特許 6875996 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6875996

(24)【登録日】2021年4月27日

(45)【発行日】2021年5月26日

(54)【発明の名称】神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07J 43/00 20060101AFI20210517BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210517BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210517BHJP

   C07J 7/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210517BHJP

【ＦＩ】

   C07J43/00CSP

   A61K31/58

   A61K45/00

   A61P27/16

   A61P23/00

   A61P25/20

   A61P25/08

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/22

   A61P25/18

   A61P25/04

   A61P25/30

   A61P5/00

   A61P9/00

   C07J7/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】60

【全頁数】142

(21)【出願番号】特願2017-543767(P2017-543767)

(86)(22)【出願日】2016年2月19日

(65)【公表番号】特表2018-505898(P2018-505898A)

(43)【公表日】2018年3月1日

(86)【国際出願番号】US2016018748

(87)【国際公開番号】WO2016134301

(87)【国際公開日】20160825

【審査請求日】2019年2月5日

(31)【優先権主張番号】62/118,884

(32)【優先日】2015年2月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514058913

【氏名又は名称】セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ロビチャウド， アルバート ジーン

(72)【発明者】

【氏名】サリトゥロ， フランセスコ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ハリソン， ボイド エル．

(72)【発明者】

【氏名】マルティネス ボテーラ， ガブリエル

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９８／００５３３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１６９８３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１００２２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第６４６６９４２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第６８２６６１５（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／５８

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ｃ０７Ｊ ７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化75】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項2】

Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項3】

ＹおよびＺは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項4】

Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項5】

Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項6】

ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項7】

Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^２は、−ＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項13】

Ｒ^２は、−ＣＦ_３である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項14】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＨまたはＤであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｄである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項15】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項16】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項17】

ｎは、１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項18】

Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項19】

Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項20】

Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項21】

Ｒ^ａは、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項22】

ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項23】

ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項24】

ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項25】

ｎは、２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項26】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）：

【化76】

の化合物であり、
ここで、各式中の記号は、請求項１における定義におけるものと同じである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項27】

Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項28】

ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項29】

Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項30】

Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項31】

Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項32】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＨまたはＤであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、
Ｄである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項33】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項34】

ｎは、１である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項35】

Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項36】

Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項37】

Ｒ^ａは、ハロゲンである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項38】

ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項39】

ｎは、２である、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項40】

以下：

【化79】

【化80】

から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項41】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項42】

被験体において鎮静および／または麻酔を誘導するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化86】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項43】

請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物であって、前記組成物または前記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とし、前記被験体において、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔が誘導される、組成物または薬学的組成物。

【請求項44】

前記被験体において、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔が誘導される、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項45】

前記被験体において、即時に鎮静および／または麻酔が誘導される、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項46】

前記組成物または前記薬学的組成物は、静脈内投与によって投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項47】

前記組成物または前記薬学的組成物は、慢性的に投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項48】

前記被験体は、哺乳動物である、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項49】

前記被験体は、ヒトである、請求項４８に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項50】

前記組成物または前記薬学的組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項51】

被験体において発作を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化87】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項52】

被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、式（Ｉ）：

【化88】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項53】

被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化89】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項54】

被験体において神経変性疾患または障害を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化90】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項55】

被験体において運動障害または振顫を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化91】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項56】

被験体において気分障害または不安障害を処置するための組成物であって、式（Ｉ）：

【化92】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｄ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、ＨまたはＤであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
組成物。

【請求項57】

請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物であって、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴の処置を必要とする被験体において睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴を処置するための、組成物または薬学的組成物。

【請求項58】

睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴の処置を必要とする被験体において睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。

【請求項59】

前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項５７に記載の組成物または薬学的組成物。

【請求項60】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、医薬用途のためのキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで、２０１５年２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／１１８，８８４号に対する優先権を主張し、その内容全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｃｌ⁻、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ^＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。

【0003】

ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。

【0004】

ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６を参照のこと。

【0005】

神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。

【0006】

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。

【0007】

類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。

【0008】

また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。

【0009】

まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６））。

【0010】

脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６

【非特許文献2】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）

【非特許文献3】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）

【非特許文献4】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）

【非特許文献5】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）

【非特許文献6】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）

【非特許文献7】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）

【非特許文献8】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）

【非特許文献9】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）

【非特許文献10】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）

【非特許文献11】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）

【非特許文献12】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）

【非特許文献13】Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２

【非特許文献14】Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）

【非特許文献15】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：

【化75】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
前記化合物は、表１の化合物から選択されない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｘは、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＹおよびＺは、ＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｙは、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^２は、−ＣＨ_３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^２は、−ＣＦ_３である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
ｎは、１である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）：

【化76】

の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである、項目２８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、項目２８に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである、項目２８に記載の化合物。
（項目３７）
ｎは、１である、項目２８に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である、項目２８に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである、項目２８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である、項目２８に記載の化合物。
（項目４１）
ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、項目２８に記載の化合物。
（項目４２）
ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する、項目２８に記載の化合物。
（項目４３）
前記化合物は、表１に示された化合物ではない、項目２８に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物は、

【化77】

【化78】

【化79】

【化80】

またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４５）

【化81】

【化82】

【化83】

【化84】

【化85】

から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４７）
被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化86】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目４８）
有効量の項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または前記化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法。
（項目４９）
前記被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記化合物は、慢性的に投与される、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
前記被験体は、哺乳動物である、項目４８に記載の方法。
（項目５４）
前記被験体は、ヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
被験体において発作を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化87】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目５７）
被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化88】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目５８）
被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化89】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目５９）
被験体において神経変性疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化90】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目６０）
被験体において運動障害または振顫を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化91】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目６１）
被験体において気分障害または不安障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式（Ｉ）：

【化92】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（Ｉ）において：
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；
あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；
Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目６２）
ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に治療有効量の項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または前記化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６３）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
（項目６４）
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
項目１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、キット。
発明の要旨
例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。

【0013】

１つの局面において、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２、３または４であり；前記化合物は、表１の化合物から選択されない。

【0014】

本明細書中ではまた、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の（例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための、ＣＮＳ関連障害を処置するための）方法が提供される。

【0015】

別の局面において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物は、予防有効量で提供される。

【0016】

本明細書中に記載されるような化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。

【0017】

従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。

【0018】

他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。

【0019】

定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0020】

本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。

【0021】

本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。

【0022】

本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。

【0023】

本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および^３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。

【0024】

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。

【0025】

ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１〜６、Ｃ_１〜５、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜２、Ｃ_２〜６、Ｃ_２〜５、Ｃ_２〜４、Ｃ_２〜３、Ｃ_３〜６、Ｃ_３〜５、Ｃ_３〜４、Ｃ_４〜６、Ｃ_４〜５、およびＣ_５〜６のアルキルを包含すると意図される。

