特許 6872500 ブリバラセタムを製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6872500

(24)【登録日】2021年4月21日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】ブリバラセタムを製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/27 20060101AFI20210510BHJP

   C07C 53/19 20060101ALI20210510BHJP

   C07C 53/50 20060101ALI20210510BHJP

   C07C 237/06 20060101ALI20210510BHJP

   C07C 231/02 20060101ALI20210510BHJP

   C07C 51/60 20060101ALI20210510BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/27 Z

   C07C53/19CSP

   C07C53/50

   C07C237/06

   C07C231/02

   C07C51/60

【請求項の数】13

【全頁数】39

(21)【出願番号】特願2017-561732(P2017-561732)

(86)(22)【出願日】2016年5月24日

(65)【公表番号】特表2018-523633(P2018-523633A)

(43)【公表日】2018年8月23日

(86)【国際出願番号】US2016033965

(87)【国際公開番号】WO2016191435

(87)【国際公開日】20161201

【審査請求日】2019年5月23日

(31)【優先権主張番号】201510271449.6

(32)【優先日】2015年5月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201510430387.9

(32)【優先日】2015年7月21日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201510648574.4

(32)【優先日】2015年10月10日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610099672.1

(32)【優先日】2016年2月24日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】502331581

【氏名又は名称】エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマ

【氏名又は名称原語表記】ＥＳＴＥＶＥ ＱＵＩＭＩＣＡ， Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】ワン ペン

(72)【発明者】

【氏名】リ ピシュ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ チャン

(72)【発明者】

【氏名】リウ ユアンフア

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５２３９９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 韓国公開特許第１０−２００９−００１７３１６（ＫＲ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０３８１９３８９（ＣＮ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／００２１４６９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３５８５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４０３９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Kenda, B. M. et al.，Discovery of 4-Substituted Pyrrolidone Butanamides as New Agents with Significant Antiepileptic Activity，Journal of Medicinal Chemistry，２００４年，47(3)，pp. 530-549

【文献】 KOCH, S. S. C. et al.，Enantioselective Preparation of β-Alkyl-γ-butyrolactones from Functionalized Ketene Dithioacetals，Journal of Organic Chemistry ，１９９３年，58(10)，pp. 2725-2737

【文献】 富岡清，人名反応に学ぶ有機合成戦略，（株）化学同人，２００７年，第1版第2刷，pp. 252-253

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式IVの化合物から式XIIの化合物の調製方法であって、

【化1】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)
式IVの化合物

【化2】

を脱カルボキシル化して式VIの化合物

【化3】

を生成する工程；
式VIの化合物を開環して式VIIの化合物

【化4】

(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)を生成する工程
または式VIの化合物を開環して式Xの化合物

【化5】

を生成する工程、
次いで式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させることによって変換して式IXの化合物を生成し、

【化6】

トルエン、メチルイソブチルケトン、キシレン、クロロベンゼン及びその混合物から選択される溶媒中、25℃〜200℃の温度で、式IXの化合物から式XIIの化合物を生成する反応を行う工程、または
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させることによって式XIの化合物

【化7】

を生成し、次いで式XIの化合物を塩基の存在下で反応させて式XIIの化合物を生成する工程、または
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物

【化8】

を生成し、次いで式XI-aの化合物を塩基の存在下で反応させて式XII-aの化合物

【化9】

(式中、式XII-aの化合物におけるRは、飽和または不飽和C1-C20アルコキシルである)
を生成する工程；および
次いでアミノ分解およびアミド形成反応によって式XII-aの化合物を式XIIの化合物に変換する工程
を含む、前記方法。

【請求項2】

式IVの化合物が以下のように式VIの化合物に変換される、請求項１に記載の方法：

【化10】

a) 式IVの化合物が溶媒および塩または塩基の存在下に式VIの化合物に変換される；式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルである；または
b) 式IVの化合物が式Vの化合物

【化11】

に変換され、次に式VIの化合物に変換される。

【請求項3】

式VIの化合物から式VIIの化合物への調製方法であって、

【化12】

a) 溶媒およびTMSI、TMSBr、HBr、HClまたはHIの存在下に式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；または
b) 式VIの化合物を、溶媒中塩基条件下で塩化スルホニルと反応させて(ここで、塩化スルホニルはMsCl、TsClおよびNsClからなる群から選択される)、その後開環及び加水分解して、式VIIの化合物を得る工程；
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)
を含む、前記方法。

【請求項4】

式VIIの化合物からブリバラセタム(式XII)の調製方法

【化13】

(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)であって、
式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と溶媒中塩基条件下に反応させて式IXの化合物を生成する工程または式VIIの化合物をアルキル(S)-アミノブタノエートと反応させて式IX-aの化合物を生成する工程

【化14】

（式中、R2は、C1-C20アルキルである）、および
式IXの化合物を閉環させてブリバラセタム(式XII)を生成する工程；

【化15】

または式IX-aの化合物を閉環させてXII-aの化合物を生成し、その後アミノ分解およびアミド形成反応によって式XII-aの化合物をブリバラセタム(式XII)に変換する工程

【化16】

を含む、前記方法。

【請求項5】

式VIの化合物をSOCl₂およびルイス酸触媒と反応させる工程を含む、式Xの化合物の調製方法。

【化17】

【請求項6】

式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させる工程；

【化18】

または式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIの化合物を生成する工程；

【化19】

および式XIの化合物を式XIIの化合物(ブリバラセタム)に変換する工程；
または式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物を生成する工程；および式XI-aの化合物を塩基の存在下で閉環させて式XII-aの化合物に変換する工程；次いで式XII-aの化合物をアミノ分解およびアミド形成反応によって式XIIの化合物に変換する工程

