特許 6872021 疑似セラミド化合物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6872021

(24)【登録日】2021年4月20日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】疑似セラミド化合物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 233/18 20060101AFI20210510BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/164 20060101ALI20210510BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 8/42 20060101ALI20210510BHJP

   A61Q 19/08 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

   C07C233/18CSP

   C07C231/12

   A61K31/164

   A61P17/00

   A61K8/42

   A61Q19/08

【請求項の数】7

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2019-537726(P2019-537726)

(86)(22)【出願日】2017年9月14日

(65)【公表番号】特表2019-530748(P2019-530748A)

(43)【公表日】2019年10月24日

(86)【国際出願番号】KR2017010087

(87)【国際公開番号】WO2018062729

(87)【国際公開日】20180405

【審査請求日】2020年6月2日

(31)【優先権主張番号】10-2016-0124064

(32)【優先日】2016年9月27日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】506213681

【氏名又は名称】アモーレパシフィック コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100121382

【弁理士】

【氏名又は名称】山下 託嗣

(72)【発明者】

【氏名】チュ，ヨン ヒョプ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ジェ ウォン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヨン ジン

(72)【発明者】

【氏名】ロ，ホ シク

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジョン ファン

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５０４２９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 韓国公開特許第１０−２００５−００２９７８５（ＫＲ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１３９６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１７／１１１３８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０４−０１８０４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SHARMA, S. K. et al.，Synthesis and determination of polymerization rate constants of glucose-based monomers，Designed Monomers and Polymers，２０１１年，Vol.14，pp.499-513

【文献】 鈴木敏幸 ほか，合成セラミドを主成分とする生体脂質類似皮膚化粧料の開発，日本化学会誌，１９９３年，No.10，pp.1107-1117

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される疑似セラミド化合物：

【化1】

（前記化学式１において、
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ９ないしＣ２３の飽和または不飽和脂肪族鎖である）

【請求項2】

前記Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ１３ないしＣ１８の飽和または不飽和脂肪族鎖であることを特徴とする請求項１に記載の疑似セラミド化合物。

【請求項3】

前記疑似セラミド化合物は、
ヘキサデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド、ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド、オクタデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド、オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド、テトラデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、またはテトラデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミドであることを特徴とする請求項１に記載の疑似セラミド化合物。

【請求項4】

下記反応式１で表され、
Ｓ１）化学式２の化合物に保護基を導入して、化学式３の化合物を製造する段階；
Ｓ２）化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させ、化学式５の化合物を製造する段階；
Ｓ３）化学式５の化合物を塩基触媒下で化学式６の化合物と反応させ、化学式７の化合物を製造する段階；及び
Ｓ４）化学式７の化合物の保護基を外して化学式１の化合物を製造する段階を含むことを特徴とする、疑似セラミド化合物の製造方法：

（前記反応式１において、
Ｘは、アルキリデン、エチリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンまたはｐ−メトキシベンジリデンであり、
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ９ないしＣ２３の飽和または不飽和脂肪族鎖であり、
Ｌ_１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１ないしＣ４のアシルオキシまたはＣ１ないしＣ４のアルコキシ基であり、
Ｌ_２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）

【請求項5】

前記Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ１３ないしＣ１８の飽和または不飽和脂肪族鎖であることを特徴とする請求項４に記載の疑似セラミド化合物の製造方法。

【請求項6】

前記化学式４の化合物は、ミリストイルクロリド、パルミトイルクロリド、またはステアロイルクロリドであることを特徴とする請求項４に記載の疑似セラミド化合物の製造方法。

【請求項7】

前記化学式６の化合物は、ブロモテトラデカン、ブロモヘキサデカン、またはブロモオクタデカンであることを特徴とする請求項４に記載の疑似セラミド化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１６年９月２７日付韓国特許出願第１０−２０１６−０１２４０６４号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に記載されている全ての内容を本明細書の一部として含む。

【0002】

本発明は、新規な疑似セラミド化合物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

人の皮膚の表面は角質層によって保護されており、角質層の構成成分の中で、角質細胞間脂質は、層状構造を形成して皮膚の基本作用を維持するのに寄与する。

【0004】

角質細胞間脂質は、セラミド、コレステロール、遊離脂肪酸などからなるのであり、この中で、セラミドは、主成分として、角質層の水分維持と障壁機能における中心的な役割をする。角質層でセラミドの含量が減るようになれば、角質層の保護障壁機能が減少し、色々な皮膚疾患が悪化するものとして知られている。

