特許 6885945 ピロリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6885945

(24)【登録日】2021年5月17日

(45)【発行日】2021年6月16日

(54)【発明の名称】ピロリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20210603BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210603BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210603BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210603BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   C07D403/12CSP

   C07D403/14

   C07D405/14

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61P9/00

   A61P25/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】175

(21)【出願番号】特願2018-528845(P2018-528845)

(86)(22)【出願日】2017年7月20日

(86)【国際出願番号】JP2017026169

(87)【国際公開番号】WO2018016547

(87)【国際公開日】20180125

【審査請求日】2020年6月8日

(31)【優先権主張番号】特願2016-144693(P2016-144693)

(32)【優先日】2016年7月22日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000104560

【氏名又は名称】キッセイ薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100151231

【弁理士】

【氏名又は名称】柳 伸子

(74)【代理人】

【識別番号】100196807

【弁理士】

【氏名又は名称】飯塚 雅人

(72)【発明者】

【氏名】近藤 敦志

(72)【発明者】

【氏名】森田 直英

(72)【発明者】

【氏名】石川 健宏

(72)【発明者】

【氏名】吉田 正子

(72)【発明者】

【氏名】森山 彰博

(72)【発明者】

【氏名】和南城 勲

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／１６１０１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１９７２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２９１１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４４７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００９８２６９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０６８７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０５８６４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 LUO, Guanglin et al.，Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists: Novel aspartates and succinates，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１２年，Vol.22, No.8，pp.2912-2916，ISSN:0960-894X, DOI:10.1016/j.bmcl.2012.02.066

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物：

【化1】

〔式中、
環Ｗは、以下の（a）〜（d）からなる群から選択される基：
（a）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（b）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、及び
（d）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環；
Ｘは、以下の（a)〜（g）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（c）酸素原子、
（d）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（e）硫黄原子、
（f）−ＳＯ−、及び
（g）−ＳＯ_２−;
Ｙ^１、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ^８−、又は窒素原子であり；
Ｒ^８は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、又は−ＣＯ_２Ｒ^ｃであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃは、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１は、以下の（a)〜（j）からなる群から選択される基：

【化2】

及び（j）シアノ；
（式中、
＊を付された結合は、式（Ｉ）のピロリジン環との結合部位であり；
Ｘ^１は、以下の（a)〜（e）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（b）酸素原子、
（c）硫黄原子、
（d）−ＳＯ−、及び
（e）−ＳＯ_２−;
Ｒ^１a及びＲ^１bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はハロＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^１cは、以下の（a)〜（r）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、
（b）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、
（d）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環、
（e）水素原子、
（f）ハロゲン原子、
（g）Ｃ_１−６アルコキシ、
（h）ハロＣ_１−６アルコキシ、
（i）Ｃ_１−６アルキルスルファニル、
（j）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、
（k）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（l）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（m）ヒドロキシ、
（n）シアノ、
（o）Ｃ_２−７アシル、
（p）Ｃ_２−６アルケニル、
（q）Ｃ_２−６アルキニル、及び
（r）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；
Ｒ^１dは、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
Ｒ^１eは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
ｍは、１〜4の整数であり；
ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１〜３の整数である。）；
Ｒ²、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、及び−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群であり；
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びヒドロキシからなる群であり；
置換基群Ｃは、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群であり；
置換基群Ｅは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、及びシアノからなる群である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ⁵が、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂが、水素原子である請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項4】

請求項３に記載の化合物であって：
環Ｗが、Ｃ_３−６シクロアルキル、又は置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
置換基群Ａが、請求項１と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘが、以下の（a)〜（c）からなる群から選択される基である請求項４に記載の化合物：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、及び
（c）酸素原子；
置換基群Ｂ及び置換基群Ｃが、請求項１と同じ意味である；
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、水素原子である請求項５に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、以下の（a)〜（d）及び（g）からなる群から選択される基である請求項１に記載の化合物：

【化3】

及び

【化4】

（式中、
＊、Ｘ^１、Ｒ^１a、Ｒ^１b、Ｒ^１c、Ｒ^１d、Ｒ^１ｅ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１とそれぞれ同じ意味である）；
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物であって、式：

【化5】

で表される基が、以下の（a）〜（f）からなる群から選択される基である化合物：

【化6】

及び

【化7】

（式中、
Ｒ^８ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキル、であり；
Ｒ^８ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシであり；
＊＊を付された結合はＸとの結合部位であり、＊＊＊を付された結合は式（Ｉ）のカルボニルとの結合部位である。）；
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１に記載の化合物であって：
Ｘ^１が、酸素原子であり；
Ｒ^１a及びＲ^１bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１cが、以下の（a)〜（l）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｄ^１から選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、
（b）オキサゾリル、
（c）水素原子、
（d）ハロゲン原子、
（e）Ｃ_１−６アルコキシ、
（f）Ｃ_１−６アルキルスルファニル、
（g）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（h）ヒドロキシ、
（i）シアノ、
（j）Ｃ_２−７アシル、
（k）Ｃ_２−６アルケニル、及び
（l）−ＮＲ^ａａＲ^ｂｂ；
Ｒ^１dが、Ｃ_１−６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ^１eが、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり；
置換基群Ｄ^１が、ハロゲン原子、及びヒドロキシからなる群であり；
Ｒ^ａａ、及びＲ^ｂｂが、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１−６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^６が、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、又はモノフルオロメチルである請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^７が、水素原子、又はメチルである請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項12】

式（ＩＡ）で表される、請求項１に記載の化合物：

【化8】

〔式中、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；
Ｘ^ａは、−ＣＨ_２−、又は−Ｏ−であり；
式：

【化9】

で表される基が、以下の（a）〜（h）からなる群から選択される基：

【化10】

及び

【化11】

（式中、＊＊を付された結合はＸ^ａとの結合部位であり、＊＊＊を付された結合は式（ＩＡ）のカルボニルとの結合部位である。）；
Ｒ^１ｆは、以下の（a）〜（g）からなる群から選択される基：

【化12】

及び

【化13】

（式中、＊を付された結合は、式（ＩＡ）のピロリジン環との結合部位である。）；
Ｒ^６ａは、水素原子、メチル、又はエチルである。〕
又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項13】

以下の式で表される化合物：

【化14】

又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。

【請求項15】

片頭痛の治療用医薬組成物である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品として有用なピロリジン誘導体に関する。

【0002】

さらに詳しく述べれば、本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用なピロリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0003】

CGRPは、37アミノ酸よりなる神経ペプチドで、血管拡張作用等がある。その受容体として、カルシトニン受容体様受容体（CLR）及び受容体活性調節タンパク質1（RAMP1）からなるヘテロダイマー（CGRP受容体）が知られている。CGRP受容体は、三叉神経脊髄路核尾側亜核、三叉神経節、脳幹部の血管周囲に存在している。CGRPの増加は、アロディニアを引き起こすといわれている（非特許文献1）。

【0004】

近年、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Olcegepant、Telcagepant等）は、片頭痛の急性期の治療薬として開発されている（非特許文献2）。また、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Telcagepant、LY2951742等）は、片頭痛の予防（片頭痛発作の発症抑制）効果も報告されている（非特許文献3及び4）。そのため、CGRP受容体は、片頭痛の急性期の治療薬、及び片頭痛の予防薬のターゲットとして注目されている。

【0005】

しかしながら、上記CGRP受容体拮抗薬は、開発が中止された薬剤もある。したがって、有効性及び安全性がある新規なCGRP受容体拮抗薬は、今でも求められている。

【0006】

ピロリジン環を含む化合物が特許文献1、及び非特許文献5に記載されている。また、CGRP受容体拮抗薬に関する文献として特許文献2及び3が挙げられ、当該文献にピロリジン環を含む化合物が記載れている。一方、チロシンキナーゼ阻害剤であるヘテロ環化合物が特許文献4に記載されている。

【0007】

しかしながら、上記文献には、本願発明のピロリジン誘導体は、記載も示唆もされていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第6,531,474号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第2010/0179166号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第2011/0105549号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第2013/0345192号明細書

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】永田、「日本頭痛学会誌」、2012年、第39巻、p.16-20

【非特許文献2】Edvinssonら、「Neurotherapeutics」、2010年、第7巻、第2号、p.164-175

【非特許文献3】Tonyら、「Neurology」、2014年、第83巻、p.958-966

【非特許文献4】Dodickら、「Lancet Neurol」、2014年、第13巻、p.885-892

【非特許文献5】Roman S. Erdmannら、「Bioorganic & Medicinal Chemistry」、2013年、第21巻、p．3565-3568

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、CGRP受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。

【0012】

すなわち、本発明は、下記の〔１〕〜〔１５〕等に関する。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：

【化1】

〔式中、
環Ｗは、以下の（a）〜（d）からなる群から選択される基：
（a）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（b）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、及び
（d）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環；
Ｘは、以下の（a)〜（g）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（c）酸素原子、
（d）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（e）硫黄原子、
（f）−ＳＯ−、及び
（g）−ＳＯ_２−;
Ｙ^１、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、それぞれ独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ^８−、又は窒素原子であり；
Ｒ^８は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、又は−ＣＯ_２Ｒ^ｃであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃは、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１は、以下の（a)〜（j）からなる群から選択される基：

【化2】

及び（j）シアノ；
（式中、
＊を付された結合は、式（Ｉ）のピロリジン環との結合部位であり；
Ｘ^１は、以下の（a)〜（e）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（b）酸素原子、
（c）硫黄原子、
（d）−ＳＯ−、及び
（e）−ＳＯ_２−;
Ｒ^１a及びＲ^１bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、又はハロＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^１cは、以下の（a)〜（r）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、
（b）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、
（d）置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環、
（e）水素原子、
（f）ハロゲン原子、
（g）Ｃ_１−６アルコキシ、
（h）ハロＣ_１−６アルコキシ、
（i）Ｃ_１−６アルキルスルファニル、
（j）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、
（k）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（l）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（m）ヒドロキシ、
（n）シアノ、
（o）Ｃ_２−７アシル、
（p）Ｃ_２−６アルケニル、
（q）Ｃ_２−６アルキニル、及び
（r）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；
Ｒ^１dは、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
Ｒ^１eは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
ｍは、１〜4の整数であり；
ｎ及びｐは、それぞれ独立して、１〜３の整数である。）；
Ｒ²、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロＣ_１−６アルキル、又はヒドロキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、及び−ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群であり；
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びヒドロキシからなる群であり；
置換基群Ｃは、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、及びＣ_３−６シクロアルキルからなる群であり；
置換基群Ｄは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び−ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群であり；
置換基群Ｅは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、及びシアノからなる群である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕Ｒ⁵が、水素原子である前記〔１〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂが、水素原子である前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の化合物であって：
環Ｗが、Ｃ_３−６シクロアルキル、又は置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
置換基群Ａが、前記〔１〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｘが、以下の（a)〜（c）からなる群から選択される基である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の化合物：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、及び
（c）酸素原子；
置換基群Ｂ及び置換基群Ｃが、前記〔１〕と同じ意味である；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ｒ^２が、水素原子である前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ｒ^１が、以下の（a)〜（d）及び（g）からなる群から選択される基である前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の化合物：

【化3】

及び

【化4】

（式中、
＊、Ｘ^１、Ｒ^１a、Ｒ^１b、Ｒ^１c、Ｒ^１d、Ｒ^１ｅ、ｍ、ｎ及びｐは、前記〔１〕とそれぞれ同じ意味である）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の化合物であって、式：

【化5】

で表される基が、以下の（a）〜（f）からなる群から選択される基である化合物：

【化6】

及び

【化7】

（式中、
Ｒ^８ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキル、であり；
Ｒ^８ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシであり；
＊＊を付された結合はＸとの結合部位であり、＊＊＊を付された結合は式（Ｉ）のカルボニルとの結合部位である。）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕前記〔１〕〜〔８〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｘ^１が、酸素原子であり；
Ｒ^１a及びＲ^１bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、又はハロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１cが、以下の（a)〜（l）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｄ^１から選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、
（b）オキサゾリル、
（c）水素原子、
（d）ハロゲン原子、
（e）Ｃ_１−６アルコキシ、
（f）Ｃ_１−６アルキルスルファニル、
（g）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（h）ヒドロキシ、
（i）シアノ、
（j）Ｃ_２−７アシル、
（k）Ｃ_２−６アルケニル、及び
（l）−ＮＲ^ａａＲ^ｂｂ；
Ｒ^１dが、Ｃ_１−６アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ^１eが、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり；
置換基群Ｄ^１が、ハロゲン原子、及びヒドロキシからなる群であり；
Ｒ^ａａ、及びＲ^ｂｂが、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１−６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕Ｒ^６が、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、又はモノフルオロメチルである前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕Ｒ^７が、水素原子、又はメチルである前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕式（ＩＡ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：

【化8】

〔式中、
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；
Ｘ^ａは、−ＣＨ_２−、又は−Ｏ−であり；
式：

【化9】

で表される基が、以下の（a）〜（h）からなる群から選択される基：

【化10】

及び

【化11】

（式中、＊＊を付された結合はＸ^ａとの結合部位であり、＊＊＊を付された結合は式（ＩＡ）のカルボニルとの結合部位である。）；
Ｒ^１ｆは、以下の（a）〜（g）からなる群から選択される基：

【化12】

及び

【化13】

（式中、＊を付された結合は、式（ＩＡ）のピロリジン環との結合部位である。）；
Ｒ^６ａは、水素原子、メチル、又はエチルである。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕以下の式で表される化合物：

【化14】

又はその薬理学的に許容される塩。
〔１４〕前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１５〕片頭痛の治療用医薬組成物である、前記〔１４〕に記載の医薬組成物。

【0013】

また一つの実施態様として、本発明は、前記〔１４〕に記載の医薬組成物を患者に必要量を投与することを含む、片頭痛の治療方法に関する。

【0014】

また一つの実施態様として、本発明は、片頭痛の治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用に関する。

【発明の効果】

【0015】

本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有する。したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。

【0017】

本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

【0018】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−７アシル」とは、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐状のアシル基を意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルファニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。

【0019】

「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１〜３個の水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
「ハロＣ_１−６アルキル」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキルを意味する。例えば、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル等が挙げられる。
「ハロＣ_１−６アルコキシ」とは、１〜３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。

【0020】

「Ｃ_３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６個の飽和脂環炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「５員環芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル等が挙げられる。
「６員環芳香族複素環」とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。

【0021】

「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１〜５個有していてもよいフェニルを意味する。無置換のフェニル、又は前記基を１個若しくは２個有するフェニルが好ましい。
「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１〜４個有していてもよい６員環芳香族複素環を意味する。無置換の６員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する６員環芳香族複素環が好ましい。
「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい５員環芳香族複素環を意味する。無置換の５員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する５員環芳香族複素環が好ましい。
「置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子」とは、置換基群Ｂから選択される同一又は異なる基を１又は２個有していてもよい炭素原子を意味する。−ＣＨ_２−、又は前記基を１個有する炭素原子が好ましい。
「置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子」とは置換基群Ｃから選択される基を１個有していてもよい窒素原子を意味する。−ＮＨ−、又は前記基を１個有する窒素原子が好ましい。
「置換基群Ｄから選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」とは、置換基群Ｄから選択される同一又は異なる基を１〜６個有していてもよいＣ_１−６アルキルを意味する。無置換のＣ_１−６アルキル、又は前記基を１個若しくは２個有するＣ_１−６アルキルが好ましい。
「置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよいフェニル」とは、置換基群Ｅから選択される同一又は異なる基を１〜５個有していてもよいフェニルを意味する。無置換のフェニル、又は前記基を１個若しくは２個有するフェニルが好ましい。
「置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環」とは、置換基群Ｅから選択される同一又は異なる基を１〜４個有していてもよい６員環芳香族複素環を意味する。無置換の６員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する６員環芳香族複素環が好ましい。
「置換基群Ｅから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環」とは、置換基群Ｅから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい５員環芳香族複素環を意味する。無置換の５員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する５員環芳香族複素環が好ましい。

【0022】

「置換基群Ｄ^１から選択される任意の基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」とは、置換基群Ｄ^１から選択される同一又は異なる基を１〜６個有していてもよいＣ_１−６アルキルを意味する。無置換のＣ_１−６アルキル、又は前記基を１個若しくは２個有するＣ_１−６アルキルが好ましい。

【0023】

以下の本文中及び表中の略語は、それぞれ以下の意味である。
ＣＡＮ：硝酸アンモニウムセリウム(IV)
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ：1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮＭＰ ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル フリーラジカル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：プロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー)
ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルりん酸トリアミド
アミノシリカゲル：アミノプロピル化シリカゲル
ＯＤＳカラムクロマトグラフィー：オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ｒｅｆ．Ｎｏ．：参考例番号
Ｅｘ．Ｎｏ．：実施例番号
Ｓｔｒ．：化学構造式
Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｄａｔａ：物性値
ｒａｃ：ラセミ体（なお、表中、「ｒａｃｅｍａｔｅ」は、相対立体配置が特定されたラセミ体を意味する。）
Ｋｉ：平衡解離定数
ＩＣ_５０：５０％阻害濃度
^１Ｈ−ＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＣＤＣｌ_３：クロロホルム−ｄ１
ＭＳ：質量分析
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ：エレクトロスプレーイオン化法−大気圧化学イオン化法のマルチイオン化法
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ：計算値
Ｆｏｕｎｄ：実測値
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＥＰＥＳ：２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル]エタンスルホン酸
ＭＥＭ：最少必須培地
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地

【0024】

式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も含む。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。

【0025】

式（Ｉ）で表される化合物において、シス−トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス−トランス異性体の何れも含む。

【0026】

式（Ｉ）で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明は、その互変異性体の何れも含む。例えば、以下の式（ＩＩ）で表される式（Ｉ）の互変異性体が挙げられる。

【化15】

【0027】

本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる。

【0028】

式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。

【0029】

酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

【0030】

塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

【0031】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、例えば、結晶として存在する場合、本発明は、何れの結晶形も含む。例えば、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、適当な共結晶形成剤（Coformer）との共結晶等も含まれる。

