特許 6882891 ニトリルの接触水素化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6882891

(24)【登録日】2021年5月11日

(45)【発行日】2021年6月2日

(54)【発明の名称】ニトリルの接触水素化

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/57 20060101AFI20210524BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20210524BHJP

   A61K 31/44 20060101ALN20210524BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20210524BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/57

   A61P31/10

   !A61K31/44

   !C07B61/00 300

【請求項の数】14

【全頁数】52

(21)【出願番号】特願2016-530853(P2016-530853)

(86)(22)【出願日】2014年11月11日

(65)【公表番号】特表2016-538287(P2016-538287A)

(43)【公表日】2016年12月8日

(86)【国際出願番号】EP2014074212

(87)【国際公開番号】WO2015071230

(87)【国際公開日】20150521

【審査請求日】2017年11月7日

【審判番号】不服2019-11888(P2019-11888/J1)

【審判請求日】2019年9月9日

(31)【優先権主張番号】13193164.4

(32)【優先日】2013年11月15日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ワヒード・アハメド・モラディ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ヒムラー

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ノルベルト・ミュラー

(72)【発明者】

【氏名】アルベルト・シュナッテラー

(72)【発明者】

【氏名】ギュンター・シュレーゲル

【合議体】

【審判長】 村上 騎見高

【審判官】 大熊 幸治

【審判官】 井上 千弥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５３５７１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２４３０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１７９５０１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D

ＣＡＰｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（III）の置換2−エチルアミノピリジン誘導体およびその対応する塩

【化1】

（式中、pは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
を調製する方法（A）であって、
ステップ（A1）で、式（II）

【化2】

（式中、pは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、
- パラジウム水素化触媒である金属触媒、
- キノリン、Mo（CO）₆、またはテトラアルキルアンモニウム塩である触媒修飾剤、および
- トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、または塩酸である酸
の存在下で水素化することを特徴とする、方法。

【請求項2】

ステップ（A1）の後の追加のステップ（A2）で、式（III）による2−エチルアミノピリジン誘導体を含む反応溶液の溶媒を除去する、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

ステップ（A1）および（A2）の後の追加のステップ（A3）で、塩基をステップ（A2）の残りの残渣に添加する、請求項2に記載の方法。

【請求項4】

ステップ（A1）、（A2）および（A3）の後の追加のステップ（A4）で、有機相を水相から分離する、請求項3に記載の方法。

【請求項5】

ステップ（A1）、（A2）、（A3）および（A4）の後の追加のステップ（A5）で、式（III）による沈殿した生成物を、式（III）による2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩を含む反応懸濁液から単離する、請求項4に記載の方法。

【請求項6】

ステップ（A1）、（A2）、（A3）、（A4）および（A5）の後の追加のステップ（A6）で、
式（III）による単離生成物を式（IV）

【化3】

（式中、
Halはフッ素、塩素または臭素であり；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて、式（I）

【化4】

（式中、pおよびXは上に定義される通りであり；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による化合物にする、請求項5に記載の方法。

【請求項7】

pが1または2であり；
Xが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり；
2−ピリジル部分が、3位および／または5位でXによって置換されている、
請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

式（III）による化合物が2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式（I）

【化5】

（式中、pおよびXは請求項1に定義されており；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による化合物を製造するための方法（B）であって；
第1のステップ（B1）が、請求項1においてステップ（A1）として定義されているものであり；
第2のステップ（B2）で、請求項1で定義される式（III）による置換2−エチルアミノピリジン誘導体を、式（IV）

【化6】

（式中、
Halはフッ素、塩素または臭素であり；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて式（I）による化合物にする方法。

【請求項10】

第3のステップ（B3）で、溶媒および酸を、式（I）による沈殿した化合物を含む反応混合物に添加する、請求項9に記載の方法。

【請求項11】

第4のステップ（B4）で、式（I）による化合物を含む有機相を、水相から分離する、請求項10に記載の方法。

【請求項12】

第2のステップ（B2）で、塩基を反応混合物に添加する、請求項11に記載の方法。

【請求項13】

pが1または2であり、
qが1であり；
Yが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり；
フェニル部分が、2位および／または6位でYによって置換されており；
Xが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり；
2−ピリジル部分が、3位および／または5位でXによって置換されている、
請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

式（I）による化合物が（N−［2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル］エチル］−2−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）である、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、触媒金属触媒(metal catalysts)、例えば、特にパラジウム触媒の存在下での、置換がピリジン環上に存在する置換2−メチルシアノピリジル誘導体、特に3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［＝Py−CN］の、対応する置換2−エチルアミノピリジン誘導体、特に2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミン［＝Py−エタンアミン］またはその塩への新規な接触水素化(catalytic hydrogenation)に関する。

【背景技術】

【0002】

置換がピリジン環上に存在する置換2−メチルシアノピリジル誘導体、例えば、特に3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリルは、フルオピラム（N−［2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル］エチル］−2−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、以下に示される式（Ia）による商業的に入手可能な殺真菌薬を調製するための重要な中間体である。

【化1】

【0003】

フルオピラムの製造は、国際公開第2004／16088号パンフレットに開示されている。

【0004】

一般に、ニトリルの接触水素化は、文献で周知であり、酸性または塩基性条件下で異なる触媒を用いて行うことができる（Nishimura「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」、254〜285頁、John Wiley and Sons、ニューヨーク、2001）。ニトリルの所望の一級アミンへの接触水素化が、所望の一級アミンを汚染し、単離を極めて複雑で、高価で、非効率的にする有意な量の二級アミンおよび三級アミンの形成を通常伴うので、工業規模で使用するのに適していないことも知られている。

【0005】

プロトン性溶媒中、金属触媒の存在下、水素圧下での、置換2−メチルシアノピリジル誘導体の式（III）による置換2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応するアンモニウム塩への接触水素化が、国際公開第2004／016088号パンフレットおよび欧州特許第1674455号明細書に記載されている。国際公開第2004／016088号パンフレットおよび欧州特許第1674455号明細書は、酢酸であるプロトン性溶媒中、パラジウム炭触媒の存在下での、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］の［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミン［Py−エタンアミン］への接触還元を具体的に開示している。国際公開第2004／016088号パンフレットおよび欧州特許第1674455号明細書に記載されている方法は、［Py−CN］の水素化反応、続くN−アセチル中間体の［Py−エタンアミン］への加水分解の収率が低いという欠点を有する。この方法の別の問題は、最終生成物の最大60％に達し得る大量の副産物が形成することによる触媒失活の可能性である。副産物には、それだけに限らないが、特に2−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンの脱塩素化合物が含まれる。所望の生成物への低い選択性および異なる副産物の形成によって、式（III）による化合物の経済的な単離が工業規模で許容されないものとなっている。

【0006】

アシル化剤の存在下で、ニトリルの対応するアミンへの水素化を改善することが先行技術で知られている。例えば、欧州特許第1674455号明細書は、水素圧下、溶媒中、アシル化剤および触媒の存在下で2−メチルシアノピリジン誘導体の反応物を接触還元してそれぞれの2−エチルアミノピリジル誘導体を得るステップを含む置換2−エチルアミノピリジン誘導体の2段階合成を開示している。

【0007】

接触水素化ステップは、過剰の4当量の無水酢酸（Ac₂O）の存在下で行われる。中間体の加水分解後、所望の生成物が有意な量の副産物と共に形成した。さらに、この方法は、いかなる後処理手順も、高価なパラジウム触媒のリサイクル法も開示していない。さらに、反応混合物が大量の塩酸を含むので、極めて腐食性である。溶媒メタノールが塩酸と反応して、毒性であり、分離する必要があるガスクロロメタンを形成する。結果として、記載される方法は、経済的、環境的および安全性の見地から不利である。

【0008】

国際公開第2004／041210号パンフレットは、細菌感染症の治療に有用な化合物に関する。この中に、BH₃・THFおよびHClの添加の下THF中で、置換ピリジニルアセトニトリル化合物を反応させて対応する置換ピリジニルアミン化合物にし、引き続いてNaOHを添加し、EtOAcで抽出するステップを含む、置換ピリジニルカルバメートの調製が言及されている。しかしながら、この中で、金属触媒の存在、特にパラジウム触媒の存在は言及されていない。

【0009】

国際公開第2008／125839号パンフレットは、特定のピリミジン化合物およびその医薬使用に関する。この中で、THF中ボランジメチルスルフィド錯体の添加、およびその後のHCLの添加の下、THF中での対応するピリジン−2−イルアセトニトリルからの2−（6−メチル−ピリジン−2−イル）エタンアミンの調製が言及されている。しかしながら、この中で、金属触媒の存在、特にパラジウム触媒の存在は言及されていない。

【0010】

国際公開第2011／047156号パンフレットは、セピアプテリンレダクターゼの低分子複素環式阻害剤およびその医学的使用に関する。この中で、BH₃・DMSの添加の下、THF中での塩素置換ピリジニルアセトニトリル化合物の対応する塩素置換ピリジニルエタンアミン化合物への反応が言及されている。 しかしながら、この中で、酸の添加も金属触媒の存在、特にパラジウム触媒の存在も言及されていない。

【0011】

Skerljら（Journal of Organic Chemistry、第67巻、第4号、2002年、1407〜1410頁）は、環窒素が位置選択的に官能化されているアザマクロサイクル（azamacrocyle）の合成に関する。この中で、官能化ブロモピリジンとの有機亜鉛パラジウム触媒カップリングが行われている。しかしながら、この中では、ボラン還元、続くいわゆるNegishiカップリングのみが行われ、接触水素化は行われていない。いずれにせよ、この中に記載されるボラン還元反応は、望ましくない反応生成物を利用し、もたらし、高価であるので、大規模製造に適していない。

【0012】

記載されている先行技術の方法のいずれも大規模製造に適していない。対照的に、以下で詳細に記載される本発明の新規な方法は、不要な毒性副産物の形成が有意に減少し、特に、不要な脱ハロゲン副産物の形成が減少し、所望の反応生成物の収率が著しく増加した経済的な方法を提供する。

【0013】

X置換基の少なくとも1個がハロゲンである以下に開示される式（II）によるニトリルの化学選択的接触水素化が一般的に問題となる。このような化合物は、接触水素化中に容易に脱ハロゲン化されるので、望ましくない脱ハロゲン副産物を形成する。

【0014】

少なくとも1個のX置換基がハロゲン、好ましくは塩素である式（II）によるそれぞれの2−メチルシアノピリジル誘導体は、以下の式（II’）によって定義することができる。接触水素化工程中の脱ハロゲン化の下では、以下に定義される式（II’’）の対応する脱ハロゲン化合物が形成され得る。

【0015】

【表1】

【0016】

接触水素化中にハロゲン含有化合物が脱ハロゲン化する傾向は、塩素含有化合物よりも臭素含有化合物で高く、一置換化合物よりも二置換以上の化合物で高い（Nishimura「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」、623〜637頁、John Wiley and Sons、ニューヨーク、2001参照）。芳香族化合物の水素化脱ハロゲンを減少させるための異なる添加剤を用いた多数の方法が開発されている。これらの添加剤のほとんどは、低い化学選択性、望ましくない副産物、費用および毒性などの欠点を有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】国際公開第2004／016088号パンフレット

【特許文献2】欧州特許第1674455号明細書

【特許文献3】国際公開第2004／041210号パンフレット

【特許文献4】国際公開第2008／125839号パンフレット

【特許文献5】国際公開第2011／047156号パンフレット

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Nishimura「Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis」、254〜285頁、623〜637頁、John Wiley and Sons、ニューヨーク、2001

【非特許文献2】Skerljら、Journal of Organic Chemistry、第67巻、第4号、2002年、1407〜1410頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

そのため、以下に定義される、式（II）の置換2−メチルシアノピリジル誘導体から式（III）の置換2−エチルアミノピリジン誘導体を調製するための、工業規模に適した新規で、より安全で、より経済的および環境的に実行可能な方法を提供することが本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0020】

前記目的は、式（III）の置換2−エチルアミノピリジン誘導体およびその対応する塩

【化2】

（式中、pは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
を調製する方法（A）による本発明であって、
ステップ（A1）で、式（II）

【化3】

（式中、pは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒修飾剤（catalystmodifier）および酸の存在下で水素化することを特徴とする、
本発明により達成された。

【0021】

方法（A）が、式（III）による2−エチルアミノピリジン誘導体を含む反応溶液の溶媒を除去する、ステップ（A1）の後の追加のステップ（A2）を含んでもよい。

【0022】

方法（A）が、塩基をステップ（A2）の残りの残渣に添加する、ステップ（A1）および（A2）の後の追加のステップ（A3）を含んでもよい。

【0023】

方法（A）が、有機相（非水溶性）を水相から分離する、ステップ（A1）、（A2）および（A3）の後の追加のステップ（A4）を含んでもよい。

【0024】

方法（A）が、式（III）による沈殿した生成物を式（III）による2−エチルアミノピリジン誘導体を含む反応懸濁液から単離する、ステップ（A1）、（A2）、（A3）および（A4）の後の追加のステップ（A5）を含んでもよい。

【0025】

方法（A）が、式（III）による単離生成物を式（IV）

【化4】

（式中、
Halはフッ素、塩素または臭素であり；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて、式（I）

【化5】

（式中、pおよびXは上に定義されており；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による化合物にする、ステップ（A1）、（A2）、（A3）、（A4）および（A5）の後の追加のステップ（A6）を含んでもよい。

【0026】

場合により、ステップ（A1）および（A3）で、溶媒を添加してもよい。

【0027】

場合により、ステップ（A4）で、酸を有機相に添加してもよい。

【0028】

場合により、ステップ（A4）で、残りの水を除去してもよい。

【0029】

場合により、ステップ（A5）で、反応懸濁液をさらなる量の溶媒で溶解する。

【0030】

pが好ましくは1または2である。

【0031】

pが極めて好ましくは2である。

【0032】

各場合で、Xが、好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₂アルキルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0033】

各場合で、Xが、より好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、メチル、エチルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0034】

各場合で、Xが、特に好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルである。

【0035】

各場合で、Xが、極めて特に好ましくは他と独立に、塩素またはトリフルオロメチルである。

【0036】

2−ピリジル部分がXによって置換されている位置に関して、2−ピリジル部分は、好ましくは3位および／または5位でXによって置換されている。好ましくは、2−ピリジル部分が、3位および5位でXによって置換されている。

【0037】

qが好ましくは1または2である。

【0038】

qが極めて好ましくは1である。

【0039】

Yが、好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₂アルキルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0040】

Yが、より好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、メチル、エチルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0041】

Yが、特に好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルである。

【0042】

Yが、極めて特に好ましくは、トリフルオロメチルである。

【0043】

Yが、極めて特に好ましくは、塩素である。

【0044】

フェニル部分がYによって置換されている位置に関して、フェニル部分は、好ましくは2位および／または6位でYによって置換されている。好ましくは、フェニル部分が、2位でYによって置換されている。

【0045】

極めて特に好ましくは、式（II）による化合物が3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリルであり、式（III）による化合物が2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンである。極めて好ましくは、式（IV）による化合物が2−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドである。

【0046】

極めて好ましくは、式（I）による化合物が式（Ia）に定義されるフルオピラムである。

【0047】

式（I）による化合物の対応する塩が、好ましくは硫酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、ギ酸塩または酢酸塩である。

【0048】

好ましくは、ステップ（A6）が塩基の存在下で行われる。

【0049】

本発明による方法、例えば、特にステップ（A3）および／または（A6）で使用され得る有用な塩基は、無機または有機塩基、例えば、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂、Mg（OH）₂、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミンである。

【0050】

以下の塩基が、ステップ（A3）にとって特に好ましい：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂。より好ましいのはNaOH、KOH、Ca（OH）₂である。最も好ましいのはNaOH、KOHである。好ましくは、ステップ（A3）で、反応溶液のpH値のpH4〜14、好ましくはpH6〜13までの調整が達成されるまで、本明細書に定義される塩基を添加する。

【0051】

以下の塩基が、ステップ（A6）にとって特に好ましい：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂。より好ましいのはNaOH、KOH、Ca（OH）₂である。最も好ましいのはNaOH、KOHである。好ましくは、ステップ（A6）で、反応溶液のpH値のpH4〜14、好ましくはpH6〜13までの調整が達成されるまで、本明細書に定義される塩基を添加する。

【0052】

式（III）による化合物の対応する塩が、好ましくは硫酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、リン酸二水素塩、リン酸水素塩、リン酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩または酢酸塩である。

【0053】

金属触媒は、パラジウム、白金、ルテニウムおよびロジウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。一実施形態では、金属触媒が、パラジウム、白金およびルテニウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。

【0054】

一実施形態では、金属触媒が、パラジウム、白金およびロジウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。触媒としてのパラジウム（Pd）、白金（Pt）またはこれらの組み合わせが、好ましい触媒活性金属触媒である。パラジウム（Pd）、白金（Pt）もしくはこれらの組み合わせまたはロジウム触媒が、好ましい触媒活性金属触媒である。特に好ましいのはパラジウム触媒である。さらにより好ましいのは、元素パラジウムおよび本発明の方法で適用される水素化条件で水素または任意の他の還元剤（例えば、ギ酸ナトリウム、ヒドラジン）によって元素パラジウムに還元可能なパラジウム化合物、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるパラジウム触媒である。

【0055】

金属触媒は、キレートとしての錯化剤と一緒に、任意の化学形態で、例えば、元素、コロイド、塩または水酸化物、酸化物形態で存在し得る。金属触媒は、担持された形態で、すなわち、担体、好ましくは有機または無機担体に適用されて存在してもよい。適当な担体の例には、炭素（炭または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウムおよびゼオライトがある。好ましい担体は炭素、例えば、炭および活性炭素である。

【0056】

このような担体への金属担持量は、0．01％〜100％の間、より好ましくは0．5％〜50％の範囲、さらにより好ましくは0．5％〜25％の範囲、最も好ましくは1％〜20％の範囲および5％〜20％の間である。さらに好ましい範囲には、0．5％〜10％の間、0．5％〜20％の間、1％〜10％の間、1％〜5％の間、1％〜3％の間、3％〜10％の間、3％〜20％の間および5％〜10％の間のこのような担体への金属担持量がさらに含まれる。

【0057】

担持された形態の好ましい触媒は、パラジウムおよび白金触媒から選択され、担持された形態のパラジウム触媒が特に好ましい。

【0058】

そこから、担持された形態で存在する好ましい触媒は、Pd／C、Pd（OH）₂／C、酸化パラジウム／C、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、酸化パラジウム／Al₂O₃、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、酸化パラジウム／SiO₂、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、Pd／CaCO₃、Pd／C−ジフェニルスルフィド、Pd／Al₂O₃、Pd／SiO₂、Pd／BaSO₄、酢酸Pd（II）−ポリメチルヒドロシロキサン、Pd（Fe）／C、Pd／C 5％硫黄、Pt／C、Pt／C−5％硫黄、Pt／Al₂O₃である。

【0059】

さらに適した触媒は、Pd／V触媒、例えば、5％Pd／0．5％V、Pd／Pt触媒、例えば、4％Pd／1％Ptである。

【0060】

担持された形態で存在する特に好ましい触媒は、Pd／C、Pd／Al₂O₃、Pd（OH）₂／C、酸化パラジウム／C、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、酸化パラジウム／Al₂O₃、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、酸化パラジウム／SiO₂、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、Pd／SiO₂である。

