特許 6872583 ルビプロストンの調製方法およびその中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6872583

(24)【登録日】2021年4月21日

(45)【発行日】2021年5月19日

(54)【発明の名称】ルビプロストンの調製方法およびその中間体

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/94 20060101AFI20210510BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20210510BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20210510BHJP

   C07C 31/34 20060101ALI20210510BHJP

   C07F 7/18 20060101ALN20210510BHJP

【ＦＩ】

   C07D311/94 101

   A61K31/352

   A61P1/10

   C07C31/34CSP

   !C07F7/18 A

【請求項の数】2

【外国語出願】

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2019-128093(P2019-128093)

(22)【出願日】2019年7月10日

(65)【公開番号】特開2020-45334(P2020-45334A)

(43)【公開日】2020年3月26日

【審査請求日】2019年7月10日

(31)【優先権主張番号】16/034,598

(32)【優先日】2018年7月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ−イ

(72)【発明者】

【氏名】ス，ミン−クワン

【審査官】 安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１５−１２０６９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５３３３９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−３０２２５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE，２０１１年１１月３０日，Retrieved from STN，Database accession no. RN:1346597-43-0，Supplier: Toronto Research Chemicals Inc.

【文献】 DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACT SERVICE，２０１１年１１月３０日，Retrieved from STN，Database accession no. RN:1346597-45-2，Supplier: Toronto Research Chemicals Inc.

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の工程を含む、ルビプロストンの調製方法。
式１

【化1】

（式中、Ｒ₁はＣ_1-7アルキル、アリールまたはアラルキルであり、その各々は無置換であるか、あるいはＣ_1-4アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシによって置換されており、Ｐ₁はヒドロキシル基の保護基である）で示されるシクロペンテノンを、式２ａ

【化2】

（式中、Ｐ₂はヒドロキシル基の保護基であり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）で表される化合物に由来する銅酸化物とのカップリングで、式３

【化3】

（式中、Ｒ₁、Ｐ₁およびＰ₂は、上記で定義したとおりである）で表される化合物を形成し、Ｐ₂基を除去し、ω側鎖のヒドロキシル基を酸化して式５

【化4】

（式中、Ｒ₁およびＰ₁は上記で定義した通りである。）で表される化合物を形成し、Ｐ₁基およびＲ₁基を除去する。

【請求項2】

式２

【化5】

（式中、Ｐ₂はメトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルである）からなる群より選択される、ヒドロキシル基の保護基、またはＨであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）で表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ルビプロストンの新規な調製方法およびその新規な中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

ルビプロストンは、慢性特発性便秘、主に過敏性腸症候群に関連する女性の便秘、およびオピオイド誘発性便秘などの疾患の治療のための製剤Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）における活性医薬成分である。特許文献１〜６に開示されているような、従来技術に開示されているルビプロストンの合成のための現在利用可能な方法は以下の反応工程式Ａに示されているように、ルビプロストンのα側鎖およびω側鎖をそれぞれ構築するための出発物質としてコーリー・ラクトンまたはその誘導体を使用するが、コーリー法は多くの合成工程を必要とし、したがって、低収率をもたらす。

【0003】

【化1】

【0004】

以下の反応工程式Ｂに示されるように、特許文献７〜８などに開示されるルビプロストンは、シクロペンテノンＡ、およびビニルホウ素化合物またはビニル銅酸塩Ｂの１，４−共役付加によって、Ｃ１３〜Ｃ１４、Ｃ５〜Ｃ６および／またはＣ１７〜Ｃ１８位に二重結合を有するルビプロストンの中間体Ｃを形成し、水素化によってベンジル保護基を除去し、Ｃ１３〜Ｃ１４、Ｃ５〜Ｃ６および／またはＣ１７〜Ｃ１８位の二重結合を単結合に還元して化合物Ｄとし、さらに３つの化学反応を行うことによって合成される。

【0005】

【化2】

【0006】

このプロセスにより、より迅速にルビプロストンを形成することができる。しかし、Ｃ１３〜Ｃ１４位の二重結合の両側に大きな立体障害があるために、中間体Ｃを水素化または還元することが非常に困難である。全二重結合を単結合に還元するために、高圧および高温下で大量の高価な水素化触媒を使用しなければならない。これらの状況下では、二重結合が不完全に還元されるために副生成物が必然的に生成され、脱水または脱酸素副生成物、または二重結合の位置が移動した副生成物もまた、極端な条件のために生成される。これらの副生成物の極性は単結合の主生成物の極性に近いため、シリカゲルクロマトグラフィー法によって水素化副生成物を完全に除去することはほぼ不可能である。したがって、大量生産におけるルビプロストンの工業的精製は、非常な困難に直面している。

【0007】

その結果、高収率かつ高純度でルビプロストンを調製するための効率的かつ経済的な方法が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】欧州特許第４３０５５１号明細書

【特許文献2】米国特許第７８１２１８２号明細書

【特許文献3】米国特許第７９２８２５２号明細書

【特許文献4】米国特許第８３０９７４４号明細書

【特許文献5】米国特許第９３８２２７２号明細書

【特許文献6】中国特許１０３７８７９４２号明細書

【特許文献7】米国特許第９６７０２３４号明細書

【特許文献8】国際公開第２０１２／４８４４７号

【発明の概要】

【0009】

一態様では、本発明は前述の従来の問題を効率的に解決することができる、ルビプロストンの新規な調製方法を提供する。

【0010】

ルビプロストンを調製する方法は、式１

【0011】

【化3】

【0012】

（式中、Ｒ_１はＣ_１−７アルキル、アリールまたはアラルキルであり、その各々は無置換であるか、またはＣ_１−４アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシによって置換されており、Ｐ_１は、ヒドロキシル基の保護基である）で示されるシクロペンテノンを、式２ａ

