特許 6877058 マルチキナーゼ阻害剤の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6877058

(24)【登録日】2021年4月30日

(45)【発行日】2021年5月26日

(54)【発明の名称】マルチキナーゼ阻害剤の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4439 20060101AFI20210517BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20210517BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210517BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210517BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4439

   A61K31/47

   A61K31/496

   A61K45/00

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P9/00

   A61P29/00 101

   A61P17/02

   A61P37/08

   A61P29/00

   A61P19/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】12

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2019-543380(P2019-543380)

(86)(22)【出願日】2018年2月12日

(65)【公表番号】特表2020-507583(P2020-507583A)

(43)【公表日】2020年3月12日

(86)【国際出願番号】US2018017810

(87)【国際公開番号】WO2018148653

(87)【国際公開日】20180816

【審査請求日】2019年9月25日

(31)【優先権主張番号】62/457,929

(32)【優先日】2017年2月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】319008661

【氏名又は名称】アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】タン−リュー、ダイアン

(72)【発明者】

【氏名】デブライス、ジェラルド ウッドロー

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１７／０６２６９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５００８１２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

関連する血管新生および線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の治療のための薬剤の製造におけるマルチキナーゼ阻害剤の使用であって、前記疾患または前記障害は、酒さ、乾癬、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択され、
前記マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブまたはその組み合わせである、使用。

【請求項2】

前記マルチキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記マルチキナーゼ阻害剤は、ＴＧＦベータ阻害剤である、請求項１に記載の使用。

【請求項4】

前記マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブである、請求項１に記載の使用。

【請求項5】

前記マルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブである、請求項１に記載の使用。

【請求項6】

前記マルチキナーゼ阻害剤は、レンバチニブである、請求項１に記載の使用。

【請求項7】

前記疾患または前記障害は、酒さである、請求項１に記載の使用。

【請求項8】

前記疾患または前記障害は、アトピー性皮膚炎である、請求項１に記載の使用。

【請求項9】

前記疾患または前記障害は、乾癬である、請求項１に記載の使用。

【請求項10】

前記薬剤は、病変内注射、病変近傍注射、または組織内注射によって投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項11】

前記薬剤は、局所製剤によって投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項12】

前記局所製剤は、クリーム形態、軟膏形態、溶液形態、乳液形態、医療用硬膏形態、局所送達形態、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、乾癬、酒さ、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒などの血管新生および線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の予防および治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

血管新生および線維症を伴う慢性炎症は、乾癬、関節リウマチ、酒さなどの多くの疾患の特徴である。これらの広範な病状が要因となっているが、そのような病気の根本的な原因はほとんど明らかではない。

【0003】

例えば、顔の発赤、顔面の皮膚の拡張した血管、丘疹、膿疱、腫脹を特徴とする酒さの原因は不明のままである。知られているのは、紅潮の発作の引き金となるものは何でもあり、顔面紅潮は酒さの発生に関与し得る。

【0004】

同様に、乾癬は、通常は赤く、かゆみがあり、うろこ状の異常な皮膚の斑点を特徴とする自己免疫疾患である。このようなパッチは、皮膚の異常な過度の成長から生じる。乾癬では、通常の条件下では２８〜３０日ごとではなく、３〜５日ごとに皮膚細胞が置換される。これらの変化は、真皮の炎症カスケードによって誘発されるケラチノサイトの未熟な成熟に起因すると考えられている。これらのプロセスには、樹状細胞、マクロファージ、およびＴ細胞が関与すると考えられている。

【0005】

これらの疾患の病態生理学は複雑であり、完全には理解されていないため、利用可能な治療戦略はほとんど満足のいくものではない。これらの疾患の治療薬として、パナチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブなどのキナーゼ阻害剤が提案され得る。しかしながら、キナーゼ阻害剤による治療の成功の証拠は不足している。効果的な治療法が不足しているため、そのような疾患に対するより良い治療法が依然として必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様は、関連する血管新生および線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の予防または治療のための医薬組成物に関する。本発明の実施形態によれば、疾患または障害は、酒さ、乾癬、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒からなる群から選択され得る。本発明の実施形態によれば、医薬組成物は、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブからなる群から選択される、少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤を含み得る。

