特許 6886278 抗癌剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6886278

(24)【登録日】2021年5月18日

(45)【発行日】2021年6月16日

(54)【発明の名称】抗癌剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20210603BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210603BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 U

   A61K39/395 T

   A61K39/395 G

   A61K39/395 E

   A61K31/47

   A61P35/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】4

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2016-234473(P2016-234473)

(22)【出願日】2016年12月1日

(65)【公開番号】特開2018-90523(P2018-90523A)

(43)【公開日】2018年6月14日

【審査請求日】2019年11月11日

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 （１）２０１６年６月１日 ｈｔｔｐｓ：／／ｋａｋｅｎ．ｎｉｉ．ａｃ．ｊｐ／ｊａ／ｒｅｐｏｒｔ／ＫＡＫＥＮＨＩ−ＰＲＯＪＥＣＴ−２５８６１５０７／ＲＥＣＯＲＤ−２５８６１５０７２０１４ｈｏｋｏｋｕ／ （２）平成２８年６月２７日 「第２０回日本がん免疫学会総会 プログラム／抄録集」、及び平成２８年７月２８日及び２９日 「第２０回日本がん免疫学会総会（大阪国際交流センター）」に発表 （３）平成２８年９月２０日 「第７５回日本癌学会学術総会 プログラム集」、及び平成２８年１０月８日 「第７５回日本癌学会学術総会（パシフィコ横浜）」に発表 （４）平成２８年９月２３日 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｙｓｃｈｅｄｕｌｅ．ｊｐ／ｊｃａ２０１６／ｓｅａｒｃｈ／ｄｅｔａｉｌ＿ｐｒｏｇｒａｍ／ｉｄ：１９２３（第７５回日本癌学会学術総会 要旨集のページ）（５）平成２８年１０月３日 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｋｋｅｉ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／ＤＧＸＬＺ００７９０７５６０Ｓ６Ａ００１Ｃ１ＴＪＭ０００／

(73)【特許権者】

【識別番号】899000079

【氏名又は名称】学校法人慶應義塾

(73)【特許権者】

【識別番号】000163006

【氏名又は名称】興和株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】坪田 欣也

(72)【発明者】

【氏名】谷口 智憲

(72)【発明者】

【氏名】西尾 咲子

(72)【発明者】

【氏名】河上 裕

【審査官】 伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１６／１３０８８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１６／１３１３８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−２４６４３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SORRENTINO, G. et al.，Nat Cell Biol，２０１４年，Vol. 16, No.4，pp. 357-366

【文献】 ZHOU, T.Y. et al，Sci Rep，２０１６年 ８月，Vol. 6, Article No. 30483，pp. 1-12

【文献】 MIETTINEN, T.P. et al.，Cell Rep，２０１５年，Vol. 13，pp. 2610-2620

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗ＰＤ−１抗体と、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる抗癌剤。

【請求項2】

抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである請求項１に記載の抗癌剤。

【請求項3】

ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である請求項１又は２に記載の抗癌剤。

【請求項4】

癌の予防及び／又は治療用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗癌剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗癌剤に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、癌治療の分野において、癌免疫療法、あるいは免疫チェックポイント阻害剤が注目されている。例えば、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性の受容体であるＰＤ−１分子はＴ細胞の活性化抑制に関与することから、癌細胞が体性免疫から逃れるために中心的な役割をになう分子と認識されている（非特許文献１）。実際にＰＤ−１を阻害することによって癌の免疫逃避機構をキャンセルするニボルマブ、ペンブロリズマブといった抗ＰＤ−１抗体が開発され、悪性黒色腫の治療剤として臨床の現場で用いられている（非特許文献２）。

【0003】

一方、ピタバスタチンは、高脂血症治療の第一選択薬として用いられているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のひとつであり（非特許文献３）、血漿中コレステロール濃度低下剤として有用であることが知られている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤にはＬＤＬコレステロール低下作用とは独立した多面的作用（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ）が報告されており、皮膚癌、肺癌、乳がん、大腸癌、膀胱・腎癌、リンパ腫、子宮癌で発癌リスクが低下することが知られている（非特許文献４）。ピタバスタチンにおいては、神経膠芽腫（非特許文献５）、早期肝癌（非特許文献６）に対し治療効果を有することが報告されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Mary E. Keiret al. Annual Review of Immunology, 26, 677-704 (2008)

【非特許文献2】Kathleen M.Mahoney et al. Clinical Therapeutics, 37(4), 764-782 (2015)

【非特許文献3】Saito Y. Vasc Health Risk Manag, 16, 5921-36 (2009)

【非特許文献4】Blais L. et al. Arch Intern Med. 160(15), 2363-2368 (2000)

【非特許文献5】Jiang P. et al. Journal of Translational Medicine 2014 12:1 Article Number 13

