特許 6872322 クエン酸エステルを含有するデポ剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6872322

(24)【登録日】2021年4月21日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】クエン酸エステルを含有するデポ剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/14 20060101AFI20210510BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/335 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20210510BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210510BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/14

   A61K31/444

   A61K31/4439

   A61K31/165

   A61K31/573

   A61K31/405

   A61K31/196

   A61K31/5383

   A61K38/13

   A61K31/5377

   A61K31/58

   A61K31/335

   A61K31/216

   A61K31/436

   A61K9/08

   A61P27/02

【請求項の数】13

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2016-130111(P2016-130111)

(22)【出願日】2016年6月30日

(65)【公開番号】特開2017-14209(P2017-14209A)

(43)【公開日】2017年1月19日

【審査請求日】2019年5月13日

(31)【優先権主張番号】特願2015-133040(P2015-133040)

(32)【優先日】2015年7月1日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000177634

【氏名又は名称】参天製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100131705

【弁理士】

【氏名又は名称】新山 雄一

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 達也

(72)【発明者】

【氏名】眞崎 賢治

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼橋 恭平

(72)【発明者】

【氏名】山田 和人

【審査官】 星 功介

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／０９９１６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２３９８９１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０４１２９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１４−０１９６５０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤であって、前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が４であり、眼科用注射剤であるデポ剤。

【請求項2】

前記クエン酸トリアルキルがクエン酸トリ−ｎ−ブチルであり、前記クエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルである、請求項１記載のデポ剤。

【請求項3】

さらに、薬物を含有する、請求項１または２に記載のデポ剤。

【請求項4】

前記薬物が、式（１）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す］で表される化合物又はその塩である、請求項３記載のデポ剤。

【請求項5】

前記式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、請求項４記載のデポ剤。

【請求項6】

前記薬物が、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩である、請求項３記載のデポ剤。

【請求項7】

前記薬物が、ネパフェナク、デキサメタゾン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、レボフロキサシン、ＩＮＣＢ２８０５０、シクロスポリン Ａ、チモロールマレイン酸塩、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、オロパタジン、ラタノプロスト、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル、（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、又はシロリムスである、請求項３記載のデポ剤。

【請求項8】

前記薬物を、０．００１〜３０％（ｗ／ｗ）含有する、請求項３〜７のいずれか一項に記載のデポ剤。

【請求項9】

前記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを、０．１％（ｗ／ｗ）以上含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のデポ剤。

【請求項10】

ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載のデポ剤。

【請求項11】

硝子体内投与、結膜下投与又は前房内投与用の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のデポ剤。

【請求項12】

眼疾患の予防及び／又は治療用の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のデポ剤。

【請求項13】

眼疾患が加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、高眼圧症、ぶどう膜炎、又は、眼内感染症である、請求項１２に記載のデポ剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤であって、該エステルにおけるアルキル基の炭素原子数が３〜５である、デポ剤に関する。

【0002】

本発明は、さらに、薬物を含有する上記デポ剤に関し、特に、薬物として、式（１）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有するデポ剤に関する。

【0003】

本発明は、特に、上記薬物として、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含有するデポ剤に関する。

【背景技術】

【0004】

例えば、硝子体内注射剤のような侵襲性の薬剤は、患者の薬剤投与負担等の観点から、薬物が体内に投与された後、投与された部位から薬物が徐放され、長期にわたり薬効を発揮する製剤であることが望ましい。これを実現する手段として、薬剤が投与される部位でデポを形成し、その部位から薬物が徐放されるデポ剤が知られている。

【0005】

特許文献１には、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーを含有するデキサメタゾンの製剤が放出媒体に注入された場合に、ポリマーを含まない製剤と比べて薬物徐放性を示すことが記載されている。しかし、特許文献１には、クエン酸アセチルトリエチル以外のクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤又はクエン酸トリアルキルを含有するデポ剤の具体的な開示はなく、ＰＬＡ等のポリマーを含有しない場合の薬物徐放性についての開示はない。

【0006】

特許文献２及び３には、溶媒及びポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーを含有する注射可能な製剤が開示されているが、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤の具体的な開示はなく、それらがＰＬＡ等のポリマーを含有しない場合の薬物徐放性についての開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１３／０３６３０９号

【特許文献2】国際公開第２００５／０４８９８９号

【特許文献3】国際公開第２００４／０１１０５４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかしながら、従来のクエン酸アセチルトリエチルを含有する上記製剤よりも薬物徐放性が高い製剤が望ましい場合がある。

【0009】

本発明の課題は、上記実情に鑑み、デポ形成が容易であり、所望によりデポ状態を長期間維持することも可能なデポ剤を提供すること、及び、薬物を含有する場合、体内に投与された後に薬物を長期間にわたり徐放するデポ剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者等は、上記課題を解決するために、デポを形成させるための添加物、溶媒等について鋭意研究を行った結果、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤であって、該エステルにおけるアルキル基の炭素原子数が３〜５である、デポ剤が、容易にデポを形成し、所望によりデポ状態を長期間維持することも可能であり、薬物を含有する場合、薬物を徐放することを見出し、本発明を完成させた。

【0011】

すなわち、本発明は、以下に関する。

【0012】

（１）クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤であって、上記クエン酸トリアルキル及び上記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキルは、同一又は異なって、炭素原子数が３〜５である、デポ剤。

【0013】

（２）上記アルキル基の炭素原子数が４である、上記（１）記載のデポ剤。

【0014】

（３）クエン酸トリアルキルがクエン酸トリ−ｎ−ブチルであり、クエン酸アセチルトリアルキルがクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルである、上記（１）記載のデポ剤。

【0015】

（４）さらに、薬物を含有する、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0016】

（５）薬物が、式（１）：

【化2】

［式中、
Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す］で表される化合物又はその塩である、上記（４）記載のデポ剤。

【0017】

（６）式（１）において、
Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（５）記載のデポ剤。

【0018】

（７）式（１）において、
Ｒ^１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ^２が１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（５）記載のデポ剤。