【0061】

極めて特に好ましい触媒は、0．5％〜25％の範囲、好ましくは0．5％〜25％の範囲、より好ましくは1％〜20％の範囲、さらにより好ましくは3〜20％の範囲、最も好ましくは5〜20％の範囲の金属担持量を有するPd／C、Pd／Al₂O₃、Pd（OH）₂／C、酸化パラジウム／C、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、酸化パラジウム／Al₂O₃、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、酸化パラジウム／SiO₂、混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、Pd／SiO₂である。

【0062】

極めて特に好ましい触媒は、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％のPd／C、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％のPd／Al₂O₃、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％のPd（OH）₂／C、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％の酸化パラジウム／C、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％の混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％の酸化パラジウム／Al₂O₃、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％の混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％酸化パラジウム／SiO₂、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％の混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、1％〜25％、好ましくは2％〜20％、好ましくは3％〜20％、好ましくは5％〜20％のPd／SiO₂である。

【0063】

極めて特に好ましい触媒は、1％Pd／C、1％Pd／Al₂O₃、1％Pd（OH）₂／C、1％酸化パラジウム／C、1％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、1％酸化パラジウム／Al₂O₃、1％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、1％酸化パラジウム／SiO₂、1％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、1％Pd／SiO₂である。

【0064】

極めて特に好ましい触媒は、2％Pd／C、2％Pd／Al₂O₃、2％Pd（OH）₂／C、2％酸化パラジウム／C、2％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、2％酸化パラジウム／Al₂O₃、2％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、2％酸化パラジウム／SiO₂、2％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、2％Pd／SiO₂である。

【0065】

極めて特に好ましい触媒は、3％Pd／C、3％Pd／Al₂O₃、3％Pd（OH）₂／C、3％酸化パラジウム／C、3％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、3％酸化パラジウム／Al₂O₃、3％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、3％酸化パラジウム／SiO₂、3％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、3％Pd／SiO₂である。

【0066】

極めて特に好ましい触媒は、4％Pd／C、4％Pd／Al₂O₃、4％Pd（OH）₂／C、4％酸化パラジウム／C、4％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、4％酸化パラジウム／Al₂O₃、4％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、4％酸化パラジウム／SiO₂、4％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、4％Pd／SiO₂である。

【0067】

極めて特に好ましい触媒は、5％Pd／C、5％Pd／Al₂O₃、5％Pd（OH）₂／C、5％酸化パラジウム／C、5％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、5％酸化パラジウム／Al₂O₃、5％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、5％酸化パラジウム／SiO₂、5％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、5％Pd／SiO₂である。

【0068】

極めて特に好ましい触媒は、7％Pd／C、7％Pd／Al₂O₃、7％Pd（OH）₂／C、7％酸化パラジウム／C、7％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、7％酸化パラジウム／Al₂O₃、7％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、7％酸化パラジウム／SiO₂、7％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、7％Pd／SiO₂である。

【0069】

極めて特に好ましい触媒は、10％Pd／C、10％Pd／Al₂O₃、10％Pd（OH）₂／C、10％酸化パラジウム／C、10％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、10％酸化パラジウム／Al₂O₃、10％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、10％酸化パラジウム／SiO₂、10％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、10％Pd／SiO₂である。

【0070】

極めて特に好ましい触媒は、15％Pd／C、15％Pd／Al₂O₃、15％Pd（OH）₂／C、15％酸化パラジウム／C、15％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、15％酸化パラジウム／Al₂O₃、15％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、15％酸化パラジウム／SiO₂、15％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、15％Pd／SiO₂である。

【0071】

極めて特に好ましい触媒は、20％Pd／C、20％Pd／Al₂O₃、20％Pd（OH）₂／C、20％酸化パラジウム／C、20％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、20％酸化パラジウム／Al₂O₃、20％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、20％酸化パラジウム／SiO₂、20％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、20％Pd／SiO₂である。

【0072】

極めて特に好ましい触媒は、25％Pd／C、25％Pd／Al₂O₃、25％Pd（OH）₂／C、25％酸化パラジウム／C、25％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／C、25％酸化パラジウム／Al₂O₃、25％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／Al₂O₃、25％酸化パラジウム／SiO₂、25％混合型酸化パラジウム−水酸化パラジウム／SiO₂、25％Pd／SiO₂である。

【0073】

触媒は、企業BASF、Acros、Evonikなどの商業的供給源から入手可能である。

【0074】

触媒を任意の形態、例えば、乾燥または湿潤（水湿潤）で使用することができる。好ましくは、触媒を数回使用する。より好ましくは、触媒を3回以上使用する。最も好ましくは、触媒を2回〜10回の間使用する。触媒を回分式、半回分式または固定床式水素化反応ならびに連続水素化反応工程で使用することができる。より好ましくは、触媒を回分式または固定床式水素化反応で使用することができる。

【0075】

本発明による方法では、触媒を、式（II）によるシアノピリジル誘導体の量に関して約0．01mol％〜約50mol％触媒の濃度で使用する。触媒を好ましくは約0．1〜約50mol％の濃度で使用し、より好ましくは、触媒を約0．5mol％〜約3mol％の濃度で使用する。

【0076】

触媒修飾剤は、脱ハロゲン化された、特に脱塩素化された、上に定義される式（II’）の対応する化合物を形成することによって、ハロゲン置換された、特に塩素置換された、上に定義される式（II）および（II’）による2−メチルシアノピリジル誘導体の脱ハロゲン化、特に脱塩素化が、触媒修飾剤を用いない反応と比べて減少するように触媒の活性を修飾することができる化合物である。理論によって拘束されないが、本発明の方法では、修飾剤が金属触媒、特にパラジウム触媒の活性に影響を及ぼす、特に活性を弱め、したがって、不要な脱ハロゲン、特に脱塩素副産物の形成を減少させる。一方では、これにより毒性が減少し、他方では所望の反応生成物の収率が増強される。

【0077】

本発明の方法で触媒修飾剤を使用することによって、脱ハロゲン、特に脱塩素副産物の減少が達成され、好ましくは25％以下、より好ましくは20％以下、さらにより好ましくは15％以下、特により好ましくは10％以下、さらに特により好ましくは5％以下、最も好ましくは3％以下、最も特に好ましくは1％以下への減少が達成され得る。脱ハロゲン、特に脱塩素副産物の量を、修飾剤を用いないそれぞれの反応と比べて、少なくとも6分の1、好ましくは少なくとも10分の1、より好ましくは少なくとも30分の1に減少させることが特に可能である。

【0078】

適当な触媒修飾剤は、有機または無機硫黄含有化合物（例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトエタノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、2，2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Na₂S₂O₃−xH₂O、Na₂S）、アミン（例えば、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン（例えば、キノリン））；リンを含む無機または有機化合物（例えば、PPh₃）；モリブデン含有化合物（例えば、Mo（CO）₆）、酸化バナジウムまたは硫化バナジウム（例えば、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、NH₄VO₃）；ルイス酸（例えば、ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、Feを含む塩、例えば、FeCl₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂）；テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物および塩化物）（例えば、n−テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリド）；無機塩（例えば、ハロゲン化物（例えば、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr）またはMgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂）である。

【0079】

適当な触媒修飾剤は、有機または無機硫黄含有化合物（例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトエタノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、2，2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Na₂S₂O₃−xH₂O、Na₂S）、アミン（例えば、キノリン）；リンを含む無機または有機化合物（例えば、PPh₃）；モリブデン含有化合物（例えば、Mo（CO）₆）、酸化バナジウムまたは硫化バナジウム（例えば、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、NH₄VO₃）；ルイス酸（例えば、ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、Feを含む塩、例えば、FeCl₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂）；テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物および塩化物）（例えば、n−テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリド）；無機塩（例えば、ハロゲン化物（例えば、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr）またはMgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂）である。

【0080】

有機硫黄含有化合物である適当な触媒修飾剤は、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、2，2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Na₂S₂O₃−xH₂O、Na₂Sからなる群から選択される。

【0081】

有機硫黄含有化合物である好ましい適当な触媒修飾剤は、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、チオ尿素からなる群から選択される。

【0082】

リンを含む無機または有機化合物である好ましい適当な触媒修飾剤は、PPh₃からなる群から選択される。

【0083】

モリブデン含有化合物である好ましい触媒修飾剤は、Mo（CO）₆からなる群から選択される。

【0084】

酸化バナジウムまたは硫化バナジウムである好ましい適当な触媒修飾剤は、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、NH₄VO₃からなる群から選択される。

【0085】

ルイス酸である適当な触媒修飾剤は、ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、Fe、FeCl₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂からなる群から選択される。

【0086】

ルイス酸である好ましい適当な触媒修飾剤は、ZnBr₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂からなる群から選択される。

【0087】

テトラアルキルアンモニウム塩である適当な触媒修飾剤は、テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリドからなる群から選択される。

【0088】

テトラアルキルアンモニウム塩である好ましい適当な触媒修飾剤は、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）からなる群から選択される。

【0089】

無機塩である適当な触媒修飾剤は、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂からなる群から選択される。

【0090】

無機塩である好ましい適当な触媒修飾剤は、NaBr、NaI、KBr、KI、CuIからなる群から選択される。

【0091】

アミンである適当な触媒修飾剤は、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン（例えば、キノリン）である。

【0092】

アミンである好ましい適当な触媒修飾剤はキノリンである。

【0093】

より好ましい触媒修飾剤は、
a）チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、2，2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Na₂S₂O₃−xH₂O、Na₂Sからなる群から選択される有機硫黄含有化合物である；
b）酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、NH₄VO₃からなる群から選択される酸化バナジウムまたは硫化バナジウムである；
c）PPh₃からなる群から選択されるリンを含む無機または有機化合物である；
d）ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、FeCl₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂からなる群から選択されるルイス酸である；
e）テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリドからなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩である；
f）NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂からなる群から選択される無機塩である；
g）Mo（CO）₆からなる群から選択されるモリブデン含有化合物である；
h）キノリンからなる群から選択されるアミンである
から選択される。

【0094】

さらにより好ましい触媒修飾剤は、
a）テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3，6−ジチア1，8オクタジオール、チオ尿素、Na₂S₂O₃−xH₂O、Na₂Sからなる群から選択される有機硫黄含有化合物である；
b）酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、NH₄VO₃からなる群から選択される酸化バナジウムまたは硫化バナジウムである；
c）PPh₃からなる群から選択されるリンを含む無機または有機化合物である；
d）ZnBr₂、MgO、FeCl₃、Fe（OAc）₂からなる群から選択されるルイス酸である；
e）n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）からなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩である；
f）NaBr、NaI、KBr、KI、CuIからなる群から選択される無機塩である；
g）Mo（CO）₆からなる群から選択されるモリブデン含有化合物である；
h）キノリンからなる群から選択されるアミンである
から選択される。

【0095】

好ましい触媒修飾剤は、硫黄含有化合物、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルカリハロゲン化物および他の金属ハロゲン化物である。さらに好ましい触媒修飾剤は、ハロゲン化物含有化合物、特に例えば、上に定義されるハロゲン化物含有触媒修飾剤化合物から選択されるものである。触媒修飾剤が非プロトン性化合物の群、すなわち、水素を供与することができない本明細書に列挙される化合物から選択されることがさらに好ましい。

【0096】

より好ましい触媒修飾剤は、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、キノリン、n−テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド（TMAB）、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、ZnBr₂である。

【0097】

さらに好ましい触媒修飾剤は、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、キノリン、n−テトラメチルアンモニウムブロミド、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、ZnBr₂である。さらに好ましい修飾剤は、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、キノリン、n−テトラメチルアンモニウムブロミド、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化V（V）、酸化V（IV）、ZnBr₂である。

【発明を実施するための形態】

【0098】

一実施形態では、適当な修飾剤が、有機硫黄含有化合物（例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2，2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素）、MgO、アミン（例えば、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン）、亜リン酸およびその誘導体、金属イオンおよび塩、または無機／有機リンとバナジウムもしくはモリブデン化合物の組み合わせ、酸化バナジウムもしくは硫化バナジウム、NH₄VO₃、ルイス酸（例えば、ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、Feもしくは塩、例えば、FeCl₂、FeCl₃、Fe（OAc）₂）、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物および塩化物）、無機塩、例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr）またはMgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂である。

【0099】

別の実施形態では、修飾剤が、硫黄含有化合物、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルカリハロゲン化物および他の金属ハロゲン化物である。

【0100】

別の実施形態では、修飾剤が、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、n−テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、ZnBr₂である。

【0101】

別の実施形態では、修飾剤が、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、n−テトラメチルアンモニウムブロミド、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化V（V）、酸化V（IV）、硫化V（III）、ZnBr₂である。さらに好ましい修飾剤は、3，6−ジチア−1，8−オクタジオール、FeBr₃、FeCl₃、Fe（OAc）₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、n−テトラメチルアンモニウムブロミド、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化V（V）、酸化V（IV）、ZnBr₂である。

【0102】

一実施形態では、修飾剤の好ましい濃度が、反応に使用される式（II）によるシアノピリジル誘導体の量に関して約0．0000001当量〜約10当量の範囲、より好ましくは0．001当量〜2当量の範囲、最も好ましくは0．01当量〜0．1当量の範囲にある。

【0103】

本発明のさらに好ましい実施形態では、触媒修飾剤の定義から有機および無機酸が除外される。その中で、特に、有機酸が除外され、さらに特に、酢酸および硫酸ならびに亜硫酸が除外される。酢酸が本発明による触媒修飾剤の定義から除外されることがさらにより好ましい。

【0104】

さらに、硫黄含有化合物、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルカリハロゲン化物および他の金属ハロゲン化物の上記好ましい群から、有機および無機酸、特に硫黄含有酸が除外されることが好ましい。

【0105】

本発明のさらに好ましい実施形態では、有機および／または無機酸および／またはCuI、NaI、KI、チオ尿素および硫化V（III）からなる群の化合物の1種もしくは複数が除外された触媒修飾剤が使用される。

【0106】

触媒修飾剤の好ましい濃度は、反応に使用される式（II）によるシアノピリジル誘導体の量に関して約0．0000001当量〜約10当量の範囲、より好ましくは0．0001当量〜2当量の範囲、最も好ましくは0．0001当量〜0．1当量の範囲にある。

【0107】

理論によって拘束されないが、本発明の方法では、酸を使用して触媒、特にパラジウム触媒を覆う、したがって保護する。水素化反応中、触媒毒として作用し、触媒をほとんど直ちに無能にし、失活させ、したがって所望の反応生成物の収率を有意に減少させる遊離アミン化合物が形成される。本発明の水素化方法で酸を使用することによって、触媒の高いリサイクル率が可能になり、これにより収率および経済的プロセス管理がさらに増強される。

【0108】

本発明による水素化反応に使用するのに適した酸は、プロトン供与化合物である。好ましいのは、有機酸（例えば、酢酸（CH₃CO₂H）、トリフルオロ酢酸（CF₃CO₂H）、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸）または無機酸（例えば、硫酸（H₂SO₄）、リン酸（H₃PO₄）および塩酸（HCl））である。塩酸を、水溶液および／または気体塩酸の形態で使用することができる。

【0109】

ステップ（A1）の水素化反応に好ましい酸は、酢酸（CH₃CO₂H）、メタンスルホン酸、（水溶液および／または気体）HClならびにH₂SO₄からなる群から選択される。

【0110】

ステップ（A1）の水素化反応により好ましい酸は、酢酸（CH₃CO₂H）、（水溶液および／または気体）HClならびにH₂SO₄からなる群から選択される。

【0111】

水素化反応により好ましい酸は、メタンスルホン酸、（水溶液および／または気体）HClならびにH₂SO₄からなる群から選択される。

【0112】

水素化反応により好ましい酸は、酢酸（CH₃CO₂H）、（水溶液および／または気体）HClならびにH₂SO₄からなる群から選択される。

【0113】

水素化反応に最も好ましい酸は、（水溶液および／または気体）HClならびにH₂SO₄からなる群から選択される。

【0114】

有機または無機酸を、本発明による水素化反応に添加剤として、反応に使用される式（II）によるシアノピリジル誘導体の量に関して約0．1当量〜約100当量の範囲、より好ましくは2当量〜約10当量の範囲、最も好ましくは0．5当量〜2当量の範囲の酸の濃度で使用することが好ましい。

【0115】

ステップ（A1）の水素化反応の後の追加のステップでも、酸を使用することができる。特に、ステップ（A4）で、場合により、酸を有機相に添加してもよい。その中で、上に定義される酸を、単独でまたは混合物で使用することができる。好ましくは、ステップ（A4）で、HClまたはH₂SO₄を、水溶液および／または気体形態で使用する。その中で、酸を、0．1当量〜約100当量の範囲、より好ましくは0．2当量〜約10当量の範囲、最も好ましくは0．5当量〜約5当量の範囲の濃度で添加することが好ましい。

【0116】

水素化反応は、任意の適当な反応条件で行うことができる。一般に、水素化反応を、回分式、半回分式または固定床式条件下ならびに連続水素化反応工程で行う。

【0117】

一実施形態では、水素化反応を、回分式または固定床式条件下で行う。

【0118】

その中で、水素化反応を、回分式、半回分式または連続スラリー反応のいずれかで行う。半回分式水素化は、ニトリル（酸を含むまたは含まない、および修飾剤を含むまたは含まない）を触媒の溶媒中（またはなし）スラリーに供給することを伴う。この様式では、ニトリルと触媒の比が回分式工程と比べて低い。連続様式における回分式または半回分式工程と対照的に、ニトリルを添加するのと同じ速度で生成物が取り出される。