【化20】

(式中、Rは、NH₂またはC1-C20アルコキシルであり；RがNH₂である場合、XI-aはXIであり、XII-aはXIIである)
を含む、式XIIの化合物（ブリバラセタム）の製造方法。

【請求項7】

ブリバラセタム(式XII)の調製方法であって、式XI-b又はXIの化合物を塩基の存在下に閉環させる工程：

【化21】

(式中、Rは、NH₂またはC1-C20アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsであり；RがNH₂であり、且つXがClである場合、XI-bはXIであり、RがNH₂である場合、XII-aはXIIである)を含む、前記方法。

【請求項8】

式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：
式VIの化合物をSOCl₂およびルイス酸触媒と反応させて式Xの化合物を生成する工程；
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIの化合物を生成する工程；および
式XIの化合物を塩基の存在下で閉環させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)に変換する工程

【化22】

を含む、前記方法。

【請求項9】

式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：
式VIの化合物をSOCl₂およびルイス酸触媒と反応させて式Xの化合物を生成する工程；および
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させることによって変換して式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程

【化23】

を含む、前記方法。

【請求項10】

式VIIの化合物：

【化24】

(式中、R1は、Hまたは飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり、Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsであり、ただし、R1がHである場合、XはIではない)。

【請求項11】

式Xの化合物。

【化25】

【請求項12】

式XI-bの化合物：

【化26】

(式中、Rは、NH₂またはC1-C20アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)。

【請求項13】

RがNH₂であり、XがClである、請求項１２に記載の化合物。

【化27】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、次の中国特許出願：2105年5月25日に出願の201510271449.6；2015年7月21日に出願の201510430387.9；2015年10月10日に出願の201510648574.4；および2016年2月24日に出願の201610099672.1の優先権を主張し、これらの全体の開示内容は本明細書に援用されている。

【背景技術】

【0002】

１．発明の分野
本発明は、レベチラセタムよりLBSに対して親和性が高いリガンドをスクリーニングすることによって見出された新世代の抗てんかん薬である化合物(式XII、ブリバラセタム)および式XIIの調製方法に関する。LBSは、てんかんの動物モデルにおいて抗痙攣作用と相関しているユニークな脳特異的レベチラセタム(LEV)結合部位である。

【0003】

【化1】

【0004】

2．関連技術の説明
てんかんは、最も一般的な神経障害の１つであり、世界中の人口の約1%に影響を及ぼしている。現在利用可能な抗てんかん薬(AED)については、単剤療法でまたは種々の薬剤の組み合わせのいずれかで、最大許容用量で治療した場合であっても患者の3分の１はてんかん発作で苦しみ続ける。薬剤耐性は、身体的リスク、余命減少、生活の質の低下および社会的機会での障害を伴う。主にシナプス小胞タンパク質2Aを標的にするアセトアミド誘導体レベチラセタム(LEV)は、最も成功した第二世代の抗てんかん薬の１つであった。しかし、刺激感受性や他の精神医学的副作用、例えばうつ病、怒り、精神病さえもレベチラセタムによる「ハンディキャップ」であった。
ブリバラセタムは、レベチラセタム類縁体である。ブリバラセタムは、それが「はるかに迅速に」脳に入るという点でレベチラセタムより有利であり、「それがてんかん重積状態またはクラスター形成する急性てんかん発作または長期のてんかん発作のために使用することができる」ことを意味している。第III相試験から、ブリバラセタムによる刺激感受性の自己報告率はプラセボの１%に対して両方の薬剤投与量(100mgおよび200mg)の2%であったが、それはいくつかの市販後の調査におけるレベチラセタムの10%に匹敵する。
てんかんのより広い範囲に使用される改善された安全性プロファイルおよび可能性については、ブリバラセタムは、最も有望な第３世代抗てんかん薬の１つと考えられる。
典型的には、(2S)-2-[(4R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル]-ブタンアミドおよび(2S)-2-[(4S)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル]-ブタンアミド(ブリバラセタム)のジアステレオマー混合物を合成し、それをキラルHPLC(US 6,784,197、US 7,629,474)(スキーム１-１)によって精製する--低収率の問題が生じる。

【0005】

【化2】

【0006】

US 8,957,226(実施例1、3)およびUS 8,338,621(実施例4、11)はブリバラセタムを合成する2つの経路を開示しており、これらも同じ問題(スキーム１-2)を有している。

【0007】

【化3】

【0008】

問題は、Kendaら(Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 530)(スキーム１-3)の報告によって開示された方法においても同様である。

【0009】

【化4】

【0010】

技術的問題：現在までのところ、ブリバラセタムのエナンチオ選択的合成はない。キラルカラムクロマトグラフィ精製せずに鏡像異性的に純粋なブリバラセタムのスケーラブルな合成はない。ブリバラセタムへの現在の方法は、時間のかかる精製、材料の大幅の損失および高い設備投資を必要とする。
キラルHPLC分離することなくブリバラセタムの調製のためのコスト効率的な方法を開発することが求められている。新規な調製方法は、大規模な合成に適用できなければならない。