【0013】

【化4】

【0014】

（式中、Ｐ_２はヒドロキシル基の保護基であり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）で示される化合物から誘導される銅酸塩とカップリングする工程を含み、式３

【0015】

【化5】

【0016】

（式中Ｒ_１、Ｐ_１およびＰ_２は、上記で定義した通りである）で示される化合物を与え、Ｐ_２基を除去し、ω側鎖のヒドロキシル基を酸化して式５

【0017】

【化6】

【0018】

（式中、Ｒ_１およびＰ_１は上記で定義した通りである）で示される化合物を形成し、Ｐ_１およびＲ_１基を除去することを含む。

【0019】

別の態様では、本発明が高純度および高収率のルビプロストンの製造に有効な新規中間体を提供する。

【発明の詳細な説明】

【0020】

ここで、別段の定めがない限り、「アルキル」の語は１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられ；「アルコキシ」の語は１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられ；「アリール」の語は単環式または多環式の芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられ；「アラルキル」の語は１〜２０個の炭素原子および１以上の前記アリール基を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指し、例えばベンジル、ベンジル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。

【0021】

定義された基が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびカルボニルからなる群、またはピリジニル、チオフェニル、ピラニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニルからなる群から選択される複素環基、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

【0022】

この性状を通して与えられる化合物の描写において、太いくさび

【0023】

【化7】

【0024】

はベータ配向（分子またはページの平面の上）の置換基を示し、破線のフレア線

【0025】

【化8】

【0026】

は、アルファ配向（分子またはページの平面の下）の置換基を示す。

【0027】

ルビプロストンの調製

【0028】

以下の反応工程式Ｃに示される反応によれば、ルビプロストンを調製するための方法が提供される：

【0029】

【化9】

【0030】

反応工程式Ｃの工程ａに示されるように、式３で示される化合物（式中、Ｒ_１はＣ_１−７アルキル、アリールまたはアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ_１−４アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されており；Ｐ_１およびＰ_２は独立して、ヒドロキシル基の保護基である）は、式２（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｐ２はヒドロキシル基の保護基又はＨである）で示される化合物と、式１（式中、Ｒ１はＣ_１−７アルキル、アリールまたはアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ_１−４アルキル、アリールまたはアルコキシであり、Ｐ１はヒドロキシル基の保護基である）で示される光学活性シクロペンテノンのカップリング反応によって調製され、好ましくは約−１００℃〜約４０℃の範囲の温度で、行われる。

【0031】

ヒドロキシル基（すなわち、Ｐ₁およびＰ₂）の適切な保護基としてはメトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジルおよびＳｉＲ_aＲ_bＲ_cが挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cはそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジルである。ヒドロキシル基の保護基は好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｎ−オクチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルを含む。

【0032】

反応工程式Ｃの工程ｂは、式３の化合物のω側鎖中のＰ_２保護基を選択的に除去することによる脱保護反応を含む。脱保護反応を実施するための条件はＰ_２の種類に依存し、当業者には明らかである。例えば、Ｐ_１がテトラヒドロフラニルなどの酸に弱い保護基であり、Ｐ_２がトリアルキルシリルである場合、トリアルキルシリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物イオンを使用することによって、中性またはアルカリ性条件下で選択的に除去することができる。

【0033】

反応工程式Ｃの工程ｃは酸化反応を含む。式４の化合物中のＣ１５−ＯＨを、適切な酸化条件、例えば、コリンス酸化、スワン酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、およびＴＥＭＰＯ酸化、好ましくはＴＥＭＰＯ酸化でケト基に酸化して、ＴＥＭＰＯ酸化法を用いて式５で示されるジケトンを形成した。

【0034】

反応工程式Ｃの工程ｄおよびｅはそれぞれ、Ｐ_１保護基およびＲ_１基の除去を含み、２つの工程の順序は交換可能である。

【0035】

反応工程式Ｃの工程ｄに示されるように、式５または６ａで示される化合物は、Ｐ_１保護基を除去するための脱保護反応に供される。脱保護反応を実施するための条件はＰ_１の種類に依存し、当業者には明らかである。Ｐ_１がテトラヒドロピラニルである場合、式５または６ａの化合物は、約５〜約１の体積比で、メタノールおよびアセトンと水の溶媒混合物などの適切な溶媒に溶解され、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムなどの脱保護剤で処理され、室温で約１０分間〜約１０時間撹拌され、次いで、反応混合物は塩基、例えば、水酸化アンモニウムでクエンチされ、従来の方法で行われる後処理手順に供することができる。Ｐ_１が無置換または置換ベンジルである場合、脱保護反応は、適切な溶媒中および水素の存在下で水素化触媒を使用することによって達成することができる。好適な水素化触媒は、パラジウム、白金、ロジウム、およびニッケル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される金属を含有する。触媒としては例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｎｉ等が挙げられる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、トルエンおよびこれらの混合物から選択することができる。

