制御により抗腫瘍活性を増強させる重要な新規治療戦略となり得る。

【0010】

ＲＯＳ１キナーゼは未知のリガンドを有する受容体チロシンキナーゼである。ヒトＲＯＳ１キナーゼの正常な機能は完全には理解されていない。しかしながら、ＲＯＳ１キナーゼは遺伝的再配列を受け、神経膠芽腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、および類上皮血管内皮腫を含む様々なヒト癌において、恒常的活性融合タンパク質を作り出すことが報告されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｋ．Ｄ．らＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１３，１９（１５）：４０４０−４０４５）。クリゾチニブによるＲＯＳ１融合タンパク質のターゲティングは、その腫瘍がＲＯＳ１遺伝子異常に対して陽性であるＮＳＣＬＣ患者において有望な臨床効力を示した（Ｓｈａｗ，Ａ．Ｔ．らＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１４，３７１（２１）：１９６３−１９７１）。獲得された耐性突然変異がクリゾチニブ治療患者において観察された（Ａｗａｄ，Ｍ．Ｍ．らＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１３，３６８（２５）：２３９６−２４０１）。クリゾチニブＲＯＳ１耐性を克服するために第二世代のＲＯＳ１阻害剤を開発することが急務である。

【0011】

クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）はＭＥＴ／ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ＲＯＮを標的にするチロシンキナーゼ薬であり、ＴＲＫおよびＡＸＬに対して中程度の活性を有する。Ｃｕｉ，Ｊ．Ｊ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，６３４２−６３６３。コンパニオン診断試験（ＶｙｓｉｓＡＬＫＢｒｅａｋＡｐａｒｔＦＩＳＨプローブキット）により同定された異常なＡＬＫ融合遺伝子を発現する後期（局所進行性または転移性）ＮＳＣＬＣを有するある一定の患者を治療することが認可された。イマチニブおよび他のキナーゼ阻害薬と同様に、耐性は一定に、クリゾチニブによるある一定の時間の治療後に発症する。耐性メカニズムはＡＬＫ遺伝子増幅、二次ＡＬＫ突然変異、ならびにＫＩＴおよびＥＧＦＲを含む他のキナーゼの異常な活性化を含む。Ｋａｔａｙａｍａ，Ｒ．らＳｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１２０ｒａ１７。ＣＭＬ患者におけるイマチニブ耐性の治療についての第二世代ＡＢＬ阻害剤の臨床的成功に基づき、第二世代のＡＬＫ阻害剤が現れている。これらの薬物はクリゾチニブ−不応性または耐性ＮＳＣＬＣ患者の治療を標的にし、野生型または変異ＡＬＫタンパク質の両方に対するより強力な阻害を有する。Ｇｒｉｄｅｌｌｉ，Ｃ．らＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ．２０１４，４０，３００−３０６。

【0012】

望ましい医薬特性を有する、これらの複数のプロテインまたはチロシンキナーゼ標的の小分子阻害剤が依然として必要である。ある一定のキラルジアリール大環状化合物が、この開示との関連で、この有利な活性プロファイルを有することが見出された。

【発明の概要】

【0013】

１つの態様では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化1】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｍ^１はＣＲ^５またはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＨ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^２およびＲ^３は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；あるいはＲ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり、任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ｎは１または２であり；
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とし；かつ、ただしＲ^１、Ｒ^２またはＲ^３の少なくとも１つはＨではないことを条件とする。

【0014】

１つの態様では、本開示は、式Ｉ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化2】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立してＨ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0015】

別の態様では、本開示は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化3】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立してＨ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0016】

別の態様では、本開示は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化4】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^２およびＲ^３は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；あるいはＲ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり、任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ｎは１または２であり；
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0017】

別の態様では、本開示は、式Ｉｃの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化5】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
各Ｒ^２およびＲ^３は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；あるいはＲ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり、任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ｎは１または２であり；
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0018】

別の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化6】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0019】

別の態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化7】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0020】

別の態様では、本開示は、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化8】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１およびＲ^３の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0021】

別の態様では、本開示は、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化9】

【0022】

別の態様では、本開示は、式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化10】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0023】

別の態様では、本開示は、下記からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化11】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0024】

別の態様では、本開示は、下記からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関し

【化12】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0025】

別の態様では、本開示は、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および任意で少なくとも１つの希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0026】

別の態様では、本開示は、そのような治療の必要な被験体に、有効量の、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症を治療する方法に関する。

【0027】

別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症の治療のための薬剤の調製における式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0028】

別の態様では、本開示は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症を治療するための、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0029】

別の態様では、本開示は、そのような疾患および医学的状態の治療のための薬剤の調製における、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用ならびにそのような疾患および医学的状態の治療のためのそのような化合物および塩の使用に関する。

【0030】

さらに別の態様では、本開示は、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＸＬ、ＴＲＫ、およびＪＡＫの１つ以上を含む、プロテインまたはチロシンキナーゼを阻害する方法に関し、そのようなキナーゼの１つ以上を含む細胞を、有効量の、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、および／または、本開示の少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含み、ここで、接触はインビトロ、エクスビボ、またはインビボである。

【0031】

本開示の追加の実施形態、特徴、および利点は下記詳細な説明から、および本開示の実行により明らかになるであろう。本開示の化合物は下記列挙された節のいずれかにおける実施形態として説明することができる。本明細書で記載される実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない程度まで、本明細書で記載される任意の他の実施形態と関連させて使用することができることが理解されるであろう。

【0032】

１．式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩

【化13】

【0033】

１ａ．式Ｉ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化14】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立してＨ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0034】

２．式Ｉａを有する、節１または１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩

【化15】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立してＨ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0035】

２ａ．式Ｉｂを有する、節１または１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩

【化16】

式中、
ＭはＣＲ^４ａまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^２およびＲ^３は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；あるいはＲ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり、任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換され；
各Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７は独立してＮ、ＮＨ、またはＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、
ｎは１または２であり；
ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６またはＺ^７の少なくとも１つはＮまたはＮＨであることを条件とする。

【0036】

２ｂ．式Ｉｃを有する、節１または１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩

【化17】

【0037】

３．Ｚ^１、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣＨである、節１、１ａ、２、２ａまたは２ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0038】

４．Ｘ^１はＮ（Ｒ^９）である、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0039】

５．Ｒ^９はＨである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0040】

６．Ｘ^２はＯである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0041】

７．Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され、ならびにＲ^３はＨである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0042】

８．Ｒ^２はＨであり、ならびにＲ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される、節１〜６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0043】

９．Ｒ^２およびＲ^３はＨである、節１〜６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0044】

１０．式ＩＩを有する節１〜７のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩

【化18】

【0045】

１１．式ＩＩＩを有する節１〜７のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化19】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0046】

１２．式ＩＶを有する、節１〜６または８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化20】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１およびＲ^３の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0047】

１３．式Ｖを有する節１〜６または８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化21】

【0048】

１４．式ＶＩを有する節１〜６または９のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化22】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0049】

１４ａ．下記からなる群より選択される式を有する、節１、１ａ、２または２ａのいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化23】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、任意でＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して任意で、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または単環式５〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0050】

１４ｂ．下記からなる群より選択される式を有する、節１、１ａ、２または２ａのいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩

【化24】

式中、
ＭはＣＨまたはＮであり；
Ｘ^１およびＸ^２は独立して、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＯまたはＮ（Ｒ^９）であり；
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ^２およびＲ^６はそれらが結合している原子と一緒になり任意で５〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２または−ＣＦ_３であり；
各Ｒ^７およびＲ^８は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ^９は独立して、Ｈ、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたは−ＯＲ^７により置換される。

【0051】

１５．Ｒ^５は−Ｈである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0052】

１６．Ｒ^４は−Ｆである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0053】

１７．Ｒ^２は、存在する場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される、節１−７、１０、１１、１５または１６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0054】

１８．Ｒ^２は、存在する場合、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、節１−７、１０、１１または１５〜１７のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0055】

１９．Ｒ^２は、存在する場合、メチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0056】

２０．Ｒ^２は、存在する場合、エチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0057】

２１．Ｒ^２は、存在する場合、ヒドロキシメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0058】

２２．Ｒ^２は、存在する場合、フルオロメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0059】

２３．Ｒ^２は、存在する場合、メトキシメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0060】

２４．Ｒ^２は、存在する場合、ジフルオロメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0061】

２５．Ｒ^２は、存在する場合、トリフルオロメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0062】

２６．Ｒ^２は、存在する場合、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、節１−７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0063】

２７．Ｒ^２は、存在する場合、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２で置換されたメチルである、節１−７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0064】

２８．Ｒ^２は、存在する場合、−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたメチルである、節１〜７、１０、１１または１５〜１８のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0065】

２９．Ｒ^２は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である、節１〜７、１０、１１、１５または１６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0066】

３０．Ｒ^７およびＲ^８はＨである、節２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0067】

３１．Ｒ^３は、存在する場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される、節１−６、８、１２、１３、１５または１６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0068】

３２．Ｒ^３は、存在する場合、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、節１−６、８、１２、１３、１５、１６または３１のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0069】

３３．Ｒ^３は、存在する場合、メチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0070】

３４．Ｒ^３は、存在する場合、エチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0071】

３５．Ｒ^３は、存在する場合、ヒドロキシメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0072】

３６．Ｒ^３は、存在する場合、フルオロメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0073】

３７．Ｒ^３は、存在する場合、メトキシメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0074】

３８．Ｒ^３は、存在する場合、ジフルオロメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0075】

３９．Ｒ^３は、存在する場合、トリフルオロメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0076】

４０．Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、節１−６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0077】

４１．Ｒ^３は、存在する場合、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２で置換されたメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0078】

４２．Ｒ^３は、存在する場合、−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたメチルである、節１〜６、８、１２、１３、１５、１６、３１または３２のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0079】