【0005】

一方、皮膚老化または外部からの刺激によって角質層が損傷され、角質層内のセラミド含量が減少する場合、セラミドを外部から補うことで、皮膚のラメラ構造を回復させて皮膚を正常な状態へと回復させられるということが報告された。これにしたがい、皮膚の障壁機能を回復及び維持させ、保湿力を強化する目的で、セラミドを含む化粧料組成物に対する開発が活発に行われている。

【0006】

このようなセラミドは、セラミドを含む多様な動植物から抽出して用いる。しかし、天然セラミドは、抽出の難しさなどから大量生産が難しく、原料が高価であるという点で、商用化には適していない。これだけでなく、天然セラミドは、化粧品に使われる様々な溶媒に対する溶解度が低く、製品を作る際に使用できる量が制限されていて、効能を示すことに限界がある。

【0007】

したがって、天然セラミドに取って代わることができるように、天然セラミドと類似の構造を持ち、合成し易く、改善された物性を有する疑似セラミド化合物に対する研究開発が必要な実情である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】韓国特許公開第２０１４−００７０４７４号、新規な疑似セラミド化合物及びその製造方法

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

前記のような問題点を解決するために、本発明者らは、天然セラミドと類似の構造を有しながら溶解度などの物性が改善された疑似セラミド化合物を合成するために努力し、その結果、本発明を完成した。

【0010】

したがって、本発明の目的は、新規な疑似セラミド化合物及びその製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される疑似セラミド化合物を提供する：

【0012】

【化1】

【0013】

（前記化学式１において、Ｒ_１及びＲ_２は、明細書内で説明したとおりである）

【0014】

また、本発明は、下記反応式１で表され、
Ｓ１）化学式２の化合物に保護基を導入して化学式３の化合物を製造する段階；
Ｓ２）化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させて、化学式５の化合物を製造する段階；
Ｓ３）化学式５の化合物を塩基触媒下で化学式６の化合物と反応させて、化学式７の化合物を製造する段階；及び
Ｓ４）化学式７の化合物の保護基を外して、化学式１の化合物を製造する段階を含むことを特徴とする疑似セラミド化合物の製造方法を提供する：

【0015】

【0016】

（前記反応式１において、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｌ_１、及びＬ_２は、明細書内で説明したとおりである）

【発明の効果】

【0017】

本発明による疑似セラミド化合物は、天然セラミドと類似の分子構造及び機能を有し、合成が容易であり、有機溶媒への溶解性及び安定性に優れるため、天然セラミドの代替材として活用されうる。ここで、本発明の疑似セラミド化合物は、皮膚障壁機能の強化及び維持のための皮膚外用剤及び化粧料組成物などに幅広く適用されうる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明が属する技術分野において、通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳しく説明する。しかし、本発明は幾つかの異なる形態で具現されてもよく、ここで説明する実施例に限定されない。

【0019】

本発明は、下記化学式１で表される新規な疑似セラミド化合物を提供する。

【0020】

【化1】

【0021】

（前記化学式１において、
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ９ないしＣ２３の飽和または不飽和脂肪族鎖である）

【0022】

本明細書で言及するＣ９ないしＣ２３の飽和脂肪族鎖は、炭素−炭素間結合が単一結合のみからなるものであって、例えば、ノナニル基（Ｃ９：０、ｎｏｎａｎｙｌ）、デカニル基（Ｃ１０：０、ｄｅｃａｎｙｌ）、ウンデカニル基（Ｃ１１：０、ｕｎｄｅｃａｎｙｌ）、ドデカニル基（Ｃ１２：０、ｄｏｄｅｃａｎｙｌ）、トリデカニル基（Ｃ１３：０、ｔｒｉｄｅｃａｎｙｌ）、テトラデカニル基（Ｃ１４：０、ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｙｌ）、ペンタデカニル基（Ｃ１５：０、ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｙｌ）、ヘキサデカニル基（Ｃ１６：０、ｈｅｘａｄｅｃａｎｙｌ）、ヘプタデカニル基（Ｃ１７：０、ｈｅｐｔａｄｅｃａｎｙｌ）、オクタデカニル基（Ｃ１８：０、ｏｃｔａｄｅｃａｎｙｌ）、ノナデカニル基（Ｃ１９：０、ｎｏｎａｄｅｃａｎｙｌ）、イコサニル基（Ｃ２０：０、ｉｃｏｓａｎｙｌ）、ヘンイコサニル基（Ｃ２１：０、ｈｅｎｉｃｏｓａｎｙｌ）、ドコサニル基（Ｃ２２：０、ｄｏｃｏｓａｎｙｌ）、またはトリコサニル基（Ｃ２３：０、ｔｒｉｃｏｓａｎｙｌ）であってもよいが、これに限定されることではない。