【0007】

本発明の一態様は、関連する血管新生および線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の予防および治療方法に関する。本発明の一実施形態による方法は、有効量のマルチキナーゼ阻害剤を予防および治療を必要とする対象に投与することを含む。マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブから選択される。疾患または障害は、酒さ、乾癬、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒からなる群から選択される。

【0008】

本発明の実施形態によれば、投与することは、局所製剤、病変内注射、病変近傍（ｐａｒａｌｅｓｉｏｎａｌ）注射、または組織内注射によるものである。局所製剤は、クリーム、軟膏、溶液、乳液、医療用硬膏、または局所送達形態から選択される。

【0009】

本発明の他の態様は、以下の詳細な説明および添付の図面により明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】水およびビヒクルで処理したマウス、ＬＬ３７およびビヒクルで誘発したマウス、ならびにＬＬ３７で誘発しレンバチニブで処理したマウスのＴＧＦｂ１ ｍＲＮＡ発現レベルを示す。ＬＬ３７誘導のないマウスのＴＧＦｂ１ ｍＲＮＡ発現レベルは１００％に設定されている。ＡＩＶ００７はレンバチニブである。

【図2】マウスにおける皮内ＬＬ３７誘導を伴う治療群の炎症スコアを示す。

【図3】マウスの皮内ＬＬ３７注射誘発炎症モデルにおける本発明のマルチキナーゼ阻害剤での治療後のＣＤ４＋リンパ球スコアを示す。

【図4】マウスの皮内ＬＬ３７注射誘発炎症モデルにおける本発明のマルチキナーゼ阻害剤での治療後のＣＤ８＋リンパ球スコアを示す。

【図5】創傷および薬物治療後の経時的なＴＧＦｂ１発現に対する本発明の化合物の効果を示す。

【図6】未治療の創傷部位と比較した、本発明のマルチキナーゼ阻害剤による皮内治療後のウサギの耳創傷部位におけるＴＧＦ−β１ｍＲＮＡ発現の折り畳みを示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の実施形態は、血管新生および／または線維症を伴うことが多い慢性炎症に関連する疾患または障害の治療または予防のための化合物、組成物および方法に関する。特に、本発明の実施形態は、ヒトの酒さの予防または治療に関する。本発明の化合物は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦベータ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などの、特定の成長因子およびサイトカインシグナル伝達経路に影響を及ぼす特定の薬効範囲のマルチキナーゼ阻害活性（つまり、これらのマルチキナーゼ阻害剤は複数のキナーゼを阻害し得る）を有する。

【0012】

多くの疾患（乾癬、関節リウマチ、酒さなど）は、慢性炎症および血管新生に関連する。しかし、これらの疾患の多くの原因となるメカニズムは複雑であり、よく理解されていない。結果として、これらの疾患の治療はほとんど満足のいくものではない。

【0013】

酒さは、米国の成人人口の約５〜１０％に影響を与える。酒さの局所治療用に現在承認されている薬剤は、スルファセタミドナトリウム、アゼライン酸、メトロニダゾール、およびアルファ−アドレナリンアゴニストブリモニジンを含む。局所レチノイド、カルシニューリン阻害剤、マクロライド、過酸化ベンゾイル、ペルメトリンまたはイベルメクチンの適応外使用もいくらか有益であることが示されている。しかし、新しい医薬品戦略の必要性は明確であり、新しい治療法の開発が進行中である。

【0014】

これらの疾患における炎症および血管新生の制御は、成長因子とサイトカインの複雑なネットワーク、およびそれらのシグナル伝達経路に依存する。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、血管新生の主要な刺激因子であり、炎症活性を有する。ＶＥＧＦおよびその受容体ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２は酒さで上方制御されることが報告されている（Ｓｍｉｔｈ， ＪＲ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ９１：２２６−２２９， ２００７）。さらに、ＴＧＦベータは、乾癬やアトピー性皮膚炎などの疾患における慢性炎症の重要な調節因子であることが示されている （Ｈａｎ， Ｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １３： ３７１−３７７， ２０１０； Ｌａｎ， ＣＣ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｕｒ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｖｅｎｅｒｅｏｌ． ２８： ２０４−２１５， ２０１４）。これらの発見は、複数の調節因子を調節できる化合物が、そのような疾患の治療により効果的であり得ることを示す。