４３．Ｒ^３は、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である、節１〜６、８、１２、１３、１５または１６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0080】

４４．Ｒ^７およびＲ^８はＨである、節４３の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0081】

４５．Ｒ^１は、存在する場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ならびに、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0082】

４６．Ｒ^１は、存在する場合、１つ以上の−Ｆまたは−ＯＨで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0083】

４７．Ｒ^１は、存在する場合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0084】

４８．Ｒ^１は、存在する場合、メチルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0085】

４９．Ｒ^１は、存在する場合、エチルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0086】

５０．Ｒ^１は、存在する場合、２−ヒドロキシ−エチルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0087】

５１．Ｒ^１は、存在する場合、２−フルオロ−エチルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0088】

５２．Ｒ^１は、存在する場合、２−ヒドロキシ−２−プロピルである、節１〜４６のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0089】

５３．ＭはＣＲ^４ａである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0090】

５４．ＭはＣＲ^４ａであり、ならびにＲ^４ａはＨである、前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【0091】

５５．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化25】

【化26】

【化27】

【0092】

５６．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化28】

【0093】

５７．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化29】

【化30】

【化31】

【0094】

５８．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化32】

【0095】

５９．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化33】

【0096】

６０．下記からなる群より選択される式を有する、節１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【化34】

【0097】

６１．前記節のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および任意で少なくとも１つの希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物。

【0098】

６２．そのような治療の必要な被験体に、有効量の、節１〜６０のいずれか一つの少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症を治療する方法。

【0099】

６３．癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症の治療のための薬剤の調製における、節１〜６０のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0100】

６４．癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、または炎症を治療するための、節１〜６０のいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0101】

６５．そのようなキナーゼの１つ以上を含む細胞を、有効量の、節１〜６０のいずれか一つの少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、および／または、本開示の少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含み、ここで、接触はインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＸＬ、ＴＲＫ、およびＪＡＫの１つ以上を含む、プロテインまたはチロシンキナーゼを阻害する方法。

【0102】

６６．患者において癌を治療するのに使用するための、節１〜６０のいずれか一つの化合物。

【0103】

６７．患者において炎症を治療するのに使用するための、節１〜６０のいずれか一つの化合物。

【発明を実施するための形態】

【0104】

本開示をさらに説明する前に、この開示は記載される特定の実施形態に限定されず、そのようなものとして、当然変動し得ることが理解されるべきである。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。

【0105】

別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。このセクションで明記された定義が、本明細書で参照により組み込まれる特許、出願、または他の刊行物において明記された定義に反する、または別様に、これと矛盾する場合、このセクションで明記された定義は、参照により本明細書に組み込まれる定義より優先する。

【0106】

本明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲はいずれの任意的な要素も排除することができるように起草され得ることがさらに注意されるべきである。そのようなものとして、この記述は「だけ」「のみ」などの排他的専門用語を請求項要素の列挙と関連させて使用するための、または「負」の制限の使用のための先行詞として機能することが意図される。

【0107】

本明細書では、「含む」「含有する」および「備える」という用語はそれらの開かれた、非限定的意味で使用される。

【0108】

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現のいくつかは「約」という用語と共に特定されない。「約」という用語が明確に使用されるかどうかに関わらず、本明細書で与えられる全ての量は実際に与えられる値を示すことが意味され、当技術分野における普通の技術に基づいて合理的に推測されるであろう、そのように与えられた値の近似値、例えば、そのような与えられた値についての実験および／または測定条件による等価物および近似値を示すことも意味されることが理解される。収率がパーセンテージとして与えられる場合はいつでも、そのような収率は、特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量に対して、その収率が与えられる実体の質量を示す。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なって示されない限り、質量比を示す。

【0109】

他に注記がなければ、本実施形態の方法および技術は一般に、当技術分野でよく知られた従来の方法に従い、ならびに、本明細書を通して引用され、説明される、様々な一般的な、およびより特定的な参考文献において記載されるように、実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ＮｅｗＹｏｒｋ：ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；ＳｍｉｔｈａｎｄＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。

【0110】

本明細書で記載される化合物のための化学命名法は一般に、市販のＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１４（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ１３．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて誘導されてきた。

【0111】

明確にするために、別個の実施形態との関連で記載される本開示のある一定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが認識される。反対に、簡潔のために、単一の実施形態との関連で記載される本開示の様々な特徴もまた、別々に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。変数により表される化学基に関する実施形態全ての組み合わせが特定的に本開示により包含され、各およびあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせが、安定な化合物（すなわち、単離され、キャラクタリゼーションされ、かつ生物活性について試験され得る化合物）である化合物を包含する限りでは、個々にかつ明確に開示された場合と同じ程度に本明細書で開示される。加えて、そのような変数を説明する実施形態において列挙される化学基の全ての部分的組み合わせもまた、本開示により特定的に包含され、化学基の各およびあらゆるそのような部分的組み合わせは個々にかつ明確に本明細書で開示された場合と同じ程度に本明細書で開示される。

【0112】

定義
本明細書では、「アルキル」という用語は、任意で分枝しており、１〜２０個の炭素原子を含む炭素原子の鎖を含む。ある一定の実施形態では、アルキルは、便宜的に、制限された長さ、例えばＣ_１−Ｃ_１２、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_９、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_７、Ｃ_１−Ｃ_６、およびＣ_１−Ｃ_４を有し得ることが、さらに理解されるべきである。例示的に、そのような特定的に制限された長さのアルキル基、例えばＣ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_７、Ｃ_１−Ｃ_６、およびＣ_１−Ｃ_４、などは「低級アルキル」と呼ばれ得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、などが挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは置換されてもよく、または非置換でもよい。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるものが挙げられる。「アルキル」は他の基、例えば以上で提供されるものと組み合わせることができ、官能化アルキルが形成されることが理解されるであろう。例として、本明細書で記載される「アルキル」基の「カルボキシ」基との組み合わせは「カルボキシアルキル」基と呼ばれ得る。他の非限定的な例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、などが挙げられる。

【0113】

本明細書では、「アルケニル」という用語は、任意で分枝しており、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）も含む炭素原子の鎖を含む。ある一定の実施形態では、アルケニルは、便宜的に、制限された長さ、例えば、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_９、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、およびＣ_２−Ｃ_４を有し得ることが理解されるであろう。例示的に、そのような特定的に制限された長さのアルケニル基、例えばＣ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、およびＣ_２−Ｃ_４は低級アルケニルと呼ばれ得る。アルケニルは非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。例示的なアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0114】

本明細書では、「アルキニル」という用語は、任意で分枝しており、２〜２０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（すなわちＣ≡Ｃ）も含む炭素原子の鎖を含む。ある一定の実施形態では、アルキニルは各々、便宜的に、制限された長さ、例えば、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_９、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、およびＣ_２−Ｃ_４を有し得ることが理解されるであろう。例示的に、そのような特定的に制限された長さのアルキニル基、例えばＣ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_７、Ｃ_２−Ｃ_６、およびＣ_２−Ｃ_４は低級アルキニルと呼ばれ得る。アルケニルは非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。例示的なアルケニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0115】

本明細書では、「アリール」という用語は、完全共役π電子系を有する、６〜１２個の炭素原子の全て炭素の単環式または縮合環多環式基を示す。ある一定の実施形態では、アリールは、便宜的に、制限されたサイズ、例えばＣ_６−Ｃ_１０アリールを有し得ることが理解されるであろう。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチレニルおよびアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。アリール基は非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。

【0116】

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、３〜１５員の全て炭素の単環を示し、全て炭素の５員／６員または６員／６員縮合二環、または多環式縮合環（「縮合」環系は、系内の各環が系内の各他の環と隣接する炭素原子対を共有することを意味する）基を含み、ここで、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含み得るが、シクロアルキルは、完全共役π電子系を含まない。ある一定の実施形態では、シクロアルキルは、便宜的に、制限されたサイズ、例えばＣ_３−Ｃ_１３、Ｃ_３−Ｃ_９、Ｃ_３−Ｃ_６およびＣ_４−Ｃ_６を有し得ることが理解されるであろう。シクロアルキルは非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、９Ｈ−フルオレン−９−イル、などが挙げられるが、それらに限定されない。グラフィック描写で示されるシクロアルキル基の例示的な例としては、適正に結合された部分の形態の下記部分が挙げられる：

【化35】

【0117】

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環（複数可）内に３〜１２個の環原子を有する単環または縮合環基を示し、この場合、少なくとも１つの環原子はヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄であり、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキルは任意で、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素への二重結合（例えばＣ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）を含む１つ以上の二重結合を有し得るが、完全共役π電子系を含まない。ある一定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、便宜的に、制限されたサイズ、例えば３〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜７員ヘテロシクロアルキル、などを有し得ることが理解されるであろう。ヘテロシクロアルキルは非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、オキシラニル、チアナリル（ｔｈｉａｎａｒｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。グラフィック描写で示されるヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、適正に結合された部分の形態の下記部分が挙げられる：

【化36】

【0118】

本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、完全共役π電子系をも有する、５〜１２個の環原子の単環または縮合環基を示す。ある一定の実施形態では、ヘテロアリールは、便宜的に、制限されたサイズ、例えば３〜７員ヘテロアリール、５〜７員ヘテロアリール、などを有し得ることが理解されるであろう。ヘテロアリールは非置換であってもよく、あるいは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態において記載されるように置換されてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイル（ｃａｒｂａｚｏｌｏｙｌ）、などが挙げられるが、それらに限定されない。グラフィック描写で示されるヘテロアリール基の例示的な例としては、適正に結合された部分の形態の下記部分が挙げられる：

【化37】

【0119】

本明細書では、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示す。

【0120】

本明細書では、「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を示す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0121】

本明細書では、「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を示す。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0122】

本明細書では、「メルカプト」は、−ＳＨ基を示す。

【0123】

本明細書では、「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を示す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0124】