【0036】

反応工程式Ｃの工程ｅに示されるように、式５または６ｂの化合物は、加水分解反応に付して、Ｒ_１基を除去する。加水分解反応を実施するための条件はＲ_１の種類に依存し、当業者には明らかである。Ｒ_１がアルキルである場合、式５または６ｂの化合物は、酵素、好ましくはリパーゼ４３５のようなカンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）リパーゼ、水層（水または緩衝液）、および／またはヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトンおよびそれらの混合物のような有機溶媒の存在下で、酵素加水分解反応に。Ｒ_１が無置換または置換ベンジル基である場合、式５または６ｂの化合物は、水素化触媒の存在下、適切な溶媒中、水素を用いて行われる水素化反応に供することができる。

【0037】

本発明の新規な方法は、ルビプロストンの従来の合成方法よりも必要とする工程数が少ない。驚くべきことに、この新規なプロセスが、従来よりも高い収率、高い純度、および低コストで目的物を製造することも見出された。特に、大量の高価な水素化触媒を、前述の先行技術の方法の反応工程式Ｂで使用しなければならないが、新規な方法では反応工程式Ｃの工程ｄまたはｅで少量の水素化触媒しか使用しないので、ベンジル基を迅速に除去することができる。さらに、反応工程式Ｂの方法において生成される上記副生成物は、新規な方法において完全に回避され、それによって、従来の方法に関連する欠点を効果的に解決する。

【0038】

式３で表される新規化合物
本発明はまた、式３

【0039】

【化10】

【0040】

（式中、Ｐ_１およびＰ_２は独立して、ヒドロキシル基の保護基であり；Ｒ_１はＣ１−７アルキル、アリールまたはアラルキルであり、これらの各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはアルコキシによって置換されている。）で表される化合物に関する。

【0041】

式２で表される新規化合物
本発明はさらに、式２

【化11】

【0042】

（式中、Ｐ_２はヒドロキシル基の保護基またはＨであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）で表される新規化合物に関する。

【0043】

以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者によって容易に達成され得る任意の変更または改変は、本明細書および添付の特許請求の範囲の開示の範囲内にある。

【実施例】

【0044】

実施例１ エチル ４，４−ジフルオロ−３−オキソオクタノエート

【化12】

【0045】

２０Ｌの４口フラスコを火炎乾燥し、窒素下で冷却した。ジイソプロピルアミン（５８５ｇ、５．７８ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４．７Ｌ）溶液を反応フラスコに添加し、続いてｎ−ブチルリチウム（３．６Ｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７０℃で滴下し、１時間撹拌した。次に、酢酸エチル（５０９ｇ、５．７８ｍｏｌ）をリチウム剤に徐々に加えた。３０分後、２，２−ジフルオロヘキサン酸エチル（５２０ｇ、２．８９ｍｏｌ）を−７０℃で反応フラスコに添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応性をチェックした。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５Ｌ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を分液し、水層をトルエン（１Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で蒸発させて、８７５ｇの粗エステル生成物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ11.957(s, 0.5 H), 5.444(s, 0.5 H), 4.150〜4.240(m, 2 H), 3.648(s, 1 H), 1.953〜2.034(m, 2 H), 1.223〜1.414(m, 7 H), 0.861(dt, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 193.659(t), 172.168, 167.352(t), 165.754, 118.535(t), 118.091(t), 90.060(t), 61.623, 60.883, 43.357, 34.048(t), 31.938(t), 23.805(t), 23.046(t), 22.279, 22.192, 13.941, 13.873, 13.607, 13.546

【0046】

実施例２ ４，４−ジフルオロオクタン−１，３−ジオール

【化13】

【0047】

水素化ホウ素ナトリウム（２５３ｇ、６．６９ｍｏｌ）を添加して、実施例１の粗エステル生成物（８７５ｇ）を周囲温度で４．５Ｌのエタノールに溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、ＴＬＣを用いて反応性をチェックした。次に、反応混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中性溶液に調整した。水溶液を濃縮し、エタノールを除去した。水溶液を２．５Ｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を真空下で濃縮した。粗１，３−ジオール生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１，３−ジオール化合物の収量は３０６ｇ（５８％、２段階）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.760〜3.893(m, 5H), 1.678〜1.922(m, 4H), 1.291〜1.505(br s, 4H), 0.897(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 123.997(t), 71.396(t), 60.040, 32.040(t), 31.561, 23.379(t), 22.461, 13.777

【0048】

実施例３ ４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−オール

【化14】

【0049】

１２Ｌの４口フラスコを火炎乾燥し、窒素下で冷却した。６Ｌの乾燥ＴＨＦ中の実施例２の４，４−ジフルオロオクタン−１，３−ジオール（６０７ｇ、３．３３ｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。イミダゾール（８０３ｇ、１１．８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２ｋｇ、８．４ｍｏｌ）もこのフラスコに加えた。均質な混合物中で、ヨウ素（２．５６ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）を０℃で反応フラスコに添加し、３時間連続的に撹拌した。次に、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗ヨード生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ヨード化合物の収量は７３７ｇ（７５％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.858(q, 1H), 3.363〜3.406(m, 1H), 3.267〜3.319(m, 1 H), 2.211(br s, 1H), 2.083〜2.151(m, 1H), 1.761〜2.013(m, 3H), 1.462〜1.527(m, 2H), 1.328〜1.402(m, 2H), 0.924(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 123.786(t), 72.748(t), 33.634, 32.168(dd), 23.336(t), 22.481, 13.786, 1.893