【非特許文献6】Shimizu M., BMC Cancer, 11, 281 (2011)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、より優れた抗腫瘍作用を有する新たな抗癌剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記実情に鑑み、本発明者らは、まず、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一種であるピタバスタチンの癌細胞に対する直接的な増殖抑制作用ではなく、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞に対する作用を検討したところ、ピタバスタチンが単独で腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導を増強する作用を有することを見出した。当該腫瘍抗原特異的Ｔ細胞誘導増強作用は、癌免疫療法に関与することに鑑み、ピタバスタチンと抗ＰＤ−１抗体とを併用して、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導作用、及び抗腫瘍作用を検討したところ、当該併用により、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞誘導作用及び抗腫瘍作用が相乗的に増強されることを見出し、本発明を完成した。

【0007】

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３３］に関するものである。
［１］免疫チェックポイント阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせてなる抗癌剤。
［２］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［１］に記載の抗癌剤。
［３］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［２］に記載の抗癌剤。
［４］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［２］に記載の抗癌剤。
［５］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブである［２］に記載の抗癌剤。
［６］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［１］〜［５］のいずれかに記載の抗癌剤。
［７］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［６］に記載の抗癌剤。
［８］癌の予防及び／又は治療のために用いられる［１］〜［７］のいずれかに記載の抗癌剤。
［９］癌が卵巣癌である［８］に記載の抗癌剤。
［１０］癌が大腸癌である［８］に記載の抗癌剤。
［１１］免疫チェックポイント阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［１２］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブである［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［１１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］腫瘍増殖抑制のために用いられる［１１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］癌の予防及び／又は治療のために用いられる［１１］〜［１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］癌が卵巣癌である［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］癌が大腸癌である［１９］に記載の医薬組成物。
［２２］免疫チェックポイント阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせてなる癌の予防及び／又は治療のための医薬。
［２３］免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体からなる群から選択される［２２］に記載の医薬。
［２４］抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ又はペンブロリズマブである［２３］に記載の医薬。
［２５］抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである［２３］に記載の医薬。
［２６］抗ＣＴＬＡ−４抗体が、イピリムマブ又はトレメリムマブ）である［２３］に記載の医薬。
［２７］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［２２］〜［２６］のいずれかに記載の医薬。
［２８］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［２７］に記載の医薬。
［２９］癌が卵巣癌である［２２］〜［２８］のいずれかに記載の医薬。
［３０］癌が大腸癌である［２２］〜［２８］のいずれかに記載の医薬。
［３１］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分とする腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。
［３２］ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である［３１］に記載の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。
［３３］ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチンカルシウム又はピタバスタチンカルシウム水和物である［３２］に記載の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、優れた抗癌剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植の担癌マウスモデルに対して、抗ＰＤ−１抗体単独、ピタバスタチン単独、抗ＰＤ−１抗体とピタバスタチン併用投与を行ったときの腫瘍体積増大の変化を示す。

【図2】マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植の担癌マウスモデルに対して、抗ＰＤ−１抗体単独、ピタバスタチン単独、抗ＰＤ−１抗体とピタバスタチン併用投与を行ったときのＩＮＦ−γ産生量（腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強作用）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書における用語の定義は以下の通りである。なお、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、特に断らない限り、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味をもつ。

【0011】

「免疫チェックポイント」は、当該分野で公知であり（国際公開第２０１６／０９１４８７号パンフレット）、当該用語は癌細胞が免疫細胞に対してブレーキをかけて免疫細胞の攻撃を阻止するポイントと理解されている。最もよく知られている免疫チェックポイントは、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、および、そのリガンドＰＤ−Ｌ１である。さらに、ＴＩＭ−３、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡが含まれる。「免疫チェックポイント阻害剤」は、それら免疫チェックポイントの正常な免疫機能を阻害する薬である。例えば、免疫チェックポイントの分子の発現を負に制御するか、または、その分子に結合して、正常な受容体／リガンド相互作用をブロックすることによって阻害する薬である。免疫チェックポイントは、抗原に対する免疫系応答にブレーキをかけるようにするので、その阻害剤は、この免疫抑制効果を減少させ、免疫応答を増強する。免疫チェックポイント阻害剤は、当技術分野で公知であり、好ましいものとしては、抗ＰＤ−１抗体（例えばニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＲ−００１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＡＭＰ−２２４）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＬＹ−３３０００５４）並びに、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えばイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ））、等の抗−免疫チェックポイント抗体が挙げられる。