【0026】

以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。

【0027】

「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ_１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ_１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキル」）。Ｃ_１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、第３級アミル（Ｃ_５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ−オクチル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ_１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、Ｅｔ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられる。

【0028】

「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ_２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ_２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ_２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ_２〜１０アルケニルである。

【0029】

「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて、１個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ_２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロピニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ_２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ_２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ_２〜１０アルキニルである。

【0030】

「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ_６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ_６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ_６〜１４アリールである。

【0031】

ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。

【0032】

代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：

【化2】

ここで、Ｒ^５６およびＲ^５７の一方は、水素であり得、Ｒ^５６およびＲ^５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ^５８ＣＯＲ^５９、ＮＲ^５８ＳＯＲ^５９、ＮＲ^５８ＳＯ_２Ｒ^５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ^５８Ｒ^５９、ＣＯＮＲ^５８ＯＲ^５９、ＮＲ^５８Ｒ^５９、ＳＯ_２ＮＲ^５８Ｒ^５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ_２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ_２アリールから選択されるか；またはＲ^５６およびＲ^５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ^６０およびＲ^６１は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。

【0033】

縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：

【化3】

が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ^６６）_２、ＮＲ^６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ^６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ^６６は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。

【0034】

別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。

【0035】

「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、１個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。

【0036】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、独立して、または別の置換基の一部として、別段述べられない限り、−ＯＨ基を意味する。

【0037】

「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１個またはそれより多くのヒドロキシル基で置換されたアルキル構造を含み得る。

【0038】

「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。

【0039】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。

【0040】

１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0041】

代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：

【化4】

が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ^６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ^６５は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。

【0042】

「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ_３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ_３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ_３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ_３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ_３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。

【0043】

いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ_３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ_５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_５）が挙げられる。Ｃ_３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ_５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ_３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）およびシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ_３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３〜１０シクロアルキルである。

【0044】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。

【0045】

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

【0046】

１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ_６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0047】

ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：

【化5】

ここで、各Ｗは、ＣＲ^６７、Ｃ（Ｒ^６７）_２、ＮＲ^６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ^６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ^６７は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−アリールから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。

【0048】

「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ^２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。

【0049】

「アシルアミノ」とは、−ＮＲ^２２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ^２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ^２４は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ^２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ^２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが；ただし、Ｒ^２５およびＲ^２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。

【0050】

「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ^２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。

【0051】

「アルコキシ」とは、−ＯＲ^２９基のことを指し、ここで、Ｒ^２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。

【0052】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２である。

【0053】

「アミノ」とは、−ＮＨ_２ラジカルのことを指す。

【0054】

「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ^３８）_２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ^３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ^３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ^３８は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜Ｃ_８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜Ｃ_８アルキニル、あるいは−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）または−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ^３８基が連結して、アルキレン基を形成する。

【0055】

例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ^３９−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ^３９は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。

【0056】

「アジド」とは、−Ｎ_３ラジカルのことを指す。

【0057】

「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２ラジカルのことを指す。

【0058】

「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６２）_２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ^６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ^６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ^６２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリール；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、もしくは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ^６２は、Ｈ以外である。

【0059】

「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。

【0060】

「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。

【0061】

「ニトロ」とは、−ＮＯ_２ラジカルのことを指す。

【0062】

「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−のことを指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。

【0063】

「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。

【0064】

本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。

【0065】

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ａａの各存在は、独立して、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｅｅの各存在は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_３^＋Ｘ⁻、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）_２^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_２（Ｃ_１〜６アルキル）^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＣ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯＣ_１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ⁻は、対イオンである。

【0066】

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻）、ＮＯ_３⁻、ＣｌＯ_４⁻、ＯＨ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＳＯ_４⁻、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。

【0067】

窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上で定義されたとおりである。

【0068】

特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中において窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており、そしてここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0069】

例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）（９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）（ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0070】

特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0071】

例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0073】

これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。

【0074】

他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。

【0075】

「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。

【0076】

「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。

【0077】

「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。

【0078】

本明細書中で使用される場合、用語「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の１個またはそれより多くにおいて、不自然な割合の同位体を含む化合物のことを指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」とは、１個またはそれより多くの非放射性同位体、例えば重水素（^２ＨまたはＤ）、炭素−１３（^１３Ｃ）、窒素−１５（^１５Ｎ）などを含み得る。このような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合には以下の原子が変わり得、その結果、例えば、任意の水素は^２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は^１３Ｃであり得、または任意の窒素は^１５Ｎであり得ること、ならびにこのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物および／または基質組織分布研究のために使用され得る例において、放射性同位体を有する同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体三重水素（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）は、取り込み容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。さらに、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置換されている化合物が調製され得、そして基質レセプター占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であろう。本明細書中で提供される化合物の全ての同位体バリアントは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0079】

「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。

【0080】

「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。

【0081】

投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。

【0082】

疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。

【0083】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。

【0084】

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。

【0085】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

【0086】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。

【発明を実施するための形態】

【0087】

本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般に記載されるように、本明細書中において、例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドが提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。

【0088】

化合物
１つの局面において、式（Ｉ）：

【化6】

【0089】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであるか；あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２、３または４である。

【0090】

いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物から選択されない。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0092】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。

【0099】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、ＮＲ^ｇＲ^ｈ（例えば、ＮＨ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0102】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0103】

いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員の非置換アリールまたは非置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、６員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆで置換される。

【0104】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）：

【化7】

の化合物である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0106】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。

【0113】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0115】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、ＮＲ^ｇＲ^ｈ（例えば、ＮＨ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0116】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0117】

いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員の非置換アリールまたは非置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）を形成する。いくつかの実施形態において、６員の置換アリールまたは置換ヘテロアリール環（例えば、フェニルまたはピリジル環）は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆで置換される。

【0118】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：

【化8】

【0119】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉ−ｃ）において：Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであるか；あるいは２個のＲ^ａ基は、それらが結合している原子と一緒になって、６員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し；Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｍは、０または１であり；ｎは、０、１、２、３または４である。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0121】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0127】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノまたはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0130】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0131】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物）は、表１に示される群から選択される化合物ではない。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0132】

別の局面において、式（ＩＩ）：

【化9】

【0133】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｇは、−Ｃ（Ｒ^３ａ）（Ｒ^３ｂ）（ＯＲ^１）であり；Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり；Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＮＲ^ｇＲ^ｈであり；Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^ｇおよびＲ^ｈの各々は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２、３または４である。

【0134】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0135】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0136】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0139】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0140】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0141】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。

【0142】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0143】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0144】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、ＮＲ^ｇＲ^ｈ（例えば、ＮＨ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0145】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0146】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）：

