特許 6887025 安定型ニコチンアミドリボシド組成物及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6887025

(24)【登録日】2021年5月19日

(45)【発行日】2021年6月16日

(54)【発明の名称】安定型ニコチンアミドリボシド組成物及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/706 20060101AFI20210603BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210603BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20210603BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20210603BHJP

   A23L 33/13 20160101ALI20210603BHJP

   C12P 17/12 20060101ALI20210603BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/706

   A61K9/14

   A61K47/36

   A61K47/26

   A61P43/00 111

   A61Q19/00

   A61K8/49

   A61K8/73

   A23L33/13

   C12P17/12

【請求項の数】9

【全頁数】8

(21)【出願番号】特願2019-563756(P2019-563756)

(86)(22)【出願日】2018年8月17日

(65)【公表番号】特表2020-526477(P2020-526477A)

(43)【公表日】2020年8月31日

(86)【国際出願番号】CN2018101175

(87)【国際公開番号】WO2019210607

(87)【国際公開日】20191107

【審査請求日】2020年1月8日

(73)【特許権者】

【識別番号】516184986

【氏名又は名称】邦泰生物工程（深▲セン▼）有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】519405008

【氏名又は名称】邦泰合盛生物科技（深▲セン▼）有限公司

(73)【特許権者】

【識別番号】519405019

【氏名又は名称】江西安沢麦生物科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】傅栄昭

(72)【発明者】

【氏名】李振偉

(72)【発明者】

【氏名】郭杏林

【審査官】 飯濱 翔太郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１８／０２７０８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０９９８４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１８／０２７０７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１３／０１６５３９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０６９５５２９０（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ａ２３Ｌ ３３／１３

Ａ６１Ｋ ８／４９

Ａ６１Ｋ ８／７３

Ａ６１Ｑ １９／００

Ｃ１２Ｐ １７／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

安定型ニコチンアミドリボシド組成物であって、
ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩、及びコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを含み、
前記組成物はアモルファス粉末であることを特徴とする安定型ニコチンアミドリボシド組成物。

【請求項2】

前記ニコチンアミドリボシド塩は、ニコチンアミドリボシドクロリドである、ことを特徴とする請求項１に記載の安定型ニコチンアミドリボシド組成物。

【請求項3】

前記組成物において、重量部基準で、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩：コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡ＝１：１−２である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定型ニコチンアミドリボシド組成物。

【請求項4】

前記組成物における前記ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩の含有量が１０重量％以上である、ことを特徴とする請求項１に記載の安定型ニコチンアミドリボシド組成物。

【請求項5】

安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法であって、
アモルファス粉末状のニコチンアミドリボシド及び／又はその塩、及びアモルファス粉末状のコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡをそれぞれ秤取し、均一に混合することを含む、ことを特徴とする安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法。

【請求項6】

安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法であって、
ニコチンアミドリボシドの水溶液に塩酸を加えてｐＨ値を３−４に調整し、次に、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加えて十分に溶解し、均一に混合して凍結乾燥させることを含む、ことを特徴とする安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法。

【請求項7】

前記ニコチンアミドリボシドの水溶液は、酵素触媒法によりニコチンアミドリボシドを調製して得た酵素反応液から不純物を除去した溶液である、ことを特徴とする請求項６に記載の安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法。

【請求項8】

ニコチンアミドリボシドの安定性の向上方法であって、
ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩にコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加えることと、
ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩とコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを、均一に混合したアモルファス粉末状態で共存させる、ことと、
を特徴とするニコチンアミドリボシドの安定性の向上方法。

【請求項9】

医薬品、サプリメント又はスキンケア製品であって、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の安定型ニコチンアミドリボシド組成物を含む、ことを特徴とする医薬品、サプリメント又はスキンケア製品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、バイオ医薬品の技術分野に関し、特に安定型ニコチンアミドリボシド組成物及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ニコチンアミドリボシド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ、略語ＮＲ）は、ニコチンアミドヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ナイアシンリボース／グリコシド、ニコチンアミドヌクレオシド、β−Ｄ−ニコチンアミドヌクレオシドとも呼ばれ、ＣＡＳ番号が１３４１−２３−７であり、その構造式が以下の式に示される。

【0003】

ニコチンアミドリボシドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の前駆体であり、且つビタミンＢ３の由来である。研究から明らかなように、ニコチンアミドリボシドを補充することにより細胞内ＮＡＤの濃度を向上させ、それによりＮＡＤ欠乏に起因するさまざまな不健康な状態を予防及び改善する作用を果たす。