本明細書では、「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を示す。代表例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、などが挙げられるが、それらに限定されない。

【0125】

本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

【0126】

本明細書では、「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。

【0127】

「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。

【0128】

本明細書では、「結合」は、共有結合を示す。

【0129】

「置換された」という用語は、特定の基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換された」という用語が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価により許される位置で起こることが意味される。いくつかの実施形態では、「置換された」は、特定の基または部分が１、２、または３つの置換基を有することを意味する。他の実施形態では、「置換された」は、特定の基または部分が、１または２つの置換基を有することを意味する。さらに他の実施形態では、「置換された」は、特定の基または部分が、１つの置換基を有することを意味する。

【0130】

本明細書では、「任意的な」または「任意で」は、その後に記載される事象または状況が起こるかもしれないが、その必要はないこと、その記載は、事象または状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。例えば、「ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して任意で、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにより置換される」は、アルキルが、各アルキル基についての水素原子の置き換えにより、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールのいずれか上に存在してもよいが、その必要はないことを意味し、その記載は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換された状況およびＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、または単環もしくは二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換されていない状況を含む。

【0131】

本明細書では、「独立して」は、その後に記載される事象または状況は、他の同様の事象または状況に対して、それ自体で読まれるべきであることを意味する。例えば、いくつかの等価の水素基が、その状況で記載される別の基により任意で置換されている状況では、「独立して任意で」の使用は、その基上の水素原子の各場合は、別の基により置換され得、この場合、水素原子の各々と置き換わる基は同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。または、例えば、複数の基が存在し、その全てが１組の可能性から選択することができる場合、「独立して」の使用は、基の各々が、任意の他の基とは別個の可能性の組から選択することができ、その状況で選択される基は同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。

【0132】

本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品において使用され得るイオンと対抗するそれらの塩を示す。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ら “ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答なしで、被験体の組織と接触するのに好適であるものである。本明細書で記載される化合物は十分酸性基、十分塩基性基、両方の型の官能基、または１を超える各タイプを有することができ、したがって、多くの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸と反応し、薬学的に許容される塩を形成し得る。そのような塩としては下記が挙げられる：
（１）親化合物の遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などとの、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などとの反応により得ることができる、酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられる；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などに配位される時に形成される塩。

【0133】

薬学的に許容される塩は当業者によく知られており、任意のそのような薬学的に許容される塩は本明細書で記載される実施形態と関連して企図され得る。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５において見出される。

【0134】

塩基性窒素を含む式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物では、薬学的に許容される塩は、当技術分野で使用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、などによる、または有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸、または酸の任意の適合可能な混合物、例えば本明細書で例として与えられるもの、ならびにこの技術における普通の技能レベルを考慮すると、等価物または許容される置換物として考えられる任意の他の酸およびその混合物による処理により調製され得る。

【0135】

本開示はまた、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、被験体への投与後に、化学的もしくは生理的プロセス、例えば加溶媒分解もしくは酵素切断を介して、または生理的条件下で、インビボでその化合物を与える、指定された化合物の前駆体を意味する（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、無毒性で、生物学的に耐容され、および、被験体への投与のために別様に生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順が、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。

【0136】

本開示はまた、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本開示の方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物またはその塩の体内での薬理学的に活性な代謝生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野で知られている、または使用可能なルーチン技術を用いて決定され得る。例えば、ＢｅｒｔｏｌｉｎｉらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；ＳｈａｎらＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＲｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＰｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編，ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

【0137】

本明細書で描写されるいずれの式も、その構造式ならびにある一定のバリエーションまたは形態の化合物を表すことが意図される。例えば本明細書で与えられる式は、ラセミ形態、または１つ以上の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体、またはそれらの混合物を含むことが意図される。加えて、本明細書で与えられるいずれの式も、そのような化合物の水和物、溶媒和物、または多形、またはそれらの混合物をも示すことが意図される。例えば、記号

【化38】

を含む構造式により描写される化合物は記号

【化39】

が結合される炭素原子に対する両方の立体異性体を含む、特定的には、結合

【化40】

および

【化41】

の両方が

【化42】

の意味に包含されることが認識されるであろう。例えば、いくつかの例示的な実施形態では、本明細書で提供されるある一定の化合物は下記式により記載することができ

【化43】

この式は、関連する炭素原子で両方の立体化学的配置を有する化合物、特定的には、この例では

【化44】

を包含することが理解されるであろう。

【0138】

本明細書で与えられるいずれの式もまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を表すことが意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられることを除き、本明細書で与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物中に組む入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは、^１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、検出またはイメージング技術［例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、例えば薬物または基質組織分布アッセイにおいて、または患者の放射性治療において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加またはまたは投与量要求の低減に起因する、ある一定の治療的利点を与え得る。この開示の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識された試薬を使用することにより、スキームまたは以下で記載される実施例および調製において開示された手順を実施することにより調製することができる。

【0139】

本明細書で言及されるいずれの二置換基も、１を超えるそのような可能性が許される場合、様々な結合可能性を包含することが意味される。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−への言及は、Ａ≠Ｂである場合、本明細書では、Ａが第１の置換メンバーに結合され、Ｂが第２の置換メンバーに結合されたそのような二置換基を示し、これはまた、Ａが第２の置換メンバーに結合され、Ｂが第１の置換メンバーに結合されたそのような二置換基を示す。

【0140】

代表的な実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は下記式の部分を含み

【化45】

ここで、Ｚ^１−Ｚ^７は本明細書で記載されるように規定される。他の実施形態では、本明細書で記載される化合物は下記式の部分を含み

【化46】

ここで、Ｚ^１−Ｚ^７はその他の点では本明細書で記載されるように規定される。さらに他の実施形態では、本明細書で記載される化合物は下記式の部分を含む。

【化47】

【0141】

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される化合物は下記式の部分を含む。

【化48】

さらに他の実施形態では、本明細書で記載される化合物は下記式の部分を含む。

【化49】

【0142】

いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１およびＺ^３はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１およびＺ^３はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^６はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^２、Ｚ^４およびＺ^５はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^６はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^２、Ｚ^４およびＺ^５はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、Ｚ^５、およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^６はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^５はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^６はＮであり、Ｚ^７はＮＨであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^５はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３、Ｚ^５およびＺ^６はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３およびＺ^４はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^３およびＺ^４はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^３、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^４はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^５およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^６はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^５はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^３およびＺ^５はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^４、Ｚ^６およびＺ^７はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＣ（Ｒ^１０）である。いくつかの実施形態では、Ｚ^２、Ｚ^５、Ｚ^６およびＺ^７はＮであり、ならびにＺ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＣ（Ｒ^１０）であり、ここで、各Ｒ^１０はＨである。

【0143】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は−Ｎ（Ｒ^９）−である。いくつかの実施形態では、Ｘ^２は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は−Ｎ（Ｒ^９）−であり、およびＸ^２は−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、ＭはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＭはＮである。いくつかの実施形態では、ＭはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｍ^１はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｍ^１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｍ^１はＣＨである。

【0144】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリールにおける各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される。

【0145】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ここで、各水素原子は独立して任意で、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または３〜７員ヘテロシクロアルキルにより置換される。

【0146】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロプリル（ｐｒｏｐｒｙｌ）、２−ヒドロキシエチルまたは２−フルオレチル（ｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は２−ヒドロキシ−２−プロプリル（ｐｒｏｐｒｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は２−フルオレチル（ｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＤ_３Ｃ−である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はシアノメチルである。

【0147】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換され、ならびにＲ^３はＨである。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにおける各水素原子は独立して任意で−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２からなる群より選択される１つ以上の部分で置換され、ならびにＲ^２はＨである。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、シクロペンチル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、シクロヘキシル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、ピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は結合して、ピペリジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^６は結合して、ピロリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２およびＲ^６は結合して、ピペリジニル環を形成する。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、または−ＣＦ_３であり、およびＲ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はフルオロであり、およびＲ^５はＨである。

【0151】

他の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物は、下記からなる群より選択される：（７Ｒ，１３Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−６−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノ−ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−６−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］−ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（フルオロメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（フルオロメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−６−（フルオロメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−７−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−７−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ，１３Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−７−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−７，１３−ジエチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ，１３Ｒ）−６，１３−ジエチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−（２−フルオロエチル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｓ）−１１−フルオロ−１３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（メトキシメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−メチル−１３−（^２Ｈ_３）メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−７−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｒ）−１１−フルオロ−６−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（６Ｓ）−１１−フルオロ−６−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［２，３−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、７−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３，１７−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３，１７−トリメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（１３Ｒ）−１３，１７−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、［（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１３−イル］アセトニトリル、（７Ｓ，１３Ｒ）−３−エチル−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｓ）−９−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン、（３ａＲ，９Ｒ，１７ａＳ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（３ａＳ，９Ｒ，１７ａＲ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（３ａＲ，９Ｒ，１７ａＲ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（４ａＳ，１０Ｒ，１８ａＳ）−８−フルオロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，１０，１１，１８，１８ａ−オクタヒドロ−１２，１４−エテノジベンゾ［ｂ，ｌ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］オキサトリアザ−シクロトリデシン−１７（１Ｈ）−オン、（４ａＲ，１０Ｒ，１８ａＲ）−８−フルオロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，１０，１１，１８，１８ａ−オクタヒドロ−１２，１４−エテノジベンゾ［ｂ，ｌ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１７（１Ｈ）−オン、（３ａＳ，９Ｒ，１７ａＳ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（４ａＳ，１０Ｒ，１８ａＲ）−８−フルオロ−１０−メチル−２，３，４，４ａ，１０，１１，１８，１８ａ−オクタヒドロ−１２，１４−エテノジベンゾ［ｂ，ｌ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−１７（１Ｈ）−オン、（３ａＲ，９Ｒ，１７ａＳ
）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（３ａＳ，９Ｒ，１７ａＳ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピロロ［３，４−ｂ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン、（８Ｒ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−１，１６−エテノ−５，８−メタノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾキサトリアザ−シクロテトラデシン−４−オン、（８Ｓ，１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−１，１６−エテノ−５，８−メタノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（９Ｒ，１５Ｒ）−１３−フルオロ−１５−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１７−エテノ−５，９−メタノピラゾロ［４，３−ｈ］［１，６，１０，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−４−オン、（９Ｓ，１５Ｒ）−１３−フルオロ−１５−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，１７−エテノ−５，９−メタノピラゾロ［４，３−ｈ］［１，６，１０，１２］ベンゾキサトリアザ−シクロペンタデシン−４−オン、（１４Ｒ）−１２−フルオロ−１４−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−５，８−エタノ−１，１６−エテノピラゾロ［４，３−ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン−４−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−７−［（メチルアミノ）メチル］−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザ−シクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−１３−メチル−７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｒ，１３Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｓ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン、（７Ｓ）−１１−フルオロ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミドおよび（７Ｓ）−１１−フルオロ−Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。