【化10】

の化合物である。

【0147】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0148】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0149】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0150】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0151】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0152】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0153】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0154】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの各々は、独立して、Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、Ｈ、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの一方は、ＤまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方は、Ｈである。

【0155】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）、またはニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0157】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、ＮＲ^ｃＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、ここで、Ｒ^ｅは、ＮＲ^ｇＲ^ｈ（例えば、ＮＨ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆであり、ここで、Ｒ^ｆは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0158】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0159】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：

【化11】

【0160】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ−ｃ）において：Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル）またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり；Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｍは、０または１であり；ｎは、０、１、２、３または４である。

【0161】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0162】

いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0163】

いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、ＸおよびＺは、ＣＨである。

【0164】

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎである。

【0165】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0166】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0167】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0168】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0169】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂ、ＮＲ^ｃＲ^ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノまたはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0170】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0171】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２であり、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、Ｒ^ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0172】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：

【化12】

の化合物である。

【0173】

いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＹおよびＺは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎであり、ＹおよびＺは、ＣＨである。

【0174】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0175】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。

【0176】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−ＣＦ_３である。

【0177】

いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。

【0178】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）、またはＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、シアノまたはハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）もしくはＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ））またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ）である。

【0179】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０または１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、０であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂであり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）である。

【0180】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｅ）：

【化13】

の化合物である。

【0181】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＨ））である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ_３））である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｂである。いくつかの実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、ＳＣＨ_３またはＳ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0182】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）または（ＩＩ−ｅ）の化合物）は、表１の化合物から選択される化合物ではない。

【0183】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：

【化14】

の化合物である。

【0184】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：

【化15】

の化合物であり、式（ＩＩＩ−ｂ）において、Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、ｍは、０または１である。

【0185】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。

【0186】

１つの局面において、

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

またはその薬学的に受容可能な塩から選択される化合物が提供される。

【0187】

薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。

【0188】

本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。

【0189】

一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。

【0190】

ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。

【0191】

本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。

【0192】

本明細書中に記載される薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。

【0193】

経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

【0194】

経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。

【0195】

経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。

【0196】

注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。

【0197】

経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。

【0198】

注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。

【0199】

経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。

【0200】

本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。

【0201】

経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。

【0202】

本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。

【0203】

本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。

【0204】

別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。

【0205】

薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。

【0206】

例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。

【0208】

注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。

【0209】

一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。

【0210】

組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

【0211】

本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。

【0212】

本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。

【0213】

１つの局面において、本明細書中に記載されるような化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含むキットが提供される。

【0214】

使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害（例えば、うつ病、例えば、重度のうつ病もしくは産後うつ；または不安障害）、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害（例えば、振顫、例えば、本態性振顫）、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。

【0215】

従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。

【0216】

以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。

【0217】

様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えばうつ病）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。

【0218】

本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。

【0219】

ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病、振顫（例えば、本態性振顫）］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。

【0220】

なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。

【0221】

別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。

【0222】

なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

【0223】

なお別の局面において、被験体において運動障害（例えば、振顫、例えば、本態性振顫）を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、運動障害は、振顫である。特定の実施形態において、振顫は、本態性振顫である。

【0224】

なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0225】

なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

【0226】

なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0227】

なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0228】

なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、不安障害である。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。特定の実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。特定の実施形態（ｅｍｄｏｂｉｍｅｎｔ）において、うつ病は、産後うつである。

【0229】

なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0230】

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。

【0231】

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。

【0232】

特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。

【0233】

麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。

【0234】

鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。

【0235】

鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。

【0236】

最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。

【0237】

中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。

【0238】

深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。

【0239】

全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。

【0240】

集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。

【0241】

いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。

【0242】

処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。

【0243】

神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。

【0244】

神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｏ）、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。

【0245】

神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、本態性振顫および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。

【0246】

てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。

【0247】

てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。

【0248】

非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。

【0249】

本明細書に記載される組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。

【0250】

発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。

【0251】

行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。

【0252】

全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。

【0253】

全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。

【0254】

アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。

【0255】

ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。

【0256】

間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。

【0257】

強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。

【0258】

無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。

【0259】

本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。

【0260】

運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0261】

振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。

【0262】

振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。

【0263】

小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。

【0264】

ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。

【0265】

本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。

【0266】

起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。

【0267】

パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。

【0268】

生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。

【0269】

心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。

【0270】

赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。

【0271】

パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。

【0272】

ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。

【0273】

舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。

【0274】

運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。

【0275】

ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。

【0276】

チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。

【0277】

下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。

【0278】

スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。

【0279】

歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。

【0280】

気分障害
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。

【0281】

産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。

【0282】

非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。

【0283】

メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。

【0284】

精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。

【0285】

緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。

【0286】

季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。

【0287】

気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。

【0288】

二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。

【0289】

抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。

【0290】

反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｒｉｅｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。

【0291】

小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。

【0292】

双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）およびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０〜４０％が自傷（ｓｅｌｆ ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。

【0293】

慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。

【0294】

処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。

【0295】

自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。

【0296】

うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。

【0297】

不安障害
不安障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。

【0298】

全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。

【0299】

パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。

【0300】

強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。

【0301】

不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。

【0302】

心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。

【0303】

等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。

【0304】

さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。

【0305】

本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる、本明細書中に記載される任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。

【0306】

当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。

【実施例】

【0307】

本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。

【0308】

材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、本明細書中に記載される出発物質は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５２４１７に記載されている方法および手順から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。

【0309】

さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。

【0310】

本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。

【0311】

本明細書中に報告される（例えば、中間体の）^１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される^１Ｈ ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得るか、または部分的に表し得る。例えば、報告される^１Ｈ ＮＭＲは、残留溶媒または水を含み得る。

【0312】

分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ １０μｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ_４ＨＣＯ_３、３０ｍＬのＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分

【0313】

分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ：アセトニトリル、勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃

【0314】

略語（Ａｂｂｒｅｖｉａｔｏｎ）リスト
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム；ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン；ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン；（ｉ−ＰｒＯ）_４Ｔｉ：チタンテトライソプロポキシド；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）；ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ブチル化ヒドロキシトルエン）；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド。

【0315】

合成方法
実施例１．化合物１および２の合成．

【化25】

【0316】

Ｃ１（１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３７ｍｇ）および５−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５２０ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの化合物を得た。さらなる精製をＳＦＣにより行って、化合物２（１５７ｍｇ，１３％）および化合物１（１００ｍｇ，９％）を得た。