【0004】

しかしながら、ニコチンアミドリボシドには、水環状で自発的に不安定性になりニコチンアミドとリボース産物に分解する高エネルギーグリコシド結合が含まれる。このような自発的な分解は、具体的な環境の条件に応じて数時間又は数日間かけて起こり、この結果、食べ物には天然ニコチンアミドリボシドの保持が困難であり、このため、食べ物からニコチンアミドリボシドを補充するのがほぼ不可能である。

【0005】

現在、ニコチンアミドリボシドの人工合成には、大きな発展を遂げ、低コストで比較的高純度のニコチンアミドリボシド製品を調製できるが、ニコチンアミドリボシドは、極めて水分を吸収しやすいため、環境温度及び湿度ではその単量体が数秒間又は数分間で粘性固体となり、数時間内で崩壊して油となる。ニコチンアミドリボシドを乾燥固体として保持するために、絶対に乾燥された環境で保存したり、又は−２０℃程度で冷凍保存する必要があり、それによって、ニコチンアミドリボシドの商業的応用及び普及が深刻に制限される。このため、安定型ニコチンアミドリボシド製品の開発は、緊迫に解決すべき難問といなっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、上記背景技術に記載のニコチンアミドリボシドの単量体が水分を吸収して分解しやすいため、保存及び普及が困難であるという技術的課題を解決し、性質が安定的であり保存、輸送及び使用が容易であるニコチンアミドリボシド組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

上記目的を達成させるために、発明者は、大量の実験を行った結果、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩、及びコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを含むことを特徴とする安定型ニコチンアミドリボシド組成物を開発することに至った。

【0008】

具体的には、本発明の安定型ニコチンアミドリボシド組成物は、ニコチンアミドリボシドとコンニャクグルコマンナンから構成される形態、ニコチンアミドリボシドとレバウディオサイドＡから構成される形態、ニコチンアミドリボシド、コンニャクグルコマンナン及びほかの薬学的に許容される成分から構成される形態、ニコチンアミドリボシド、レバウディオサイドＡ及びほかの它薬学的に許容される成分から構成される形態、ニコチンアミドリボシド塩とコンニャクグルコマンナンから構成される形態、ニコチンアミドリボシド塩とレバウディオサイドＡから構成される形態、ニコチンアミドリボシド塩、コンニャクグルコマンナン及びほかの薬学的に許容される成分から構成される形態、ニコチンアミドリボシド塩、レバウディオサイドＡ及びほかの薬学的に許容される成分から構成される形態、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドリボシド塩及びコンニャクグルコマンナンから構成される形態、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドリボシド塩及びレバウディオサイドＡから構成される形態、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドリボシド塩、コンニャクグルコマンナン及びほかの薬学的に許容される成分から構成される形態、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドリボシド塩、レバウディオサイドＡ及びほかの薬学的に許容される成分から構成される形態のうちのいずれかの形態として存在してもよい。前述のさまざまな形態の組成物では、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドリボシド塩、コンニャクグルコマンナン及びレバウディオサイドＡは、純度１００％の単量体又は適量の不純物を含有する純度１００％ではない単量体である。

【0009】

上記ニコチンアミドリボシド塩は、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、カルバミン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、メチル臭化物、メチル硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及びトリフルオロ酢酸塩から選ばれる１種又は複数種の塩の形態である。

【0010】

好ましくは、上記ニコチンアミドリボシド塩は、ニコチンアミドリボシドクロリドであり、その分子式がＣ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_５・Ｃｌであり、構造式が下記式に示される。

【0011】

コンニャクグルコマンナンは、コンニャクマンナンとも呼ばれ、英語の略語がＫＧＭであり、コンニャクの球茎に含まれる中性非イオン性線状多糖であり、グルコースとマンノースがβ−１,４グリコシド結合を介して結合されたものであり、天然の高分子可溶性食物繊維であり、すべての食物繊維のうちの高品質のものであり、カロリーを含まず且つ親水性、ゲル化性、粘着性、抗菌性、成膜性、可食性、及び満腹感などの特徴を有する。

【0012】

レバウディオサイドＡ（Ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ Ａ、略語ＲＡ）は、ジテルペン配糖体類化合物であり、キク科植物であるステビア（Ｓｔｅｖｉａ ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）の乾燥葉における主な活性成分であり、その甘味度がショ糖の甘味度の３００−４００倍であり、ステビオシドのうち甘味特性が一番良好な化合物である一方、カロリーがショ糖の１／３００だけであり、このため、ショ糖を代替する甘味剤として好適であり、ＦＤＡにより唯一に承認された「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）物質である。

