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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6875994
(24)【登録日】2021年4月27日
(45)【発行日】2021年5月26日
(54)【発明の名称】ミノサイクリン塩基の新規な多形体及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 237/26 20060101AFI20210517BHJP
C07C 231/24 20060101ALI20210517BHJP
A61K 31/65 20060101ALI20210517BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20210517BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20210517BHJP
【ＦＩ】
C07C237/26CSP
C07C231/24
A61K31/65
A61P29/00
A61P31/04
【請求項の数】18
【全頁数】12
(21)【出願番号】特願2017-542003(P2017-542003)
(86)(22)【出願日】2016年2月12日
(65)【公表番号】特表2018-506539(P2018-506539A)
(43)【公表日】2018年3月8日
(86)【国際出願番号】GB2016050340
(87)【国際公開番号】WO2016128760
(87)【国際公開日】20160818
【審査請求日】2018年12月19日
(31)【優先権主張番号】108223
(32)【優先日】2015年2月13日
(33)【優先権主張国】PT
(73)【特許権者】
【識別番号】315015195
【氏名又は名称】ホビオネ サイエンティア リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100091443
【弁理士】
【氏名又は名称】西浦 ▲嗣▼晴
(74)【代理人】
【識別番号】100130720
【弁理士】
【氏名又は名称】▲高▼見 良貴
(74)【代理人】
【識別番号】100130432
【弁理士】
【氏名又は名称】出山 匡
(72)【発明者】
【氏名】メンデス，ジタ
(72)【発明者】
【氏名】カセラ，コンスタンサ
(72)【発明者】
【氏名】テン フィガス，グロリア
(72)【発明者】
【氏名】フェルナンデス カサーレス，アナ
【審査官】
神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１０−５１９２４７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１１−５２０９８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５４５７０２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭６４−０４７７４７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１０１６９３６６９（ＣＮ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００８／０６６９３５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
塩酸ミノサイクリン，第十四改正 日本薬局方解説書，２００１年，p.975-980
【文献】
Stephen BYRN et al，Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations，Pharmaceutical Research，１９９５年 ７月，Vol.12, No.7，p.945-954
【文献】
平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，p.17-23,37-40,45-51,57-65
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
8.3, 13.46, 14.1, 21.3, 16.62,±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶ。
【請求項2】
7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,± 0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする請求項１に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶ。
【請求項3】
図１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１または２に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶ。
【請求項4】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４６℃での吸熱を示す請求項１，２または３に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶ。
【請求項5】
ミノサイクリン塩基を炭素原子数が６以下の脂肪族ケトンに溶解させ、続けて、形態ＩＶを沈殿させ、必要に応じて単離させることを含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶの製造方法。
【請求項6】
前記脂肪族ケトンは、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）である請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
溶解／単離温度が、２０℃から２５℃の間である請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項8】
溶液を少なくとも３０分撹拌する請求項５乃至７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項9】
2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖ。
【請求項10】
図４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項９に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖ。
【請求項11】
ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４０℃での吸熱を示す請求項９または１０に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖ。
【請求項12】
ミノサイクリン塩基を２−メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイルを適用する請求項９乃至１１のいずれか１項に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖの製造方法。
【請求項13】
前記熱サイクル温度プロファイルは、懸濁液を４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回５度（＋／−５℃）まで冷却することを含む請求項１２に記載の製造方法。
【請求項14】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶを含む、または、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖを含む医薬組成物。
【請求項15】
さらに、１以上の医薬上許容される医薬品添加物を含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
医薬に使用される請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
抗菌剤、または、抗炎症剤として使用される請求項１４，１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ミノサイクリンの酸付加塩を生成するための請求項１乃至４のいずれか１項に記載の形態ミノサイクリン塩基の結晶形態ＩＶ、または、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載のミノサイクリン塩基の結晶形態Ｖの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、改善された可溶性プロファイル（solubility profiles）及び好ましいｌｏｇ Ｐを有する、２つの新規な結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base）の多形体（polymorphic forms）、並びに、多形体の結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供するものである。これらの特性によって、医薬製剤にこれら新規な多形体を使用することがより適切になる。
【背景技術】
【0002】
ミノサイクリンは、広域スペクトルのテトラサイクリン系抗生物質（tetracycline antibiotics）のメンバーであり、こうした化合物群の他のメンバーより広いスペクトルを有する。
【0003】
ミノサイクリンは、主に、一日一回１００ｍｇの用量で、ざ瘡（acne）及び酒さ（rosacea）を治療する、療法に広く用いられている。
【0004】
ミノサイクリンの製造は、米国特許３１４８２１２号明細書；米国特許３２２６４３６号明細書及び米国特許４８４９１３６号明細書に開示されている。
【0005】
一般的に、ミノサイクリンは、それ自体塩基として、或いは、例えば、酸付加塩（acid addition salt）として使用できる。２００８年まで、ミノサイクリン塩基は、アモルファス形態しか知られていなかった。
【0006】
国際公開第２００８／１０２１６１号には、従来知られていたアモルファス製品よりも安定した、３つの結晶性の形態のミノサイクリン塩基が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】米国特許３１４８２１２号明細書
【特許文献2】米国特許３２２６４３６号明細書
【特許文献3】米国特許４８４９１３６号明細書
【特許文献4】国際公開第２００８／１０２１６１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
我々は、改善した可溶性プロファイル、及び、好ましいｌｏｇ Ｐを有する、さらに新たな結晶性形態を見出した。これら形態は、さらに、生物学的利用能（バイオアベイラビリティ［bioavailability］）を向上させ、また、処方を容易にすることも見出した。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明によれば、本明細書に記載の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base form IV）を提供する。形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、特に、8.3; 13.46; 14.1, 21.3; 16.62±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターン（X-ray powder diffraction pattern）を特徴とする。形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴としてもよい。
【0010】
形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、適切に、図１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0011】
本発明の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、本明細書に記載のＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４６℃での吸熱（endotherm）を示すことが好ましい。
【0012】
本発明は、本発明の形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された、または、得られる酸付加塩も提供する。
【0013】
他の態様において、本発明は、本発明による形態ＩＶのミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を炭素原子数が６以下の脂肪族ケトン（aliphatic ketone）に溶解させ、続けて、形態ＩＶを沈殿させ（precipitation）、必要に応じて単離させること（isolation）を含む。我々は、脂肪族第２級ケトン（aliphatic secondary ketones）を使用することを好む。炭素原子数が４である脂肪族ケトンが好ましい。好ましい脂肪族ケトンの１つは、３メチルエチルケトン（3 methyl ethyl ketone）（ＭＥＫ）である。
【0014】