【0050】

実施例４ （４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリメチルシラン

【化15】

【0051】

実施例３の４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−オール（７３７ｇ、２．５ｍｏｌ）の酢酸エチル（７．４Ｌ）溶液を１２Ｌの４口フラスコにあけ、続いてイミダゾール（２．５８ｋｇ、３．７９ｍｏｌ）を添加した。均質混合物中で、クロロトリメチルシラン（３２６ｇ、３ｍｏｌ）をこのフラスコに添加した。白色固形物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液３．５Ｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗シラン生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。シラン化合物の収量は７８０ｇ（８５％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.846〜3.908(m, 1H), 3.290〜3.331(m, 1H), 3.117〜3.168(m, 1H), 1.635〜2.060(m, 4H), 1.312〜1.507(m, 4H), 0.914(t, 3H), 0.173(br s, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 123.817(t), 73.977(dd), 34.967(dd), 32.450(t), 23.115(t), 22.542, 13.794, 2.313, 0.222

【0052】

実施例５ （４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリエチルシラン

【化16】

【0053】

実施例３で得た４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−オール（１７４ｇ、０．６０ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．８Ｌ）溶液を５Ｌの４口フラスコに添加し、続いてイミダゾール（６１．３ｇ、０．９０ｍｏｌ）を添加した。均質混合物中で、クロロトリエチルシラン（１０９ｇ、０．７２ｍｏｌ）をこのフラスコに添加した。次いで、白色固形物を濾別し、濾液を飽和重曹水溶液１．５Ｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗シラン生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。シラン化合物の収量は１８２ｇ（７５％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.850〜3.890(m, 1H), 3.318(br s, 1H), 3.157〜3.217(m, 1H), 1.261〜2.084(m, 8H), 0.908〜0.996(m, 12H), 0.647〜0.704(m, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 124.000(t), 74.035(dd), 36.000(d), 31.292(t), 23.087(t), 22.590, 13.831, 6.795, 5.000, 1.986

【0054】

実施例６ ベンジル ７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート

【化17】

【0055】

７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）ヘプタン酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）溶液を１Ｌのツリーネック丸底フラスコに添加し、続いて炭酸カリウム（９１．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）および塩化ベンジル（５５．７ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０〜６０℃で１時間加熱した。混合物を室温で冷却後、固体を濾別し、濾液を５００ｍＬの水で２回連続して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗エステル生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ベンジル化合物の収量は５６ｇ（８０％）であった。

【0056】

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.313〜7.360(m, 5H), 7.125〜7.131(m, 1H), 5.103(s, 2H), 4.930(br s, 1H), 2.797(dd, 1 H), 2.143〜2.362(m, 5H), 1.300〜1.649(m, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 206.267, 173.674, 155.841, 147.96, 136.023, 128.554, 128.201, 128.182, 68.519, 66.147, 44.871, 34.215, 28.848, 28.731, 27.141, 24.757, 24.325

【0057】

実施例７ ４−メトキシベンジル ７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート

【化18】

【0058】

７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）ヘプタン酸（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を１Ｌのツリーネック丸底フラスコにあけ、続いて炭酸カリウム（９１．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（６８．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で１時間加熱した。混合物を室温で冷却した後、固体を濾別し、濾液を水（５００ｍＬ）で２回連続して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗エステル生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。エステル化合物の収量は５７ｇ（７４％）であった。

【0059】

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.285(d, 2H), 7.148〜7.1510(m, 1H), 6.884(d, 2 H), 5.034(s, 2H), 4.912〜4.922(m, 1H), 3.797(s, 3H), 2.782(dd, 1H), 2.279〜2.328(m, 3H), 2.147(t, 2H), 1.295〜1.622(m, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 206.663, 173.736, 159.363, 156.354, 147.451, 129.896, 127.919, 113.749, 68.131, 65.835, 55.115, 44.674, 34.084, 28.684, 28.546, 26.971, 24.583, 24.135

【0060】

実施例８ ベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−(テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ)−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート

【化19】

【0061】

実施例６のベンジル ７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート（５６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍｌ）溶液を１Ｌのツリーネック丸底フラスコに添加し、続いて２，３−ジヒドロフラン（１５ｇ、０．２２ｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は６３ｇ（９２％）であった。

【0062】

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.308〜7.377(m, 5H), 7.198〜7.202(m, 0.5H), 7.152〜7.156(m, 0.5H), 5.333〜5.341(m, 0.5H), 5.269〜5.275(m, 0.5H), 5.110(s, 2H), 4.817〜4.827(m, 0.5H), 4.733〜4.743(m, 0.5H), 3.878〜3.947(m, 2H), 2.764(ddd, 1H), 2.289〜2.391(m, 3H), 2.146〜2.173(m, 2H), 1.625〜1.991(m, 4H), 1.312〜1.488(m, 8H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 206.548(205.923), 173.482, 155.695(153.694), 148.267(147.715), 135.967, 128.447, 128.095, 128.083, 104.052(103.546), 73.274(72.722), 67.169(67.008), 65.996, 43.762(42.106), 34.134, 32.532(32.440), 28.875(28.860), 28.707(28.699), 27.066(27.036), 24.701(24.682), 24.357(24.341), 23.299