【0013】

本発明では、本発明の組成物の安定性を向上させるとともに製品の性状を良好にするので、レバウディオサイドＡに比べて、コンニャクグルコマンナンの方が好ましく、具体的には、コンニャクグルコマンナンを使用すると、流動性に極めて優れたアモルファス白色粉末状のニコチンアミドリボシド組成物が得られ、レバウディオサイドＡを使用する場合は、淡黄色から白色、粒子状から粉末状のニコチンアミドリボシド組成物が得られる。

【0014】

好ましくは、前記組成物において、重量部基準で、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩：コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡ＝１：１−２であり、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドの添加量が少なすぎると、組成物の製品の性状及び安定性へ悪影響を与えて、安定的な白色粉末が得られない。より好ましくは、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩：コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡ＝１：１．５−２である。

【0015】

好ましくは、前記組成物は、アモルファス粉末であり、組成物における各成分が均一に混合されている。

【0016】

好ましくは、前記組成物における前記ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩の含有量が１０重量％以上である。

【0017】

本発明は、安定型ニコチンアミドリボシド組成物の調製方法をさらに提供し、この調製方法は、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩、及びコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡをそれぞれ秤取し、均一に混合することを含む。前述ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩、及びコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡは、市販の固体粉末であってもよく、自作の固体粉末であってもよい。本方法では、レバウディオサイドＡに比べて、コンニャクグルコマンナンの方が好ましい。

【0018】

好ましくは、上記調製方法では、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩及びコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡの配合比については、重量部基準でニコチンアミドリボシド及び／又はその塩：コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡ＝１：１−２であり、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドの添加量が少なすぎると、組成物の製品の性状及び安定性に悪影響を与えて、安定的な白色粉末が得られなくなり、より好ましくは、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩：コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡ＝１：１．５−２である。

【0019】

本発明は、安定型ニコチンアミドリボシド組成物の別の調製方法をさらに提供し、この調製方法は、ニコチンアミドリボシドの水溶液に塩酸を加えてｐＨ値を３−４に調整し、次に、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加えて、十分に溶解して均一に混合し、凍結乾燥させることを含む。

【0020】

上記ニコチンアミドリボシドの水溶液は、市販又は自作のニコチンアミドリボシド固体粉末を水に溶解した溶液であってもよく、酵素触媒法によりニコチンアミドリボシドを調製して得た酵素反応液から不純物を除去した溶液であってもよい。酵素触媒法によりニコチンアミドリボシドを調製するとは、生物酵素の触媒作用下で、特定の基質（ニコチンアミドリボシドの前駆体）をニコチンアミドリボシドに転化するプロセスであり、たとえば、酸性ホスファターゼでニコチンアミドモノヌクレオチドを触媒してニコチンアミドリボシドに転化するなどが挙げられる。酵素反応液から不純物を除去した溶液とは、溶液には産物ニコチンアミドリボシドが主に含まれており、基質、酵素、無機イオンなどのほかの不純物を含まず又は微量で含有することを意味する。

【0021】

上記コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡは、市販の固体粉末であってもよく、自作の固体粉末であってもよい。本方法では、レバウディオサイドＡに比べて、コンニャクグルコマンナンの方が好ましい。

【0022】

好ましくは、上記別の調製方法では、ニコチンアミドリボシドの水溶液の濃度は、ニコチンアミドリボシド換算で、４０−９０ｇ／Ｌ、好ましくは５０−６０ｇ／Ｌであり、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡの添加量は、９０ｇ／Ｌニコチンアミドリボシドの水溶液であり、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドの添加量が少なすぎると、組成物の製品の性状及び安定性に悪影響を与えて、安定的な白色粉末が得られない。

【0023】

好ましくは、上記別の調製方法では、凍結乾燥における昇華温度を２５℃以下に制御しながら、前記組成物中の含水率が２％以下となるまで乾燥させる。

【0024】

本発明は、ニコチンアミドリボシドの安定性の向上方法をさらに提供し、この向上方法は、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩にコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加えて、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩とコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを、均一に混合した状態で共存させる。

【0025】

好ましくは、コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡの添加量は、ニコチンアミドリボシド及び／又はその塩の重量の１−２倍であり、好ましくは、１．５倍である。本方法では、レバウディオサイドＡに比べて、コンニャクグルコマンナンの方が好ましい。