【0019】

（８）式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、上記（５）記載のデポ剤。

【0020】

（９）薬物が、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩である、上記（４）記載のデポ剤。

【0021】

（１０）薬物が、ネパフェナク、デキサメタゾン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、レボフロキサシン、ＩＮＣＢ２８０５０、シクロスポリン Ａ、チモロールマレイン酸塩、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、オロパタジン、ラタノプロスト、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル、（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、又はシロリムスである、上記（４）記載のデポ剤。

【0022】

（１１）薬物を、０．００１〜３０％（ｗ／ｗ）含有する、上記（４）〜（１０）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0023】

（１２）クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを、０．１％（ｗ／ｗ）以上含有する、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0024】

（１３）ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有しない、上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0025】

（１４）トコフェロールを含有しない、上記（１）〜（１３）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0026】

（１５） 眼疾患の予防及び／又は治療用の、請求項（１）〜（１４）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0027】

（１６） 眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のための請求項（１）〜（１５）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0028】

（１７）眼疾患が加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、高眼圧症、ぶどう膜炎、眼内感染症等である、上記（１５）又は（１６）記載のデポ剤。

【0029】

（１８）眼局所投与用の、上記（１）〜（１７）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0030】

（１９）硝子体内投与、結膜下投与又は前房内投与用の、上記（１８）記載のデポ剤。

【0031】

（２０）１回につき、１〜５０００μＬ投与される、上記（１）〜（１９）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0032】

（２１）３日に１回〜５年に１回の間隔で投与される、上記（１）〜（２０）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0033】

（２２）薬物持続放出用の、上記（１）〜（２１）のいずれか一項に記載のデポ剤。

【0034】

（２３） 眼疾患の予防及び／又は治療のための請求項（１）〜（２２）のいずれか一項に記載のデポ剤の製造のための、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの使用。

【0035】

（２４） 請求項（１）〜（２２）のいずれか一項に記載のデポ剤を形成するための、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの使用。

【0036】

（２５） 眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のためのクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル。

【0037】

（２６） 眼疾患の予防及び／又は治療のための請求項（１）〜（２２）のいずれか一項に記載のデポ剤の使用。

【0038】

（２７） 眼疾患の予防及び／又は治療を必要とする対象に請求項（１）〜（２２）のいずれか一項に記載のデポ剤を投与することにより眼疾患を予防及び／又は治療する方法。

【0039】

（２８） クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
前記クエン酸トリアルキル及び前記クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３〜５である、デポ形成方法。

【0040】

なお、上記（１）から（２２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができ、また、上記（２３）から（２８）の各構成にも適用することができる。

【発明の効果】

【0041】

本発明のデポ剤は、デポ形成が容易であり、所望によりデポ状態を長期間維持することも可能であり、薬物を含有する場合、体内に投与された後に薬物を徐放することができ、所望により長期間の徐放も可能であり、医薬品として十分な安全性を有するものである。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】比較例１及び実施例１の各デポ形成の程度を示す写真である。

【図2】比較例９の製剤の病理評価結果を示す写真である。

【図3】本発明の一実施例のデポ剤の病理評価結果を示す写真である。

【図4】本発明の一実施例のデポ剤の病理評価結果を示す写真である。

【発明を実施するための形態】

【0043】

以下に、本発明について詳細に説明する。

【0044】

本発明は、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するデポ剤である。本発明においてデポ剤とは、薬物を持続的に放出するための製剤であり、体内等に投与された後にデポ（塊）を形成する。デポ剤の状態は特に限定されず、溶解状態であっても懸濁状態であってもよい。該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルは、例えば、それぞれクエン酸又はアセチルクエン酸と、炭素原子数が３〜５のアルキル基を供与するアルコール等の化合物との縮合反応により得ることができる。該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルの各１分子中に３個有されることとなる該アルキル基は、それぞれ同一であってもよいし、異なってもよい。該アルキル基は、後述の式（２）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃ並びに式（３）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃで表されるアルキル基であり、クエン酸アセチルトリアルキルにおいてアセチル基を構成するメチル基を含まない。本発明のデポ剤は、それぞれ炭素原子数が３〜５であるアルキル基を有するクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するので、デポ形成が容易であり、所望によりデポ状態を長期間維持することも可能であり、しかも比重が適切であるので所望の部位にデポを形成することもできる。本発明のデポ剤は、このようにデポ形成性に優れるので、薬物を含有する場合、デポからの薬物徐放性にも優れ、所望により長期間の徐放も可能である。また、本発明のデポ剤は、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するので、医薬品として十分な安全性をも有する。

【0045】

本発明のデポ剤に含有されるクエン酸トリアルキルは、下記式（２）で表される化合物である。式（２）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、同一又は異なって、それぞれ炭素原子数３〜５個のアルキル基を示す。該アルキル基は、直鎖又は分枝のアルキル基が好ましく、炭素原子数が４個の直鎖又は分枝のアルキル基がより好ましい。具体例として、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等が挙げられ、ｎ−ブチル基が最も好ましい。

【化3】

【0046】

本発明のデポ剤に含有されるクエン酸アセチルトリアルキルは、下記式（３）で表される化合物であり、アセチルクエン酸トリアルキル、２−アセトキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸トリアルキルとも称される。式（３）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ炭素原子数３〜５個のアルキル基を示す。該アルキル基は、直鎖又は分枝のアルキル基が好ましく、炭素原子数が４個の直鎖又は分枝のアルキル基がより好ましい。具体例として、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等が挙げられ、ｎ−ブチル基が最も好ましい。

【化4】

【0047】

上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルとしては、上記クエン酸トリアルキル又は上記クエン酸アセチルトリアルキルのいずれか一方のみを用いてもよいし、上記クエン酸トリアルキルと上記クエン酸アセチルトリアルキルとを併用してもよい。併用する場合、「クエン酸トリアルキル／クエン酸アセチルトリアルキル」で表される上記クエン酸トリアルキルと上記クエン酸アセチルトリアルキルとの含有比は、特に限定されず、例えば、体積比で０．１／９９．９〜９９．９／０．１であってよく、５／９５〜５０／５０が好ましく、１０／９０〜３０／７０が好ましく、１５／８５〜２５／７５がさらに好ましい。