【0023】

また、本明細書で言うＣ９ないしＣ２３の不飽和脂肪族鎖は、炭素−炭素二重結合または三重結合を１以上含むものであって、例えば、ノネニル基（Ｃ９：１、ｎｏｎｅｎｙｌ）、デセニル基（Ｃ１０：１、ｄｅｃｅｎｙｌ）、ウンデセニル基（Ｃ１１：１、ｕｎｄｅｃｅｎｙｌ）、ドデセニル基（Ｃ１２：１、ｄｏｄｅｃｅｎｙｌ）、トリデセニル基（Ｃ１３：１、ｔｒｉｄｅｃｅｎｙｌ）、テトラデセニル基（Ｃ１４：１、ｔｅｔｒａｄｅｃｅｎｙｌ）、ペンタデセニル基（Ｃ１５：１、ｐｅｎｔａｄｅｃｅｎｙｌ）、ヘキサデセニル基（Ｃ１６：１、ｈｅｘａｄｅｃｅｎｙｌ）、ヘプタデセニル基（Ｃ１７：１、ｈｅｐｔａｄｅｃｅｎｙｌ）、オクタデセニル基（Ｃ１８：１、ｏｃｔａｄｅｃｅｎｙｌ）、ノナデセニル基（Ｃ１９：１、ｎｏｎａｄｅｃｅｎｙｌ）、イコセニル基（Ｃ２０：１、ｉｃｏｓｅｎｙｌ）、ヘンイコセニル基（Ｃ２１：１、ｈｅｎｉｃｏｓｅｎｙｌ）、ドコセニル基（Ｃ２２：１、ｄｏｃｏｓｅｎｙｌ）、またはトリコセニル基（Ｃ２３：１、ｔｒｉｃｏｓｅｎｙｌ）であってもよいが、これに限定されることではない。

【0024】

好ましくは、前記Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にＣ１３ないしＣ１８の飽和または不飽和脂肪族鎖であってもよい。

【0025】

より好ましくは、前記Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立にトリデカニル基、テトラデカニル基、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基、ヘプタデカニル基、またはオクタデカニル基であってもよい。

【0026】

より好ましくは、前記Ｒ_１は、トリデカニル基、ペンタデカニル基、またはヘプタデカニル基であってもよく、Ｒ_２は、テトラデカニル基、ヘキサデカニル基、またはオクタデカニル基であってもよい。

【0027】

前記化学式１で表される化合物の具体例としては、ヘキサデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化学式８）、ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド（化学式９）、ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（化学式１０）、オクタデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化学式１１）、オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド（化学式１２）、オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（化学式１３）、テトラデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（化学式１４）、またはテトラデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（化学式１５）が挙げられる。

【0028】

【化8】

【0029】

【化9】

【0030】

【化10】

【0031】

【化11】

【0032】

【化12】

【0033】

【化13】

【0034】

【化14】

【0035】

【化15】

【0036】

上述したような化学式１の疑似セラミド化合物は、天然セラミドと構造・機能的に類似し、皮膚障壁保護のための皮膚外用剤または化粧料組成物の原料成分として活用されうる。

【0037】

本発明による疑似セラミド化合物は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅ−１，３−ｄｉｏｌ）を出発物質にして合成されてもよい。

【0038】

具体的に、本発明は下記反応式１で表され、
Ｓ１）化学式２の化合物に保護基を導入し、化学式３の化合物を製造する段階；
Ｓ２）化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させ、化学式５の化合物を製造する段階；
Ｓ３）化学式５の化合物を塩基触媒下で化学式６の化合物と反応させ、化学式７の化合物を製造する段階；及び
Ｓ４）化学式７の化合物の保護基を外して化学式１の化合物を製造する段階を含むことを特徴とする、疑似セラミド化合物の製造方法を提供する：