【0119】

本発明によると、触媒、修飾剤および酸の以下の組み合わせを使用することができる：

【0120】

【表2A】

【表2B】

【表2C】

【0121】

c1＋m1＋a1，c1＋m2＋a1，c1＋m3＋a1，c1＋m4＋a1，c1＋m5＋a1，c1＋m6＋a1，c1＋m7＋a1，c1＋m8＋a1，c1＋m9＋a1，c1＋m10＋a1，c1＋m11＋a1，c1＋m12＋a1，c1＋m13＋a1，c1＋m14＋a1，c1＋m15＋a1，c1＋m16＋a1，c1＋m17＋a1，c1＋m18＋a1，c1＋m19＋a1，c1＋m20＋a1，c1＋m21＋a1，c1＋m22＋a1，c1＋m23＋a1，c1＋m24＋a1，c1＋m25＋a1，c1＋m26＋a1，c1＋m27＋a1，c1＋m28＋a1，c1＋m29＋a1，c1＋m30＋a1，c1＋m31＋a1，c1＋m32＋a1，c1＋m33＋a1，c1＋m34＋a1，c1＋m35＋a1，c1＋m36＋a1，c1＋m37＋a1，c1＋m38＋a1，c1＋m39＋a1，c1＋m40＋a1，c1＋m41＋a1，c1＋m42＋a1，c1＋m43＋a1，c1＋m44＋a1，c1＋m45＋a1，c1＋m46＋a1，c1＋m47＋a1，c1＋m48＋a1，c1＋m49＋a1，c1＋m50＋a1，c1＋m51＋a1，c1＋m1＋a2，c1＋m2＋a2，c1＋m3＋a2，c1＋m4＋a2，c1＋m5＋a2，c1＋m6＋a2，c1＋m7＋a2，c1＋m8＋a2，c1＋m9＋a2，c1＋m10＋a2，c1＋m11＋a2，c1＋m12＋a2，c1＋m13＋a2，c1＋m14＋a2，c1＋m15＋a2，c1＋m16＋a2，c1＋m17＋a2，c1＋m18＋a2，c1＋m19＋a2，c1＋m20＋a2，c1＋m21＋a2，c1＋m22＋a2，c1＋m23＋a2，c1＋m24＋a2，c1＋m25＋a2，c1＋m26＋a2，c1＋m27＋a2，c1＋m28＋a2，c1＋m29＋a2，c1＋m30＋a2，c1＋m31＋a2，c1＋m32＋a2，c1＋m33＋a2，c1＋m34＋a2，c1＋m35＋a2，c1＋m36＋a2，c1＋m37＋a2，c1＋m38＋a2，c1＋m39＋a2，c1＋m40＋a2，c1＋m41＋a2，c1＋m42＋a2，c1＋m43＋a2，c1＋m44＋a2，c1＋m45＋a2，c1＋m46＋a2，c1＋m47＋a2，c1＋m48＋a2，c1＋m49＋a2，c1＋m50＋a2，c1＋m51＋
a2，c1＋m1＋a3，c1＋m2＋a3，c1＋m3＋a3，c1＋m4＋a3，c1＋m5＋a3，c1＋m6＋a3，c1＋m7＋a3，c1＋m8＋a3，c1＋m9＋a3，c1＋m10＋a3，c1＋m11＋a3，c1＋m12＋a3，c1＋m13＋a3，c1＋m14＋a3，c1＋m15＋a3，c1＋m16＋a3，c1＋m17＋a3，c1＋m18＋a3，c1＋m19＋a3，c1＋m20＋a3，c1＋m21＋a3，c1＋m22＋a3，c1＋m23＋a3，c1＋m24＋a3，c1＋m25＋a3，c1＋m26＋a3，c1＋m27＋a3，c1＋m28＋a3，c1＋m29＋a3，c1＋m30＋a3，c1＋m31＋a3，c1＋m32＋a3，c1＋m33＋a3，c1＋m34＋a3，c1＋m35＋a3，c1＋m36＋a3，c1＋m37＋a3，c1＋m38＋a3，c1＋m39＋a3，c1＋m40＋a3，c1＋m41＋a3，c1＋m42＋a3，c1＋m43＋a3，c1＋m44＋a3，c1＋m45＋a3，c1＋m46＋a3，c1＋m47＋a3，c1＋m48＋a3，c1＋m49＋a3，c1＋m50＋a3，c1＋m51＋a3，c1＋m1＋a4，c1＋m2＋a4，c1＋m3＋a4，c1＋m4＋a4，c1＋m5＋a4，c1＋m6＋a4，c1＋m7＋a4，c1＋m8＋a4，c1＋m9＋a4，c1＋m10＋a4，c1＋m11＋a4，c1＋m12＋a4，c1＋m13＋a4，c1＋m14＋a4，c1＋m15＋a4，c1＋m16＋a4，c1＋m17＋a4，c1＋m18＋a4，c1＋m19＋a4，c1＋m20＋a4，c1＋m21＋a4，c1＋m22＋a4，c1＋m23＋a4，c1＋m24＋a4，c1＋m25＋a4，c1＋m26＋a4，c1＋m27＋a4，c1＋m28＋a4，c1＋m29＋a4，c1＋m30＋a4，c1＋m31＋a4，c1＋m32＋a4，c1＋m33＋a4，c1＋m34＋a4，c1＋m35＋a4，c1＋m36＋a4，c1＋m37＋a4，c1＋m38＋a4，c1＋m39＋a4，c1＋m40＋a4，c1＋m41＋a4，c1＋m42＋a4，c1＋m43＋a4，c1＋m44＋a4，c1＋m45＋a4，c1＋m46＋a4，c1＋m47＋a4，c1＋m48＋a4，c1＋m49＋a4，c1＋m50＋a4，c1＋m5
1＋a4，
c2＋m1＋a1，c2＋m2＋a1，c2＋m3＋a1，c2＋m4＋a1，c2＋m5＋a1，c2＋m6＋a1，c2＋m7＋a1，c2＋m8＋a1，c2＋m9＋a1，c2＋m10＋a1，c2＋m11＋a1，c2＋m12＋a1，c2＋m13＋a1，c2＋m14＋a1，c2＋m15＋a1，c2＋m16＋a1，c2＋m17＋a1，c2＋m18＋a1，c2＋m19＋a1，c2＋m20＋a1，c2＋m21＋a1，c2＋m22＋a1，c2＋m23＋a1，c2＋m24＋a1，c2＋m25＋a1，c2＋m26＋a1，c2＋m27＋a1，c2＋m28＋a1，c2＋m29＋a1，c2＋m30＋a1，c2＋m31＋a1，c2＋m32＋a1，c2＋m33＋a1，c2＋m34＋a1，c2＋m35＋a1，c2＋m36＋a1，c2＋m37＋a1，c2＋m38＋a1，c2＋m39＋a1，c2＋m40＋a1，c2＋m41＋a1，c2＋m42＋a1，c2＋m43＋a1，c2＋m44＋a1，c2＋m45＋a1，c2＋m46＋a1，c2＋m47＋a1，c2＋m48＋a1，c2＋m49＋a1，c2＋m50＋a1，c2＋m51＋a1，c2＋m1＋a2，c2＋m2＋a2，c2＋m3＋a2，c2＋m4＋a2，c2＋m5＋a2，c2＋m6＋a2，c2＋m7＋a2，c2＋m8＋a2，c2＋m9＋a2，c2＋m10＋a2，c2＋m11＋a2，c2＋m12＋a2，c2＋m13＋a2，c2＋m14＋a2，c2＋m15＋a2，c2＋m16＋a2，c2＋m17＋a2，c2＋m18＋a2，c2＋m19＋a2，c2＋m20＋a2，c2＋m21＋a2，c2＋m22＋a2，c2＋m23＋a2，c2＋m24＋a2，c2＋m25＋a2，c2＋m26＋a2，c2＋m27＋a2，c2＋m28＋a2，c2＋m29＋a2，c2＋m30＋a2，c2＋m31＋a2，c2＋m32＋a2，c2＋m33＋a2，c2＋m34＋a2，c2＋m35＋a2，c2＋m36＋a2，c2＋m37＋a2，c2＋m38＋a2，c2＋m39＋a2，c2＋m40＋a2，c2＋m41＋a2，c2＋m42＋a2，c2＋m43＋a2，c2＋m44＋a2，c2＋m45＋a2，c2＋m46＋a2，c2＋m47＋a2，c2＋m48＋a2，c2＋m49＋a2，c2＋m50＋a2，c2＋m51＋
a2，c2＋m1＋a3，c2＋m2＋a3，c2＋m3＋a3，c2＋m4＋a3，c2＋m5＋a3，c2＋m6＋a3，c2＋m7＋a3，c2＋m8＋a3，c2＋m9＋a3，c2＋m10＋a3，c2＋m11＋a3，c2＋m12＋a3，c2＋m13＋a3，c2＋m14＋a3，c2＋m15＋a3，c2＋m16＋a3，c2＋m17＋a3，c2＋m18＋a3，c2＋m19＋a3，c2＋m20＋a3，c2＋m21＋a3，c2＋m22＋a3，c2＋m23＋a3，c2＋m24＋a3，c2＋m25＋a3，c2＋m26＋a3，c2＋m27＋a3，c2＋m28＋a3，c2＋m29＋a3，c2＋m30＋a3，c2＋m31＋a3，c2＋m32＋a3，c2＋m33＋a3，c2＋m34＋a3，c2＋m35＋a3，c2＋m36＋a3，c2＋m37＋a3，c2＋m38＋a3，c2＋m39＋a3，c2＋m40＋a3，c2＋m41＋a3，c2＋m42＋a3，c2＋m43＋a3，c2＋m44＋a3，c2＋m45＋a3，c2＋m46＋a3，c2＋m47＋a3，c2＋m48＋a3，c2＋m49＋a3，c2＋m50＋a3，c2＋m51＋a3，c2＋m1＋a4，c2＋m2＋a4，c2＋m3＋a4，c2＋m4＋a4，c2＋m5＋a4，c2＋m6＋a4，c2＋m7＋a4，c2＋m8＋a4，c2＋m9＋a4，c2＋m10＋a4，c2＋m11＋a4，c2＋m12＋a4，c2＋m13＋a4，c2＋m14＋a4，c2＋m15＋a4，c2＋m16＋a4，c2＋m17＋a4，c2＋m18＋a4，c2＋m19＋a4，c2＋m20＋a4，c2＋m21＋a4，c2＋m22＋a4，c2＋m23＋a4，c2＋m24＋a4，c2＋m25＋a4，c2＋m26＋a4，c2＋m27＋a4，c2＋m28＋a4，c2＋m29＋a4，c2＋m30＋a4，c2＋m31＋a4，c2＋m32＋a4，c2＋m33＋a4，c2＋m34＋a4，c2＋m35＋a4，c2＋m36＋a4，c2＋m37＋a4，c2＋m38＋a4，c2＋m39＋a4，c2＋m40＋a4，c2＋m41＋a4，c2＋m42＋a4，c2＋m43＋a4，c2＋m44＋a4，c2＋m45＋a4，c2＋m46＋a4，c2＋m47＋a4，c2＋m48＋a4，c2＋m49＋a4，c2＋m50＋a4，c2＋m5
1＋a4，
c3＋m1＋a1，c3＋m2＋a1，c3＋m3＋a1，c3＋m4＋a1，c3＋m5＋a1，c3＋m6＋a1，c3＋m7＋a1，c3＋m8＋a1，c3＋m9＋a1，c3＋m10＋a1，c3＋m11＋a1，c3＋m12＋a1，c3＋m13＋a1，c3＋m14＋a1，c3＋m15＋a1，c3＋m16＋a1，c3＋m17＋a1，c3＋m18＋a1，c3＋m19＋a1，c3＋m20＋a1，c3＋m21＋a1，c3＋m22＋a1，c3＋m23＋a1，c3＋m24＋a1，c3＋m25＋a1，c3＋m26＋a1，c3＋m27＋a1，c3＋m28＋a1，c3＋m29＋a1，c3＋m30＋a1，c3＋m31＋a1，c3＋m32＋a1，c3＋m33＋a1，c3＋m34＋a1，c3＋m35＋a1，c3＋m36＋a1，c3＋m37＋a1，c3＋m38＋a1，c3＋m39＋a1，c3＋m40＋a1，c3＋m41＋a1，c3＋m42＋a1，c3＋m43＋a1，c3＋m44＋a1，c3＋m45＋a1，c3＋m46＋a1，c3＋m47＋a1，c3＋m48＋a1，c3＋m49＋a1，c3＋m50＋a1，c3＋m51＋a1，c3＋m1＋a2，c3＋m2＋a2，c3＋m3＋a2，c3＋m4＋a2，c3＋m5＋a2，c3＋m6＋a2，c3＋m7＋a2，c3＋m8＋a2，c3＋m9＋a2，c3＋m10＋a2，c3＋m11＋a2，c3＋m12＋a2，c3＋m13＋a2，c3＋m14＋a2，c3＋m15＋a2，c3＋m16＋a2，c3＋m17＋a2，c3＋m18＋a2，c3＋m19＋a2，c3＋m20＋a2，c3＋m21＋a2，c3＋m22＋a2，c3＋m23＋a2，c3＋m24＋a2，c3＋m25＋a2，c3＋m26＋a2，c3＋m27＋a2，c3＋m28＋a2，c3＋m29＋a2，c3＋m30＋a2，c3＋m31＋a2，c3＋m32＋a2，c3＋m33＋a2，c3＋m34＋a2，c3＋m35＋a2，c3＋m36＋a2，c3＋m37＋a2，c3＋m38＋a2，c3＋m39＋a2，c3＋m40＋a2，c3＋m41＋a2，c3＋m42＋a2，c3＋m43＋a2，c3＋m44＋a2，c3＋m45＋a2，c3＋m46＋a2，c3＋m47＋a2，c3＋m48＋a2，c3＋m49＋a2，c3＋m50＋a2，c3＋m51＋
a2，c3＋m1＋a3，c3＋m2＋a3，c3＋m3＋a3，c3＋m4＋a3，c3＋m5＋a3，c3＋m6＋a3，c3＋m7＋a3，c3＋m8＋a3，c3＋m9＋a3，c3＋m10＋a3，c3＋m11＋a3，c3＋m12＋a3，c3＋m13＋a3，c3＋m14＋a3，c3＋m15＋a3，c3＋m16＋a3，c3＋m17＋a3，c3＋m18＋a3，c3＋m19＋a3，c3＋m20＋a3，c3＋m21＋a3，c3＋m22＋a3，c3＋m23＋a3，c3＋m24＋a3，c3＋m25＋a3，c3＋m26＋a3，c3＋m27＋a3，c3＋m28＋a3，c3＋m29＋a3，c3＋m30＋a3，c3＋m31＋a3，c3＋m32＋a3，c3＋m33＋a3，c3＋m34＋a3，c3＋m35＋a3，c3＋m36＋a3，c3＋m37＋a3，c3＋m38＋a3，c3＋m39＋a3，c3＋m40＋a3，c3＋m41＋a3，c3＋m42＋a3，c3＋m43＋a3，c3＋m44＋a3，c3＋m45＋a3，c3＋m46＋a3，c3＋m47＋a3，c3＋m48＋a3，c3＋m49＋a3，c3＋m50＋a3，c3＋m51＋a3，c3＋m1＋a4，c3＋m2＋a4，c3＋m3＋a4，c3＋m4＋a4，c3＋m5＋a4，c3＋m6＋a4，c3＋m7＋a4，c3＋m8＋a4，c3＋m9＋a4，c3＋m10＋a4，c3＋m11＋a4，c3＋m12＋a4，c3＋m13＋a4，c3＋m14＋a4，c3＋m15＋a4，c3＋m16＋a4，c3＋m17＋a4，c3＋m18＋a4，c3＋m19＋a4，c3＋m20＋a4，c3＋m21＋a4，c3＋m22＋a4，c3＋m23＋a4，c3＋m24＋a4，c3＋m25＋a4，c3＋m26＋a4，c3＋m27＋a4，c3＋m28＋a4，c3＋m29＋a4，c3＋m30＋a4，c3＋m31＋a4，c3＋m32＋a4，c3＋m33＋a4，c3＋m34＋a4，c3＋m35＋a4，c3＋m36＋a4，c3＋m37＋a4，c3＋m38＋a4，c3＋m39＋a4，c3＋m40＋a4，c3＋m41＋a4，c3＋m42＋a4，c3＋m43＋a4，c3＋m44＋a4，c3＋m45＋a4，c3＋m46＋a4，c3＋m47＋a4，c3＋m48＋a4，c3＋m49＋a4，c3＋m50＋a4，c3＋m5
1＋a4，
c4＋m1＋a1，c4＋m2＋a1，c4＋m3＋a1，c4＋m4＋a1，c4＋m5＋a1，c4＋m6＋a1，c4＋m7＋a1，c4＋m8＋a1，c4＋m9＋a1，c4＋m10＋a1，c4＋m11＋a1，c4＋m12＋a1，c4＋m13＋a1，c4＋m14＋a1，c4＋m15＋a1，c4＋m16＋a1，c4＋m17＋a1，c4＋m18＋a1，c4＋m19＋a1，c4＋m20＋a1，c4＋m21＋a1，c4＋m22＋a1，c4＋m23＋a1，c4＋m24＋a1，c4＋m25＋a1，c4＋m26＋a1，c4＋m27＋a1，c4＋m28＋a1，c4＋m29＋a1，c4＋m30＋a1，c4＋m31＋a1，c4＋m32＋a1，c4＋m33＋a1，c4＋m34＋a1，c4＋m35＋a1，c4＋m36＋a1，c4＋m37＋a1，c4＋m38＋a1，c4＋m39＋a1，c4＋m40＋a1，c4＋m41＋a1，c4＋m42＋a1，c4＋m43＋a1，c4＋m44＋a1，c4＋m45＋a1，c4＋m46＋a1，c4＋m47＋a1，c4＋m48＋a1，c4＋m49＋a1，c4＋m50＋a1，c4＋m51＋a1，c4＋m1＋a2，c4＋m2＋a2，c4＋m3＋a2，c4＋m4＋a2，c4＋m5＋a2，c4＋m6＋a2，c4＋m7＋a2，c4＋m8＋a2，c4＋m9＋a2，c4＋m10＋a2，c4＋m11＋a2，c4＋m12＋a2，c4＋m13＋a2，c4＋m14＋a2，c4＋m15＋a2，c4＋m16＋a2，c4＋m17＋a2，c4＋m18＋a2，c4＋m19＋a2，c4＋m20＋a2，c4＋m21＋a2，c4＋m22＋a2，c4＋m23＋a2，c4＋m24＋a2，c4＋m25＋a2，c4＋m26＋a2，c4＋m27＋a2，c4＋m28＋a2，c4＋m29＋a2，c4＋m30＋a2，c4＋m31＋a2，c4＋m32＋a2，c4＋m33＋a2，c4＋m34＋a2，c4＋m35＋a2，c4＋m36＋a2，c4＋m37＋a2，c4＋m38＋a2，c4＋m39＋a2，c4＋m40＋a2，c4＋m41＋a2，c4＋m42＋a2，c4＋m43＋a2，c4＋m44＋a2，c4＋m45＋a2，c4＋m46＋a2，c4＋m47＋a2，c4＋m48＋a2，c4＋m49＋a2，c4＋m50＋a2，c4＋m51＋
a2，c4＋m1＋a3，c4＋m2＋a3，c4＋m3＋a3，c4＋m4＋a3，c4＋m5＋a3，c4＋m6＋a3，c4＋m7＋a3，c4＋m8＋a3，c4＋m9＋a3，c4＋m10＋a3，c4＋m11＋a3，c4＋m12＋a3，c4＋m13＋a3，c4＋m14＋a3，c4＋m15＋a3，c4＋m16＋a3，c4＋m17＋a3，c4＋m18＋a3，c4＋m19＋a3，c4＋m20＋a3，c4＋m21＋a3，c4＋m22＋a3，c4＋m23＋a3，c4＋m24＋a3，c4＋m25＋a3，c4＋m26＋a3，c4＋m27＋a3，c4＋m28＋a3，c4＋m29＋a3，c4＋m30＋a3，c4＋m31＋a3，c4＋m32＋a3，c4＋m33＋a3，c4＋m34＋a3，c4＋m35＋a3，c4＋m36＋a3，c4＋m37＋a3，c4＋m38＋a3，c4＋m39＋a3，c4＋m40＋a3，c4＋m41＋a3，c4＋m42＋a3，c4＋m43＋a3，c4＋m44＋a3，c4＋m45＋a3，c4＋m46＋a3，c4＋m47＋a3，c4＋m48＋a3，c4＋m49＋a3，c4＋m50＋a3，c4＋m51＋a3，c4＋m1＋a4，c4＋m2＋a4，c4＋m3＋a4，c4＋m4＋a4，c4＋m5＋a4，c4＋m6＋a4，c4＋m7＋a4，c4＋m8＋a4，c4＋m9＋a4，c4＋m10＋a4，c4＋m11＋a4，c4＋m12＋a4，c4＋m13＋a4，c4＋m14＋a4，c4＋m15＋a4，c4＋m16＋a4，c4＋m17＋a4，c4＋m18＋a4，c4＋m19＋a4，c4＋m20＋a4，c4＋m21＋a4，c4＋m22＋a4，c4＋m23＋a4，c4＋m24＋a4，c4＋m25＋a4，c4＋m26＋a4，c4＋m27＋a4，c4＋m28＋a4，c4＋m29＋a4，c4＋m30＋a4，c4＋m31＋a4，c4＋m32＋a4，c4＋m33＋a4，c4＋m34＋a4，c4＋m35＋a4，c4＋m36＋a4，c4＋m37＋a4，c4＋m38＋a4，c4＋m39＋a4，c4＋m40＋a4，c4＋m41＋a4，c4＋m42＋a4，c4＋m43＋a4，c4＋m44＋a4，c4＋m45＋a4，c4＋m46＋a4，c4＋m47＋a4，c4＋m48＋a4，c4＋m49＋a4，c4＋m50＋a4，c4＋m5