【0063】

実施例９ ４−メトキシベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エニル］−ヘプタノエート

【化20】

【0064】

１．５ＬのＤＣＭ中の実施例７の４−メトキシベンジル ７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート（１５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を３Ｌのツリーネック丸底フラスコに添加し、続いて２，３−ジヒドロフラン（４５ｇ、０．６５ｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加え、反応混合物を１時間撹拌した。飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶剤を減圧蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１７０ｇ（９４％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.245〜7.275(m, 2H), 7.173〜7.177(m, 0.5H), 7.127〜7.131(m, 0.5H), 6.838〜6.862(m, 2H), 5.301〜5.309(m, 0.5H), 5.235〜5.243(m, 0.5H), 5.010(s, 2 H), 4.781〜4.792(m, 0.5H), 4.699〜4.708(m, 0.5H), 3.845〜3.916(m, 2H)3.767(s, 3H), 2.727(dd, 1H), 2.254〜2.357(m, 3H), 2.125(t, 2H), 1.805〜2.009(m, 4H), 1.590(t,2H),1.445(t,2H),1.272〜1.296(m,4H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 206.449(205.835), 173.448, 159.344, 155.637(153.652), 148.106(147.562), 129.854, 128.329, 127.972, 113.684(113.607), 103.922(103.427), 73.163(72.623), 67.039(66.878), 65.693, 55.038, 43.636(41.976), 34.046, 32.410(32.321), 28.753(28.738), 28.573(28.561), 26.952(26.921), 24.587(24.568), 24.230(24.219), 23.192(23.184)

【0065】

実施例１０ ベンジル ７−（３Ｒ−ベンジルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート

【化21】

【0066】

実施例６のベンジル ７−（３Ｒ−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）−ヘプタノエート（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を１Ｌのツリーネック丸底フラスコに０℃で添加し、水素化ナトリウム（７．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）をこのフラスコに３０分間攪拌しながら添加した。次に、臭化ベンジル（４１ｇ、０．２４モル）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。１時間撹拌し、−１０℃に冷却した。飽和食塩水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は４５ｇ（７０％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.296〜7.370(m, 10H), 7.186〜7.198(m, 1H), 5.114(s, 2H), 4.571〜4.679(m, 3H), 2.711(dd, 1H), 2.330〜2.418(m, 3H), 2.171(t, 2H), 1.68〜1.60(m, 2H), 1.49〜1.44(m, 2H), 1.261〜1.676(m, 8H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 205.709, 173.541, 153.803, 148.490, 137.677, 136.102, 128.565, 128.543, 128.178, 127.992, 127.882, 74.974, 71.722, 66.086, 42.219, 34.237, 28.947, 28.791, 27.171, 24.788, 24.469

【0067】

実施例１１ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化22】

【0068】

３Ｌの３口フラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例４の（４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリメチルシラン（５６．６ｇ、０．１６モル）のエーテル（５７０ｍＬ）溶液を反応フラスコに添加し、次いで−７０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１９０ｍＬ、ペンタン中１６％)を滴下添加した。シアン化銅（７．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）のエーテル（２８０ｍＬ）懸濁液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、実施例８のベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１９．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）を−７０℃のエーテル（２００ｍＬ）に加え、０℃まで加温した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は２９ｇ（９２％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.271〜7.308(m, 5H), 5.171(br s, 1H), 5.071(s, 2H), 3.664〜4.078(m, 4H), 2.700〜2.713(m, 1H), 1.200〜2.317(m, 29H), 0.895(t, 3 H), 0.113(s, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 216.527(215.661), 172.903, 135.886, 128.115, 127.810, 127.774, 124.999(t), 104.191, 101.403(101.345), 78.213, 74.517(74.170), 66.713(66, 663), 66. 549(66.465), 53.274(53.134), 52.960(52.705), 46.130(46.097), 45.915(45.882), 43.531(43.498), 33.780, 32.179, 30.760(t), 29.061, 28.591, 26.248, 24.499, 23.030, 22.841, 22.280, 13.519, -0.052

【0069】

実施例１２ ４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化23】

【0070】

１２Ｌの４口フラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例４の（４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリメチルシラン（３９３．４ｇ、１．０８ｍｏｌ）および４Ｌエーテルを反応フラスコに添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｌ、ペンタン中１６％）を−７０℃で滴下した。エーテル（１Ｌ）中のシアン化銅（４８．４ｇ、０．５４ｍｏｌ）の懸濁溶液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、−７０℃のエーテル（１．５Ｌ）中の実施例９の４−メトキシベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−(テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ)−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、混合物を０℃に加温した。反応混合物を、３００ｍｌの水酸化アンモニウムを含有する２．７Ｌの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１９０ｇ（８０％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.259〜7.291(m, 2H), 6.867〜6.890(m, 2H), 5.100〜5.200(m, 1H), 5.031(s, 2H), 3.617〜3.927(m, 7H), 0.851〜2.788(m, 33H), 0.009(s, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.510(216.607), 173.668, 159.557, 130.031, 128.217, 124.369, 121.917, 113.909, 104.634(104.558), 84.762, 74.978(74. 606), 72.534, 66.940(66.885), 53.778(53.596), 52.442(52.156), 46.997(46.431), 44.700(43.926), 34.279, 32.389, 31.129(t), 29.459, 29.262, 28.707(28.472), 27.559, 26.863(26.620), 24.874, 23.364, 23.144, 22.635, 13.884, 0.547