【0032】

一つの実施態様として、式（I)及び（IA)で表される化合物において、例えば、以下の式（I-I）及び（IA-I）で表される化合物が好ましい。

【化16】

式中の記号は、上記〔１〕又は〔１２〕の記載とそれぞれ同じ意味を持つ。

【0033】

一つの実施態様として、上記式（IA-I)で表される化合物において、例えば、以下の式（IA-I-I）又は（IA-I-II）で表される化合物がより好ましい。

【化17】

式中の記号は、上記〔１２〕の記載とそれぞれ同じ意味を持つ。

【0034】

また一つの実施態様として、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。

【化18】

【0035】

また一つの実施態様として、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。

【化19】

【0036】

式（Ｉ）で表される化合物は、例えばスキーム１〜９（Scheme 1〜9）に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。

【0037】

式（Ｉ）で表される化合物は例えば、Scheme1に記載のProcess 1−1又はProcess １−2の方法に従い、製造することができる。

【0038】

【化20】

式中の環Ｗ、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は前記と同じ意味を持つ。

【0039】

工程１−１（Process 1−1）
化合物（１−１）を、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基存在下、化合物（１−２）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、これらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、ＥＤＣ・ＨＣｌ、Ｔ３Ｐなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどが挙げられる。なお、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。

【0040】

工程１−２（Process 1−2）
化合物（１−３）を、工程１−１と同様にして、化合物（１−４）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することもできる。

【0041】

化合物（１−３）は、例えば、Scheme 2に記載のProcess 2−1〜2−4の方法に従い、製造することができる。

【0042】

【化21】

式中の環Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、及びＲ^６は前記と同じ意味を持つ。

【0043】

工程２−１（Process 2−1）
化合物（２−１）を、水中、塩基存在下、化合物（２−２）と反応させることにより、化合物（２−３）を製造することもできる。塩基としては、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
また、化合物（２−３）は日本国特許公報第２５１４８５５号明細書に記載の方法に従って製造することもできる。

【0044】

工程２−２（Process 2−2）
化合物（２−３）を、不活性溶媒中又は無溶媒下、オキサリルクロリド又は塩化チオニルと反応させることにより、化合物（２−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタンなどが挙げられる。なお、必要に応じてＤＭＦなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0045】

工程２−３（Process 2−3）
化合物（１−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（２−４）と反応させることにより、化合物（２−５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ＴＨＦ、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジンなどが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0046】

工程２−４（Process 2−4）
化合物（２−５）を、不活性溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより、化合物（１−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0047】

化合物（１−２）は、例えば、Scheme 3に記載のProcess 3−1〜 3−2の方法に従い、製造することができる。

【0048】

【化22】

式中のＸ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｒ^６、及びＲ^７は前記と同じ意味を持つ。ＰＧ^１は保護基である。

【0049】

工程３−１（Process 3−1）
化合物（１−４）を、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基存在下、化合物（３−１）と反応させることにより、化合物（３−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、これらの混合溶媒などが挙げられる。縮合剤としては、ＥＤＣ・ＨＣｌ、Ｔ３Ｐなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどが挙げられる。なお、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0050】

工程３−２（Process 3−2）
化合物（３−２）を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（１−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解により化合物（１−２）を製造することもできる。

【0051】

化合物（４−７）は、例えば、Scheme 4に記載のProcess 4−1〜4−6の方法に従い、製造することができる。

【0052】

【化23】

式中の環Ｗは前記と同じ意味を持つ。Ｘ^１Ｐは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｒ^１Ｐは、Ｃ_１−６アルキルである。

【0053】

工程４−１（Process 4−1）
化合物（４−１）を、不活性溶媒中、グリニャール試薬（４−８）と反応させることにより、化合物（４−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常−７８℃から室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0054】

工程４−２（Process 4−2）
化合物（４−２）を、不活性溶媒中、酸存在下、閉環反応を行うことにより、化合物（４−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0055】

工程４−３（Process 4−3）
化合物（４−３）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物（４−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、これらの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0056】

工程４−４（Process 4−4）
化合物（４−４）を、不活性溶媒中、塩基存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、化合物（４−５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0057】

工程４−５（Process 4−5）
化合物（４−５）を、不活性溶媒中、グリニャール試薬（４−９）と反応させることにより、化合物（４−６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常−７８℃から室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0058】

工程４−６（Process 4−6）
化合物（４−６）を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、化合物（４−７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0059】

化合物（５−５）は、例えば、Scheme 5に記載のProcess 5−1〜5−5の方法に従い、製造することができる。

【0060】

【化24】

式中の環Ｗ、Ｘ^１Ｐは前記と同じ意味を持つ。Ｒ^２Ｐは、Ｃ_１−６アルキルである。

【0061】

工程５−１（Process 5−1）
化合物（４−５）を、不活性溶媒中、塩基存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（５−１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、イソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。反応温度は通常−７８℃から室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0062】

工程５−２（Process 5−2）
化合物（５−１）を、不活性溶媒中、グリニャール試薬（５−６）と反応させることにより、化合物（５−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0063】

工程５−３（Process 5−3）
化合物（５−２）を、不活性溶媒中、リンイリドとウィッティヒ反応を行うことにより、化合物（５−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。トリフェニルホスホニウム塩を、不活性溶媒中、塩基と反応させることにより、リンイリドを製造することもできる。トリフェニルホスホニウム塩としては、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどが挙げられる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0064】

工程５−４（Process 5−4）
化合物（５−３）を、不活性溶媒中、コバルト触媒及びフェニルシラン存在下、p−トルエンスルホニルシアニドと反応させることにより、化合物（５−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、エタノールなどが挙げられる。コバルト触媒としては、１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エタンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス(３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−コバルト(ＩＩ)などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0065】

工程５−５（Process 5−5）
化合物（５−４）を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、化合物（５−５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0066】

化合物（６−７）は、例えば、Scheme 6に記載のProcess 6−1〜6−6の方法に従い、製造することができる。

【0067】

【化25】

式中の環Ｗは、前記と同じ意味を持つ。Ｒ^３Ｐ、及びＲ^４Ｐは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^３Ｐ及びＲ^４Ｐが結合して、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよい。

【0068】

工程６−１（Process 6−1）
化合物（６−１）を、不活性溶媒中、酸触媒存在下、エチレングリコールと反応させることにより、カルボン酸誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。酸触媒としては、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。カルボン酸誘導体を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（６−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0069】

工程６−２（Process 6−2）
化合物（６−２）を、不活性溶媒中、ニトロキシルラジカル酸化触媒及び再酸化剤存在下、酸化反応を行うことにより、化合物（６−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、炭酸水素ナトリウム水溶液、これらの混合溶媒などが挙げられる。ニトロキシルラジカル酸化触媒としては、ＴＥＭＰＯ、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルなどが挙げられる。再酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム五水和物、ヨードベンゼンジアセタートなどが挙げられる。なお、必要に応じて、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩や臭化カリウムなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0070】

工程６−３（Process 6−3）
化合物（６−３）を、不活性溶媒中、チタン(IV)エトキシド又は脱水剤存在下、(Ｓ)−(−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと反応させることにより、化合物（６−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、これらの混合溶媒などが挙げられる。脱水剤としては、硫酸銅（II）、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

【0071】

工程６−４（Process 6−4）
化合物（６−８）を、不活性溶媒中、強塩基を用いて脱プロトン化後、化合物（６−４）と反応させることにより、化合物（６−５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、これらの混合溶媒などが挙げられる。強塩基としては、ＬＤＡ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。なお、必要に応じて、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常−７８℃から室温である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜１日間である。

【0072】

工程６−５（Process 6−5）
化合物（６−５）を、不活性溶媒中、酸存在下、閉環反応を行うことにより、化合物（６−６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、メタノール、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0073】

工程６−６（Process 6−6）
化合物（６−６）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物（６−７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、これらの混合溶媒などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。また、化合物（６−６）を、不活性溶媒中、還元剤存在下、還元反応を行うことにより、化合物（６−７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0074】

化合物（７−３）は、例えば、Scheme 7に記載のProcess 7−1の方法に従い、製造することができる。

【0075】

【化26】

式中のＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４及びＲ^７は前記と同じ意味を持つ。Ｒ^5Ｐは、水素原子又はＣ_１−６アルキルである。

【0076】

工程７−１（Process 7−1）
化合物（７−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（７−２）と反応させることにより、化合物（７−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、エタノールなどが挙げられる。塩基としては、水酸化カリウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0077】

化合物（８−６）は、例えば、Scheme 8に記載のProcess 8−1〜8−5の方法に従い、製造することができる。

【0078】

【化27】

式中のＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４及びＲ^７は前記と同じ意味を持つ。ＰＧ^２は保護基である。

【0079】

工程８−１（Process 8−1）
化合物（８−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下、4-メトキシベンジルクロリドと反応させることにより、化合物（８−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0080】

工程８−２（Process 8−2）
化合物（８−２）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（８−３）と反応させることにより、化合物（８−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。

【0081】

工程８−３（Process 8−3）
化合物（８−４）を、不活性溶媒中、ＣＡＮと反応させることにより、化合物（８−５）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0082】

工程８−４（Process 8−4）
化合物（８−５）を、不活性溶媒中、アルカリ加水分解を行うことにより、化合物（８−６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、これらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお、アルカリ加水分解に変えて、酸加水分解、又は加水素分解により化合物（８−６）を製造することもできる。

【0083】

工程８−５（Process 8−5）
化合物（８−４）を、不活性溶媒中、酸性条件下に反応を行うことにより、化合物（８−６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、水、酢酸、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0084】

化合物（８−４）及び化合物（８−６）は、例えば、Scheme 9に記載のProcess 9−1〜9−5の方法に従い、製造することもできる。

【0085】

【化28】

式中のＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｒ^７及びＰＧ^２は、前記と同じ意味を持つ。Ｘ^２Ｐは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。

【0086】

工程９−１（Process 9−1）
化合物（８−２）を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９−１）と反応させることにより、化合物（９−２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。

【0087】

工程９−２（Process 9−2）
化合物（９−２）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒存在下又は非存在下、無機シアン化物とカップリング反応を行うことにより、化合物（９−３）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、これらの混合溶媒などが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）などが挙げられる。無機シアン化物としては、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。反応は、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて行うこともできる。

【0088】

工程９−３（Process 9−3）
化合物（９−２）を、一酸化炭素雰囲気下、不活性溶媒中、アルコール、塩基及びパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（８−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、これらの混合溶媒などが挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）などが挙げられる。なお、必要に応じて、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ＤＭＡＰなどの添加剤を用いてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0089】

工程９−４（Process 9−4）
化合物（９−３）を、不活性溶媒中、ＣＡＮと反応させることにより、化合物（９−４）を製造することもできる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。

【0090】

工程９−５（Process 9−5）
化合物（９−４）を、不活性溶媒中、酸加水分解を行うことにより、化合物（８−６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、水、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素などが挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。なお、酸加水分解に変えて、アルカリ加水分解により化合物（８−６）を製造することもできる。

【0091】

上記に示したスキームは、式（Ｉ）で表される化合物又はその製造中間体を製造する為の方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。

【0092】

上記に示したスキームにおいて、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。保護基の種類、保護、及び脱保護に関しては、例えば、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley-Interscience、2006年に記載の方法を挙げることができる。

【0093】

上記に示したスキームにおいて、マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲：１〜３０ｂａｒ、出力領域：１〜４００Ｗ、反応温度：室温〜３００℃、反応時間：１分〜１日間の条件下で反応を行うことができる。

【0094】

式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。

【0095】

本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の予防又は治療薬として使用できる。本発明の化合物は、例えば、「一次性頭痛」（片頭痛、緊張型頭痛（TTH）、三叉神経・自律神経性頭痛（TACs）、及びその他の一次性頭痛疾患）の治療薬として使用できる。また、本発明の化合物は、例えば、「二次性頭痛」（頭頸部外傷・傷害による頭痛；頭頸部血管障害による頭痛；非血管性頭蓋内疾患による頭痛；物質又はその離脱による頭痛；感染症による頭痛；ホメオスターシス障害による頭痛；頭蓋骨、頸、眼、耳、鼻、副鼻腔、歯、口又はその他の顔面・頸部の構成組織の障害による頭痛あるいは顔面痛；及び精神疾患による頭痛）、「有痛性脳神経ニューロパチー、及び他の顔面痛」、「その他頭痛性疾患」等の治療薬とし使用することもできる。前記頭痛等は、例えば、国際頭痛分類 第3版beta版（ICHD-3β）により分類することもできる。

【0096】

一つの実施態様として、本発明の化合物は、片頭痛の急性期治療薬としても使用できる。急性期治療薬として使用する場合、頭痛発生時に本発明の化合物を投与することができる。効果が不十分な場合には、本発明の化合物を追加投与することもできる。

【0097】

本発明において、片頭痛の治療には、片頭痛の急性期の治療に加えて、片頭痛の予防療法（片頭痛発作の発症抑制）も含まれる。予防療法薬として使用する場合、片頭痛の発作を抑制する目的で、片頭痛患者に本発明の化合物を投与することができる。

【0098】

一つの実施態様として、本発明の化合物は、特に片頭痛の急性期治療薬及び予防療法薬として有用である。また、本発明の化合物は、群発頭痛又は薬剤の使用過多による頭痛（薬物乱用頭痛）（MOH）の治療薬としての有用性も期待される。

【0099】

一つの実施態様として、本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用により、羞明及び光嫌悪症（特表2014-515375参照）；神経因性疼痛及びアロディニア（特表2014-517699参照）；膀胱痛及び間質性膀胱炎（特開2011-046710参照）；過敏性腸症候群（IBS）（特表2014-517699参照）；過活動膀胱（特表2014-517699参照）；下痢（特表2014-517845参照）；又は変形性関節症（OA）（特表2013-532143参照）の治療薬としても用いることができる。

【0100】

本発明の化合物のCGRP受容体拮抗作用は、当該技術分野において知られた方法に従い確認することができる。例えば、CGRP受容体結合親和性アッセイ、CGRP受容体機能的アッセイ（cAMP activity assay）、マーモセット等の顔面血流に対する評価等を挙げることができる。また、本発明の化合物の薬効持続性（持続的な拮抗作用）は、当該技術分野において知られたin vivo試験におけるPD解析手法等により評価することもできる。

【0101】

本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。

【0102】

本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。

【0103】

本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。本発明の医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。

【0104】

本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。成人に対する投与量は、経口投与の場合、例えば、0.1〜1000mg/日、0.01〜100mg/日、0.1〜100mg/日、又は1〜100 mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。また、非経口投与の場合、例えば、0.1〜1000mg/日、0.01〜100mg/日、0.1〜100mg/日、又は0.1〜10mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。

【0105】

一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体拮抗薬以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。片頭痛の急性期治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、エルゴタミン製剤、トリプタン系薬剤、制吐剤、鎮静麻酔薬、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。また、片頭痛の予防療法において組み合わせて使用することができる他の薬剤として、例えば、抗てんかん薬、抗うつ薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）/アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE）等が挙げられる。

【0106】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。

【0107】

式（Ｉ）で表される化合物は、適宜プロドラッグに変換して使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）のヒドロキシ、又はアミノから選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することもできる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻 ｐ．１６３−１９８に記載の基が挙げられる。

【実施例】

【0108】

以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

【0109】

参考例１−１−Ａ
(２Ｒ)−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−５−(３−フルオロフェニル)−５−オキソペンタン酸エチル
アルゴン雰囲気下、(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（１２．８６ｇ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液に、−４０℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１００ｍＬ）を滴下し、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１６．７６ｇ）を得た。

【0110】

参考例１−１−Ｂ
(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ａ（１６．７６ｇ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(２Ｒ)−５−(３−フルオロフェニル)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１１．４７ｇ）を得た。得られた化合物のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（１．１０ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５３／４７〜３２／６８）で精製し、表題化合物（８．８６ｇ）を得た。

【0111】

参考例１−１−Ｃ
(２Ｒ，５Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂ（８．８６ｇ）及びトリエチルアミン（７．８１ｍＬ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（８．９７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１２．６３ｇ）を得た。

【0112】

参考例１−１−Ｄ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]プロパン−２−オール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、参考例１−１−Ｃ（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物（１．６６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0113】

参考例１−２−Ａ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−１−Ｃ（６００ｍｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、−１５℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（３．５６ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（５４２ｍｇ）を得た。

【0114】

参考例１−２−Ｂ
(２Ｒ，５Ｓ)−２−アセチル−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−２−Ａ（５４２ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１．０２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（４９７ｍｇ）を得た。

【0115】

参考例１−２−Ｃ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(プロパ−１−エン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０７ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）懸濁液に、室温でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１０．９ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例１−２−Ｂ（１．４０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。

【0116】

参考例１−２−Ｄ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(プロパン−２−イル)ピロリジン
参考例１−２−Ｃ（４０．０ｍｇ）のメタノール（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（４．０mｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(プロパン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．４ｍｇ）を得た。得られた化合物及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗表題化合物（２７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0117】

参考例１−３−Ａ
１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エタンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス(３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−コバルト(ＩＩ)
アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ'−ビス(３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１，１，２，２−テトラメチルエチレンジアミン（５００ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、１０分間還流した。酢酸コバルト(II)（１６１ｍｇ）を加えた後、その混合物を２時間還流した。室温まで冷ました後、析出物をろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（３０３ｍｇ）を得た。参考文献：Gaspar, Boris;Carreira, Erick M.,Angew.Chem.Int.Ed．2007,46,4519-4522．

【0118】

参考例１−３−Ｂ
(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−３−Ａ（０．１７９ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、参考例１−２−Ｃ（３．０ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液及びp−トルエンスルホニルシアニド（５．３４ｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物に、フェニルシラン（１．５７ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で４０分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（２．２０ｇ）を得た。

【0119】

参考例１−３−Ｃ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−３−Ｂ（２．８５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、その混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。その混合物に炭酸カリウムを加え、水層を塩基性とした。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0120】

参考例１−４−Ａ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルファニル)プロパン−２−イル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−３−Ａ（３．１ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、参考例１−２−Ｃ（５０ｍｇ）、４−メチルベンゼンスルホノチオ酸Ｓ−メチル（１０５ｍｇ）及びフェニルシラン（０．０２８ｍＬ）を順次加え、その混合物を２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（４６．２ｍｇ）を得た。

【0121】

参考例１−４−Ｂ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルファニル)プロパン−２−イル]ピロリジン
参考例１−４−Ａ（４４．０ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0122】

参考例１−５−Ａ
(２Ｒ)−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−５−(３−クロロフェニル)−５−オキソペンタン酸エチル
アルゴン雰囲気下、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（２．８９ｍＬ)のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１１．６ｍＬ）を滴下し、その混合物を同温度で１５分間撹拌した。反応混合物に、−４０℃で(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で３時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（３．９７ｇ）を得た。