1＋a4，
c5＋m1＋a1，c5＋m2＋a1，c5＋m3＋a1，c5＋m4＋a1，c5＋m5＋a1，c5＋m6＋a1，c5＋m7＋a1，c5＋m8＋a1，c5＋m9＋a1，c5＋m10＋a1，c5＋m11＋a1，c5＋m12＋a1，c5＋m13＋a1，c5＋m14＋a1，c5＋m15＋a1，c5＋m16＋a1，c5＋m17＋a1，c5＋m18＋a1，c5＋m19＋a1，c5＋m20＋a1，c5＋m21＋a1，c5＋m22＋a1，c5＋m23＋a1，c5＋m24＋a1，c5＋m25＋a1，c5＋m26＋a1，c5＋m27＋a1，c5＋m28＋a1，c5＋m29＋a1，c5＋m30＋a1，c5＋m31＋a1，c5＋m32＋a1，c5＋m33＋a1，c5＋m34＋a1，c5＋m35＋a1，c5＋m36＋a1，c5＋m37＋a1，c5＋m38＋a1，c5＋m39＋a1，c5＋m40＋a1，c5＋m41＋a1，c5＋m42＋a1，c5＋m43＋a1，c5＋m44＋a1，c5＋m45＋a1，c5＋m46＋a1，c5＋m47＋a1，c5＋m48＋a1，c5＋m49＋a1，c5＋m50＋a1，c5＋m51＋a1，c5＋m1＋a2，c5＋m2＋a2，c5＋m3＋a2，c5＋m4＋a2，c5＋m5＋a2，c5＋m6＋a2，c5＋m7＋a2，c5＋m8＋a2，c5＋m9＋a2，c5＋m10＋a2，c5＋m11＋a2，c5＋m12＋a2，c5＋m13＋a2，c5＋m14＋a2，c5＋m15＋a2，c5＋m16＋a2，c5＋m17＋a2，c5＋m18＋a2，c5＋m19＋a2，c5＋m20＋a2，c5＋m21＋a2，c5＋m22＋a2，c5＋m23＋a2，c5＋m24＋a2，c5＋m25＋a2，c5＋m26＋a2，c5＋m27＋a2，c5＋m28＋a2，c5＋m29＋a2，c5＋m30＋a2，c5＋m31＋a2，c5＋m32＋a2，c5＋m33＋a2，c5＋m34＋a2，c5＋m35＋a2，c5＋m36＋a2，c5＋m37＋a2，c5＋m38＋a2，c5＋m39＋a2，c5＋m40＋a2，c5＋m41＋a2，c5＋m42＋a2，c5＋m43＋a2，c5＋m44＋a2，c5＋m45＋a2，c5＋m46＋a2，c5＋m47＋a2，c5＋m48＋a2，c5＋m49＋a2，c5＋m50＋a2，c5＋m51＋
a2，c5＋m1＋a3，c5＋m2＋a3，c5＋m3＋a3，c5＋m4＋a3，c5＋m5＋a3，c5＋m6＋a3，c5＋m7＋a3，c5＋m8＋a3，c5＋m9＋a3，c5＋m10＋a3，c5＋m11＋a3，c5＋m12＋a3，c5＋m13＋a3，c5＋m14＋a3，c5＋m15＋a3，c5＋m16＋a3，c5＋m17＋a3，c5＋m18＋a3，c5＋m19＋a3，c5＋m20＋a3，c5＋m21＋a3，c5＋m22＋a3，c5＋m23＋a3，c5＋m24＋a3，c5＋m25＋a3，c5＋m26＋a3，c5＋m27＋a3，c5＋m28＋a3，c5＋m29＋a3，c5＋m30＋a3，c5＋m31＋a3，c5＋m32＋a3，c5＋m33＋a3，c5＋m34＋a3，c5＋m35＋a3，c5＋m36＋a3，c5＋m37＋a3，c5＋m38＋a3，c5＋m39＋a3，c5＋m40＋a3，c5＋m41＋a3，c5＋m42＋a3，c5＋m43＋a3，c5＋m44＋a3，c5＋m45＋a3，c5＋m46＋a3，c5＋m47＋a3，c5＋m48＋a3，c5＋m49＋a3，c5＋m50＋a3，c5＋m51＋a3，c5＋m1＋a4，c5＋m2＋a4，c5＋m3＋a4，c5＋m4＋a4，c5＋m5＋a4，c5＋m6＋a4，c5＋m7＋a4，c5＋m8＋a4，c5＋m9＋a4，c5＋m10＋a4，c5＋m11＋a4，c5＋m12＋a4，c5＋m13＋a4，c5＋m14＋a4，c5＋m15＋a4，c5＋m16＋a4，c5＋m17＋a4，c5＋m18＋a4，c5＋m19＋a4，c5＋m20＋a4，c5＋m21＋a4，c5＋m22＋a4，c5＋m23＋a4，c5＋m24＋a4，c5＋m25＋a4，c5＋m26＋a4，c5＋m27＋a4，c5＋m28＋a4，c5＋m29＋a4，c5＋m30＋a4，c5＋m31＋a4，c5＋m32＋a4，c5＋m33＋a4，c5＋m34＋a4，c5＋m35＋a4，c5＋m36＋a4，c5＋m37＋a4，c5＋m38＋a4，c5＋m39＋a4，c5＋m40＋a4，c5＋m41＋a4，c5＋m42＋a4，c5＋m43＋a4，c5＋m44＋a4，c5＋m45＋a4，c5＋m46＋a4，c5＋m47＋a4，c5＋m48＋a4，c5＋m49＋a4，c5＋m50＋a4，c5＋m5
1＋a4，
c6＋m1＋a1，c6＋m2＋a1，c6＋m3＋a1，c6＋m4＋a1，c6＋m5＋a1，c6＋m6＋a1，c6＋m7＋a1，c6＋m8＋a1，c6＋m9＋a1，c6＋m10＋a1，c6＋m11＋a1，c6＋m12＋a1，c6＋m13＋a1，c6＋m14＋a1，c6＋m15＋a1，c6＋m16＋a1，c6＋m17＋a1，c6＋m18＋a1，c6＋m19＋a1，c6＋m20＋a1，c6＋m21＋a1，c6＋m22＋a1，c6＋m23＋a1，c6＋m24＋a1，c6＋m25＋a1，c6＋m26＋a1，c6＋m27＋a1，c6＋m28＋a1，c6＋m29＋a1，c6＋m30＋a1，c6＋m31＋a1，c6＋m32＋a1，c6＋m33＋a1，c6＋m34＋a1，c6＋m35＋a1，c6＋m36＋a1，c6＋m37＋a1，c6＋m38＋a1，c6＋m39＋a1，c6＋m40＋a1，c6＋m41＋a1，c6＋m42＋a1，c6＋m43＋a1，c6＋m44＋a1，c6＋m45＋a1，c6＋m46＋a1，c6＋m47＋a1，c6＋m48＋a1，c6＋m49＋a1，c6＋m50＋a1，c6＋m51＋a1，c6＋m1＋a2，c6＋m2＋a2，c6＋m3＋a2，c6＋m4＋a2，c6＋m5＋a2，c6＋m6＋a2，c6＋m7＋a2，c6＋m8＋a2，c6＋m9＋a2，c6＋m10＋a2，c6＋m11＋a2，c6＋m12＋a2，c6＋m13＋a2，c6＋m14＋a2，c6＋m15＋a2，c6＋m16＋a2，c6＋m17＋a2，c6＋m18＋a2，c6＋m19＋a2，c6＋m20＋a2，c6＋m21＋a2，c6＋m22＋a2，c6＋m23＋a2，c6＋m24＋a2，c6＋m25＋a2，c6＋m26＋a2，c6＋m27＋a2，c6＋m28＋a2，c6＋m29＋a2，c6＋m30＋a2，c6＋m31＋a2，c6＋m32＋a2，c6＋m33＋a2，c6＋m34＋a2，c6＋m35＋a2，c6＋m36＋a2，c6＋m37＋a2，c6＋m38＋a2，c6＋m39＋a2，c6＋m40＋a2，c6＋m41＋a2，c6＋m42＋a2，c6＋m43＋a2，c6＋m44＋a2，c6＋m45＋a2，c6＋m46＋a2，c6＋m47＋a2，c6＋m48＋a2，c6＋m49＋a2，c6＋m50＋a2，c6＋m51＋
a2，c6＋m1＋a3，c6＋m2＋a3，c6＋m3＋a3，c6＋m4＋a3，c6＋m5＋a3，c6＋m6＋a3，c6＋m7＋a3，c6＋m8＋a3，c6＋m9＋a3，c6＋m10＋a3，c6＋m11＋a3，c6＋m12＋a3，c6＋m13＋a3，c6＋m14＋a3，c6＋m15＋a3，c6＋m16＋a3，c6＋m17＋a3，c6＋m18＋a3，c6＋m19＋a3，c6＋m20＋a3，c6＋m21＋a3，c6＋m22＋a3，c6＋m23＋a3，c6＋m24＋a3，c6＋m25＋a3，c6＋m26＋a3，c6＋m27＋a3，c6＋m28＋a3，c6＋m29＋a3，c6＋m30＋a3，c6＋m31＋a3，c6＋m32＋a3，c6＋m33＋a3，c6＋m34＋a3，c6＋m35＋a3，c6＋m36＋a3，c6＋m37＋a3，c6＋m38＋a3，c6＋m39＋a3，c6＋m40＋a3，c6＋m41＋a3，c6＋m42＋a3，c6＋m43＋a3，c6＋m44＋a3，c6＋m45＋a3，c6＋m46＋a3，c6＋m47＋a3，c6＋m48＋a3，c6＋m49＋a3，c6＋m50＋a3，c6＋m51＋a3，c6＋m1＋a4，c6＋m2＋a4，c6＋m3＋a4，c6＋m4＋a4，c6＋m5＋a4，c6＋m6＋a4，c6＋m7＋a4，c6＋m8＋a4，c6＋m9＋a4，c6＋m10＋a4，c6＋m11＋a4，c6＋m12＋a4，c6＋m13＋a4，c6＋m14＋a4，c6＋m15＋a4，c6＋m16＋a4，c6＋m17＋a4，c6＋m18＋a4，c6＋m19＋a4，c6＋m20＋a4，c6＋m21＋a4，c6＋m22＋a4，c6＋m23＋a4，c6＋m24＋a4，c6＋m25＋a4，c6＋m26＋a4，c6＋m27＋a4，c6＋m28＋a4，c6＋m29＋a4，c6＋m30＋a4，c6＋m31＋a4，c6＋m32＋a4，c6＋m33＋a4，c6＋m34＋a4，c6＋m35＋a4，c6＋m36＋a4，c6＋m37＋a4，c6＋m38＋a4，c6＋m39＋a4，c6＋m40＋a4，c6＋m41＋a4，c6＋m42＋a4，c6＋m43＋a4，c6＋m44＋a4，c6＋m45＋a4，c6＋m46＋a4，c6＋m47＋a4，c6＋m48＋a4，c6＋m49＋a4，c6＋m50＋a4，c6＋m5
1＋a4，
c7＋m1＋a1，c7＋m2＋a1，c7＋m3＋a1，c7＋m4＋a1，c7＋m5＋a1，c7＋m6＋a1，c7＋m7＋a1，c7＋m8＋a1，c7＋m9＋a1，c7＋m10＋a1，c7＋m11＋a1，c7＋m12＋a1，c7＋m13＋a1，c7＋m14＋a1，c7＋m15＋a1，c7＋m16＋a1，c7＋m17＋a1，c7＋m18＋a1，c7＋m19＋a1，c7＋m20＋a1，c7＋m21＋a1，c7＋m22＋a1，c7＋m23＋a1，c7＋m24＋a1，c7＋m25＋a1，c7＋m26＋a1，c7＋m27＋a1，c7＋m28＋a1，c7＋m29＋a1，c7＋m30＋a1，c7＋m31＋a1，c7＋m32＋a1，c7＋m33＋a1，c7＋m34＋a1，c7＋m35＋a1，c7＋m36＋a1，c7＋m37＋a1，c7＋m38＋a1，c7＋m39＋a1，c7＋m40＋a1，c7＋m41＋a1，c7＋m42＋a1，c7＋m43＋a1，c7＋m44＋a1，c7＋m45＋a1，c7＋m46＋a1，c7＋m47＋a1，c7＋m48＋a1，c7＋m49＋a1，c7＋m50＋a1，c7＋m51＋a1，c7＋m1＋a2，c7＋m2＋a2，c7＋m3＋a2，c7＋m4＋a2，c7＋m5＋a2，c7＋m6＋a2，c7＋m7＋a2，c7＋m8＋a2，c7＋m9＋a2，c7＋m10＋a2，c7＋m11＋a2，c7＋m12＋a2，c7＋m13＋a2，c7＋m14＋a2，c7＋m15＋a2，c7＋m16＋a2，c7＋m17＋a2，c7＋m18＋a2，c7＋m19＋a2，c7＋m20＋a2，c7＋m21＋a2，c7＋m22＋a2，c7＋m23＋a2，c7＋m24＋a2，c7＋m25＋a2，c7＋m26＋a2，c7＋m27＋a2，c7＋m28＋a2，c7＋m29＋a2，c7＋m30＋a2，c7＋m31＋a2，c7＋m32＋a2，c7＋m33＋a2，c7＋m34＋a2，c7＋m35＋a2，c7＋m36＋a2，c7＋m37＋a2，c7＋m38＋a2，c7＋m39＋a2，c7＋m40＋a2，c7＋m41＋a2，c7＋m42＋a2，c7＋m43＋a2，c7＋m44＋a2，c7＋m45＋a2，c7＋m46＋a2，c7＋m47＋a2，c7＋m48＋a2，c7＋m49＋a2，c7＋m50＋a2，c7＋m51＋
a2，c7＋m1＋a3，c7＋m2＋a3，c7＋m3＋a3，c7＋m4＋a3，c7＋m5＋a3，c7＋m6＋a3，c7＋m7＋a3，c7＋m8＋a3，c7＋m9＋a3，c7＋m10＋a3，c7＋m11＋a3，c7＋m12＋a3，c7＋m13＋a3，c7＋m14＋a3，c7＋m15＋a3，c7＋m16＋a3，c7＋m17＋a3，c7＋m18＋a3，c7＋m19＋a3，c7＋m20＋a3，c7＋m21＋a3，c7＋m22＋a3，c7＋m23＋a3，c7＋m24＋a3，c7＋m25＋a3，c7＋m26＋a3，c7＋m27＋a3，c7＋m28＋a3，c7＋m29＋a3，c7＋m30＋a3，c7＋m31＋a3，c7＋m32＋a3，c7＋m33＋a3，c7＋m34＋a3，c7＋m35＋a3，c7＋m36＋a3，c7＋m37＋a3，c7＋m38＋a3，c7＋m39＋a3，c7＋m40＋a3，c7＋m41＋a3，c7＋m42＋a3，c7＋m43＋a3，c7＋m44＋a3，c7＋m45＋a3，c7＋m46＋a3，c7＋m47＋a3，c7＋m48＋a3，c7＋m49＋a3，c7＋m50＋a3，c7＋m51＋a3，c7＋m1＋a4，c7＋m2＋a4，c7＋m3＋a4，c7＋m4＋a4，c7＋m5＋a4，c7＋m6＋a4，c7＋m7＋a4，c7＋m8＋a4，c7＋m9＋a4，c7＋m10＋a4，c7＋m11＋a4，c7＋m12＋a4，c7＋m13＋a4，c7＋m14＋a4，c7＋m15＋a4，c7＋m16＋a4，c7＋m17＋a4，c7＋m18＋a4，c7＋m19＋a4，c7＋m20＋a4，c7＋m21＋a4，c7＋m22＋a4，c7＋m23＋a4，c7＋m24＋a4，c7＋m25＋a4，c7＋m26＋a4，c7＋m27＋a4，c7＋m28＋a4，c7＋m29＋a4，c7＋m30＋a4，c7＋m31＋a4，c7＋m32＋a4，c7＋m33＋a4，c7＋m34＋a4，c7＋m35＋a4，c7＋m36＋a4，c7＋m37＋a4，c7＋m38＋a4，c7＋m39＋a4，c7＋m40＋a4，c7＋m41＋a4，c7＋m42＋a4，c7＋m43＋a4，c7＋m44＋a4，c7＋m45＋a4，c7＋m46＋a4，c7＋m47＋a4，c7＋m48＋a4，c7＋m49＋a4，c7＋m50＋a4，c7＋m5
1＋a4，
c8＋m1＋a1，c8＋m2＋a1，c8＋m3＋a1，c8＋m4＋a1，c8＋m5＋a1，c8＋m6＋a1，c8＋m7＋a1，c8＋m8＋a1，c8＋m9＋a1，c8＋m10＋a1，c8＋m11＋a1，c8＋m12＋a1，c8＋m13＋a1，c8＋m14＋a1，c8＋m15＋a1，c8＋m16＋a1，c8＋m17＋a1，c8＋m18＋a1，c8＋m19＋a1，c8＋m20＋a1，c8＋m21＋a1，c8＋m22＋a1，c8＋m23＋a1，c8＋m24＋a1，c8＋m25＋a1，c8＋m26＋a1，c8＋m27＋a1，c8＋m28＋a1，c8＋m29＋a1，c8＋m30＋a1，c8＋m31＋a1，c8＋m32＋a1，c8＋m33＋a1，c8＋m34＋a1，c8＋m35＋a1，c8＋m36＋a1，c8＋m37＋a1，c8＋m38＋a1，c8＋m39＋a1，c8＋m40＋a1，c8＋m41＋a1，c8＋m42＋a1，c8＋m43＋a1，c8＋m44＋a1，c8＋m45＋a1，c8＋m46＋a1，c8＋m47＋a1，c8＋m48＋a1，c8＋m49＋a1，c8＋m50＋a1，c8＋m51＋a1，c8＋m1＋a2，c8＋m2＋a2，c8＋m3＋a2，c8＋m4＋a2，c8＋m5＋a2，c8＋m6＋a2，c8＋m7＋a2，c8＋m8＋a2，c8＋m9＋a2，c8＋m10＋a2，c8＋m11＋a2，c8＋m12＋a2，c8＋m13＋a2，c8＋m14＋a2，c8＋m15＋a2，c8＋m16＋a2，c8＋m17＋a2，c8＋m18＋a2，c8＋m19＋a2，c8＋m20＋a2，c8＋m21＋a2，c8＋m22＋a2，c8＋m23＋a2，c8＋m24＋a2，c8＋m25＋a2，c8＋m26＋a2，c8＋m27＋a2，c8＋m28＋a2，c8＋m29＋a2，c8＋m30＋a2，c8＋m31＋a2，c8＋m32＋a2，c8＋m33＋a2，c8＋m34＋a2，c8＋m35＋a2，c8＋m36＋a2，c8＋m37＋a2，c8＋m38＋a2，c8＋m39＋a2，c8＋m40＋a2，c8＋m41＋a2，c8＋m42＋a2，c8＋m43＋a2，c8＋m44＋a2，c8＋m45＋a2，c8＋m46＋a2，c8＋m47＋a2，c8＋m48＋a2，c8＋m49＋a2，c8＋m50＋a2，c8＋m51＋
a2，c8＋m1＋a3，c8＋m2＋a3，c8＋m3＋a3，c8＋m4＋a3，c8＋m5＋a3，c8＋m6＋a3，c8＋m7＋a3，c8＋m8＋a3，c8＋m9＋a3，c8＋m10＋a3，c8＋m11＋a3，c8＋m12＋a3，c8＋m13＋a3，c8＋m14＋a3，c8＋m15＋a3，c8＋m16＋a3，c8＋m17＋a3，c8＋m18＋a3，c8＋m19＋a3，c8＋m20＋a3，c8＋m21＋a3，c8＋m22＋a3，c8＋m23＋a3，c8＋m24＋a3，c8＋m25＋a3，c8＋m26＋a3，c8＋m27＋a3，c8＋m28＋a3，c8＋m29＋a3，c8＋m30＋a3，c8＋m31＋a3，c8＋m32＋a3，c8＋m33＋a3，c8＋m34＋a3，c8＋m35＋a3，c8＋m36＋a3，c8＋m37＋a3，c8＋m38＋a3，c8＋m39＋a3，c8＋m40＋a3，c8＋m41＋a3，c8＋m42＋a3，c8＋m43＋a3，c8＋m44＋a3，c8＋m45＋a3，c8＋m46＋a3，c8＋m47＋a3，c8＋m48＋a3，c8＋m49＋a3，c8＋m50＋a3，c8＋m51＋a3，c8＋m1＋a4，c8＋m2＋a4，c8＋m3＋a4，c8＋m4＋a4，c8＋m5＋a4，c8＋m6＋a4，c8＋m7＋a4，c8＋m8＋a4，c8＋m9＋a4，c8＋m10＋a4，c8＋m11＋a4，c8＋m12＋a4，c8＋m13＋a4，c8＋m14＋a4，c8＋m15＋a4，c8＋m16＋a4，c8＋m17＋a4，c8＋m18＋a4，c8＋m19＋a4，c8＋m20＋a4，c8＋m21＋a4，c8＋m22＋a4，c8＋m23＋a4，c8＋m24＋a4，c8＋m25＋a4，c8＋m26＋a4，c8＋m27＋a4，c8＋m28＋a4，c8＋m29＋a4，c8＋m30＋a4，c8＋m31＋a4，c8＋m32＋a4，c8＋m33＋a4，c8＋m34＋a4，c8＋m35＋a4，c8＋m36＋a4，c8＋m37＋a4，c8＋m38＋a4，c8＋m39＋a4，c8＋m40＋a4，c8＋m41＋a4，c8＋m42＋a4，c8＋m43＋a4，c8＋m44＋a4，c8＋m45＋a4，c8＋m46＋a4，c8＋m47＋a4，c8＋m48＋a4，c8＋m49＋a4，c8＋m50＋a4，c8＋m5