【0015】

本発明の発明者らは、選択的プロファイルを有するマルチキナーゼ阻害剤活性を有する化合物が、酒さおよび慢性炎症および血管新生を特徴とする他の皮膚疾患の予防、治療および調節のための新規薬剤として役立ち得ることを見出した。これらのマルチキナーゼ阻害剤の試験により、これらの化合物は、炎症、関連する血管新生および／または線維症を伴うこれらの疾患の治療および制御に実際に有効であることが明らかになった。

【0016】

本発明の実施形態によれば、方法は、血管新生、炎症および／または線維症に関連する疾患の予防および治療を必要とする対象にマルチキナーゼ阻害剤を投与することを含み得る。マルチキナーゼ阻害剤は、限定されないが、アキシチニブ、ニンテダニブおよびレンバチニブ、ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、遊離塩基、類似体、代謝産物、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を含み得る。

【0017】

本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」とは、酸または塩基を添加してその塩を作ることにより修飾された化合物を指し、化合物は、親化合物、またはプロドラッグ、誘導体、代謝産物、または親化合物の類似体であり得る。

【0018】

本発明の実施形態によれば、関連する血管新生および線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害は、限定されないが、酒さ、乾癬、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒を含む。

【0019】

本発明の実施形態によれば、本発明の化合物は、病変内注射、病変近傍注射、または組織内注射により投与され得る。化合物は、経口投与（例えば、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放性錠剤、チュアブル錠、舌下錠、発泡錠、丸剤、懸濁液、粉末、顆粒など）され得る。本発明の化合物は、局所製剤（例えば、クリーム、軟膏、溶液、乳液、医療用硬膏、局所送達形態など）によって投与され得る。

【0020】

本発明の実施形態によれば、本発明の化合物は、ポリマーを含む医薬製剤で一般的に使用されるビヒクルおよび賦形剤のいずれかと組み合わせて使用され得る。

【0021】

本発明の実施形態を以下の実施例で説明する。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく修正および変形が可能であることを認識するため、これらの例は例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定するものではないことを当業者は理解するであろう。

【0022】

実施例１：本発明の化合物は、ＬＬ−３７曝露後のマウスの皮膚炎症を減少させる。
最近の研究では、酒さの引き金（ニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）、紫外線、ストレスなどを含む）と、誘発された細胞および組織の応答との関連が示されている。変更された自然免疫応答が疾患の病因に関与していることが示唆されている （Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｋ ａｎｄ Ｇａｌｌｏ， Ｒ．， Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．， ５５： ７７−８１， ２００９）。

【0023】

自然免疫系を誘発すると、通常、皮膚のサイトカインやカテリシジンなどの抗菌ペプチドが制御されて増加する。カテリシジンペプチドのいくつかの形態は、炎症誘発性と血管作用性の両方の能力を有する。酒さのあるヒトは、高レベルのカテリシジンを発現するだけでなく、白血球の走化性、血管新生、および細胞外マトリックス成分の発現を促進するカテリシジンペプチドの形態も産生する。これらのペプチドをマウスの皮膚に注射すると、酒さ患者に見られる病理学的変化に似た皮膚炎症が起こることが示されている。カテリシジン由来ペプチドＬＬ−３７は、マウスの酒さのような応答を誘導するために使用されている。（Ｙａｍａｓａｋｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３： ９７５−９８０， ２００７； Ｋｉｍ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２４： ６８０−６８５， ２０１５）。

【0024】

我々の研究では、炎症反応を誘発するために、マウスに４０μＬのＬＬ−３７（３．３ｍｇ／ｍＬ）を皮下注射した。ＬＬ−３７注射の直後に、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブを１回の皮内注射（１．６ｍｇ）として個別に投与した。ＬＬ−３７注射を１２時間ごとに繰り返し、合計４回注射した。内毒素を含まない水とデキサメタゾン（腹腔内注射で３ｍｇ／ｋｇ、２回）をそれぞれ陰性および陽性対照群として使用した。