【0048】

上記クエン酸トリアルキルとしては、式（２）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ同一であってもよいし、異なってもよいが、同一であることが好ましい。上記クエン酸アセチルトリアルキルとしては、式（３）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ同一であってもよいし、異なってもよいが、同一であることが好ましい。

【0049】

本発明のデポ剤において、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの含有量は、０．１％（ｗ／ｗ）以上が好ましく、０．１〜９９．９９９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、１〜９０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２〜８０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３〜７０％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。本発明のデポ剤において薬物以外の添加剤を配合しない場合は、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルの含有量は、７０〜９９．９９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７５〜９９．９９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．５％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、８８〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明のデポ剤１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

【0050】

本発明のデポ剤は、上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するものであれば、さらに薬物を含有するものであってもよい。本発明のデポ剤において、含有される薬物に特に制限はなく、具体例としては、Ｔａｆｅｔｉｎｉｂ、ＳＩＭ−８１７３７８、ＡＣＴＢ−１００３、Ｃｈｉａｕｒａｎｉｂ、ＣＴ−５３６０８、Ｃｉｎｎａｍｏｎ、ｃｈｉｍ４Ｇ８−ＳＤＩＥ、ＣＥＰ−５２１４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＥＰ−７０５５、３−［５−［２−［Ｎ−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｅｔｈｏｘｙ］−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅ、ｈＦ４−３Ｃ５、ＺＫ−ＣＤＫ、ＩＭＣ−ＥＢ１０、ＬＳ−１０４、ＣＹＣ−１１６、ＯＳＩ−９３０、ＰＦ−３３７２１０、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＳＳＲ−１０６４６２、Ｒ−１５３０、ＰＲＳ−０５０、ＴＧ−０２、ＳＣ−７１７１０、ＳＢ−１５７８、ＡＭＧ−１９１、ＡＭＧ−８２０、Ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ、Ｌｕｃｉｔａｎｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｉｌｏｒａｓｅｒｔｉｂ、ＰＬＸ−５６２２、ＡＲＲＹ−３８２、ＴＡＳ−１１５、Ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ、Ｈｅｎａｔｉｎｉｂ、ＬＹ−２４５７５４６、ＰＬＸ−７４８６、ＦＰＡ−００８、ＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８、ｃｇｉ−１８４２、ＲＡＦ−２６５、ＭＫ−２４６１、ＳＧ−００５２９、Ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ、Ｇｏｌｖａｔｉｎｉｂ、Ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ、ＢＶＴ−ＩＩ、Ｘ−８２、ＸＶ−６１５、ＫＤ−０２０、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ、Ｓｅｍａｘａｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、ＯＳＩ−６３２、Ｔｅｌａｔｉｎｉｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＴＮ−２２４、Ｔｉｖｏｚａｎｉｂ、ＸＬ−９９９、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ、Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ ｂｅｓｙｌａｔｅ、Ｒ−４０６、Ｂｒｉｖａｎｉｂ、Ｐｅｇｄｉｎｅｔａｎｉｂ、ＴＧ−１００５７２、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ ｄｉｓｏｄｉｕｍ、ＢＭＳ−６９０５１４、ＡＴ−９２８３、ＭＧＣＤ−２６５、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、ＥＮＭＤ−９８１６９３、Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ、Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ、ＰＬＸ−３３９７、Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ、（−）−Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、ＮＳＣ−７０６４５６、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ、ＸＬ−６４７、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ、Ｂｒｉｖａｎｉｂ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ａｐａｔｉｎｉｂ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ、Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ、Ｅｌｅｍｅｎｅ、Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、ＷＳ−１４４２、Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、ＩＮＣＢ２８０５０及びＰｏｎａｔｉｎｉｂ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド等のステロイド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、シクロスポリン、シロリムス、ＦＫ５０６等の免疫抑制剤、アゼラスチン等の抗アレルギー剤、インドメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ネパフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、レボフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤、オロパタジン等の抗ヒスタミン剤、パゾパニブ、ＳＵ５４１６、バラチニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ等の血管新生阻害薬、ニカルジピン、ニトレンジピン等の循環改善薬、ビタミンＥ等の抗酸化剤、アセタゾラミド、ブリンゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、チモロール、カルテオロール等のβ受容体遮断薬、ビタミンＡ誘導体等のビジュアルサイクルモジュレーター、毛様体栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の栄養因子や神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞増殖因子（ＨＧＦ）等の成長因子、ペガプタニブのようなアプタマー、各種アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡのような核酸医薬、ルセンティス、ＩｇＧ等の抗体・ペプチド製剤、特開２００６−９６７３９、特開２０１１−３７８４４、特開２００５−２３２１４９、特開２００６−２７３８５１、特開２００６−３０６８６１、特開２００８−２６６２９４等に記載のＶＥＧＦ阻害剤、特開２００７−２３０９９３、特開２００８−０７４８２９、特開２００８−１４３８８９、特開２００８−１４３８９０、特開２００８−１４３８９１、特開２００９−００７３４４、特開２００９−０８４２７４等に記載のグルココルチコイド受容体結合活性を有する化合物、ＲＵ２４８５８等の選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト、フルオロウラシル等の抗癌剤、トファシチニブ等のヤヌスキナーゼ阻害剤、ルボキシスタウリンメシレート等のプロテインキナーゼ阻害剤、等が挙げられる。

【0051】

本発明のデポ剤において、含有される薬物の好ましい具体例は、上記式（１）で表される化合物又はその塩である。

【0052】

「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

【0053】

「Ｃ_１−６アルキル基」とは炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等が挙げられる。

【0054】

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とはヒドロキシ基の水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基等が挙げられる。

【0055】

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」とはホルミル基の水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。

【0056】

本発明でいう「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、上記Ｃ_１−６アルキル基（上記Ｃ_１−６アルコキシ基を構成する上記Ｃ_１−６アルキル基を含む。）が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。それぞれのハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。

【0057】

本発明でいう「１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換された」とは、上記Ｃ_１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシ基で置換されていることを示す。ヒドロキシ基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。