1＋a4，
c9＋m1＋a1，c9＋m2＋a1，c9＋m3＋a1，c9＋m4＋a1，c9＋m5＋a1，c9＋m6＋a1，c9＋m7＋a1，c9＋m8＋a1，c9＋m9＋a1，c9＋m10＋a1，c9＋m11＋a1，c9＋m12＋a1，c9＋m13＋a1，c9＋m14＋a1，c9＋m15＋a1，c9＋m16＋a1，c9＋m17＋a1，c9＋m18＋a1，c9＋m19＋a1，c9＋m20＋a1，c9＋m21＋a1，c9＋m22＋a1，c9＋m23＋a1，c9＋m24＋a1，c9＋m25＋a1，c9＋m26＋a1，c9＋m27＋a1，c9＋m28＋a1，c9＋m29＋a1，c9＋m30＋a1，c9＋m31＋a1，c9＋m32＋a1，c9＋m33＋a1，c9＋m34＋a1，c9＋m35＋a1，c9＋m36＋a1，c9＋m37＋a1，c9＋m38＋a1，c9＋m39＋a1，c9＋m40＋a1，c9＋m41＋a1，c9＋m42＋a1，c9＋m43＋a1，c9＋m44＋a1，c9＋m45＋a1，c9＋m46＋a1，c9＋m47＋a1，c9＋m48＋a1，c9＋m49＋a1，c9＋m50＋a1，c9＋m51＋a1，c9＋m1＋a2，c9＋m2＋a2，c9＋m3＋a2，c9＋m4＋a2，c9＋m5＋a2，c9＋m6＋a2，c9＋m7＋a2，c9＋m8＋a2，c9＋m9＋a2，c9＋m10＋a2，c9＋m11＋a2，c9＋m12＋a2，c9＋m13＋a2，c9＋m14＋a2，c9＋m15＋a2，c9＋m16＋a2，c9＋m17＋a2，c9＋m18＋a2，c9＋m19＋a2，c9＋m20＋a2，c9＋m21＋a2，c9＋m22＋a2，c9＋m23＋a2，c9＋m24＋a2，c9＋m25＋a2，c9＋m26＋a2，c9＋m27＋a2，c9＋m28＋a2，c9＋m29＋a2，c9＋m30＋a2，c9＋m31＋a2，c9＋m32＋a2，c9＋m33＋a2，c9＋m34＋a2，c9＋m35＋a2，c9＋m36＋a2，c9＋m37＋a2，c9＋m38＋a2，c9＋m39＋a2，c9＋m40＋a2，c9＋m41＋a2，c9＋m42＋a2，c9＋m43＋a2，c9＋m44＋a2，c9＋m45＋a2，c9＋m46＋a2，c9＋m47＋a2，c9＋m48＋a2，c9＋m49＋a2，c9＋m50＋a2，c9＋m51＋
a2，c9＋m1＋a3，c9＋m2＋a3，c9＋m3＋a3，c9＋m4＋a3，c9＋m5＋a3，c9＋m6＋a3，c9＋m7＋a3，c9＋m8＋a3，c9＋m9＋a3，c9＋m10＋a3，c9＋m11＋a3，c9＋m12＋a3，c9＋m13＋a3，c9＋m14＋a3，c9＋m15＋a3，c9＋m16＋a3，c9＋m17＋a3，c9＋m18＋a3，c9＋m19＋a3，c9＋m20＋a3，c9＋m21＋a3，c9＋m22＋a3，c9＋m23＋a3，c9＋m24＋a3，c9＋m25＋a3，c9＋m26＋a3，c9＋m27＋a3，c9＋m28＋a3，c9＋m29＋a3，c9＋m30＋a3，c9＋m31＋a3，c9＋m32＋a3，c9＋m33＋a3，c9＋m34＋a3，c9＋m35＋a3，c9＋m36＋a3，c9＋m37＋a3，c9＋m38＋a3，c9＋m39＋a3，c9＋m40＋a3，c9＋m41＋a3，c9＋m42＋a3，c9＋m43＋a3，c9＋m44＋a3，c9＋m45＋a3，c9＋m46＋a3，c9＋m47＋a3，c9＋m48＋a3，c9＋m49＋a3，c9＋m50＋a3，c9＋m51＋a3，c9＋m1＋a4，c9＋m2＋a4，c9＋m3＋a4，c9＋m4＋a4，c9＋m5＋a4，c9＋m6＋a4，c9＋m7＋a4，c9＋m8＋a4，c9＋m9＋a4，c9＋m10＋a4，c9＋m11＋a4，c9＋m12＋a4，c9＋m13＋a4，c9＋m14＋a4，c9＋m15＋a4，c9＋m16＋a4，c9＋m17＋a4，c9＋m18＋a4，c9＋m19＋a4，c9＋m20＋a4，c9＋m21＋a4，c9＋m22＋a4，c9＋m23＋a4，c9＋m24＋a4，c9＋m25＋a4，c9＋m26＋a4，c9＋m27＋a4，c9＋m28＋a4，c9＋m29＋a4，c9＋m30＋a4，c9＋m31＋a4，c9＋m32＋a4，c9＋m33＋a4，c9＋m34＋a4，c9＋m35＋a4，c9＋m36＋a4，c9＋m37＋a4，c9＋m38＋a4，c9＋m39＋a4，c9＋m40＋a4，c9＋m41＋a4，c9＋m42＋a4，c9＋m43＋a4，c9＋m44＋a4，c9＋m45＋a4，c9＋m46＋a4，c9＋m47＋a4，c9＋m48＋a4，c9＋m49＋a4，c9＋m50＋a4，c9＋m5
1＋a4，
c10＋m1＋a1，c10＋m2＋a1，c10＋m3＋a1，c10＋m4＋a1，c10＋m5＋a1，c10＋m6＋a1，c10＋m7＋a1，c10＋m8＋a1，c10＋m9＋a1，c10＋m10＋a1，c10＋m11＋a1，c10＋m12＋a1，c10＋m13＋a1，c10＋m14＋a1，c10＋m15＋a1，c10＋m16＋a1，c10＋m17＋a1，c10＋m18＋a1，c10＋m19＋a1，c10＋m20＋a1，c10＋m21＋a1，c10＋m22＋a1，c10＋m23＋a1，c10＋m24＋a1，c10＋m25＋a1，c10＋m26＋a1，c10＋m27＋a1，c10＋m28＋a1，c10＋m29＋a1，c10＋m30＋a1，c10＋m31＋a1，c10＋m32＋a1，c10＋m33＋a1，c10＋m34＋a1，c10＋m35＋a1，c10＋m36＋a1，c10＋m37＋a1，c10＋m38＋a1，c10＋m39＋a1，c10＋m40＋a1，c10＋m41＋a1，c10＋m42＋a1，c10＋m43＋a1，c10＋m44＋a1，c10＋m45＋a1，c10＋m46＋a1，c10＋m47＋a1，c10＋m48＋a1，c10＋m49＋a1，c10＋m50＋a1，c10＋m51＋a1，c10＋m1＋a2，c10＋m2＋a2，c10＋m3＋a2，c10＋m4＋a2，c10＋m5＋a2，c10＋m6＋a2，c10＋m7＋a2，c10＋m8＋a2，c10＋m9＋a2，c10＋m10＋a2，c10＋m11＋a2，c10＋m12＋a2，c10＋m13＋a2，c10＋m14＋a2，c10＋m15＋a2，c10＋m16＋a2，c10＋m17＋a2，c10＋m18＋a2，c10＋m19＋a2，c10＋m20＋a2，c10＋m21＋a2，c10＋m22＋a2，c10＋m23＋a2，c10＋m24＋a2，c10＋m25＋a2，c10＋m26＋a2，c10＋m27＋a2，c10＋m28＋a2，c10＋m29＋a2，c10＋m30＋a2，c10＋m31＋a2，c10＋m32＋a2，c10＋m33＋a2，c10＋m34＋a2，c10＋m35＋a2，c10＋m36＋a2，c10＋m37＋a2，c10＋m38＋a2，c10＋m39＋a2，c10＋m40＋a2，c10＋m41＋a2，c10＋m
42＋a2，c10＋m43＋a2，c10＋m44＋a2，c10＋m45＋a2，c10＋m46＋a2，c10＋m47＋a2，c10＋m48＋a2，c10＋m49＋a2，c10＋m50＋a2，c10＋m51＋a2，c10＋m1＋a3，c10＋m2＋a3，c10＋m3＋a3，c10＋m4＋a3，c10＋m5＋a3，c10＋m6＋a3，c10＋m7＋a3，c10＋m8＋a3，c10＋m9＋a3，c10＋m10＋a3，c10＋m11＋a3，c10＋m12＋a3，c10＋m13＋a3，c10＋m14＋a3，c10＋m15＋a3，c10＋m16＋a3，c10＋m17＋a3，c10＋m18＋a3，c10＋m19＋a3，c10＋m20＋a3，c10＋m21＋a3，c10＋m22＋a3，c10＋m23＋a3，c10＋m24＋a3，c10＋m25＋a3，c10＋m26＋a3，c10＋m27＋a3，c10＋m28＋a3，c10＋m29＋a3，c10＋m30＋a3，c10＋m31＋a3，c10＋m32＋a3，c10＋m33＋a3，c10＋m34＋a3，c10＋m35＋a3，c10＋m36＋a3，c10＋m37＋a3，c10＋m38＋a3，c10＋m39＋a3，c10＋m40＋a3，c10＋m41＋a3，c10＋m42＋a3，c10＋m43＋a3，c10＋m44＋a3，c10＋m45＋a3，c10＋m46＋a3，c10＋m47＋a3，c10＋m48＋a3，c10＋m49＋a3，c10＋m50＋a3，c10＋m51＋a3，c10＋m1＋a4，c10＋m2＋a4，c10＋m3＋a4，c10＋m4＋a4，c10＋m5＋a4，c10＋m6＋a4，c10＋m7＋a4，c10＋m8＋a4，c10＋m9＋a4，c10＋m10＋a4，c10＋m11＋a4，c10＋m12＋a4，c10＋m13＋a4，c10＋m14＋a4，c10＋m15＋a4，c10＋m16＋a4，c10＋m17＋a4，c10＋m18＋a4，c10＋m19＋a4，c10＋m20＋a4，c10＋m21＋a4，c10＋m22＋a4，c10＋m23＋a4，c10＋m24＋a4，c10＋m25＋a4，c10＋m26＋a4，c10＋m27＋a4，c10＋m28＋a4，c10＋m29＋a4，c10＋m30＋a4，c10＋m31＋a4，c10＋m32＋a4，
c10＋m33＋a4，c10＋m34＋a4，c10＋m35＋a4，c10＋m36＋a4，c10＋m37＋a4，c10＋m38＋a4，c10＋m39＋a4，c10＋m40＋a4，c10＋m41＋a4，c10＋m42＋a4，c10＋m43＋a4，c10＋m44＋a4，c10＋m45＋a4，c10＋m46＋a4，c10＋m47＋a4，c10＋m48＋a4，c10＋m49＋a4，c10＋m50＋a4，c10＋m51＋a4，
c11＋m1＋a1，c11＋m2＋a1，c11＋m3＋a1，c11＋m4＋a1，c11＋m5＋a1，c11＋m6＋a1，c11＋m7＋a1，c11＋m8＋a1，c11＋m9＋a1，c11＋m10＋a1，c11＋m11＋a1，c11＋m12＋a1，c11＋m13＋a1，c11＋m14＋a1，c11＋m15＋a1，c11＋m16＋a1，c11＋m17＋a1，c11＋m18＋a1，c11＋m19＋a1，c11＋m20＋a1，c11＋m21＋a1，c11＋m22＋a1，c11＋m23＋a1，c11＋m24＋a1，c11＋m25＋a1，c11＋m26＋a1，c11＋m27＋a1，c11＋m28＋a1，c11＋m29＋a1，c11＋m30＋a1，c11＋m31＋a1，c11＋m32＋a1，c11＋m33＋a1，c11＋m34＋a1，c11＋m35＋a1，c11＋m36＋a1，c11＋m37＋a1，c11＋m38＋a1，c11＋m39＋a1，c11＋m40＋a1，c11＋m41＋a1，c11＋m42＋a1，c11＋m43＋a1，c11＋m44＋a1，c11＋m45＋a1，c11＋m46＋a1，c11＋m47＋a1，c11＋m48＋a1，c11＋m49＋a1，c11＋m50＋a1，c11＋m51＋a1，c11＋m1＋a2，c11＋m2＋a2，c11＋m3＋a2，c11＋m4＋a2，c11＋m5＋a2，c11＋m6＋a2，c11＋m7＋a2，c11＋m8＋a2，c11＋m9＋a2，c11＋m10＋a2，c11＋m11＋a2，c11＋m12＋a2，c11＋m13＋a2，c11＋m14＋a2，c11＋m15＋a2，c11＋m16＋a2，c11＋m17＋a2，c11＋m18＋a2，c11＋m19＋a2，c11＋m20＋a2，c11＋m21＋a2，c11＋m22＋a2，c11＋m23＋a2，c11＋m24＋a2，c11＋m25＋a2，c11＋m26＋a2，c11＋m27＋a2，c11＋m28＋a2，c11＋m29＋a2，c11＋m30＋a2，c11＋m31＋a2，c11＋m32＋a2，c11＋m33＋a2，c11＋m34＋a2，c11＋m35＋a2，c11＋m36＋a2，c11＋m37＋a2，c11＋m38＋a2，c11＋m39＋a2，c11＋m40＋a2，c11＋m41＋a2，c11＋m
42＋a2，c11＋m43＋a2，c11＋m44＋a2，c11＋m45＋a2，c11＋m46＋a2，c11＋m47＋a2，c11＋m48＋a2，c11＋m49＋a2，c11＋m50＋a2，c11＋m51＋a2，c11＋m1＋a3，c11＋m2＋a3，c11＋m3＋a3，c11＋m4＋a3，c11＋m5＋a3，c11＋m6＋a3，c11＋m7＋a3，c11＋m8＋a3，c11＋m9＋a3，c11＋m10＋a3，c11＋m11＋a3，c11＋m12＋a3，c11＋m13＋a3，c11＋m14＋a3，c11＋m15＋a3，c11＋m16＋a3，c11＋m17＋a3，c11＋m18＋a3，c11＋m19＋a3，c11＋m20＋a3，c11＋m21＋a3，c11＋m22＋a3，c11＋m23＋a3，c11＋m24＋a3，c11＋m25＋a3，c11＋m26＋a3，c11＋m27＋a3，c11＋m28＋a3，c11＋m29＋a3，c11＋m30＋a3，c11＋m31＋a3，c11＋m32＋a3，c11＋m33＋a3，c11＋m34＋a3，c11＋m35＋a3，c11＋m36＋a3，c11＋m37＋a3，c11＋m38＋a3，c11＋m39＋a3，c11＋m40＋a3，c11＋m41＋a3，c11＋m42＋a3，c11＋m43＋a3，c11＋m44＋a3，c11＋m45＋a3，c11＋m46＋a3，c11＋m47＋a3，c11＋m48＋a3，c11＋m49＋a3，c11＋m50＋a3，c11＋m51＋a3，c11＋m1＋a4，c11＋m2＋a4，c11＋m3＋a4，c11＋m4＋a4，c11＋m5＋a4，c11＋m6＋a4，c11＋m7＋a4，c11＋m8＋a4，c11＋m9＋a4，c11＋m10＋a4，c11＋m11＋a4，c11＋m12＋a4，c11＋m13＋a4，c11＋m14＋a4，c11＋m15＋a4，c11＋m16＋a4，c11＋m17＋a4，c11＋m18＋a4，c11＋m19＋a4，c11＋m20＋a4，c11＋m21＋a4，c11＋m22＋a4，c11＋m23＋a4，c11＋m24＋a4，c11＋m25＋a4，c11＋m26＋a4，c11＋m27＋a4，c11＋m28＋a4，c11＋m29＋a4，c11＋m30＋a4，c11＋m31＋a4，c11＋m32＋a4，
c11＋m33＋a4，c11＋m34＋a4，c11＋m35＋a4，c11＋m36＋a4，c11＋m37＋a4，c11＋m38＋a4，c11＋m39＋a4，c11＋m40＋a4，c11＋m41＋a4，c11＋m42＋a4，c11＋m43＋a4，c11＋m44＋a4，c11＋m45＋a4，c11＋m46＋a4，c11＋m47＋a4，c11＋m48＋a4，c11＋m49＋a4，c11＋m50＋a4，c11＋m51＋a4，
c12＋m1＋a1，c12＋m2＋a1，c12＋m3＋a1，c12＋m4＋a1，c12＋m5＋a1，c12＋m6＋a1，c12＋m7＋a1，c12＋m8＋a1，c12＋m9＋a1，c12＋m10＋a1，c12＋m11＋a1，c12＋m12＋a1，c12＋m13＋a1，c12＋m14＋a1，c12＋m15＋a1，c12＋m16＋a1，c12＋m17＋a1，c12＋m18＋a1，c12＋m19＋a1，c12＋m20＋a1，c12＋m21＋a1，c12＋m22＋a1，c12＋m23＋a1，c12＋m24＋a1，c12＋m25＋a1，c12＋m26＋a1，c12＋m27＋a1，c12＋m28＋a1，c12＋m29＋a1，c12＋m30＋a1，c12＋m31＋a1，c12＋m32＋a1，c12＋m33＋a1，c12＋m34＋a1，c12＋m35＋a1，c12＋m36＋a1，c12＋m37＋a1，c12＋m38＋a1，c12＋m39＋a1，c12＋m40＋a1，c12＋m41＋a1，c12＋m42＋a1，c12＋m43＋a1，c12＋m44＋a1，c12＋m45＋a1，c12＋m46＋a1，c12＋m47＋a1，c12＋m48＋a1，c12＋m49＋a1，c12＋m50＋a1，c12＋m51＋a1，c12＋m1＋a2，c12＋m2＋a2，c12＋m3＋a2，c12＋m4＋a2，c12＋m5＋a2，c12＋m6＋a2，c12＋m7＋a2，c12＋m8＋a2，c12＋m9＋a2，c12＋m10＋a2，c12＋m11＋a2，c12＋m12＋a2，c12＋m13＋a2，c12＋m14＋a2，c12＋m15＋a2，c12＋m16＋a2，c12＋m17＋a2，c12＋m18＋a2，c12＋m19＋a2，c12＋m20＋a2，c12＋m21＋a2，c12＋m22＋a2，c12＋m23＋a2，c12＋m24＋a2，c12＋m25＋a2，c12＋m26＋a2，c12＋m27＋a2，c12＋m28＋a2，c12＋m29＋a2，c12＋m30＋a2，c12＋m31＋a2，c12＋m32＋a2，c12＋m33＋a2，c12＋m34＋a2，c12＋m35＋a2，c12＋m36＋a2，c12＋m37＋a2，c12＋m38＋a2，c12＋m39＋a2，c12＋m40＋a2，c12＋m41＋a2，c12＋m
42＋a2，c12＋m43＋a2，c12＋m44＋a2，c12＋m45＋a2，c12＋m46＋a2，c12＋m47＋a2，c12＋m48＋a2，c12＋m49＋a2，c12＋m50＋a2，c12＋m51＋a2，c12＋m1＋a3，c12＋m2＋a3，c12＋m3＋a3，c12＋m4＋a3，c12＋m5＋a3，c12＋m6＋a3，c12＋m7＋a3，c12＋m8＋a3，c12＋m9＋a3，c12＋m10＋a3，c12＋m11＋a3，c12＋m12＋a3，c12＋m13＋a3，c12＋m14＋a3，c12＋m15＋a3，c12＋m16＋a3，c12＋m17＋a3，c12＋m18＋a3，c12＋m19＋a3，c12＋m20＋a3，c12＋m21＋a3，c12＋m22＋a3，c12＋m23＋a3，c12＋m24＋a3，c12＋m25＋a3，c12＋m26＋a3，c12＋m27＋a3，c12＋m28＋a3，c12＋m29＋a3，c12＋m30＋a3，c12＋m31＋a3，c12＋m32＋a3，c12＋m33＋a3，c12＋m34＋a3，c12＋m35＋a3，c12＋m36＋a3，c12＋m37＋a3，c12＋m38＋a3，c12＋m39＋a3，c12＋m40＋a3，c12＋m41＋a3，c12＋m42＋a3，c12＋m43＋a3，c12＋m44＋a3，c12＋m45＋a3，c12＋m46＋a3，c12＋m47＋a3，c12＋m48＋a3，c12＋m49＋a3，c12＋m50＋a3，c12＋m51＋a3，c12＋m1＋a4，c12＋m2＋a4，c12＋m3＋a4，c12＋m4＋a4，c12＋m5＋a4，c12＋m6＋a4，c12＋m7＋a4，c12＋m8＋a4，c12＋m9＋a4，c12＋m10＋a4，c12＋m11＋a4，c12＋m12＋a4，c12＋m13＋a4，c12＋m14＋a4，c12＋m15＋a4，c12＋m16＋a4，c12＋m17＋a4，c12＋m18＋a4，c12＋m19＋a4，c12＋m20＋a4，c12＋m21＋a4，c12＋m22＋a4，c12＋m23＋a4，c12＋m24＋a4，c12＋m25＋a4，c12＋m26＋a4，c12＋m27＋a4，c12＋m28＋a4，c12＋m29＋a4，c12＋m30＋a4，c12＋m31＋a4，c12＋m32＋a4，