【0012】

本発明の実施のために使用される抗体は、公知の方法で製造されたものを使用してもよく、あるいは市販品を使用してもよいが、特にこれらに限定されるものではない。

【0013】

ニボルマブは、特に制限されないが例えば特許第４３６１５４５号公報に記載の方法により製造することができる。ペンブロリズマブは、特に制限されないが例えば特許第５１９１５３７号公報に記載の方法により製造することができる。アテゾリズマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。アベルマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。デュルバルマブは、特に制限されないが例えば国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレットに記載の方法により製造することができる。イピリムマブは、特に制限されないが例えば国際公開第０１／１４４２４号パンフレットに記載された方法により製造することができる。トレメリムマブは、特に制限されないが例えば国際公開第００／３７５０４号パンフレットに記載の方法により製造することができる。

【0014】

「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、シンバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、プラバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アトルバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びロスバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。

【0015】

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の一実施形態であるピタバスタチンには、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が含まれる。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられ、特にカルシウム塩が好ましい。ピタバスタチン若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物が好ましい。ピタバスタチンは、特に制限されないが例えば米国特許第５８５６３３６号公報、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。

【0016】

本発明の別の実施形態として、ピタバスタチンには、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の誘導体が含まれる。ピタバスタチンの誘導体としては、無水物、ラクトン体等が挙げられる。

【0017】

後記実施例に示すように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばピタバスタチンは、単独で腫瘍抗原特異的Ｔ細胞（腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞）の誘導を増強する作用を有し、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強剤として有用である。
また、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせは、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強細胞及び抗腫瘍作用を相乗的に増強する作用を有し、抗癌剤又は医薬組成物として有用である。

【0018】

本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、任意の投与形態で投与することができ、投与形態に合わせて製剤を選択することができる。経口投与製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。注射剤を選択する場合は、投与経路は皮下注射、筋肉内注射、嚢内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、腫瘍内注射、経皮注射及び静脈内注射が挙げられる。また、含嗽剤、鼻洗浄剤として使用してもよい。

【0019】

経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

【0020】

経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

【0021】

注射剤を調製する場合は、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤等を製造することができる。

【0022】

本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、特に限定されないが、腫瘍増殖抑制剤、癌の予防及び／又は治療のための製剤に使用することができる。予防及び／又は治療する癌としては、特に限定されないが例えば、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、膠芽腫、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、口腔癌、舌癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、胆嚢癌、胆管癌、腎癌、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌および皮膚癌が挙げられ、特に卵巣癌、大腸癌に使用することが好ましい。

【0023】

本発明の抗癌剤又は医薬組成物は、適切な処置を必要とする患者に投与することができる。その場合、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、同時に投与することができ、あるいは時間を置いて別々に投与することができる。また、患者に投与される免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与量の比としては、１００００：１〜１：１００００の範囲が挙げられるが、特にこれに限定されるものではない。

【0024】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が同時に投与されるために調製された単一製剤であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤がニボルマブでありＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合、質量比が１００：１〜１：１０００の範囲であることが好ましいが、特にこれに限定されるものではない。

【0025】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が別々に製剤化されていてもよい。また本発明の別の実施形態として、別々に製剤化された免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、それぞれの投与方法が記載された指示書と組み合わせたキット医薬であってもよい。別々に製剤化された免疫チェックポイント阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を適切な処置を必要とする患者に投与する場合、それぞれの製剤の剤形は同一又は不同であり、またそれぞれの製剤の投与間隔は同一又は不同である。

【0026】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はニボルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたニボルマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0027】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたペンブロリズマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0028】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたアテゾリズマブ１０〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0029】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はアベルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたアベルマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0030】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はデュルバルマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたデュルバルマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0031】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はイピリムマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたイピリムマブ１〜１０００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0032】

本発明の一実施形態として、免疫チェックポイント阻害剤はトレメリムマブであり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である。この場合、適切な処置を必要とする患者に対して、非経口投与製剤、好ましくは注射剤に調製されたトレメリムマブ１〜１００００ｍｇを１日〜１ヶ月に１回の間隔で投与し、経口投与製剤に調製されたピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物０．１〜５０ｍｇを１２時間〜１週間に１回の間隔で投与することができるが、特にこれに限定されるものではない。