【発明の概要】

【0011】

本発明の目的は、高いエナンチオマー純度を有するブリバラセタム((2S)-2-[(4R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル]ブタンアミドの調製のための立体選択的およびコスト効率的な方法を提供することである。
本出願の１つの目的は、重要な中間体、式IVの化合物およびその調製を提供することである。
本出願の更なる目的は、式IVの化合物からブリバラセタムの他の重要な中間体を調製する方法を提供することである。
本出願の他の目的は、式IVの化合物から式XII(ブリバラセタム)の化合物の合成のための方法を提供することである。
本出願は、式IVの化合物を提供する：

【0012】

【化5】

【0013】

(式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アルキルアリールである。好ましくは、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルから選択される置換基を表している。より好ましくは、Rは、メチル、エチル、tert-ブチルおよびベンジルから選択される置換基を表している)
さらに、式IVの化合物の4位のn-プロピルは(R)配置のみを必要とし、エステル基の3位の配置は特定の要求をもっていないので、炭素中心3位は(R)または(S)配置または両方の混合物であることができる。
本出願は、式IVの化合物の調製方法を提供する：

【0014】

【化6】

【0015】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル非置換または置換アリールである。好ましくは、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルから選択される置換基を表している。より好ましくは、Rは、メチル、エチル、tert-ブチルおよびベンジルから選択される置換基を表している)
開環によって式IIIの化合物から式IVの化合物を調製する方法は、エチル金属試薬および非プロトン性溶媒の存在下に行われる。より詳しくは、エチル金属試薬はEtMgBr、EtMgCl、EtLiおよびこれらの混合物からなる群から選択され、方法は、好ましくは、CuXまたはCuCNの存在下に行われる。
特定の実施態様において、反応は、-78〜200℃の温度で行われる。エチル金属試薬は、約１〜約5モル当量である。好ましくは、エチル金属試薬は、１種以上の形態EtMgBr、EtMgClおよびEtLiである。より好ましくは、エチル金属試薬は、0.01〜2モル当量で存在するCuXまたはCuCNと組み合わせられる。好ましくは、溶媒は、以下の１つ以上：テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテルである。
本出願の更なる目的は、式IVの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の重要な中間体を調製する方法を提供することである。

【0016】

【化7】

【0017】

特定の実施態様において、式VIの化合物は化合物IVから調製することができ、化合物VIは式XIIの化合物(ブリバラセタム)の重要な中間体である。

【0018】

【化8】

【0019】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アルキルアリールである)
特定の実施態様において、式VIの化合物への式IVの化合物の反応は、塩または塩基と溶媒中で行われる。反応は、約50〜約200℃の温度で行われる。塩または塩基は、約1〜約5モル当量である。好ましくは、塩は塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムの１つ以上から選択され、塩基は水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの１つ以上から選択され、溶媒はN-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランおよび4-メチル-2-ペンタノールの１つ以上から選択されるか；または、
Rが不飽和を含有する場合、式IVのそのような化合物は最初にR基を金属触媒で除去し、次いで25℃〜200℃の範囲における温度で脱カルボキシル化反応して式VIの化合物を得ることにより変換される。好ましくは、溶媒はトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの１つ以上から選択される。
金属触媒に関して、一般的な知識として、金属触媒の使用は既知の方法によって行われてもよく、触媒はPd、Pt、Ni、トリフェニルホスフィンパラジウムなどでもよい。触媒の選択および特定の使用方法は、『Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition.』、Theodora W.Greene, Peter GM Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc., Chapter 5などに開示されている。
本出願の他の目的は、式IVの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の合成のための下記の方法を提供することである。

【0020】

【化9】

【0021】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである。好ましくは、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-アミル、n-ヘキシル、ベンジルから選択される置換基を表している。より好ましくは、Rは、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジルから選択される置換基を表している)
R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである。好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジルから選択される置換基を表している。より好ましくは、R1は、エチルである。Xは、Cl、Br、I、OM、OTまたはONである。好ましくは、Xは、Brである。
一般的な知識として、反応の種類によれば、R、R1またはXは、選択的に選ばれ得る。例えば、Rは、脱カルボキシル化に影響を及ぼさないC1-20炭化水素基であってもよく；R1は、開環反応において使用されるアルコールによっては、任意の開環C1-6アルキルエステルを形成することができてもよく；Xは、Cl、Br、I、OM、OT、ONのような離脱基であってもよい。
特定の実施態様において、Rは、メチル、エチル、プロピル、アリル、n-ブチル、イソブチル、イソプロピル、n-ペンチル、n-ヘキシル、t-ブチルまたはベンジルであってもよい。
特定の実施態様において、RおよびR1はエチルであってもよく、XはBrであってもよい。
ブリバラセタムの調製法とプロセスの間に得られた中間体化合物を以下に記載する。本発明は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書において記載される説明に限定されるものとして解釈されてはならない。

【0022】

特定の実施態様において、各反応工程のための反応条件を以下に詳述する：
式IIIの化合物から式IVの化合物の合成：
式IIIの化合物およびエチル金属試薬を非プロトン性溶媒中で反応させて式IVの化合物を合成させる。反応は、約-78〜約200℃の温度で行われる。エチル金属試薬は、約1〜約5モル当量で存在する。好ましくは、エチル金属試薬は、１つ以上の形態EtMgBr、EtMgClまたはEtLiである。より好ましくは、エチル金属試薬は、約0.01〜約2モル当量で存在するCuXまたはCuCNと組み合わせられる。非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテルからの１種以上である。