【0039】

【0040】

（前記反応式１において、
Ｘは、アルキリデン、エチリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンまたはｐ−メトキシベンジリデンであり、
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに同じでも異なってもよく、それぞれ独立的にＣ９ないしＣ２３の飽和または不飽和脂肪族鎖であり、
Ｌ_１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１ないしＣ４のアシルオキシまたはＣ１ないしＣ４のアルコキシ基であり、
Ｌ_２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）

【0041】

ここで、前記Ｃ１ないしＣ４のアシルオキシは、ギ酸塩、アセテート、プロピノエート、またはブタノエートであってもよく、Ｃ１ないしＣ４のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシであってもよい。好ましくは、前記Ｌ_１はＣｌである。

【0042】

以下、段階別に詳しく説明する。

【0043】

Ｓ１）化学式３の化合物の製造段階
Ｓ１段階では、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅ−１，３−ｄｉｏｌ（化学式２）に保護基を導入し、１，３−ジオールが保護された化学式３の化合物を製造する。

【0044】

前記保護基は、ヒドロキシ基の保護基として使われるものであれば、制限なしに使われうるが、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの３つのヒドロキシ基の中で、二つのヒドロキシ基が同時に保護されうるように、ジオールの保護基として使われる保護基を使用することが好ましい。具体的に、メチリデンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、ベンジリデンケタール、またはｐ−メトキシベンジリデンアセタールの保護基が使われうる。

【0045】

本段階で使われる溶媒は、有機溶媒が好ましく、例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼン、アセトン及びこれらの混合溶媒からなる群から選択された１種を使うことができる。

【0046】

本段階では、必要に応じて公知の酸または塩基触媒を使うことができる。また、反応条件、温度、圧力、時間などは、本発明で特に限定せず、公知された条件に従う。

【0047】

本発明の好ましい一実施例によれば、前記保護基は、イソプロピリデンケタール保護基である。前記イソプロピリデンケタール保護基の導入方法は、本発明で特に制限せず、当業界に公知された方法が使われてもよい。例えば、下記反応式２のように、弱酸性条件でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを２，２−ジメトキシプロパンと反応させてイソプロピリデンケタール保護基を導入することができる。

【0048】

【0049】

前記反応式２の反応には上述の有機溶媒を使ってもよく、酸触媒を使ってもよい。好ましくは、溶媒としてＤＭＦ、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使ってもよい。

【0050】

Ｓ２）化学式５の化合物の製造段階
Ｓ２段階では、前記Ｓ１段階の保護基導入を通じて製造された化学式３の化合物を、化学式４の化合物と反応させて、アミド基を持つ化学式５の化合物を製造する。

【0051】

前記化学式４の化合物は、離脱基（Ｌ_１）を持つアシル化合物であって、ハロゲン化アシル（Ａｃｙｌ ｈａｌｉｄｅ）、酸無水物（Ａｃｉｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、またはエステル（Ｅｓｔｅｒ）であってもよい。化学式４の化合物は、前記反応式１の定義を満たすものであれば、いずれも使用可能であり、例えば、塩化パルミトイル（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯＣｌ）、ミリスチン酸（ミリストイル）クロリド（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１２ＣＯＣｌ）、ステアロイルクロリド（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１６ＣＯＣｌ）などを使うことができる。

【0052】

本段階で使われる溶媒は、Ｓ１段階のところで前述した有機溶媒が好ましく、必要に応じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンといった塩基性触媒を使うことができる。この際、反応条件、温度、圧力、時間などは特に限定されず、公知された条件に従う。

【0053】

本発明の好ましい一実施例によれば、溶媒としてジクロロメタンを、塩基触媒としてトリエチルアミンを使ってもよく、０℃で化学式３の化合物に塩基触媒を加え、これに化学式４の化合物をゆっくり滴加した後、常温で２〜４時間撹拌することで化学式５の化合物を製造することができる。