【0071】

実施例１３ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート

【化24】

【0072】

１Ｌの３口フラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例４の（４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリメチルシラン（２７．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（２７０ｍｌ）溶液を反応フラスコに添加し、次いで−７０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９０ｍＬ、ペンタン中１６％）を滴下添加した。シアン化銅（３．３６ｇ、３８ｍｍｏｌ）のエーテル（７０ｍＬ）懸濁液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、実施例８のベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を−７０℃で反応混合物に加え、０℃まで加温した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（２７０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は１３ｇ（８１％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.325〜7.364(m, 10H), 5.118(s, 2H), 4.453〜4.584(m, 2H), 3.304〜4.043(m, 2H), 0.911〜2.702(m, 29H), 0.113〜0.145(m, 9H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.474(216.749), 173.541, 137.860(t), 136.133, 128.531, 128.478, 128. 387, 128.163, 127.822, 127.772, 127.715, 79.308(79.103), 71.631(70.936), 70.887(70.386), 66.052, 53.744(53.684), 50.519(50.473), 46.553(46.443), 44.222(43.976), 34.268, 33.399, 32.526, 29.414, 28.928, 27.805, 27.710, 27.577(20.501), 24.905(24.882), 22.628, 13.519, 0.328

【0073】

実施例１４ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリエチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化25】

【0074】

１Ｌの３口フラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例５の（４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリエチルシラン（３６．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびエーテル（３６０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１１０ｍＬ、ペンタン中１６％）を−７０℃で滴下した。エーテル（９０ｍＬ）中のシアン化銅（４．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の懸濁液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、実施例８のベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１１．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）のエーテル（１２０ｍＬ）溶液を−７０℃で反応混合物に添加し、混合物を０℃まで加温した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（２７０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物の収量は１６．６ｇ（８７％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.250〜7.378(m, 5H), 5.192〜5.202(m, 0.5H), 5.110(s, 2H), 4.078〜4.120(m, 0.5H), 3.720〜3.912(m, 4H), 2.692〜2.787(m, 1H), 2.333(t, 2H), 1.195〜2.267(m, 27H), 0.901〜0.974(m, 12H), 0.572〜0.676(m, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.495(216.599), 173.569, 136.081, 128.521, 128.376, 128.156, 124.475(t), 104.649(101.757), 78.553, 74.054(74.530), 67.715(66, 925), 66.060(t), 53.862(53.505), 53.399(53.148), 46.454(t), 43.972(43.926), 34.233, 32.503, 30.863(30.628), 29.391, 28.958, 28.578, 28.427(28.328), 26.613, 24.882, 23.349, 23.083(23.045), 22.650, 13.891, 6.840, 4.957

【0075】

実施例１５ ４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリエチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化26】

【0076】

１Ｌのツリーネックフラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例５の４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ)−トリエチルシラン（３６．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびエーテル（３６０ｍＬ）を反応フラスコに添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウム(１１０ｍｌ、ペンタン中１６％)を−７０℃で滴下した。１Ｌエーテル中のシアン化銅（４．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の懸濁溶液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、実施例９の４−メトキシベンジル７−［５−オキソ−３Ｒ−(テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ)−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１２．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の−７０℃のエーテル（１２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃まで加温した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（２７０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は１８ｇ（８６％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.282(d, 2H), 6.878(d, 2H), 5.080〜5.211(m, 1H), 5.029(s, 2H), 4.057〜4.102(m, 0.5H), 3.716〜3.872(m, 6H), 2.689〜2.786(m, 0.5H), 2.298(t, 2H), 1.232〜2.243(m, 28H), 0.872〜0.951(m, 12H), 0.548〜0.653(m, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.607(216.675), 173.698, 159.542, 130.061, 128.179, 124.490(t), 113.894, 104.656(101.742), 78.538, 75.039(74.508), 67.107(66.885), 65.908, 55.243, 54.203(53.502), 46.659(46.416), 43.987, 34.286, 32.586(32.389), 30.848(t), 29.504, 28.973, 28.571, 28.419(28.396), 28.305(28.275), 26.430, 24.890, 23.349, 23.075(23.045), 22.658, 13.913, 6.855, 4.950

【0077】

実施例１６ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリエチルシリルオキシオクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート

【化27】

【0078】

１Ｌの３口フラスコを火炎乾燥し、次いで窒素下で冷却した。実施例５（４，４−ジフルオロ−１−ヨードオクタン−３−イルオキシ）−トリエチルシラン（３０．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）および３００ｍｌのエーテルを反応フラスコに添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル−リチウム（１０８ｍｌ、ペンタン中１６％）を−７０℃で滴下した。７０ｍｌのエーテル中のシアン化銅（３．３６ｇ、３８ｍｍｏｌ）の懸濁溶液を−７０℃に冷却し、３０分間撹拌しながら反応フラスコに加えた。次に、実施例８のベンジル ７−［５−オキソ−３Ｒ−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンタ−１−エニル］ヘプタノエート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を−７０℃で反応混合物に加え、混合物を０℃に加温した。反応混合物を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（２７０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は１３ｇ（７６％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.235〜7.373(m, 10H), 5.106(s, 2H), 4.456〜4.566(m, 2H), 3.641〜4.007(m, 2H), 1.013〜2.683(m, 29H), 0.883〜0.953(m, 12H), 0.552〜0.685(m, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.669(216.948), 173.615, 137.804(t), 136.073, 128.551, 128.483, 128.194, 127.845, 127.784, 127.724, 127.602, 79.381(79.161), 71.654, 70.910, 66.098, 53.809(53.672), 50.598(50.507), 46.507(46.446), 44.382(44.275), 41.937, 34.522, 30.848(30.711), 30.036(29.854), 29.383, 29.072(29.034), 28.966, 27.854, 26.757, 24.897, 24.214, 23.394, 23.075, 22.658, 13.944, 6.870, 4.912