【0317】

１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 5.44-5.30 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.28-1.71 (m, 8H), 1.70-1.46 (m, 9H), 1.45-1.20 (m, 9H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝０．９４３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４１ＣｌＮ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0318】

２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 5.46-5.31 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.38-1.67 (m, 9H), 1.57-1.06 (m, 17H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝０．９４５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４１ＣｌＮ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0319】

実施例２．化合物７および８の合成．

【化26】

【0320】

実施例１で概要を述べたプロトコルと同様の様式で化合物７および８の合成を行った。

【0321】

７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.34 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.41-5.34 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 17H), 1.30-1.10 (m, 8H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝２．５０３ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１２、実測値５１２．

【0322】

８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66-7.63 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.35 (m, 17H), 1.30-1.10 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝２．１６８ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１２、実測値５１２．

【0323】

実施例３．化合物９および１０の合成．

【化27】

【0324】

Ｃ１（１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３７ｍｇ，６．７８ｍｍｏｌ）および４，６−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５２５ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの化合物の混合物を得た。さらなる精製をＳＦＣにより行って、９（１６８．９ｍｇ，粗製）および１０（２５ｍｇ，２％）を得た。化合物９を２回目のＳＦＣにより精製して、化合物９（９１．３ｍｇ，８％）を得た。

【0325】

９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.86 (dt, J = 1.8, 9.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 5.44-5.30 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.26-1.64 (m, 9H), 1.59-1.05 (m, 17H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９８、実測値４９８

【0326】

１０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.57-5.44 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-1.65 (m, 7H), 1.56-1.08 (m, 19H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３８９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９８、実測値４９８

【0327】

実施例４．化合物１１、１２および１３の合成．

【化28】

【0328】

Ｃ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８６ｍｇ）および６−クロロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１０４ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１（８９．６ｍｇ，３８％）、化合物１２（２８．２ｍｇ，１２％）および化合物１３（３３．６ｍｇ，１４％）を得た。

【0329】

１１：(400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.02-1.61 (m, 9H), 1.55-1.11 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９０６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0330】

１２：(400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.42 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 8H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0331】

１３：(400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.59-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.28-1.62 (m, 9H), 1.56-1.08 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、純度１００％、Ｃ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0332】

実施例５．化合物１４および１５の合成．

【化29】

【0333】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ）および６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（６９．１ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１４（１１．５ｍｇ，７％）および１５（６０．２ｍｇ，３６％）を得た。

【0334】

１４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.3, 9.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H), 5.25-5.07 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４２ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0335】

１５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.58-1.06 (m, 17H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４２ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0336】

実施例６．化合物１６および１７の合成．

【化30】

【0337】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ）および５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（６９．１ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１６（２０．４ｍｇ，１２％）および化合物１７（６９．３ｍｇ，４１％）を得た。

【0338】

１６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 4.5, 9.3 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.27-5.12 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.02-1.62 (m, 10H), 1.51-1.11 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４２ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0339】

１７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 5.18-5.06 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.56-1.06 (m, 17H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４２ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0340】

実施例７．化合物１８および１９の合成．

【化31】

【0341】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６０．５ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１８（５１．９ｍｇ，３２％）および化合物１９（８．９ｍｇ，６％）を得た。

【0342】

１８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.46-5.35 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 16H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９４ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．

【0343】

１９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93-7.83 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.57-1.10 (m, 17H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９３１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６２、実測値４６２．

【0344】

実施例８．化合物２０の合成．

【化32】

【0345】

Ｃ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８６ｍｇ）および５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１３７ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０（３４．３ｍｇ，１３％）を得た。

【0346】

２０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.58-5.44 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 6H), 1.59-1.06 (m, 18H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５４６、実測値５４６．

【0347】

実施例９．化合物２１および２２の合成．

【化33】

【0348】

工程１．Ｃ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ）および４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１１５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２１（３０．３ｍｇ，７５％）を得た。

【0349】

２１：(400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.94- 4.87 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９００ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３ＳＮ_ａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７

【0350】

工程２．化合物２１（１０５ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭＣＰＢＡ（４２ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、化合物２２（６０ｍｇ，５６％）を得た。

【0351】

２２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84-7.77 (m, 2H), 5.06-4.83 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.08-1.65 (m, 9H), 1.54-1.38 (m, 6H), 1.34-1.03 (m, 10H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０７５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３、実測値４７３

【0352】

実施例１０．化合物２３および２４の合成．

【化34】

【0353】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ）および５−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］（８７．１ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２３（６９．２ｍｇ，３８％）および化合物２４（４０．３ｍｇ，２２％）を得た。

【0354】

２３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0355】

２４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0356】

実施例１１．化合物２５、２６および２７の合成．

【化35】

【0357】

Ｃ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８６ｍｇ）および５−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１０１ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２５（５０．８ｍｇ，２２％）および化合物２６（２０．５ｍｇ，９％）、化合物２７（２８ｍｇ，１２％）を得た。

【0358】

２５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.42-5.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.97-1.64 (m, 6H), 1.57-1.05 (m, 17H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0359】

２６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.41-5.29 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H), 1.55-1.08 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0360】

２７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.49-5.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 2H), 2.02-1.59 (m, 8H), 1.54-1.11 (m, 16H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0361】

実施例１２．化合物２８、２９および３０の合成．

【化36】

【0362】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ）および４−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７５．７ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（１０．４ｍｇ，６％）、化合物２８（１５．６ｍｇ，９％）および化合物３０（１１．１ｍｇ，６％）を得た。

【0363】

２８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 7H), 1.34-1.29 (m, 6H), 0.97-0.81 (m, 5H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0364】

２９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.63 (m, 5H), 1.53-1.10 (m, 17H), 0.75-0.68 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0365】

３０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.97-1.62 (m, 8H), 1.54-1.36 (m, 8H), 0.95 - 0.79 (m, 8H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０９２ｍｉｎ（３分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１０、実測値５１０．

【0366】

実施例１３．化合物３１、３２および３３の合成．

【化37】

【0367】

Ｃ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３９ｍｇ）および５−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］（８７．１ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３１（５．２ｍｇ，３％）、化合物３２（４０．３ｍｇ，２２％）および化合物３３（３３，６９．２ｍｇ，３８％）を得た。

【0368】

３１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.4, 8.7 Hz, 1H), 5.58-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.03-1.62 (m, 7H), 1.44-1.12 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0369】

３２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 7H), 1.56-1.13 (m, 17H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４３１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0370】

３３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 7H), 1.52-1.09 (m, 15H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_３８ＣｌＦＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１４、実測値５１４．

【0371】

実施例１４．化合物３４および３５の合成．

【化38】

【0372】

工程１．Ａ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（１１５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３４（１２０ｍｇ，３６％）を得た。