【0123】

参考例１−５−Ｂ
(２Ｒ，５S)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ａの代わりに参考例１−５−Ａを用い、参考例１−１−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0124】

参考例１−５−Ｃ
(２Ｒ，５Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例１−５−Ｂを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0125】

参考例１−５−Ｄ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]プロパン−２−オール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、参考例１−５−Ｃ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（０．３７６ｍＬ）を加えた。その混合物を氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ）を得た。得られた化合物（１５６ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0126】

参考例１−６−Ａ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例１−５−Ｃを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0127】

参考例１−６−Ｂ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−エテニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−６−Ａ（３００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、氷冷下でＬＡＨ（３７．０ｍｇ）を加え、その混合物を氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でＴＨＦ（６ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（３．０ｇ）を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して粗(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８８ｍｇ）を得た。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６３９ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（６．４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム（１．６３ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン溶液）（１．０ｍＬ）を加えた。氷冷下で１５分間撹拌した後、その混合物に、前記得られた粗(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を氷冷下で１０分間、室温で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（９９．１ｍｇ）を得た。

【0128】

参考例１−６−Ｃ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノエチル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−６−Ｂ（９９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、p−トルエンスルホニルシアニド（１８５ｍｇ）、フェニルシラン（０．０５１ｍＬ）及び参考例１−３−Ａ（５．９ｍｇ）を順次加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製し、表題化合物（８９．７ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。

【0129】

参考例１−６−Ｄ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]プロパンニトリル
参考例１−６−Ｃ（８９．７ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗表題化合物（５５．６ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0130】

参考例１−７−Ａ
(２Ｒ，５Ｓ)−２−アセチル−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ａの代わりに参考例１−６−Ａを用い、参考例１−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0131】

参考例１−７−Ｂ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(プロパ−１−エン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例１−７−Ａを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0132】

参考例１−７−Ｃ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−７−Ｂ（１．５８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、参考例１−３−Ａ（０．０８９ｇ）及びp−トルエンスルホニルシアニド（２．６７ｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物に、フェニルシラン（０．７９ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で２０分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。

【0133】

参考例１−７−Ｄ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−７−Ｃ（１．３９ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。その混合物に炭酸カリウムを加え、水層を塩基性とした。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．７５８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0134】

参考例１−８−Ａ
３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロパン−１−オール
４−(３−クロロフェニル)−４−オキソブタン酸（５００ｍｇ）、エチレングリコール（１．３０ｍＬ）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（４４．７ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて、８０分間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。その混合物に、氷冷下でＬＡＨ（１７９ｍｇ）を少量ずつ加え、その混合物を氷冷下で２０分間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷下で硫酸ナトリウム十水和物（１．０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（５４９ｍｇ）を得た。

【0135】

参考例１−８−Ｂ
(Ｓ)−Ｎ−{３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロピリデン}−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例１−８−Ａ（５４９ｍｇ）、ＴＥＭＰＯ（７．１ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１５．４ｍｇ）のジクロロメタン（５．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物（４１０ｍｇ）を加え、その混合物を氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。数分間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロパナール（５８０ｍｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物、(Ｓ)−(−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３２９ｍｇ）及びチタン(IV)エトキシド（０．７２５ｍＬ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水（１．１ｍＬ）及び酢酸エチル（１１ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（５３２ｍｇ）を得た。

【0136】

参考例１−８−Ｃ
(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ)−３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]−１−(１−シアノシクロプロピル)プロピル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（２．０ｍＬ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液に、氷冷下でシクロプロパンカルボニトリル（０．１５２ｍＬ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を氷冷下で１０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例１−８−Ｂ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。

【0137】

参考例１−８−Ｄ
１−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]シクロプロパン−１−カルボニトリル
参考例１−８−Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮して粗１−[(２Ｒ)−５−(３−クロロフェニル)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル]シクロプロパン−１−カルボニトリル（５３．７ｍｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物のエタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（５４．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（２９．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0138】

参考例１−９−Ａ
(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ)−３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]−１−(１−シアノシクロブチル)プロピル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
シクロプロパンカルボニトリルの代わりにシクロブタンカルボニトリルを用い、参考例１−８−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0139】

参考例１−９−Ｂ
１−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]シクロブタン−１−カルボニトリル
参考例１−８−Ｃの代わりに参考例１−９−Ａを用い、参考例１−８−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0140】

参考例１−１０−Ａ
(２Ｒ)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、３，５−ジフルオロヨードベンゼン（１．１２ｇ)のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷塩浴下でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（２．１ｍＬ）を加え、その混合物を氷塩浴下で３０分間撹拌した。反応混合物に、−４０℃で(Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（０．５４６ｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(２Ｒ)−２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−５−(３，５−ジフルオロフェニル)−５−オキソペンタン酸エチル（０．９１１ｇ）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（２１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０．６ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．５０５ｇ）を得た。

【0141】

参考例１−１０−Ｂ
(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１０−Ａ（５０５ｍｇ）、１０％白金−炭素（５０．０ｍｇ，ｗｅｔ）及びエタノール（７ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（３９０ｍｇ）を得た。

【0142】

参考例１−１０−Ｃ
(２Ｒ，５Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例１−１０−Ｂを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0143】

参考例１−１０−Ｄ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３，５−ジフルオロフェニル)−５−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例１−１０−Ｃを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0144】

参考例１−１０−Ｅ
(２Ｒ，５Ｓ)−２−アセチル−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−１０−Ｄ（５３１ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１．４３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。

【0145】

参考例１−１０−Ｆ
(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３，５−ジフルオロフェニル)−５−(プロパ−１−エン−２−イル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例１−１０−Ｅを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0146】

参考例１−１０−Ｇ
(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−７−Ｂの代わりに参考例１−１０−Ｆを用い、参考例１−７−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0147】

参考例１−１０−Ｈ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−１０−Ｇ（２７８ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（４ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0148】

参考例２−１−Ａ
３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]安息香酸
４，５−ジヒドロ−６−メチル−３(２Ｈ)ピリダジノン（８．３５ｇ）、４−ホルミル−３−メチル安息香酸メチル（１３．２７ｇ）及び水酸化カリウム（１２．５４ｇ）のエタノール（４４６ｍＬ）溶液の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を酸性とした。氷冷下で３０分間撹拌した後、析出した固体をろ取し、表題化合物（６．９８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0149】

参考例２−２−Ａ
４−ブロモ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
４−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３１．１２ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３４．１３ｇ）及び４−メトキシベンジルクロリド（２４．６６ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水（３１０ｍＬ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、４０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（４４．９５ｇ）を得た。

【0150】

参考例２−２−Ｂ
３−フルオロ−４−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)安息香酸メチル
参考例２−２−Ａ（３．０２ｇ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６．６５ｇ）、炭酸カリウム（８．１０ｇ）及びＤＭＦ（７８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２．２５ｇ）を得た。

【0151】

参考例２−２−Ｃ
３−フルオロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸
参考例２−２−Ｂ（２．２５ｇ）、濃塩酸（１８ｍＬ）及び酢酸（１５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、４０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（０．９４２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0152】

参考例２−３−Ａ
４−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−３−メチル安息香酸メチル
参考例２−２−Ａ（２．７０ｇ）、４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチル（２．１８ｇ）、炭酸カリウム（２．４１ｇ）及びＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２．５３ｇ）を得た。

【0153】

参考例２−３−Ｂ
３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸
参考例２−３−Ａ（２．５３ｇ）、濃塩酸（２２ｍＬ）及び酢酸（１８ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に、ジクロロメタン及び水を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（１．４２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

参考例２−４−Ａ
３−クロロ−４−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)安息香酸エチル
参考例２−２−Ａ（２００ｍｇ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１５６ｍｇ）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。

【0155】

参考例２−４−Ｂ
３−クロロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸エチル
参考例２−４−Ａ（１３９ｍｇ）のアセトニトリル(８ｍＬ)及び水（１．６ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（５３３ｍｇ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（７８．９ｍｇ）を得た。

【0156】

参考例２−４−Ｃ
３−クロロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸
参考例２−４−Ｂ（７８．９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．１１５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４５０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水（４ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、６０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（５１．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0157】

参考例２−５−Ａ
４−[(６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル)オキシ]−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
参考例２−２−Ａ（２．０ｇ）、６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１．２８ｇ）、炭酸カリウム（１．７９ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２．４２ｇ）を得た。

【0158】

参考例２−５−Ｂ
５−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例２−５−Ａ（２．４２ｇ）、シアン化亜鉛（２．０５ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．６７１ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（１．８３ｇ）を得た。

【0159】

参考例２−５−Ｃ
６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
参考例２−５−Ｂ（１．８３ｇ）のアセトニトリル(２５ｍＬ)溶液に、ＣＡＮ（１３．８４ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、その混合物をトリチュレートした。得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（０．７４３ｇ）を得た。

【0160】

参考例２−５−Ｄ
６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボン酸
参考例２−５−Ｃ（１．０ｇ）及び濃塩酸（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷ました後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（２５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（６１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0161】

参考例２−６−Ａ
４−[(６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル)オキシ]−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−オールを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0162】

参考例２−６−Ｂ
５−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−４−メチルピリジン−２−カルボン酸エチル
参考例２−６−Ａ（１．２４ｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加物（０．２４４ｇ）、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．３３１ｇ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．１０９ｇ）及びエタノール（１２．５ｍＬ）のＮＭＰ（１２．５ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加物（０．２４４ｇ）、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．３３１ｇ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０．１０９ｇ）を加え、その混合物を一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（０．７１９ｇ）を得た。

【0163】

参考例２−６−Ｃ
４−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
参考例２−６−Ｂ（０．７１９ｇ）のアセトニトリル(３６ｍＬ)及び水（７．２ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（２．８９ｇ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（０．４３３ｇ）を得た。

【0164】

参考例２−６−Ｄ
４−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボン酸
参考例２−６−Ｃ（４３３ｍｇ）の水（４．３ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．２５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．３０ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水（６ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（２８２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0165】

参考例２−７−Ａ
６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−３−メチルピリジン−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）溶液に、１００℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１．９０ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で３時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（３１８ｍｇ）を得た。

【0166】

参考例２−７−Ｂ
４−(ベンジルオキシ)−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルの代わりにベンジルアルコールを用い、参考例２−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0167】

参考例２−７−Ｃ
４−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
参考例２−７−Ｂ（７７１ｍｇ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム−炭素（３００mｇ，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗表題化合物（５３８ｍｇ）を得た。

【0168】

参考例２−７−Ｄ
６−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−５−メチルピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−７−Ａ（１４５ｍｇ）、参考例２−７−Ｃ（１５４ｍｇ）、炭酸カリウム（１３９ｍｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で３０分間、１２０℃で３０分間、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１７２ｍｇ）を得た。

【0169】

参考例２−７−Ｅ
５−メチル−６−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−４−Ａの代わりに参考例２−７−Ｄを用い、参考例２−４−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0170】

参考例２−７−Ｆ
５−メチル−６−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
参考例２−７−Ｅ（９６．６ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）の混合物を、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物（８７．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0171】

参考例２−８−Ａ
４−(４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ)−２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
参考例２−２−Ａ（７５４ｍｇ）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェノール（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（６７５ｍｇ）及びＤＭＡ（９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（６１３ｍｇ）を得た。

【0172】

参考例２−８−Ｂ
３−フルオロ−４−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−５−メチル安息香酸エチル
参考例２−８−Ａ（６００ｍｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン付加物（１１３ｍｇ）、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１５４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５０．５ｍｇ）及びエタノール（５ｍＬ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５０／５０）で精製し、表題化合物（３４２ｍｇ）を得た。

【0173】

参考例２−８−Ｃ
３−フルオロ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸エチル
参考例２−８−Ｂ（０．３４５ｇ）のアセトニトリル(１７ｍＬ)及び水（３．４ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１．３３ｇ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体をＴＨＦで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（０．１１５ｇ）を得た。

【0174】

参考例２−８−Ｄ
３−フルオロ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸
参考例２−８−Ｃ（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．５４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５６０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６５０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、５０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（９６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0175】

参考例２−９−Ａ
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ）、ヘキサメチレンテトラミン（１９３ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を８時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１７９ｍｇ）を得た。

【0176】

参考例２−９−Ｂ
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチル安息香酸メチル
参考例２−９−Ａ（１７５ｍｇ）及び濃塩酸（１滴）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（９０．０mｇ，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。

【0177】

参考例２−９−Ｃ
３−メトキシ−４−({２−[(４−メトキシフェニル)メチル]−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル}オキシ)−５−メチル安息香酸メチル
６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オールの代わりに参考例２−９−Ｂを用い、参考例２−５−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0178】

参考例２−９−Ｄ
５−メトキシ−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸メチル
参考例２−９−Ｃ（０．１７０ｇ）のアセトニトリル(４ｍＬ)懸濁液に、ＣＡＮ（１．１０ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（０．０２０ｇ）を得た。

【0179】

参考例２−９−Ｅ
３−メトキシ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]安息香酸
参考例２−９−Ｄ（１９．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水（２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１５０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、析出物をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0180】

参考例３−１−Ａ
２−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
アルゴン雰囲気下、Ｎ−フタロイルグリシン（１．１８ｇ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．６７０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物及び参考例１−１−Ｄ（１．０ｇ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（１．５１ｇ）を得た。

【0181】

参考例３−１−Ｂ
２−アミノ−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]エタン−１−オン
参考例３−１−Ａ（１．５１ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（２．３０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９２／８）で精製し、表題化合物（０．８７０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0182】

参考例３−２−Ａ
２−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（５０．０ｍｇ）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を、２時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、その混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物及び参考例１−１−Ｄ（３０．０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（４２．０ｍｇ）を得た。

【0183】

参考例３−２−Ｂ
(２Ｒ)−２−アミノ−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]プロパン−１−オン
参考例３−２−Ａ（４２．０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．１２４ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0184】

参考例３−３−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイル]−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（２８３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例１−３−Ｃ（１５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。

【0185】

参考例３−３−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａ（２１２ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．３０６ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加えた。室温で５分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0186】

参考例３−４−Ａ
(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]−１−シアノ−１，１−ジメチルブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−(３−クロロフェニル)−４−オキソブタン酸（１５．０ｇ）、エチレングリコール（３９．５０ｍＬ）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（１．３４ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて、８０分間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に、水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。アルゴン雰囲気下、ＬＡＨ（５．３６ｇ）のＴＨＦ（２５５ｍＬ）懸濁液を−１５℃に冷却した。その混合物に、前記得られた化合物のＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下で３０分間撹拌した後、反応混合物に、氷冷下で水（５．４ｍＬ）を滴下した。その混合物に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）、水（１６．２ｍＬ）及びセライトを順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水及び飽和食塩水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた化合物、ＴＥＭＰＯ（０．２２０ｇ）、臭化カリウム（０．８４０ｇ）、ジクロロメタン（６８ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６８ｍＬ）の混合物に、氷冷下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物（１２．７７ｇ）、水（３８．８ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）の混合物を滴下した。その混合物を氷冷下で３０分間撹拌した。その混合物に、氷冷下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物（２．３２ｇ）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下で３０分間撹拌した後、反応混合物に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（９５ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。水層を酢酸エチル−ヘキサン溶液（４：１）で２回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロパナール（１５．６３ｇ）を得た。得られた化合物（１３．６３ｇ）及び(Ｓ)−(−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６．８６ｇ）のトルエン（１３６ｍＬ）溶液に、硫酸銅（II）（５．４２ｇ）を加え、その混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解した。その混合物を減圧下濃縮し、粗(Ｓ)−Ｎ−{３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロピリデン}−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１．４２ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、ＬＤＡ（１．１３ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン−ＴＨＦ溶液）（１７５ｍＬ）のＴＨＦ（１９５ｍＬ）溶液に、氷冷下でイソブチロニトリル（１７．８０ｍＬ）を滴下し、その混合物を氷冷下で１０分間撹拌した。反応混合物を−７５℃に冷却した後、前記得られた(Ｓ)−Ｎ−{３−[２−(３−クロロフェニル)−１，３−ジオキソラン−２−イル]プロピリデン}−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＴＨＦ（４４ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を４０℃でＴＢＭＥ（２９０ｍＬ）に溶解した。その混合物に、４０℃でヘプタン（２９０ｍＬ）を加えた。その混合物を同温度で１０分間、室温で１．５時間、氷冷下で１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ＴＢＭＥ−ヘプタン溶液で洗浄した後、４０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（１３．９５ｇ）を得た。

【0187】

参考例３−４−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイル]ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例３−４−Ａ（１５．９４ｇ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で濃塩酸（３２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を−１５℃に冷却した後、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗２−[(２Ｒ)−５−(３−クロロフェニル)−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル（９．７６ｇ）を得た。得られた化合物及び酢酸（２２．６０ｍＬ）のＴＨＦ（４９ｍＬ）溶液を、３５℃に加熱した。その混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．５８ｇ）を少量ずつ加え、その混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１１５ｍＬ）で希釈し、氷冷下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を滴下した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル（１０．４４ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（１３．０ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（７．６５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１３０ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その混合物を５０℃で減圧下濃縮し、粗(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイルクロリド（１５．９１ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、前記得られた２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル及び２，６−ルチジン（９．２０ｍＬ）のジクロロメタン（９９ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却した。その混合物に、前記得られた(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイルクロリドのジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を氷冷下で２時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５８ｍＬ）、ジクロロメタン、水及び飽和食塩水を加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（６９ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で２０分間撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物を終夜撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体をエタノールで洗浄した後、６０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（１４．３８ｇ）を得た。

【0188】

参考例３−４−Ｃ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−４−Ｂ（１３．３７ｇ）のエタノール（３３４ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（１８．６０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。３０℃まで冷ました後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（９．２６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0189】

参考例３−５−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)アセチル]−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸の代わりにＮ−フタロイルグリシンを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0190】

参考例３−５−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−(２−アミノアセチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例３−５−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0191】

参考例３−６−Ａ
(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)ブタン酸
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（５．０ｇ）及び(Ｒ)−(−)−２−アミノ酪酸（２．３５ｇ）の水（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でトリエチルアミン（３．１８ｍＬ）をゆっくりと加え、その混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で濃塩酸（４．０ｍＬ）を加えた。その混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。有機層を水で３回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。有機層を水で６回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（４．１４ｇ）を得た。