【0023】

式IVの化合物から式VIの化合物の合成：
式IVの化合物から式VIの化合物への反応は、溶媒中で塩または塩基により行われる。反応は、約50〜約200℃の温度で行われる。塩または塩基は、約1〜約5モル当量である。好ましくは、塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび臭化マグネシウムの１種以上から選択される。塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの１種以上から選択される。溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランおよび4-メチル-2-ペンタノールの１種以上から選択される。
あるいは、Rが不飽和を含有する場合、式IVのそのような化合物は最初にR基を金属触媒で除去し、次いで25℃〜200℃の範囲における温度で脱カルボキシル化反応によって、式VIの化合物を得る。好ましくは、溶媒は、トルエン、メチルtertブチルエーテル、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの１種以上から選択される。

【0024】

式VIの化合物から式VIIの化合物の合成：
式VIの化合物の式VIIの化合物への反応は、好ましくは、溶媒１中でTMSI、TMSBr、HBr、HClまたはHIにより行われる。
あるいは、式VIの化合物は、塩基性条件下、溶媒１中でMsCl、TsClまたはNsClにより開環および加水分解を受けて、式VIIの化合物を得る。
溶媒１は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはC1-20ヒドロカルビルアルコールの１種以上である。塩基性加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用する。

【0025】

式VIIの化合物から式IXの化合物の合成：
式VIIの化合物および(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩から溶媒中で塩基条件下に25℃〜200℃の範囲における温度で反応させて、式IXの化合物を合成する。塩基は約1〜約5モル当量であり、(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩は約0.5〜約5モル当量である。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、LDA、LiHMDSまたはNaHMDSの少なくとも１種から選択される。溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランの１種以上から選択される。

【0026】

式IXの化合物からの式XIIの化合物の合成：
式IXの化合物からの反応は、溶媒中で25℃〜200℃の範囲における温度で行われて、式XIIの化合物を合成する。好ましくは、反応を促進するためにHOBtまたは2-ヒドロキシピリジンが使用される。溶媒は、トルエン、メチルイソブチルケトン、キシレンまたはクロロベンゼンの１種以上から選択される。
特定の一例示的実施態様において、各反応工程のための反応条件は、以下の通りである：

【0027】

【化10】

【0028】

(式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アルキルアリールである。好ましくは、Rはエチルである)
式IIIの化合物は市販されており、あるいは式IIIの化合物は下記の反応によって調製することができる：

【0029】

【化11】

【0030】

(式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)
反応が行われる温度は、好ましくは0℃〜100℃の範囲にある。塩基は、約1〜約3モル当量であり、化合物IIは、約１〜約3モル当量で存在する。好ましくは、塩基がナトリウム、カリウムまたはこれらの対応する塩基の１種以上である反応が行われる。より好ましくは、塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドである。溶媒は、好ましくは、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールの１種以上から選択される。
本発明の例示的実施態様において、ブリバラセタムは、以下の経路を用いて合成される：

【0031】

【化12】

【0032】

本発明の例示的実施態様において、ブリバラセタムは、以下の代替経路を使用して合成される：

【0033】

【化13】

【0034】

ブリバラセタムを製造する他の方法と比較して、本発明のブリバラセタムの合成のための立体選択的方法は以下の利点を有する：
原料が容易に入手可能であり、安価である。
中間生成物の精製および単離は、時には精製せずに伸縮できる反応によって、容易である。
明確に定義されているキラル中心は、キラル出発物質からなる。高キラル純度を有する高品質の材料は、容易に利用可能である。光学純度は、プロセス全体を通して実質的に維持される。
生成物、ブリバラセタムのキラル純度は非常に高い。キラルHPLC精製は必要でない。
本明細書に記載されている方法の全収率は、従来の既知の方法より高い。化合物ブリバラセタムの全収率は、式Iの化合物から30％を超える。比較において、従来技術における既知の方法の全収率は、約15〜20%である。そして、望ましくない異性体は、再生利用されることができず、処分されなければならない廃棄物になる。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】重要な中間体VIを生成するプロセス経路を示し、これは本発明の実施態様である。プロセスは、市販され安価なキラルプール出発物質(化合物I)を使用している。化合物IVと化合物IVは、新規な化合物である。

【図2】重要な中間体VIからブリバラセタムを生成するプロセス経路を示し、これも本発明の実施態様である。ブリバラセタムへの我々の合成(経路A)は、化合物VIIと化合物IXの中間体を製造することを含み、これらの化合物は両方とも新規な化合物である。化合物VIIにおけるBrは、他のハロゲン、例えばClまたはI、またはOM、OT、ONでもよい。VIIとIXにおけるEt基は、HまたはC1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールでもよい。

【図3】重要な中間体VIからブリバラセタムを生成するプロセス経路を示し、これもまた本発明の実施態様である。経路Bおよび経路Cは、ブリバラセタムへの我々の別の合成である。中間体化合物Xと化合物XIは、新規な化合物である。経路Dは、高温および高圧で行われてもよい。

【0036】

[実施態様の詳細な説明]
[実施例]
実施例1
(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート(III)の調製
エタノール(80mL)中のナトリウムメトキシド(2.05g、38mmol)とマロン酸ジエチル(6.3mL、42mmol)の混合物を0℃で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロロヒドリン(2.7mL、35mmol)を室温で滴下した(20分かけて)。次いで反応混合物を18時間加熱還流した。反応完了時に、溶媒を蒸発させた。残留物を水(100mL)に溶解し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製物質を得、これを減圧蒸留により精製して、標題化合物(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレートを粘稠な無色油状物として得た。収率55%、ee 98%。
標題化合物の¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H,t).