【0054】

Ｓ３）化学式７の化合物の製造段階
Ｓ３段階では、化学式５の化合物のヒドロキシ基に脂肪族鎖を導入して、セラミド擬似構造を有する化学式７の化合物を製造する。

【0055】

本段階の反応物質である化学式６の化合物はＣ９ないしＣ２３のハロゲン化アルキル（Ａｌｋｙｌ ｈａｌｉｄｅ）であって、前記反応式１の定義を満たす物質であれば、いずれも使われうる。具体的に、前記化学式６の化合物としては、ブロモテトラデカン、ブロモヘキサデカン、またはブロモオクタデカンなどが使われうる。

【0056】

本段階は、求核性置換反応に使われる溶媒及び塩基触媒が使われうる。具体的に、溶媒としては、ｔ−ブタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンが使われうるのであり、塩基触媒としては、ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水素化ナトリウムが使われうる。

【0057】

この時、反応条件、温度、圧力、時間などは、本発明で特に限定せず、用いられる反応物質によって適宜に調節されうる。

【0058】

具体的に、本発明の一実施例では、溶媒としてｔ−ブタノールを、塩基触媒としては、カリウムｔ−ブトキシドを使用し、常温で１０〜１４時間反応させて化学式７の化合物を製造した。

【0059】

Ｓ４）化学式１の化合物の製造段階
Ｓ４段階は、Ｓ１段階で導入したジオール保護基の除去の段階として、反応条件、温度、圧力、時間などは特に限定されず、使用した保護基によって多様である。具体的に、保護基の除去は、酸性水溶液の処理、または、金属触媒の存在下における水素気体の添加などによってなされてもよい。

【0060】

本発明の好ましい一実施例によれば、アセトニド保護基を除去するために酸性水溶液が用いられる。この時、使用する酸は、塩酸、硝酸、硫酸、または酢酸であってもよく、好ましくは、塩酸を使用する。

【0061】

このような保護基の除去反応の条件は、本発明で特に限定されず、−３０ないし６０℃、好ましくは、−３０ないし４０℃の範囲で０．５ないし７２時間、好ましくは、１ないし１２時間遂行する。

【0062】

溶媒としては、酸を溶解させられる極性溶媒が可能であり、水、Ｃ１−Ｃ４の低級アルコール、テトラヒドロフラン及びこれらの混合溶媒からなる群から選択された１種が可能であり、好ましくは、テトラヒドロフランを使う。

【0063】

前述の方法を通じて製造された化学式１の化合物は、多様な分野に応用可能であり、既に天然セラミド、合成セラミドまたは擬似セラミドが応用されている化粧品、医薬製剤、外用剤、食品の分野などで多様に適用されうる。

【0064】

＜発明の実施の形態＞
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。ただし、下記の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例によって限定されることではない。

【0065】

[実施例]
実施例１：ヘキサデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の製造

【0066】

（１）ヘキサデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（Ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−[１，３]ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１６）の製造

【0067】

【化16】

【0068】

２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールヒドロクロリド（２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅ−１，３−ｄｉｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を出発物質として、文献（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００３、８６、２４５８〜２４７０）により知られた方法によって合成された、（５−アミノ−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−メタノール（（５−ａｍｉｎｏ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−[１，３]ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｏｌ、１．６１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えた後、０℃で撹拌しながら塩化パルミトイル（２．７５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かして徐々に滴加した。反応溶液は、３時間常温で撹拌した後、希塩酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥及び濾過して減圧濃縮した後、ジクロロメタンとヘキサンを利用して再結晶し、白色の固体２．５ｇを得た。

【0069】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６５〜１．２５（ｍ、３２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0070】

（２）ヘキサデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式８）の製造

【0071】

【化8】

【0072】

前記（１）で製造したヘキサデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（２．０ｇ）を、ｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に溶かして ＫＯｔＢｕ（＝ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ；カリウムｔ-ブトキシド）（０．６７ｇ）をゆっくり加えた後、常温で１０分間撹拌した。この溶液にブロモヘキサデカン（１．５３ｇ）を加え、さらに１２時間撹拌した。反応溶液を希塩酸で中和して反応を中止し、ジクロロメタンで抽出して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。この反応混合物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｍの塩酸水溶液（４ｍＬ）を加えて１２時間常温で撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを利用して生成物を分離し、白い固相の目的化合物０．８８ｇを得た。

【0073】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．４５（ｍ、８Ｈ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０〜１．２０（ｍ、５４Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。

【0074】

実施例２：ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド（Ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式９）の製造