【0025】

最初のＬＬ−３７注射の４８時間後に、背側の皮膚の写真を撮り、皮膚病変の重症度を発赤について評価し、関与した領域について測定した。

【0026】

次にマウスに麻酔をかけ、病変部位の組織サンプルを切除し、Ｈ＆Ｅ染色および免疫組織化学分析のために固定した。炎症のマーカー（ＣＤ４およびＣＤ８）は特定の抗体を使用して決定された。ＴＧＦベータレベルは、ｑＰＣＲを使用したｍＲＮＡ発現によって測定される。

【0027】

図１に示すように、すべての治療群の中で、レンバチニブ（ＡＩＶ００７）が最も低いＴＧＦｂ−１ ｍＲＮＡ発現を示した。ＬＬ３７で誘導され、レンバチニブで処理されたマウスでのＴＧＦｂ１ ｍＲＮＡ発現は、ＬＬ３７単独で（すなわち、処理なしで）曝露されたマウスの７９％であった。

【0028】

組織サンプルの炎症特性を分析した。組織病理学のエンドポイントには、炎症、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球免疫染色が含まれた。炎症スコアについては、組織を組織学的に検査し、炎症細胞浸潤についてスコア付けした。図２に示すように、アキシチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブは、炎症スコアの顕著な減少を示した。これらの結果は、本発明のマルチキナーゼ阻害剤が、酒さ、乾癬、および関節リウマチなどの炎症によって引き起こされるまたはそれに関連する疾患を予防または治療するための有効な治療薬であることを示す。

【0029】

図３に示すように、本発明のマルチキナーゼ阻害剤である、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブは、皮内ＬＬ３７注射により誘発された炎症のマウスモデルにおけるＣＤ４＋リンパ球スコアの減少にも有効である。減少は約３０％から約４０％の範囲である。

【0030】

同様に、図４に示すように、本発明のマルチキナーゼ阻害剤である、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブは、皮内ＬＬ３７注射により誘発された炎症のマウスモデルにおけるＣＤ８＋リンパ球スコアの減少にも有効である。減少は約４０％から約５５％の範囲である。

【0031】

要約すると、本発明の化合物は、ＬＬ３７誘導性炎症における抑制効果を実証した。さらに、これらの化合物はＴＧＦベータｍＲＮＡ発現も調節する。これらの結果は、これらの化合物が、酒さ、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチなどの慢性炎症を特徴とする疾患の予防と治療に必要な阻害プロファイルを有しているという概念を支持する。

【0032】

実施例２．本発明の化合物は、ミニブタにおける創傷誘発性炎症後のＴＧＦｂ１の皮膚レベルを低下させる
この研究の目的は、ミニブタの直線切開に沿って背部皮膚に皮内注射で投与した場合の、アキシチニブ、ニンテダニブ、ソラフェニブ、レンバチニブの局所効果を評価することであった。線状の切開創は、皮膚の炎症および創傷治癒プロセスを引き出すために作られた。投与後、動物を９日間投与後に観察し、皮膚のＴＧＦｂ１発現レベルを評価した。

【0033】

３匹のオスＧｏｔｔｉｎｇｅｎ Ｍｉｎｉｐｉｇ（登録商標）が、各動物の各線状切開創部位の縁に沿って皮内注射により１回投与された（背骨に傷、背骨に垂直、長さ約３ｃｍ、背骨から３ｃｍの距離）。各切開創には、線状創の両側に沿って約１６ｍｇの試験化合物を皮内に１回投与した。

【0034】

投与後４、７、および９日目に、各切開創に対して１つの４ｍｍ真皮パンチ生検を収集し、市販のキットを使用して、ＥＬＩＳＡによるＴＧＦ−ベータ１分析のために処理した（例：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒまたは他のベンダーのキット）。ＴＧＦｂ１の真皮発現レベルに対するこれらの試験化合物の効果を図５に示す。