【0026】

本発明は、上記安定型ニコチンアミドリボシド組成物を含むことを特徴とする医薬品、サプリメント又はスキンケア製品をさらに提供する。

【発明の効果】

【0027】

有益な効果
従来技術に比べて、本発明によるニコチンアミドリボシド組成物は、性質が安定的であり、保存及び輸送が容易であり、加速試験を通じて測定したところ、該組成物は、６ヵ月の試験期間に亘って重要な観察指標のいずれにも大きな変化がなく、且つ調製プロセスがシンプルであり、コストが低く、産業的な量産に向いている。

【発明を実施するための形態】

【0028】

以下、特定の実施例にて本発明をさらに詳細に説明するが、以下の実施例は、本発明を解釈するものであり、以下の実施例に制限されるものではなく、実施例において条件が明記されない場合、一般的な条件又はメーカ推薦の条件で行われる。特に断らない限り、本発明の実施例に使用される原料及びほかの化学試薬は、すべて市販品である。

【0029】

実施例１
原料：ニコチンアミドリボシドのアモルファス粉末５０ｇ、コンニャクグルコマンナンのアモルファス粉末１００ｇ、レバウディオサイドＡのアモルファス粉末１００ｇ
調製：原料として上記ニコチンアミドリボシドとコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを均一に混合し、本発明の安定型ニコチンアミドリボシド組成物を得た。

【0030】

実施例２
原料：ニコチンアミドリボシドクロリドのアモルファス粉末６０ｇ、コンニャクグルコマンナンのアモルファス粉末６０ｇ、レバウディオサイドＡのアモルファス粉末６０ｇ
調製：原料として上記ニコチンアミドリボシドクロリドとコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを均一に混合し、本発明の安定型ニコチンアミドリボシド組成物を得た。

【0031】

実施例３
原料：ニコチンアミドリボシドのアモルファス粉末５０ｇ、コンニャクグルコマンナンのアモルファス粉末９０ｇ、レバウディオサイドＡのアモルファス粉末９０ｇ
調製：上記ニコチンアミドリボシドを水１Ｌに溶解して、塩酸を加えてｐＨ値を３−４に調整し、次に、上記コンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加え、撹拌して十分に溶解させて均一に混合し、最後に、凍結乾燥装置において乾燥における昇華温度を２５℃以下に制御しながら乾燥させ、本発明の安定型ニコチンアミドリボシド組成物を得た。

【0032】

実施例４
原料：酵素触媒法（ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を基質、酸性ホスファターゼ（ＥＣ ３．１．３．２）を触媒とした）によりニコチンアミドリボシドを調製して得た酵素反応液、適量のコンニャクグルコマンナンのアモルファス粉末、適量のレバウディオサイドＡのアモルファス粉末
調製：上記酵素反応液を精製することで、不純物をニコチンアミドリボシドの純度が９０％以上となるまで除去し、次に、ニコチンアミドリボシドの濃度が６０ｇ／Ｌとなるまで濃縮させ、さらに塩酸を加えてｐＨ値を３−４に調整し、次に、最終濃度が９０ｇ／Ｌとなるまでコンニャクグルコマンナン又はレバウディオサイドＡを加え、撹拌して十分に溶解させて均一に混合し、最後に、凍結乾燥装置において乾燥における昇華温度を２５℃以下に制御しながら乾燥させ、本発明の安定型ニコチンアミドリボシド組成物を得た。

【0033】

実施例５
安定性の加速試験
２０１５版『中国薬局方』に記載の医薬品安定性試験の指導原則における規定にしたがって、試験対象（ニコチンアミドリボシド及び本発明の実施例１〜実施例４で調製されたニコチンアミドリボシド組成物）について安定性加速試験を行い、試験方法は、以下のとおりである。試験対象ごとに３つサンプリングし、温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％の環境に放置し、試験期間において０ヵ月目、１ヵ月目、２ヵ月目、３ヵ月目及び６ヵ月目の末期にそれぞれ１回サンプリングし、ＨＰＬＣによってニコチンアミドリボシドの純度を検出し、３つの平均値を算出した。試験結果を表１に示し、表中、第１列に記載の１、２、３及び４は、それぞれ実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４を表し、ＮＲは、ニコチンアミドリボシドを表し、ＫＧＭは、コンニャクグルコマンナンを表し、ＲＡは、レバウディオサイドＡを表す。