【0152】

下記は式Ｉ、Ｉ−１、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の例示的な実施形態を表す：

【表1-1】

【表1-2】

【0153】

【表1-3】

【表1-4】

【0154】

【表1-5】

【表1-6】

【0155】

【表1-7】

【表1-8】

【0156】

【表1-9】

【表1-10】

【0157】

【表1-11】

【表1-12】

【0158】

【表1-13】

【表1-14】

【0159】

当業者であれば、本明細書で列挙または例示される種は包括的ではないこと、ならびにこれらの規定された用語の範囲内の追加の種もまた選択され得ることを認識するであろう。

【0160】

医薬組成物
治療目的のために、本明細書で記載される化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、無毒性であり、そうでなければ被験体への投与に対して、生物学的に好適な物質である。そのような賦形剤は本明細書で記載される化合物の投与を促進し、活性材料成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、バインダ、着色剤、増量剤、乳化剤、または呈味改質剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に知られており、または利用できるようになる配合技術により調製され得る。

【0161】

そのような組成物を管理する国家および地方規制に従う組成物を含む、無菌組成物もまた、発明により企図される。

【0162】

本明細書で記載される医薬組成物および化合物は、好適な医薬溶媒または担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液、または分散物として、または丸薬、錠剤、ロゼンジ、坐薬、サシェ、糖衣錠、顆粒、粉末、再構成のための粉末、またはカプセルとして固体担体と共に、様々な剤形の調製のための当技術分野で知られている従来の方法に従い製剤化され得る。発明の医薬組成物は、好適な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、経鼻、局所、もしくは眼内経路により、または吸入により投与され得る。好ましくは、組成物は静脈内または経口投与用に製剤化される。

【0163】

経口投与では、発明の化合物は、固体形態、例えば錠剤もしくはカプセルで、または溶液、エマルジョン、もしくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、発明の化合物は、例えば、約０．１ｍｇ〜１ｇ／日、または約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜１ｇ／日の投与量が得られるように製剤化され得る。経口錠剤は、適合可能な薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤と混合された活性材料成分（複数可）を含み得る。好適な不活性フィラーとしては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、などが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水、などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってもよい。所望であれば、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコートされてもよく、胃腸管での吸収が遅延され、あるいは腸溶コーティングでコートされてもよい。

【0164】

経口投与のためのカプセルとしてはハードおよびソフトゼラチンカプセルが挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、活性材料成分（複数可）は、固体、半固体、または液体希釈剤と混合され得る。ソフトゼラチンカプセルは、活性材料成分を水、油、例えばピーナッツ油またはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することにより調製され得る。

【0165】

経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン、またはシロップの形態であってもよく、あるいは水または他の好適なビヒクルを用いて、使用前に再構成するために、凍結乾燥され、または乾燥生成物として提供されてもよい。そのような液体組成物は任意で、下記を含み得る：薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；ならびに、所望であれば、香味剤または着色剤。

【0166】

静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口使用のために、発明の作用物質は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝された無菌水溶液または懸濁液中で、または非経口的に許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、単位用量形態、例えばアンプルまたは使い捨て注射装置で、複数投与形態、例えばそこから適切な用量が引き出され得るバイアルで、または注射製剤を調製するために使用することができる固体形態もしくは予備濃縮物で提供され得る。例示的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたる、医薬担体と混合された、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の作用物質の範囲である。

【0167】

経鼻、吸入、または経口投与では、発明の医薬組成物は、例えば、好適な担体をも含むスプレー製剤を使用して投与され得る。発明の組成物は、直腸投与のために坐薬として製剤化され得る。

【0168】

局所適用のために、本発明の化合物は好ましくは、クリームもしくは軟膏剤または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化される。局所投与では、発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で医薬担体と混合され得る。発明の作用物質を投与する別の様式はパッチ製剤を使用して経皮送達を達成してもよい。

【0169】

本明細書では、「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「根治的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患の症状、または医学的状態の発症の延期、現れ得る症状の抑制、または疾患もしくは症状の発症または再発のリスクの低減を示すことが意味される。「根治的」治療は、既存の疾患、症状、または病状の重症度の低減または悪化の抑制を含む。よって、治療は、既存の疾患症状の悪化を寛解または防止する、追加の症状が起こらないように防止する、症状の根底にある全身性の原因を寛解または防止する、障害または疾患を阻害する、例えば、障害または疾患の発症を阻止する、障害または疾患を軽減させる、障害または疾患の退縮を引き起こす、疾患または障害により引き起こされる病状を軽減させる、または疾患または障害の症状を中止させることを含む。

【0170】

「被験体」という用語は、そのような治療の必要な哺乳類患者、例えばヒトを示す。

【0171】

例示的な疾患としては、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症が挙げられる。癌としては、例えば、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃および食道胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。疼痛としては、例えば、任意の起源または原因由来の疼痛、例えば癌性疼痛、化学療法治療からの疼痛、神経痛、損傷または他の起源からの疼痛が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、およびループスが挙げられる。例示的な神経疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチントン病が挙げられる。例示的な炎症疾患としては、アテローム性動脈硬化、アレルギー、および感染もしくは損傷由来の炎症が挙げられる。

【0172】

１つの態様では、本発明の化合物および医薬組成物は特定的に、チロシン受容体キナーゼ、特にＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＴＲＫ、およびＪＡＫを標的にする。よって、これらの化合物および医薬組成物は、１つ以上のこれらのキナーゼの活性を防止する、逆転させる、減速させる、または阻害するために使用することができる。好ましい実施形態では、治療方法は癌を標的にする。他の実施形態では、方法は肺癌または非小細胞肺癌を治療するためのものである。

【0173】

発明の阻害方法では、「有効量」は、標的タンパク質を阻害するのに十分な量を意味する。そのような標的調節の測定は、ルーチン分析法、例えば、以下で記載されるものにより実施され得る。そのような調節は、インビトロアッセイを含む様々な設定で有用である。そのような方法では、細胞は好ましくは、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＴＲＫ、および／またはＪＡＫの上方制御のために、異常なシグナル伝達を有する癌細胞である。

【0174】

本発明による治療方法では、「有効量」は、一般に、そのような治療を必要とする被験体において所望の治療効果をもたらすのに十分な量または用量を意味する。発明の化合物の有効量または用量はルーチン方法、例えばモデリング、用量漸増、または臨床試験により、ルーチン因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、作用物質の薬物動態、感染の重症度および経過、被験体の健康状態、病状、および体重、ならびに治療する医師の判断を考慮して確認され得る。例示的な用量は約０．１ｍｇ〜１ｇ／日、または約１ｍｇ〜５０ｍｇ／日、または約５０〜２５０ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ〜１ｇ／日の範囲である。総投与量は単一または分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。

【0175】

患者の疾患の改善が起こるとすぐに、用量は予防または維持治療のために調整され得る。例えば、投与量または投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、所望の治療的または予防的効果が維持されるレベルまで低減され得る。当然、症状が適切なレベルまで軽減された場合、治療は中止され得る。しかしながら、患者は長期的に、症状が再発すると、間欠的治療を要求する可能性がある。患者はまた、長期的に慢性治療を要求する可能性がある。

【0176】

合剤
本明細書で記載される発明の化合物は、医薬組成物または方法において、本明細書で記載される疾患および障害の治療における、１つ以上の追加の活性材料成分と組み合わせて使用され得る。さらなる追加の活性材料成分としては、意図された疾患標的のための療法の有害作用を緩和する他の治療薬または作用物質が挙げられる。そのような組み合わせは、効力を増加させ、他の疾患症状を寛解させ、１つ以上の副作用を減少させ、または発明の化合物の要求される用量を減少させるように機能し得る。追加の活性材料成分は本発明の化合物とは別個の医薬組成物で投与され得、または本発明の化合物と共に単一の医薬組成物中に含められ得る。追加の活性材料成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。

【0177】

併用剤は追加の活性材料成分を含み、それらは本明細書で記載される疾患および障害を治療するのに有効であることが知られている、または発見されており、疾患と関連する別の標的に対して活性であるものが挙げられる。例えば、発明の組成物および製剤、ならびに治療方法は、他の薬物または医薬品、例えば、標的疾患または関連する症状もしくは病状を治療するのに有用な、またはこれに対して対症的な他の活性剤をさらに含むことができる。癌の兆候では、追加のそのような作用物質としては、キナーゼ阻害剤、例えばＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、Ｒａｆ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、クリゾチニブ）、標準化学療法薬、例えばアルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金薬物、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法薬、またはコルチコステロイドが挙げられるが、それらに限定されない。疼痛の兆候では、好適な併用剤は抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤを含む。本発明の医薬組成物は１つ以上のそのような活性剤をさらに含むことができ、治療方法は、有効量の、１つ以上のそのような活性剤を投与することをさらに含み得る。