【0373】

３４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 5H), 1.41-0.79 (m, 14H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９２７ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３ＳＮ_ａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0374】

工程２．化合物３４（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１９．８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、化合物３５（２７．５ｍｇ，５３％）を得た。

【0375】

３５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.06-4.84 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.89 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 7H), 1.50-0.80 (m, 16H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８１２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３、実測値４７３．

【0376】

実施例１５．化合物３６の合成．

【化39】

【0377】

Ａ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（４７．２ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．７ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％〜８０％）により精製して、化合物３６（５７ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。

【0378】

３６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.96-4.83 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.01 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.62-1.10 (m, 16H), 1.05-0.86 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．

【0379】

実施例１６．化合物３７の合成．

【化40】

【0380】

Ａ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（４９．８ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．７ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３７（１０ｍｇ，７％）を得た。

【0381】

３７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.87-4.75 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17-2.01 (m, 4H), 1.71-1.42 (m, 8H), 1.41-0.92 (m, 12H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２５６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５９、実測値４５９．

【0382】

実施例１７．化合物３８の合成．

【化41】

【0383】

Ａ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．７ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３８（３６ｍｇ，２２％）をオフホワイトの固体として得た。

【0384】

３８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.04-1.70 (m, 3H), 1.68-1.45 (m, 10H), 1.41-1.01 (m, 17H), 0.98-0.83 (m, 2H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0385】

実施例１８．化合物３９の合成．

【化42】

【0386】

Ａ１（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（４９．８ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．７ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３９（６ｍｇ，４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0387】

３９：（収率４％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.96-4.61 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.56-0.84 (m, 19H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８１、実測値４８１．

【0388】

実施例１９．化合物４０および４１の合成．

【化43】

【0389】

Ａ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２Ｈ−インダゾール（１４９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４０（４４．６ｍｇ，１３％）および化合物４１（２８．６ｍｇ，８％）を得た。

【0390】

４０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27-5.14 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.26-2.00 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 5H), 1.51-1.06 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0391】

４１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 3H), 1.38-1.06 (m, 12H), 1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0392】

実施例２０．化合物４２および４３の合成．

【化44】

【0393】

Ａ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２Ｈ−インダゾール（１４９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４２（３７．２ｍｇ，１１％）および化合物４３（７１．６ｍｇ，２１％）を得た。

【0394】

４２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.57-1.07 (m, 16H), 1.03-0.80 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３３３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0395】

４３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 5.15-5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-1.99 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.56-1.06 (m, 16H), 1.03-0.79 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0396】

実施例２１．化合物４４および４５の合成．

【化45】

【0397】

Ａ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール（１４９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４４（３５．２ｍｇ，１０％）および化合物４５（６５．５ｍｇ，１９％）を得た。

【0398】

４４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.56-1.07 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0399】

４５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.25-1.99 (m, 3H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.55-1.06 (m, 15H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３６１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0400】

実施例２２．化合物４６および４７の合成．

【化46】

【0401】

２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（８０．８ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３２．４ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｃ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで溶出される）により精製して、化合物４６（９．９ｍｇ，５％）および化合物４７（１７．３ｍｇ，８％）を得た。

【0402】

４６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 5.38-5.18 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 9H), 1.50-1.27 (m, 11H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．

【0403】

４７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.1, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.19 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H), 1.56-1.40 (m, 8H), 1.37-1.27 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０６９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８０、実測値４８０．

【0404】

実施例２３．化合物４８および４９の合成．

【化47】

【0405】

Ａ１（３００ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２Ｈ−インダゾール（１４９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この混合物に、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４９（３．３ｍｇ，０．２％）および化合物４８（８１．２ｍｇ，１％）を得た。

【0406】

４８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.50-1.12 (m, 16H), 1.02-0.81 (m, 3H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0407】

４９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.79-1.65 (m, 5H), 1.55-1.10 (m, 16H), 1.04-0.79 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．

【0408】

実施例２４．化合物５０の合成．

【化48】

【0409】

Ｃ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２Ｈ−インダゾール（１０３ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．８ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５０（１０ｍｇ，５％）を得た。

【0410】

５０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.77-1.45 (m, 14H), 1.34-1.14 (m, 8H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝３．１８５ｍｉｎ（４分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３０Ｈ_４２ＣｌＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５１３、実測値５１３．

【0411】

実施例２５．化合物５１の合成．

【化49】

【0412】

Ａ１（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−４−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０．１１６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２４ｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物に、水（４ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５１（６５．９ｍｇ，２７％）を得た。

【0413】

５１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.01 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 10H), 1.09-0.76 (m, 2H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４０ＣｌＦＮ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５３２、実測値５３２．

【0414】

実施例２６．化合物５２の合成．

【化50】

【0415】

Ｃ１（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６２．４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール（２９．１ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を４５℃で１２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５２（１８．３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。

【0416】

５２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.00 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.31 (s, 3H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.80-1.1.65 (m, 6H), 1.64-1.14 (m, 16H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８６１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４０ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４７、実測値４４７．

【0417】

実施例２７．化合物５３の合成．

【化51】

【0418】

Ａ１（６００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトン中の溶液に、４−ニトロ１Ｈ−ピラゾール（１９７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３７３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートして、５００ｍｇの粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５３（３０．０ｍｇ，２３％）をオフホワイトの固体として得た。

【0419】

５３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.46-1.04 (m, 13H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８５９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６．

【0420】

実施例２８．化合物５４および５５の合成．

【化52】

【0421】

工程１．５３（４００ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この反応物をＨ_２下、２５℃で３時間撹拌し、次いで、この反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中でエバポレートして、粗生成物（３００ｍｇ）を得、これをＨＰＬＣにより精製して、化合物５４（１５ｍｇ，９０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0422】

５４：¹H NMR ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆,): δ 10.00 (br. s., 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.21-5.00 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 10H), 1.48-1.01 (m, 10H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.64-0.47 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．９８４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４４．２、実測値４４４．２．

【0423】

工程２．化合物５４（２００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（４５．９ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物５５（３０．７ｍｇ，１４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0424】

５５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.94-4.77 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (brs, 1H), 2.23-2.10 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 9H), 1.51 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６３１ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６．３、実測値４８６．３．
［２］
実施例２９．化合物５６の合成．

【化53】

【0425】

Ｃ１（９０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトン中の撹拌溶液に、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（２４．４ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５６．１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５６（２５．６ｍｇ，２８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0426】

５６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.26 (s, 1H), 7.13-6.98 (m, 1H), 5.02-4.79 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.92 (br. s., 2H), 1.79-1.57 (m, 11H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.29 (s, 5H), 1.24-1.09 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５５３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４．３、実測値４５４．３．