【0033】

以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【実施例】

【0034】

実施例１．マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデル（Ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ）における抗腫瘍作用
（実験方法）
マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８をＣ５７ＢＬ／６マウス（６週齢、雌性）２０匹の側腹部皮下に移植した（５×１０⁵細胞／部位）（Ｄａｙ０）。細胞移植５日後（Ｄａｙ５）、腫瘍の形と腫瘍体積によって、マウスを４群（（１）コントロール群、（２）ピタバスタチン単剤投与群、（３）抗ＰＤ−１抗体単剤投与群、（４）ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群）に群分け（３匹／群）した。細胞移植５日後（Ｄａｙ５）から１８日後（Ｄａｙ１８）まで、ピタバスタチン単剤投与群および、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群には、１日１回ピタバスタチンを０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、連日腹腔内投与した（１ｍｇ／ｋｇ）。コントロール群および、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を同じく１日１回連日腹腔内投与した。さらに、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群および、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群には、細胞移植５，８，１１，１４日後（Ｄａｙ５，８，１１，１４）にラット抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（クローン：ＲＭＰ１−１４，Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ社）を腹腔内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。コントロール群および、ピタバスタチン単剤投与群には、アイソタイプコントロール抗体（ラットＩｇＧ２ａ、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ社）を同じく細胞移植５，８，１１，１４日後（Ｄａｙ５，８，１１，１４）に腹腔内投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。細胞移植０，５，８，１１，１５，１８日後（Ｄａｙ０，５，８，１１，１５，１８）に腫瘍の長径と短径をノギスにて測定し、式［Ｖ＝ａ×ｂ²／２ただしＶ：腫瘍体積（ｍｍ³），ａ：長径（ｍｍ），ｂ：短径（ｍｍ）］より腫瘍体積を算出した。

【0035】

（結果）
腫瘍体積の経日変化を図１に示した。コントロール群では、細胞移植後、腫瘍は日を追って増大し続け、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）には８４５．８±３０５．２ｍｍ³（平均±標準偏差）となった。ピタバスタチン単剤投与群および、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群はともに細胞移植８日後（Ｄａｙ８）以降、コントロール群に比べ腫瘍体積の増大が抑制され、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）の腫瘍体積はピタバスタチン単剤投与群で４００．４±９６．３ｍｍ³、抗ＰＤ−１抗体単剤投与群で２９１．３±１９．４ｍｍ³（ともに平均±標準偏差）であった。一方、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群では、腫瘍体積の増大がさらに抑制され、ほとんど腫瘍の増大がみられず、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）の腫瘍体積は６３．３±６２．８ｍｍ³（平均±標準偏差）であった。

【0036】

実施例２．マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルの所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強作用
（実験方法）
マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルにおける所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導作用はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生アッセイで評価した。実施例１のマウス大腸癌細胞株ＭＣ３８皮下移植担癌マウスモデルにおいて、細胞移植１８日後（Ｄａｙ１８）に安楽死させたマウスより、所属リンパ節（細胞移植側の腋窩、鼠径リンパ節）を摘出して、マイクロスライドグラスにて所属リンパ節を破壊しリンパ節細胞を回収した。各投与群のリンパ節細胞は、１μｇ／ｍＬ腫瘍抗原ｇｐ７０ペプチド（マウス白血病ウイルスＭｕＬＶ ｇｐ７０ ｐ１５Ｅ，６０４−６１１ ａａ：ＫＳＰＷＦＴＴＬ，ＭＢＬ社）を含む１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地にて７日間培養した後、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（コスモバイオ）にてリンパ球を回収した。回収したリンパ球（２×１０⁵細胞）は、下記のように調製した抗原提示細胞（１×１０⁶細胞）と１μｇ／ｍＬ ｇｐ７０または非特異的なコントロール抗原β−Ｇａｌペプチド（β−ガラクトシダーゼ，９６−１０３ａａ：ＤＡＰＩＹＴＮＶ，ＭＢＬ社）存在下で９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅにて混合培養し（各群３ｗｅｌｌずつ）、培養２４時間後の培養上清中のＩＦＮ−γをＥＬＩＳＡ （Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）法で測定した。抗原提示細胞は、野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）から摘出した脾臓を２．５ｍＬシリンジを用いて破砕し、溶血処理後に回収した細胞を放射線照射（３２Ｇｙ）して調製したものを混合培養に用いた。

【0037】

（結果）
それぞれの所属リンパ節内の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の誘導増強作用を、リンパ節由来のリンパ球の腫瘍抗原ｇｐ−７０刺激下でのインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）産生量で比較したものを図２に示した。ピタバスタチン単剤投与群および抗ＰＤ−１抗体単剤投与群の所属リンパ節由来のリンパ球では、腫瘍抗原刺激下でのＩＦＮ−γ産生量はコントロール群由来のリンパ球に比べ、それぞれ、１．５倍と６倍と亢進した。さらに、ピタバスタチン＋抗ＰＤ−１抗体併用投与群の所属リンパ節由来のリンパ球においては、腫瘍抗原刺激下でのＩＦＮ−γ産生量はコントロール群由来のリンパ球に比べ、さらに９倍程度の亢進作用がみられ、それぞれ単独投与の相加効果以上の亢進作用がみられた。

【産業上の利用可能性】

【0038】

本発明の医薬組成物は、抗癌剤として有用であることから、産業上の利用可能性を有している。

【図1】

【図2】