【0079】

実施例１７ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）−シクロペンチル］ヘプタノエート

【化28】

【0080】

実施例１１のベンジル ７−［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチルシリルオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］−ヘプタノエート（４４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４４０ｍＬ）に溶解し、続いてギ酸（１１ｍＬ）および蒸留水（４４ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液（５００ｍＬ）にあけ、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は３０ｇ（７７％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.237〜7.316(m, 5H), 5.038〜5.169(m, 3H), 3.659〜4.070(m, 4H), 0.874〜2.725(m, 34H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.236(216.252), 173.120, 135.695, 128.030, 127.641, 124.053(t), 103.985(101.496), 78.420, 75.115(74.840), 66.695(66.374), 65.542, 53.550(52.992), 46.137(45.595), 45.527(45.389), 43.527, 33.679, 32.130(32.046), 31.672(31.534), 28.657, 28.344, 27.931(27.786), 26.870(26.588), 26.000, 23.394, 24.328, 23.069(22.947), 22.176, 13.428

【0081】

実施例１８ ４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］−ヘプタノエート

【化29】

実施例１２の４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチル−シリルオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ)シクロペンチル]ヘプタノエート（１６９ｇ、０．２６ｍｏｌ）をメタノール（１．７Ｌ）に溶解し、ギ酸（４２ｍＬ）および蒸留水（１７０ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液（２Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は１３８ｇ（９１％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.266(d, 2H), 6.864(d, 2H), 5.093〜5.225(m, 1H), 5.017(s, 2H), 3.601〜3.960(m, 6H), 2.696〜2.811(m, 1H), 1.184〜2.307(m, 31H), 0.910(t, 3 H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.633(216.620), 173.830, 159.515, 130.011, 126.820, 124.387(t), 113.867, 104.504(102.022), 78.910, 75.494(75.399), 67.456(66.921), 65.912, 55.209, 53.866(t), 46.663(45.790), 44.055, 34.203, 32.560(32.469), 32.363(32.120), 29.991(29.660), 29.330(29.262), 29.019, 28.780, 28.742, 28.180(t), 26.996(26.822), 24.712(t), 23.493(23.399), 22.176, 13.428

【0082】

実施例１９ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート

【化30】

【0083】

実施例１１のベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−トリメチルシリルオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート（１３ｇ、１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、続いてギ酸（３．３ｍＬ）および蒸留水（１３ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は１０ｇ（８６％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.310〜7.347(m, 10H), 5.103(s, 2H), 4.445〜4.591(m, 2H), 3.669〜4.035(m, 2H), 1.154〜2.868(m, 27H), 0.904〜0.937(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 217.918(216.897), 173.818, 137.966(137.734), 137.344(136.034), 128.554, 128.497, 128.190, 128.102, 127.884, 127.586, 124.353(t), 79.479(79.418), 72.872(72.561), 71.680(70.841), 66.181(66.147), 65.912, 54.386(53.908), 50.541, 45.999(44.420), 43.384(41.885), 34.226, 31.835(31.101), 29.308(29.118), 28.818(28.484), 27.622(27.254), 26.556(26.503), 24.806(24.723), 24.036(23.429), 22 .742(22.598), 13.926

【0084】

実施例２０ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化31】

【0085】

実施例１７のベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート（３０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を１Ｌ３口フラスコに加え、続いてＴＥＭＰＯ（１．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、３％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１１７ｍＬ）および臭化カリウム（６．４３ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１２％ＮａＯＣｌ（４２ｍＬ）をこのフラスコに滴下した。褐色溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は２４ｇ（８０％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.183〜7.302(m, 5H), 5.084〜5.169(m, 1H), 5.019(s, 2H), 4.285〜4.309(m, 1H), 3.709〜3.771(m, 2H), 1.166〜3.017(m, 30H), 0.826(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 216.063, 173.563, 135.979, 128.446, 128.071, 124.549, 102.604(102.382), 80.084, 67.183(66.867), 66.001, 59.098(57.611), 48.748(48.662), 41.915(40.421), 34.173, 32.600(32.471), 31.417(31.354), 30.476(t), 29.062(29.029), 28.931, 28.232, 26.774, 24.759, 24.643, 23.485(23.242), 22.922, 22.473, 13.823

【0086】

実施例２１ ４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソオクチル）−５−オキソ−）３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート

【化32】

【0087】

実施例１８の４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート（９０ｇ，１５４ｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）溶液を２Ｌ３口フラスコに添加し、続いてＴＥＭＰＯ（４．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３％重曹水溶液（３２４ｍＬ）および臭化カリウム（１７．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１２％ＮａＯＣｌ（１６２ｍＬ）をこのフラスコに滴下した。褐色溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は７０ｇ（７８％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.277(d, 2H), 6.873(d, 2H), 5.084〜5.176(m, 1H), 5.026(s, 2H), 3.774〜4.095(m, 6H), 2.729〜2.916(m, 3H), 2.299(t, 2H), 2.145(ddd, 1H), 1.213〜2.030(m, 24H), 0.892(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 216.772(215.732), 201.599(201.075)176.175, 159.541, 130.038, 128.216, 118.387, 113.893, 104.686(101.943), 79.293(75.323), 67.426(67.024), 65.881, 55.259, 54.063(53.528), 46.841(45.410), 45.296(44.059), 34.272, 34.131(34.006), 32.579(32.556), 32.287(32.013), 29.471(29.452), 28.901, 27.960(27.858), 26.442, 25.725, 24.852, 23.459, 23.323(23.258), 22.408, 13.751