【0192】

参考例３−６−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)ブタノイル]−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸の代わりに参考例３−６−Ａを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0193】

参考例３−６−Ｃ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノブタノイル]−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例３−６−Ｂを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0194】

参考例３−７−Ａ
(２Ｒ)−２−アミノ−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]プロパン−１−オン
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（２１９ｍｇ）、ＤＭＦ（１滴）及びジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１７２ｍＬ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物、参考例１−５−Ｄ（１４１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２８５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２０／８０）で精製し、２−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを得た。得られた化合物のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．２３０ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（１９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0195】

参考例３−８−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]プロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（１５６ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０８２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０１０ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物及び参考例１−６−Ｄ（５５．７ｍｇ、ジアステレオマー混合物）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイル]ピロリジン−２−イル]プロパンニトリルを得た。得られた化合物のエタノール（６ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．１９０ｍＬ）を加え、その混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（７６．１ｍｇ、ジアステレオマー混合物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0196】

参考例３−９−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)−１−[２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)アセチル]ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸及び参考例１−３−Ｃの代わりにＮ−フタロイルグリシン及び参考例１−７−Ｄを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0197】

参考例３−９−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−(２−アミノアセチル)−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例３−９−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0198】

参考例３−１０−Ａ
１−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]シクロプロパン−１−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、(Ｒ)−２−フタルイミドプロピオン酸（５２．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０２８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物及び参考例１−８−Ｄ（２９．７ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗１−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイル]ピロリジン−２−イル]シクロプロパン−１−カルボニトリルを得た。得られた化合物のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．１００ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（３５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0199】

参考例３−１１−Ａ
１−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３−クロロフェニル)ピロリジン−２−イル]シクロブタン−１−カルボニトリル
参考例１−８−Ｄの代わりに参考例１−９−Ｂを用い、参考例３−１０−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0200】

参考例３−１２−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)−１−[２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)アセチル]ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
Ｎ−フタロイルグリシン（５９．３ｍｇ）及びＤＭＦ（１滴）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０３７ｍＬ）を加え、その混合物を氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物、参考例１−１０−Ｈ（４０．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ）及びジクロロメタン（１．６ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製し、表題化合物（７２．９ｍｇ）を得た。

【0201】

参考例３−１２−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−(２−アミノアセチル)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例３−１２−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

参考例３−１３−Ａ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)−１−[(２Ｒ)−２−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)プロパノイル]ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−３−Ｃ代わりに参考例１−１０−Ｈを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0203】

参考例３−１３−Ｂ
２−[(２Ｒ，５Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−アミノプロパノイル]−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−２−イル]−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例３−１３−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0204】

参考例４−１−Ａ
２−({３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]フェニル}ホルムアミド)酢酸エチル
参考例２−１−Ａ（９．３５ｇ）、グリシンエチル塩酸塩（７．５８ｇ）、ＨＯＢＴ（５．８８ｇ）、トリエチルアミン（２０．２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．４２ｇ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（５．９６ｇ）を得た。

【0205】

参考例４−１−Ｂ
２−({３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]フェニル}ホルムアミド)酢酸
参考例４−１−Ａ（５．９６ｇ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．７５ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．７５ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物（５．１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ_ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ−Ｈ）⁻

【0206】

代表的な参考例の化学構造式を以下の表に示す。

【0207】

【表1】

【0208】

【表2】

【0209】

【表3】

【0210】

実施例１Ａ−１
Ｎ−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(プロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例１−２−Ｄ（２６．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（４３．５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ(５０％酢酸エチル溶液， 約１．７ｍｏｌ／Ｌ) （０．１４７ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（３６．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０５．２６０９，Ｆｏｕｎｄ：５０５．２６１４

【0211】

実施例１Ａ−２
Ｎ−{２−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例１−３−Ｃ（６７．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（１００ｍｇ）、Ｔ３Ｐ (５０％酢酸エチル溶液， 約１．７ｍｏｌ／L) （０．３３９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５１ｍＬ）の1，2−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（４６．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３０．２５６２，Ｆｏｕｎｄ：５３０．２５６２

【0212】

実施例１Ａ−３
Ｎ−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルファニル)プロパン−２−イル]ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例１−３−Ｃの代わりに 参考例１−４−Ｂを用い、実施例１Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５１．２４８７，Ｆｏｕｎｄ：５５１．２４８０

【0213】

実施例１Ａ−４
Ｎ−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例１−７−Ｄ（５０．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（８８．８ｍｇ）、Ｔ３Ｐ (５０％酢酸エチル溶液， 約１．７ｍｏｌ／Ｌ) （０．２４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製し、表題化合物（４４．８ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４６．２２６６，Ｆｏｕｎｄ：５４６．２２６７

【0214】

実施例２Ａ−１
Ｎ−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例３−１−Ｂ（２０．０ｍｇ）、参考例２−１−Ａ（２２．１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１９．３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製し、表題化合物（２８．０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２１．２５５９，Ｆｏｕｎｄ：５２１．２５６０；

【0215】

実施例２Ａ−２
Ｎ−{２−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−５−Ｂ（３０．０ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（２８．５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８．１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９．８ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３２．２３５５，Ｆｏｕｎｄ：５３２．２３４４

【0216】

実施例２Ａ−３
Ｎ−{２−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
参考例３−５−Ｂ及び参考例２−３−Ｂの代わりに参考例３−９−Ｂ及び 参考例２−５−Ｄを用い、実施例２Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４９．２０１２，Ｆｏｕｎｄ：５４９．２００６

【0217】

実施例２Ａ−４
Ｎ−{２−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソエチル}−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−１２−Ｂ（４９．４ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（４５．９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４６．１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。室温付近まで冷ました後、反応混合物に水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（６９．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５０．２２６０，Ｆｏｕｎｄ：５５０．２２５９

【0218】

実施例２Ｂ−１
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−４−Ｃ（２１２ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（２２５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（３０７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６２．２２１６，Ｆｏｕｎｄ：５６２．２２１８

【0219】

実施例２Ｂ−２
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
参考例３−４−Ｃ（１６０ｍｇ）、参考例２−５−Ｄ（１５７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６３．２１６８，Ｆｏｕｎｄ：５６３．２１６６

【0220】

実施例２Ｂ−３
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−フルオロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)メチル]ベンズアミド
参考例２−１−Ａ（３９．５ｍｇ）、参考例３−２−Ｂ （２５．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２．５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２２．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_４Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３５．２７１５，Ｆｏｕｎｄ：５３５．２６９０

【0221】

実施例２Ｂ−４
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−フルオロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−３−Ｂ（３０．０ｍｇ）、参考例２−２−Ｃ（２７．６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７．３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２８．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（３９．０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５０．２２６０，Ｆｏｕｎｄ：５５０．２２５７

【0222】

実施例２Ｂ−５
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−３−Ｂ（１１．６ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（１０．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６．７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１．０ｍｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（１５．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_４ （Ｍ＋Ｈ）^＋：５４６．２５１１，Ｆｏｕｎｄ：５４６．２５０７

【0223】

実施例２Ｂ−６
３−クロロ−Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−３−Ｂ（１０．８ｍｇ）、参考例２−４−Ｃ（１０．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６．２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．２ｍｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（１５．８ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６６．１９６５，Ｆｏｕｎｄ：５６６．１９６５

【0224】

実施例２Ｂ−７
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−フルオロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−４−Ｃ（４７．０ｍｇ）、参考例２−２−Ｃ（４０．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２５．６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４２．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（５９．６ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６６．１９６５，Ｆｏｕｎｄ：５６６．１９４６

【0225】

実施例２Ｂ−８
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−４−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−６−Ｄ（１９．９ｍｇ）、参考例３−４−Ｃ（２２．２ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６．７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８．８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６３．２１６８，Ｆｏｕｎｄ：５６３．２１７０

【0226】

実施例２Ｂ−９
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ（５０．２ｍｇ）、参考例３−７−Ａ（５０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６１．３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４３．６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．１３５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（４９．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．２２１２，Ｆｏｕｎｄ：５５３．２２０４

【0227】

実施例２Ｂ−１０
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミドの異性体A（ｉｓｏｍｅｒＡ）及び異性体B（ｉｓｏｍｅｒＢ）
参考例２−３−Ｂ（７７．７ｍｇ）、参考例３−８−Ａ（７６．１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９４．８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、先に溶出した表題化合物のｉｓｏｍｅｒＡ（９．４ｍｇ）、及び後に溶出した表題化合物のｉｓｏｍｅｒＢ（４４．８ｍｇ）をそれぞれ得た。
ｉｓｏｍｅｒＡ：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４８．２０５９，Ｆｏｕｎｄ：５４８．２０４８；
ｉｓｏｍｅｒＢ：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４８．２０５９，Ｆｏｕｎｄ：５４８．２０５４

【0228】

実施例２Ｂ−１１
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−５−メチル−６−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−３−カルボキサミド
参考例２−７−Ｆ（２７．９ｍｇ）、参考例３−４−Ｃ（３０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５．７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２５．４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７９ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（１８．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６３．２１６８，Ｆｏｕｎｄ：５６３．２１８２

【0229】

実施例２Ｂ−１２
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノシクロプロピル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ（４３．０ｍｇ）、参考例３−１０−Ａ（３５．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４１．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２９．８ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（３２．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６０．２０５９，Ｆｏｕｎｄ：５６０．２０６１

【0230】

実施例２Ｂ−１３
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノシクロブチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−５−Ｄ（２８．３ｍｇ）、参考例３−１１−Ａ（３０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２６．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１８．３ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２９．９ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７５．２１６８，Ｆｏｕｎｄ：５７５．２１６０

【0231】

実施例２Ｂ−１４
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−フルオロ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例２−８−Ｄ（１７．９ｍｇ）、参考例３−７−Ａ（２０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７．４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２０．７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＦＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７１．２１１８，Ｆｏｕｎｄ：５７１．２１１５

【0232】

実施例２Ｂ−１５
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−６−メチル−５−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−５−Ｄ（１６．８ｍｇ）、参考例３−７−Ａ（２０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７．４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５４．２１６５，Ｆｏｕｎｄ：５５４．２１６４

【0233】

実施例２Ｂ−１６
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３，５−ジフルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−１３−Ｂ（２０．４ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（１８．２ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５．８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１１．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）、次いでＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝９０／１０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６４．２４１７，Ｆｏｕｎｄ：５６４．２４２９

【0234】

実施例２Ｂ−１７
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−フルオロ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例２−８−Ｄ（２５．０ｍｇ）、参考例３−３−Ｂ（３０．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０．７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２４．０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２７．４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６４．２４１７，Ｆｏｕｎｄ：５６４．２４０９

【0235】

実施例２Ｂ−１８
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−メトキシ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−４−Ｃ（１４．４ｍｇ）、参考例２−９−Ｅ（１３．７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９．０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２．９ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（２２．１ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９２．２３２１，Ｆｏｕｎｄ：５９２．２３１４

【0236】

実施例２Ｂ−１９
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｓ，５Ｒ)−２−(３−クロロフェニル)−５−(１−シアノ−１−メチルエチル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソプロパン−２−イル]−３−フルオロ−５−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−４−Ｃ（２６．５ｍｇ）、参考例２−８−Ｄ（１５．４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１０．５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．８ｍｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２１．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８０．２１２１，Ｆｏｕｎｄ：５８０．２１１７

【0237】

実施例２Ｃ−１
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソブタン−２−イル]−３−フルオロ−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例３−６−Ｃ（３０．０ｍｇ）、参考例２−２−Ｃ（２６．３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１６．５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．３ｍｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（３８．３ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６４．２４１７，Ｆｏｕｎｄ：５６４．２４３０

【0238】

実施例２Ｃ−２
Ｎ−[(２Ｒ)−１−[(２Ｒ，５Ｓ)−２−(１−シアノ−１−メチルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピロリジン−１−イル]−１−オキソブタン−２−イル]−３−メチル−４−[(６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル)オキシ]ベンズアミド
参考例２−２−Ｃの代わりに、参考例２−３−Ｂを用い、実施例２Ｃ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６０．２６６８，Ｆｏｕｎｄ：５６０．２６７１

【0239】

実施例の化学構造式、物性値、及びKi値（試験例1参照）を以下の表に示す。

【0240】

【表4】

【0241】

【表5】

【0242】

【表6】

【0243】

【表7】

【0244】

【表8】

【0245】

参考例５−１−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ）及び炭酸カリウム（１．４２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液にヨードメタン（０．４８０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、ヘキサン及びジエチルエーテルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１．６３ｇ）を得た。

【0246】

参考例５−１−Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−１−Ａ（１．６３ｇ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（５．９０ｍＬ）を加え、その混合物を−４０℃で４０分間撹拌した。その混合物に−７８℃でぎ酸エチル（０．８６５ｍＬ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ホルミル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸メチルを得た。得られた化合物のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（０．２４２ｇ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（０．７１０ｇ）を得た。

【0247】

参考例５−１−Ｃ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−１−Ｂ（２００ｍｇ）及びヨードメタン（０．０４５０ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（２９．０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（２２９ｍｇ）を得た。

【0248】

参考例５−１−Ｄ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−１−Ｃ（２２９ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＬＡＨ（５４．７ｍｇ）を加え、その混合物を同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でＴＨＦ（４ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（５００ｍｇ）を順次加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。

【0249】

参考例５−１−Ｅ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１−Ｄ（１６８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（３１１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合物に酢酸エチル及び飽和食塩水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。

【0250】

参考例５−１−Ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−エテニル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム（２．６５ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン溶液）（０．２４０ｍＬ）を加えた。氷冷下で１５分間撹拌した後、その混合物に、参考例５−１−Ｅ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を氷冷下で１０分間、室温で５０分間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（９９．８ｍｇ）を得た。

【0251】

参考例５−１−Ｇ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−エテニル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン塩酸塩
参考例５−１−Ｆ（９９．８ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（８０．８ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．５２（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７，５Ｈｚ），７．３７−７．５４（５Ｈ，ｍ），８．７０−９．００（１Ｈ，ｂｒ），９．６９−９．９５（１Ｈ，ｂｒ）

【0252】

参考例５−２−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂ（１１１ｍｇ）、アリルブロミド（０．０７９ｍＬ）、炭酸カリウム（１６１ｍｇ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。

【0253】

参考例５−２−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例５−２−Ａを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0254】

参考例５−２−Ｃ
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エタン−１−オン
参考例１−１０−Ｄの代わりに参考例５−２−Ｂを用い、参考例１−１０−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0255】

参考例５−２−Ｄ
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２−Ｃ（８０．０ｍｇ）、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３９．２ｍｇ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１３５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１時間撹拌した。その混合物に水素化ほう素ナトリウム（１２．３ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物にアセトン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び飽和食塩水（１ｍＬ）を順次加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、表題化合物（６５．８ｍｇ）を得た。

【0256】

参考例５−２−Ｅ
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２−Ｄ（６５．０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｍｇ）、１，３−ジメチルバルビツル酸（８６．４ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0257】

参考例５−３−Ａ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−１−Ａの代わりに参考例１−１−Ｃを用い、参考例５−１−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0258】

参考例５−３−Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３−Ａ（２７０ｍｇ）、ベンジルブロミド（０．１２０ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（３８０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、室温で５分間撹拌した。その混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（４５．０ｍｇ）を加えた。その混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（２６７ｍｇ）を得た。

【0259】

参考例５−３−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１−Ｃの代わりに参考例５−３−Ｂを用い、参考例５−１−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0260】

参考例５−３−Ｄ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（３−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１−Ｄの代わりに参考例５−３−Ｃを用い、参考例５−１−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0261】

参考例５−３−Ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−エテニル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１−Ｅの代わりに参考例５−３−Ｄを用い、参考例５−１−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0262】

参考例５−３−Ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−エテニル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩
参考例５−１−Ｆの代わりに参考例５−３−Ｅを用い、参考例５−１−Ｇと同様の方法により、表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１０−２．３５（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．５２（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．７Ｈｚ），７．２０−７．５５（９Ｈ，ｍ），８．８６−９．１０（１Ｈ，ｂｒ），９．９２−１０．１６（１Ｈ，ｂｒ）

【0263】

参考例５−４−Ａ
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ，２−ジメチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２−Ｄ（２８７ｍｇ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（３９．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物にヨードメタン（０．０７６１ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水及びジエチルエーテルを加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（６０．５ｍｇ）を得た。

【0264】

参考例５−４−Ｂ
［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］（メチル）アミン
参考例５−４−Ａ（２９８ｍｇ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮して表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。

【0265】

参考例５−４−Ｃ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−４−Ｂ（５０．０ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６２．４ｍｇ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。

【0266】

参考例５−４−Ｄ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−２−Ｄの代わりに参考例５−４−Ｃを用い、参考例５−２−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0267】

参考例５−５−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０８ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（１．６２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．９６０ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。

【0268】

参考例５−５−Ｂ
Ｎ−［（３Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソヘキサ−５−イン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−エチニル−３−フルオロベンゼン（６６３ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６５ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン溶液）（１．９８ｍＬ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、その混合物に参考例５−５−Ａ（３５９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間、−２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、表題化合物（７２．０ｍｇ）を得た。

【0269】

参考例５−５−Ｃ
５−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−５−Ｂ（７０．０ｍｇ）、塩化（Ｉ）金（５．１ｍｇ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、表題化合物（６６．６ｍｇ）を得た。

【0270】

参考例５−５−Ｄ
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｃ（２８０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（１１２ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。

【0271】

参考例５−５−Ｅ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｄ（１５２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（３５．８ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物にゆっくりと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。

【0272】

参考例５−５−Ｆ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｅ（３３．０ｍｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（５．０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物にベンジルブロミド（０．０１６ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、その混合物に水素化ナトリウム（約６０％）（５．０ｍｇ）及びベンジルブロミド（０．０１６０ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水及びジエチルエーテルを加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２９．０ｍｇ）を得た。

【0273】

参考例５−５−Ｇ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン塩酸塩
参考例５−５−Ｆ（２９．０ｍｇ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１時間、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して粗表題化合物（３１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0274】

参考例５−６−Ａ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−３−Ｅ（２５４ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１３２ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。

【0275】

参考例５−６−Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１−Ｄの代わりに参考例５−６−Ａを用い、参考例５−１−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0276】

参考例５−６−Ｃ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの異性体Ａ及び異性体Ｂ
アルゴン雰囲気下、参考例５−６−Ｂ（６０．０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（０．２００ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、先に溶出した表題化合物の異性体Ａ（１６．０ｍｇ）及び後に溶出した表題化合物の異性体Ｂ（４３．４ｍｇ）をそれぞれ得た。