【0058】

また、本発明における薬物は、薬理活性を有する化合物のエステル、アミド、アセトニド等の誘導体も包含する。該誘導体は、該薬理活性を有する化合物のプロドラッグであってもよい。エステルの具体例としては、薬物中のヒドロキシ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸等のカルボン酸とが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、薬物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸等のカルボン酸とが縮合したアミドが例示される。アセトニドの具体例としては、薬物中の２個のヒドロキシ基（１，２−ジオールや１，３−ジオール）がアセトン又はその等価体（２，２−ジメトキシプロパン等）と反応したアセトニド（アセタール）が例示される。

【0059】

また、含有される薬物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。

【0060】

含有される薬物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

【0061】

さらに含有される薬物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。

【0062】

（ａ）式（１）で表される化合物の好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

【0063】

（ａ１）Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ^２はＣ_１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す。

【0064】

すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ａ１）及び（ａ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。

【0065】

（ｂ）式（１）で表される化合物のより好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

【0066】

（ｂ１）Ｒ^１は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ^２は１個若しくは複数個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−６アルキルカルボニル基を示す。

【0067】

すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ｂ１）及び（ｂ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。

【0068】

（ｃ）式（１）で表される化合物の最も好ましい例としては、式（４）：

【0069】

【化5】

で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド）又はその塩が挙げられる。

【0070】

本発明のデポ剤に含有される、式（１）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

【0071】

本発明のデポ剤において、含有される薬物の別の好ましい具体例は、式（５）：

【化6】

で表される、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩である。

【0072】

本発明のデポ剤に含有される、式（５）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書や米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

【0073】

本発明のデポ剤において、含有される薬物は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。

【0074】

本発明のデポ剤において、含有される薬物の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜１５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜１２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明のデポ剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、薬物）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

【0075】

本発明のデポ剤には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、賦形剤、溶媒等を加えることができる。

【0076】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられる。

【0077】

ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。

【0078】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。

【0079】

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。

【0080】

ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。

【0081】

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。

【0082】

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。

【0083】

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。

【0084】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ヒスチジン又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられ、ヒスチジン塩としてはヒスチジン塩酸塩等が挙げられる。

【0085】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、グルコース等が挙げられる。

【0086】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0087】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。

【0088】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、又はそれらの誘導体等が挙げられ、トコフェロール又はその誘導体が好ましい。トコフェロール又はその誘導体としては、ビタミンＥ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのｄ体、ｌ体、ｄｌ体等が挙げられる。

【0089】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。

【0090】

本発明のデポ剤は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有するものであってもよい。一方、上述のクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有することにより、容易に徐放性のデポを形成することができるので、ＰＬＡ及びＰＬＧＡからなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有する必要がない。本発明のデポ剤は、酢酸トコフェロール、ＰＬＡ及びＰＬＧＡからなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含有しないことにより、適切な粘度調整を容易に行うことができる点で、該添加剤を含有しないことが好ましい。従来、該添加剤を含有するデポ剤は、該添加剤の濃度によっては、粘度が高くなりやすく、操作性が悪化する場合があった。また、本発明のデポ剤は、特に薬物を含有する場合、投与後の適切な消失の点で、酢酸トコフェロールを含有しないことが好ましい。

【0091】

本発明のデポ剤に添加剤を配合する場合の添加剤の含有量は、添加剤の種類等により適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

【0092】

本発明のデポ剤には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒又は賦形剤を適宜配合することができる。溶媒又は賦形剤の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコフロール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール、安息香酸ベンジル、スクロースオクタアセテート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ヒマシ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱物油、シリコーンオイル等が挙げられ、ポリエチレングリコール、安息香酸ベンジルが好ましい。溶媒又は賦形剤としては、１つのみを用いてもよいし、２以上を併用してもよい。例えば、ポリエチレングリコールと安息香酸ベンジルとを併用する場合、「ポリエチレングリコール／安息香酸ベンジル」で表されるポリエチレングリコールと安息香酸ベンジルとの含有比は、特に限定されず、例えば、体積比で０．１／９９．９〜９９．９／０．１であってよく、５／９５〜７０／３０が好ましく、１０／９０〜５０／５０がより好ましい。

【0093】

本発明のデポ剤にポリエチレングリコールを配合する場合、その平均分子量は、１００〜２０００が好ましく、１５０〜１５００がより好ましく、２００〜１３００がさらに好ましく、３００〜１２００が特に好ましく、４００〜１０００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられる。

【0094】

本発明のデポ剤に溶媒又は賦形剤を配合する場合の溶媒又は賦形剤の含有量は、５〜９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、１０〜９８％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜９７％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜９５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。

【0095】

本発明のデポ剤は、上述した、炭素原子数が３〜５のアルキル基を有するクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有するものであれば、さらに、上述の式（２）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃの少なくとも１つが炭素原子数６以上のアルキル基であるクエン酸トリアルキル（例えば、クエン酸トリヘキシル）並びに式（３）中のＲ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃの少なくとも１つが炭素原子数６以上のアルキル基であるクエン酸アセチルトリアルキル（例えば、クエン酸アセチルトリヘキシル）からなる群より選択される少なくとも１つのクエン酸誘導体を含有するものであってもよい。本発明のデポ剤にこれら追加のクエン酸誘導体を配合する場合の含有量は、５〜９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、１０〜９８％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜９７％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜９５％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。

【0096】

本発明のデポ剤において、具体的な態様は、実質的に、式（４）で表される化合物又はその塩、及び、クエン酸トリ−ｎ−ブチルのみを含有するデポ剤である。

【0097】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（４）で表される化合物又はその塩、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、及び、ＰＥＧ４００のみを含有するデポ剤である。

【0098】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（４）で表される化合物又はその塩、及び、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルのみを含有するデポ剤である。

【0099】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（４）で表される化合物又はその塩、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、及び、ＰＥＧ４００のみを含有するデポ剤である。

【0100】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（４）で表される化合物又はその塩、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、及び、ＰＥＧ４００のみを含有するデポ剤である。

【0101】

本発明のデポ剤において、具体的な態様は、実質的に、式（５）で表される化合物又はその塩、及び、クエン酸トリ−ｎ−ブチルのみを含有するデポ剤である。

【0102】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（５）で表される化合物又はその塩、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、及び、ＰＥＧ４００のみを含有するデポ剤である。