【0178】

化学合成
発明の方法において有用な例示的な化学的実体について、以下のそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよびその後に続く具体例を参照することにより、以下、説明する。当業者であれば、本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、反応スキームを通して、必要に応じて保護ありまたはなしで運搬されるように開始材料が適切に選択され得、所望の生成物が得られることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運搬され、必要に応じて所望の置換基で置き換えられ得る、好適な基を使用することが必要であり、または望ましい可能性がある。さらに、当業者であれば、下記スキームで示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合可能である任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。

【0179】

略語
本明細書で記載される実施例は、材料、例えば、限定はされないが、当業者に知られている下記略語で記載されるものを使用する：

【表2-1】

【表2-2】

【0180】

一般的方法Ａ
エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−１）の調製

【化50】

【0181】

工程１．（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ−１−３）の調製
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．００ｇ、１６５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２３．１２ｇ、１６５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むジクロロメタン（２００．００ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６１．３０ｇ、４９５．０６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加した。混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃の水（２００ｍＬ）の添加により反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムにより、２０：１〜１：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、Ａ−１−３（１８．００ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ、４４．８３％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、Ｊ＝２．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。

【0182】

工程２．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ−１−４Ｒ）の調製
Ａ−１−３（６．００ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（５０．００ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒを含むＴＨＦ（２Ｍ、６１．７ｍＬ、１２３．３０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の溶液を一滴ずつ−６５℃でＮ_２下にて添加した。その後、混合物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、０℃の水（２０ｍＬ）の添加により反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣を、シリカゲルにより、５０／１〜１：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、Ａ−１−４Ｒ（Ｒｆ：０．５、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）（１．８ｇ、２８％収率）およびＡ−１−４Ｓ（Ｒｆ：０．４、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を得た。Ａ−１−４Ｒの^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｔ、Ｊ＝２．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。Ａ−１−４Ｓの^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。

【0183】

工程３．（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−４−フルオロフェノール（Ａ−１−５）の調製
Ａ−１−４Ｒ（１．８０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ、４Ｎ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後、混合物を濃縮し、Ａ−１−５を白色固体ＨＣｌ塩として得た（１．１０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、８２．７０％収率）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0184】

工程４．エチル５−オキソ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−１−７）の調製
エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５０．００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｅ）−３−エトキシプロプ−２−エノエート（２９２．１６ｇ、２．０３ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．２Ｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５６．７７ｇ、２．０２ｍｏｌ）を一度に２０℃でＮ_２下にて添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ（２Ｌ）に添加し、ＨＯＡｃで、ｐＨ＝４まで酸性化させた。得られた沈殿を濾過して、Ａ−１−７（１７３．００ｇ、８３４．９８ｍｍｏｌ、８６．３６％収率）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0185】

工程５：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−１−８）の調製
Ａ−１−７（１５８．００ｇ、７６２．５９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１．６Ｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（５８４．６４ｇ、３．８１ｍｏｌ）を２０℃でＮ_２下にて添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃まで冷却し、氷水（５０００ｍＬ）に少しずつ０℃で注ぎ入れ、２０分間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて、Ａ−１−８（１１０．００ｇ、４８７．５２ｍｍｏｌ、６３．９３％収率）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0186】

工程６．エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−１）の調製
Ａ−１−５（１．１０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＡ−１−８（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（３０．００ｍＬ）の溶液にＤＩＥＡ（５．５０ｇ、４２．５３ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度の水（２０ｍＬ）の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：３）により精製し、Ａ−１（１．１５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、４６．６９％収率、ｅｅ＞９７％純度）を白色固体として得た。

【0187】

エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−２）の調製
Ａ−２の調製のために一般的方法Ａに従い、工程２においてＥｔＭｇＢｒを使用した。

【0188】

（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ−３−５）の調製

【化51】

【0189】

工程１．乾燥装置内のＺｎ（６．７２ｇ、１０２．７５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を含む無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（４４６．５１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を２５℃で一滴ずつ添加した。混合物を１０分間撹拌し、続いて窒素下で４０〜５０℃まで加熱した。混合物に２−ブロモ酢酸エチル（１０．３０ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を含む無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を一滴ずつ２０分にわたって添加し、その後、反応物を４０〜５０℃で３０分間撹拌した。黒色混合物を０℃まで冷却し、Ａ−１−３（５．００ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラム（１００−２００メッシュ）を用い、５０／１、１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、Ａ−３−４Ｓ（４．３５ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、６３．８７％収率）およびＡ−３−４Ｒ（０．５２ｇ，１６．３５％収率）を白色固体として得た。Ａ−３−４Ｓの^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、１２Ｈ）；Ａ−３−４Ｒの^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝５．３、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、１２Ｈ）。

【0190】

工程２．Ａ−３−４Ｒ（５００．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含む無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１３１．４４ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を、周囲温度で、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、Ａ−３−５（３６０．００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、８２．３９％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｔ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｔｄ、Ｊ＝５．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄｔ、Ｊ＝６．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。

【0191】

エチル（Ｒ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−３）の調製
Ａ−３の調製のために一般的方法Ａに従い、工程３においてＡ−３−５を使用した。

【0192】

（Ｓ）−２−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フルオロフェノール（Ａ−４−６）の調製

【化52】

【0193】

工程１．２−ブロモ−４−フルオロフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１３．００ｇ、６８．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（１００．００ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２．７２ｇ、油中６０％、６８．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃でＮ_２下にて５時間添加し、続いて、ＭＯＭＣｌ（３．０２ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）を添加した。混合物を１６℃で１０時間撹拌し、水（２００ｍｌ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、Ａ−４−１（９．００ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ、５６．２６％収率）を油として得た。

【0194】

工程２．Ａ−４−１（１４．００ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含む無水ＴＨＦ（１４０．００ｍＬ）の溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを含むＴＨＦ（１．３Ｍ、４５．８２ｍＬ、１．００ｅｑ）を一滴ずつ−７８℃にて３０分でＮ_２下にて添加した。混合物を、２５℃まで１．５時間温め、得られた混合物を一滴ずつ、シュウ酸ジエチル（４３．３９ｇ、２９６．９０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（１４０ｍｌ）に−３０℃にて２０分でＮ_２下にて添加した。混合物を、２５℃まで１．５時間温めた。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、水（２００ｍＬ）を徐々に添加することにより反応停止させ、１０分間撹拌した。有機層を分離させ、水相を、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、５０／１〜１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、Ａ−４−２（５．７０ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、３９．６％収率）を黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0195】

工程３．Ａ−４−２（５．７０ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０５ｇ、３３．３８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を含むＴＨＦ（５０．００ｍＬ）の混合物にＴｉ（ＯＥｔ）_４（７．６１ｇ、３３．３８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を一度に周囲温度でＮ_２下にて添加した。混合物を７０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。混合物を周囲温度まで冷却し、真空で４５℃にて濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００−２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、５／１）により精製し、Ａ−４−３（３．２０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、４０．０２％収率）を黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0196】

工程４．Ａ−４−３（３．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ_４（３６１．４４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を少しずつ０℃でＮ_２下にて添加した。反応混合物を、周囲温度まで２時間温めた。反応物を氷水（５０ｍＬ）で徐々に反応停止させ、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３：１）により精製し、Ａ−４−４Ｓ（１．２０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、３８％収率、第一画分）を得、Ａ−４−４Ｒ（６００ｍｇ、１９％、第二画分）を油として得た。Ａ−４−４Ｓの^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、１２Ｈ）。Ａ−４−４Ｒの^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ、１２Ｈ）。

【0197】

工程５．Ａ−４−４Ｓ（６００．００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（１０．００ｍＬ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（３ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、４．４３ｍＬ、８．００ｅｑ）を一滴ずつ−７８℃でＮ_２下にて添加した。混合物を、周囲温度で、１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、Ａ−４−５（５４２．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９３．９７％収率）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。

【0198】

工程６．化合物Ａ−４−５（５４０．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５．００ｍＬ）に溶解し、周囲温度でＮ_２下、２時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。メタノール（２０ｍＬ）を混合物に添加し、周囲温度で１０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、Ａ−４−６を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。

【0199】

エチル（Ｓ）−５−（（１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−４）の調製
Ａ−４を、一般的方法Ａを用い、工程３においてＡ−４−６を使用して調製した。

【0200】

２−（１−アミノエト−１−イル）−３−ヒドロキシピリジン（Ａ−６−３）の調製

【化53】

【0201】

工程１．化合物Ａ−６−１（８．００ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および炭酸カリウム（２４．１９ｇ、１７５．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を含むメタノール（５０．００ｍＬ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．３１ｇ、７５．８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、開始材料が完全に消費されたことを示し、１つの新しいスポットが見出された。混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ^＊３）により抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、化合物Ａ−６−２（５．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ、６１．９７％収率）を黄色固体として得た。

【0202】

工程２．化合物Ａ−６−２（５．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および亜鉛粉末（９．４６ｇ、１４４．５９ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を含むエタノール（１０．００ｍＬ）の溶液に塩化アンモニウム（１１．１５ｇ、１４４．５９ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）を添加した。混合物を０−２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、開始材料が完全に消費されたことを示し、１つの新しい主スポットが見出された。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、化合物Ａ−６−３（４．００ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、８０．０８％収率）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）

【0203】

Ａ−５を、Ａ−１のための手順に従い、２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノールおよびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを開始材料として使用して調製した。

【0204】

Ａ−６を、Ａ−１のための手順に従い、Ａ−６−３およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを開始材料として使用して調製した。

【表3-1】

【表3-2】

【0205】

一般的方法Ｂ
（７Ｓ，１３Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１）および（６Ｓ，１３Ｒ）−６−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（２）の調製

【化54】

【0206】

工程１：（Ｓ）−２−エチルオキシラン（１．００ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（３．０８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２１．５８ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０８ｍＬ）の溶液にＮａＮ_３（４．５１ｇ、６９．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．７１ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、続いて、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１−１および２−１の粗生成物混合物を次の工程でさらに精製せずに使用した。