【0277】

参考例５−６−Ｄ
１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エタン−１−オール塩酸塩
参考例５−６−Ｃの異性体Ｂ（４３．４ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して粗表題化合物（４０．４ｍｇ）を得た。

【0278】

参考例５−７−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（２７４ｍｇ）、塩化アンモニウム（２０１ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３６０ｍｇ）及びＨＯＢＴ（１４０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜３０／７０）で精製し、表題化合物（２５４ｍｇ）を得た。

【0279】

参考例５−７−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
参考例５−７−Ａ（４０．０ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（３０．０ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７１（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）

【0280】

参考例５−８−Ａ
（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）及びｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．１６ｇ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を、１４時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物（２．３０ｇ）を得た。

【0281】

参考例５−８−Ｂ
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−８−Ａ（２．３０ｇ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（０．９２９ｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（１．８１ｇ）を得た。

【0282】

参考例５−８−Ｃ
（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−８−Ｂ（１．８１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−４０℃でフェニルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１３．３ｍＬ）を滴下し、その混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７３／２７）で精製し、（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル（１．６９ｇ）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製し、先に溶出した（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）及び後に溶出した（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３９４ｍｇ）をそれぞれ得た。

【0283】

参考例５−８−Ｄ
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３９５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（４０．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜３４／６６）で精製し、表題化合物（２５６ｍｇ）を得た。

【0284】

参考例５−８−Ｅ
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−８−Ｄを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0285】

参考例５−８−Ｆ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−２−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−８−Ｅ（３４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１．７０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた後、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（３２５ｍｇ）を得た。

【0286】

参考例５−８−Ｇ
２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール
参考例５−８−Ｆ（３２０ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0287】

参考例５−９−Ａ
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルの代わりに（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを用い、参考例５−８−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0288】

参考例５−９−Ｂ
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−９−Ａを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0289】

参考例５−９−Ｃ
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−２−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−８−Ｅの代わりに参考例５−９−Ｂを用い、参考例５−８−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0290】

参考例５−９−Ｄ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール
参考例５−８−Ｆの代わりに参考例５−９−Ｃを用い、参考例５−８−Ｇと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0291】

参考例５−１０−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
参考例１−３−Ｃ（４１８ｍｇ）、濃硫酸（２．８９ｍＬ）及び水（９ｍＬ）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。同操作を４回繰り返した。残渣にエタノール（１５ｍＬ）を加え、その混合物を８時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した後、炭酸カリウムで中和した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（４８６ｍｇ）を得た。

【0292】

参考例５−１０−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
参考例５−１０−Ａ（２３．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でＬＡＨ（１２．５ｍｇ）を加え、その混合物を同温度で４０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でＴＨＦ（２ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（２００ｍｇ）を順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（１４．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0293】

参考例５−１１−Ａ
（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例１−１−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0294】

参考例５−１１−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−１１−Ａ（３３．５ｇ）の酢酸エチル（１８０ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して（２Ｒ）−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２１．５ｇ）を得た。得られた化合物のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（２．１０ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４〜５５／４５）で精製し、表題化合物（１６．１ｇ）を得た。

【0295】

参考例５−１１−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−１１−Ｂを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0296】

参考例５−１１−Ｄ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例５−１１−Ｃを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0297】

参考例５−１１−Ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ａの代わりに参考例５−１１−Ｄを用い、参考例１−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0298】

参考例５−１１−Ｆ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８６ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン溶液）（３．１０ｍＬ）を加えた。氷冷下で４０分間撹拌した後、その混合物に、参考例５−１１−Ｅ（０．７５６ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．３０６ｇ）を得た。

【0299】

参考例５−１１−Ｇ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−６−Ｂの代わりに参考例５−１１−Ｆを用い、参考例１−６−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0300】

参考例５−１１−Ｈ
２−メチル−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−イル］プロパンニトリル
参考例５−１１−Ｇ（１６１ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（６４．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0301】

参考例５−１２−Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例１−３−Ａ（９．１ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で参考例１−２−Ｃ（１５２ｍｇ）のメタノール（１．８ｍＬ）溶液、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラート（２２６ｍｇ）及び１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（０．１７６ｍＬ）を順次加えた。その混合物を氷冷下で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（２３．１ｍｇ）を得た。

【0302】

参考例５−１２−Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン
参考例５−１２−Ａ（３２．６ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１７．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0303】

参考例５−１３−Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１０−Ａ（２１９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を５０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＬＡＨ（８９．１ｍｇ）を加えた。氷冷下で３０分間撹拌した後、反応混合物にＴＨＦ（４ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（１．００ｇ）を順次加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（２３１ｍｇ）を得た。

【0304】

参考例５−１３−Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１３−Ａ（９３．６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１５２ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（９２．３ｍｇ）を得た。

【0305】

参考例５−１３−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（３Ｅ）−５−エトキシ−２−メチル−５−オキソペンタ−３−エン−２−イル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（約６０％）（１５．０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でホスホノ酢酸トリエチル（０．０８３０ｍＬ）を滴下し、その混合物を同温度で２０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下、その混合物に氷冷下で参考例５−１３−Ｂ（９３．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（７８．７ｍｇ）を得た。

【0306】

参考例５−１３−Ｄ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５−エトキシ−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１３−Ｃ（７６．０ｍｇ）のメタノール（０．９ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（１５．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（５９．５ｍｇ）を得た。

【0307】

参考例５−１３−Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１３−Ｄ（５５．９ｍｇ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、氷冷下でＬＡＨ（１５．６ｍｇ）を加え、その混合物を同温度で４０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下でＴＨＦ（１．４ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（２００ｍｇ）を順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して粗表題化合物（５０．１ｍｇ）を得た。

【0308】

参考例５−１３−Ｆ
４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−４−メチルペンタン−１−オール
参考例５−１３−Ｅ（４９．１ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮して粗表題化合物（３５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0309】

参考例５−１４−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｍ−トリルマグネシウムクロリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１５．６ｍＬ）を加えた。その混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１６ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、その混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（３−メチルフェニル）−５−オキソペンタン酸エチル（３．２２ｇ）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（２７ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２７ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｒ）−５−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２．１８ｇ）を得た。得られた化合物のエタノール（２７ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（０．１８０ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８６／１４〜６５／３５）で精製し、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。

【0310】

参考例５−１４−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−１４−Ａを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0311】

参考例５−１４−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例５−１４−Ｂを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0312】

参考例５−１４−Ｄ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ａの代わりに参考例５−１４−Ｃを用い、参考例１−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0313】

参考例５−１４−Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例５−１４−Ｄを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0314】

参考例５−１４−Ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−６−Ｂの代わりに参考例５−１４−Ｅを用い、参考例１−６−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0315】

参考例５−１４−Ｇ
２−メチル−２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパンニトリル
参考例５−１１−Ｇの代わりに参考例５−１４−Ｆを用い、参考例５−１１−Ｈと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0316】

参考例５−１５−Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（０．６２６ｍＬ）を滴下し、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例５−１３−Ｂ（８７．５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を氷冷下で１時間、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（５１．３ｍｇ）を得た。

【0317】

参考例５−１５−Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ピロリジン
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−１５−Ａを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0318】

参考例５−１６−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１０−Ａ（４００ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３９９ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（５４７ｍｇ）を得た。

【0319】

参考例５−１６−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸
参考例５−１６−Ａ（５４７ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（６０４ｍｇ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。その混合物に水酸化リチウム一水和物（６０４ｍｇ）を加えた。その混合物を５０℃で終夜撹拌した後、室温まで冷ました。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４．５ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（５１７ｍｇ）を得た。

【0320】

参考例５−１６−Ｃ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１６−Ｂ（３４４ｍｇ）、ヨードメタン（０．１２２ｍＬ）、炭酸カリウム（２０２ｍｇ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（３５４ｍｇ）を得た。

【0321】

参考例５−１６−Ｄ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸メチル
参考例５−１６−Ｃ（３５４ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（２４６ｍｇ）を得た。

【0322】

参考例５−１６−Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例５−１６−Ｄ（２４６ｍｇ）、クロロぎ酸ベンジル（０．１４３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１９４ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（３１６ｍｇ）を得た。

【0323】

参考例５−１６−Ｆ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸
参考例５−１６−Ａの代わりに参考例５−１６−Ｅを用い、参考例５−１６−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0324】

参考例５−１６−Ｇ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛１−［（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル］−１−メチルエチル｝−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例５−１６−Ｆ（５０．０ｍｇ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．０２７９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（４３．８ｍｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６２．２ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間、４０℃で２時間、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。

【0325】

参考例５−１６−Ｈ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−｛１−メチル−１−［（２−オキソエチル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例５−１６−Ｇ（５５．０ｍｇ）、水（１．５ｍＬ）、濃塩酸（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（４３．２ｍｇ）を得た。

【0326】

参考例５−１６−Ｉ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例５−１６−Ｈ（４３．２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９．９ｍｇ）、よう素（３８．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４２４ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（２５．０ｍｇ）を得た。

【0327】

参考例５−１６−Ｊ
２−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル｝−１，３−オキサゾール
参考例５−１６−Ｉ（２５．０ｍｇ）、５％白金−炭素（３０．０ｍｇ_，ｗｅｔ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0328】

参考例５−１７−Ａ
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］シクロペンタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（４９．７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、１，４−ジブロモブタン（０．１２０ｍＬ）及び微量のよう素を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に氷冷下で参考例１−１−Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ）を得た。得られた化合物及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（４６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0329】

参考例５−１８−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−５−フェニルピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール
アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−４０℃でメチルリチウム（１．１３ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（８．００ｍＬ）を加えた。その混合物を−４０℃で１時間撹拌した後、氷冷下で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0330】

参考例５−１９−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（６．１７ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でシクロヘキシルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（４８．０ｍＬ）を加えた。その混合物を−４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（９０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−シクロヘキシル−５−オキソペンタン酸エチル（９．１３ｇ）を得た。得られた化合物の酢酸エチル（９０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（９０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｒ）−５−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５．２９ｇ）を得た。得られた化合物のエタノール（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（０．５３０ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（２．０４ｇ）を得た。

【0331】

参考例５−１９−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シクロヘキシルピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−１９−Ａを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0332】

参考例５−１９−Ｃ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シクロヘキシル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−１９−Ｂ（０．９００ｇ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、氷冷下でＬＡＨ（０．２６２ｇ）を加え、その混合物を同温度で５０分間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（１８ｍＬ）及び硫酸ナトリウム十水和物（２．６ｇ）を順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物（０．９５８ｇ）を得た。

【0333】

参考例５−１９−Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シクロヘキシル−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１９−Ｃ（０．７８３ｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．６４ｇ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）及びジクロロメタンを加えた。１０分間撹拌した後、その混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．７８９ｇ）を得た。

【0334】

参考例５−１９−Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シクロヘキシル−５−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−１９−Ｄ（０．７８９ｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（１．９０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（０．７８２ｇ）を得た。

【0335】

参考例５−１９−Ｆ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１９−Ｃの代わりに参考例５−１９−Ｅを用い、参考例５−１９−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0336】

参考例５−１９−Ｇ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−シクロヘキシル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例５−１９−Ｆを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0337】

参考例５−１９−Ｈ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−シクロヘキシルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−６−Ｂの代わりに参考例５−１９−Ｇを用い、参考例１−６−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0338】

参考例５−１９−Ｉ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−シクロヘキシルピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル塩酸塩
参考例５−１−Ｆの代わりに参考例５−１９−Ｈを用い、参考例５−１−Ｇと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0339】

参考例５−２０−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン酸エチル
参考例５−１０−Ａ（１００ｍｇ）及び炭酸カリウム（２９７ｍｇ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）懸濁液に、アリルブロミド（０．１３７ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。

【0340】

参考例５−２０−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
参考例５−１０−Ａの代わりに参考例５−２０−Ａを用い、参考例５−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0341】

参考例５−２０−Ｃ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパナール
参考例５−１３−Ａの代わりに参考例５−２０−Ｂを用い、参考例５−１３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0342】

参考例５−２０−Ｄ
３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−３−メチルブタン−２−オール
アルゴン雰囲気下、参考例５−２０−Ｃ（５５．０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（０．１３３ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解した。その混合物に１，３−ジメチルバルビツル酸（９３．５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．１ｍｇ）を順次加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えた。数分間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（８３．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0343】

参考例５−２１−Ａ
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
４−ベンジルオキシ酪酸（３．５０ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３．７９ｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２８ｇ）加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（４．６２ｇ）を得た。

【0344】

参考例５−２１−Ｂ
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−オン
アルゴン雰囲気下、参考例５−２１−Ａ（４．２７ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、−１０℃で３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（９０ｍＬ）を滴下し、その混合物を同温度で７０分間撹拌した。反応混合物に−５℃で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（３．９０ｇ）を得た。

【0345】

参考例５−２１−Ｃ
２−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン
参考例５−２１−Ｂ（２．６０ｇ）、エチレングリコール（２．１３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０９０８ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて、４時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（３．３２ｇ）を得た。

【0346】

参考例５−２１−Ｄ
３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパン−１−オール
参考例５−２１−Ｃ（３．０２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（０．６００ｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物（２．１２ｇ）を得た。

【0347】

参考例５−２１−Ｅ
３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパナール
参考例５−２１−Ｄ（１．３２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＭＰ（２．７２ｇ）を加え、その混合物を同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）及び水を加え、その混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（０．８６９ｇ）を得た。

【0348】

参考例５−２１−Ｆ
（Ｓ）−Ｎ−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２１−Ｅ（１５０ｍｇ）及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９７．３ｍｇ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１９６ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に、飽和食塩水（０．１９６ｍＬ）及び酢酸エチル（６．８ｍＬ）を順次加えた。数分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。

【0349】

参考例５−２１−Ｇ
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］ブタン−２−イル］プロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例５−２１−Ｆ（１３８ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）懸濁液に、−１０℃で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０７５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃まで３時間かけてゆっくりと昇温しながら撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（４３．６ｍｇ）を得た。

【0350】

参考例５−２１−Ｈ
（２Ｒ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
参考例５−２１−Ｇ（４０．０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５００ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１５．７ｍｇ）を得た。

【0351】

参考例５−２１−Ｉ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン
参考例５−２１−Ｈ（１５．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（６．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0352】

参考例５−２２−Ａ
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｄ（３０．０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０３８ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０３８ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０３８ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水をゆっくりと加えた。その混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び炭酸カリウムを加えた。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。

【0353】

参考例５−２２−Ｂ
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−２２−Ａを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0354】

参考例５−２３−Ａ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｅ（９２．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９７．４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（約１．９ｍｏｌ／Ｌ，トルエン溶液）（０．１９５ｍＬ）を加えた。氷冷下で２０分間撹拌した後、その混合物に酢酸（０．０２１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２９．６ｍｇ）を得た。

【0355】

参考例５−２３−Ｂ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルアセタート
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−２３−Ａを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0356】

参考例５−２４−Ａ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｅ（５０．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（９．０ｍｇ）を加えた。氷冷下で２０分間撹拌した後、その混合物にヨードメタン（０．０１４ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。

【0357】

参考例５−２４−Ｂ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−２４−Ａを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0358】

参考例５−２５−Ａ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−２３−Ａ（８５．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３４５ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３８３ｍＬ）を加えた。その混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（７９．８ｍｇ）を得た。

【0359】

参考例５−２５−Ｂ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−５−Ｅの代わりに参考例５−２５−Ａを用い、参考例５−２４−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0360】

参考例５−２５−Ｃ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−２５−Ｂを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0361】

参考例５−２６−Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１９−Ｂの代わりに参考例１−１−Ｃを用い、参考例５−１９−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0362】

参考例５−２６−Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−１９−Ｃの代わりに参考例５−２６−Ａを用い、参考例５−１９−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0363】

参考例５−２６−Ｃ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−２６−Ｂ（１７６ｍｇ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１０７ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（約１ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（０．０１８ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物にＴＢＡＦ（約１ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１．２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５５／４５）で精製し、表題化合物（１６４ｍｇ）を得た。

【0364】

参考例５−２６−Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−２６−Ｃ（１６４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ）のトルエン（３．３ｍＬ）溶液に、クロロチオノぎ酸フェニル（０．０８６ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製した。得られた化合物（５４．０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した。その混合物をアルゴン置換した後、８０℃に加温した。その混合物に水素化トリブチルすず（０．１１５ｍＬ）及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１７．８ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液を少量ずつ加えた。その混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１９．２ｍｇ）を得た。

【0365】

参考例５−２６−Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン塩酸塩
参考例５−１−Ｆの代わりに参考例５−２６−Ｄを用い、参考例５−１−Ｇと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0366】

参考例５−２７−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］アセトアミド
参考例５−２−Ｄ（２００ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）の混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物に氷冷下でＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ）及びアセチルクロリド（０．０５２ｍＬ）を順次加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（５９．０ｍｇ）を得た。

【0367】

参考例５−２７−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］アセトアミド
アルゴン雰囲気下、参考例５−２７−Ａ（５８．０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．０ｍｇ）及び１，３−ジメチルバルビツル酸（９３．６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次いで炭酸カリウム（２７５ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。数分間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（５０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0368】

参考例５−２８−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例５−２７−Ａ（６８．０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（１５．０ｍｇ）を加えた。氷冷下で３０分間撹拌した後、その混合物にヨードメタン（０．０２９ｍＬ）を加えた。室温で６時間撹拌した後、その混合物に氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（１５．０ｍｇ）を加えた。氷冷下で３０分間撹拌した後、その混合物にヨードメタン（０．０２９ｍＬ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（６５．０ｍｇ）を得た。

【0369】

参考例５−２８−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例５−２７−Ａの代わりに参考例５−２８−Ａを用い、参考例５−２７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0370】

参考例５−２９−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂ（４４５ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．６７ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温で１００時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、その混合物に炭酸カリウム（１０．０ｇ）を加えた。その混合物をしばらくの間撹拌した後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。

【0371】

参考例５−２９−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン
参考例５−１３−Ｅの代わりに参考例５−２９−Ａを用い、参考例５−１３−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0372】

参考例５−３０−Ａ
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−３−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（３−シアノオキセタン−３−イル）プロピル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、ＬＤＡ（１．１３ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（０．５５０ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でオキセタン−３−カルボニトリル（０．０４８ｍＬ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。同温度で３０分間撹拌した後、その混合物に−７８℃で参考例１−８−Ｂ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２９．１ｍｇ）を得た。