c12＋m33＋a4，c12＋m34＋a4，c12＋m35＋a4，c12＋m36＋a4，c12＋m37＋a4，c12＋m38＋a4，c12＋m39＋a4，c12＋m40＋a4，c12＋m41＋a4，c12＋m42＋a4，c12＋m43＋a4，c12＋m44＋a4，c12＋m45＋a4，c12＋m46＋a4，c12＋m47＋a4，c12＋m48＋a4，c12＋m49＋a4，c12＋m50＋a4，c12＋m51＋a4，
c13＋m1＋a1，c13＋m2＋a1，c13＋m3＋a1，c13＋m4＋a1，c13＋m5＋a1，c13＋m6＋a1，c13＋m7＋a1，c13＋m8＋a1，c13＋m9＋a1，c13＋m10＋a1，c13＋m11＋a1，c13＋m12＋a1，c13＋m13＋a1，c13＋m14＋a1，c13＋m15＋a1，c13＋m16＋a1，c13＋m17＋a1，c13＋m18＋a1，c13＋m19＋a1，c13＋m20＋a1，c13＋m21＋a1，c13＋m22＋a1，c13＋m23＋a1，c13＋m24＋a1，c13＋m25＋a1，c13＋m26＋a1，c13＋m27＋a1，c13＋m28＋a1，c13＋m29＋a1，c13＋m30＋a1，c13＋m31＋a1，c13＋m32＋a1，c13＋m33＋a1，c13＋m34＋a1，c13＋m35＋a1，c13＋m36＋a1，c13＋m37＋a1，c13＋m38＋a1，c13＋m39＋a1，c13＋m40＋a1，c13＋m41＋a1，c13＋m42＋a1，c13＋m43＋a1，c13＋m44＋a1，c13＋m45＋a1，c13＋m46＋a1，c13＋m47＋a1，c13＋m48＋a1，c13＋m49＋a1，c13＋m50＋a1，c13＋m51＋a1，c13＋m1＋a2，c13＋m2＋a2，c13＋m3＋a2，c13＋m4＋a2，c13＋m5＋a2，c13＋m6＋a2，c13＋m7＋a2，c13＋m8＋a2，c13＋m9＋a2，c13＋m10＋a2，c13＋m11＋a2，c13＋m12＋a2，c13＋m13＋a2，c13＋m14＋a2，c13＋m15＋a2，c13＋m16＋a2，c13＋m17＋a2，c13＋m18＋a2，c13＋m19＋a2，c13＋m20＋a2，c13＋m21＋a2，c13＋m22＋a2，c13＋m23＋a2，c13＋m24＋a2，c13＋m25＋a2，c13＋m26＋a2，c13＋m27＋a2，c13＋m28＋a2，c13＋m29＋a2，c13＋m30＋a2，c13＋m31＋a2，c13＋m32＋a2，c13＋m33＋a2，c13＋m34＋a2，c13＋m35＋a2，c13＋m36＋a2，c13＋m37＋a2，c13＋m38＋a2，c13＋m39＋a2，c13＋m40＋a2，c13＋m41＋a2，c13＋m
42＋a2，c13＋m43＋a2，c13＋m44＋a2，c13＋m45＋a2，c13＋m46＋a2，c13＋m47＋a2，c13＋m48＋a2，c13＋m49＋a2，c13＋m50＋a2，c13＋m51＋a2，c13＋m1＋a3，c13＋m2＋a3，c13＋m3＋a3，c13＋m4＋a3，c13＋m5＋a3，c13＋m6＋a3，c13＋m7＋a3，c13＋m8＋a3，c13＋m9＋a3，c13＋m10＋a3，c13＋m11＋a3，c13＋m12＋a3，c13＋m13＋a3，c13＋m14＋a3，c13＋m15＋a3，c13＋m16＋a3，c13＋m17＋a3，c13＋m18＋a3，c13＋m19＋a3，c13＋m20＋a3，c13＋m21＋a3，c13＋m22＋a3，c13＋m23＋a3，c13＋m24＋a3，c13＋m25＋a3，c13＋m26＋a3，c13＋m27＋a3，c13＋m28＋a3，c13＋m29＋a3，c13＋m30＋a3，c13＋m31＋a3，c13＋m32＋a3，c13＋m33＋a3，c13＋m34＋a3，c13＋m35＋a3，c13＋m36＋a3，c13＋m37＋a3，c13＋m38＋a3，c13＋m39＋a3，c13＋m40＋a3，c13＋m41＋a3，c13＋m42＋a3，c13＋m43＋a3，c13＋m44＋a3，c13＋m45＋a3，c13＋m46＋a3，c13＋m47＋a3，c13＋m48＋a3，c13＋m49＋a3，c13＋m50＋a3，c13＋m51＋a3，c13＋m1＋a4，c13＋m2＋a4，c13＋m3＋a4，c13＋m4＋a4，c13＋m5＋a4，c13＋m6＋a4，c13＋m7＋a4，c13＋m8＋a4，c13＋m9＋a4，c13＋m10＋a4，c13＋m11＋a4，c13＋m12＋a4，c13＋m13＋a4，c13＋m14＋a4，c13＋m15＋a4，c13＋m16＋a4，c13＋m17＋a4，c13＋m18＋a4，c13＋m19＋a4，c13＋m20＋a4，c13＋m21＋a4，c13＋m22＋a4，c13＋m23＋a4，c13＋m24＋a4，c13＋m25＋a4，c13＋m26＋a4，c13＋m27＋a4，c13＋m28＋a4，c13＋m29＋a4，c13＋m30＋a4，c13＋m31＋a4，c13＋m32＋a4，
c13＋m33＋a4，c13＋m34＋a4，c13＋m35＋a4，c13＋m36＋a4，c13＋m37＋a4，c13＋m38＋a4，c13＋m39＋a4，c13＋m40＋a4，c13＋m41＋a4，c13＋m42＋a4，c13＋m43＋a4，c13＋m44＋a4，c13＋m45＋a4，c13＋m46＋a4，c13＋m47＋a4，c13＋m48＋a4，c13＋m49＋a4，c13＋m50＋a4，c13＋m51＋a4，
c14＋m1＋a1，c14＋m2＋a1，c14＋m3＋a1，c14＋m4＋a1，c14＋m5＋a1，c14＋m6＋a1，c14＋m7＋a1，c14＋m8＋a1，c14＋m9＋a1，c14＋m10＋a1，c14＋m11＋a1，c14＋m12＋a1，c14＋m13＋a1，c14＋m14＋a1，c14＋m15＋a1，c14＋m16＋a1，c14＋m17＋a1，c14＋m18＋a1，c14＋m19＋a1，c14＋m20＋a1，c14＋m21＋a1，c14＋m22＋a1，c14＋m23＋a1，c14＋m24＋a1，c14＋m25＋a1，c14＋m26＋a1，c14＋m27＋a1，c14＋m28＋a1，c14＋m29＋a1，c14＋m30＋a1，c14＋m31＋a1，c14＋m32＋a1，c14＋m33＋a1，c14＋m34＋a1，c14＋m35＋a1，c14＋m36＋a1，c14＋m37＋a1，c14＋m38＋a1，c14＋m39＋a1，c14＋m40＋a1，c14＋m41＋a1，c14＋m42＋a1，c14＋m43＋a1，c14＋m44＋a1，c14＋m45＋a1，c14＋m46＋a1，c14＋m47＋a1，c14＋m48＋a1，c14＋m49＋a1，c14＋m50＋a1，c14＋m51＋a1，c14＋m1＋a2，c14＋m2＋a2，c14＋m3＋a2，c14＋m4＋a2，c14＋m5＋a2，c14＋m6＋a2，c14＋m7＋a2，c14＋m8＋a2，c14＋m9＋a2，c14＋m10＋a2，c14＋m11＋a2，c14＋m12＋a2，c14＋m13＋a2，c14＋m14＋a2，c14＋m15＋a2，c14＋m16＋a2，c14＋m17＋a2，c14＋m18＋a2，c14＋m19＋a2，c14＋m20＋a2，c14＋m21＋a2，c14＋m22＋a2，c14＋m23＋a2，c14＋m24＋a2，c14＋m25＋a2，c14＋m26＋a2，c14＋m27＋a2，c14＋m28＋a2，c14＋m29＋a2，c14＋m30＋a2，c14＋m31＋a2，c14＋m32＋a2，c14＋m33＋a2，c14＋m34＋a2，c14＋m35＋a2，c14＋m36＋a2，c14＋m37＋a2，c14＋m38＋a2，c14＋m39＋a2，c14＋m40＋a2，c14＋m41＋a2，c14＋m
42＋a2，c14＋m43＋a2，c14＋m44＋a2，c14＋m45＋a2，c14＋m46＋a2，c14＋m47＋a2，c14＋m48＋a2，c14＋m49＋a2，c14＋m50＋a2，c14＋m51＋a2，c14＋m1＋a3，c14＋m2＋a3，c14＋m3＋a3，c14＋m4＋a3，c14＋m5＋a3，c14＋m6＋a3，c14＋m7＋a3，c14＋m8＋a3，c14＋m9＋a3，c14＋m10＋a3，c14＋m11＋a3，c14＋m12＋a3，c14＋m13＋a3，c14＋m14＋a3，c14＋m15＋a3，c14＋m16＋a3，c14＋m17＋a3，c14＋m18＋a3，c14＋m19＋a3，c14＋m20＋a3，c14＋m21＋a3，c14＋m22＋a3，c14＋m23＋a3，c14＋m24＋a3，c14＋m25＋a3，c14＋m26＋a3，c14＋m27＋a3，c14＋m28＋a3，c14＋m29＋a3，c14＋m30＋a3，c14＋m31＋a3，c14＋m32＋a3，c14＋m33＋a3，c14＋m34＋a3，c14＋m35＋a3，c14＋m36＋a3，c14＋m37＋a3，c14＋m38＋a3，c14＋m39＋a3，c14＋m40＋a3，c14＋m41＋a3，c14＋m42＋a3，c14＋m43＋a3，c14＋m44＋a3，c14＋m45＋a3，c14＋m46＋a3，c14＋m47＋a3，c14＋m48＋a3，c14＋m49＋a3，c14＋m50＋a3，c14＋m51＋a3，c14＋m1＋a4，c14＋m2＋a4，c14＋m3＋a4，c14＋m4＋a4，c14＋m5＋a4，c14＋m6＋a4，c14＋m7＋a4，c14＋m8＋a4，c14＋m9＋a4，c14＋m10＋a4，c14＋m11＋a4，c14＋m12＋a4，c14＋m13＋a4，c14＋m14＋a4，c14＋m15＋a4，c14＋m16＋a4，c14＋m17＋a4，c14＋m18＋a4，c14＋m19＋a4，c14＋m20＋a4，c14＋m21＋a4，c14＋m22＋a4，c14＋m23＋a4，c14＋m24＋a4，c14＋m25＋a4，c14＋m26＋a4，c14＋m27＋a4，c14＋m28＋a4，c14＋m29＋a4，c14＋m30＋a4，c14＋m31＋a4，c14＋m32＋a4，
c14＋m33＋a4，c14＋m34＋a4，c14＋m35＋a4，c14＋m36＋a4，c14＋m37＋a4，c14＋m38＋a4，c14＋m39＋a4，c14＋m40＋a4，c14＋m41＋a4，c14＋m42＋a4，c14＋m43＋a4，c14＋m44＋a4，c14＋m45＋a4，c14＋m46＋a4，c14＋m47＋a4，c14＋m48＋a4，c14＋m49＋a4，c14＋m50＋a4，c14＋m51＋a4，
c15＋m1＋a1，c15＋m2＋a1，c15＋m3＋a1，c15＋m4＋a1，c15＋m5＋a1，c15＋m6＋a1，c15＋m7＋a1，c15＋m8＋a1，c15＋m9＋a1，c15＋m10＋a1，c15＋m11＋a1，c15＋m12＋a1，c15＋m13＋a1，c15＋m14＋a1，c15＋m15＋a1，c15＋m16＋a1，c15＋m17＋a1，c15＋m18＋a1，c15＋m19＋a1，c15＋m20＋a1，c15＋m21＋a1，c15＋m22＋a1，c15＋m23＋a1，c15＋m24＋a1，c15＋m25＋a1，c15＋m26＋a1，c15＋m27＋a1，c15＋m28＋a1，c15＋m29＋a1，c15＋m30＋a1，c15＋m31＋a1，c15＋m32＋a1，c15＋m33＋a1，c15＋m34＋a1，c15＋m35＋a1，c15＋m36＋a1，c15＋m37＋a1，c15＋m38＋a1，c15＋m39＋a1，c15＋m40＋a1，c15＋m41＋a1，c15＋m42＋a1，c15＋m43＋a1，c15＋m44＋a1，c15＋m45＋a1，c15＋m46＋a1，c15＋m47＋a1，c15＋m48＋a1，c15＋m49＋a1，c15＋m50＋a1，c15＋m51＋a1，c15＋m1＋a2，c15＋m2＋a2，c15＋m3＋a2，c15＋m4＋a2，c15＋m5＋a2，c15＋m6＋a2，c15＋m7＋a2，c15＋m8＋a2，c15＋m9＋a2，c15＋m10＋a2，c15＋m11＋a2，c15＋m12＋a2，c15＋m13＋a2，c15＋m14＋a2，c15＋m15＋a2，c15＋m16＋a2，c15＋m17＋a2，c15＋m18＋a2，c15＋m19＋a2，c15＋m20＋a2，c15＋m21＋a2，c15＋m22＋a2，c15＋m23＋a2，c15＋m24＋a2，c15＋m25＋a2，c15＋m26＋a2，c15＋m27＋a2，c15＋m28＋a2，c15＋m29＋a2，c15＋m30＋a2，c15＋m31＋a2，c15＋m32＋a2，c15＋m33＋a2，c15＋m34＋a2，c15＋m35＋a2，c15＋m36＋a2，c15＋m37＋a2，c15＋m38＋a2，c15＋m39＋a2，c15＋m40＋a2，c15＋m41＋a2，c15＋m
42＋a2，c15＋m43＋a2，c15＋m44＋a2，c15＋m45＋a2，c15＋m46＋a2，c15＋m47＋a2，c15＋m48＋a2，c15＋m49＋a2，c15＋m50＋a2，c15＋m51＋a2，c15＋m1＋a3，c15＋m2＋a3，c15＋m3＋a3，c15＋m4＋a3，c15＋m5＋a3，c15＋m6＋a3，c15＋m7＋a3，c15＋m8＋a3，c15＋m9＋a3，c15＋m10＋a3，c15＋m11＋a3，c15＋m12＋a3，c15＋m13＋a3，c15＋m14＋a3，c15＋m15＋a3，c15＋m16＋a3，c15＋m17＋a3，c15＋m18＋a3，c15＋m19＋a3，c15＋m20＋a3，c15＋m21＋a3，c15＋m22＋a3，c15＋m23＋a3，c15＋m24＋a3，c15＋m25＋a3，c15＋m26＋a3，c15＋m27＋a3，c15＋m28＋a3，c15＋m29＋a3，c15＋m30＋a3，c15＋m31＋a3，c15＋m32＋a3，c15＋m33＋a3，c15＋m34＋a3，c15＋m35＋a3，c15＋m36＋a3，c15＋m37＋a3，c15＋m38＋a3，c15＋m39＋a3，c15＋m40＋a3，c15＋m41＋a3，c15＋m42＋a3，c15＋m43＋a3，c15＋m44＋a3，c15＋m45＋a3，c15＋m46＋a3，c15＋m47＋a3，c15＋m48＋a3，c15＋m49＋a3，c15＋m50＋a3，c15＋m51＋a3，c15＋m1＋a4，c15＋m2＋a4，c15＋m3＋a4，c15＋m4＋a4，c15＋m5＋a4，c15＋m6＋a4，c15＋m7＋a4，c15＋m8＋a4，c15＋m9＋a4，c15＋m10＋a4，c15＋m11＋a4，c15＋m12＋a4，c15＋m13＋a4，c15＋m14＋a4，c15＋m15＋a4，c15＋m16＋a4，c15＋m17＋a4，c15＋m18＋a4，c15＋m19＋a4，c15＋m20＋a4，c15＋m21＋a4，c15＋m22＋a4，c15＋m23＋a4，c15＋m24＋a4，c15＋m25＋a4，c15＋m26＋a4，c15＋m27＋a4，c15＋m28＋a4，c15＋m29＋a4，c15＋m30＋a4，c15＋m31＋a4，c15＋m32＋a4，
c15＋m33＋a4，c15＋m34＋a4，c15＋m35＋a4，c15＋m36＋a4，c15＋m37＋a4，c15＋m38＋a4，c15＋m39＋a4，c15＋m40＋a4，c15＋m41＋a4，c15＋m42＋a4，c15＋m43＋a4，c15＋m44＋a4，c15＋m45＋a4，c15＋m46＋a4，c15＋m47＋a4，c15＋m48＋a4，c15＋m49＋a4，c15＋m50＋a4，c15＋m51＋a4，
c16＋m1＋a1，c16＋m2＋a1，c16＋m3＋a1，c16＋m4＋a1，c16＋m5＋a1，c16＋m6＋a1，c16＋m7＋a1，c16＋m8＋a1，c16＋m9＋a1，c16＋m10＋a1，c16＋m11＋a1，c16＋m12＋a1，c16＋m13＋a1，c16＋m14＋a1，c16＋m15＋a1，c16＋m16＋a1，c16＋m17＋a1，c16＋m18＋a1，c16＋m19＋a1，c16＋m20＋a1，c16＋m21＋a1，c16＋m22＋a1，c16＋m23＋a1，c16＋m24＋a1，c16＋m25＋a1，c16＋m26＋a1，c16＋m27＋a1，c16＋m28＋a1，c16＋m29＋a1，c16＋m30＋a1，c16＋m31＋a1，c16＋m32＋a1，c16＋m33＋a1，c16＋m34＋a1，c16＋m35＋a1，c16＋m36＋a1，c16＋m37＋a1，c16＋m38＋a1，c16＋m39＋a1，c16＋m40＋a1，c16＋m41＋a1，c16＋m42＋a1，c16＋m43＋a1，c16＋m44＋a1，c16＋m45＋a1，c16＋m46＋a1，c16＋m47＋a1，c16＋m48＋a1，c16＋m49＋a1，c16＋m50＋a1，c16＋m51＋a1，c16＋m1＋a2，c16＋m2＋a2，c16＋m3＋a2，c16＋m4＋a2，c16＋m5＋a2，c16＋m6＋a2，c16＋m7＋a2，c16＋m8＋a2，c16＋m9＋a2，c16＋m10＋a2，c16＋m11＋a2，c16＋m12＋a2，c16＋m13＋a2，c16＋m14＋a2，c16＋m15＋a2，c16＋m16＋a2，c16＋m17＋a2，c16＋m18＋a2，c16＋m19＋a2，c16＋m20＋a2，c16＋m21＋a2，c16＋m22＋a2，c16＋m23＋a2，c16＋m24＋a2，c16＋m25＋a2，c16＋m26＋a2，c16＋m27＋a2，c16＋m28＋a2，c16＋m29＋a2，c16＋m30＋a2，c16＋m31＋a2，c16＋m32＋a2，c16＋m33＋a2，c16＋m34＋a2，c16＋m35＋a2，c16＋m36＋a2，c16＋m37＋a2，c16＋m38＋a2，c16＋m39＋a2，c16＋m40＋a2，c16＋m41＋a2，c16＋m