【0427】

実施例３０．化合物５７の合成．

【化54】

【0428】

Ｃ１（８０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトン中の撹拌溶液に、４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール（２９．６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５７（１６．３ｍｇ，１９％）をオフホワイトの固体として得た。
５７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,): δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 11H), 1.33-1.26 (m, 9H), 1.24 (br. s., 4H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７５８ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４７Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８７．４、実測値４８７．４．

【0429】

実施例３１．化合物５８の合成．

【化55】

【0430】

Ｃ１（８０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのアセトン中の撹拌溶液に、４−エトキシ１Ｈ−ピラゾール（２６．３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５５℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートした。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５８（１２．３ｍｇ，収率：１４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0431】

５８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.27 (br. s., 1H), 7.06 (s, 1H), 4.86-4.70 (m, 2H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.79-1.59 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 8H), 1.32-1.15 (m, 9H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６８６ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３．３、実測値４７３．３．

【0432】

実施例３２．化合物５９の合成．

【化56】

【0433】

Ａ１（１００ｍｇ，２２６μｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６２．４ｍｇ，４５２μｍｏｌ）および５−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール（２３．３ｍｇ，２７１μｍｏｌ）を５５℃で添加した。この混合物を５５℃で１２時間撹拌し、この時点において、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５９（２２ｍｇ，２２％）をオフホワイトの固体として得た。

【0434】

５９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.19-1.09 (m, 3H), 1.06-0.82 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４０ＦＮ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４７、実測値４４７．

【0435】

実施例３３．化合物６０の合成．

【化57】

【0436】

Ａ１（２００ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３．８ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４４．５ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６０（１０７ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固体として得た。

【0437】

６０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.97-4.82 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 6H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０２８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．

【0438】

実施例３４．化合物６１の合成．

【化58】

【0439】

Ａ１（８０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール（３０．３ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４９．９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６１（１７．６ｍｇ，２１％）を得た。

【0440】

６１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.64 (br. s., 2H), 3.96 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H), 1.82-1.12 (m, 19H), 1.09-0.81 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．８４０ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３、実測値４７３．

【0441】

実施例３５．化合物６２および６３の合成．

【化59】

【0442】

工程１．Ｄ１（２ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ＰＣＣ（２．５８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｄ２（１．６ｇ ７７％）をオフホワイトの固体として得た。

【0443】

Ｄ２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).

【0444】

工程２．Ｄ２（１．２ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＤ_４（２２７ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ３（１．１ｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。

【0445】

Ｄ３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.18-5.06 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 5H), 1.54-1.34 (m, 5H), 1.33-1.08 (m, 12H), 0.85 (s, 3H).

【0446】

工程３．Ｄ３（１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３５８ｍｇ，８．９７ｍｍｏｌ，６０％）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｍｅ_２ＳＯ_４（３７７ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１００ｍｇ／ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、Ｄ４（５０６ｍｇ，４４％）を無色油状物として得た。

【0447】

Ｄ４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.19-5.00 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.44-2.12 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 10H), 1.41-1.12 (m, 12H), 0.96-0.82 (m, 5H).

【0448】

工程４．Ｄ４（５０６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓの溶液（１．４４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（４．８ｍＬ，３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。この添加後、Ｈ_２Ｏ_２（３ｍＬ，３３％）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満で維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ５（４１０ｍｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0449】

Ｄ５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78-3.72 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 3H), 1.59-1.45 (m, 11H), 1.29-1.10 (m, 16H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.75-0.56 (m, 3H).

【0450】

工程５．Ｄ５（４１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（４８１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｄ６（２４２ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固体として得た。

【0451】

Ｄ６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.52-3.15 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 4H), 1.55-1.34 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).

【0452】

工程６．Ｄ６（２４２ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（０．０５ｍＬ，水中４８％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、臭素（１２７ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）によってクエンチし、ｐＨを７〜８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、Ｄ７（１８０ｍｇ，５８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0453】

Ｄ７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95-3.85 (m, 2H), 3.52-3.14 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.81-1.66 (m, 3H), 1.57-1.35 (m, 6H), 1.31-1.09 (m, 11H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).

【0454】

工程７．Ｄ７（１８０ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１２ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（８４．９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６２（４０ｍｇ，２２％）および６３（３３ｍｇ，１８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0455】

６２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.34 (s, 2H), 3.52-3.19 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 8H), 1.37-1.09 (m, 10H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２５Ｈ_３８ＤＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２８、実測値４２８．

【0456】

６３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.19-5.01 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 7H), 1.39-1.10 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).Ｒｔ＝０．８９７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２５Ｈ_３８ＤＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２８、実測値４２８．

【0457】

実施例３６．化合物６４の合成．

【化60】

【0458】

Ｃ１（１１０ｍｇ，２４９μｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５１．５ｍｇ，３７３μｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２４．４ｍｇ，２９８μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（ｃｒｕｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）を得、これをＨＰＬＣにより精製して、化合物６４（９．５ｍｇ，９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0459】

６４：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.98-4.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02-1.56 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 8H), 1.32-0.96 (m, 11H), 0.53 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．７４２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３、実測値４４３．

【0460】

実施例３７．化合物６５および６６の合成．

【化61】

【0461】

工程１．Ｃ１（４５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１３６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（４５０ｍｇ）を得、そのうちの１５０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６５（３６．９ｍｇ，７％）をオフホワイトの固体として得た。

【0462】

６５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 7H), 1.40-1.15 (m, 9H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５６、実測値４５６．

【0463】

工程２．６５（３００ｍｇ，６３３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，３００ｍｇ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ）を得、そのうちの１５０ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製して、６６（１７ｍｇ，６％）をオフホワイトの固体として得た。

【0464】

６６：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.55 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．６０４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６６、実測値４６６．

【0465】

実施例３８．化合物６７の合成．

【化62】

【0466】

Ｃ１（１１０ｍｇ，２４９μｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５１．５ｍｇ，３７３μｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４０．５ｍｇ，２９８μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、６７（３３．８ｍｇ，２７％）をオフホワイトの固体として得た。

【0467】

６７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, 2H), 5.06-4.86 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 10H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２７Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９７、実測値４９７．

【0468】

実施例３９．化合物６８、６９および７０の合成．

【化63】

［３］
工程１．プロパン−２−オール（２７．７ｇ，４６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６．６ｇ，４６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（ｓｕｌｆｕｒｏｕｓ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２５ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１５℃に冷却し、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、亜硫酸ジイソプロピル（２８．０ｇ，粗製）を茶色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.82-4.73 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 12H).