【0373】

参考例５−３０−Ｂ
３−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］オキセタン−３−カルボニトリル
参考例５−３０−Ａ（２９．１ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌した。その混合物にジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮して粗３−［（２Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル］オキセタン−３−カルボニトリル（２１．４ｍｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物のエタノール（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（４０．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0374】

参考例５−３１−Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
参考例５−１６−Ｃの代わりに参考例１−６−Ａを用い、参考例５−１６−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0375】

参考例５−３１−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
参考例５−３１−Ａ（２００ｍｇ）、アリルブロミド（０．１２６ｍＬ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２０９ｍｇ）を得た。

【0376】

参考例５−３１−Ｃ
１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エタン−１−オン
参考例１−１０−Ｄの代わりに参考例５−３１−Ｂを用い、参考例１−１０−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0377】

参考例５−３１−Ｄ
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２−Ｃの代わりに参考例５−３１−Ｃを用い、参考例５−２−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0378】

参考例５−３１−Ｅ
（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エタン−１−アミン
参考例５−３１−Ｄ（８０．０ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮して、表題化合物（５１．０ｍｇ）を得た。

【0379】

参考例５−３１−Ｆ
１−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］ピロリジン−２−オン
参考例５−３１−Ｅ（３２．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下で４−クロロブチリルクロリド（０．０１５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣及びＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．８ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。

【0380】

参考例５−３１−Ｇ
１−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］ピロリジン−２−オン
参考例５−２−Ｄの代わりに参考例５−３１−Ｆを用い、参考例５−２−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0381】

参考例５−３２−Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−８−Ｅの代わりに参考例１−１０−Ｃを用い、参考例５−８−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0382】

参考例５−３２−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］プロパン−２−オール
参考例５−３２−Ａ（５２８ｍｇ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0383】

参考例５−３３−Ａ
４−（ベンジルオキシ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブタン−１−オン
アルゴン雰囲気下、参考例５−２１−Ｂ（５００ｍｇ）、ＮＢＳ（６５．４ｍｇ）及びＤＭＳＯ（３．６５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（２４２ｍｇ）を得た。

【0384】

参考例５−３３−Ｂ
３−（ベンジルオキシ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパン−１−オール
参考例５−３３−Ａ（０．８７０ｇ）、エチレングリコール（１．７０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５７４ｇ）のトルエン（１７．４ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて、２時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５０／５０）で精製し、表題化合物（０．９８５ｇ）を得た。

【0385】

参考例５−３３−Ｃ
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパン−１−オール
アルゴン雰囲気下、参考例５−３３−Ｂ（０．９８４ｇ）のエタノール（９．８ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（０．２４６ｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗１−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパン−１，３−ジオール（０．８８２ｇ）を得た。得られた化合物及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．４６８ｇ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．２４１ｇ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。

【0386】

参考例５−３３−Ｄ
［３−（ベンジルオキシ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
アルゴン雰囲気下、参考例５−３３−Ｃ（１．０５ｇ）、ベンジルブロミド（０．４６０ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１．４２ｇ）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（１５５ｍｇ）を加えた。その混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。

【0387】

参考例５−３３−Ｅ
３−（ベンジルオキシ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパン−１−オール
アルゴン雰囲気下、参考例５−３３−Ｄ（１．０６ｇ）のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（約１ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（３．６０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（０．７９０ｇ）を得た。

【0388】

参考例５−３３−Ｆ
３−（ベンジルオキシ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパナール
参考例５−２１−Ｄの代わりに参考例５−３３−Ｅを用い、参考例５−２１−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0389】

参考例５−３３−Ｇ
（Ｓ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−２１−Ｅの代わりに参考例５−３３−Ｆを用い、参考例５−２１−Ｆと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0390】

参考例５−３３−Ｈ
（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−シアノ−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１，１−ジメチルブタン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、イソブチロニトリル（０．２９０ｍＬ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１．１３ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（３．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で５分間撹拌した後、その混合物にＨＭＰＡ（１．１０ｍＬ）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、その混合物に参考例５−３３−Ｇ（７００ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で４０分間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（８３０ｍｇ）を得た。

【0391】

参考例５−３３−Ｉ
２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３３−Ｈ（９３７ｍｇ）、ＴＨＦ（４．７ｍＬ）、及び濃塩酸（４．７ｍＬ）の混合物を、４５℃で１．５時間撹拌した。更にその混合物を６０℃で４時間、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌した。その混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、先に溶出した２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル（１１５ｍｇ）及び後に溶出した表題化合物（２７３ｍｇ）をそれぞれ得た。

【0392】

参考例５−３３−Ｊ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−３３−Ｉ（２９．９ｍｇ）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液に、デカボラン（８．２ｍｇ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、表題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0393】

参考例５−３４−Ａ
（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸エチル
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（４３４ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に微量のよう素を加えた。その混合物を６０℃に加温した後、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（３．５８ｇ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液を滴下した（滴下の間、温度を６５℃に保った）。その混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷まして（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを得た。アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−４０℃で前記得られた（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを加えた。その混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（２．７９ｇ）を得た。

【0394】

参考例５−３４−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−３４−Ａ（２．７９ｇ）の酢酸エチル（１６．８ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１６．８ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して（２Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．８１ｇ）を得た。１０％白金−炭素（０．３６０ｇ_，ｗｅｔ）のエタノール（１８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、前記得られた化合物のエタノール（９ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１．２０ｇ）を得た。

【0395】

参考例５−３４−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−３４−Ｂを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0396】

参考例５−３４−Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例５−３４−Ｃを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0397】

参考例５−３４−Ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３４−Ｄ（１．３０ｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（２．２０ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物（１．２２ｇ）を得た。

【0398】

参考例５−３４−Ｆ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例５−３４−Ｅを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0399】

参考例５−３４−Ｇ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−７−Ｂの代わりに参考例５−３４−Ｆを用い、参考例１−７−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0400】

参考例５−３４−Ｈ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−１１−Ｇの代わりに参考例５−３４−Ｇを用い、参考例５−１１−Ｈと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0401】

参考例５−３５−Ａ
（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸エチル
４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼンを用い、参考例５−３４−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0402】

参考例５−３５−Ｂ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−３４−Ａの代わりに参考例５−３５−Ａを用い、参考例５−３４−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0403】

参考例５−３５−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例１−１−Ｂの代わりに参考例５−３５−Ｂを用い、参考例１−１−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0404】

参考例５−３５−Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−１−Ｃの代わりに参考例５−３５−Ｃを用い、参考例１−２−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0405】

参考例５−３５−Ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−３４−Ｄの代わりに参考例５−３５−Ｄを用い、参考例５−３４−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0406】

参考例５−３５−Ｆ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例５−３５−Ｅを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0407】

参考例５−３５−Ｇ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３５−Ｆ（２０３ｍｇ）、参考例１−３−Ａ（１０．８ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（３２５ｍｇ）及びエタノール（３．０ｍＬ）の混合物に、フェニルシラン（０．０９５ｍＬ）を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。

【0408】

参考例５−３５−Ｈ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−７−Ｃの代わりに参考例５−３５−Ｇを用い、参考例１−７−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0409】

参考例５−３６−Ａ
（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸エチル
３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例１−１−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0410】

参考例５−３６−Ｂ
（２Ｒ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
参考例５−３６−Ａ（２．３５ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（４．８ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１．４４ｇ）を得た。

【0411】

参考例５−３６−Ｃ
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−３６−Ｂ（１．１４ｇ）、１０％白金−炭素（０．１１４ｇ_，ｗｅｔ）及びエタノール（１１．５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．７１０ｇ）を得た。

【0412】

参考例５−３６−Ｄ
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル
参考例５−３６−Ｃ（０．８８７ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．６８３ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８３ｇ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（１．２４ｇ）を得た。

【0413】

参考例５−３６−Ｅ
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３６−Ｄ（１．２１ｇ）のＴＨＦ（８．４ｍＬ）溶液に、−５０℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６３７ｇ）を加えた。その混合物に−５０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（６．５３ｍＬ）を滴下した。その混合物を氷塩浴下で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（２．１８ｍＬ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、その混合物にメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌ，ジエチルエーテル溶液）（０．５００ｍＬ）を加えた。氷冷下でしばらくの間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（０．９２０ｇ）を得た。

【0414】

参考例５−３６−Ｆ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−２−Ｂの代わりに参考例５−３６−Ｅを用い、参考例１−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0415】

参考例５−３６−Ｇ
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１−７−Ｂの代わりに参考例５−３６−Ｆを用い、参考例１−７−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0416】

参考例５−３６−Ｈ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−７−Ｃの代わりに参考例５−３６−Ｇを用い、参考例１−７−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0417】

参考例５−３７−Ａ
［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
４−ベンジルオキシ−１−ブタノール（１．９４ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３．４２ｍＬ）、トリエチルアミン（２．３１ｍＬ）及びＤＭＡＰ（０．０１３６ｇ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（４．２０ｇ）を得た。

【0418】

参考例５−３７−Ｂ
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタン−１−オール
アルゴン雰囲気下、参考例５−３７−Ａ（４．２０ｇ）のエタノール（４２ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（４２０ｍｇ_，ｗｅｔ）及び酢酸（２．４１ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（４２ｍＬ）に溶解した。その混合物に１０％パラジウム−炭素（４２０ｍｇ_，ｗｅｔ）及び酢酸（２．４１ｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。

【0419】

参考例５−３７−Ｃ
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブタナール
アルゴン雰囲気下、参考例５−３７−Ｂ（１．３９ｇ）、ＴＥＭＰＯ（０．０１３３ｇ）、臭化カリウム（０．０５０７ｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）の混合物に、氷冷下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物（０．７７１ｇ）の水（４ｍＬ）溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の混合物を滴下した。その混合物を氷冷下で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ）を得た。

【0420】

参考例５−３７−Ｄ
（Ｓ）−Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ブチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例５−３７−Ｃ（１．３０ｇ）及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４８３ｇ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（０．３８２ｇ）を加え、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物（１．６９ｇ）を得た。

【0421】

参考例５−３７−Ｅ
（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−１−シアノ−１，１−ジメチルペンタン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、ＬＤＡ（１．１３ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１２．２ｍＬ）に、氷冷下でイソブチロニトリル（１．２４ｍＬ）を加えた。その混合物を氷冷下で１０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、その混合物に参考例５−３７−Ｄ（１．６９ｇ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．３５ｇ）を得た。

【0422】

参考例５−３７−Ｆ
（３Ｒ）−３−アミノ−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキサンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例５−３７−Ｅ（１．３５ｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で濃塩酸（２．２７ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷塩浴下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）を加えた。その混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。水層を分離した。水層を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び無水硫酸マグネシウムを加えた。２０分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物（０．４１４ｇ）を得た。

【0423】

参考例５−３７−Ｇ
Ｎ−［（２Ｒ）−１−シアノ−５−ヒドロキシ−１，１−ジメチルペンタン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−３７−Ｆ（４１４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（３５７ｍｇ）を得た。

【0424】

参考例５−３７−Ｈ
（２Ｒ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−３７−Ｇ（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン（１５．０ｍｇ）及びヨードベンゼンジアセタート（６９１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。

【0425】

参考例５−３７−Ｉ
２−［（２Ｒ）−５−（３−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．１１２ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、−４０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（０．４１５ｍＬ）を滴下した。−４０℃で１０分間撹拌した後、その混合物に参考例５−３７−Ｈ（１０４ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。同温度で２０分間撹拌した後、反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で終夜撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗Ｎ−［（２Ｒ）−５−（３−ブロモフェニル）−１−シアノ−１，１−ジメチル−５−オキソペンタン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ）を得た。得られた化合物及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。

【0426】

参考例５−３７−Ｊ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−３７−Ｉ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び酢酸（０．１９７ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０９ｍｇ）を加え、その混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0427】

参考例５−３８−Ａ
（Ｓ）−Ｎ−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例５−３１−Ｂ（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でジルコノセンクロリドヒドリド（１．５０ｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、その混合物に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７８４ｇ）を加えた。６０℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（０．６５２ｇ）を得た。

【0428】

参考例５−３８−Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、参考例５−３８−Ａ（５３４ｍｇ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（８９９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２６９ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物に氷冷下でテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（８９９ｍｇ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２６９ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。

【0429】

参考例５−３８−Ｃ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
参考例５−３８−Ｂ（４２５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣、ピリジン（０．２４３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４２０ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（０．１４２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。

【0430】

参考例５−３８−Ｄ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例５−３８−Ｃ（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（約６０％）（３１．０ｍｇ）を加えた。同温度で３０分間撹拌した後、その混合物にヨードメタン（０．０６２ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。

【0431】

参考例５−３８−Ｅ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例５−２７−Ａの代わりに参考例５−３８−Ｄを用い、参考例５−２７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0432】

参考例５−３９−Ａ
［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
参考例５−３１−Ｄ（２００ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。その混合物に氷冷下でＤＩＰＥＡ（０．５７９ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．２３４ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。

【0433】

参考例５−３９−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
参考例５−３９−Ａ（１２５ｍｇ）、無水酢酸（１ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１３．２ｍｇ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。

【0434】

参考例５−３９−Ｃ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
参考例５−２７−Ａの代わりに参考例５−３９−Ｂを用い、参考例５−２７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0435】

参考例５−４０−Ａ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
参考例５−２７−Ａの代わりに参考例５−３８−Ｃを用い、参考例５−２７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0436】

参考例５−４１−Ａ
（Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−シアノ−１，１−ジメチルブタン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパナール（７．３８ｇ）のトルエン（５７ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．７２ｇ）及び硫酸銅（ＩＩ）（２．９３ｇ）を加えた。その混合物を室温で１．５時間撹拌した後、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗（Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．０ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下、ＬＤＡ（１．０８ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に、氷塩浴下でイソブチロニトリル（９．６４ｍＬ）を加えた。その混合物を−７８℃に冷却した後、前記得られた（Ｒ）−Ｎ−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロピリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、その混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＴＢＭＥ（５０ｍＬ）を加え、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＢＭＥ（７０ｍＬ）及びヘプタン（３５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１時間した後、氷冷下で１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、６０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（６．６３ｇ）を得た。

【0437】

参考例５−４１−Ｂ
２−［（２Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−４１−Ａ（６．６０ｇ）及びアセトニトリル（１６．５ｍＬ）の懸濁液に、４５℃で６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７２ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸イソプロピル及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．２１ｍＬ）を加えた。その混合物を炭酸水素カリウム水溶液でｐＨ１０以上とした。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣及びアセトニトリル（１６．５ｍＬ）の混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７２ｍＬ）を加えた。４５℃で２時間撹拌した後、その混合物に濃塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。その混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸イソプロピルを加えた。その混合物を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０以上とした。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（３．９９ｇ）を得た。

【0438】

参考例５−４１−Ｃ
２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−４１−Ｂ（１．００ｇ）、ボラン−２−メチルピリジンコンプレックス（０．８６７ｇ）、酢酸（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。その混合物を５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）、次いでＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（０．１５７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0439】

参考例６−１−Ａ
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸
２−オキソグルタル酸（２．００ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（１．２０ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷冷した。析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．０４ｇ）を得た。

【0440】

参考例６−１−Ｂ
２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
参考例６−１−Ａ（２．００ｇ）を２２０℃で２５分間加熱した。室温まで冷ました後、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。

【0441】

参考例６−１−Ｃ
４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
参考例６−１−Ｂ（０．９６３ｇ）、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（１．９５ｇ）及び水酸化カリウム（０．５ｍｏｌ／Ｌ，エタノール溶液）（６０ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．５１４ｇ）を得た。

【0442】

参考例６−１−Ｄ
３−メチル−４−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］安息香酸エチル
参考例６−１−Ｃ（５１４ｍｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２０４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６７．３ｍｇ）及びエタノール（８ｍＬ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。

【0443】

参考例６−１−Ｅ
３−メチル−４−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］安息香酸
参考例６−１−Ｄ（３１５ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７５ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．９０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、４０℃で減圧下乾燥し、表題化合物（２７７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ−Ｈ）⁻

【0444】

参考例６−２−Ａ
３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］安息香酸エチル
参考例２−１−Ａ（２００ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（０．１００ｍＬ）を加え、その混合物を３時間還流した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。

【0445】

参考例６−２−Ｂ
３−メチル−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、参考例６−２−Ａ（５０．０ｍｇ）及び二クロム酸ナトリウム二水和物（２０８ｍｇ）の酢酸（４ｍＬ）懸濁液を、１２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９２／８）で精製し、表題化合物（９．８ｍｇ）を得た。

【0446】

参考例６−２−Ｃ
３−メチル−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）安息香酸
参考例６−２−Ｂ（１４．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２００ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣を６０℃で２時間減圧下乾燥した後、室温で終夜減圧下乾燥して、粗表題化合物（２３．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ−Ｈ）⁻

【0447】

参考例６−３−Ａ
３−メチル−４−［１−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エテニル］安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０７ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、室温でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ，ＴＨＦ溶液）（０．２７０ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で４０分間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例６−２−Ｂ（２０．０ｍｇ）を加えた。その混合物を氷冷下で４０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。

【0448】

参考例６−３−Ｂ
３−メチル−４−［１−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エチル］安息香酸エチル
参考例６−３−Ａ（１５．０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム−炭素（３０．０ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物（１４．０ｍｇ）を得た。

【0449】

参考例６−３−Ｃ
３−メチル−４−［１−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エチル］安息香酸
参考例６−３−Ｂ（１４．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．４３ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、その混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７０ｍＬ）を加えた。その混合物を４５℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２００ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣を５０℃で４時間減圧下乾燥して、粗表題化合物（２７．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ−Ｈ）⁻

【0450】

参考例６−４−Ａ
４−［ヒドロキシ（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］−３−メチル安息香酸エチル
参考例６−２−Ｂ（４０．０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（１５．１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（１９．５ｍｇ）を得た。

【0451】

参考例６−４−Ｂ
４−［ヒドロキシ（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］−３−メチル安息香酸
参考例６−３−Ｂの代わりに参考例６−４−Ａを用い、参考例６−３−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ−Ｈ）⁻

【0452】

参考例６−５−Ａ
４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0453】

参考例６−５−Ｂ
４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル
参考例６−５−Ａ（１．１２ｇ）、ＣＡＮ（４．８６ｇ）、アセトニトリル（５２ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（０．５５６ｇ）を得た。

【0454】

参考例６−５−Ｃ
４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−５−Ｂ（５５１ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２０ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．２０ｍＬ）及びジクロロメタンを加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で洗浄し、表題化合物（４３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0455】

参考例６−６−Ａ
５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（０．５３２ｇ）、シアン化亜鉛（１．２７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１９ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．３９３ｇ）を得た。