42＋a2，c16＋m43＋a2，c16＋m44＋a2，c16＋m45＋a2，c16＋m46＋a2，c16＋m47＋a2，c16＋m48＋a2，c16＋m49＋a2，c16＋m50＋a2，c16＋m51＋a2，c16＋m1＋a3，c16＋m2＋a3，c16＋m3＋a3，c16＋m4＋a3，c16＋m5＋a3，c16＋m6＋a3，c16＋m7＋a3，c16＋m8＋a3，c16＋m9＋a3，c16＋m10＋a3，c16＋m11＋a3，c16＋m12＋a3，c16＋m13＋a3，c16＋m14＋a3，c16＋m15＋a3，c16＋m16＋a3，c16＋m17＋a3，c16＋m18＋a3，c16＋m19＋a3，c16＋m20＋a3，c16＋m21＋a3，c16＋m22＋a3，c16＋m23＋a3，c16＋m24＋a3，c16＋m25＋a3，c16＋m26＋a3，c16＋m27＋a3，c16＋m28＋a3，c16＋m29＋a3，c16＋m30＋a3，c16＋m31＋a3，c16＋m32＋a3，c16＋m33＋a3，c16＋m34＋a3，c16＋m35＋a3，c16＋m36＋a3，c16＋m37＋a3，c16＋m38＋a3，c16＋m39＋a3，c16＋m40＋a3，c16＋m41＋a3，c16＋m42＋a3，c16＋m43＋a3，c16＋m44＋a3，c16＋m45＋a3，c16＋m46＋a3，c16＋m47＋a3，c16＋m48＋a3，c16＋m49＋a3，c16＋m50＋a3，c16＋m51＋a3，c16＋m1＋a4，c16＋m2＋a4，c16＋m3＋a4，c16＋m4＋a4，c16＋m5＋a4，c16＋m6＋a4，c16＋m7＋a4，c16＋m8＋a4，c16＋m9＋a4，c16＋m10＋a4，c16＋m11＋a4，c16＋m12＋a4，c16＋m13＋a4，c16＋m14＋a4，c16＋m15＋a4，c16＋m16＋a4，c16＋m17＋a4，c16＋m18＋a4，c16＋m19＋a4，c16＋m20＋a4，c16＋m21＋a4，c16＋m22＋a4，c16＋m23＋a4，c16＋m24＋a4，c16＋m25＋a4，c16＋m26＋a4，c16＋m27＋a4，c16＋m28＋a4，c16＋m29＋a4，c16＋m30＋a4，c16＋m31＋a4，c16＋m32＋a4，
c16＋m33＋a4，c16＋m34＋a4，c16＋m35＋a4，c16＋m36＋a4，c16＋m37＋a4，c16＋m38＋a4，c16＋m39＋a4，c16＋m40＋a4，c16＋m41＋a4，c16＋m42＋a4，c16＋m43＋a4，c16＋m44＋a4，c16＋m45＋a4，c16＋m46＋a4，c16＋m47＋a4，c16＋m48＋a4，c16＋m49＋a4，c16＋m50＋a4，c16＋m51＋a4，
c17＋m1＋a1，c17＋m2＋a1，c17＋m3＋a1，c17＋m4＋a1，c17＋m5＋a1，c17＋m6＋a1，c17＋m7＋a1，c17＋m8＋a1，c17＋m9＋a1，c17＋m10＋a1，c17＋m11＋a1，c17＋m12＋a1，c17＋m13＋a1，c17＋m14＋a1，c17＋m15＋a1，c17＋m16＋a1，c17＋m17＋a1，c17＋m18＋a1，c17＋m19＋a1，c17＋m20＋a1，c17＋m21＋a1，c17＋m22＋a1，c17＋m23＋a1，c17＋m24＋a1，c17＋m25＋a1，c17＋m26＋a1，c17＋m27＋a1，c17＋m28＋a1，c17＋m29＋a1，c17＋m30＋a1，c17＋m31＋a1，c17＋m32＋a1，c17＋m33＋a1，c17＋m34＋a1，c17＋m35＋a1，c17＋m36＋a1，c17＋m37＋a1，c17＋m38＋a1，c17＋m39＋a1，c17＋m40＋a1，c17＋m41＋a1，c17＋m42＋a1，c17＋m43＋a1，c17＋m44＋a1，c17＋m45＋a1，c17＋m46＋a1，c17＋m47＋a1，c17＋m48＋a1，c17＋m49＋a1，c17＋m50＋a1，c17＋m51＋a1，c17＋m1＋a2，c17＋m2＋a2，c17＋m3＋a2，c17＋m4＋a2，c17＋m5＋a2，c17＋m6＋a2，c17＋m7＋a2，c17＋m8＋a2，c17＋m9＋a2，c17＋m10＋a2，c17＋m11＋a2，c17＋m12＋a2，c17＋m13＋a2，c17＋m14＋a2，c17＋m15＋a2，c17＋m16＋a2，c17＋m17＋a2，c17＋m18＋a2，c17＋m19＋a2，c17＋m20＋a2，c17＋m21＋a2，c17＋m22＋a2，c17＋m23＋a2，c17＋m24＋a2，c17＋m25＋a2，c17＋m26＋a2，c17＋m27＋a2，c17＋m28＋a2，c17＋m29＋a2，c17＋m30＋a2，c17＋m31＋a2，c17＋m32＋a2，c17＋m33＋a2，c17＋m34＋a2，c17＋m35＋a2，c17＋m36＋a2，c17＋m37＋a2，c17＋m38＋a2，c17＋m39＋a2，c17＋m40＋a2，c17＋m41＋a2，c17＋m
42＋a2，c17＋m43＋a2，c17＋m44＋a2，c17＋m45＋a2，c17＋m46＋a2，c17＋m47＋a2，c17＋m48＋a2，c17＋m49＋a2，c17＋m50＋a2，c17＋m51＋a2，c17＋m1＋a3，c17＋m2＋a3，c17＋m3＋a3，c17＋m4＋a3，c17＋m5＋a3，c17＋m6＋a3，c17＋m7＋a3，c17＋m8＋a3，c17＋m9＋a3，c17＋m10＋a3，c17＋m11＋a3，c17＋m12＋a3，c17＋m13＋a3，c17＋m14＋a3，c17＋m15＋a3，c17＋m16＋a3，c17＋m17＋a3，c17＋m18＋a3，c17＋m19＋a3，c17＋m20＋a3，c17＋m21＋a3，c17＋m22＋a3，c17＋m23＋a3，c17＋m24＋a3，c17＋m25＋a3，c17＋m26＋a3，c17＋m27＋a3，c17＋m28＋a3，c17＋m29＋a3，c17＋m30＋a3，c17＋m31＋a3，c17＋m32＋a3，c17＋m33＋a3，c17＋m34＋a3，c17＋m35＋a3，c17＋m36＋a3，c17＋m37＋a3，c17＋m38＋a3，c17＋m39＋a3，c17＋m40＋a3，c17＋m41＋a3，c17＋m42＋a3，c17＋m43＋a3，c17＋m44＋a3，c17＋m45＋a3，c17＋m46＋a3，c17＋m47＋a3，c17＋m48＋a3，c17＋m49＋a3，c17＋m50＋a3，c17＋m51＋a3，c17＋m1＋a4，c17＋m2＋a4，c17＋m3＋a4，c17＋m4＋a4，c17＋m5＋a4，c17＋m6＋a4，c17＋m7＋a4，c17＋m8＋a4，c17＋m9＋a4，c17＋m10＋a4，c17＋m11＋a4，c17＋m12＋a4，c17＋m13＋a4，c17＋m14＋a4，c17＋m15＋a4，c17＋m16＋a4，c17＋m17＋a4，c17＋m18＋a4，c17＋m19＋a4，c17＋m20＋a4，c17＋m21＋a4，c17＋m22＋a4，c17＋m23＋a4，c17＋m24＋a4，c17＋m25＋a4，c17＋m26＋a4，c17＋m27＋a4，c17＋m28＋a4，c17＋m29＋a4，c17＋m30＋a4，c17＋m31＋a4，c17＋m32＋a4，
c17＋m33＋a4，c17＋m34＋a4，c17＋m35＋a4，c17＋m36＋a4，c17＋m37＋a4，c17＋m38＋a4，c17＋m39＋a4，c17＋m40＋a4，c17＋m41＋a4，c17＋m42＋a4，c17＋m43＋a4，c17＋m44＋a4，c17＋m45＋a4，c17＋m46＋a4，c17＋m47＋a4，c17＋m48＋a4，c17＋m49＋a4，c17＋m50＋a4，c17＋m51＋a4，
c18＋m1＋a1，c18＋m2＋a1，c18＋m3＋a1，c18＋m4＋a1，c18＋m5＋a1，c18＋m6＋a1，c18＋m7＋a1，c18＋m8＋a1，c18＋m9＋a1，c18＋m10＋a1，c18＋m11＋a1，c18＋m12＋a1，c18＋m13＋a1，c18＋m14＋a1，c18＋m15＋a1，c18＋m16＋a1，c18＋m17＋a1，c18＋m18＋a1，c18＋m19＋a1，c18＋m20＋a1，c18＋m21＋a1，c18＋m22＋a1，c18＋m23＋a1，c18＋m24＋a1，c18＋m25＋a1，c18＋m26＋a1，c18＋m27＋a1，c18＋m28＋a1，c18＋m29＋a1，c18＋m30＋a1，c18＋m31＋a1，c18＋m32＋a1，c18＋m33＋a1，c18＋m34＋a1，c18＋m35＋a1，c18＋m36＋a1，c18＋m37＋a1，c18＋m38＋a1，c18＋m39＋a1，c18＋m40＋a1，c18＋m41＋a1，c18＋m42＋a1，c18＋m43＋a1，c18＋m44＋a1，c18＋m45＋a1，c18＋m46＋a1，c18＋m47＋a1，c18＋m48＋a1，c18＋m49＋a1，c18＋m50＋a1，c18＋m51＋a1，c18＋m1＋a2，c18＋m2＋a2，c18＋m3＋a2，c18＋m4＋a2，c18＋m5＋a2，c18＋m6＋a2，c18＋m7＋a2，c18＋m8＋a2，c18＋m9＋a2，c18＋m10＋a2，c18＋m11＋a2，c18＋m12＋a2，c18＋m13＋a2，c18＋m14＋a2，c18＋m15＋a2，c18＋m16＋a2，c18＋m17＋a2，c18＋m18＋a2，c18＋m19＋a2，c18＋m20＋a2，c18＋m21＋a2，c18＋m22＋a2，c18＋m23＋a2，c18＋m24＋a2，c18＋m25＋a2，c18＋m26＋a2，c18＋m27＋a2，c18＋m28＋a2，c18＋m29＋a2，c18＋m30＋a2，c18＋m31＋a2，c18＋m32＋a2，c18＋m33＋a2，c18＋m34＋a2，c18＋m35＋a2，c18＋m36＋a2，c18＋m37＋a2，c18＋m38＋a2，c18＋m39＋a2，c18＋m40＋a2，c18＋m41＋a2，c18＋m
42＋a2，c18＋m43＋a2，c18＋m44＋a2，c18＋m45＋a2，c18＋m46＋a2，c18＋m47＋a2，c18＋m48＋a2，c18＋m49＋a2，c18＋m50＋a2，c18＋m51＋a2，c18＋m1＋a3，c18＋m2＋a3，c18＋m3＋a3，c18＋m4＋a3，c18＋m5＋a3，c18＋m6＋a3，c18＋m7＋a3，c18＋m8＋a3，c18＋m9＋a3，c18＋m10＋a3，c18＋m11＋a3，c18＋m12＋a3，c18＋m13＋a3，c18＋m14＋a3，c18＋m15＋a3，c18＋m16＋a3，c18＋m17＋a3，c18＋m18＋a3，c18＋m19＋a3，c18＋m20＋a3，c18＋m21＋a3，c18＋m22＋a3，c18＋m23＋a3，c18＋m24＋a3，c18＋m25＋a3，c18＋m26＋a3，c18＋m27＋a3，c18＋m28＋a3，c18＋m29＋a3，c18＋m30＋a3，c18＋m31＋a3，c18＋m32＋a3，c18＋m33＋a3，c18＋m34＋a3，c18＋m35＋a3，c18＋m36＋a3，c18＋m37＋a3，c18＋m38＋a3，c18＋m39＋a3，c18＋m40＋a3，c18＋m41＋a3，c18＋m42＋a3，c18＋m43＋a3，c18＋m44＋a3，c18＋m45＋a3，c18＋m46＋a3，c18＋m47＋a3，c18＋m48＋a3，c18＋m49＋a3，c18＋m50＋a3，c18＋m51＋a3，c18＋m1＋a4，c18＋m2＋a4，c18＋m3＋a4，c18＋m4＋a4，c18＋m5＋a4，c18＋m6＋a4，c18＋m7＋a4，c18＋m8＋a4，c18＋m9＋a4，c18＋m10＋a4，c18＋m11＋a4，c18＋m12＋a4，c18＋m13＋a4，c18＋m14＋a4，c18＋m15＋a4，c18＋m16＋a4，c18＋m17＋a4，c18＋m18＋a4，c18＋m19＋a4，c18＋m20＋a4，c18＋m21＋a4，c18＋m22＋a4，c18＋m23＋a4，c18＋m24＋a4，c18＋m25＋a4，c18＋m26＋a4，c18＋m27＋a4，c18＋m28＋a4，c18＋m29＋a4，c18＋m30＋a4，c18＋m31＋a4，c18＋m32＋a4，
c18＋m33＋a4，c18＋m34＋a4，c18＋m35＋a4，c18＋m36＋a4，c18＋m37＋a4，c18＋m38＋a4，c18＋m39＋a4，c18＋m40＋a4，c18＋m41＋a4，c18＋m42＋a4，c18＋m43＋a4，c18＋m44＋a4，c18＋m45＋a4，c18＋m46＋a4，c18＋m47＋a4，c18＋m48＋a4，c18＋m49＋a4，c18＋m50＋a4，c18＋m51＋a4，
c19＋m1＋a1，c19＋m2＋a1，c19＋m3＋a1，c19＋m4＋a1，c19＋m5＋a1，c19＋m6＋a1，c19＋m7＋a1，c19＋m8＋a1，c19＋m9＋a1，c19＋m10＋a1，c19＋m11＋a1，c19＋m12＋a1，c19＋m13＋a1，c19＋m14＋a1，c19＋m15＋a1，c19＋m16＋a1，c19＋m17＋a1，c19＋m18＋a1，c19＋m19＋a1，c19＋m20＋a1，c19＋m21＋a1，c19＋m22＋a1，c19＋m23＋a1，c19＋m24＋a1，c19＋m25＋a1，c19＋m26＋a1，c19＋m27＋a1，c19＋m28＋a1，c19＋m29＋a1，c19＋m30＋a1，c19＋m31＋a1，c19＋m32＋a1，c19＋m33＋a1，c19＋m34＋a1，c19＋m35＋a1，c19＋m36＋a1，c19＋m37＋a1，c19＋m38＋a1，c19＋m39＋a1，c19＋m40＋a1，c19＋m41＋a1，c19＋m42＋a1，c19＋m43＋a1，c19＋m44＋a1，c19＋m45＋a1，c19＋m46＋a1，c19＋m47＋a1，c19＋m48＋a1，c19＋m49＋a1，c19＋m50＋a1，c19＋m51＋a1，c19＋m1＋a2，c19＋m2＋a2，c19＋m3＋a2，c19＋m4＋a2，c19＋m5＋a2，c19＋m6＋a2，c19＋m7＋a2，c19＋m8＋a2，c19＋m9＋a2，c19＋m10＋a2，c19＋m11＋a2，c19＋m12＋a2，c19＋m13＋a2，c19＋m14＋a2，c19＋m15＋a2，c19＋m16＋a2，c19＋m17＋a2，c19＋m18＋a2，c19＋m19＋a2，c19＋m20＋a2，c19＋m21＋a2，c19＋m22＋a2，c19＋m23＋a2，c19＋m24＋a2，c19＋m25＋a2，c19＋m26＋a2，c19＋m27＋a2，c19＋m28＋a2，c19＋m29＋a2，c19＋m30＋a2，c19＋m31＋a2，c19＋m32＋a2，c19＋m33＋a2，c19＋m34＋a2，c19＋m35＋a2，c19＋m36＋a2，c19＋m37＋a2，c19＋m38＋a2，c19＋m39＋a2，c19＋m40＋a2，c19＋m41＋a2，c19＋m
42＋a2，c19＋m43＋a2，c19＋m44＋a2，c19＋m45＋a2，c19＋m46＋a2，c19＋m47＋a2，c19＋m48＋a2，c19＋m49＋a2，c19＋m50＋a2，c19＋m51＋a2，c19＋m1＋a3，c19＋m2＋a3，c19＋m3＋a3，c19＋m4＋a3，c19＋m5＋a3，c19＋m6＋a3，c19＋m7＋a3，c19＋m8＋a3，c19＋m9＋a3，c19＋m10＋a3，c19＋m11＋a3，c19＋m12＋a3，c19＋m13＋a3，c19＋m14＋a3，c19＋m15＋a3，c19＋m16＋a3，c19＋m17＋a3，c19＋m18＋a3，c19＋m19＋a3，c19＋m20＋a3，c19＋m21＋a3，c19＋m22＋a3，c19＋m23＋a3，c19＋m24＋a3，c19＋m25＋a3，c19＋m26＋a3，c19＋m27＋a3，c19＋m28＋a3，c19＋m29＋a3，c19＋m30＋a3，c19＋m31＋a3，c19＋m32＋a3，c19＋m33＋a3，c19＋m34＋a3，c19＋m35＋a3，c19＋m36＋a3，c19＋m37＋a3，c19＋m38＋a3，c19＋m39＋a3，c19＋m40＋a3，c19＋m41＋a3，c19＋m42＋a3，c19＋m43＋a3，c19＋m44＋a3，c19＋m45＋a3，c19＋m46＋a3，c19＋m47＋a3，c19＋m48＋a3，c19＋m49＋a3，c19＋m50＋a3，c19＋m51＋a3，c19＋m1＋a4，c19＋m2＋a4，c19＋m3＋a4，c19＋m4＋a4，c19＋m5＋a4，c19＋m6＋a4，c19＋m7＋a4，c19＋m8＋a4，c19＋m9＋a4，c19＋m10＋a4，c19＋m11＋a4，c19＋m12＋a4，c19＋m13＋a4，c19＋m14＋a4，c19＋m15＋a4，c19＋m16＋a4，c19＋m17＋a4，c19＋m18＋a4，c19＋m19＋a4，c19＋m20＋a4，c19＋m21＋a4，c19＋m22＋a4，c19＋m23＋a4，c19＋m24＋a4，c19＋m25＋a4，c19＋m26＋a4，c19＋m27＋a4，c19＋m28＋a4，c19＋m29＋a4，c19＋m30＋a4，c19＋m31＋a4，c19＋m32＋a4，
c19＋m33＋a4，c19＋m34＋a4，c19＋m35＋a4，c19＋m36＋a4，c19＋m37＋a4，c19＋m38＋a4，c19＋m39＋a4，c19＋m40＋a4，c19＋m41＋a4，c19＋m42＋a4，c19＋m43＋a4，c19＋m44＋a4，c19＋m45＋a4，c19＋m46＋a4，c19＋m47＋a4，c19＋m48＋a4，c19＋m49＋a4，c19＋m50＋a4，c19＋m51＋a4．