【0207】

工程２．１−１および２−１（１．３５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０．００ｍＬ）の溶液に、ＰＰｈ_３（４．６１ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を周囲温度で６５時間撹拌した。ＴＬＣは、変換の完了を証明した。反応溶液にＨ_２Ｏ（３．００ｇ、１６６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７時間撹拌し、続いて、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．２１ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を周囲温度で１９時間撹拌し、水（５０ｍＬ）への添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、０−３５％酢酸エチルを含むヘキサン）は１−２の第一画分を提供した（１．３７９ｇ、６１．８６％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ６．６２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）４．５０（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）３．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）２．８７−２．９６（ｍ、１Ｈ）２．７８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４４（ｍ、１Ｈ）１．３７（ｓ、９Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ、１Ｈ）０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）。第二画分は１−２および２−２の混合物であった（０．６２５ｇ、２８．０３％収率）。

【0208】

工程３．１−２（４６７．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（３２５．３８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１２．３５ｍＬ）の溶液に−２０℃で、ヒューニッヒ塩基（９５７．６７ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度まで温め、２２時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、０−３５％酢酸エチルを含むヘキサン）により１−３を得た（６２３．９０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、９４．４８％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0209】

工程４．１−３（１１６．４６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＡ−１（１２０．００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．７４ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４０．８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で、撹拌しながら２４時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルタに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、１−４および２−４の混合物を得た（５９．４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３３．０６％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

工程５：１−４および２−４の混合物（５９．４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．０３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．４９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨを含むＨ_２Ｏ（２Ｍ、１．００ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水およびメタノールで希釈し、その後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１．００ｍＬ）で酸性とし反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で一晩乾燥させ、その後、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、続いて、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。固体を、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液に、ＦＤＰＰ（５０．７６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７４．２３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、その後、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１２ｍＬ）で反応停止させた。混合物を５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）により純粋１（３．５６ｍｇ）、２（３．８３ｍｇ）、ならびに１および２の混合物（２３．９４ｍｇ）が得られ、総収率は７３．８５％であった。

【0211】

化合物３−８を、一般的方法Ｂを用いて調製した。工程１では、（Ｒ）−２−エチルオキシランを３および４のために、（Ｓ）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）オキシランを５および６のために使用し、続いて、アセタールを酸脱保護させ、ならびに（Ｒ）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）オキシランを７および８のために使用し、続いて、アセタールを酸脱保護させた。

【0212】

一般的方法Ｃ
（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−（フルオロメチル）−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（９）の調製

【化55】

【0213】

５（３．００ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．１６１ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（３．５８ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１７．５％メタノールを含むジクロロメタン）により、９を得た（１．３０ｍｇ、４３．１％収率）。

【0214】

化合物１０および１１を、一般的方法Ｃを用い、それぞれ、化合物７および８から開始して調製した。

【0215】

一般的方法Ｄ
（７Ｒ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１２）の調製

【化56】

【0216】

工程１．５（１１．００ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．６０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２５．１３ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５×３ｍＬ、１：１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−２２．５％メタノールを含むジクロロメタン）により、アルデヒド１２−１を得た（８．１０ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、７４．０４％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

工程２．１２−１（５．００ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液に、ジメチルアミン（２Ｍ、０．０３４ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。追加の部分のジメチルアミンを含むＴＨＦ（２Ｍ、１ｍＬ）および過剰量のＮａＢＨ４を添加し、反応を完了させた。混合物を４５℃で一晩加熱し、濃縮乾固させた。残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．４０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、続いて、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．４５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．０６０ｍＬのＴＥＡを化合物ローディング中に添加した）（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−２５％メタノールを含むジクロロメタン）により、１２（１．８９ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ、３５．０３％収率）を白色固体として得た。

【0218】

一般的方法Ｅ
（６Ｓ，１３Ｒ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１３）の調製

【化57】

【0219】

６（７．２０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（８．８８ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．５０ｍＬ）の溶液に−２０℃で、ヒューニッヒ塩基（３７．５９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度まで温め、１時間撹拌し、その後、飽和重炭酸塩溶液（２ｍＬ）の添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。ジメチルアミンを含むＴＨＦ（２Ｍ、１．９８ｍＬ）の溶液を残渣フラスコに添加した。混合物を７０℃で６時間加熱し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、Ｃ１８（３０ｇ金ｃｏｌ）、０−１００％アセトニトリルを含む水ｗ／０．０３５％ＴＦＡ）により１３をＴＦＡ塩として得た（２．９３ｍｇ）。

【0220】

一般的方法Ｆ
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−Ｎ，１３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド（１４）および（７Ｒ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−Ｎ，１３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−７−カルボキサミド（１５）の調製

【化58】

【0221】

３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（３．５０ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含む１，４−ジオキサン（３０．００ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．３３ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＨ_２Ｏ（３０．００ｍｌ）を一滴ずつ０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８．２９ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）を添加した。混合物を、周囲温度まで温め、１１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を０℃で添加してｐＨを約６に調整して反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３．５０ｇ）とし、これを直接、さらに精製せずに使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0222】

工程２．３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＤＣＭ（２４．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２４．００ｍＬ）の溶液に、メタンアミン（１．３２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）、ＥＤＣＩ（１．４０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ＨＯＢｔ（９８７ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）および４−メチルモルホリン（２．９６ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）を添加した。混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をクエン酸（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（９８０．００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、９２．２０％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．４１−５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

【0223】

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（９８０．００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＤＣＭ（６０．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２７ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．７１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および触媒量のＤＭＡＰ（５４．８６ｍｇ、４４９．０３μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を０℃で１５分間添加した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、クエン酸（１００ｍＬ）の添加により反応停止させ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製し、１４−１（１．０５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６２．８０％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【0224】

工程４．Ａ−１（７５．００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および１４−１（８９．２３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１ｍＬ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（１５０．５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで、撹拌しながら７５時間、さらにＫ_２ＣＯ_３および１４−１を毎日添加しながら加熱し、反応を完了させた。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで希釈し（３ｍＬ）、シリンジフィルタに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により、１４−２を得た（６５．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、５４．８％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

工程５．１４−２（６５．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．９８ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０１ｍＬ）の溶液に周囲温度でＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、２．０１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水およびメタノールで希釈し、その後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ２．０１ｍＬ）で酸性とし反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３．００ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣に、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）およびＦＤＰＰ（５０．３４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヒューニッヒ塩基（７６．９７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で、１．５時間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、４．０ｍＬ）で反応停止させ、５分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１７．５％メタノールを含むジクロロメタン）により、純粋１４（２．２９ｍｇ）を第一画分として、１５（３．６３ｍｇ）を最終画分として得た。中間画分（１２．８ｍｇ）は１４および１５の混合物であった。

【0226】

一般的方法Ｇ
（６Ｒ，１３Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１６）、（６Ｓ，１３Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１７）、および（７Ｒ，１３Ｒ）−７−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（１８）の調製

【化59】

【0227】

工程１．３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（１５０．２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（３１６．４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．８ｍＬ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（４４９．７６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１９５．２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、７９．８％収率）を得た。

【0228】

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１９５．２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＣｌ（２１１．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５．６５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．６ｍＬ）の溶液に−７８℃でヒューニッヒ塩基（３５８．３３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、周囲温度まで温め、１５時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−２５％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナートを得た（２４０．６０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、７１．２５％収率）。

【0229】

工程３．Ａ−１（７５．００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（９５．５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０９ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５０．５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で撹拌しながら１８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで希釈し（３ｍＬ）、シリンジフィルタに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、１６−１として同定された第一画分（２６．００ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ、２２．２１％収率）、ならびに１７−１および１８−１の混合物として同定された第二画分（２６．７ｍｇ）を得た。

【0230】

工程４．１６−１を、一般的方法Ｂにおける工程５の方法を使用して１６に変換した。１７−１および１８−１の混合物を大環状化合物の混合物に変換し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−７．５％メタノールを含むジクロロメタン）で分離して、１７および１８を得た。

【0231】

化合物１９および２２−２４を、一般的方法Ｆに従い、工程１において１４−１およびＡ−２−Ａ−４の代わりにｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメートを使用して調製した。

【0232】

化合物２０および２１を、一般的方法Ｂに従い、工程４においてＡ−１の代わりにＡ−２を使用して調製した。

【0233】

化合物２５を、一般的方法Ｂに従い、工程１において２−エチルオキシランの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランを使用して調製した。

【0234】

一般的方法Ｈ
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−メチル−１３−（^２Ｈ_３）メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（２６）の調製

【化60】

【0235】

工程１．２６−１（１０．００ｇ、７１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．６５ｇ、７１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＤＣＭ（５００．００ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（６９．７６ｇ、２１４．１１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を一度に、２０℃でＮ_２下にて添加し、その後、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下で４５℃にて濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得、これを石油エーテルでトリチュレートし、２６−２（１５．００ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、８６．３８％収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。

【0236】

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５．００ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および２６−２（５．７９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むトルエン／ＴＨＦ（１５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）の混合物に、ＰＰｈ_３（７．４９ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、約０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（５．７７ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、５．５５ｍＬ、１．２０ｅｑ）を一滴ずつ１０分間添加した。混合物を２５℃まで温めさせ、約１０分間撹拌した後、さらに１５ｍｌのトルエンおよび１５ｍｌのＴＨＦを、高粘度のオレンジ溶液に添加した。混合物を２５℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜５／１）により精製し、２６−３（１１．００ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、８０．８４％収率、７０％純度）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｄｄ、Ｊ＝４．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ、９Ｈ）

【0237】

工程３．２６−３（３．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ_２・Ｅｔ_２Ｏ（１２．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＴＨＦ（３７．５ｍＬ）の溶液に−１０℃で、ＣＤ_３ＭｇＩ（１Ｍ、２２．５ｍＬ）を添加した。反応物を、０℃まで３時間にわたり徐々に温め、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、２６−４（１．７２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、５４％収率）および２６−５（９７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３０％収率）を得る。