【0075】

【化9】

【0076】

ブロモヘキサデカン（１．５３ｇ）の代わりにブロモテトラデカン（１．３９ｇ）を使ったことを除いて、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物０．８２ｇを得た。

【0077】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．４３（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．０５（ｍ、５０Ｈ）、０．８７（ｍ、６Ｈ）。

【0078】

実施例３：ヘキサデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（Ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の製造

【0079】

【化10】

【0080】

ブロモヘキサデカン（１．５３ｇ）の代わりにブロモオクタデカン（１．６７ｇ）を使ったことを除いて、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物０．７１ｇを得た。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．４４（ｍ、８Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０〜１．２０（ｍ、５８Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。

【0082】

実施例４：オクタデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の製造

【0083】

（１）オクタデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−[１，３]ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１７）の製造

【0084】

【化17】

【0085】

出発物質として（５−アミノ−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−メタノールを１２．８ｇ使用し、塩化パルミトイル（２．７５ｇ）の代わりにステアロイルクロリド（２４．５ｇ）を使ったことを除いて、実施例１の（１）と実質的に同一の方法を利用して白い固相の目的物２３ｇを得た。

【0086】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、４Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６５〜１．２５（ｍ、３６Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0087】

（２）オクタデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１１）の製造

【0088】

【化11】

【0089】

ヘキサデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミドの代わりに前記（１）で製造したオクタデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（５．０ｇ）を、ｔ−ブタノールの代わりにテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を用い、また、ＫＯｔＢｕ（１．７３ｇ）と、ブロモヘキサデカン（３．６ｇ）とを使ったことを除いて、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物１．８ｇを得た。

【0090】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６８〜３．４３（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．２０（ｍ、５８Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【0091】

実施例５：オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミド（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１２）の製造

【0092】

【化12】

【0093】

ブロモヘキサデカン（３．６ｇ）の代わりにブロモテトラデカン（３．２７ｇ）を使ったことを除いて、実施例４の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物１．２ｇを得た。

【0094】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．３１（ｍ、８Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．１０（ｍ、５４Ｈ）、０．８４（ｍ、６Ｈ）。

【0095】

実施例６：オクタデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（Ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１３）の製造

【0096】

【化13】

【0097】

ブロモヘキサデカン（３．６ｇ）の代わりにブロモオクタデカン（３．１４ｇ）を使って、オクタデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（４．０ｇ）と、ＫＯｔＢｕ（１．３８ｇ）とを使ったことを除いて、実施例４の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物１．１ｇを収得した。

【0098】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７０〜３．４０（ｍ、８Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．１５（ｍ、６４Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。

【0099】

実施例７：テトラデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の製造

【0100】

（１）テトラデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−[１，３]ｄｉｏｘａｎ−５−ｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１８）の製造

【0101】

【化18】

【0102】

出発物質として（５−アミノ−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−メタノールを１２．８ｇ使い、また、塩化パルミトイル（２．７５ｇ）の代わりにミリスチン酸（ミリストイル）クロリド（１９．５ｇ）使ったことを除いて、実施例１の（１）と実質的に同一の方法を利用して白い固相の目的物１５ｇを収得した。

【0103】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６８〜１．２８（ｍ、２８Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0104】

（２）テトラデカン酸（２−ヘキサデシルオキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（２−ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１４）の製造

【0105】

【化14】

【0106】

ヘキサデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミドの代わりに前記（１）で製造したテトラデカン酸（５−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−５−イル）−アミド（３．７１ｇ）を、ｔ−ブタノールの代わりにテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を用い、また、ＫＯｔＢｕ（１．４７ｇ）と、ブロモヘキサデカン（２．７４ｇ）とを使ったことを除いて、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物１．２ｇを得た。

【0107】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．３２（ｍ、８Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．１０（ｍ、５０Ｈ）、０．８６（ｍ、６Ｈ）。

【0108】

実施例８：テトラデカン酸（１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−オクタデシルオキシ−エチル）−アミド（Ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１，１−ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ、化学式１５）の製造

【0109】

【化15】

【0110】

ブロモヘキサデカンの代わりにブロモオクタデカン（３．３ｇ）を使ったことを除いて、実施例７の（２）と実質的に同一の方法を利用して目的化合物１．０５ｇを収得した。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．４３（ｍ、８Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６５〜１．１０（ｍ、５４Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。