【0103】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（５）で表される化合物又はその塩、及び、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルのみを含有するデポ剤である。

【0104】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（５）で表される化合物又はその塩、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、及び、ＰＥＧ４００のみを含有するデポ剤である。

【0105】

本発明のデポ剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（５）で表される化合物又はその塩、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、ＰＥＧ４００、及び、安息香酸ベンジルのみを含有するデポ剤である。

【0106】

本発明のデポ剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明のデポ剤の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内、前房内投与又は結膜下投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

【0107】

本発明のデポ剤は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜５０００μＬが好ましく、５〜１０００μＬがより好ましく、１０〜１００μＬがさらに好ましく、２０〜５０μＬが特に好ましく、２０μＬ、３０μＬ、４０μＬ又は５０μＬが最も好ましい。眼科用注射剤を前房内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、０．１〜３００μＬが好ましく、１〜１００μＬがより好ましく、２〜５０μＬがさらに好ましく、５〜２０μＬが特に好ましく、５μＬ、１０μＬ、１５μＬ又は２０μＬが最も好ましい。眼科用注射剤を結膜下に投与する場合は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１０〜５０００μＬが好ましく、２０〜１０００μＬがより好ましく、３０〜５００μＬがさらに好ましく、５０〜２００μＬが特に好ましく、５０μＬ、１００μＬ、１５０μＬ又は２００μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅ又は１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。

【0108】

本発明のデポ剤を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、３日に１回〜５年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回又は５年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。

【0109】

本発明のデポ剤は医薬として有用であり、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、高眼圧症、ぶどう膜炎、眼内感染症等が挙げられる。疾病としてより好ましくは、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障、高眼圧症、ぶどう膜炎、眼内感染症等の予防又は治療剤として用いることができる。

【0110】

本発明のデポ剤は、薬物を含有しない場合、例えば、製剤設計に際し製剤全体のデポ形成性の試験や投与練習等に用いることができる。
本発明のデポ剤は、また、薬物を含有する場合、例えば眼疾患の予防及び／又は治療用の注射剤として用いることができる。かかるデポ剤としては、例えば硝子体内に投与すれば投与部位近傍でデポを形成することができるので、眼疾患の患部（例えば網脈絡膜）に薬物を効果的かつ持続的に供給することができる。

【0111】

上記の本発明のデポ剤の詳細な説明は、本発明の眼疾患の予防薬及び／又は治療薬としての使用のためのクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキル、及び、デポ形成方法にも適用される。

【0112】

クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルを含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、該クエン酸トリアルキル及び該クエン酸アセチルトリアルキルがそれぞれ有するアルキル基は、同一又は異なって、炭素原子数が３〜５である、デポ形成方法もまた、本発明の一つである。上記クエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルは、本発明のデポ剤の必須成分であるクエン酸トリアルキル及び／又はクエン酸アセチルトリアルキルと同じである。体液としては、例えば、涙液、前房水、硝子体液等が挙げられる。

【0113】

以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例】

【0114】

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。

【0115】

製剤例１
薬物 ４ｇ
クエン酸トリ−ｎ−ブチル ４５ｇ
ＰＥＧ４００ ５５ｇ

【0116】

製剤例２
薬物 ４ｇ
クエン酸トリ−ｎ−ブチル ６０ｇ
ＰＥＧ４００ ４０ｇ

【0117】

製剤例３
薬物 ４ｇ
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル ４５ｇ
ＰＥＧ４００ ５５ｇ

【0118】

製剤例４
薬物 ４ｇ
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル ６０ｇ
ＰＥＧ４００ ４０ｇ

【0119】

製剤例５
薬物 ４ｇ
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル ２５ｇ
安息香酸ベンジル ２５ｇ
ＰＥＧ４００ ５０ｇ

【0120】

製剤例６
薬物 ４ｇ
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル ３０ｇ
安息香酸ベンジル ３０ｇ
ＰＥＧ４００ ４０ｇ

【0121】

なお、上記製剤例１〜６における薬物、クエン酸トリアルキル、クエン酸アセチルトリアルキル、添加剤、溶媒の種類及び配合量を適宜調整し所望のデポ剤を得ることができる。

【0122】

１．デポ消失試験
クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）の溶媒中消失を評価した。

【0123】

１−１．放出溶媒の調製
ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。

【0124】

１−２．消失試験
５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。該放出溶媒に、３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０５ｍＬを投与し、投与直後並びに投与から１日後及び３７日後において目視で観察した。

【0125】

１−３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。試験結果の写真を図１に示す。

【0126】

【表1】

【0127】

表１に示すように、実施例１の製剤は、比較例１の製剤に比べて、形成されたデポが長期間維持され、投与の３７日後においてもデポが確認された。以上から、本発明のデポ剤は、投与された後、長期間デポ状態を維持できることが確認された。また、デポ剤が薬物を含有する場合には薬物を長期間にわたり徐放し得ることが示唆された。

【0128】

２．各薬物を用いたデポ剤の製剤化検討
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）を用いて、各種薬物でのデポ剤の製剤化を検討した。

【0129】

２−１．製剤化検討１
３０ｍｇのネパフェナク（Ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、デキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ジクロフェナクナトリウム（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ Ｓｏｄｉｕｍ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、チモロールマレイン酸塩（Ｔｉｍｏｌｏｌ ｍａｌｅａｔｅ）、フルオシノロンアセトニド（Ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンアセトニド（Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）をそれぞれ規格瓶に秤量し、ジメチルスルホキシド０．３ｍＬを加えて溶解し、さらにクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル又はクエン酸トリ−ｎ−ブチル２．７ｍＬを加えて混和し、実施例２〜８及び実施例１３〜１９の製剤を調製した。
３０ｍｇのＩＮＣＢ２８０５０をそれぞれ規格瓶に秤量し、ジメチルスルホキシド１．５ｍＬを加えて溶解し、さらにクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル又はクエン酸トリ−ｎ−ブチル１．５ｍＬを加えて混和し、実施例９及び実施例１０の製剤を調製した。
３０ｍｇのシクロスポリン Ａ（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）をそれぞれ規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル又はクエン酸トリ−ｎ−ブチル３ｍＬを加えて溶解及び混和し、実施例１１及び１２の製剤を調製した。