【0238】

工程２．Ｉ_２（１１７ｍｇ、４６２μｍｏｌ）を２６−５（９７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９．９６ｍＬ）および水（２．０４ｍＬ）に添加した。反応物を５０℃まで６時間加熱し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗２６−６を得た。

【0239】

工程３．粗２６−６およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５２１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（７５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで撹拌しながら２０時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）への添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、２６−７を得た（８９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２工程で７６％収率）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

工程４．２６−７（８９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、周囲温度でＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で２２時間加熱し、−２０℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１５．１ｍＬ）で酸性とし反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＣｌを含むエーテル（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を、周囲温度で、２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（３．７１ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の溶液にこの粗材料の１／３、その後、ＦＤＰＰの１／３（６０３．２１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を１時間撹拌した。添加をもう２回実施し、最終混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）で反応停止させ、５分間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、０−８．７５％メタノールを含むジクロロメタン）により、２６を得た（４４６ｍｇ、７９％収率）。

【0241】

一般的方法Ｉ
７−メチル−６，７，１４，１５−テトラヒドロ−２Ｈ−３，５−（アゼノメテノ）ピロロ［３，４−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６（１３Ｈ）−オン（３３）の調製

【化61】

【0242】

工程１．トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、２−（１−アミノエチル）フェノール（４９９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（８４１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１８．２ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。反応物を２時間０℃で撹拌し、その後、０．５ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）に添加することにより反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、０．５ＭＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、３３−１を得た（８０９．３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、９５％収率）。

【0243】

工程２．３３−１（５５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（７６０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、共沸混合物をＤＣＭ：トルエンから乾燥させた。乾燥混合物を、ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）に再溶解し、ＰＰｈ３（１．２７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を、全てのものが完全に溶解されるまで撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．０３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を非常に徐々に撹拌下で添加した。反応物を、室温まで温め、１３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぐことにより反応停止させ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、５−２０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３３−２を得た（６５５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、７４％収率）。

【0244】

工程３．３３−２（４２１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２０ｍＬ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６０℃まで２．５時間加熱し、その後、冷却し、０．４ＭＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、３３−３を得た（２２７．８ｍｇ、８１２μｍｏｌ、７２％収率）。

【0245】

工程４．ＮａＨ（２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．０６ｍＬ）の混合物に、３３−４（２００ｍｇ、８１２μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、続いて、ＳＥＭＣｌ（１７６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで温め、２．５時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３３−５を得る（２６１．９ｍｇ、６９６μｍｏｌ、８６％収率）。

【0246】

工程５．３３−３（７５ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、３３−５（１０３ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９２ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１．３４ｍＬ）の脱気溶液に、ＣｕＩ（７．６ｍｇ、４０μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで４．５時間加熱し、水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３３−６を得た（３０．２ｍｇ、５１．５μｍｏｌ、１９％収率）。

【0247】

工程６．３３−６（３０．２ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に周囲温度で、ＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で４５分間加熱し、−２０℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１．１ｍＬ）で酸性とし反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、続いて、ＨＣｌを含むエーテル（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（３３ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、それからＦＤＰＰ（２０．７ｍｇ、５４μｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４時間撹拌し、その後、２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。混合物を５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３３−７を得た（１３．９ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、５９％収率）。

【0248】

工程７．３３−７（１３．９ｍｇ、３０．６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）に溶解した。混合物を３０分間全ての開始材料が消費されるまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させ、共沸混合物をトルエン（１ｍＬ）で乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解し、ＮＨ_４ＯＨ（１８Ｍ、１５０μＬ）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１５％メタノールを含むジクロロメタン）により、３３を得た（４．９ｍｇ、１５μｍｏｌ、４９％収率）。

【0249】

一般的方法Ｊ
［（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１３−イル］アセトニトリル（３８）の調製

【化62】

【0250】

工程１．Ｚｎ（３．０２ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ、３．７５ｅｑ）および２−ブロモアセトニトリル（３．７０ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を含むＴＨＦ（２０．００ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２５４．５２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．１９ｅｑ）を一滴ずつＮ_２下にて添加した。混合物を０℃〜２０℃で２時間撹拌した。その後、Ａ−１−３（３．００ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を混合物に添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、反応がうまくいったことを示した。その後、混合物を、水（２０ｍＬ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ^＊５）で抽出し、有機層をブラインにより洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：５）により精製し、３８−１（２６０ｍｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５）および３８−２（４４１ｍｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．４）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、３８−１）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｔ、Ｊ＝３．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｔ、Ｊ＝４．６、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、３８−２）δ９．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９２（ｄｑ、Ｊ＝３．０、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。

【0251】

工程２．３８−１（１００．００ｍｇ、３５１．６８μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１２３．２５ｍｇ、７０３．３６μｍｏｌ）を一緒に混合し、共沸混合物を、ＤＣＭ：トルエンから乾燥させた。混合物を、ＤＣＭ（２００．００μＬ）に再溶解し、ＰＰｈ_３（１８９．１０ｍｇ、７２０．９４μｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を全てのものが完全に溶解するまで撹拌し、その後、０℃まで冷却した。溶液に、ＤＩＡＤ（１４５．７８ｍｇ、７２０．９４μｍｏｌ、１４１．５３μＬ）を非常に徐々に混合しながら添加した。反応物を、室温まで温め、１９時間撹拌し、水（４溶媒体積）への添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により、３８−３を得た（５８．８ｍｇ、３７％収率）。

【0252】

一般的方法Ｈにおける反応工程２−４に従い、３８−３を３８に変換した。

【0253】

一般的方法Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−フルオロフェノキシ）−プロピル）カルバメート（４０−５）の調製

【化63】

【0254】

工程１．４０−１（５００．００ｇ、３．２４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（８５１．５７ｇ、４．８６ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＰＰｈ_３（１．２７ｋｇ、４．８６ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を含むジクロロメタン（１．５Ｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（９０２．７９ｇ、５．１８ｍｏｌ、９４０．４１ｍＬ、１．６０ｅｑ）を一滴ずつ０℃で添加した。溶液を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、より大きな極性を有する１つの主な新しいスポットが検出され、開始材料は完全に消費されたことを示した。石油エーテル（１．５Ｌ）を混合物に添加し、その後、固体を濾過し、濾液の溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製し、４０−２（６８０．００ｇ、２．１８ｍｏｌ、６７．２８％収率）を赤色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、７．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６３−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0255】

工程２．（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１９．９８ｇ、１．８２ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ジグライム（１６２．３５ｇ、１．２１ｍｏｌ、１７２．７１ｍＬ、１．００ｅｑ）および４０−２（３７６．００ｇ、１．２１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ（１．８８Ｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１．８８Ｌ）の混合物に、テトラエトキシチタン（５５２．０３ｇ、２．４２ｍｏｌ、５０１．８５ｍＬ、２．００ｅｑ）を一度に２０℃でＮ_２下にて添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、約１５％の開始材料が残っていることを示した。混合物を２０℃まで冷却した。水（２Ｌ）を添加した。水相を、酢酸エチル（２０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、４０−３（５２０．００ｇ、粗）を赤色油として得、これを次の工程のためにさらに精製せずに使用した。

【0256】

工程３．４０−３（５２０．００ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３．８２Ｌ／７８ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１４２．３７ｇ、３．７６ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を−５０℃で添加し、反応物を、２５℃まで温め、その後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。水（１Ｌ）を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０：１）により精製し、４０−４を得た（２７０．００ｇ、５７０．４０ｍｍｏｌ、４５．４７％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。

【0257】

工程４．４０−４（２７０．００ｇ、５７０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および分子ヨウ素（２８．９５ｇ、１１４．０８ｍｍｏｌ、２２．９８ｍＬ、０．２０ｅｑ）を含むＴＨＦ（２．１６Ｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５４０．００ｍＬ）を２５℃でＮ_２下にて添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、開始材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、４０−５（３３０．００ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。

【0258】

一般的方法Ｌ
（３ａＲ，９Ｒ，１７ａＳ）−７−フルオロ−９−メチル−１，２，３，３ａ，９，１０，１７，１７ａ−オクタヒドロ−１６Ｈ−１１，１３−エテノシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１６−オン（４１）の調製

【化64】

【0259】

工程１．（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール（４１−１）ＨＣｌ塩（５００．００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（１８．１５ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．５８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、４１−２を得る（７１４．２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、９７．７６％収率）。

【0260】

工程２．４１−２（１００．００ｍｇ、４９６．８７μｍｏｌ）およびＡ−１（１７１．０９ｍｇ、４９６．８７μｍｏｌ）を一緒に混合し、共沸混合物を、ＤＣＭ：トルエンから乾燥させた。混合物を、ＤＣＭ（２４８．４３μＬ）に再溶解し、ＰＰｈ_３（１３６．８４ｍｇ、５２１．７１μｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を全てのものが完全に溶解するまで撹拌した。ＤＩＡＤ（１０５．５０ｍｇ、５２１．７１μｍｏｌ、１０２．４３μＬ）を非常に徐々に混合しながら添加した。反応物を１６時間撹拌し、その後、水（４ｍＬ）への添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、４１−３を得た（１７．６ｍｇ、６．７％収率）。

【0261】

工程３．一般的方法Ｈにおける工程４に従い、４１−３を４１に変換した。

【0262】

一般的方法Ｍ
（７Ｒ，１３Ｒ）−７−エチル−１１−フルオロ−１３−メチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］ピリド［３，２−ｌ］［１，４，８，１０］オキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オン（５８）の調製

【化65】

【0263】

工程１：ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６．４５ｍＬ）を含むＥｔ_２Ｏを、５８−１（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３２ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。反応物を、５℃まで４時間にわたって徐々に温め、その後、−７８℃まで冷却して戻し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応停止させた。混合物を、室温まで温め、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５８−２を得た（１．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１００％収率）。