【0088】

実施例２２ ベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソ−オクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート

【化33】

【0089】

実施例１９のベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ］−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート（１０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を５００ｍＬ三口フラスコに加え、続いてＴＥＭＰＯ（０．５５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３％重曹水溶液（３８ｍｌ）および臭化カリウム（２．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１２％ＮａＯＣｌ（１９ｍＬ）をこのフラスコに滴下した。褐色溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は９ｇ（９０％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.294〜7.357(m, 10H), 5.108(s, 2H), 4.423〜4.556(m, 2H), 3.782〜3.952(m, 1H), 2.900(t, 1H), 2.738(t, 1H), 1.197〜2.691(m, 24H), 0.889〜0.938(m, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 216.973(215.831), 201.166(200.661), 173.583, 137.818(137.617), 136.125, 128.535, 128.171, 127.943, 127.875, 127.605, 118.501(118.417), 79.658, 71.767(70.982), 66.056, 54.048, 50.583, 45.475(44.473), 43.475(42.021), 34.313(34.230), 32.279(32.154), 29.425(29.300), 28.898, 28.268(27.376), 26.545(25.881), 24.863, 24.245, 23.296(23.216), 22.400(22.389), 19.858, 13.770

【0090】

実施例２３ ベンジル ７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタノエート

【化34】

【0091】

実施例２０のベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソ−オクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート（２４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）溶液を１Ｌの３口フラスコに加え、続いて蒸留水（２４ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）にあけ、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は２０ｇ（９５％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.288〜7.366, (m, 5H), 5.100(s, 2H), 4.133〜4.191(m, 1H), 3.146(br s, 1H), 2.548(dd, 1 H), 2.338(t, 2H), 2.235(dd, 1H), 1.245〜2.030 22H), 0.925(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 213.977, 173.595, 135.977, 128.450, 128.313, 128.175, 128.092, 128.076, 122.267(t), 97.031(dd), 71.489, 66.031, 53.076, 45.870, 43.550, 34.153, 30.359(t), 29.351(29.305), 28.771, 27.893, 27.107, 26.870, 24.748, 23.458, 22.924(22.893), 22.489, 13.804

【0092】

実施例２４ ４−メトキシベンジル ７−「（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル」ヘプタノエート

【化35】

【0093】

実施例２１の４−メトキシベンジル ７−［（１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソ−オクチル）−５−オキソ−３−（テトラヒドロフラニル−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタノエート（７０ｇ、１２０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル（７００ｍＬ）溶液を２Ｌの３口フラスコ内にあけ、続いて蒸留水（７０ｍＬ）および３Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和重曹水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾別した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物の収量は６０ｇ（９７％）であった。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.285(d, 2H), 6.883(d, 2H), 5.040(s, 2H), 4.109〜4.198(m, 1H), 3.799(br s, 3H), 3.171(br s, 1H), 2.551(dd, 1H), 2.314(t, 2H), 2.242(dd, 1H), 1.240〜2.039(m,22H), 0.934(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 213.924, 173.644, 159.476, 129.928, 128.126, 122.262(t), 113.833, 97.010(t), 71.476, 65.828, 53.166, 53.063, 45.884, 43.536, 34.178, 30.339(t), 29.336, 28.753, 27.881, 27.105, 26.871, 24.739, 23.457, 22.918, 22.479, 13.820

【0094】

実施例２５ ７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロペンチル）−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル）ヘプタン酸、ルビプロストン

【化36】

【0095】

方法Ａ：実施例２４の４−メトキシベンジル ７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロ−ペンチル）−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−６−オキソ−シクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタノエート（６０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、続いて水素下で５％パラジウム炭を３時間添加した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４０ｇの油状物を得た（ＨＰＬＣによる純度＞９９．０％）。油状物をイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらｎ−ペンタン（１２０ｍＬ）を１２時間かけて添加した。固形物を濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、３１ｇの白色結晶性化合物を得た（収率：６８％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．９％）。

【0096】

方法Ｂ：実施例２２のベンジル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソ−オクチル）−５−オキソ−シクロペンチル］ヘプタノエート（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、続いて５％パラジウム炭を水素下で１時間加えた。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを勾配溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇの油状物を得た。油状物をイソプロピルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらｎ−ペンタン（１０ｍＬ）を１２時間かけて添加した。固形物を濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、０．９５ｇの白色結晶性化合物を得た（収率：６９％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．９％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.127〜4.199(m, 1H), 2.553(dd, 1H), 2.323(t, 2H), 2.233(dd, 1H), 1.296〜2.000(m, 24H), 0.914(t, 3H)
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 214.081, 179.782, 122.296(t), 97.158(t), 71.588, 53.137, 45.926, 43.604, 33.911, 30.488(t), 29.403, 28.765, 27.968, 27.156, 26.928, 24.530, 23.498, 22.966(t), 22.557, 13.912MS (EI): M/e 390(M⁺), 372(M⁺ - H₂O), 354(M⁺ -2 H₂O)
Anal. C₂₀H₃₂F₂O₅の計算値：C,61.52; H,8.26。実測値：C,61.34; H,8.28