【0037】

実施例2
(4R)-エチル4-プロピル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の撹拌懸濁液にTHF中のエチルマグネシウムブロミド(1.0M、300mL、300mmol)を滴下した。同じ温度で１時間撹拌した。無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液に-30℃でカニューレを介して溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。混合物に水(１L)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。
濾過し、蒸発させて、粗生成物IVを得、これを石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]²³_D = +22.6（C=10, CHCl₃）

【0038】

実施例3
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
DMSO/H2O(400mL/20mL)中の粗化合物IV(約117mmol)とLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温でこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を減圧蒸留によって精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率50%、2工程としての収率)を無色油状物として得た。
標題化合物の¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9（C=10, CHCl₃）

【0039】

実施例4
エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸(VII)の調製
TMSBr(3.1mL、24mmol)を乾燥DCM(40mL)中の化合物VI(1.1g、7.8mmol)と2.5mlのエタノールの溶液に0℃で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にNa₂S₂O₃溶液および水(50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物VII、エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸を無色油状物として得た、収率87%。
標題化合物の¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ3.42 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.50 (1H, dd), 2.42 (1H, dd), 1.74-1.80 (1H, m), 1.25-1.47 (4H, m), 0.95 (3H, t).
[α]²³_D = -3.8（C=10, CHCl3）

【0040】

実施例5
エチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(IX)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(3.4g、24.5mmol)、化合物VII(2.83g、20.4mmol)、Na₂CO₃(7.78g、73.4mmol)およびNaI(1.83g、12.2mmol)をDMF(60ml)に添加した。この溶液を90℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、水(100mL)を室温でこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをDCM/MeOH/TEA(100/1/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IXエチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(収率40%)を黄色油状物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.03 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 1.78-2.10 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 1.24-1.48 (m, 7 H), 0.85-1.03 (m, 6H).

【0041】

実施例6
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物IX(120mg、0.46mmol)およびHOBt(63mg、0.46mmol)をトルエン(1ml)に添加した。この溶液を90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Na₂CO₃飽和溶液(50mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをEA/TEA(100/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XIIブリバラセタム(収率41%、ee 98%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0042】

実施例7
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物IX(435mg、1.73mmol)および2-ヒドロキシピリジン(82mg、0.86mmol)をトルエン(4ml)に添加した。この溶液を90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Na₂CO₃飽和溶液(50mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをPE/EA/TEA(50/50/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XIIブリバラセタム(収率58%、ee 98%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹HNMR(400MHz, CDCl₃):δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0043】

実施例8
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物(S)-2-アモノブタンアミド塩酸塩(4.35g、31.5mmol)、化合物VII(5.0g、21.0mmol)、Na₂CO₃(8.9g、84.0mmol)およびNaI(1.57g、10.5mmol)をDMF(50ml)に添加した。この溶液を90℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、水(100mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層は、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。粗生成物および2-ヒドロキシピリジン(1.0g、10.5mmol)をトルエン(50ml)に添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、Na₂CO₃飽和溶液(100mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをPE/EA/TEA(50/50/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として標題化合物XIIブリバラセタム(収率50%、ee 98%)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。

【0044】

実施例9
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(20mL)、無水ZnCl₂(2.5g、18.3mmol)および式(VI)の化合物(12.0g、93.7mmol)の溶液を55℃で撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率68%。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]²³_D = +2.9（C=10, CHCl₃）

【0045】

実施例10
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(400mL)、無水ZnCl₂(40g、0.29mol)および式(VI)の化合物(188g、1.47mol)の溶液を85℃で撹拌した。反応がGCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率63.5%。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]²³_D = +2.9（C=10, CHCl₃）

【0046】

実施例11
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(1.67g、12mmol)をDCM(60ml)に添加した。TEA(2.43g、24mmol)を室温でこの溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。化合物X(2.0g、10.8mmol)をこの溶液に添加した。反応が完了した後、水(30ml)およびエタノール(4ml)をこの溶液に添加した。混合物をDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XIの粗生成物を得た、収率96.7%。
粗生成物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した、標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]²⁵_D = -23.7（C=3, CH₃OH）

【0047】

実施例12
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物XI(10.0g、40mmol)の粗生成物を無水THF(150ml)に添加した。t-BuOK(5.6g、50mmol)を反応物に添加し、TLCが残存する出発物質を示さなくなるまで-30℃に冷却した。反応が完了した後、NH₄Cl飽和溶液(50mL)をこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を収率93%で得た。再結晶により精製して、より高純度の生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400MHz、CDCl₃)は次の通り: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0048】

実施例13
ブリバラセタム(XII)の調製
DCM(150ml)中の化合物XIの粗生成物(10.0g、40mmol)の溶液に、TBAC(2.3g、10mmol)および無水Na₂SO₄(5.6g，40mmol)を添加した。KOH(4.2g、75mmol)を-10℃で添加した。反応が完了した後、NH₄Cl飽和溶液(50mL)を添加して反応物を急冷した。反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタムを収率96%で得た。粗生成物を再結晶により精製して、高純度生成物(キラルHPLC > 99.5% )を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0049】