本発明による形態ＩＶのミノサイクリン塩基の製造方法は、溶解／単離温度が、２０℃から２５℃の間であることが好ましい。単離する前に、溶液を少なくとも３０分撹拌する。沈殿物（precipitate）の収量（yield）を増やすため、溶液を、例えば５時間まで、または、１０時間まで撹拌してもよい。
【0015】
本発明の他の態様では、形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基（crystalline minocycline base form V）を提供する。形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、特に、5.34, 16.74, 21.06, 23.02, 22.26±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする。
【0016】
形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、適切に、図４に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【0017】
本発明の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、本明細書に記載のＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号によって、１４０℃での吸熱を示すことが好ましい。
【0018】
本発明は、本発明の形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基から生成された、または、得られる酸付加塩も提供する。
【0019】
本発明は、本発明による形態Ｖのミノサイクリン塩基の製造方法も提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルテトラヒドロフラン（2 -methyl tetrahydrofuran）（ＴＨＦ）に懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイル（thermocycling temperature profile）を適用し、必要に応じて結晶を単離させる。
【0020】
熱サイクル温度プロファイルは、懸濁液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含むことが好ましい。図８に示す熱サイクル・プロファイルは、適切なレジーム（regime）を示す。
【0021】
本発明は、本発明による形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物（pharmaceutically acceptable excipients）を含む医薬組成物（pharmaceutical composition）も提供する。
【0022】
本発明は、本発明による形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基若しくはその酸付加塩を含む、そして、必要に応じて１以上の医薬上許容される医薬品添加物を含む医薬組成物も提供する。医薬上許容される医薬品添加物、及び、ミノサイクリンの送達に適した製剤のタイプは、この技術分野に精通している者には公知である。
【0023】
本発明は、医薬（medicine）に使用される本明細書に記載の医薬組成物も提供する。医薬組成物は、抗菌剤（antibacterial agent）、または、抗炎症剤（anti-inflammatory agent）として使用されることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明は、２つの新規な結晶性ミノサイクリン塩基の形態について記載する。驚くべきことに、本発明の発明者らは、ミノサイクリン塩基を、改善したバイオアベイラビリティを有し、及び、処方が容易である、新たな安定した結晶性形態で提供することができることを見出した。
【0026】
一態様において、多形形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基を提供する。これはミノサイクリン塩基の新規な結晶性形態であり、改善したバイオアベイラビリティを有し、及び、処方が容易である。
【0027】
結晶性形態ＩＶのミノサイクリン塩基は、図１に示したＸ線回折パターン、図２に示した（フーリエ変換赤外分光法［Fourier Transform Infrared spectroscopy］によって測定した）ＦＴＩＲスペクトル、図７に示したＴＧＡ／ＳＤＴＡ（熱重量分析［Thermogravimetric analysis］）の特徴を有している。ＳＤＴＡ信号は、サンプルを直接測定して得た温度と、モデル参照温度との温度差である。
【0028】
本発明のため、ＬｙｎｘＥｙｅソリッドステート検出器（solid-state detector）を備えたＤ８ Ａｄｖａｎｃｅシステムで、高分解能のＸ線粉末回折パターンを収集した。データ収集に用いた放射線は、ゲルマニウム結晶により単色化（monochromatized）されたＣｕＫα１（λ＝1.54056Å）である。パターンは、さらなる処理なしに、0.016°2θのステップで、4〜50°2θの範囲で収集した。全てのパターンは、約295Ｋで収集した。
【0029】
データ収集は、室温において、単色ＣｕＫα放射線を用いて、ＸＲＰＤパターンの最も特徴を有する部分である1.5°から41.5°の範囲の２θ領域で行った。各ウェル（well）の回折パターンを２つの２θ範囲（第１フレームとして1.5°≦2θ≦21.5°、及び、第２フレームとして19.5℃≦2θ≦41.5°）で収集した。露光時間は、各フレームについて90sである。ＸＰＲＤパターンには、バックグラウンド差分（background subtraction）やカーブの平滑化（curve smoothing）は適用していない。
【0030】
ＸＲＰＤ分析の間使用されるキャリア材（carrier material）は、Ｘ線を透過し、且つ、バックグラウンドにわずかしか寄与しない。
【0031】
本発明において、結晶からの溶媒または水分損失に起因する質量損失（mass loss）は、ＴＧＡ／ＳＤＴＡによって決定された。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，スイス）で加熱している間、サンプルの重量を監視すると、重量対温度カーブ（weight vs. temperature curve）の結果になった。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅは、インジウム及びアルミニウムを用いて温度較正してある。サンプルの重量を計って、１００μｌのアルミニウム坩堝（crucibles）に入れ、密封した。シールにピンホールをあけ、１０℃ｍｉｎ-1の割合で、２５から３００℃まで、坩堝をＴＧＡで加熱した。パージ（purging）には、ドライＮ2ガスを使用した。