【0122】

［圧力］
本発明による接触水素化を、好ましくは高圧（すなわち、最大約600bar）下、好ましくは水素ガス雰囲気下オートクレーブで、好ましくは半回分式水素化工程で行う。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、（追加の）圧力上昇を引き起こすことができる。本発明による水素化を、好ましくは約0〜約300barの範囲の水素圧で、より好ましくは約5〜約200barの範囲の水素圧で行う。水素圧の好ましい範囲はまた、約0．5〜約150barである。

【0123】

一実施形態では、本発明による接触水素化を、好ましくは高圧（すなわち、最大約200bar）下で行う。

【0124】

本発明による水素圧はまた、工程中に変化し得る。

【0125】

必要に応じて、発熱反応からの熱を消散する適当な手段を適用することができる。

【0126】

［温度］
本発明による接触水素化を、好ましくは約−20℃〜約200℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約100℃の範囲、最も好ましくは約5〜70℃の範囲の温度で行う。

【0127】

［溶媒］
接触水素化を溶媒を用いないで行うこともできる。しかしながら、溶媒（希釈剤）の存在下で本発明による方法を行うことが一般的に有利である。溶媒を、有利には反応混合物が工程全体にわたって効率的に攪拌可能なままである量で使用する。有利には、使用するニトリル基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。

【0128】

本発明による水素化方法の実施に有用な溶媒には、水および反応条件下で不活性な全ての有機溶媒が含まれ、使用する溶媒の種類は、反応手順、さらに特に使用する触媒の種類および／または水素源（気体水素の導入もしくは原位置での生成）に依存する。溶媒はまた、本発明によると、純粋な溶媒の混合物を意味すると理解される。

【0129】

本発明により適した溶媒は、水、酸（例えば、酢酸、無水酢酸）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、t−アミルアルコール、ベンジルアルコール、1，3−ブタンジオール、1，4−ブタンジオール、2−ブトキシエタノール、シクロヘキサノール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、2−エトキシエタノール、エタノールアミン、エチルエングリコール、グリセロール、ヘキサノール、ヘキシレングリコール、イソアミルアルコール、イソブタノール、2−メトキシエタノール、1−オクタノール、ペンタノール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール）；エーテル（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、石油エーテル、リグロインならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル）；ケトン（例えば、アセトン、シクロヘキサノン、3−ペンタノン）、アミン（例えば、トリメチル−、トリエチル−、トリプロピル−およびトリブチルアミン、tert−アミルメチルエーテル（TAME）、N−メチルモルホリン）、脂肪族、環状脂肪族または芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン）ならびにフッ素および塩素原子によって置換されていてもよい技術的な等級の炭化水素（例えば、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）、例えば、40℃〜250℃の範囲の沸点を有する成分を有するホワイトスピリット、シメン、70℃〜190℃の沸点範囲内の石油留分、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、エステル（例えば、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸2−メトキシエチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピレングリコール酢酸メチルエーテル、炭酸エステル（例えば、炭酸プロピレン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル）；N，N−ジメチルアセトイミド、N，N−ジメチルホルムアミド、2−ピロリドンおよびN−メチルピロリドンである。

【0130】

本発明による方法では、アルコールまたは環状エーテルを溶媒として使用することが好ましい。好ましいのはメタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランである。前記溶媒の中でも、メタノールが好ましい。水素化反応に使用される適当な溶媒の群から、酸（例えば、酢酸および無水酢酸）が除外されることがさらに好ましい。

【0131】

水素化ステップ（A1）の後の追加の工程ステップで使用され得る溶媒は独立に、水素化ステップ（A1）について上に定義される溶媒から選択され得る。

【0132】

ステップ（A1）、（A3）および（A5）で使用され得る溶媒は同じであっても異なっていてもよく、各場合で独立に、溶媒の混合物、特に水を含む混合物として、または１成分のみからなる溶媒として使用することができる。

【0133】

［経路B］
本発明の別の態様は、式（I）

【化6】

（式中、pおよびXは上に定義されており；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
による化合物を製造するための方法（B）であって；
第1のステップ（B1）で、
式（II）

【化7】

（式中、pおよびXは上に定義されている）
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒修飾剤および酸の存在下で水素化して式（III）による置換2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩

【化8】

（式中、X、pは上に定義されている）
にし；
第2のステップ（B2）で、ステップ（B1）で定義される式（III）による置換2−エチルアミノピリジン誘導体を、式（IV）

【化9】

（式中、
Halはフッ素、塩素または臭素であり；
qは1、2、3または4に等しい整数であり；
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄ハロアルキルとして選択される）
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて式（I）による化合物にする方法（B）を記載する。

【0134】

好ましくは、式（I）による化合物がフルオピラム（N−［2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）−2−ピリジニル］エチル］−2−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、式（Ia）による化合物である。

【0135】

場合により、第3のステップ（B3）で、溶媒および酸を、式（I）による沈殿した化合物を含む反応混合物に添加する。

【0136】

場合により、第3のステップ（B3）で、水相を反応混合物から除去してもよい。

【0137】

場合により、第4のステップ（B4）で、式（I）による化合物を含む有機相を、水を含む相から分離する。

【0138】

qが好ましくは1または2である。

【0139】

qが極めて好ましくは1である。

【0140】

各場合で、Yが、好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₂アルキルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0141】

各場合で、Yが、より好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、メチル、エチルまたは互いに独立にフッ素、塩素から選択される1〜5個のハロゲン原子を有するC₁〜C₂ハロアルキルである。

【0142】

各場合で、Yが、特に好ましくは他と独立に、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルである。

【0143】

各場合で、Yが、極めて特に好ましくは、トリフルオロメチルである。

【0144】

各場合で、Yが、極めて特に好ましくは、塩素である。

【0145】

フェニル部分がYによって置換されている位置に関して、フェニル部分は、好ましくは2位および／または6位でYによって置換されている。好ましくは、フェニル部分が、2位でYによって置換されている。

【0146】

極めて特に好ましくは、式（II）による化合物が3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリルであり、式（III）による化合物が2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンである。極めて好ましくは、式（IV）による化合物が2−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドである。

【0147】

極めて好ましくは、式（I）による化合物が式（Ia）に定義されるフルオピラムである。

【0148】

式（III）による化合物の対応する塩が、好ましくは硫酸水素塩、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、ギ酸塩または酢酸塩である。

【0149】

ステップ（B1）で使用される金属触媒、触媒修飾剤および酸に関して、ステップ（A1）について上に提供される定義および量を参照する。

【0150】

好ましくは、ステップ（B2）が塩基の存在下で行われる。

【0151】

ステップ（B2）で使用される有用な塩基は、無機および／または有機塩基、例えば、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂、Mg（OH）₂、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミンである。

【0152】

以下の塩基が、ステップ（B2）にとって特に好ましい：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂。より好ましいのはNaOH、KOH、Ca（OH）₂である。最も好ましいのはNaOH、KOHである。好ましくは、ステップ（B2）で、反応溶液のpH値のpH4〜14、好ましくはpH6〜13までの調整が達成されるまで、本明細書に定義される塩基を添加する。

【0153】

以下の塩基が、ステップ（B2）にとって特に好ましい：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca（OH）₂。より好ましいのはNaOH、KOH、Ca（OH）₂である。最も好ましいのはNaOH、KOHである。好ましくは、ステップ（B2）で、反応溶液のpH値のpH4〜14、好ましくはpH6〜13までの調整が達成されるまで、本明細書に定義される塩基を添加する。

【0154】

ステップ（B1）の水素化反応の後の追加のステップ、特にステップ（B3）で使用され得る酸ならびにそこで使用される酸の量は、工程ステップ（A4）について上に定義されている。

【0155】

ステップ（B1）、（B2）および（B3）で使用される溶媒ならびに溶媒の量は、方法（A）について上に定義されている。

【0156】

ステップ（B1）で使用される水素圧は、方法（A）について上に定義されている。

【0157】

温度
本発明による工程ステップ（B1）を、好ましくは約−20℃〜約250℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約175℃の範囲、最も好ましくは約0〜150℃の範囲の温度で行う。

【0158】

本発明による工程（B2）を、好ましくは約−20℃〜約250℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約175℃の範囲、最も好ましくは約0〜150℃の範囲の温度で行う。

【0159】

本発明による工程（B3）を、好ましくは約−20℃〜約250℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約175℃の範囲、最も好ましくは約0〜150℃の範囲の温度で行う。

【0160】

本発明による工程（B4）を、好ましくは約−20℃〜約250℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約175℃の範囲、最も好ましくは約0〜150℃の範囲の温度で行う。

【実施例】

【0161】

以下の実施例は、本発明を限定することなくさらに説明する。

【0162】

方法（A）に関する実施例：
［実施例1：異なる触媒、異なる修飾剤および硫酸による水素化］
オートクレーブに、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］、［PyCN］の量に対して0．0001〜0．1当量の間の濃度の修飾剤および酸の溶媒中溶液を装入し、引き続いて触媒を添加する。触媒、修飾剤、酸および溶媒は、以下の表1a、1b、1cおよび1dから選択され得る。

【0163】

次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌する−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続する。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出す。リサイクル化の場合、上記手順を上記と同じ条件下で繰り返す。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化する。

【0164】

【表3】

【0165】

【表4A】

【表4B】

【0166】

【表5】

【0167】

【表6】

【0168】

表1a、1b、1cおよび1dから、触媒、修飾剤、酸および溶媒の任意の組み合わせc1m1a1s1〜c19m51a4s6を選択することができる。

【0169】

［実施例2：異なる触媒、異なる修飾剤および硫酸による水素化］
オートクレーブに、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］、［PyCN］の量に対して0．0001〜0．1当量の間の濃度の以下の表2aおよび2bに列挙される修飾剤ならびに硫酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いて以下の表2aおよび2bに列挙される触媒を添加した。触媒は企業（例えば、BASF、Acros、Evonik）から商業的に入手可能な触媒である。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。リサイクル化の場合、上記手順を上記と同じ条件下で繰り返した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンのHPLC収率を以下の表2aおよび2bに示す。

【0170】

【表7A】

【表7B】

【0171】

比較例：

【0172】

【表8】

【0173】

［実施例3：パラジウム触媒、異なる修飾剤および硫酸による水素化］
オートクレーブに、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］、表3で以下に列挙される修飾剤および硫酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いてPd（OH）₂／炭素を添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で1〜4時間攪拌した−1〜3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。触媒の濾過後、メタノール溶液を真空中で蒸発させる。残渣を水に再溶解し、再度蒸発させて残りのメタノールを除去した。混合物を10℃に冷却させ、引き続いて塩基を添加してpHを7〜14に調整する。次いで、溶媒（例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、メチルtertブチルエーテル）を溶液に添加し、有機相を分離する。水相を適当な溶媒で再度抽出する。この混合物に、酸（例えば、塩酸（気体または水溶液））をゆっくり添加し、場合により蒸留ステップを続けることができる。アミン塩、例えば、アミン塩酸塩が沈殿した。次いで、規定量の水および有機溶媒を、必要に応じて、溶液に添加することができる。固体を濾過し、例えば、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。

【0174】

結果を、異なる修飾剤について以下の表3aおよび3bに示す。

【0175】

【表9】

【0176】

比較例
本発明の特定の組み合わせの効果を示すために、水素化反応を実施例3に記載されるように行った；ここでは、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］を
a）酸を添加しないで、修飾剤を添加しないで（表3b、登録1）、
b）酸の存在下で、修飾剤を添加しないで（表3b、登録2）、
c）触媒修飾剤の存在下で、酸を添加しないで（表3b、登録3）、および
d）本発明による修飾剤および酸の存在下で（表3b、登録4）
水素化した。

【0177】

結果を表3bに示す：

【0178】

【表10】

【0179】

比較例は、パラジウム触媒、触媒修飾剤および酸を含む本発明の特定の組み合わせのみが、収率改善および脱塩素副産物2−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンの含量減少を達成することを明確に示している。

【0180】

［実施例4：触媒Pd（OH）2／C、異なる修飾剤および硫酸による水素化］
オートクレーブに、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］、［Py−CN］の量に対して1〜5w／w％の間の濃度のTBABまたはTMABおよび以下に列挙される溶媒の溶液を装入し、引き続いてPd（OH）₂／炭素を添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンのHPLC収率を以下の表4に示す。

【0181】

【表11】

【0182】

［実施例5：MeOHおよび異なる酸中触媒Pd（OH）₂／CまたはPd／Cによる水素化］
オートクレーブに、［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］アセトニトリル［Py−CN］、［Py−CN］の量に対して1〜5w／w％の間の濃度のTBABまたはTMABおよび以下に列挙される酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いてPd（OH）₂／炭素またはPd／Cを添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。リサイクル化の場合、上記手順を上記と同じ条件下で繰り返した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−［3−クロロ−5−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］エタンアミンのHPLC収率を以下の表5に示す。

【0183】

【表12】

【0184】

方法（B）に関する実施例：
［実施例6］
ステップB1を実施例1〜5に示される実施例にしたがって行った。

【0185】

触媒の濾過後、メタノール溶液を真空中で蒸発させた。残渣を水に再溶解し、再度蒸発させて残りのメタノールを除去した。溶液を冷却させた。酸塩化物、すなわち、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドをpH7〜8で添加した。塩化ベンゾイルを完全に添加した後、溶媒（例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、メチルtertブチルエーテル、水）を添加する前に、懸濁液を20℃でさらに1時間攪拌した。混合物を最大85℃超まで加熱した。次いで、水相を分離し、酸（例えば、HCl水溶液、硫酸、酢酸）を混合物に添加し、さらに15分間攪拌した。生成物が沈殿する。真空下で乾燥させる前に、ケークを最初に水、次いで、溶媒で洗浄した。