【0469】

工程２．亜硫酸ジイソプロピル（２４ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９２．４ｇ，４３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、その後、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（８．９６ｍｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（２２０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３×２２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、硫酸ジイソプロピル（２６ｇ，９９％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.88 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 12H).

【0470】

工程３．ＮａＨ（２５１ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を、Ｄ１（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に窒素下、０℃で添加した。その後、硫酸ジイソプロピル（７６５ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物をゆっくりと室温に加温し、６５℃に加熱した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、Ｄ８（３００ｍｇ，７６％）をオフホワイトの固体として得た。

【0471】

Ｄ８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 14H), 1.37-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.85 (s, 3H).

【0472】

工程４．Ｄ８（３８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓの溶液（１．０１ｍＬ，１０Ｍ，１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（３．３６ｍＬ，３Ｍ，１０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この添加後、過酸化水素（１．０３ｇ，水中３３％ｗ／ｗ，１０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２×８０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ９（４０１ｍｇ，粗製）を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0473】

工程５．Ｄ９（４０１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（３９３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（６１２ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、Ｄ１０（２８０ｍｇ，７０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0474】

Ｄ１０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.59-3.51 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.40 (m, 10H), 1.39-1.16 (m, 10H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.60 (s, 3H).

【0475】

工程６．Ｄ１０（１５０ｍｇ，３８４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（１滴，水中４８％ｗ／ｗ）を１５℃で添加した。液体臭素（６７．４ｍｇ，４２２μｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中でエバポレートして、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、Ｄ１１（２２０ｍｇ，不純）をオフホワイトの固体として得た。

【0476】

Ｄ１１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.96-3.83 (m, 2H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.65-1.31 (m, 11H), 1.29-1.16 (m, 8H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.63 (s, 3H).

【0477】

工程７．Ｄ１１（１４５ｍｇ，０．３０８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、４，５−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７１．８ｍｇ，０．４６３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（８５．２ｍｇ，０．６１７６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６８（３７．７ｍｇ，２２％）、６９（４．６ｍｇ，３％）および７０（２０．８ｍｇ，１２％）を得た。

【0478】

６８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.30 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.49-5.33 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.34 (m, 11H), 1.34-1.16 (m, 8H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝４．６４７ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２６、実測値５２６．

【0479】

６９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.75 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝４．８３５ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５４４、実測値５４４．

【0480】

７０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.70-7.60 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.69-1.17 (m, 19H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝５．１０４ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_３１Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２６、実測値５２６．

【0481】

実施例４０．化合物７１および７２の合成．

【化64】

【0482】

Ｄ１１（１７０ｍｇ，０．３６２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−テトラゾール（３８．０ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（９９．９ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、固体を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７１（３３ｍｇ，２０％）を白色固体として得、そして粗７２（４５ｍｇ，不純）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によりさらに精製して、７２（１３ｍｇ，８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0483】

７１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 5.38-5.12 (m, 2H), 3.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.69-1.41 (m, 10H), 1.40-1.16 (m, 9H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝３．３９４ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．

【0484】

７２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.68-1.33 (m, 13H), 1.33-1.18 (m, 6H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝３．６７０ｍｉｎ（７分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．

【0485】

実施例４１．化合物７３および７４の合成．

【化65】

【0486】

工程１．Ｄ７（３ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（３．８４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｄ１２（２．７ｇ，８６％，Ｄ／Ｈ＝７／１）をオフホワイトの固体として得た。

【0487】

Ｄ１２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.75 (s, 0.14H), 5.16-5.10 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 7H), 1.24-1.08 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).

【0488】

工程２．Ｄ１２（２．７ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＤ_４（５１０ｍｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ１３（２．６ｇ，粗製，Ｄ／Ｈ＝７／１）をオフホワイトの固体として得た。

【0489】

Ｄ１３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.16-5.12 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 1H), 1.65-1.64 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 6H), 1.52-1.21 (m, 12H), 0.87 (s, 3H).

【0490】

工程３．Ｄ１３（２．６ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（３．３３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｄ１４（２．２ｇ，８１％，Ｄ／Ｈ＝４０／１）をオフホワイトの固体として得た。

【0491】

Ｄ１４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.77 (s, 0.024H), 5.18-5.13 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 12H), 1.56-1.49 (m, 7H), 1.33-1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 3H).

【0492】

工程４．Ｄ１４（２．２ｇ，６．６３ｍｍｏｌ，Ｄ／Ｈ＝４０／１））のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＤ_４（４１６ｍｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ１５（１．８ｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。

【0493】

Ｄ１５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.13-5.10 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 12H), 1.47-1.19 (m, 12H), 0.84 (s, 3H).

【0494】

工程５．Ｄ１５（１．８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６４３ｍｇ，１６．１ｍｍｏｌ，６０％）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。Ｍｅ_２ＳＯ_４（６７８ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、Ｄ１６（８００ｍｇ，３４％）を無色油状物として得た。

【0495】

Ｄ１６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.13-5.08 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 3H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 8H), 1.45-1.22 (m, 15H), 0.85 (s, 3H).

【0496】

工程６．Ｄ１６（８００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓの溶液（２．２９ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（７．６３ｍＬ，３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ_２Ｏ_２（４．７ｍＬ，３３％）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満で維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｄ１７（７８０ｍｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0497】

工程７．Ｄ１７（７８０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（９１１ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｄ１８（３４０ｍｇ，４０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0498】

Ｄ１８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.33 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.81-1.60 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.30-1.07 (m, 10H), 0.60 (s, 3H).

【0499】

工程８．Ｄ１８（３４０ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（０．１ｍＬ，水中４８％）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、臭素（１７７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、そのｐＨを７〜８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、Ｄ１９（２４０ｍｇ，５２％）を無色油状物として得た。

【0500】

Ｄ１９：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.94-3.86 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.54-1.35 (m, 7H), 1.31-1.10 (m, 9H), 0.91-0.83 (m, 3H), 0.63 (s, 3H).

【0501】

工程９．Ｄ１９（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３４ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、７３（２３．８ｍｇ，２０％）および７４（３０．３ｍｇ，２５％）をオフホワイトの固体として得た。

【0502】

７３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.34 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 6H), 1.37-1.09 (m, 10H), 0.70 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２５Ｈ_３７Ｄ_２Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．

【0503】

７４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.16-5.02 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 6H), 1.38-1.08 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２５Ｈ_３７Ｄ_２Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９、実測値４２９．

【0504】

実施例４２．化合物７５の合成．

【化66】

【0505】

Ａ１（２００ｍｇ，４５３μｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液に、５−フルオロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（７４．４ｍｇ，５４３μｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ，９０６μｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７５（１７ｍｇ，７％）をオフホワイトの固体として得た。

【0506】

７５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.35-5.17 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29-2.00 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 8H), 1.35-1.09 (m, 9H), 1.06-0.83 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０１８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２９Ｈ_４１ＦＮ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９８、実測値４９８．

【0507】

実施例４３．化合物７６の合成．

【化67】

【0508】

工程１．Ｅ１（６ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン塩酸塩（４５３ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジオール（６．１ｇ，９８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、Ｅ２（５．４ｇ，６６％）をオフホワイトの固体として得た。

【0509】

Ｅ２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98-3.80 (m, 9H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.59-1.33 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).