【0456】

参考例６−６−Ｂ
５−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）−４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
参考例６−６−Ａ（２９３ｍｇ）、参考例２−７−Ｃ（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２７３ｍｇ）を得た。

【0457】

参考例６−６−Ｃ
４−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−カルボニトリル
参考例２−９−Ｃの代わりに参考例６−６−Ｂを用い、参考例２−９−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0458】

参考例６−６−Ｄ
４−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−カルボン酸
参考例６−６−Ｃ（１４８ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５０ｍＬ）を加えた。その混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした（ｐＨが２〜３に達するまで）。その混合物を０℃で１５分撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ−Ｈ）⁻

【0459】

参考例６−７−Ａ
５−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）−６−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
参考例２−７−Ａの代わりに５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボン酸メチルを用い、参考例２−７−Ｄと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0460】

参考例６−７−Ｂ
６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
参考例２−４−Ａの代わりに参考例６−７−Ａを用い、参考例２−４−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0461】

参考例６−７−Ｃ
６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
参考例６−２−Ｂの代わりに参考例６−７−Ｂを用い、参考例６−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）

【0462】

参考例６−８−Ａ
２−ベンジル−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
６−メチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（２．００ｇ）及び炭酸セシウム（８．８７ｇ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）懸濁液に、ベンジルブロミド（２．９７ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２．０８ｇ）を得た。

【0463】

参考例６−８−Ｂ
４−アミノ−２−ベンジル−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
参考例６−８−Ａ（２．０６ｇ）及びヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、その混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧した濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。

【0464】

参考例６−８−Ｃ
４−［（２−ベンジル−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］−３−メチル安息香酸メチル
参考例６−８−Ｂ（６６７ｍｇ）、［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］ボロン酸（７２１ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（５０６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５１８ｍＬ）、モレキュラシーブス４Ａ（８００ｍｇ）及びジクロロメタン（１８ｍＬ）の混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。

【0465】

参考例６−８−Ｄ
３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル
参考例６−８−Ｃ（９０．０ｍｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（２６４ｍｇ）を加え、その混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、０℃で水を加えた。その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物（５７．２ｍｇ）を得た。

【0466】

参考例６−８−Ｅ
３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸
参考例２−９−Ｄの代わりに参考例６−８−Ｄを用い、参考例２−９−Ｅと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0467】

参考例６−９−Ａ
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ）、オルトぎ酸トリエチル（０．１９０ｍＬ）のエチレングリコール（１．０ｍＬ）懸濁液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（５．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和塩化アンモウニウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。

【0468】

参考例６−９−Ｂ
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに参考例６−９−Ａを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0469】

参考例６−９−Ｃ
３−ホルミル−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
参考例６−９−Ｂ（２０．０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、表題化合物（１７．１ｍｇ）を得た。

【0470】

参考例６−９−Ｄ
３−（ヒドロキシメチル）−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、参考例６−９−Ｃ（１６．６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（３．４ｍｇ）を加え、その混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、表題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。

【0471】

参考例６−９−Ｅ
３−（フルオロメチル）−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、参考例６−９−Ｄ（１５．５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷塩浴下で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．００７ｍＬ）を加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。

【0472】

参考例６−９−Ｆ
３−（フルオロメチル）−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸メチル
参考例６−９−Ｅ（１４．３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（５７．１ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、表題化合物（６．５ｍｇ）を得た。

【0473】

参考例６−９−Ｇ
３−（フルオロメチル）−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−２−Ｂの代わりに参考例６−９−Ｆを用い、参考例６−２−Ｃと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0474】

参考例６−１０−Ａ
４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）−３，５−ジメチル安息香酸メチル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸メチルを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0475】

参考例６−１０−Ｂ
３，５−ジメチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−１０−Ａ（３０８ｍｇ）の酢酸（１．５ｍＬ）懸濁液を６５℃に加熱した後、濃塩酸（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水（７．５ｍＬ）を加えた。その混合物を氷冷下で撹拌した後、析出物をろ取して、表題化合物（１９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0476】

参考例６−１１−Ａ
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルフェノールを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0477】

参考例６−１１−Ｂ
２−フルオロ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）−３−メチル安息香酸エチル
参考例２−８−Ａの代わりに参考例６−１１−Ａを用い、参考例２−８−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0478】

参考例６−１１−Ｃ
２−フルオロ−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−１０−Ａの代わりに参考例６−１１−Ｂを用い、参考例６−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１２−１３．３２（１Ｈ，ｂｒ）

【0479】

参考例６−１２−Ａ
３−メトキシ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸メチル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチルを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0480】

参考例６−１２−Ｂ
３−メトキシ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−１０−Ａの代わりに参考例６−１２−Ａを用い、参考例６−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．００−１３．４０（１Ｈ，ｂｒ）

【0481】

参考例６−１３−Ａ
４−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェノールを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0482】

参考例６−１３−Ｂ
２−フルオロ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）−５−メチル安息香酸エチル
参考例２−６−Ａの代わりに参考例６−１３−Ａを用い、参考例２−６−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0483】

参考例６−１３−Ｃ
２−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−１０−Ａの代わりに参考例６−１３−Ｂを用い、参考例６−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0484】

参考例６−１４−Ａ
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェノキシ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェノールを用い、参考例２−２−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0485】

参考例６−１４−Ｂ
３，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝オキシ）安息香酸エチル
参考例２−６−Ａの代わりに参考例６−１４−Ａを用い、参考例２−６−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0486】

参考例６−１４−Ｃ
３，５−ジフルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］安息香酸
参考例６−１０−Ａの代わりに参考例６−１４−Ｂを用い、参考例６−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ−Ｈ）⁻

【0487】

参考例７−１−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］アセトアミド
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸（５５．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０２８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００１５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例５−２７−Ｂ（４６．７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（３７．６ｍｇ）を得た。

【0488】

参考例７−１−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］アセトアミド
参考例７−１−Ａ（３６．０ｍｇ）のエタノール（１．６ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．０５０ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0489】

参考例７−２−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例５−２７−Ｂの代わりに参考例５−２８−Ｂを用い、参考例７−１−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0490】

参考例７−２−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例７−１−Ａの代わりに参考例７−２−Ａを用い、参考例７−１−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0491】

参考例７−３−Ａ
２−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸（１５３ｍｇ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０７８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例５−２９−Ｂ（８０．０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製し、表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。

【0492】

参考例７−３−Ｂ
（２Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−オン
参考例７−１−Ａの代わりに参考例７−３−Ａを用い、参考例７−１−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0493】

参考例７−４−Ａ
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン酸
Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン（１．００ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣及びトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ）の水（９．６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（７１７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４８０ｍＬ）を順次加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（１．３８ｇ）を得た。

【0494】

参考例７−４−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−４−Ａ（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０４６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣及び参考例１−７−Ｄ（５０．１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧した濃縮して、粗２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを得た。得られた化合物のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．０８１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（１９．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0495】

参考例７−５−Ａ
３−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］オキセタン−３−カルボニトリル
参考例１−８−Ｄの代わりに参考例５−３０−Ｂを用い、参考例３−１０−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0496】

参考例７−６−Ａ
１−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］ピロリジン−２−オン
参考例１−５−Ｄの代わりに参考例５−３１−Ｇを用い、参考例３−７−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0497】

参考例７−７−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−４−Ａ（３９２ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１５５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００４ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例１−７−Ｄ（２００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

【0498】

参考例７−７−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシプロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−７−Ａ（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液にチタニウム（ＩＶ）クロリド（０．２２０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、ジクロロメタン及びメタノールを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。

【0499】

参考例７−７−Ｃ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フルオロプロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−７−Ｂ（９６．６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷塩浴下で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０５４ｍＬ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を同温度で８０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（７０．６ｍｇ）を得た。

【0500】

参考例７−７−Ｄ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−７−Ｃ（７０．６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．０９４ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（５６．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0501】

参考例７−８−Ａ
２−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
参考例１−３−Ｃの代わりに参考例５−３２−Ｂを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0502】

参考例７−８−Ｂ
（２Ｒ）−２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−オン
参考例３−３−Ａの代わりに参考例７−８−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0503】

参考例７−９−Ａ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸及び参考例１−３−Ｃの代わりにＮ−フタロイルグリシン及び参考例５−３３−Ｊを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0504】

参考例７−９−Ｂ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−９−Ａ（２８．０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０５２ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0505】

参考例７−１０−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸（２４６ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１４５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００２５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例５−３４−Ｈ（２００ｍｇ）及び２，６−ルチジン（０．１７４ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２５／７５）で精製し、表題化合物（３３８ｍｇ）を得た。

【0506】

参考例７−１０−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１０−Ａ（３３８ｍｇ）のエタノール（１３．６ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．３５５ｍＬ）を加え、その混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0507】

参考例７−１１−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−３４−Ｈの代わりに参考例５−３５−Ｈを用い、参考例７−１０−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0508】

参考例７−１１−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１−Ａの代わりに参考例７−１１−Ａを用い、参考例７−１−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0509】

参考例７−１２−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−３−Ｃの代わりに参考例５−３６−Ｈを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0510】

参考例７−１２−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１０−Ａの代わりに参考例７−１２−Ａを用い、参考例７−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0511】

参考例７−１３−Ａ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−ブロモフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例１−３−Ｃの代わりに参考例５−３７−Ｊを用い、参考例３−３−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0512】

参考例７−１３−Ｂ
２−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例３−３−Ａの代わりに参考例７−１３−Ａを用い、参考例３−３−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0513】

参考例７−１４−Ａ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例５−３４−Ｈの代わりに参考例５−３３−Ｊを用い、参考例７−１０−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0514】

参考例７−１４−Ｂ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−４−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１０−Ａの代わりに参考例７−１４−Ａを用い、参考例７−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0515】

参考例７−１５−Ａ
２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１４−Ａ（８９．８ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（９０．０ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した後、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、表題化合物（２７．９ｍｇ）を得た。

【0516】

参考例７−１５−Ｂ
２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−４−アジド−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−１５−Ａ（１４．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２５．２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（０．０４４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２１ｍＬ）を順次加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アジド−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを得た。得られた化合物のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０３１ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（２４．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0517】

参考例７−１６−Ａ
２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−４−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例７−１５−Ａ（２０．０ｍｇ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．０１８ｍＬ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（０．２ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、その混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、２−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］−４−フルオロ−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリルを得た。得られた化合物のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．０２５ｍＬ）を加え、その混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（１６．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0518】

参考例７−１７−Ａ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．０８５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００３ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例５−３８−Ｅ（１１０ｍｇ）及び２，６−ルチジン（０．０７６ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−１５℃で前記得られた化合物のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を氷冷下で５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、表題化合物（１４１ｍｇ）を得た。

【0519】

参考例７−１７−Ｂ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
参考例７−１７−Ａ（１４０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１３１ｍＬ）を加えた。その混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物（９７．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0520】

参考例７−１８−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
参考例５−３８−Ｅの代わりに参考例５−３９−Ｃを用い、参考例７−１７−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0521】

参考例７−１８−Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
参考例７−１７−Ａの代わりに参考例７−１８−Ａを用い、参考例７−１７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0522】

参考例７−１９−Ａ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
参考例５−３８−Ｅの代わりに参考例５−４０−Ａを用い、参考例７−１７−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。

【0523】

参考例７−１９−Ｂ
Ｎ−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
参考例７−１７−Ａの代わりに参考例７−１９−Ａを用い、参考例７−１７−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0524】

参考例７−２０−Ａ
２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
（Ｒ）−２−フタルイミドプロピオン酸（２００ｍｇ）、ＤＭＦ（１滴）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド（０．１１８ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。参考例５−４１−Ｃ（５０．０ｍｇ）、２，６−ルチジン（０．０４７ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（０．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、前記得られた化合物（７１．６ｍｇ）の酢酸イソプロピル（１ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を氷冷下で３０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。その混合物にトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜０／１００）で精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ）を得た。

【0525】

参考例７−２０−Ｂ
２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−５−（３−クロロフェニル）ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンニトリル
参考例７−１０−Ａの代わりに参考例７−２０−Ａを用い、参考例７−１０−Ｂと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0526】

参考例７−２１−Ａ
２−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
参考例５−１８−Ａ（９９．０ｍｇ）及び２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（１２１ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（８７．５ｍｇ）を得た。

【0527】

参考例７−２１−Ｂ
２−アミノ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
参考例７−２１−Ａ（１００ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（約８０％）（０．１５５ｍＬ）を加えた。その混合物を４０℃で１時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物（９３．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0528】

参考例８−１−Ａ
（２Ｒ）−３−メチル−２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）ブタン酸メチル
参考例２−１−Ａ（７５．０ｍｇ）、Ｄ−バリンメチル塩酸塩（６８．２ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７７．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４７．１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、４０℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（５９．３ｍｇ）を得た。

【0529】

参考例８−１−Ｂ
（２Ｒ）−３−メチル−２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）ブタン酸
参考例８−１−Ａ（５９．３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（０．１８ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２０ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６４０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0530】

参考例８−２−Ａ
（２Ｒ）−２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２−１−Ａ（７５．０ｍｇ）、（２Ｒ）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（７９．６ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７７．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４７．１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（７９．３ｍｇ）を得た。

【0531】

参考例８−２−Ｂ
（２Ｒ）−２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）ブタン酸
参考例８−２−Ａ（７９．３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、その混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物（８３．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0532】

参考例９−１−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−エテニル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１−Ｇ（４０．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（５２．２ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１８５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。精製後得られた化合物にジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取して、表題化合物（４０．６ｍｇ）を得た。

【0533】

参考例９−２−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−｛［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−２−Ｅ（５７．７ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（５８．２ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．２１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（２６．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0534】

参考例９−３−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−エテニル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−３−Ｆ（３５．２ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（３３．５ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１１０℃で３０分間、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９３／７）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。

【0535】

参考例９−４−Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−［２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）アセチル］ピロリジン−２−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５−４−Ｄ（４９．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（５７．２ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１７７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（２２．０ｍｇ）を得た。

【0536】

参考例９−４−Ｂ
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩
参考例９−４−Ａ（２０．０ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物（２４．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0537】

参考例９−５−Ａ
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−４−Ｄの代わりに参考例５−５−Ｇを用い、参考例９−４−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0538】

参考例９−６−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エテニル−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−６−Ｄ（４０．４ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（４８．９ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１７４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１３０℃で１時間、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９２／８）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１６／１）で精製し、表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。

【0539】

参考例９−７−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−２０−Ｄ（５０．１ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（６９．３ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．２３５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ）の１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0540】

参考例９−８−Ａ
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−［２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）アセチル］−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル アセタート
参考例５−２０−Ｄの代わりに参考例５−２３−Ｂを用い、参考例９−７−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0541】

参考例９−９−Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例７−４−Ｂ（１９．３ｍｇ）、参考例２−３−Ｂ（２４．３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２．７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５２ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、表題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：６６６（Ｍ−Ｈ）⁻

【0542】

参考例９−１０−Ａ
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例７−４−Ｂの代わりに参考例７−９−Ｂを用い、参考例９−９−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：６３６（Ｍ−Ｈ）⁻

【0543】

参考例９−１１−Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例７−４−Ｂの代わりに参考例７−１４−Ｂを用い、参考例９−９−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：６５０（Ｍ−Ｈ）⁻

【0544】

参考例９−１２−Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アジド−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例７−４−Ｂの代わりに参考例７−１５−Ｂを用い、参考例９−９−Ａと同様の方法により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＿ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0545】

代表的な参考例の化学構造式を以下の表にさらに示す。

【0546】

【表9】

【0547】

【表10】

【0548】

【表11】

【0549】

【表12】

【0550】

【表13】

【0551】

【表14】

【0552】

【表15】

【0553】

【表16】

【0554】

実施例３Ａ−１
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−８−Ｇ（６５．８ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（１２２ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．３５２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。

【0555】

実施例３Ａ−２
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−８−Ｇの代わりに参考例５−９−Ｄを用い、実施例３Ａ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0556】

実施例３Ａ−３
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−７−Ｂ（３０．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（４５．９ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．２７５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製し、表題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。

【0557】

実施例３Ａ−４
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−８−Ｇの代わりに参考例５−１０−Ｂを用い、実施例３Ａ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0558】

実施例３Ａ−５
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例１−３−Ｃの代わりに参考例５−１１−Ｈを用い、実施例１Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0559】

実施例３Ａ−６
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−８−Ｇの代わりに参考例５−１２−Ｂを用い、実施例３Ａ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0560】

実施例３Ａ−７
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１３−Ｆ（３５．６ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（５５．０ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１５８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−１−［２−（｛３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］フェニル｝ホルムアミド）アセチル］ピロリジン−２−イル］−４−メチルペンチル（１７．５ｍｇ）を得た。得られた化合物（１５．７ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３０ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０６０ｍＬ）を加えた。その混合物に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（５．６ｍｇ）を得た。

【0561】

実施例３Ａ−８
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例１−３−Ｃの代わりに参考例５−１４−Ｇを用い、実施例１Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0562】

実施例３Ａ−９
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂ（３３．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（６２．２ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．１６６ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ）の１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（４３．８ｍｇ）を得た。

【0563】

実施例３Ａ−１０
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂの代わりに参考例５−１６−Ｊを用い、実施例３Ａ−９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0564】

実施例３Ａ−１１
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１７−Ａ（２０．０ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（３５．４ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．０９４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ）の１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製し、表題化合物（３３．７ｍｇ）を得た。

【0565】

実施例３Ａ−１２
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−シクロヘキシルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１９−Ｉ（５１．７ｍｇ）、参考例４−１−Ｂ（８８．６ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．２３５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９４／６）、次いでＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（２６．２ｍｇ）を得た。

【0566】

実施例３Ａ−１３
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂの代わりに参考例５−２１−Ｉを用い、実施例３Ａ−９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0567】

実施例３Ａ−１４
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロフェニル）−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂの代わりに参考例５−２２−Ｂを用い、実施例３Ａ−９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0568】

実施例３Ａ−１５
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂの代わりに参考例５−２４−Ｂを用い、実施例３Ａ−９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0569】

実施例３Ａ−１６
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１５−Ｂの代わりに参考例５−２５−Ｃを用い、実施例３Ａ−９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0570】

実施例３Ａ−１７
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例５−１９−Ｉの代わりに参考例５−２６−Ｅを用い、実施例３Ａ−１２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0571】