【0130】

【表2】

【0131】

【表3】

【0132】

【表4】

【0133】

２−２．製剤化検討２
５ｍｇのオロパタジンを規格瓶に秤量し、ジメチルスルホキシド０．５ｇを加えて溶解し、さらにクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを製剤の全量が５ｍＬになるように加えて混和し、実施例２０の製剤を調製した。

【0134】

【表5】

【0135】

表２〜５に示す各製剤はいずれも薬物を溶解したことから、本発明のデポ剤は種々の薬物において製剤化することが可能であることが示唆された。

【0136】

３．徐放性評価試験（１）
本発明のデポ剤の薬物徐放性を評価した。

【0137】

３−１．被験製剤の調製
１０ｍｇのラタノプロストを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリエチル１ｍＬを加えて溶解し、比較例２の製剤を調製した。また、５０ｍｇのラタノプロストを規格瓶に秤量し、各々クエン酸トリ−ｎ−ブチル又はクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル５ｍＬを加えて溶解し、実施例２１〜２２の製剤を調製した。

【0138】

３−２．放出溶媒の調製
ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。

【0139】

３−３．放出試験
５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、４、７、１１、１４、１８、２１、２５及び２８日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒０．７５ｍＬを加えた。採取した放出溶媒中のラタノプロストの含量をＨＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。

【0140】

３−４．試験結果及び考察
試験結果を表２に示す。

【0141】

【表6】

【0142】

表６に示すように、比較例２の製剤が投与の１１日後にラタノプロストを１０７．７％放出したのに対し、実施例２１〜２２の製剤は、投与の１１日後においてもラタノプロストを５４．４〜８０．３％しか放出しなかった。さらに実施例２１〜２２の製剤は、投与の２８日後まで持続的な放出を示した。以上から、本発明のデポ剤は、薬物を徐放することが確認された。また、基剤としてクエン酸トリ−ｎ−ブチルを用いた実施例２１の製剤は、基剤としてクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを用いた実施例２２の製剤よりも徐放性が高かった。このことから、目的とする徐放性の程度に応じて例えば基剤の種類を選択すること等により徐放性を制御できることが確認された。

【0143】

４．徐放性評価試験（２）
本発明のデポ剤の薬物徐放性を評価した。

【0144】

４−１．被験製剤の調製
６ｍｇの（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル（以下、化合物Ａともいう）をメスフラスコに秤量し、クエン酸トリ−ｎ−ブチル又はクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルで溶解し、３ｍＬにメスアップして、実施例２３及び２４の製剤を調製した。
６ｍｇの化合物Ａをメスフラスコに秤量し、ＰＥＧ４００を０．３ｍＬ加え、クエン酸トリ−ｎ−ブチルで溶解し、３ｍＬにメスアップして、実施例２５の製剤を調製した。
６ｍｇの化合物Ａをメスフラスコに秤量し、スクロースオクタアセテート５００ｍｇをクエン酸トリ−ｎ−ブチル５ｍＬで溶解した液１ｍＬを加え、クエン酸トリ−ｎ−ブチル３ｍＬでメスアップして、実施例２６の製剤を調製した。
各１０ｍｇの化合物Ａを規格瓶に秤取し、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、安息香酸ベンジル、ＰＥＧ４００の混液５ｍＬにて溶解して、実施例２７〜３０の製剤を調製した。
また、１０ｍｇの化合物Ａを規格瓶に秤取し、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、安息香酸ベンジル、ＰＥＧ４００、ビタミンＥの混液５ｍＬにて溶解して、実施例３１の製剤を調製した。

【0145】

４−２．放出溶媒の調製
ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。

【0146】

４−３．放出試験
５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、３又は４、７、１４、２１及び２８日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒０．７５ｍＬを加えた。採取した放出溶媒中の化合物Ａ及びクエン酸トリ−ｎ−ブチル又はクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルの含量をＨＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。

【0147】

４−４．試験結果及び考察
試験結果を表７及び表８に示す。

【0148】

【表7】

【0149】

【表8】

【0150】

表７に示すように、実施例２３〜２６の製剤は、投与の７日後においても化合物Ａを７．３〜１３．０％しか放出しなかった。また、基剤であるクエン酸トリ−ｎ−ブチル又はクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルも、投与の７日後においても５．５〜７．５％しか放出されなかった。以上から、本発明のデポ剤は、薬物を徐放することが確認された。さらに表８に示すように、薬物以外の成分の全量に対するクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルの配合比率１０％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）で調製された実施例２７〜３１の製剤について、投与後２８日での化合物Ａの累積放出率は４２．４％〜６９．０％であり、いずれの配合比率においても持続的に薬物を放出できることが確認された。

【0151】

５．徐放性評価試験（３）
本発明のデポ剤の薬物徐放性を評価した。

【0152】

５−１．被験製剤の調製
３２ｍｇの（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下、化合物Ｂともいう）にＰＥＧ４００を１ｍＬ加え、撹拌溶解して、比較例３の製剤を調製した。
３２ｍｇの化合物ＢにＰＥＧ４００を０．５ｍＬ、クエン酸トリ−ｎ−ブチル０．５ｍＬを加え、撹拌溶解して、実施例３２の製剤を調製した。
３２ｍｇの化合物ＢにＰＥＧ４００を０．５ｍＬ、クエン酸トリ−ｎ−ブチル０．１ｍＬ、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル０．４ｍＬを加え、撹拌溶解して、実施例３３の製剤を調製した。
３２ｍｇの化合物Ｂにジメチルスルホキシドを０．５ｍＬ、クエン酸トリ−ｎ−ブチル０．５ｍＬを加え、撹拌溶解して、実施例３４の製剤を調製した。
３２ｍｇの化合物Ｂにグリコフロールを０．５ｍＬ、クエン酸トリ−ｎ−ブチル０．５ｍＬを加え、撹拌溶解して、実施例３５の製剤を調製した。