【0032】
本発明のＦＴＩＲでは、ＦＴＩＲスペクトルは、４０００ ａ １８０００ｃｍ−１である。
【0033】
結晶性形態ＩＶは、図１に示すように、7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3,±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末解析パターンをさらに特徴としている。また、図２に示したＦＴＩＲスペクトルを特徴としており、また、ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号が、１４６℃での吸熱を示すことを特徴としている。
【0034】
ＸＲＰＤ結果は、以下の通りであるＸＲＰＤピーク表
形態ＩＶ
角度（２θ） Ｄ−間隔 強度
7.06 12.51 18.99
8.3 10.64 85.38
10.3 8.58 21.8
11.18 7.9 19.28
13.46 6.57 46.64
14.1 6.27 27.28
14.94 5.92 15.2
16.62 5.33 21.33
20.62 4.3 9.24
21.3 4.17 28.75 。
【0035】
他の態様において、本発明は、多形形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解させ、続けて、形態ＩＶとして結晶化させることを含む。製造方法は、ミノサイクリン塩基をメチルエチルケトンに溶解させ、溶液を３０℃から３５℃の間の温度まで、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度まで冷却し、反応混合物から形態ＩＶを単離することが好ましい。
【0036】
形態ＩＶは、例えば、ミノサイクリン塩基をアセトニトリル／イソプロピル・アルコール（５０：５０混合物）に溶解させ、蒸発させる（evaporating）ことによっても得ることができる。
【0037】
結晶性形態ＩＶは、図３に示した等温吸湿脱湿曲線（Adsorption/Desorption Isotherm）をさらに特徴とする。この図は、相対的な湿度変化に対する重量変化を示している。
【0039】
結晶性形態Ｖは、図４に示すように、2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42±0.2°2θにピークを有するＸ線粉末解析パターンをさらに特徴としている。また、図５に示したＦＴＩＲスペクトルを特徴としており、また、ＴＧＡ測定によるＳＴＤＡ信号が、１４０℃での吸熱を示すことを特徴としている。
【0040】
ＸＲＰＤ結果は、以下の通りであるＸＲＰＤピーク表
形態Ｖ
角度（２θ） Ｄ−間隔 強度
2.9 30.43 15.6
5.34 16.53 64.63
7.9 11.18 21.42
12.94 6.83 60.3
15.06 5.88 23.17
16.74 5.29 44.26
18.22 4.86 12.36
19.78 4.48 33.21
21.06 4.21 14.73
22.26 3.99 53
23.02 3.86 15.72
25.42 3.5 9.9 。
【0041】
他の態様において、本発明は、多形形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造方法を提供する。製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）に懸濁させ、続けて、形態Ｖとして結晶化させることを含む。
【0042】
製造方法は、ミノサイクリン塩基を２−メチルＴＨＦに懸濁させ、且つ、結晶化のための熱サイクル温度プロファイルを適用することが好ましい。
【0043】
熱サイクル温度プロファイルは、溶液を約４０℃（＋／−５℃）まで３回加熱し、毎回約５度（＋／−５℃）まで冷却することを含むことが好ましい。
【0044】
上述の製造方法によって得られる形態ＩＶ及び形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基は、既知の結晶性形態よりもよい可溶性プロファイル及びより好ましいｌｏｇ Ｐを有する。
【0045】
結晶性形態Ｖは、図６に示した等温吸湿脱湿曲線（adsorption/Desorption Isotherm）をさらに特徴とする。この図は、相対的な湿度変化に対する重量変化を示している。
【0046】
新規な多形形態ＩＶ及び形態Ｖの可溶性と、既知の形態ＩＩＩ（ＷＯ２００８１０２１６１）の可溶性を比較し、比較結果を表１に示した。この値は、新規な多形体が、よりよい可溶性を有していることを示している。
【0047】
可溶性の測定は、温度３７℃で、ｐＨ＝1.2、ｐＨ＝4.5、ｐＨ＝6.8に調整した緩衝溶液（buffered solutions）を用いて行った。
【0048】
【表1】
【0049】
【表2】
【0050】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【0051】
実施例１ − 形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基の製造不活性雰囲気（inert atmosphere）中で、２０℃から２５℃の温度で、ミノサイクリン塩基（ＷＯ２００８１０２１６１に記載の形態ＩＩを５ｇ）をメチルエチルケトン（５０ｍｌ）に溶解する；
得られた溶液を２０℃から２５℃の間の温度で撹拌した；
３０分後、形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基は、溶液から沈殿する（precipitates）；
懸濁液を約１０時間撹拌し、生成物を濾過し、真空下、約４５℃で乾燥させ、形態ＩＶの結晶性ミノサイクリン塩基を３．２ｇ得る；
３．２ｇのミノサイクリン塩基−結晶性形態ＩＶ−を得た。
【0052】
新規な結晶性形態ＩＶは、図７に示すように、ＴＧＡ測定によるＳＤＴＡ信号によって、約１４６℃での吸熱を示す。
【0053】
実施例２ − 形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基の製造不活性雰囲気中で、２０℃から２５℃の温度で、ミノサイクリン塩基（ＷＯ２００８１０２１６１に記載の形態ＩＩを５ｇ）を２メチルＴＨＦ（５０ｍｌ）にゆっくり付加する；
懸濁液を得て、図８に示した熱サイクル温度プロファイルを適用する；
生成物を濾過し、真空下、約４５℃で乾燥させ、形態Ｖの結晶性ミノサイクリン塩基を３．１ｇ得る。
【0054】
新規な結晶性形態Ｖは、図９に示すように、ＴＧＡ測定によるＳＤＴＡ信号によって、約１４０℃での吸熱を示す。