実施例３Ｂ−１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例１−１−Ｄ（６１．９ｍｇ）、参考例８−２−Ｂ（６８．１ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル溶液，約１．７ｍｏｌ／Ｌ）（０．２３５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）、次いでＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（３６．０ｍｇ）を得た。

【0572】

実施例３Ｃ−１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例８−２−Ｂの代わりに参考例８−１−Ｂを用い、実施例３Ｂ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0573】

実施例４Ａ−１
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例７−２１−Ｂ（６８．１ｍｇ）、参考例２−１−Ａ（８８．９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７５．５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４９．９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１７２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９４／６）、次いでＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（４３．０ｍｇ）を得た。

【0574】

実施例４Ａ−２
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）ベンズアミド
参考例２−１−Ａ及び参考例３−２−Ｂの代わりに参考例６−２−Ｃ及び参考例３−１−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0575】

実施例４Ａ−３
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［１−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
参考例２−１−Ａ及び参考例３−２−Ｂの代わりに参考例６−３−Ｃ及び参考例３−１−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0576】

実施例４Ａ−４
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−４−［ヒドロキシ（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］−３−メチルベンズアミド
参考例２−１−Ａ及び参考例３−２−Ｂの代わりに参考例６−４−Ｂ及び参考例３−１−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0577】

実施例４Ａ−５
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−フルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂの代わりに参考例２−２−Ｃを用い、実施例２Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0578】

実施例４Ａ−６
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−フルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ及び参考例３−５−Ｂの代わりに参考例２−２−Ｃ及び参考例３−９−Ｂを用い、実施例２Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0579】

実施例４Ａ−７
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例３−５−Ｂの代わりに参考例３−９−Ｂを用い、実施例２Ａ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0580】

実施例４Ｂ−１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例３−２−Ｂの代わりに参考例３−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３５ＦＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５４４．２７１８， Ｆｏｕｎｄ： ５４４．２７１９

【0581】

実施例４Ｂ−２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例２−１−Ａ及び参考例３−２−Ｂの代わりに参考例６−１−Ｅ及び参考例３−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５３０．２５６２， Ｆｏｕｎｄ： ５３０．２５６５

【0582】

実施例４Ｂ−３
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例２−１−Ａ（６１．７ｍｇ）、参考例７−２−Ｂ（４０．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２４．１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４５．７ｍｇ）を加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（５３．６ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３８ＦＮ_５ＮａＯ_４（Ｍ＋Ｎａ）^＋： ５９８．２８００， Ｆｏｕｎｄ： ５９８．２８００

【0583】

実施例４Ｂ−４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−４−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−カルボキサミド
参考例２−５−Ｄの代わりに参考例６−６−Ｄを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_７Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５６４．２１２１， Ｆｏｕｎｄ： ５６４．２１２０

【0584】

実施例４Ｂ−５
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び 参考例３−１１−Ａを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５７４．２２１６， Ｆｏｕｎｄ： ５７４．２２１５

【0585】

実施例４Ｂ−６
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（３−シアノオキセタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−５−Ａを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５７６．２００８， Ｆｏｕｎｄ： ５７６．２００７

【0586】

実施例４Ｂ−７
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ（１９．５ｍｇ）、参考例７−６−Ａ（１８．２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．４ｍｇ）を加えた。その混合物を室温で２時間、４０℃で３時間、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３６ＣｌＮ_５ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋： ６２８．２２９７， Ｆｏｕｎｄ： ６２８．２２９７

【0587】

実施例４Ｂ−８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−３−Ｂの代わりに参考例２−５−Ｄを用い、実施例４Ｂ−７と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_６Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６０７．２４３０， Ｆｏｕｎｄ： ６０７．２４３１

【0588】

実施例４Ｂ−９
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄの代わりに参考例６−８−Ｅを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３４ＣｌＮ_６Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５６１．２３７５， Ｆｏｕｎｄ： ５６１．２３７２

【0589】

実施例４Ｂ−１０
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例３−４−Ｃの代わりに参考例３−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５４７．２４６４， Ｆｏｕｎｄ： ５４７．２４６２

【0590】

実施例４Ｂ−１１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（３−シアノオキセタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−８−Ｄ及び参考例７−５−Ａを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＦＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５９４．１９１４， Ｆｏｕｎｄ： ５９４．１９１２

【0591】

実施例４Ｂ−１２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−（フルオロメチル）−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−８−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例６−９−Ｇ及び参考例３−７−Ａを用い、実施例２Ｂ−１９と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＦＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５７１．２１１８， Ｆｏｕｎｄ： ５７１．２１１９

【0592】

実施例４Ｂ−１３
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３，５−ジメチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例６−１０−Ｂ及び参考例３−７−Ａを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３６ＣｌＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５６７．２３６９， Ｆｏｕｎｄ： ５６７．２３６６

【0593】

実施例４Ｂ−１４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−フルオロ−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄの代わりに参考例６−１１−Ｃを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８０．２１２１， Ｆｏｕｎｄ： ５８０．２１２２

【0594】

実施例４Ｂ−１５
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メトキシ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄの代わりに参考例６−１２−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５７８．２１６５， Ｆｏｕｎｄ： ５７８．２１６４

【0595】

実施例４Ｂ−１６
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−２−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄの代わりに参考例６−１３−Ｃを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８０．２１２１， Ｆｏｕｎｄ： ５８０．２１２１

【0596】

実施例４Ｂ−１７
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄの代わりに参考例６−１４−Ｃを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８４．１８７１， Ｆｏｕｎｄ： ５８４．１８７１

【0597】

実施例４Ｂ−１８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例３−２−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５３７．２５０８， Ｆｏｕｎｄ： ５３７．２５０７

【0598】

実施例４Ｂ−１９
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−５−Ｄ（２３．２ｍｇ）、参考例７−１０−Ｂ（２５．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８．４ｍｇ）を加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５〜９０／１０）で精製し、表題化合物（１７．７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８１．２０７４， Ｆｏｕｎｄ： ５８１．２０７１

【0599】

実施例４Ｂ−２０
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄの代わりに参考例２−８−Ｄを用い、実施例４Ｂ−１９と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５９８．２０２７， Ｆｏｕｎｄ： ５９８．２０２８

【0600】

実施例４Ｂ−２１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−３−Ｂ及び参考例７−６−Ａの代わりに参考例２−５−Ｄ及び参考例７−１１−Ｂを用い、実施例４Ｂ−７と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８１．２０７４， Ｆｏｕｎｄ： ５８１．２０７２

【0601】

実施例４Ｂ−２２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ及び参考例７−６−Ａの代わりに参考例２−８−Ｄ及び参考例７−１１−Ｂを用い、実施例４Ｂ−７と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５９８．２０２７， Ｆｏｕｎｄ： ５９８．２０２８

【0602】

実施例４Ｂ−２３
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ及び参考例７−６−Ａの代わりに参考例６−１４−Ｃ及び参考例７−１１−Ｂを用い、実施例４Ｂ−７と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６０２．１７７６， Ｆｏｕｎｄ： ６０２．１７７７

【0603】

実施例４Ｂ−２４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例７−１２−Ｂ（２３．２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、参考例２−３−Ｂ（１９．７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２．１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ）を室温で順次加えた。その混合物にＥＤＣ・ＨＣｌ（１７．１ｍｇ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、その混合物をしばらくの間撹拌した。有機層を分離した。有機層を水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（２９．２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８０．２１２１， Ｆｏｕｎｄ： ５８０．２１２２

【0604】

実施例４Ｂ−２５
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−３−Ｂの代わりに参考例２−５−Ｄを用い、実施例４Ｂ−２４と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦＮ_６Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８１．２０７４， Ｆｏｕｎｄ： ５８１．２０７１

【0605】

実施例４Ｂ−２６
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂの代わりに参考例２−８−Ｄを用い、実施例４Ｂ−２４と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３１ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５９８．２０２７， Ｆｏｕｎｄ： ５９８．２０２６

【0606】

実施例４Ｂ−２７
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂの代わりに参考例６−１４−Ｃを用い、実施例４Ｂ−２４と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６０２．１７７６， Ｆｏｕｎｄ： ６０２．１７７４

【0607】

実施例４Ｂ−２８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄの代わりに参考例２−３−Ｂを用い、実施例４Ｂ−１９と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５８０．２１２１， Ｆｏｕｎｄ： ５８０．２１２１

【0608】

実施例４Ｂ−２９
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄの代わりに参考例６−１４−Ｃを用い、実施例４Ｂ−１９と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６０２．１７７６， Ｆｏｕｎｄ： ６０２．１７７５

【0609】

実施例４Ｂ−３０
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−５−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−８−Ｄ及び参考例７−１３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３２ＢｒＦＮ_５Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６２６．１６０１， Ｆｏｕｎｄ： ６２６．１６０１

【0610】

実施例４Ｂ−３１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−１７−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５
（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６４８．２１９５， Ｆｏｕｎｄ： ６４８．２１９４

【0611】

実施例４Ｂ−３２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−５−Ｄ及び参考例７−１７−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６４９．２１４８， Ｆｏｕｎｄ： ６４９．２１４６

【0612】

実施例４Ｂ−３３
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド］エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−５−Ｄ及び参考例７−１８−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３５ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ６６３．２３０４， Ｆｏｕｎｄ： ６６３．２３０１

【0613】

実施例４Ｂ−３４
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−アセトアミドエチル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例７−２−Ｂの代わりに参考例７−１−Ｂを用い、実施例４Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0614】

実施例４Ｂ−３５
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−１−Ａ及び参考例３−２−Ｂの代わりに参考例６−５−Ｃ及び参考例３−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0615】

実施例４Ｂ−３６
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−フルオロ−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−２−Ｃ及び参考例７−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0616】

実施例４Ｂ−３７
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−５−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−３−Ｂを用い、実施例２Ｂ−２と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0617】

実施例４Ｂ−３８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−カルボキサミド
参考例２−６−Ｄの代わりに参考例６−７−Ｃを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0618】

実施例４Ｂ−３９
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−８−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0619】

実施例４Ｂ−４０
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−３−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−８−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−１６−Ａを用い、実施例２Ｂ−１９と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0620】

実施例４Ｂ−４１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド］エチル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−３−Ｂ及び参考例７−１８−Ｂを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0621】

実施例４Ｂ−４２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−アセトアミド−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−３−Ｂ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−５−Ｄ及び参考例７−１９−Ｂを用い、実施例２Ｂ−１と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0622】

実施例４Ｂ−４３
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例２−３−Ｂ（６．３ｍｇ）、参考例７−２０−Ｂ（７．０ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ一水和物（３．７ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。

【0623】

実施例４Ｃ−１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−フルオロ−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
参考例２−６−Ｄ及び参考例３−４−Ｃの代わりに参考例２−５−Ｄ及び参考例７−７−Ｄを用い、実施例２Ｂ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0624】

実施例５Ａ−１
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド塩酸塩
参考例９−２−Ａ（２５．０ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．０３０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。

【0625】

実施例５Ａ−２
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例５Ａ−１（１４．５ｍｇ）、３７％ホルマリン（０．０１２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．００４ｍＬ）、酢酸（０．００９ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。１０分間撹拌した後、その混合物にジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（６．９ｍｇ）を得た。

【0626】

実施例５Ａ−３
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−アセトアミドエチル］−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例５Ａ−１（１４．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下でアセチルクロリド（０．００６ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（８．３ｍｇ）を得た。

【0627】

実施例５Ａ−４
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（フェニルホルムアミド）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
アセチルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、実施例５Ａ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0628】

実施例５Ａ−５
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例５Ａ−１の代わりに参考例９−４−Ｂを用い、実施例５Ａ−３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0629】

実施例５Ａ−６
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メタンスルホニルプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例１Ａ−３（９．７ｍｇ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で３−クロロ過安息香酸（約７０％）（１１．０ｍｇ）を加え、その混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（６．１ｍｇ）を得た。

【0630】

実施例５Ａ−７
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
実施例３Ａ−９（３３．０ｍｇ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で５％白金−炭素（７．０ｍｇ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。

【0631】

実施例５Ａ−８
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−３−Ａ（１４．０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４．９ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（６．７ｍｇ）を得た。

【0632】

実施例５Ａ−９
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−２−（メトキシメチル）−５−フェニルピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−３−Ａの代わりに参考例９−１−Ａを用い、実施例５Ａ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0633】

実施例５Ａ−１０
Ｎ−｛２−［（５Ｓ）−２，２−ジエチル−５−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−３−Ａの代わりに参考例９−６−Ａを用い、実施例５Ａ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0634】

実施例５Ａ−１１
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−３−Ａの代わりに参考例９−５−Ａを用い、実施例５Ａ−８と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0635】

実施例５Ａ−１２
ｒａｃ−Ｎ−｛２−［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−８−Ａ（１９．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５０ｍＬ）を加えた。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０６０ｍＬ）を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、その混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。

【0636】

実施例５Ａ−１３
Ｎ−｛２−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例９−１０−Ａ（１７．０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で１０％パラジウム−炭素（２０．０ｍｇ_，ｗｅｔ）を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。

【0637】

実施例５Ａ−１４
Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−３−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル］ベンズアミド
参考例９−７−Ａ（１２．０ｍｇ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液に、氷冷下でＤＭＰ（１３．０ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、その混合物にＤＭＰ（２．８ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）及び水を加え、その混合物を室温で１０分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝９０／１０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（５．４ｍｇ）を得た。

【0638】

実施例５Ｂ−１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例９−１０−Ａの代わりに参考例９−１１−Ａを用い、実施例５Ａ−１３と同様の方法により、表題化合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋： ５６２．２４６０， Ｆｏｕｎｄ： ５６２．２４６３

【0639】

実施例５Ｂ−２
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
参考例９−１０−Ａの代わりに参考例９−１２−Ａを用い、実施例５Ａ−１３と同様の方法により、表題化合物を得た。

【0640】

実施例５Ｃ−１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−３−メチル−４−［（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、参考例９−９−Ａ（１７．５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でチタニウム（ＩＶ）クロリド（０．０２９ｍＬ）を加えた。その混合物を氷冷下で１００分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水／アセトニトリル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。

【0641】

実施例の化学構造式、物性値、及びKi値（試験例1参照）を以下の表にさらに示す。

【0642】

【表17】

【0643】

【表18】

【0644】

【表19】

【0645】

【表20】

【0646】

【表21】

【0647】

【表22】

【0648】

【表23】

【0649】

【表24】

【0650】

【表25】

【0651】

【表26】

【0652】

【表27】

【0653】

【表28】

【0654】

【表29】

【0655】

【表30】

【0656】

【表31】

【0657】

試験例1
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における放射性リガンドの結合評価によるＣＧＲＰ受容体への結合親和性の決定

【0658】

ヒトＣＧＲＰ受容体に対する化合物の結合親和性試験は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における放射性標識リガンド［^１２５Ｉ] −ＣＧＲＰの結合の阻害により実施した。

【0659】

放射性同位元素結合評価には、ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆ ｅｔ ａｌ., Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９２； ６５７： １０６―１１６参照）から調製した細胞膜を使用した。放射性リガンド結合試験は９６ウェルマイクロプレートを用いて、各ウェルの総容量２００μＬで行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた、段階希釈した化合物２．５μＬを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２及び０．１％のウシ血清アルブミンで構成される試験緩衝液（ｐＨ７．４）中でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜（各ウェルの膜タンパク４０μｇ）、［^１２５Ｉ］−ＣＧＲＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＮＥＸ３５４、最終濃度１５０ｐＭ）と混合した。評価プレートは室温下で、プレート振とう機上で振とうさせながら９０分間インキュベートした。インキュベーションは予め０．３％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を浸漬させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通し、濾過することにより停止させた。フィルターは氷冷した試験緩衝液３００μＬで４回洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルへ１００μＬのシンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０）を添加し、トップカウントＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて放射活性を計数した。非特異的な結合活性は１．２５μＭの非標識ヒトα−ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ）の存在下で決定した。放射活性は下記の式を用いて、特異的結合の百分率へ変換した。

【0660】

【数1】

式中、Ｙは実測された放射活性であり、Ｙ_ｍａｘは総結合活性であり、Ｙ_ｍｉｎは非特異的な結合活性である。

【0661】

放射性リガンドの結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度（ＩＣ_５０）は、これらのデータからＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．）を使って決定した。次いでＩＣ_５０値を下記のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて平衡解離定数（Ｋｉ）へ変換した（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９−３１０８参照）。

【0662】

【数2】

式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは［^１２５Ｉ］−ＣＧＲＰを用いて行った飽和結合試験により同定した放射性リガンドの受容体に対する見掛けの解離定数である。

【0663】

表4から表8、及び表17から表31に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体に高い結合親和性を示すことが明らかとなった。

【0664】

試験例2
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ誘導性ｃＡＭＰ生成の阻害による機能的受容体拮抗の決定

【0665】

ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているヒト神経芽腫細胞株ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆ ｅｔ ａｌ., Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９２； ６５７： １０６―１１６参照）を、１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、０．５Ｕのペニシリン及び０．５μｇのストレプトマイシンを含有するＭＥＭ中で培養した。トリプシン−ＥＤＴＡ処理によりこれらの細胞を採取し、試験緩衝液（０．１％のウシ血清アルブミン、３０μMのロリプラム、L-アラニル-L-グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）中の細胞懸濁液を得た。

【0666】

ｃＡＭＰ生成試験は96ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ）を用いて各ウェル中の総容量１００μＬで行い、ｃＡＭＰ生成量はＨＴＲＦ ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて決定した。簡潔に述べると、１５０００個の細胞を含む５０μＬのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞懸濁液の各ウェルへの添加後、２５μＬの試験化合物溶液を添加し、３７度で３０分間インキュベートした。次いで、２５μＬのヒトα−ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ、最終濃度３ｎＭ）を添加し、さらに３７度で１５分間インキュベートした。反応は細胞溶解液（Ｃｉｓｂｉｏ）と３７度で３０分間インキュベーションすることにより停止された。得られた細胞溶解液は、製造業者の説明書に従って384ウェル白色マイクロプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ）内で処理され、次いでマイクロプレートリーダー（インフィニティＭ１０００、Ｔｅｃａｎ）を用いて蛍光を測定した。生データは標準曲線を用いて各サンプルのｃＡＭＰ含量に変換された。データは、対照値の百分率としてＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を用いて試験化合物濃度に対してプロットされ、以下に示すＩＣ_５０値が得られた。

【0667】

【表32】

【0668】

【表33】

【0669】

【表34】

【0670】

上記表に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。

【産業上の利用可能性】

【0671】

本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。