【0510】

工程２．Ｅ２（５．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（４．３４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、Ｅ３（３．１ｇ，５３％）を無色油状物として得た。

【0511】

Ｅ３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 8H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H).

【0512】

工程３．Ｅ３（３ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５．１ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ，エチルエーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｅ４（２．８ｇ，８１％）を無色油状物として得た。

【0513】

Ｅ４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).

【0514】

工程４．Ｅ４（２．７ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７９５ｍｇ，１９．９ｍｍｏｌ，６０％）を２５℃で添加した。この混合物を５０℃で３０分間撹拌した。その反応物にＭｅＩ（２．８２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、別のアリコートのＭｅＩ（２．８２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、Ｅ５（２ｇ，６４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0515】

Ｅ５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.97-3.83 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H).

【0516】

工程５．Ｅ５（２ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（４．７５ｍＬ，４Ｍ，１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、Ｅ６（１．４ｇ，８０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0517】

Ｅ６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).

【0518】

工程６．ＢＨＴ（５．５６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ_３（６．３ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、Ｅ６（１．４ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で１時間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（４．１９ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ，エチルエーテル中３Ｍ）を−６５℃で滴下により添加した。得られた溶液を−６５℃で３時間撹拌した。この反応を−６５℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。２５℃で０．５時間撹拌した後、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。この粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｅ７（１．１ｇ，６８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0519】

Ｅ７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２１Ｈ_３１Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ−ＭｅＯＨ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２９９、実測値２９９．

【0520】

工程７．ＰＰｈ_３ＥｔＢｒ（３．１８ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９６２ｍｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。６０℃で１時間撹拌した後、Ｅ７（１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、Ｅ８（１ｇ，７８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0521】

Ｅ８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.18-4.99 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91 (s, 3H).

【0522】

工程８．Ｅ８（１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓの溶液（２．７７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（９．２３ｍＬ，３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ_２Ｏ_２（４．５ｍＬ，３３％）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満で維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、Ｅ９（０．９ｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0523】

工程９．Ｅ９（８００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（９０７ｍｇ，４．２２ｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製して、７６（６００ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。

【0524】

７６：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.29-1.10 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０６７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２３Ｈ_３５Ｏ［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ−ＭｅＯＨ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３２７、実測値３２７．

【0525】

実施例４４．化合物７７および７８の合成．

【化68】

【0526】

工程１．７６（３００ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（０．１ｍＬ，水中４８％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、臭素（１９０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、そのｐＨを７〜８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で溶出されるシリカゲルカラムにより精製し、Ｅ１０（２４０ｍｇ，６０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0527】

Ｅ１０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98-3.86 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).

【0528】

工程２．Ｅ１０（１２０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７２．５ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（４４．２ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、７７（１５ｍｇ，１２％）および７８（３２ｍｇ，２７％）をオフホワイトの固体として得た。

【0529】

７７：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11 -2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．

【0530】

７８：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９１０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．

【0531】

実施例４５．化合物７９および８０の合成．

【化69】

【0532】

Ａ１（６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．７３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）およびエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２．８５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）により精製して、７９（２．２６ｇ，粗製）および８０（２．４７ｇ，粗製）をオフホワイトの固体として得た。１００ｍｇの粗７９および粗８０を分取ＨＰＬＣにより精製して、７９（２０ｍｇ）および８０（２０ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.21-0.84 (m, 29H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ；Ｃ_２８Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５２４、実測値５２４．

【0533】

８０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 5.30-5.14 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.75-0.86 (m, 25H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．２４７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２８Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０２、実測値５０２．

【0534】

実施例４６．化合物８１の合成．

【化70】

【0535】

７９（４ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．３３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点において、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、その後、蒸発によりＥｔＯＨを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８１（３．６ｇ，粗製）を得た。１００ｍｇの粗８１を分取ＨＰＬＣにより精製して、８１（２１．２ｍｇ，２１％）を得た。

【0536】

８１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.20-0.85 (m, 27H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．１８５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９６、実測値４９６．

【0537】

実施例４７．化合物８２の合成．

【化71】

【0538】

８０（３．７ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．２３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点において、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＨを蒸発により除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８２（２．３４ｇ，粗製）を得た。１００ｍｇの粗８２を分取ＨＰＬＣにより精製して、８２（２１ｍｇ ２１％）を得た。

【0539】

８２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 5.32-5.17 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.35-2.03 (m, 4H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．１３５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７４、実測値４７４．

【0540】

実施例４８．化合物８３の合成．

【化72】

【0541】

８１（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ（３５．７ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧中で濃縮して、８３（１５０ｍｇ，粗製）を得た。５０ｍｇの粗８３を分取ＨＰＬＣにより精製して、８３（２１，４２％）を得た。

【0542】

８３：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), δ 6.57 (br, 1H), δ 5.50 (br, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.73 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．２４３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９５、実測値４９５．

【0543】

実施例４９．化合物８４の合成．

【化73】

【0544】

８２（２００ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ（３５．７ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧中で濃縮して、８４（１５０ｍｇ，粗製）を得た。５０ｍｇの粗８４を分取ＨＰＬＣにより精製して、８４（２０ｍｇ，４０％）を得た。

【0545】

８４：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), δ 7.03 (br, 1H), δ 5.59 (br, 1H), 5.28-5.12 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.27-2.04 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 8H), 1.25-0.87 (m, 11H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．２０１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．

【0546】

実施例５０．化合物８５の合成．

【化74】

【0547】

Ａ１（１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６２．４ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（３３．５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、この時点において、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８５（６６ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。

【0548】

８５：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (s 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.72-1.40 (m, 16H), 1.38-1.05 (m, 10 H), 1.04-0.85 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．２３１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、Ｃ_２６Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８２、実測値４８２．

【0549】

アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を以下に記載する。

【0550】

ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ， Ａ．Ｈら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９， ３５， １８９−１９４）。

【0551】

簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［^３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）および阻害の最大程度（Ｉ_ｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。

【0552】

様々な化合物を、インビトロにおける［^３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。

【0553】

表２では、「Ａ」は、＜１０ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｃ」は、５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｄ」は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｅ」は、＞５００ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】