実施例14
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(5.0g、36mmol)およびTEA(7.3g、72mmol)を室温でTHF(100ml)に添加した。30分後、化合物X(6.0g、32.5mmol)を添加した。反応が完了した後、水(100ml)を添加した。反応混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XIの粗生成物を得、これを溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]²⁵_D = -23.7（C=3, CH₃OH）

【0050】

実施例15
ブリバラセタム(XII)の調製
無水THF(100ml)中の実施例14からの化合物XIの粗生成物の溶液にt-BuOK(4.8g、43.2mmol)を添加した。この溶液を0℃で撹拌した。反応が完了した後、NH₄Cl飽和溶液(50mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタムを得、これをIPAc中で再結晶により精製して、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5% )を白色固形物、2工程としての収率49%として得た。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0051】

実施例16
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
0℃のエタノール(80mL)中のナトリウムメトキシド(2.05g、38mmol)の溶液に、マロン酸ジエチル(6.3mL、42mmol)を添加した。混合物を同じ温度で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロルヒドリン(2.7mL、35mmol)を室温で滴下した(20分かけて)。反応混合物を18時間加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留により精製して、化合物をIII(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレートを粘稠な無色の油状物として得た。収率55%、ee 98%。
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の撹拌懸濁液にTHF中のエチルマグネシウムブロミド(1.0M、300mL、300mmol)を添加した。１時間後、無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液を-30℃でカニューレを介して添加した。反応混合物を-15℃に温めた後、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物IVを得た。
DMSO/H₂O(400mL/20mL)中の化合物IVの粗生成物(約117mmol)とLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温でこの溶液に添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留によって精製して、標題化合物VI(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率50%、2工程としての収率)を無色油状物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9 (C=10, CHCl₃)

【0052】

実施例17
(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート(III)の調製
ナトリウムメトキシド(2.0kg、37.03mol)を氷冷エタノール(44.5kg)に溶解し、15分間撹拌した。得られた混合物にマロン酸ジエチル(6.0kg、37.46mol)を10℃で添加し、同じ温度で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロロヒドリン(3.3mL、35.67mol)を室温で滴下した(20分かけて)。2時間還流した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水(19.3kg)を添加し、酢酸エチルで2回(17.0kgと12.0kg)抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留により精製して、標題化合物IIIを粘稠な無色油状物として得た。収率50%、ee 98.5%
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): ¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H, t).

【0053】

実施例18
(4R)-エチル4-イソブチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
CuI(108.3g、0.57mol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの撹拌懸濁液(1.29mol/kg、2.44kg、3.14mol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(434g、2.55mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。層分離して、2-Me-THF中の粗化合物IVの溶液を得た。収率64%。
粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]²³_D = +22.6 (C=10, CHCl₃)

【0054】

実施例19
(4R)-エチル4-イソブチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
CuI(2.22g、11.70mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの撹拌懸濁液(1.29モル/kg、63.51g、81.93mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、次いで残留物を30分間撹拌した。層分離して、2-Me-THF中の粗化合物IVの溶液を得た。収率87%。
粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]²³_D = +22.6 (C=10, CHCl₃)

【0055】

実施例20
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
25〜30℃の2-Me-THF中の化合物IVの粗生成物の懸濁液(実施例19からの)にNaOH/H₂O(255g/640ml)を添加した。2時間後、混合物を酢酸エチル(１L)で洗浄した。混合物のpHを濃塩酸でpH=１に調整し、2-Me-THF(2×１L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。収率99%。
粗生成物を、100%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ10.57 (1H, brs), δ4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t).

【0056】

実施例21
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-1(VI)の調製
トルエン中の(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸(実施例20からの)の粗生成物を120℃で2時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧蒸留により精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率99%)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9 (C=10, CHCl₃)

【0057】

実施例22
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸(実施例20からの)とトルエン(2容量)の粗生成物を120℃で8時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧蒸留により精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率95%)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9 (C=10, CHCl₃)

【0058】

実施例23
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(200mL)と無水ZnCl₂(10.6g、0.078mol)と式(VI)の化合物(100g、0.78mmol)の溶液を85℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率79.7%。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]²³_D = +2.9（C=10, CHCl₃）

【0059】

実施例24
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
0℃のCH₃CN(150ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(10.0g、72.5mmol)とK₂CO₃(25g、181.3mmol)の混合物に式(X)の化合物(14.6g、79.71mmol)を添加した。反応がTLCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(150ml)、水(150ml)およびエタノール(10ml)を添加した。層を分離した。水層をDCM(100ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物XIを得た、収率96%。
粗化合物(XI)を再結晶により精製して、高純度生成物を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): 6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]²⁵_D = -23.7（C=3, CH₃OH）

【0060】

実施例25
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DMF(6ml)中の化合物XI(2.0g、8mmol)の溶液にKOH(670mg、12mmol)を-15℃〜-10℃を滴下した。反応がHPLCによって完了した後、反応物を1N HClで急冷した。食塩水(24ml)を添加した。混合物をMTBE(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率95%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0061】

実施例26
ブリバラセタム(XII)の調製
-10℃のDCM(120ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(8.0g、58mmol)とPEG400(3.5g、8.7mmol)の混合物に化合物X(11.7g、645mmol)およびKOH(17.9g、320mmol)を滴下した。反応物を2℃で撹拌し、反応はTLCによって完了した。NH₄Cl半飽和溶液を添加した。混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率95%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0062】