【0035】

図５に示すように、本発明のマルチキナーゼ阻害剤である、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブは、時間依存的にＴＧＦベータ１の発現を抑制するのに非常に効果的である。対照的に、別のキナーゼ阻害剤であるソラフェニブはそれほど効果的ではない。これらの結果は、すべてのキナーゼ阻害剤が同等というわけではなく、特定の薬効範囲のキナーゼ阻害を有するマルチキナーゼ阻害剤が本発明の方法に必要であることを示す。

【0036】

複数の成長因子とサイトカインが、皮膚の炎症と創傷治癒を調節することが示されている。特にＴＧＦベータ１とＴＧＦベータ２は、創傷治癒プロセスのすべての段階で重要である （Ｐａｋｙａｒｉ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ Ｃａｒｅ， ２： ２１５−２２４， ２０１３）。アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブによるこの創傷治癒および炎症研究におけるＴＧＦベータ１レベルの阻害は、皮膚炎症の調節におけるこれらのマルチキナーゼ阻害剤の治療的役割を強く示唆する。ＴＧＦベータシグナル伝達の遮断が乾癬およびアトピー性皮膚炎の動物モデルにプラスの効果を有することが以前の研究で実証されていることから、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブによるＴＧＦベータ１の阻害は特に慢性炎症性疾患に重要である（Ｈａｎ Ｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３０：３７１−３７７， ２０１０．； Ｌａｎ ＣＣ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２８： ２０４−２１５， ２０１４）。

【0037】

さらに、これらのマルチキナーゼ阻害剤による創傷治癒反応の初期のＴＧＦベータ１の阻害（７日目と９日目）は、皮膚創傷治癒中のＴＧＦベータ１および２に対する中和抗体の早期適用が最良の結果をもたらした以前の知見と一致する（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ＭＷ ａｎｄ Ｏ’Ｋａｎｅ Ｓ， Ｐｈｉｌ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄｏｎ Ｂ ３５９： ８３９−８５０， ２００４）。これらの所見は、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブが、ソラフェニブなどの、この皮膚創傷治癒モデルでその阻害プロファイルが遅れている他のマルチキナーゼ阻害剤よりも優れた治療価値を提供することが期待されることを示唆する。

【0038】

実施例３：本発明の化合物は、ウサギの耳損傷モデルにおけるＴＧＦベータの発現を低下させる。
この研究の目的は、ウサギの耳肥厚性瘢痕モデルにおける皮膚損傷後の創傷治癒およびＴＧＦベータ発現に対する試験化合物の効果を調べることであった。

【0039】

麻酔の手術面下で維持されるニュージーランド白ウサギでは、１日目に両耳の腹面の皮膚の外傷刺激が開始される。外傷部位は、８、１５、２２、２９、３６、および４３日目に評価される。１５日目と２９日目に、各部位に皮内または病巣内注射により試験化合物（例、１％ｗ／ｗ、１００μｌ）を投与する。

【0040】

動物を４３日目に安楽死させ、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を使用したＴＧＦベータ分析のために外傷部位を採取して凍結する（例えば、Ａ．Ｋ． Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖ． Ｃｏｍｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００６； ３０（５）： ４７３−８４）。処理された外傷サンプルのＴＧＦベータ１ ｍＲＮＡ発現レベルは、未処理の外傷サンプルの発現レベルと比較される。

【0041】

図６に示すように、アキシチニブ、ニンテダニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびレンバチニブで処理したサンプルのＴＧＦベータｍＲＮＡ発現の平均倍率は、未処理の創傷サンプルの発現レベルよりも低い。

【0042】

剖検時に、各治療部位を採取し、ヘマトキシリンと侵食、およびメイソンの三色染色のために保存した。各病変を組織学的に検査し、５段階／重症度のグレーディングシステム（最小、軽度、中程度、目立つ、および重度）を使用して、血管新生、線維化、および再上皮化についてグレーディングした。平均合計スコアは、炎症反応に関連するこれらの顕微鏡所見の集合である。アキシチニブおよびニンテダニブで治療された外傷部位の組織病理学データは、これらの染色によって明らかにされるように、血管新生および線維症の減少を示す。対照的に、ソラフェニブまたはスニチニブからのサンプルは血管新生の減少を示さない。