【0153】

５−２．放出溶媒の調製
１０Ｌ容器にダルベッコＰＢＳ（−）粉末「ニッスイ」を７６．８ｇ秤取し、精製水８Ｌを加えて溶解した。さらに、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＭＹＳ４０）８ｇを投入し、撹拌溶解した。

【0154】

５−３．放出試験
３０ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒２５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、５及び７日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒０．７５ｍＬを加えた。採取した放出溶媒中の化合物Ｂの含量をＨＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。

【0155】

５−４．試験結果及び考察
試験結果を表９に示す。

【0156】

【表9】

【0157】

表９に示すように、比較例３の製剤が投与の７日後に化合物Ｂを５０％以上放出したのに対し、実施例３２〜３５の製剤は、投与の７日後においても化合物Ｂを１０．６〜１８．９％しか放出しなかった。以上から、本発明のデポ剤は、薬物を徐放することが確認された。

【0158】

６．徐放性評価試験（４）
本発明のデポ剤の薬物徐放性を評価した。

【0159】

６−１．被験製剤の調製
３０ｍｇのＩＮＣＢ２８０５０を規格瓶に秤量し、１．５ｍＬのジメチルスルホキシドで溶解し、さらに１．５ｍＬのクエン酸アセチルトリエチルを混和し、比較例４の製剤を調製した。また、実施例１０で調製した製剤を用いた。

【0160】

６−２．放出溶媒の調製
ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。

【0161】

６−３．放出試験
５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、３及び７日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒０．７５ｍＬを加えた。採取した放出溶媒中のＩＮＣＢ２８０５０の含量をＨＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。

【0162】

６−４．試験結果及び考察
試験結果を表１０に示す。

【0163】

【表10】

【0164】

表１０に示すように、比較例４の製剤では投与後３日までにＩＮＣＢ２８０５０を投与量の９１．５％放出したのに対し、実施例１０の製剤では、投与の７日後においてもＩＮＣＢ２８０５０を投与量の８９．６％しか放出しておらず、本デポ剤により徐放性が改善されることが確認された。

【0165】

７．徐放性評価試験（５）
本発明のデポ剤の薬物徐放性を評価した。

【0166】

７−１．被験製剤の調製
３０ｍｇのシクロスポリン Ａ（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）を規格瓶に秤量し、３ｍＬのクエン酸アセチルトリエチルを加え溶解及び混和し、比較例５の製剤を調製した。また、実施例１１及び１２で調製した製剤を用いた。

【0167】

７−２．放出溶媒の調製
ビーカーに注射用水を８００ｍＬ、ポリソルベート８０を１ｇ、リン酸二水素ナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２９ｇを加え、撹拌溶解した。注射用水で１Ｌにメスアップした。

【0168】

７−３．放出試験
５ｍＬの規格瓶に３７℃に加温した放出溶媒５ｍＬを加えた。３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて被験製剤０．０２５ｍＬを投与し、３７℃８６ｒｐｍで撹拌した。被験製剤投与の１、３及び７日後に放出溶媒０．７５ｍＬを採取し、アセトニトリル／水（体積比で１：１）０．７５ｍＬで希釈した。規格瓶には新しい放出溶媒０．７５ｍＬを加えた。採取した放出溶媒中のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａの含量をＨＰＬＣで測定し、投与後の累積放出率を算出した。

【0169】

７−４．試験結果及び考察
試験結果を表１１に示す。

【0170】

【表11】

【0171】

表１１に示すように、比較例５の製剤では投与後２８日においてＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａが投与量の６６．３％放出したのに対し、実施例１１及び１２の製剤では、投与の２８日後においてもそれぞれ投与量のＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａの４６．２％及び４５．６％しか放出しておらず、本デポ剤により徐放性が改善されることが確認された。

【0172】

８．徐放性評価試験（６）
本発明のデポ剤の動物での薬物徐放性を評価した。

【0173】

８−１．被験製剤の調製
２４０ｍｇのシロリムスを規格瓶に秤量し、０．８ｍＬのジメチルスルホキシドを加えて溶解後、クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを７．２ｍＬ加え混和した後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、比較例６及び実施例３６の製剤を調製した。
２４０ｍｇのシロリムスを規格瓶に秤量し、予め混和した安息香酸ベンジル／エタノール（体積比で４０：５）を３．６ｍＬ又はビタミンＥ／安息香酸ベンジル／エタノール（体積比で１：４０：５）を３．６８ｍＬ加えて溶解後、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを４．４ｍＬ又は４．３２ｍＬ加え混和した後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例３７及び実施例３８の製剤を調製した。

【0174】

８−２．ウサギ薬物動態評価
３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、白色ウサギの１眼あたり０．０３ｍＬにて比較例６及び実施例３６〜３８のデポ剤をそれぞれ硝子体内投与した。投与後４週間後及び１２週間後に、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による過麻酔により安楽殺を施して眼球を摘出した。摘出眼球は直ちに凍結し、デポ剤を含む状態にて硝子体を採取した。各採取時点の硝子体におけるシロリムス濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、投与後の薬物残量を評価した。

【0175】

８−３．試験結果及び考察
試験結果を表１２に示す。

【0176】

【表12】

【0177】

表１２に示すように、比較例６の製剤では投与後４週間においてシロリムスが投与量の１０．０％しか残存していないのに対し、実施例３６の製剤では投与量の６７．３％、実施例３７では７１．１％、実施例３８では８３．７％も残存した。以上の結果より、本デポ剤により徐放性が改善されることが確認された。

【0178】

９．徐放性評価試験（７）
本発明のデポ剤の動物での薬物徐放性を評価した。

【0179】

９−１．被験製剤の調製
１５ｍｇのラタノプロストを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを３ｍＬ加え溶解及び混和した後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、比較例７及び実施例３９の製剤を調製した。

【0180】

９−２．ウサギ薬物動態評価
３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、白色ウサギの１眼あたり０．０２ｍＬにて比較例７及び実施例３９のデポ剤をそれぞれ硝子体内投与した。投与後２週間後及び４週間後に、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による過麻酔により安楽殺を施して眼球を摘出した。摘出眼球は直ちに凍結し、デポ剤を含む状態にて硝子体を採取した。各採取時点の硝子体におけるラタノプロスト濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、投与後の薬物残量を評価した。また、虹彩毛様体中のラタノプロストカルボン酸体濃度についてもＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。