【0264】

工程２：ＤＭＳＯ（７５３ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、６８５μＬ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）を塩化オキサリル（１．２２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、８２７μＬ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）に−７８℃で１滴ずつ添加した。溶液を２０分間撹拌し、その後、５８−２（１．１０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応物を２０分間撹拌し、その後、ＴＥＡ（３．２５ｇ、３２ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応物を、室温まで徐々に温め、２．５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、０−４０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５８−３を得た（１．０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、９２％収率）。

【0265】

工程３：５８−３（１．０１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびジグライム（８０１ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、８５２μＬ）を含むＴＨＦ（６．０ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（６．０ｍＬ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２．５９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）への添加により反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、５−３０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５８−４を得た（１．３１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、８０％収率）。

【0266】

工程４：ＮａＢＨ_４（５４６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を５８−４（１．３１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２６０ｍｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、２６０μＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応物を室温まで徐々に温めさせ、１８時間撹拌した。反応物を冷却して、−７８℃に戻し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、その後、水（５ｍＬ）で反応停止させ、その後、ｐＨを２ＭＨＣｌで中性となるまで調整し、さらに水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、３０−６０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５６−５（７５８．１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、５７％収率）および５８−６（４１４．９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。

【0267】

工程５：５８−５（７５７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．３０ｍＬ）の溶液に、Ｉ_２（１４０ｍｇ、５５２μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で９時間加熱し、その後、減圧下で濃縮し、５８−７を得た。化合物を高真空で乾燥させ、そのままで使用した。

【0268】

工程６：５８−７（４６９．７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（７７８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１４．０ｍＬ）の溶液にヒューニッヒ塩基（２．９６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃で６４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、５０−１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５８−８を得た（８７１．４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、８７％収率）。

【0269】

工程７：５８−８（８６９．６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）に、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、１５．０ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃まで加熱し、６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー［Ｅｔ_３Ｎを含むＤＣＭ（２００μＬ）を用いてローディング］（ＩＳＣＯシステム、シリカ（２４ｇ）、０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）により５８−９を得る（７３６．１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８８％収率）。

【0270】

工程８：５８−９（１００ｍｇ、２８９μｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシブチル）カルバメート（６８．５ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を一緒に混合し、共沸混合物を、ＤＣＭ：トルエンから乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ（１５０μＬ）に再溶解し、ＰＰｈ_３（９９ｍｇ、３７６μｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を全てのものが完全に溶解するまで撹拌し、ＤＩＡＤ（７６ｍｇ、３７６μｍｏｌ、７３．９μＬ）を混合しながら、非常に徐々に添加した。混合物を３５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、３日間撹拌した。反応物を、水（４ｍＬ）への添加により反応停止させ、ＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−６０％酢酸エチルを含むヘキサン）により、５８−１０を得た（１０５．８ｍｇ、２０４μｍｏｌ、７０％収率）。

【0271】

工程９．５８−１０（１０５．８ｍｇ、２０４μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液に周囲温度で、ＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、−２０℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１．６ｍＬ）で酸性とし反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、続いて、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗材料を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３５７μＬ）、それからＦＤＰＰ（９８ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を３時間撹拌し、その後、２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。混合物を５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）により、５８を得た（４９．３ｍｇ、１３３μｍｏｌ、６５％収率）。

【0272】

一般的方法Ｎ
（７Ｓ）−１１−フルオロ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７，１３，１４−ヘキサヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−１３−カルボキサミド（６１）の調製

【化66】

【0273】

工程１．６１−１のＨＣｌ塩（２５０．４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２５４．９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．６５ｍＬ）中で合わせ、ヒューニッヒ塩基（１．４６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、８０℃まで温めた。反応は３時間後、ＬＣ−ＭＳによりチェックすると、完了していた。反応物を冷却し、水および酢酸エチルと混ぜた。水層をもう２回、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により精製し、６１−２を得た（１７６ｍｇ）。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、精製することにより追加の６１−２（１３０ｍｇ）を得、最終収率７２％を得た。

【0274】

工程２．６１−２（１３０．００ｍｇ、３４７．３０μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１８２．５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、トルエン中で合わせ、共沸により減圧下で乾燥させた。得られた乾燥化合物をジクロロメタン（２３１．５３μＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２７７．８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を溶液中に室温で添加した。約１０分後、混合物を氷浴中で冷却し、ＤＩＡＤ（２１４．１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２０７．９５μＬ）を添加した。反応物を室温まで次第に撹拌し、１９時間撹拌し、水への添加により反応停止させ（４溶媒体積）、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（１２ｇ）、０−１００％酢酸エチルを含むヘキサン）により、６１−３を得た（１３８．５ｍｇ、５７％収率）。

【0275】

工程３．６１−３（１３８．５０ｍｇ、２０１．０９μｍｏｌ）を含むメタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）および水（１．８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ、０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で加水分解が完了するまで撹拌した。反応物をＨＣｌでｐＨ約５まで中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空で乾燥させ、６１−４を得た（１００ｍｇ）。

【0276】

工程４．６１−４（５３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液にＦＤＰＰ（５０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。ヒューニッヒ塩基（１３０．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびメチルアミンＨＣｌ塩（１３．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳが、完了したことを示すまで混合物を撹拌し、その後、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で反応停止させた。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、シリカ（４０ｇ）、０−８．７５％メタノールを含むジクロロメタン）により、６１−５を得た（２４．４ｍｇ、４４％収率）。

【0277】

一般的方法Ｈにおける反応工程４に従い、６１−５を６１に変換した。

【0278】

化合物２７−３１を、一般的方法Ｆに従い、工程１において、Ａ−５ならびに、２７のために（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−２−イルメタンスルホナート、２８のために（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホナート、２９のために（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホナート、３０のために（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホナート、および３１のために（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホナートを使用して調製した。

【0279】

化合物３２を、一般的方法Ｆに従い、工程１において、Ａ−６および（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホナートを使用して調製した。

【0280】

化合物３４および３５を、一般的方法ＡおよびＦに従い、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（Ａ−１−８）の代わりにエチル５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得るために、一般的方法Ａにおいてエチル３−エトキシ−２−メチルアクリレートを使用して、ならびに、一般的方法Ｆにおいて、３４のためにｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメートを、３５のために（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホナートを使用して調製した。

【0281】

化合物３６および３７を、一般的方法ＡおよびＦに従い、一般的方法Ａにおいて、３６のためにＡ−１−８を、３７のためにエチル５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを、および５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、ならびに、一般的方法Ｆにおいて、３６および３７の両方のためにｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメートを使用して調製した。

【0282】

化合物３９を、一般的方法ＡおよびＦに従い、一般的方法Ａにおいて、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ａ−１−６）の代わりにエチル５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用して、および、一般的方法Ｆにおいて、（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルメタンスルホナートを使用して調製した。

【0283】

化合物４０を、一般的方法Ｉに従い、３３−３の代わりに４０−５を使用して調製した。

【0284】

化合物４２−５４を、一般的方法Ｌに従い、一般的方法Ｌにおける、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールの代わりに下記開始材料を使用して調製した。

【表4】

【0285】

化合物５５−５７を、一般的方法Ｅに従い、化合物６の代わりに化合物７を、５５のためにジメチルアミンを、５６のためにメチルアミンを、５７のためにピロリジンを使用して調製した。

【0286】

化合物５９および６０を、一般的方法Ｍに従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを使用して調製した。

【0287】

化合物６２を、一般的方法Ｎに従い、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して調製した。

【表5-1】

【表5-2】

【0288】

【表5-3】

【表5-4】

【0289】

【表5-5】

【表5-6】

【0290】

【表5-7】

【表5-8】

【0291】

【表5-9】

【表5-10】

【0292】

【表5-11】

【表5-12】

【0293】

【表5-13】

【表5-14】

【0294】

【表5-15】

【0295】

生物学的検定法
ＣＤ７４−ＲＯＳ１およびＥＭＬ４−ＡＬＫＢａ／Ｆ３安定発現株の作製および細胞増殖アッセイ
ＣＤ７４−ＲＯＳ１野生型遺伝子およびＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型遺伝子（バリアント１）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔで合成し、ｐＣＤＨ−ＣＭＶ−ＭＣＳ−ＥＦ１−Ｐｕｒｏプラスミド（ＳｙｓｔｅｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）にクローン化した。Ｂａ／Ｆ３−ＣＤ７４−ＲＯＳ１およびＢａ／Ｆ３−ＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型細胞株を、Ｂａ／Ｆ３細胞をＣＤ７４−ＲＯＳ１野生型およびＥＭＬ４−ＡＬＫ野生型を含むレンチウイルスに感染させることにより作製した。安定発現株をピューロマイシン処理、続いてＩＬ−３退薬により選択した。３０００の細胞を３８４ウェルホワイトプレートに、化合物処理前に一晩播種した。細胞増殖を、７２時間の様々な濃度の化合物インキュベーション後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製造者のプロトコルに従い測定した。ＩＣ_５０決定を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）。

【0296】

細胞増殖アッセイ
結腸直腸細胞株ＫＭ１２（内在性ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合遺伝子を抱える）細胞を１０％ウシ胎仔血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地中で培養した。５０００の細胞を、化合物処理前に２４時間３８４ウェルホワイトプレートに播種した。細胞増殖を、７２時間のインキュベーション後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製造者のプロトコルに従い測定した。ＩＣ_５０決定を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）。あるいは、本態性血小板血症細胞株ＳＥＴ−２細胞（内在性ＪＡＫ２Ｖ６１８Ｆ点変異を抱える）またはＴ細胞リンパ腫Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞株（内在性ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子を抱える）を、１０％ウシ胎仔血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ培地中で培養した。５０００の細胞を、化合物処理前に２４時間３８４ウェルホワイトプレートに播種した。細胞増殖を、７２時間のインキュベーション後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏルシフェラーゼベースＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製造者のプロトコルに従い測定した。ＩＣ_５０決定を、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して実施した（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）。

【表6-1】

【表6-2】

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