実施例27
ブリバラセタム(XII)の調製
-10℃のDCM(40ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(2.5g、18mmol)とTBAB(1.16g、3.6mmol)の混合物に化合物X(3.66g、20mmol)およびKOH(4.53g、81mmol)を滴下した。反応物を-2℃でTLCによって完了するまで撹拌した。NH₄Cl半飽和溶液を添加した。混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率83%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0063】

実施例28
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DCM(20ml)中の化合物XI(2.5g、10mmol)とTBAB(161mg、0.5mmol)の溶液にKOH(730mg、12mmol)を2回に分けて添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH₄Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率68%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0064】

実施例29
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DCM(１ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の溶液にNaOH(32mg、0.8mmol)を添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH₄Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率87%を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0065】

実施例30
ブリバラセタム(XII)の調製
無水CH₃CN(１ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の混合物にKOH(45mg、0.8mmol)を添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH₄Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率86%を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0066】

実施例31
ブリバラセタム(XII)の調製
アセトン(１ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の溶液にKOH(45mg、0.8mmol)を添加した。混合物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH₄Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率90%を得た。
標題化合物の¹HNMR(400MHz, CDCl₃)分析の結果は次の通りである：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).

【0067】

実施例32
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の懸濁液にTHF(1.0M、300mL、300mmol)中のエチルマグネシウムブロミドを滴下した。１時間後、無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液を-30℃でカニューレを介して添加した。30分後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液によって急冷させた。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物(IV)を得た。
DMSO/H₂O(400mL/20mL)中の化合物IVの粗生成物(約117mmol)およびLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温で添加した。混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留によって精製して、無色油状物として標題化合物VI(50%収率、2工程としての収率)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2
H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9（C=10, CHCl₃）

【0068】

実施例33
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
CuI(2.24g、11.79mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの懸濁液(1.36モル/kg、64.85g、88.2mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を3N HCl溶液で急冷した。反応混合物を24時間加熱還流した。室温に冷却した後に層を分離した。有機層は、粗4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を含有した。収率74%。
粗4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を100%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ10.57 (1H, brs), δ4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t).

【0069】

実施例34
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
CuI(2.24g、11.79mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの懸濁液(1.36モル/kg、64.85g、88.2mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液(50ml)で急冷した。層を分離した。NaOH/H₂O(7g/18ml)を有機層に25〜30℃で添加した。2時間後、層を分離した。水層を2-Me-THF(50mL)で抽出した。合わせた有機層に濃塩酸をpH=1まで添加した。混合物を2-Me-THFで2回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を反応完了まで105℃に10時間加熱した。減圧蒸留により標題化合物(VI)を得た。(収率75%)。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]²³_D = +3.9（C=10, CHCl₃）
下記の2つの実施例は、下記スキームの特定の工程を示すものである：

【0070】

【化14】

また、例えばアミノ分解およびアミド形成反応によって化合物XII-aをXIIに変換してもよい。

【0071】

実施例35
メチル(S)-2-((R)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド)ブタノエート(XI-a)の調製

【0072】

【化15】

【0073】

0℃のアセトン(100ml)中のメチル(S)-2-アミノブタノエート塩酸塩(5.0g、32.6mmol)とK₂CO₃(11.2g、81.7mmol)の混合物に化合物X(6.28g、34.3mmol)を添加した。反応物がTLCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物にDCM(50ml)および水(50ml)を添加した。層を分離した。水層をDCM(50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物XI-a(R=OMe)を得、これをPE/EA(20/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XI-a(R=OMe、収率70%)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 6.24 (1H, d), 4.54 (1H, ddd), 3.72 (3H, s), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.85-0.95 (6H, m).

【0074】

実施例36
メチル(S)-2-((R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)ブタノエート(XII-a、R=OMe)の調製

【0075】

【化16】

【0076】

無水DMF(6ml)中の化合物XI-a(R=OMe、2.0g、7.6mmol)の溶液にKOH(670mg、12mmol)を-15℃〜-10℃で少しずつ添加した。反応がHPLCによって完了した後、反応物を1N HClで急冷した。食塩水(24ml)を添加した。混合物をMTBE(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物XII-aを得、これをPE/EA(15/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XII-a(収率65%)を得た。
標題化合物の¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ 4.67 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.85-0.95 (m, 6H).

【0077】

本発明は、実施例としてのみ示されている上記実施態様によって限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される保護の範囲内で種々の方法で修正することができる。
従って、ここではその好適実施態様に適用されるように本発明の基本的な新規の特徴を示しかつ記載しかつ指摘してきたが、例示された装置の形態および詳細およびその動作における種々の省略および置換および変更が本発明の精神から逸脱せずに当業者によって行われ得ることが理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実施して同じ結果を達成する要素および/または方法工程のすべての組合せが本発明の範囲内にあることが明らかである。さらに、本発明の開示された形態または実施態様に関連して示されかつ/または記載されている構造および/または要素および/または方法工程が設計選択の一般の問題として他の開示されたまたは記載されたまたは示唆された形態または実施態様に組み込まれ得ることは認識されなければならない。それ故、本明細書に添付の請求項の範囲によって示されるものだけに限定されることを意図する。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］ 式IVの化合物から式XIIの化合物の調製方法であって、