【0181】

９−３．試験結果及び考察
試験結果を表１３に示す。

【0182】

【表13】

【0183】

表１３に示すように、ラタノプロスト残存率は、比較例７の製剤では投与後２週間において０．３％未満であったのに対し、実施例３９の製剤では１３．０％も残存した。また、標的組織である虹彩毛様体において、活性本体であるラタノプロストカルボン酸体濃度は、比較例７では投与後２週間において１０．３ｎｇ／ｇ未満であったのに対し、実施例３９の製剤では５７．１ｎｇ／ｇであり、投与後４週間後においても十分量の薬物濃度が定量された。以上の結果より、本デポ剤により徐放性が改善されることが確認された。

【0184】

１０．徐放性評価試験（８）
本発明のデポ剤の動物での薬物徐放性を評価した。

【0185】

１０−１．被験製剤の調製
１５ｍｇの化合物Ａを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを３ｍＬ加え溶解及び混和した後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、比較例８及び実施例４０の製剤を調製した。
１５ｍｇの化合物Ａを規格瓶に秤量し、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、安息香酸ベンジル及びＰＥＧ４００の混液を３ｍＬ加え溶解及び混和した後、孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例４１及び実施例４２の製剤を調製した。

【0186】

１０−２．ウサギ薬物動態評価
３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、白色ウサギの１眼あたり０．０２ｍＬにて比較例８、実施例４０、実施例４１及び実施例４２のデポ剤をそれぞれ硝子体内投与した。比較例８及び実施例４０については投与後４週間後及び１２週間後に、実施例４１及び４２については投与後４週間後に、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による過麻酔により安楽殺を施して眼球を摘出した。摘出眼球は直ちに凍結し、デポ剤を含む状態にて硝子体を採取した。各採取時点の硝子体における化合物Ａ濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定し、投与後の薬物残量を評価した。また、虹彩毛様体中の化合物Ａカルボン酸体濃度についてもＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。

【0187】

１０−３．試験結果及び考察
試験結果を表１４に示す。

【0188】

【表14】

【0189】

表１４に示すように、化合物Ａ残存率は、比較例８の製剤では投与後４週間において１７．０％未満であったのに対し、実施例４０〜４２の製剤では７４．８％〜７９．１％も残存した。また、標的組織である虹彩毛様体において、活性本体である化合物Ａカルボン酸体濃度は、比較例８の製剤では投与後４週間において２０．０ｎｇ／ｇであったのに対し、実施例４０〜４２の製剤では６８．３〜１１４ｎｇ／ｇであった。さらに投与後１２週間後においても実施例４０の方が比較例８よりも徐放性を示す結果であった。また、薬物以外の成分の全量に対するクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルの配合比率が３０％（ｖ／ｖ）〜１００％（ｖ／ｖ）にて同程度の徐放性を示しており、目的に応じて配合比を設計できることが確認された。以上の結果より、本デポ剤により徐放性が改善されることが確認された。

【0190】

１１．安全性評価試験
本発明のデポ剤の安全性を評価した。

【0191】

１１−１．被験製剤の調製
クエン酸アセチルトリエチル及びクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、比較例９及び実施例４３の製剤を調製した。
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチルを孔径０．２０μｍのフィルターでろ過滅菌を行い、実施例４４の製剤を調製した。

【0192】

１１−２．病理評価
３０Ｇ注射針を装着したハミルトンシリンジを用いて、白色ウサギの１眼あたり比較例９及び実施例４３の製剤０．０５ｍＬを硝子体内投与した。投与後２ヵ月後にペントバルビタールナトリウムの静脈内投与による深麻酔下で放血死させ、眼球を摘出した。眼球はＦ−Ｇ固定液（１０％中性緩衝ホルマリン／２．５％グルタルアルデヒド）にて約２４時間浸漬固定後に切り出し、さらに１０％中性緩衝ホルマリンで再固定した。定法に従ってパラフィン包埋し、薄切は面出し終了後、鼻側から矢状面で耳側にかけて１ｍｍ間隔の間断連続切片を作製した。定法によりパラフィン切片を作製後、ＨＥ染色を施したのち、鏡検した。
実施例４４の製剤について、放血死を投与後２ヵ月後に代えて投与後１ヵ月後に行うこと以外は上記と同様にして、切片を作製し、鏡検した。

【0193】

１１−３．試験結果及び考察
試験結果を図２、図３、図４及び表１５に示す。

【0194】

【表15】

【0195】

図２及び図３はそれぞれ比較例９及び実施例４３の製剤近傍の網膜における鏡検写真（図２は対物２．５倍及び図３は１０倍）を示す。図２Ａは眼球下側の網膜であり、図中の矢印で示す部位が菲薄化していることが認められた。図２Ｂは図２Ａの拡大図であり、網膜は全層が壊死し、一部は石灰化していることが認められた。
表１５では肉眼的及び組織学的所見を示している。肉眼的所見において、実施例４３では透明物であるデポが観察されたのに対し、比較例９ではデポは確認できなかった。また、組織学的所見において、実施例４３では被験製剤の影響を最も受けやすい眼組織において毒性所見（硝子体での肉芽腫及び炎症性細胞浸潤、網膜での限局性壊死等）は認められなかったが、比較例９では網膜において限局性の壊死が認められた。
以上の結果から、本デポ剤は、安全に使用できる基剤であることが確認された。

【0196】

図４は実施例４４の製剤近傍の網膜における鏡検写真（対物１０倍）を示しており、被験製剤の影響を最も受けやすい眼組織において毒性所見（硝子体での投与物を含む肉芽形成及び炎症細胞浸潤、網膜での萎縮／消失及び異形成等）は認められなかった。また、その他の眼組織についても毒性所見（隅角周囲での炎症細胞浸潤及び角膜実質での浮腫／炎症細胞浸潤等）は認められなかった。以上の結果から、本デポ剤は、安全に使用できる基剤であることが確認された。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】