【0043】

アキシチニブ（表２）は、未治療の創傷よりも血管新生が少なかった。試験創傷の平均合計スコアは、未治療の創傷よりも１．４低かった。アキシチニブで治療された外傷部位の組織病理学データは、血管新生と線維症の減少を示す。

【表2】

【0044】

ニンテダニブ（表３）は、血管新生がはるかに少なく、未治療の創傷とほぼ同じ線維化を引き起こした。試験創傷の平均合計スコアは、未治療の創傷よりも１．５低かった。全体的に、試験部位は、対照部位と比較して、瘢痕の形成が少ない。

【表3】

【0045】

ソラフェニブ（表４）は、対照部位と比較して、血管新生がわずかに増加し、線維化が同様または増加した。全体として、試験化合物は、未治療の創傷部位と比較して、瘢痕形成が減少していないようである。

【表4】

【0046】

これらのデータは、本発明の化合物が、血管新生、線維性修復、および炎症を特徴とする疾患および障害の治療に必要な特定の薬効範囲のマルチキナーゼ阻害活性を有するという事実を裏付けている。特定の薬効範囲のマルチキナーゼは、ＶＥＧＦおよびＴＧＦベータのシグナル伝達経路に関与し得る。

【0047】

上記のデータは、酒さのよく知られた動物モデルにおいて、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブが炎症を有意に軽減できることを示す。さらに、動物モデルでは、アキシチニブ、ニンテダニブおよびレンバチニブは、酒さの病因に関連する自然免疫応答の寄与因子であるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔリンパ球の組織浸潤を阻害した。さらに、成長因子とサイトカイン（ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＴＧＦベータなど）の調節におけるアキシチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブの調節プロファイルは、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎などの慢性皮膚炎症性疾患の効果的な治療薬としての役割をサポートする。

【0048】

（付記）
（付記１）
関連する血管新生および／または線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の予防または治療のための医薬組成物であって、少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤を含み、前記疾患または前記障害は、酒さ、乾癬、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒からなる群から選択される、医薬組成物。

【0049】

（付記２）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤またはＴＧＦベータ阻害剤である、付記１に記載の医薬組成物。

【0050】

（付記３）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、ＴＧＦベータ阻害剤である、付記１に記載の医薬組成物。

【0051】

（付記４）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブからなる群から選択される、付記１に記載の医薬組成物。

【0052】

（付記５）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブである、付記１に記載の医薬組成物。

【0053】

（付記６）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブである、付記１に記載の医薬組成物。

【0054】

（付記７）
前記少なくとも１つのマルチキナーゼ阻害剤は、レンバチニブである、付記１に記載の医薬組成物。

【0055】

（付記８）
前記疾患または前記障害は、酒さである、付記１に記載の医薬組成物。

【0056】

（付記９）
関連する血管新生および／または線維症を伴う慢性炎症を特徴とする疾患または障害の予防および治療方法であって、予防および治療を必要とする対象に有効量のマルチキナーゼ阻害剤を投与することを含み、前記疾患または前記障害は、酒さ、乾癬、多形性紅斑、水疱性類天疱瘡、遺伝性出血性毛細血管拡張症、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、および皮膚創傷治癒からなる群から選択される、方法。

【0057】

（付記１０）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤またはＴＧＦベータ阻害剤である、付記９に記載の方法。

【0058】

（付記１１）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、ＴＧＦベータ阻害剤である、付記９に記載の方法。

【0059】

（付記１２）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、およびレンバチニブからなる群から選択される、付記９に記載の方法。

【0060】

（付記１３）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、アキシチニブである、付記９に記載の方法。

【0061】

（付記１４）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、ニンテダニブである、付記９に記載の方法。

【0062】

（付記１５）
前記マルチキナーゼ阻害剤は、レンバチニブである、付記９に記載の方法。

【0063】

（付記１６）
前記疾患または前記障害は、酒さである、付記９に記載の方法。

【0064】

（付記１７）
前記投与することは、局所製剤、病変内注射、病変近傍注射、または組織内注射によるものである、付記９〜１６のいずれか１つに記載の方法。

【0065】

（付記１８）
前記局所製剤は、クリーム形態、軟膏形態、溶液形態、乳液形態、医療用硬膏形態、または局所送達形態から選択される、付記１７に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】