【化17】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)
式IVの化合物

【化18】

を脱カルボキシル化して式VIの化合物

【化19】

を生成する工程；
式VIの化合物を開環して式VIIの化合物

【化20】

(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、ONsである)
または式Xの化合物

【化21】

を生成する工程、
次いでVIIまたはXを(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させることによって変換して式XIIの化合物を生成する工程、または
式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIIの化合物を１つの工程で生成する工程；または式VIIの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させてXII-a

【化22】

(式中、式XII-aの化合物におけるRは、飽和または不飽和C1-C20アルコキシルである)
を生成する工程；および
次いでアミノ分解およびアミド形成反応によってXII-aをXIIに変換する工程
を含む、前記方法。
［２］ Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、［１］に記載の方法。
［３］ Rが、メチル、エチル、tert-ブチルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、［２］に記載の方法。
［４］ 式IVの化合物が以下のように式VIの化合物に変換される方法：

【化23】

a) 式IVの化合物が溶媒および塩または塩基の存在下に式VIの化合物に変換される；式中、Rは、C1-20飽和または不飽和アルキルである；または
b) 式IVの化合物が式Vの化合物

【化24】

に変換され、次に式VIの化合物に変換される。
［５］ 塩が、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；溶媒が、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、4-メチル-2-ペンタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、［４］に記載の方法。
［６］ VIからVIIへの調製方法であって、

【化25】

a) 溶媒およびTMSI、TMSBr、HBr、HClまたはHIの存在下に式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；または
b) 式VIの化合物を開環し、溶媒中塩基条件下に加水分解し、次いでエステル化し、塩化スルホニルと反応させて(ここで、塩化スルホニルはMsCl、TsClおよびNsClからなる群から選択される)、式VIIの化合物を得る工程；
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)
を含む、前記方法。
［７］ 溶媒が、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、C1-20ヒドロカルボニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
［８］ VIIからブリバラセタムXIIの調製方法

【化26】

(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、ONsである)。
［９］

【化27】

式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと溶媒中塩基条件下に反応させて式IXまたはIX-aの化合物を生成する工程を含む、［８］に記載の方法。
［１０］

【化28】

閉環反応させてブリバラセタムXIIを生成する工程；または

【化29】

ブリバラセタムXIIを生成する工程を含む、［９］に記載の方法。
［１１］ HOBtまたは2-ヒドロキシピリジンを添加して閉環反応を促進させる、［１０］に記載の方法。
［１２］ 閉環反応のための溶媒が、トルエン、メチルイソブチルケトン、キシレン、クロロベンゼンまたはこれらの混合物からなる群から選択される、［１０］に記載の方法。
［１３］ 式VIの化合物から式Xの化合物の調製方法

【化30】

［１４］ VIの化合物をSOCl₂およびルイス酸触媒と反応させて式Xの化合物を生成する工程を含む、［１３］に記載の方法。
［１５］ ルイス酸触媒が、ZnCl₂である、［１４］に記載の方法。
［１６］ 式Xの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の製造方法

【化31】

［１７］ 式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程；または
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XII-aの化合物を生成し、次いでアミノ分解または加水分解/アミド形成して式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程
(式中、Rは、NH2、C1-C20アルコキシルであり；RがNH2である場合、XII-aはXIIである)

【化32】

式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIの化合物を生成する工程；および式XIの化合物をXIIの化合物(ブリバラセタム)に変換する工程；または
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物を生成する工程；および式XI-aの化合物をXII-aの化合物に変換する工程；次いでXII-aの化合物をXIIに変換する工程

【化33】

(式中、Rは、NH₂、C1-C20アルコキシルであり；RがNH2である場合、XI-aはXIであり、XII-aはXIIである)
を含む、［１６］に記載の方法。
［１８］ 式XI-aの化合物を合成する方法であって、式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させる工程

【化34】

(式中、Rは、NH₂またはC1-C20アルコキシルである)
を含む、前記方法。
［１９］ ブリバラセタムの調製方法であって、以下のように塩基の存在下に閉環反応させる工程：

【化35】

(式中、Rは、NH₂、C1-C29アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)を含む、前記方法。
［２０］ 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：

【化36】

を含む、前記方法。
［２１］ 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程：

【化37】

を含む、前記方法。
［２２］ 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、式VIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドと反応させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程を含む、前記方法。
［２３］ 式IVの化合物の調製方法であって、以下のように式IIIの化合物を開環する工程：

【化38】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)
を含む、前記方法。
［２４］ Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルから選択される置換基を表す、［２３］に記載の方法。
［２５］ 開環が、エチル金属試薬および非プロトン性溶媒の存在下に行われる、［２３］に記載の方法。
［２６］ エチル金属試薬がEtMgBr、EtMgCl、EtLiおよびこれらの混合物からなる群から選択され、方法がCuXまたはCuCNの存在下に行われる、［２５］に記載の方法。
［２７］ 式IVの化合物

【化39】

(式中、Rは、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)。
［２８］ Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、［２７］に記載の化合物。
［２９］ 式VIIの化合物：

【化40】

(式中、R1は、Hまたは飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり、Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、ONsである)。
［３０］ R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジルからなる群から選択される置換基である、［２９］に記載の化合物。
［３１］ R1がエチルであり、XがBrである、［３０］に記載の化合物。
［３２］ 式IXの化合物：

【化41】

(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである)。
［３３］ 式Xの化合物。

【化42】

［３４］ 式XI-aの化合物：

【化43】

(式中、Rは、NH₂またはC1-C29アルコキシルであり；Xは、Cl、Br、I、OMs、OTs、ONsである)。

【図1】

【図2】

【図3】